модификация химиотерапевтического эффекта адриабластина

Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2002, Приложение № 4
58
ÌÎÄÈÔÈÊÀÖÈß ÕÈÌÈÎÒÅÐÀÏÅÂÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ
ÝÔÔÅÊÒÀ ÀÄÐÈÀÁËÀÑÒÈÍÀ ÌÀËÛÌÈ ÄÎÇÀÌÈ
ÑÈÍÒÅÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÀÍÒÈÎÊÑÈÄÀÍÒÀ
Í.Ï.Ïàëüìèíà, Â.Ä.Ãàèíöåâà, Å.Á.Áóðëàêîâà
Èíñòèòóò áèîõèìè÷åñêîé ôèçèêè èì. Í.Ì.Ýìàíóýëÿ ÐÀÍ, Ìîñêâà
Âïåðâûå óñòàíîâëåíî, ÷òî ñèíòåòè÷åñêèé àíòèîêñèäàíò (êàëèåâàÿ ñîëü ôåíîçàíà) â
ñâåðõìàëûõ äîçàõ 10—12-10—17 Ì çíà÷èòåëüíî óâåëè÷èâàåò ñðåäíåå âðåìÿ æèçíè æèâîòíûõ-îïóõîëåíîñèòåëåé ïðè êîìáèíèðîâàííîì ïðèìåíåíèè ñ ïðîòèâîîïóõîëåâûì àíòèáèîòèêîì àäðèàìèöèíîì â òåðàïåâòè÷åñêîé äîçå (8 ìã/êã). Äîïîëíèòåëüíûé ýôôåêò
ëå÷åíèÿ ïî ñðàâíåíèþ ñ èñïîëüçîâàíèåì îäíîãî àäðèàìèöèíà çàâèñèò îò äîçû àíòèîêñèäàíòà è äîñòèãàåò ìàêñèìàëüíûõ çíà÷åíèé ïðè êîíöåíòðàöèÿõ ôåíîçàíà 10—17 è
10—15 Ì. Ïðè ýòèõ êîíöåíòðàöèÿõ ôåíîçàíà êàëèÿ îòìå÷åíû íå òîëüêî óâåëè÷åíèå
ñðåäíåãî âðåìåíè æèçíè, íî è âûæèâàåìîñòü (10-20%) æèâîòíûõ, ÷åãî íå íàáëþäàëîñü ïðè èñïîëüçîâàíèè îäíîãî àäðèàìèöèíà.
Êëþ÷åâûå ñëîâà: ñâåðõìàëûå äîçû, êîìáèíèðîâàííàÿ õèìèîòåðàïèÿ, ñèíòåòè÷åñêèé àíòèîêñèäàíò
Ðàíåå íàìè óñòàíîâëåíî, ÷òî ìíîãèå áèîëîãè÷åñêè àêòèâíûå âåùåñòâà ýôôåêòèâíû íå òîëüêî
â “ôèçèîëîãè÷åñêèõ” (10—3-10—6 Ì), íî è â óëüòðàíèçêèõ (10—12-10—18Ì) êîíöåíòðàöèÿõ [1,3,4].
 ÷àñòíîñòè, ïîêàçàíî, ÷òî ñèíòåòè÷åñêèé àíòèîêñèäàíò (êàëèåâàÿ ñîëü ôåíîçàíà — ÔÊ) ÿâëÿåòñÿ âåñüìà ýôôåêòèâíûì àêòèâàòîðîì ïðîòåèíêèíàçû Ñ, ïðè÷åì ñòåïåíü åãî âîçäåéñòâèÿ
îäèíàêîâà ïðè èñïîëüçîâàíèè êàê â äîçå 10—4 Ì,
òàê è â äîçå 10—16 Ì [3,4]. Ñóùåñòâóåò ìíåíèå,
÷òî ïðîòåèíêèíàçà Ñ ÿâëÿåòñÿ îäíîé èç ìèøåíåé äåéñòâèÿ ïðîòèâîîïóõîëåâûõ àãåíòîâ [7]. Â
ñâÿçè ñ ýòèì ó íàñ âîçíèêëî ïðåäïîëîæåíèå î
âîçìîæíîñòè ìîäèôèêàöèè ýôôåêòà “êëàññè÷åñêèõ” ïðîòèâîîïóõîëåâûõ ñðåäñòâ äîïîëíèòåëüíûì
ââåäåíèåì àíòèîêñèäàíòîâ â ñâåðõìàëûõ äîçàõ.
âî âñåõ ñëó÷àÿõ ÔÊ â äîçàõ 10—17, 10—15, 10—12,
10—11, 10—10, 10—9 èëè 10—7 Ì ââîäèëè çà 1 ÷ äî
ÀÁ. Ìûøàì êîíòðîëüíûõ ãðóïï (òàêæå ïî 10
îñîáåé) ââîäèëè òîëüêî ÀÁ.
Âîçäåéñòâèå ïðåïàðàòîâ íà îïóõîëåâûé ïðîöåññ îöåíèâàëè ïî îòíîñèòåëüíîìó óâåëè÷åíèþ
ñðåäíåãî âðåìåíè æèçíè (ÑÂÆ) æèâîòíûõ, ðàññ÷èòûâàåìîìó ïî ôîðìóëå:
ÌÅÒÎÄÈÊÀ ÈÑÑËÅÄÎÂÀÍÈß
ÐÅÇÓËÜÒÀÒÛ ÈÑÑËÅÄÎÂÀÍÈß
 ðàáîòå èñïîëüçîâàíî 480 ìûøåé (C57Bl½DBA2)
F1 (ïèòîìíèê “Ñòîëáîâàÿ”). Êëåòêè àñöèòíîé
ëåéêåìèè Ð-388 ïåðåâèâàëè âíóòðèáðþøèííî íà
7-å ñóòêè ðîñòà îïóõîëè ïî 106 êëåòîê/ìûøü â
îáúåìå 0.2 ìë. Àäðèàáëàñòèí (ÀÁ, 8 ìã/êã [2]) è
ÔÊ ââîäèëè âíóòðèáðþøèííî îäíîêðàòíî íà 1,
3 èëè 5-å ñóòêè ïîñëå ïåðåâèâêè îïóõîëè. Ìûøè
îïûòíûõ ãðóïï (ïî 10 îñîáåé â êàæäîé) ïîëó÷àëè êîìáèíèðîâàííóþ òåðàïèþ ÀÁ+ÔÊ, ïðè÷åì
Äëÿ îöåíêè ýôôåêòèâíîñòè äîïîëíèòåëüíîãî
àãåíòà â êîìáèíèðîâàííîì õèìèîòåðàïåâòè÷åñêîì âîçäåéñòâèè íà îðãàíèçì æèâîòíîãî-îïóõîëåíîñèòåëÿ íàèáîëåå àäåêâàòíûé îòâåò ìîæíî
ïîëó÷èòü ïðè îäíîêðàòíîì ââåäåíèè êàê “êëàññè÷åñêîãî” ëåêàðñòâåííîãî ñðåäñòâà, òàê è àäúþâàíòà. Èçâåñòíî, ÷òî îäíîêðàòíîå ïðèìåíåíèå
ÀÁ âîçìîæíî â èíòåðâàëå äîç 5-12 ìã/êã ìàññû
æèâîòíîãî. Ðàíåå íàìè óñòàíîâëåíî, ÷òî íàèáî-
ÑÂÆË-ÑÂÆÍ
ÑÂÆÍ
½100%,
ãäå ÑÂÆË è ÑÂÆÍ — ÑÂÆ ëå÷åíûõ (ïîëó÷àëè ÀÁ
èëè ÀÁ+ÔÊ) è íåëå÷åíûõ ìûøåé ñîîòâåòñòâåííî.
Ðåçóëüòàòû îáðàáàòûâàëè ñòàòèñòè÷åñêè ñ
èñïîëüçîâàíèåì t êðèòåðèÿ Ñòüþäåíòà.
ФАРМАКОЛОГИЯ СВЕРХМАЛЫХ ДОЗ
59
ÑÂÆ ìûøåé (C57Bl½DBA2)F1, ïîëó÷àâøèõ ÀÁ â äîçå 8 ìã/êã íà ðàçíûõ ñðîêàõ ïîñëå ïåðåâèâêè îïóõîëè
Ð-388 (M±m, n=10)
Ñðîêè ââåäåíèÿ, ñóò
Ïîêàçàòåëü
Êîíòðîëü
1-å
3-è
5-å
13.0±0.2
18.2±0.3
19.0±0.5
17.2±0.3
Увеличение СВЖ, сут
—
5.2±0.3
6.0±0.5
4.2±0.3
% к контролю
—
40±5
47±6
32±7
СВЖ, сут
ëåå àäåêâàòíîé äëÿ òàêèõ ýêñïåðèìåíòîâ ÿâëÿåòñÿ äîçà ÀÁ, ðàâíàÿ 8 ìã/êã [2]. Äëÿ âûáîðà îïòèìàëüíûõ ñðîêîâ ââåäåíèÿ ÀÁ ìû ïðîâåëè ýêñïåðèìåíòû ïî îïðåäåëåíèþ ÑÂÆ îïóõîëåíîñèòåëåé ïîñëå ââåäåíèÿ ÀÁ â ýòîé äîçå íà 1, 3 è
5-å ñóòêè ïîñëå ïåðåâèâêè îïóõîëè (òàáëèöà). ÀÁ
óâåëè÷èâàë ÑÂÆ âî âñåõ ñëó÷àÿõ, íî íàèáîëüøèé ýôôåêò îòìå÷åí ïðè ââåäåíèè íà 3-è ñóòêè ïîñëå èíîêóëÿöèè (òàáëèöà).  ñâÿçè ñ ýòèì
â äàëüíåéøèõ ýêñïåðèìåíòàõ (îöåíêà ýôôåêòèâíîñòè êîìáèíèðîâàííîé òåðàïèè) ìû ââîäèëè
ÀÁ íà 3-è ñóòêè ïîñëå ïåðåâèâêè îïóõîëè. Ïðè
èñïîëüçîâàíèè îäíîãî ÀÁ íàáëþäàëè óâåëè÷åíèå ÑÂÆ ïî ñðàâíåíèþ ñ íåëå÷åíûì êîíòðîëåì íà 44±4%; äîáàâëåíèå ê ÀÁ ðàçëè÷íûõ äîç
ÔÊ ïðèâîäèëî ê ñóùåñòâåííîé ìîäèôèêàöèè
ýôôåêòà ÀÁ, ïðè÷åì äëÿ íåñêîëüêèõ êîíöåíòðàöèé ÔÊ ïîëó÷åí ëó÷øèé ðåçóëüòàò, ÷åì ïðè ââåäåíèè îäíîãî ÀÁ (ðèñóíîê): ïðè êîìáèíèðîâàííîé õèìèîòåðàïèè 10% æèâîòíûõ âûæèâàëî, â
òî âðåìÿ êàê ïðè ëå÷åíèè îäíèì ÀÁ ïîãèáàëè
âñå æèâîòíûå, êðîìå òîãî, ÑÂÆ ïîãèáøèõ îïóõîëåíîñèòåëåé áûëî áîëüøå òàêîâîãî ïðè ëå÷åíèè îäíèì ÀÁ. Íàïðèìåð, ñîâìåñòíîå ââåäåíèå
ÀÁ è ÔÊ â óëüòðàíèçêîé êîíöåíòðàöèè (10—17
Ì) íå òîëüêî äàâàëî 10% âûæèâàåìîñòü æèâîòíûõ, íî è óâåëè÷èâàëî ÑÂÆ îïóõîëåíîñèòåëåé
íà 83%. Èíòåðåñíî, ÷òî ïðèìåðíî ðàâíûå ïîêàçàòåëè âûæèâàåìîñòè è ÑÂÆ çàðåãèñòðèðîâàíû ïðè èñïîëüçîâàíèè ÔÊ êàê â êîíöåíòðàöèÿõ
10—7 è 10—9 Ì, òàê è 10—12 è 10—17 Ì (ðèñóíîê).
Êîíöåíòðàöèîííûå çàâèñèìîñòè äîçà—ýôôåêò
èìåþò îäèí è òîò æå õàðàêòåð: â îáëàñòè ñâåðõìàëûõ (10—12-10—17 Ì) è îòíîñèòåëüíî áîëüøèõ
(10—10-10—7 Ì) êîíöåíòðàöèé íàáëþäàåòñÿ ïîëîæèòåëüíûé ýôôåêò ïî îáîèì ïîêàçàòåëÿì, à â
ïðîìåæóòêå (10—11 Ì) íàáëþäàåòñÿ íå òîëüêî
îòñóòñòâèå óñèëåíèÿ ýôôåêòà ÀÁ, íî è ïîëíàÿ
åãî ëèêâèäàöèÿ: è âûæèâàåìîñòü, è ÑÂÆ ðàâíû 0. Ïî ôîðìå è äðóãèì ïðèçíàêàì ýòà äîçîâàÿ çàâèñèìîñòü ïîëíîñòüþ ñîîòâåòñòâóåò êðèâûì, îïèñûâàþùèì äåéñòâèå õèìè÷åñêèõ âåùåñòâ â óëüòðàíèçêèõ êîíöåíòðàöèÿõ [5,6].
Òàêèì îáðàçîì, ïîëó÷åííûå äàííûå ñâèäåòåëüñòâóþò î òîì, ÷òî ÔÊ â ñâåðõìàëûõ äîçàõ
ìîäèôèöèðóåò ýôôåêò ïðîòèâîîïóõîëåâûõ àãåíòîâ. Íà íàø âçãëÿä, ïîëó÷åíèå äîïîëíèòåëüíîé
(äàæå ìèíèìàëüíîé) âûæèâàåìîñòè è óâåëè÷å-
Èçìåíåíèå ñðåäíåãî âðåìåíè æèçíè (à) è âûæèâàåìîñòè (á) æèâîòíûõ-îïóõîëåíîñèòåëåé ïðè ââåäåíèè àäðèàáëàñòèíà íà 3-è ñóòêè ïîñëå ïåðåâèâêè îïóõîëè (1) è ïðè êîìáèíèðîâàííîé òåðàïèè àäðèàáëàñòèíîì è ôåíîçàíîì (2) â çàâèñèìîñòè îò êîíöåíòðàöèè êàëèåâîé ñîëè ôåíîçàíà.
60
Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2002, Приложение № 4
íèå ïðîäîëæèòåëüíîñòè æèçíè íà 20-30% ÿâëÿþòñÿ äîñòàòî÷íûì îñíîâàíèåì, ÷òîáû ðåêîìåíäîâàòü êëèíè÷åñêîå èñïîëüçîâàíèå ýòîãî íåòîêñè÷íîãî àíòèîêñèäàíòà.
Ðàáîòà âûïîëíåíà ïðè ôèíàíñîâîé ïîääåðæêå Ïðàâèòåëüñòâà Ìîñêâû (ãðàíò ¹ 225/97-ÎÍÊ2-ÒÅÌÍ).
ËÈÒÅÐÀÒÓÐÀ
1. Ïàëüìèíà Í.Ï., Áîãäàíîâà Í.Ã., Ìàëüöåâà Å.Ë., Ïûíçàðü Å.È. // Áèîë. ìåìáðàíû. 1992. Ò. 89, ¹ 2. Ñ. 810-819.
2. Ïàëüìèíà Í.Ï., Ãàèíöåâà Â.Ä., Äæàïàðîâà À.À.,
Áóðëàêîâà Å.Á. // Áèîõèìèÿ. 1988. Ò. 53, Âûï. 11.
Ñ. 1888-1894.
3. Ïàëüìèíà Í.Ï., Ìàëüöåâà Å.Ë., Áóðëàêîâà Å.Á. //
Õèì. ôèçèêà. 1995. Ò. 14, ¹ 11. Ñ. 47-60.
4. Ïàëüìèíà Í.Ï., Ìàëüöåâà Å.Ë., Êóðíàêîâà Í.Â., Áóðëàêîâà Å.Á. // Áèîõèìèÿ. 1994. Ò. 59, Âûï. 2. Ñ. 199-212.
5. Burlakova Ye.B., Konradov A.A., Khudyakov I.N. //
Nonlinear Biol. 1991. Vol. 1. P. 77-82.
6. Delikonstantinos G., Kopeikina-Tsiboukidon L., Villiton K.
// Biochem. Pharmacol. 1987. Vol. 36. P. 1153-1157.
7. O’Brian C.A. // Oncol. Report. 1998. Vol. 5, N 2.
P. 305-309.