Стандарты проведения клинических испытаний препаратов для инъекционной контурной пластики (на примере препарата Bellcontour, Швейцария) 1 А. Цель исследования ВВЕДЕНИЕ Процедуры инъекционной контурной пластики (ИКП) наиболее востребованы но именно с ними связано и максимальное количество побочных эффектов и осложнений, неоднократно описанных в специальной мед. Появление препаратов для ИКП, требует разработки стандартов проведения клинических испытаний и строгого контроля их применения [4]. Ниже приведен протокол проведения клинических испытаний препарата Bellcontour (Hyal Intertrade S.A., Швейцария). Наглядно продемонстрирован высокий уровень исследования, начиная с отбора пациентов и заканчивая оформлением документов и отчетов по испытаниям. 2 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИССЛЕДОВАНИЯ Открытое клиническое одноцентровое нерандомизированное исследование. До начала испытания производитель (или его представитель) получает одобрение на его проведение от местных регулирующих органов в соответствии со специфическими для данной страны нормативными требованиями. Цель исследования – оценка безопасности и эффективности препарата Bellcontour при лечении носогубных складок. Оценку безопасности препарата проводили в первый (после инъекции, 15, 45 и 90 дни наблюдения) по следующим параметрам: – частота, длительность и причины возникновения побочных эффектов; – реакция в месте введения (РМВ) препарата в носогубные складки; – ответы пациента на заранее подготовленные вопросы. Оценку эффективности препарата (его способности корректировать морщины) осуществляли также в 1, 15, 45 и 90 дни с помощью: – шкалы общего эстетического улучшения (ШОЭУ) (оценивали два исследователя); – стандартизированных цифровых фотографий носогубных складок, выполненных в первый (до и после инъекции) и остальные дни посещений (снимки оценивали не только два исследователя, но и независимый экспертный совет, затем они были соотнесены с ШОЭУ); – ответов пациентов на заранее подготовленные вопросы. Окончательный анализ эффективности был проведен лишь после того, как последний участвовавший в исследовании пациент завершил полный курс лечения. Б. Описание препарата Gebhard EM., MD, клиника Gramlich, Мюнхен, Германия Bellcontour – монофазный гелеобразный рассасывающийся препарат, созданный на осно- 434 том VIII • №4 • 2009 ЭСТЕТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА ве гиалуроната натрия ферментационного происхождения с поперечными связями и получивший знак качества СЕ (СЕ – маркировка, означающая, что продукт соответствует требованиям Европейского союза по безопасности продукции). Гиалуроновая кислота – натуральный полимер (гликозаминогликан), состоящий из остатков D-глюкуроновой кислоты и N-ацетил-Dглюкозамина, соединенных в звенья. Такой полисахарид является составной частью всех соединительных тканей у людей и других позвоночных. Он химически идентичен у разных биологических видов и потому обладает крайне высокой степенью биологической совместимости. Ферментационный гиалуронат натрия с поперечными связями (1,4-бутандиолдиглицидный эфир (BDDE)) обладает такими же свойствами и является самым безопасным из используемых гиалуронатов с поперечными связями. Комплекты для испытания и сами препараты должны быть снабжены уникальными этикетками, которые позволяют идентифицировать их как препараты, принимающие участие в данном клиническом испытании. Весь препарат, предоставленный для исследований, должен быть полностью учтен. Исследователь несет ответственность за обеспечение учета, в том числе сверяет наличие препарата и ведет по нему отчетность. Исследователь ведет записи, которые должны точно отражать: номера, присвоенные пациентам в данном исследовании, даты проведения процедур и обследований, количества, номера партий и даты истечения срока годности препарата, а также количества препарата, введенные пациентам в соответствии с протоколом. 3 информирует пациента о целях, методах, предполагаемых преимуществах или потенциальных опасностях испытания (устные разъяснения должны быть дополнительно отражены в письменной форме). Пациент может задавать любые интересующие его вопросы и уточнять неясные моменты. В конце объяснения ему предоставляется время на обдумывание возможности его участия в испытании. От пациентов, согласившихся на участие в испытании, необходимо получить подписанное «информированное согласие» с указанием точной даты. Пациенты, которые не подписали этого документа, не могут быть включены в испытание. После окончания испытания подписанные пациентами формы «информированного согласия», так же как и вся остальная документация, будут храниться в архиве клиники, в которой проводится исследование, в течение как минимум 10 лет после его окончания. Б. Требования к отбору испытуемых Требования для включения пациентов в исследование препарата Bellcontour: – наличие выраженных (от средних до глубоких) морщин в области носогубных складок; – возраст – от 30 до 60 лет, пол любой; – пациентки репродуктивного возраста должны использовать известное эффективное противозачаточное средство по крайней мере за 12 недель до начала испытания, в течение всего испытания и еще одного месяца после его окончания. Перед первым днем исследования необходимо выполнить тест на беременность; – пациент должен иметь карточку социального медицинского страхования. В. Дополнительные условия УСЛОВИЯ ПРОВЕДЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ А. Оформление информированного согласия Участвующий в исследовании пациент должен быть психически здоров, понимать предоставленную ему информацию и дать свое согласие на проведение испытаний. Исследователь ЭСТЕТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА Пациенты должны быть проинформированы о необходимости избегать прямого солнечного излучения в течение первых 4 недель периода испытания. В местах введения препарата Bellcontour пациентам запрещено использовать какие бы то ни было препараты против морщин или аналогичную косметику. Любые медикаментозные средства, которые считаются необходимыми для жизнедеятельтом VIII • №4 • 2009 435 Стандарты проведения клинических испытаний препаратов для инъекционной контурной пластики (на примере препарата Bellcontour, Швейцария) ности пациента и не взаимодействуют с изучаемым препаратом (кроме исключенных протоколом), могут быть использованы с ведома и согласия исследователя. Любые незапланированные диагностические, терапевтические или хирургические процедуры, проводимые в период испытания, должны быть зафиксированы в регистрационной карте. В течение всего периода испытания пациентам не разрешается проводить химиотерапию, иммуномодулирующую терапию, системную гормональную терапию, а также использовать какие бы то ни было экспериментальные препараты или процедуры. 4 УСЛОВИЯ ИСКЛЮЧЕНИЯ ПАЦИЕНТА ИЗ ИСПЫТАНИЯ Пациент может в любое время отозвать свое согласие на участие в исследовании. Исследователь также может без согласия пациента исключить его из испытания, если это необходимо в интересах самого пациента. Исключение из исследования носит обязательный характер в следующих случаях: – в ходе исследования препарат показывает признаки токсичности III или IV уровней; – дальнейшее использование препарата угрожает здоровью или благополучию пациента (например, возникает аллергическая реакция); – в ходе испытания у пациента появляется необходимость использовать запрещенное в это время медикаментозное средство; – пациент не соблюдает протокола исследования или графика посещения процедур и/или обследования; – пациентка не смогла обеспечить должный уровень противозачаточного контроля в течение исследования. Дополнительные условия исключения из испытания: – участие пациента в любом другом исследовании или проведение ему курса лечения экспериментальными терапевтическими процедурами менее чем за 4 недели до начала данного испытания; 436 ЭСТЕТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА – инъекции филлеров для коррекции морщин в той же области лица и тела, выполненные пациенту менее чем за 12 месяцев до начала исследования; – хирургическая операция по подтяжке кожи лица, проведенная пациенту менее чем за 12 месяцев до начала испытания; – косметологические процедуры с использованием лазера, дермабразия или химический пилинг, выполненные пациенту менее чем за 2 месяца до начала исследования; – наличие у пациента острых инфекций, требующих систематического лечения антибиотиками; – наличие у пациента тяжелых сопутствующих заболеваний; – возникновение у пациента неконтролируемого заболевания, требующего хирургического и медикаментозного лечения; – предрасположенность пациента к образованию у него келоидных рубцов; – беременность или кормление грудью; – установленная у пациента аллергия на компоненты препарата (например, на гиалуроновую кислоту); – установленная аллергия на местные анестетики (лидокаин, прокаин, ксилокаин и др.). 5 ХОД ИССЛЕДОВАНИЯ 1 день Осмотр и стандартизированное фотографирование носогубных складок до нанесения анестетика; – нанесение анестетика в зоне носогубных складок (по рекомендации исследователя или желанию пациента). Время экспозиции анестетика – 30 минут; – дезинфекция мест введения инъекций с помощью препарата, не содержащего четвертичных соединений аммония (так как последние могут вступать во взаимодействие с гиалуроновой кислотой); – стандартизированное фотографирование носогубных складок после нанесения анестетика; – введение препарата Bellcontour – внутрикожно, с помощью мультиинъекционной техники, в обе носогубные складки. Количество препарата, вводимого в каждую из сторон, – около 0,8 мл, при этом оно может быть скорректировано в соответствии с присутствующей у пациента асимметрией складок; том VIII • №4 • 2009 – осмотр непосредственно после инъекции: клиническое изучение носогубных складок, включая реакцию кожи в местах введения препарата, оценка по шкале ШОЭУ; – стандартизированное фотографирование обработанных носогубных складок после введения препарата Bellcontour. Фотографии будут оценены в конце испытания двумя исследователями и независимой комиссией; – оценка удовлетворенности пациента по ответам на заранее подготовленные вопросы; – выполнение в случае необходимости корректирующей инъекции (решает исследователь); – оценка возникших побочных эффектов, назначение соответствующего медикаментозного лечения. 15 день Осмотр: клиническое изучение носогубных складок, включая реакцию кожи в месте введения препарата, оценка по шкале ШОЭУ; – стандартизированное фотографирование обработанных носогубных складок. Фотографии будут оценены в конце испытания двумя исследователями и независимой комиссией; – выполнение в случае необходимости корректирующей инъекции (решает исследователь); – оценка возникших побочных эффектов, назначение соответствующего медикаментозного лечения. 45 и 90 дни исследования Осмотр: клиническое изучение носогубных складок, включая реакции в месте введения препарата, оценка по шкале ШОЭУ; – стандартизированное фотографирование обработанных носогубных складок; – оценка побочных эффектов. Важно: во все дни проведения исследования необходимо клиническое освидетельствование носогубных складок независимым дерматологом. Завершение исследования В данном исследовании пациенты считаются полностью получившими лечение в соответствии с протоколом в том случае, если период наблюдения составил 90 дней, начиная со дня введения препарата Bellcontour. Если испытание было закончено до этого срока, основная причина его прекращения была записана в соответствующем разделе карты пациента. ЭСТЕТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА 6 ОЦЕНКА ВОЗМОЖНЫХ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ Побочным эффектом от использования изучаемого препарата является любой эффект, не связанный с его запланированным воздействием, возникший в ходе клинического испытания. Роль препарата в развитии нежелательных последствий оценивается следующим образом: «НЕТ» – препарат не причастен к развитию побочного эффекта; «ДА» – препарат сомнительно, возможно, вероятно или весьма вероятно причастен к развитию побочного эффекта; «НЕИЗВЕСТНО» – причастность препарата к возникшему побочному эффекту оценить невозможно. Тяжесть и интенсивность возникающих побочных эффектов можно дифференцировать либо по трехбалльной шкале (см. ниже), либо по специальной четырехбалльной шкале, разработанной ВОЗ [1]. Трехбалльная шкала определения степени тяжести побочных явлений: – слабая, или степень 1, – в результате развития побочного эффекта отмечается дискомфорт, но обычная ежедневная активность пациента не нарушается; – средняя, или степень 2, – в результате развития побочного эффекта отмечается дискомфорт, достаточно существенный для того, чтобы ограничить или отрицательно повлиять на ежедневную деятельность пациента; – сильная, или степень 3, – развитие побочного эффекта приводит к невозможности пациента работать или осуществлять обычную ежедневную деятельность. Тяжелый побочный эффект может подвергнуть жизнь пациента опасности, привести к госпитализации, спровоцировать постоянное увечье или даже иметь фатальный исход. Форма уведомления о тяжелом побочном эффекте должна быть заполнена и отправлена исследователем производителю препарата (или его представителю) в течение 48 часов. Требование докладывать о тяжелых побочных эффектах носит обязательный юридический характер. Все тяжелые побочные эффекты должны также быть запротоколированы на «странице побочных эффектов» формы отчета об испытании. Требование о предоставлении инфортом VIII • №4 • 2009 437 Стандарты проведения клинических испытаний препаратов для инъекционной контурной пластики (на примере препарата Bellcontour, Швейцария) болезненность, припухлость, синяки, обесцвечивание кожи и зуд. мации обо всех возникающих в ходе испытания осложнениях является требованием Международного этического комитета. Учет и отслеживание всех побочных эффектов необходимо вести до тех пор, пока эти явления не пройдут или пока им не будет найдено соответствующее объяснение (даже после того, как пациент завершит свое участие в испытании). В данном испытании исследователь оценивал количество пациентов с развившейся реакцией в месте введения препарата Bellcontour в области носогубной складки в 1, 15, 45 и 90 дни по следующим параметрам: плотность, краснота, отечность, болевые ощущения и/или Приведенные требования к проведению клинических испытаний демонстрируют строгий и объективный подход ко всем этапам исследования. Тщательный отбор пациентов, исключение из испытания всех спорных случаев и динамический контроль над состоянием пациентов в течение длительного срока позволяют избежать использования в клинической практике лекарственных средств с недостаточно изученной безопасностью. Подобное изучение клинической эффективности и безопасности препаратов для инъекционной контурной пластики может обеспечить перспективность их дальнейшего применения. 438 том VIII • №4 • 2009 ЭСТЕТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА 7 ЗАКЛЮЧЕНИЕ