Эффективность и переносимость антигипертензивной терапии

Эффективность и переносимость антигипертензивной терапии, основанной на
фелодипине, у больных артериальной гипертонией в условиях стационара
Эффективность и переносимость
антигипертензивной терапии, основанной на
фелодипине, у больных артериальной
гипертонией в условиях стационара
Ю.В. КОТОВСКАЯ, Н.Х. БАГМАНОВА, А.С. МИАЬТО, А.В. РЯБОВА, Н.Ф.
ПЛАВУНОВ, Ж. Д. КОБАЛАВА
Российский университет дружбы народов, Городская клиническая больница №64; 117292 Москва
Цель. Сравнить эффективность и переносимость терапии, основанной на дигидропиридиновом
антагонисте кальция II поколения фелолипине, со стандартным лечением артериальной гипертонии
в условиях стационара при клиническом измерении и самоконтроле АД пациентом.
Материал и методы. Пациенты, госпитализированные в стационар, рандомизировались 1:2 для
продолжения стандартной антигипертензивной терапии, используемой в стационаре, или для
лечения с использованием фелодипина, который назначался:
1. как первый препарат с последующим добавлением при необходимости других
антигипертензивных средств;
2. после отмены неэффективного предшествующего лечения;
3. в случае непереносимости предшествующей антигипертензивной терапии;
4. в качестве дополнения к предшествующей недостаточно эффективной антигипертензивной
терапии.
Оценивалась динамика клинического АД и ЧСС, уровня АД при самоконтроле, динамика
самочувствия пациентов. Группу пациентов, получавших фелодипин, составили 100 больных (35%
мужчин, средний возраст 64,3±8,1 года, АД при рандомизации 163,2±10,3/98,2±6,5 мм рт.ст.),
группу стандартной терапии — 50 (36% мужчин, 66,0±8,4 года, 162,4±9,3/99,3±6,4 мм рт.ст.).
Результаты. При выписке в группе фелодипина монотерапию в дозе 10 мг/сут получали 6%
больных, двухкомпонентную комбинированную терапию — 25%, трехкомпонентную — 29%,
четырехкомпонентную — 40%. В группе стандартной терапии все пациенты получали
комбинированную терапию: трехкомпонентную — 48%, четырехкомпонентную — 52%. В группе
фелодипина достоверно реже, чем при традиционном лечении, корригировалась
антигипертензивная терапия (0,8±0,6 и 2,2±0,9; р<0,05), использовалось меньшее количество
препаратов (3,03±0,95 против 3,52±0,5; р<0,01), чаше достигалось целевое АД (88% против 64%;
р=0,0075), были достоверно меньшими различия между утренним и вечерним АД при самоконтроле.
В группе фелодипина оценка пациентами самочувствия увеличилась с 2,7±0,8 до 4,3±0,6 балла, в
группе сравнения — с 2,6±0,7 до 4,4±0,5 балла (в обоих случаях р<0,01).
Заключение. Применение фелодипина для лечении больных артериальной гипертонией в условиях
стационара позволяет достигать целевого АД с использованием меньшего количества препаратов.
Терапия фелодипином безопасна и хорошо переносится больными.
Проблема госпитального ведения пациентов с артериальной гипертонией (АГ) в нашей стране
относится к особенно актуальным. Результаты научно-практической программы АРГУС показали, что
каждый второй пациент, наблюдающийся в поликлинике по поводу АГ госпитализируется, из них
каждый третий - повторно. Причиной госпитализации более чем в 20% случаев является обострение
АГ [1]. По данным анализа индивидуальных статистических карт больных, госпитализированных в
городскую клиническую больницу №64 Москвы в 2000 и 2001 гг., среди них более 23% имеют АГ.
Основными задачами госпитального ведения больных являются обследование пациентов с истинной,
рефрактерной к лечению АГ, уточнение наличия и характера поражения органов-мишеней и
факторов риска [2,3].
Лечение при нахождении больного в стационаре направлено на решение краткосрочных задач —
снижение и стабилизацию систолического и диастолического АД при сохранении или улучшении
качества жизни [2]. В связи с этим на первый план выходят гемодинамически активные препараты с
достаточно быстрым развитием антигипертензивного эффекта. Антагонисты кальция значительно
укрепили свои позиции как препараты, эффективные для лечения АГ в группах высокого риска, в
том числе у больных с сахарным диабетом и высоким коронарным риском [4].
Фелодипин с замедленным высвобождением активного вещества (фелодип, фирма "Айвэкс", Чехия)
относится к антагонистам кальция II поколения. Антигипертензивный эффект его проявляется через
2 ч после приема. Препарат предназначен для однократного приема в сутки. Фелодип обладает
высокой избирательностью действия в отношении гладкой мускулатуры артериол. Препарат может
применяться для лечения больных АГ с явлениями сердечной недостаточности.
Таким образом, фелодип отвечает требованиям, предъявляемым к антигипертензивным препаратам
для лечения АГ в условиях стационара, когда сроки достижения эффективного снижения АД и
наблюдения за больным ограничены. Данное исследование было посвящено сравнению
эффективности и переносимости терапии, основанной на использовании дигидропиридинового
антагониста кальция II поколения фелодипа, с традиционным лечением АГ в условиях
терапевтических отделений многопрофильной больницы при клиническом измерении и
самоконтроле АД пациентом.
Материал и методы
В открытое рандомизированное сравнительное исследование в параллельных группах больных
включали мужчин и женщин, госпитализированных в терапевтические и кардиологические
отделения Городской клинической больницы №64, которым требовалась антигипертензивная
терапия. Рандомизация 1:2 для продолжения традиционной антигипертензивной терапии,
используемой в стационаре, или для лечения с использованием фелодипа проводилась на 2—5-е
сутки госпитализации, когда имелись данные об отсутствии противопоказаний к назначению
дигидропиридинового антагониста кальция и появлялась возможность оценки эффективности и
переносимости антигипертензивной терапии, назначенной при поступлении. Все пациенты давали
устное информированное согласие на участие в исследовании. Не включали в исследование больных
с острым инфарктом миокарда, нестабильной стенокардией, постоянной формой фибрилляции
предсердий, тяжелой сопутствующей патологией, данными о непереносимости препарата. Фелодип
назначался:
1. как первый препарат с последующим добавлением при необходимости других
антигипертензивных средств;
2. после отмены неэффективного предшествующего лечения;
3. в случае непереносимости предшествующей антигипертензивной терапии;
4. в качестве дополнения к пред- шествующей недостаточно эффективной антигипертензивной
терапии.
Начальная доза фелодипа составляла 5—10 мг/сут однократно по усмотрению врача, максимальная
доза — 10 мг/сут однократно. Клиническое измерение АД и ЧСС всем больным производилось одним
и тем же лечащим врачом с 9 до 10 ч утра до очередного приема антигипертензивных препаратов.
Измерения АД выполнялись трижды с интервалом 1 мин после 5 мин отдыха в положении сидя и
однократно через 1 мин после перехода в положение стоя. Предварительно определялась рука, где
регистрировалось более высокое АД, которая в дальнейшем использовалась для клинического
контроля и самостоятельной регистрации АД пациентом.
Со дня рандомизации пациенты обеих групп наблюдения проводили самоконтроль АД с
использованием аппарата UA 767 PC (AND, Япония). Измерения выполнялись в 8, 15 и 22 ч трижды с
интервалом 1 мин через 5 мин в положении сидя и однократно через 1 мин после перехода в
положение стоя. Коррекция терапии и оценка ее эффективности производились на основании
данных клинического измерения АД врачом. Ежедневно пациенты оценивали выраженность
симптомов и давали общую оценку своего самочувствия по 5-балльной шкале. Для сравнения
эффективности и переносимости двух режимов терапии использовались следующие критерии:
достижение целевого АД (ниже 140/90 мм рт.ст. в общей группе больных и ниже 130/80 мм рт.ст. у
больных сахарным диабетом 2-го типа); различия в уровне АД при клиническом измерении и по
данным самоконтроля на 5-е и 10-е сутки после рандомизации; количество антигипертензивных
препаратов, необходимых для достижения целевого АД и/или ответа на лечение; срок достижения
целевого АД после рандомизации; частота коррекции дозы и смены антигипертензивной терапии;
частота нежелательных эффектов; динамика субъективного самочувствия на фоне лечения.
В подгруппе больных со стенокардией напряжения дополнительно оценивали частоту назначения
пролонгированных нитратов и динамику потребности в дополнительных короткодействующих
нитратах. В конце лечения пациентам предлагалось дать оценку эффективности лечения (плохая,
хорошая, отличная). Данные наблюдения регистрировались в истории болезни и переносились в
компьютерную базу данных. Обработка информации производилась в программе Excel 2000 с
использованием критериев параметрической и непараметрической статистики. Количественные
показатели представлены в виде M+SD. Качественные переменные сравнивали с использованием
одностороннего точного критерия Фишера. Различия считали достоверными при P<0,05.
Результаты исследования
В исследование были включены 150 пациентов (100 — в группу лечения с использованием
фелодипа, 50 — в группу традиционной терапии), клинико-демографическая характеристика
которых представлена в таблице. Группы были сопоставимы по основным показателям. Пациенты,
рандомизированные для получения фелодипа, недостоверно чаще страдали стенокардией
напряжения и имели дислипидемию.
При поступлении антигипертензивная терапия, не включавшая фелодипа, была назначена 119
(79,3%) пациентам, госпитализированным в связи с обострением АГ. В большинстве случаев
назначалась комбинированная терапия: (3-адреноблокатор + ингибитор АПФ — 49 (41,2%) больным,
ингибитор АПФ + диуретик — 41 (34,5%), (3-адреноблокатор + диуретик — 5 (4,2%), ингибитор АПФ
+ диуретик + (3-адреноблокатор — 15 (12,6%), (3-адреноблокатор + другой дигидропиридиновый
антагонист кальция — 9 (7,6%) больным.
В группе больных, рандомизированных для получения фелодипа, в качестве первого исследуемый
препарат был назначен 31% больных, как дополнительный препарат — 63%, в остальных случаях
(6%) фелодип назначался в связи с нежелательными явлениями терапии, назначенной при
поступлении. При выписке в качестве монотерапии фелодип 10 мг/сут получали 6% больных группы
наблюдения. Двухкомпонентную комбинированную терапию при выписке получали 25% пациентов:
фелодип + (3-адреноблокатор — 17%, фелодип + ингибитор АПФ — 8%.
Трехкомпонентную комбинацию препаратов принимали 29% больных: фелодип + бетаадреноблокатор + диуретик — 24%, фелодип + бета-адреноблокатор + ингибитор АПФ — 3%,
фелодип + ингибитор АПФ + диуретик — 2%. Остальные пациенты (40%) получали
четырехкомпонентную терапию: фелодип + бета-адреноблокатор + ингибитор АПФ + диуретик
(рис.1).
Рис. 1. Частота и состав комбинированной терапии в группах наблюдения при
выписке из стационара.
В группе традиционной терапии частота использования четырехкомпонентной терапии была
недостоверно большей и составляла 52%, в остальных случаях использовалась трехкомпонентная
комбинированная терапия. Антагонист кальция дигидропиридинового ряда (ре-тардную форму
нифедипина) в составе антигипертензивного лечения получали 70% больных группы традиционной
терапии. После рандомизации коррекция антигипертензивной терапии (изменение дозы, назначение
дополнительного антигипертензивного препарата, отмена или замена препаратов) в группе
фелодипа потребовалась у 51 % пациентов, в группе традиционной терапии — у всех пациентов
(р<0,05).
Среднее количество изменений режима назначения антигипертензивных препаратов составило
соответственно 0,8±0,6 и 2,2±0,9 (Р<0,05). Среднее количество антигипертензивных препаратов при
выписке в группе больных, получавших фелодип, составляло 3,03±0,95 и было достоверно меньше,
чем в группе традиционной терапии, — 3,52±0,5 (P<0,01). На 5-е сутки после рандомизации
клиническое АД достоверно снизилось по сравнению с исходными значениями и составляло
136,3±10,2/86,5±7,1 мм рт.ст. в группе фелодипа и 140,2±11,3/84,4±7,7 мм рт.ст. в группе
традиционной терапии (различия между группами недостоверны; рис. 2).
Рис. 2. Клиническое АД и ЧСС на 2, 5, 10-е сутки после рандомизации
На 10-е сутки после рандомизации отмечалось дальнейшее снижение клинического АД: в группе
фелодипа до 134,5±9,8/78,2±6,4 мм рт.ст., в группе традиционной терапии до 137,4±10,6/80,3±7,2
мм рт.ст. По данным самоконтроля, в день рандомизации АД в группе фелодипа составляло
159,2±11,3/96,4±6,0 мм рт.ст., в группе традиционной терапии —160,7± 12,5/ 95,5±8,0 мм рт.ст., на
5-е сутки — соответственно 134,7±9,0/82,8±6,5и137,8±11,3/84,5±7,2ммрт.ст.,на 10-е сутки 132,6±9,2/74,3±5,4 и 135,8±10,0/78,5±6,6 мм рт.ст. (P<О,01 по сравнению с исходным значением,
различия между группами недостоверны). К 5-м суткам после рандомизации в обеих группах
отмечалось уменьшение различий между уровнями дневного и вечернего АД. При этом достоверно
меньшие различия были выявлены для систолического АД в группе пациентов, получавших фелодип
(рис.3).
Рис. 3. Различия между утренним и вечерним АД, по данным самоконтроля, на 2,
5, 10-е сутки наблюдения. Достоверность различий между группами: * P<0,05.
Различия между показателями диастолического АД в анализируемых группах достигли
достоверности на 10-е сутки исследования/ Достижение целевого АД при выписке было отмечено у
88% пациентов, получавших фелодип, и у 64% — в группе традиционной терапии (P=0,0075).
Пациенты первой группы достигали целевого АД несколько раньше (на 4,7±2,6-й день после
рандомизации), чем пациенты, не получавшие фелодипа (на 5,6±2,5-й день). В группе наблюдения
70 больных имели стенокардию напряжения (50 — в группе фелодипа, 20 — в группе традиционной
терапии). На момент рандомизации в 90% случаев в группе фелодипа и в 80% — в группе
традиционной терапии были назначены нитраты пролонгированного действия, соответственно 60 и
56% пациентов принимали при необходимости короткодействующие нитраты.
При выписке терапию пролонгированными нитратами продолжали получать 54% больных в группе
фелодипа (P<0,05 по сравнению с исходным значением) и 95% больных в группе традиционной
терапии (/КО,05 по сравнению с группой фелодипа при выписке). Потребность в нитратах короткого
действия достоверно снизилась по сравнению с исходным в обеих группах и при выписке не
различалась между группами наблюдения: до 24% в группе фелодипа и до 30% в группе
традиционной терапии. За время наблюдения не было отмечено случаев отмены фелодипа в связи с
нежелательными явлениями или неэффективностью. У 7 пациентов, которым препарат был назначен
в качестве первого, на 2—3-й день его приема появлялись жалобы на сердцебиение и объективное
увеличение ЧСС, в связи с чем им был дополнительно назначен атенолол.
На фоне лечения в обеих группах происходило повышение общего балла оценки субъективного
самочувствия: в группе фелодипа — с 2,7±0,8 до 4,3±0,6 балла, в группе сравнения — с 2,6±0,7 до
4,4±0,5 балла (в обоих случаях /КО,01). При выписке эффективность терапии оценили как отличную
72% больных, получавших фелодип, и 60% больных, получавших традиционную терапию (различия
недостоверны). Обсуждение Тактика ведения больных АГ в госпитальных условиях диктует
необходимость эффективного снижения АД в ограниченные сроки госпитализации. В группах
больных, не получавших регулярной антигипертензивной терапии на догоспитальном этапе,
поступавших в стационар в связи с обострением АГ, без состояний с высоким риском развития
осложнений вследствие быстрого снижения АД, достижение целевого АД является желательной
целью, несмотря на ограниченные сроки госпитализации. Путями достижения этого являются
использование гемодинамически активных препаратов с достаточно быстрым развитием
антигипертензивного эффекта и назначение многокомпонентной комбинированной терапии. В
современных руководствах по АГ допускается применение полнодозовой комбинированной терапии
уже на начальных этапах лечения при уровне АД, на 20/10 мм рт.ст. превышающем целевые
значения [5].
В нашем исследовании такая тактика была отмечена у 69% пациентов. Наиболее часто
используемыми антигипертензив-ными препаратами в госпитальной практике являются
короткодействующие ингибиторы АПФ, (3-адрено-блокаторы, антагонисты кальция II поколения, к
которым относится фелодип. В общей сложности целевого АД удалось достичь у 80% пациентов,
причем достоверно чаще нормализация АД отмечалась в группе фелодипа. Проведенное
исследование подтвердило, что для достижения адекватного снижения АД в госпитальных условиях
используется многокомпонентная анти-гипертензивная терапия: ее частота достигала 96% в общей
группе наблюдения, монотерапию получали лишь 6 человек, рандомизированных для лечения с
использованием фелодипа. Следует отметить, что у большинства пациентов, госпитализированных с
АГ, сразу после поступления использовалась комбинированная терапия. В связи с тем что у
большинства больных уровень АД при поступлении превышал 160/ 100 мм рт.ст., такая тактика
представляется обоснованной и не противоречащей самым современным стандартам лечения АГ [5].
Однако были обнаружены существенные различия в количестве принимаемых антигипертензивных
препаратов.
В отличие от группы традиционной терапии, в которой всем больным для получения ответа на
лечение требовалось не менее трех гипотензивных препаратов, в группе фелодипа 25% больных
получали двухкомпонентную терапию. При этом в группе пациентов, получавших фелодип, в 3 раза
реже проводилась коррекция режима терапии, частота нормализации АД при выписке была
достоверно большей, а сроки достижения целевого АД — незначительно меньшими. Таким образом,
включение фелодипа в комбинированную терапию позволяет достигать целевого АД с
использованием меньшего количества препаратов. К сожалению, в данной работе не удалось
сопоставить влияние двух режимов терапии на продолжительность госпитализации, так как сроки
пребывания больных АГ в стационаре достаточно жестко регламентированы стандартами оказания
медицинской помощи.
Особую группу пациентов с АГ представляют больные со стенокардией. Лечение фелодипом
позволило сократить прием не только короткодействующих нитратов в случае необходимости, но и
пролонгированных препаратов этой группы. При этом следует отметить, что 65% больных среди
пациентов со стенокардией, получавших традиционную терапию, принимали антагонист кальция.
Использование самоконтроля АД является важной частью образовательной программы для больных
АГ, проводящейся в нашей клинике. Эта методика позволяет более полно оценить эффективность
анти-гипертензивной терапии и косвенно судить о динамике вариабельности АД. Последняя
возможность представляется особенно важной, принимая во внимание использование
короткодействующих препаратов в условиях стационара, что потенциально может привести к
клинически нежелательному увеличению вариабельности АД. На фоне применения фелодипа
отмечено более существенное уменьшение различий между утренним и вечерним АД, чем при
традиционной терапии. Такая динамика показателя свидетельствует о большей длительности и
стабильности гипотензивного эффекта при лечении с использованием фелодипа. Таким образом,
проведенное исследование продемонстрировало высокую эффективность, хорошую переносимость и
потенциальные экономические преимущества терапии с использованием фелодипа при лечении
больных АГ в условиях стационара.
Литература
1. Моисеев B.C., Кобсыава Ж.Д. АРГУС: артериальная гипертония у лиц старших возрастных
групп. М: МИА 2002; 244.
2. Профилактика, диагностика и лечение первичной артериальной гипертонии в Российской
Федерации. Первый док лад экспертов научного общества по изучению артериальной
гипертонии, Всероссийского научного общества кардиологов и Межведомственного совета по
сердечно-сосудистым заболеваниям. Клин фармакол и тер 2000;3:5—30.
3. Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии.
Артериальная гипертензия 2001 ;7:1 (Приложение): 4—16.
4. Chobanian A., Bakris G.L., Black H.R. et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on
Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. The JNC 7 Report. JAMA
2003;289:19:2560-2572