Плейотропные эффекты ингибиторов SGLT2

Новые опции в лечении
сахарного диабета 2 типа
Н.В. Леонова
Заслуженный врач РФ, к.м.н.
г.Барнаул
ЭМПАГЛИФЛОЗИН
в исследовании
EMPA-REG OUTCOME™
снизил риск сердечнососудистой смертности
на
38 %
ЭМПАГЛИФЛОЗИН
- один из представителей
нового класса
сахароснижающих препаратов
–
глифлозинов,
блокаторов SGLT -2
Реабсорбция глюкозы в почках в норме
Отфильтрованная глюкоза, нагрузка
180 г/сутки
Практически вся отфильтрованная
глюкоза повторно всасывается в
проксимальных канальцах через SGLT2
и SGLT1, на SGLT2 приходится ~ 90% в
S1 и S2 сегментах и на SGLT1
приходится ~ 10% в сегменте S3
SGLT2
Ингибитор
~90%
SGLT2
SGLT1
~10%
Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:136–142.
Ингибиторы SGLT2
уменьшают
реабсорбцию глюкозы
в проксимальных
почечных канальцах,
приводя к экскреции
глюкозы с мочой* и
осмотическому
диурезу
SGLT2 – натрий-зависимый переносчик глюкозы1,2
Сегмент S1-2
SGLT2
Глюкоза
Na+
Базолатеральная мембрана
GLUT2
Глюкоза
Глюкоза
Na+
Na+
K+
Латеральное внутриклеточное пространство
K+
АТФ-зависимый
Na+/K насос
• Переносчики SGLT транспортируют глюкозу и натрий (для SGLT1 и SGLT2
соотношение связывания Na+:глюкоза = 2:1 и 1:1, соответственно) из
просвета в цитоплазму клеток почечных канальцев посредством
вторичного активного транспорта
1. Wright EM, et al. Physiology. 2004;19:370–376; 2. Bakris GI, et al. Kidney Int. 2009;75:1272–1277.
6
Долгосрочная cердечно-сосудистой безопасность эмпаглифлозина
оценивалась в многоцентровом исследовании III фазы :EMPA-REG
OUTCOME™
Europe
41%
США /
Западная часть Тихого океана
19% Asia
*
20%
4% Africa
15%
42 страны
Латинская Америка
7034
592 клинические
центры
*Cumulative percentage for North America, Australia and New Zealand.
1. Zinman et al. Cardiovasc Diabetol 2014;13:102. 2. NCT01131676.
пациенты
Исследовательские центры
стран участников EMPA-REG
OUTCOME™
Дизайн исследования
Плацебо
(n=2333)
Скрининг
(n=11531)
Рандомизация
и лечение
(n=7020)
Эмпаглифлозин 10 мг
(n=2345)
Эмпаглифлозин 25 мг
(n=2342)
•
Исследуемый препарат добавлялся к стандартному лечению
•
Препарат распределялся двойным маскированным методом
•
Исследование продолжалось до достижения первичной конечной точки 691
пациентом
8
EMPA-REG OUTCOME™:
Взрослые пациенты
с
критерии
включения
недостаточным контролем
Высокий риск СС событий (≥1 из следующих)
гликемии
• Возраст ≥ 18 лет
• HbA1c
o ≥ 7% и ≤ 10% для
пациентов на
фоновой
сахароснижающей
терапии, или
o ≥ 7% и ≤ 9% для
ранее не получавших
сахароснижающую
терапию пациентов
o ИМТ ≤ 45 кг/м2
Zinman et al. Cardiovasc Diabetol 2014;13:102.
9
• Анамнез ИМ (> 2 месяцев до
включения в исследование)
• ИБС с поражением одной или
нескольких КА
• Нестабильная стенокардия за > 2
месяца в сочетании с ИБС с
поражением одного или нескольких
сосудов
• Инсульт в анамнезе (ишемический
или геморрагический) за > 2 месяца
до согласия
• Окклюзия периферических артерий
Сердечно-сосудистая смерть
38%
HR 0.62
(95% CI 0.49, 0.77)
p<0.0001
Cumulative incidence function. HR, hazard ratio
Общая смертность
HR 0.68
(95% CI 0.57, 0.82)
p<0.0001
Kaplan-Meier estimate. HR, hazard ratio
32%
Первичная конечная точка:
3-основных неблагоприятных СС события
HR 0.86
(95.02% CI 0.74, 0.99)
p=0.0382*
Cumulative incidence function. MACE, Major Adverse Cardiovascular Event; HR, hazard ratio.
* Two-sided tests for superiority were conducted (statistical significance was indicated if
p≤0.0498)
14%
Госпитализация по поводу сердечной
недостаточности
HR 0.65
(95% CI 0.50, 0.85)
p=0.0017
35%
Cumulative incidence function. HR, hazard ratio
13
Плейотропные эффекты ингибиторов SGLT2
Снижение
HbA1c
Эффект.
комбинация
с др.
препаратами

Мочевой
кислоты
ХС
ХС

ЛПВП
ЛПВП

ТГ
ТГ
Снижение
гликемии

Глюкозото
ксичности
Нет
гипогликемий
 Масса тела
 Висцеральное
ожирение
 АД
Достоинства ингибиторов SGLT 2
1. Механизм их действия
инсулиннезависимый
2. Могут применяться у пациентов СД 2
независимо от длительности диабета
3. Могут сочетаться с любыми
сахароснижающими препаратами, в
т.ч. и с инсулином
ДЖАРДИНС
(эмпаглифлозин)
РАСШИРЕНИЕ ПОКАЗАНИЙ:
• СКФ > 45 мл/мин/1,75 м2
• Возраст пациентов расширен до
85 лет
Терапия препаратом Джардинс (Эмпаглифлозин) 39 пациентов с
СД 2 типа и высоким риском СС событий в течении 3х лет,
сохраняет жизнь 1 пациенту с СД 2 типа 3*
Симвастатин 1
за 5,4 года
Рамиприл2
за 5 лет
Эмпаглифлозин3
за 3 года
•
•
•
•
Высокий СС риск
5% пациентов с СД2
26% пациентов с АГ
Высокий СС риск
38% пациентов с
СД2
46% пациентов с АГ
Эра до иАПФ/сартанов
Эра до статинов
<29% принимают
статины
Пациенты с СД2
с высоким СС рисками
92% пациентов с АГ
> 80% принимают
иАПФ/сартаны
> 75% принимают
статины
•
T2D, Type 2 Diabetes; CV,
cardiovascular; ACEi,
angiotensin-converting
enzyme inhibitor; ARB,
angiotensin receptor
blocker.
1. 4S investigator. Lancet
1994; 344: 1383-89,
http://www.trialresultscent
er.org/study2590-4S.htm;
2. HOPE investigator
N Engl J Med 2000;342:14553,
http://www.trialresultscent
er.org/study2606HOPE.htm. 3. Zinman B, et
al. N Engl J Med
(DOI:
10.1056/NEJMoal1504720)
* Number needed to treat
(NNT) to prevent one death
across major trials in
patients with high CV risk.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
• СС безопасность эмпаглифлозина была
продемонстрирована у пациентов с высоким
исходным сердечно-сосудистым риском CV
(уже существующие заболевания ССС)
• Эмпаглифлозин-первый глюкозоснижающий
препарат с доказанным снижением сердечнососудистого риска
• Соответственно дизайну исследования, эти
эффекты являются специфичными для
эмпаглифлозина и не считаются классэффектом
FOR INTERNAL USE ONLY,
DO NOT DETAIL OR DISTRIBUTE
СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ