кластер биологических и медицинских технологий
advertisement
КЛАСТЕР БИОЛОГИЧЕСКИХ И МЕДИЦИНСКИХ ТЕХНОЛОГИЙ Кластер биологических и медицинских технологий создает и поддерживает экосистему для развития высокотехнологических разработок в области биотехнологий и медицины, объединяя инновационные компании, международную экспертную панель, специализированных инвесторов, лаборатории и исследовательские центры, образовательные программы. В настоящее время участниками Кластера являются 240 стартапов, занимающиеся разработками в рамках инновационных приоритетов. Медицинские технологии в области разработки оборудования, лекарственных средств 1. Материалы, устройства и изделия для изменения структуры, функции и для визуализации биологических тканей, органов и клеток: Устройства и аналитика для изображения тканей и органов; Терапевтические устройства; Диагностические устройства; Биобанки и репозитории биомедицинских данных. 2. Создание лекарств/терапевтических средств: Заболевания иммунной системы; Антиинфекционные лекарственные средства; Противоопухолевые лекарственные средства; Сердечно-сосудистые лекарственные средства; Эндокринологические лекарственные средства; ЦНС и неврологические лекарственные средства; Лекарственные средства для репродуктивной системы. 3. Омиксные технологии и биоинформатика 4. Клеточная и тканевая терапия Основные результаты деятельности В кластере собрано 240 инновационных компаний, деятельность которых направлена на реализацию проектов в области создания инновационных лекарственных средств, медицинских изделий, клеточных продуктов; В компаниях создано уже более 1,5 тысяч рабочих мест, выручка от деятельности стартапов кластера превысила 4 млрд. рублей, привлечено более 2 млрд. рублей частных инвестиций; Для реализации научно-исследовательской деятельности оказана грантовая поддержка 80 проектам кластера. 2 Около трети компаний-участников Кластера занимаются исследованиями и разработками в области профилактики, диагностики и лечения онкологических заболеваний, включая новые лекарственные препараты, вакцины, медицинские устройства, диагностические тесты, биоинформатические подходы в целях диагностики и/или поддержки принятия врачебных решений. Среди фармацевтических разработок резидентов Кластера противоопухолевая терапия занимает 45% от общего числа проектов. Успехи компаний, работающих в области онкологии: Подписано соглашение с IBM о создании платформы персонализированной медицины в России; Концепция клинического исследования одного из противоопухолевых препаратов была отобрана оргкомитетом европейского курса FLIMS; Получено разрешение FDA на начало клинических испытаний противоопухолевого средства, разработанного компанией-резидентом; Достигнуты договоренности о проведении клинического исследования 1 фазы в ведущем европейском онкологическом центре; Подписаны два соглашения с иностранными компаниями о проведении совместных клинических исследований. Данный сборник включает описание разработок и результаты исследований части компаний-резидентов Сколково и предназначен, в первую очередь, для аудитории специалистов, работающих в области онкологии. Команда направления Онкология/Иммунология Кластера биологических и медицинских технологий Фонда Сколково Кристина Ходова, к.м.н., руководитель направления Вера Рыбко, к.б.н., аналитик направления Все вопросы, пожалуйста, направляйте на электронный адрес: onco@sk.ru 3 Содержание ООО «Новые молекулярные технологоиии» («НОМОТЕК»).......................................................................5 ООО «БиоЛинк»......................................................................8 ООО «Русские фармацевтические технологии» («РУСФАРМТЕХ»).................................................................10 Компания: ООО «НОМОТЕК» Проект: ДАОСС (Дифференциальный Анализ Онкомутаций в Сложных Смесях ДНК) - таргетные панели молекулярно-генетических онкомаркеров и модульная система для их разработки ООО «Остерос Биомедика»................................................17 -достоверное выявление мутаций в образцах с низким содержанием опухолевого материала; -исследование клинических материалов с помощью широких панелей онкомаркеров ООО «Инкурон».....................................................................22 Цель ООО «ОнкоМакс»..................................................................12 ООО «ОнкоТартис»...............................................................25 ООО «Квантум Эйдж»..........................................................27 ООО «А-Лаборатория».........................................................29 ООО «Фьюжн Фарма»..........................................................31 ООО «Реал Таргет»...............................................................33 ООО «Аспера».......................................................................35 ООО «РД Фарм»...................................................................38 ООО «Импедансные медицинские технологии»........41 - достоверное выявление редких мутаций - до 1:100000; - детекция широкого круга мутаций в одном образце – до 400 «горячих точек» одновременно; - модульность системы – возможность формировать панель под конкретную клиническую задачу. Задачи в области молекулярной онкологии 1. Исследование широкого круга мутаций в опухолевой ткани; 2. Рутинные тесты на биоптатах с малым количеством опухолевых клеток; 3. «Liquid Biopsy» - анализ опухолевой ДНК в жидкостях; 4. Исследование внутриопухолевой гетерогенности. Технологический процесс I) Баркодирование Каждая исходная молекула помечается уникальным «баркодом» II) Мультиплексная ПЦР Амплифицуруются таргетные участки с сохранением «баркода» исходного фрагмента ДНК III) NGS «Прочтение» всех наработанных фрагментов IV) Биоинформатика CANCER-SNAP «Потомки» одного фрагмента ДНК анализируются как единое «семейство» 4 5 Достигнутые результаты ТАРГЕТНЫЕ ПАНЕЛИ Для рутинных тестов на биопсийном материале - избирательность до 1:100 Наборы для выявления точечных мутаций: - CancerSNAP Colorectal (KRAS, NRAS, BRAF) - CancerSNAP Lung (EGFR, KRAS, BRAF, HER2) - CancerSNAP Breast (HER2, EGFR, PIK3CA, AKT1, ESR1, TP53, MED12) - CancerSNAP Melanoma (KRAS, NRAS, BRAF, KIT, PDGFRA, RAC1, TERT, GNAQ, GNA11) - CancerSNAP Glioma (1p, 19q, BRAF, EGFR, MET, PDGFRA, IDH1/2, H3F3A, TERT) Набор для оценки копийности: - CopySNAP (EGFR, HER2, MET, KRAS, BRAF, FGFR1, FLT3) Разработан метод получения ДАОСС-библиотек, представляющих 63 онкорегиона (регионы протоонкогенов и генов – опухолевых супрессоров человека), включая «горячие точки» основных повреждающихся при раке генов RAS-каскада – Исследованы возможности оптимизации метода получения ДАОСС- библиотек из геномной ДНК человека на основе применения различных ферментативных и сепарационных подходов к очистке продуктов линейной амплификации от неиспользованных олигонуклеотидов с молекулярными баркодами. Завершена разработка окончательного варианта технологического решения для ДАОСС-анализа. Усовершенствован алгоритм и создан рабочий интерфейс для обработки данных NGS-секвенирования после ДАОСС-пробоподготовки. Окончательный вариант технологического решения протестирован на эталонных контрольных образцах и на панели клинических образцов, показана избирательность 1:1000 и отсутствие ложноположительных результатов. Созданы и валидируются прототипы наборов реагентов для мониторинга лекарственной чувствительности колоректального рака, немелкоклеточного рака легкого, меланомы и рака молочной железы. На верифицированных контрольных образцах (Horizon Dx) При избирательности 1:1 000 Доля корректных интерпретаций > 96 % На клинических образцах (FFPE, цитология, плазма крови; n = 184) Избирательность до 1:1 000 Пригодных для анализа образцов 96,8 % Конкордантность с Gold Standard 98,7% PPV 99,5 % NPV 95,4 % Соответствие данным литературы k = 0,89 Воспроизводимость (N = 6) r2 > 0,998 Для анализа циркулирующей ДНК - избирательность до 1:1000 - Набор для оценки чувствительности НМРЛ к ингибиторам EGFR - PlasmaSNAP EGFR - Наборы для выявления приобретенной лекарственной устойчивости - EvoSNAP EGFR 790 - EvoSNAP EGFR 465/492 - EvoSNAP ESR1 534-538 Для анализа внутриопухолевой гетерогенности - избирательность до 1:1000 - Набор CancerSNAP Landscape (более 400 регионов; включает транслокации) 6 Команда Исследования и разработки: Андрей Зарецкий Дмитрий Шагин Менеджмент: Панфилов Тимофей Менторы: Сергей Анатольевич Лукьянов Николай Владимирович Жуков Контакты daoss@nomotech.ru 7 Компания: ООО «Биолинк» Проект: Создание наборов реагентов для молекулярной диагностики в онкологии Суть технологии Анализ мутаций в клетках опухоли при онкологических заболеваниях позволяет в целом ряде случаев выбрать оптимальную лекарственную терапию для пациента. Многие препараты нового поколения эффективны только для опухолей, имеющих соответствующие генетические характеристики. Это прежде всего «таргетные» препараты – иресса и тарцева при лечении немелкоклеточного рака легкого, вектибикс и эрбитукс при лечении рака кишки, вемурафениб и дабрафениб при лечении меланомы, ряд других препаратов. Технология анализа мутаций в клетках опухолей при онкологических заболеваниях базируется на ПЦР в режиме реального времени. Сложности анализа подобного рода – необходимость работать с биоматериалом, где опухолевые клетки могут составлять менее 1% от общего количества клеток. Высокая чувствительность анализа в ООО «Биолинк» достигается с помощью созданного методами генной инженерии фермента - модифицированной термостабильной ДНК-полимеразы, позволяющей увеличить эффективность аллельной дискриминации. Фермент создан на основе Taq ДНК полимеразы с помощью введения направленных мутаций в активный центр фермента и последующей селекцией полученных вариантов на способность повышенной селективности аллель-специфичной ПЦР. Дополнительные возможности увеличения чувствительности обеспечиваются использованием селективной ПЦР фрагментов ДНК, содержащих мутации. Селективная ПЦР базируется на использовании специальных олигонуклеотидов–блокеров, ингибирующих амплификацию фрагментов дикого типа, но не влияющих на амплификацию фрагментов с мутациями. Такие «блокеры» были разработаны в ООО «Биолинк». Достигнутые результаты В результате использования упомянутых технологий в различных сочетаниях появилась возможность анализа наличия мутаций в микробиопсиях опухолей, содержащих небольшой процент опухолевых клеток – например, в микроскопических фрагментах опухолей, полученных при бронхоскопии больных раком легкого. На основе разработанных технологий разработаны наборы реагентов для молекулярной диагностики в онкологии, несколько наборов получили регистрационные удостоверения Росздравнадзора, выведены на рынок и используются в диагностической 8 практике онкологических диспансеров России. Набор реагентов для анализа мутаций в гене BRAF в 2014 году получил CE/IVD-сертификацию, что позволяет использовать его в медицинской практике Европейских стран. Разработанные в ООО «Биолинк» методы анализа мутаций, обуславливающих наследственные формы рака молочной железы, легли в основу программы Новосибирской области по молекулярно-генетическому мониторингу онкологических больных 2013 – 2015 гг. В рамках этой программы все больные раком молочной железы Новосибирской области проходят обязательный генетический анализ на наличие наиболее распространенных мутаций, обуславливающих наследственную форму рака. При выявлении таких мутаций генотипирование проходят и родственники носителей мутации. В дальнейшем все носители мутаций проходят постоянное обследование, в результате которого у пациентов выявляются опухоли на самых ранних этапах развития. За два года проанализировано более 3000 пациентов, выявлено более 200 носительниц мутаций, мониторинг носительниц мутаций привел к выявлению опухолей на самых ранних стадиях развития. Дальнейший план развития В настоящее время продолжаются работы по увеличению чувствительности систем анализа мутаций с тем, чтобы появилась возможность использовать в качестве биологического материала кровь пациента. Незначительное количество ДНК из деградировавших клеток опухоли присутствует в плазме крови, при повышении чувствительности анализа появится возможность выявления специфических мутаций по анализу циркулирующей внеклеточной ДНК крови. В настоящее время в ООО «Биолинк» разрабатывается система выявления мутаций во внеклеточной ДНК крови с использованием массового параллельного секвенирования с использованием варианта «сверхглубокого секвенирования». Работа проводится совместно с партнерами из Университета Эрланген (Германия), поддержана грантом фонда развития предпринимательства в научно-технической сфере. Команда В команду исследователей ООО «Биолинк» входят сотрудники с большим опытом работы в молекулярно-биологических лабораториях России, Германии, США. Среди сотрудников ООО «Биолинк» Сергей Петрович Коваленко, директор по науке; Владимир Александрович Шаманин, заведующий отделом разработок; Лев Алексеевич Петренко, ведущий научный сотрудник, а также молодые сотрудники Максим Сергеевич Анисименко и Екатерина Евгеньевна Писарева. Контакты Коваленко Сергей Петрович, д.б.н., г. Новосибирск, ул. Тимакова, д. 2/12, Тел. + 7 (383) 334 86 14, info@biolinklab.ru, www.biolinklab.ru 9 Компания: ООО «РУСФАРМТЕХ» Проект: Изучение алофаниба, аллостерического ингибитора FGFR2, в терапии злокачественных новообразований Суть технологии Алофаниб (RPT835) - один из первых таргетных препаратов с аллостерическим механизмом действия, блокирующий рецептор фактора роста фибробластов 2 типа (FGFR2). Аллостерический ингибитор снижает активность рецептора путем связывания с участком, отличным от активного центра или тирозинкиназы. Алофаниб конформирует FGFR2. Главные преимущества аллостерического ингибитора: высокое сродство к мишени; низкая токсичность; высокая чувствительность к терапии клеток с мутациями; блокирование различных изоформ рецептора. Ингибитор дозозависимо подавлял пролиферацию, миграцию эндотелиальных клеток мышей и человека, а также образование сосудистоподобных структур по сравнению с бевацизумабом и бриванибом в Матригеле. Антиангиогенные свойства препарата и значение пути FGF/FGFR2 в развитии сосудов в опухоли были продемонстрированы в нескольких моделях in vivo. Алофаниб достоверно тормозил рост опухолей, экспрессирующих FGFR2, у мышей. Так, например, ингибитор подавлял рост рака яичников на 80% и агрессивный рост трижды негативного рака молочной железы на 60% по сравнению с группой контроля. Переносимость алофаниба была удовлетворительной в исследованиях токсичности. Препарат был отнесен к 4 классу безопасности. Результаты исследований были представлены на конгрессах ECCO-ESMO 2013, AACR2014, San Antonio Breast Cancer Symposium 2014, AACR2015, AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics 2014 и 2015. Дальнейший план развития Протокол клинического исследования алофаниба 1 фазы прошел конкурсный отбор и был разработан на европейском курсе «Flims», организуемом Европейской онкологической организацией (ECCO), Американской ассоциацией по изучению рака (AACR), Европейской организацией по исследованию и лечению рака (EORTC) и Европейским обществом медицинской онкологии (ESMO). Исследование 1b фазы будет проводится с включением больных платинорезистентным раком яичников, исследование 1 фазы - у больных различными опухолями, в том числе раком желудка. Контакты Достигнутые результаты Компания «Русфармтех» завершила доклинические исследования эффективности и токсичности алофаниба. Препарат достоверно ингибирует активность различных изоформ FGFR2 в наномолярной концентрации (IC50 7-9 нмоль/л). В панели клеточных линий (трижды негативный рак молочной железы, рак яичников) алофаниб достоверно угнетал FGF-стимулированную пролиферацию клеток (GI50 16 нмоль/л). В отсутствие экспрессии FGFR2 на клетках меланомы ингибирующая активность препарата снижалась (GI50 > 10 мкмоль/л). 10 ООО «Русские Фармацевтические Технологии» Грибоедова канала наб., 130 Литер А Офис 202 190121, г. Санкт-Петербург, Россия Тел.: +7 (812) 937 29 65 e-mail: office@ruspharm.com www.ruspharm.com 11 Компания: ООО «ОнкоМакс» Проект: Разработка и коммерциализация инновационного лекарственного препарата на основе моноклонального антитела к рецептору фактора роста фибробластов для лечения онкологических заболеваний Суть технологии К клеткам добавили FGF до 50 нг/мл Контрольные клетки оставили без обработки. Результаты исследования FGF существенно повышает пролиферацию клеток ПКР (P=0.011). Клетки, обработанные OM-RCA-01, росли значительно медленнее контрольных клеток (P= 0.02). OM-RCA-01 ингибирует стимулирующий эффект FGF на рост клеток. OM-RCA-01 Моноклональное антитело против новой мишени противоопухолевой терапии – рецептора фактора роста фибробластов первого типа (FGFR1). OM-RCA-01 связывается с внеклеточным доменом FGFR1 и блокирует FGFR1-зависимый сигнальный путь. Экспрессия FGFR1 ассоциирована со злокачественной трансформацией, опухолевым ангиогенезом, переходом рака в инвазивную и метастатическую форму. FGFR1+ опухоли характеризуются быстрой прогрессией и неблагоприятным прогнозом. OM-RCA-01 показал противоопухолевый эффект на модели рака почки Дизайн исследования Фрагменты опухоли 1 mm3 Caki-1 пересаживали иммуннодефицитным мышам (Nude). Мыши с развитыми опухолями были рандомизированы в 4 группы по 10 животных в каждой. Животным вводили OM-RCA-1 в концентрациях 1 и 10 мг/мл. Контрольной группе вводили 10 мг/кг IgG. ДОСТИГНУТЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ Доклинические исследования OM-RCA-01 подавляет FGF-индуцированный рост клеток почечно-клеточной карциномы Дизайн исследования Клетки почечно-клеточной карциномы (ПКР) человека Caki-1, экспрессирующие FGFR1, были обработаны OM-RCA-01 в нескольких концентрациях. 12 13 Результаты исследования OM-RCA-01 достоверно замедляет скорость роста опухоли ПКР. P = 0.006 Побочные эффекты, связанные с OM-RCA-01 не обнаружены. OM-RCA-01 дозозависимо подавляет FGF-индуцированный рост клеток плоскоклеточного рака легкого Дизайн исследования Фрагменты опухоли 1 mm3 A549 пересаживали иммуннодефицитным мышам (Nude). Животным вводили OM-RCA-1 в концентрации 1 и 10 мг/мл. Контрольной группе вводили 10 мг/кг IgG. Результаты исследования ИК50 = 9.69 µg/ml OM-RCA-01 подавляет образование сосудов, индуцированное FGF in vivo Дизайн исследования Фрагменты матригеля, обработанные FGF или фактором роста эндотелия сосудов (VEGF), пересадили мышам. Мышам вводили бевацизизумаб или OM-RCA-01 в дозе 10 мг/кг. Контрольной группе препараты не вводили. Было подсчитано число эндотелиальных клеток и сосудов, образовавшихся в пересаженных фрагментах матригеля. Результаты исследования Vehicle Bevacizumab OM-RCA-01 OM-RCA-01 продемонстрировал противоопухолевый эффект на модели рака легкого in vivo Дизайн исследования Фрагменты опухоли 1 mm3 А549 пересадили иммуннодефицитным мышам (Nude). Мыши с опухолями были рандомизированы в контрольную и опытную группы по 10 животных в каждой. Животным контрольной группы вводили OM-RCA-1 в концентрации 30 мг/мл. Результаты исследования Достоверное замедление роста опухоли на 31 день. P < 0.0001 Побочные эффекты, связанные с OM-RCA-01 не обнаружены. FGF и VEGF достоверно стимулируют образование сосудов in vivo. P < 0.001 OM-RCA-01 подавляет образование сосудов, индуцированное FGF in vivo. Безопасность 5й уровень токсичности (практически нетоксичен) по шкале Ходжа и Стернера в исследованиях острой и субхронической токсичности; Не выявлено иммуннотоксического и аллергизирующего действия. Производство Создана стабильная клеточная линия на базе суспензионных клеток CHO. Разработана технология производства в биореакторах. Разработан пакет аналитических методов для контроля качества препарата. 14 15 ДАЛЬНЕЙШИЙ ПЛАН РАЗВИТИЯ Начало клинических исследований – 2016 г. Завершение работ по масштабированию производства – 2017 г. Подтверждение концепции в клинических исследованиях – 2018 г. Завершение клинических исследований – 2020 г. Регистрация и вывод препарата на рынок РФ - 2021-2022 гг. Компания: ООО «Остерос Биомедика» Проект: Разработка и коммерциализация препарата MBC-11 для лечения злокачественных новообразований костной локализации различного происхождения Суть технологии MBC-11 - синтезированный химическим путём уникальный конъюгат двух молекул: бисфосфоната со свойствами, направленными на предотвращение разрушения кости; цитотоксического агента, разрушающего клетки опухоли. Механизм действия конъюгата основан на способности биcфосфоната доставлять цитотоксический агент к месту костной деструкции (таргетная доставка). Конъюгат 2х молекул Таргетная доставка Двойной механизм действия Команда ДОСТИГНУТЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ Генеральный директор Иванова Екатерина, к.х.н Директор по производству Серегин Юрий, к.б.н Контакты http://www.oncomax.ru info.oncomax.ru Тел.: +7 (495) 726-52-53 109240, Москва, Радищевская Верхняя, 12/19, стр.1 16 Советник по науке, автор изобретения Тимофеев Илья Советник по развитию Александров Александр, д.м.н. Доклинические исследования MBC-11 продемонстрировал ингибирование пролиферации опухолевых клеток (in vitro) Дизайн исследования 3 клеточные линии множественной миеломы человека (KAS-6/1, KP-6 и Dp-6) интерлейкин IL-6 в качестве положительного контроля. Результаты исследования MBC-11 значительно ингибировал пролиферацию клеточных линий множественной миеломы человека (KAS-6/1, KP-6 и Dp-6) в концентрациях 10-8 - 10-4 M (p < 0,0001). Дизайн исследования Клеточная линия метастазирующей опухоли молочной железы MDA-MB-231 в сравнении с этидронатом и золендроновой кислотой. 17 Результаты исследования: МВС-11 показал самые лучшие результаты в диапазоне концентраций 10-8 – 10-4 М (от 83% до 6% клеток от контроля). МВС-11 был в 100 раз эффективнее, чем AraC и AraCMP. Уровень активности люциферазы (характеризует объем и массу опухоли) на фоне лечения МВС-11 существенно ниже по сравнению с контролем и этидронатом. Применение МВС-11 увеличивает минерализацию костной ткани Дизайн исследования Изучение минерализации остеобластов hFOB in vitro при обработке MBC-11 и золедроновой кислотой. Результаты исследования МВС-11 обладал высокой эффективностью: при использовании концентрации 10-8 М наблюдали усиление минерализации клеток в 2.86 раза по сравнению с контролем. Мыши, получавшие 0,04 мкг/сутки MBC-11, имели меньшую склонность к возникновению костных метастазов Дизайн исследования Мышиная модель опухоли молочной железы 4T1/luc. MBC-11 вводили 2 раза в сутки подкожно в дозах 0.04 мкг, 0.4 мкг или 4.0 мкг, в сравнении с этидронатом, AraC, AraC в комбинации с этидронатом, или золендронатом. Результаты исследования 0,04 мкг/сутки MBC-11 приводило к уменьшению возникновения костных метастазов (40% животных), в сравнении с PBS (90% животных, p=0,057) или 0,04% золендронатом (100% животных, p=0.044) 18 Применение MBC-11 увеличивало продолжительность жизни мышей с опухолями и минерализацию костной ткани Дизайн исследования Модель множественной миеломы KAS 6/1 MIP1α. MBC-11 вводили ежедневно подкожно в дозах 0.04 мкг, 0.4 мкг или 4.0 мкг, в сравнении с этидронатом, AraC, AraC в комбинации с этидронатом, FUR, FU или золендронат в дозе 0.04 мкг/сутки или 4.0 мкг/сутки. Результаты исследования При введении MBC-11 4.0 мкг/сутки, минеральная плотность кости увеличилась в среднем на 9.8%. Применение MBC-11 увеличивало выживаемость мышей с опухолями приблизительно на 18 дней по сравнению с животными, получавшими PBS (n=15, 95% ДИ 72 97, p=0,047) Применение MBC-11 сохраняет костную ткань Дизайн исследования Модель рака предстательной железы Mat Ly Lu/MLL у крыс. Сохранение костной ткани измеряли с помощью микрорадиографии, компьютерной томографии и костной денситометрии. 19 Результаты исследования MBC-11 в дозировке 0.8 мг/кг/сутки способен останавливать развитие опухоль-индуцированных костных поражений. Клинические исследование MBC-11 у собак со спонтанной остеосаркомой Дизайн исследования Применение MBC-11 в исходной дозе 47 мг/кг в виде 30-секундного внутривенного болюса ежедневно в течение 5 дней. Результаты исследования Выявлен благоприятный профиль безопасности и переносимости различных дозовых уровней МВС-11; Найдена максимально-переносимая доза МВС-11; Собраны данные по первичной эффективности исследуемого препарата, позволяющие планировать дальнейшую программу клинических исследований. Дальнейший план развития Подтверждение концепции в клинических исследованиях – 2018 г. Завершение клинических исследований – 2020 г. Регистрация и вывод препарата на рынок РФ -2021- 2022 гг. Команда Через две недели лечения отмечалось выраженное снижение уровня маркера резорбции костной ткани (N-концевой телопептид); Через 4 недели выраженное клиническое улучшение: исчезла хромота, вызванная использованием пораженной конечности. Доклиническая безопасность Изучена токсикокинетика соединения MBC-11 и его метаболитов: этидроната; цитарабина (Ara-C); урацил арабинозида (Ara-U). Установленная максимальная доза, не вызывающая вредного воздействия на здоровье человека (NOAEL) 10 мг/кг. MBC-11 проявил себя как малотоксичное лекарственное вещество (IV класса по Hodge и Sterner). Не выявлено иммуннотоксического и аллергизирующего действия. Клиническое исследование I фазы Дизайн исследования Открытое нерандомизированное многоцентровое клиническое исследование безопасности, переносимости, фармакодинамики и фармакокинетики возрастающих доз препарата MBC-11 у пациентов с поражением костной ткани, индуцированным злокачественными новообразованиями, I фаза. 20 Иванова Екатерина, к.х.н Медицинский директор Плехова Лариса Главный научный советник, автор изобретения Карпейский Александр, д.х.н. Директор по развитию Зиннен Шон, доктор биохимии и генетики Генеральный директор Контакты http://www.osteros.ru plekhova.ammaxwell.ru Тел.: +7 (495) 726-52-53 109240, Москва, Радищевская Верхняя, 12/19, стр.1 21 Компания: ООО «Инкурон» Проект: Разработка и проведение доклинических и клиниче- ских исследований инновационных лекарственных средств на основе нового класса молекул химической природы, Кураксинов, для лечения онкологических и аутоиммунных заболеваний Краткое описание проекта Основанием для этого проекта явились передовые научные разработки компании Cleveland Biolabs, Inc. в области контроля над апоптозом (программированной клеточной смертью). Основной целью проекта является доклиническая и клиническая разработка новых эффективных противоопухолевых механизмом действия. Кураксины – синтетические низкомолекулярные соединения с ранее неизвестными свойствами. Несмотря на различную химическую природу двух типов кураксинов, эти молекулы обладают схожим механизмом действия. Суть инноваций Уникальность кураксинов заключается в том, что они через ингибирование хроматинового белкового комплекса FACT модулируют анормальную активность трех ключевых сигнальных путей (p53, NF-kB и HSF-1) в опухолевых клетках. Способность кураксинов воздействовать на несколько мишеней повышает вероятность подавления опухолевого роста и снижает вероятность развития резистентности. Такая особенность кураксинов позволяет позиционировать данные соединения для лечения нескольких онкологических заболеваний. С другой стороны, кураскины не повреждают ДНК и, как следствие, не приводят к генотоксическому канцерогенезу, что позволяет использовать данные вещества многократными курсами. Конкурентные преимущества Характерная для кураскинов способность воздействовать на несколько важных биологических мишеней в опухолевой клетке приводит к снижению вероятности развития лекарственной устойчивости; Высокая селективность к опухолевым клеткам обеспечивает безопасность для здоровых клеток; Отсутствие генотоксичности. Достигнутые результаты и план развития CBL0137 РФ: Проводится фаза I клинического исследования CBL0137 для перорального приема у больных прогрессирующими солидными опухолями. 22 Пройдено 10 дозовых уровней, идет набор пациентов в одиннадцатую когорту; США: Проводится фаза I клинического исследования CBL0137 для внутривенного введения у больных прогрессирующими солидными опухолями или лимфомами. Пройдено 8 дозовых уровней, идет набор пациентов в девятую когорту; Подготовлен пакет документов (IND) для получения разрешения FDA (США) на проведение международного мультицентрового клинического исследования CBL0137 для внутривенного введения у пациентов с ранее леченными гемобластозами с участием центров РФ и США. Исследование поддержано ведущими американскими и российскими онкогематологами; Получены перспективные доклинические данные по применению CBL0137 при глиобластоме с подтверждением тезиса о проницаемости гематоэнцефалического барьера для препарата. Выражена большая заинтересованность сообщества врачей США (NCI Brain Tumor Consortium) в совместном проведении клинического исследования фазы I/II CBL0137 у больных глиобластомой; Получены перспективные доклинические данные по применению CBL0137 при внутриартериальном введении. Началась подготовка дальнейшей клинической программы с участием двух клинических центров в США; Налажено активное сотрудничество с педиатрическим сообществом врачей США (NCI Children Oncology Group) по разработке протокола и проведению клинического исследования фазы I/II КИ CBL0137 для 23 лечения детей с нейробластомой. Выражена большая заинтересованность специалистов FDA (Pediatric Oncologic Drugs Advisory Committee) в рассмотрении СBL0137 для участия в инициативных программах в области лечения детских раков. CBL0102 РФ: Завершена фаза I клинического исследования у пациентов с опухолевыми заболеваниями печени. Найдена максимально переносимая доза с диапазоном безопасных доз препарата. Осуществляется поиск партнера для дальнейшего клинического развития в области лечения гепатоцеллюлярного рака; США: Завершение фазы эскалации дозы CBL0102 в клиническом исследовании фазы I комбинированного применения CBL0102 с эрлотинибом у пациентов с прогрессирующим немелкоклеточным раком легкого. Инициирована фаза подтверждения дозы. Научная программа Успешно продолжается научная программа по изучению механизма действия Кураксинов: в 2014 году вышли 2 научные публикации, еще одна ожидается в ноябре 2015 года. Все публикации по механизму действия Кураксинов представлены на сайте www.incuron.com Партнеры Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина, Челябинский областной клинический онкодиспансер, Государственное учреждение здравоохранения Ярославской области «Областная клиническая онкологическая больница», Научный центр психического здоровья РАМН, Научно-исследовательский институт медицинской приматологии РАМН, Roswell Park Cancer Institute (USA), Children’s Cancer Institute Australia, University Hospitals Case Medical Center (USA), The University of Texas Health Science Center at San Antonio (USA), University of Illinois at Chicago (USA). Контакты Представитель компании Шпиготская Полина Алексеевна, к. м. н., медицинский директор Тел.: +7 (495) 974-74-01, Факс: +7 (495) 974-74-02 www.incuron.ru www.incuron.com info@incuron.ru 24 Компания: ООО «ОнкоТартис» Проект: Портфель разработок противоопухолевых препаратов на основе оригинальной научной концепции «противотканевой химической хирургии Описание Проекта Основной целью компании является доклиническая и клиническая разработка эффективных противоопухолевых лекарственных средств нового класса, действующих по принципу противотканевой терапии. В основу принципа положен тот факт, что тканеспецифические эпигенетические отличия между клетками разных органов являются более значительными, чем между здоровыми и опухолевыми клетками одной ткани. Этот подход открывает принципиальную возможность разработки онкологических лекарственных препаратов, способных избирательно элиминировать из организма опухолевые и нормальные клетки определённой тканевой дифференцировки, не оказывая при этом сильного токсического воздействия на организм в целом. Реализация принципа противотканевой терапии позволит уничтожать не только клетки первичных опухолей, но и метастазов, что во многом решит проблему рецидивирующих и лекарственно-устойчивых видов рака. Указанный принцип применим только к тканям, которые могут быть замещены (кроветворная ткань) или не являются критически важными для выживания организма (меланоциты, простата, молочная железа, яичники). Конкурентные преимущества Все проекты компании нацелены на создание лекарственных препаратов, действующих по оригинальному механизму, и не имеющих аналогов на рынке на сегодняшний день. Реализация принципа тканеспецифической терапии позволяет разрабатывать низкотоксичные препараты для лечения наиболее агрессивных и резистентных форм рака. Разработанный компанией подход позволяет находить новые мишени, а также соединения более эффективно модулирующие уже известные противоопухолевые мишени. Так препарат ОТ-82, разработанный компанией «ОнкоТартис» для лечения острого миелоидного лейкоза, является высокоселективным ингибитором метаболического фермента NAMPT. Сравнительный анализ с кандидатами аналогичного механизма действия, но разработанных на основе классического подхода показал, что препарат компании «ОнкоТартис» демонстрирует большую эффективность в животных моделях, при этом не обладает токсичностью в отношении других тканей. Так, по сравнению с FK866, ОТ82 способствует большему увеличению выживаемости в системной модели резистентного острого миелоидного лейкоза. 25 Достигнутые результаты Лидирующий проект TTH, направленный на лечение лейкозов, находится на продвинутой стадии доклинических GLP-исследований, предваряющих проведение международных клинических исследований. Второй проект TT, посвященный разработке препаратов для лечения лейкозов с транслокацией MLL-гена, находится на стадии оптимизации доклинического кандидата. Проект TT в первую очередь нацелен на лечение детских лейкозов и уже получил высокую оценку и предложение о совместной разработке от Children’s Cancer Institute Australia - одного из наиболее авторитетных центров, занимающихся лечением детских лейкозов. Компания: ООО«Квантум Эйдж» Проект: Оптимизация и доклинические исследования противоопухолевого препарата с новым механизмом действия – ингибирование фосфофруктокиназы PFKFB3 Краткое описание проекта Целью проекта является разработка лекарственного препарата с новым механизмом действия – ингибирование гликолитического фермента 6-фосфофрукто-2-киназы / фруктозо-2,6-бифосфатазы-3 (PFKFB3) для лечения онкологических заболеваний (в частности, рака толстой кишки). Суть проекта состоит в разработке инновационного эффективного противоопухолевого лекарственного средства с механизмом действия, Планы дальнейшего развития В 2016 году планируется подача IND препарата ОТ-82 в FDA, а также инициация I Фазы КИ в РФ. В 2017 году планируется инициация токсикологических GLP-исследований по проекту TT. Партнеры ФГБУ Гематологический научный центр МЗ РФ, Roswell Park Cancer Institute (USA), Children’s Cancer Institute Australia Контакты Андрианова Екатерина, к.х.н., Исполнительный директор andrianova@bioprocess.ru 26 направленным на ингибирование фосфофруктокиназы PFKFB3. Ожидаемый результат проекта – кандидат в лекарственное средство с пройденным этапом доклинических испытаний. Все конкурирующие проекты по созданию лекарственных средств, регулирующие PFKFB3, находятся на доклинических или ранних клинических стадиях. 27 Достигнутые результаты Найдены два различных химических класса ингибиторов гликолиза (ингибитор изоформы фосфофруктокиназы-2), индуцируемой в условиях гипоксии и необходимой для развития разнообразных типов солидных опухолей. Ряд соединений обладает более высокой активностью и селективностью на раковых клеточных линиях, чем препараты сравнения, доступные на рынке (сорафениб) или находящиеся в разработке с тем же механизмом действия. Измерения in vivo продемонстрировали, что представители обоих классов веществ эффективно замедляют рост и уменьшают размер опухоли в ксенографтах в дозах с хорошим терапевтическим окном, при этом не обладают высоким уровнем токсичности. Дальнейший план развития В настоящее время лекарственный кандидат находится на стадии доклинических исследований.Планируется начало проведения клинических исследований в 2016 году. Контакты Федичев Петр Олегович, Генеральный директор peter.fedichev@q-pharm.com Тел.: +7 (499) 156-15-61, +7 (499) 150-83-32 28 Компания: ООО «А-лаборатория» Проект: Создание инновационного низкомолекулярного селективного противоопухолевого препарата. Суть технологии Новый противоопухолевый препарат будет вызывать избирательную гибель опухолевых клеток вследствие повышения продукции активных форм кислорода (reactive oxygen species, ROS).Синтезированные вещества-лидеры эффективно ингибируют фермент тиоредоксин редуктазу (TrxR), что приводит к неспособности опухолевых клеток, которые характеризуются высоким уровнем оксидативного стресса, нейтрализовать высокий уровень активных радикалов кислорода. В то же время, в наших экспериментах показано, что вещества-лидеры не токсичны для двух различных культур нормальных клеток человека. Достигнутые результаты В результате проведенных на предыдущей стадии проекта исследований было установлено, что синтезированные вещества-лидеры LCTA 2290 и LCTA 2327 эффективно и селективно ингибируют рост различных линий опухолевых клеток, в том числе рост клеток глиобластом, полученных от пациентов и содержащих опухолевые стволовые клетки, наличие которых является одной из основных причин устойчивости к препаратам, используемых в клинике. Результаты исследований in vivo подтвердили противоопухолевую эффективность LCТA 2290 и LCТA 2327 на модели ксенографтов карциномы HCT116. Эксперименты подтвердили, что оба соединения нетоксичны для нормальных клеток. Дополнительные эксперименты подтвердили гипотезу о механизме действия веществ-лидеров, заключающемся в том, что вещества-лидеры ингибируют ферменты, ответственные за антиоксидантную защиту клеток. При этом молекулярной мишенью является тиоредоксин редуктаза. 29 Дальнейший план развития Для того, чтобы приступить к доклиническим испытаниям выявленных перспективных веществ-лидеров, нам необходимо: 1. Валидировать мишень, найденную на первом этапе проекта. 2.Охарактеризовать способ воздействия выявленных перспективных веществ-лидеров на мишень (ковалентность, обратимость), что является важной характеристикой при определении фармакокинетики и фармакодинамики в доклинических испытаниях. 3. Уточнить детали механизма действия (ковалентность, обратимость) выявленных перспективных веществ-лидеров в опухолевых клетках, что существенно при планировании дальнейших фармакодинамических и фармакокинетических исследований в доклинических испытаниях. 4. Определить биологические маркеры, позволяющие идентифицировать когорту пациентов, для которых данный препарат был бы наиболее эффективным. 5. Определить механизм селективного ингибирующего действия выявленных перспективных веществ-лидеров на раковые клетки, но не на нормальные клетки, что необходимо для определения возможной токсичности препарата в доклинических испытаниях. Команда Владимир Кучеров, профессор, директор ООО «A-Лаборатория», координатор серии химических анализов. Галина Селиванова, профессор, Каролинский институт, научный руководитель проекта Владимир Поройков, профессор, Институт биомедицинской химии (Россия), специалист в области биоинформатики и компьютерного конструирования лекарств. Компания: ООО«Фьюжн Фарма» Проект: PF-114, лекарственный кандидат для терапии Ph+ лейкемий, включая резистентные формы заболевания PF-114 - ингибитор киназы Bcr-Abl и ее мутантных форм, включая T315I, спроектированный компанией Фьюжн Фарма с помощью методов теоретической химии, и обладающий улучшенной селективностью действия и потенциально-повышенной безопасностью. В рамках проведенного полного цикла доклинических исследований PF-114 были показаны: эффективность в in vitro и in vivo моделях ХМЛ и Ph+ ОЛЛ, включая мутантную форму T315I; высокая селективность (10 побочных киназных мишеней в сравнении с 46 для наиболее близкого аналога Понатиниба); широкий терапевтический интервал (токсические дозы PF-114 на 1-2 порядка превышают токсические дозы Понатиниба in vivo). Александр Кель, PhD, geneXplain GmbH, специалист в области биоинформатики, молекулярной биологии, теоретической биологии (Германия). Контакты Директор ООО «А-лаборатория» Владимир Георгиевич Кучеров vladimir@flotten.se Доклинические исследования PF-114 На текущий момент завершена доклиническая разработка PF-114 в соответствии с международными стандартами надлежащей лабораторной практики (GLP), организовано GMP-сертифицированное производство лекарственного средства. 30 31 Компания: ООО«Реал Таргет» Проект: Модифицированные фрагменты GD2-специфичных антител в терапии рака Суть технологии Профиль киназной активности Планируется проведение российской 1-й фазы клинического исследования PF-114 у пациентов с ХМЛ, резистентных как минимум к одному ингибитору Bcr-Abl второго поколения. Начало клинических исследований запланировано на 1-й квартал 2016 г. Команда к.х.н. Чилов Гермес Григорьевич, руководитель проекта д.м.н. проф. Туркина Анна Григорьевна, главный исследователь к.м.н. Шуваев Василий Анатольевич, медицинский эксперт Международный экспертный совет компании Фьюжн Фарма, включающий ведущих мировых клиницистов (Х.Кортес, М.Баккарани, А.Хоххаус, Р.Гэйл, М.Дайнингер, Дж. Сальо, О.Оттманн, Ш.Кимура, Т.Хьюз) Контакты ООО «Фьюжн Фарма» г. Москва, ул. Генерала Дорохова, 18/2, Тел.: +7 (495) 930-60-80 Чилов Гермес Григорьевич ghermes@fusion-pharma.com Тел.: +7 (916) 307-48-42 32 GD2-позитивные типы рака, к которым относятся нейробластома, меланома, мелкоклеточный рак легкого, глиома и ряд других, характеризуются высокой смертностью и низкой эффективностью лечения стандартными методами. Наиболее перспективным подходом лечения данных типов рака является таргетная терапия, направленная на онкомаркер ганглиозид GD2. Однако, ни один из известных в литературе методов терапии GD2-позитивных опухолей не использует ганглиозид GD2 как функциональную молекулу, рассматривая его лишь как “метку” на опухолевой клетке. Нами была доказана ранее не изученная способность ганглиозида GD2 активировать “самоубийство” опухолевых клеток под действием GD2-специфичных антител и их фрагментов in vitro и in vivo. Наша цель - разработать и внедрить в клиническую практику модифицированные фрагменты GD2-специфичных антител, обладающие повышенным противоопухолевым действием за счет прямого цитотоксического эффекта на опухолевые клетки. Модифицированные фрагменты антител, являются оптимальными лигандами ганглиозида GD2 - эффективно запускают гибель GD2-позитивных опухолевых клеток и не влияют на здоровые клетки организма, тем самым снижая побочные эффекты. Разрабатываемый препарат в первую очередь будет направлен на терапию мелкоклеточного рака легкого, меланомы и нейробластомы. Достигнутые результаты С использованием различных современных методов на опухолевых клеточных линиях и мышиных моделях рака нами было доказано, что ганглиозид GD2 является не только маркером опухолевых клеток, но и рецептором клеточной гибели в этих клетках. Анализ различных GD2-связывающих соединений (антитела, фрагменты антител, пептиды) показал, что оптимальными и наиболее эффективными лигандами запуска клеточной гибели опухолевых клеток через ганглиозид GD2 являются модифицированные фрагменты GD2-специфичных антител. Нами получены собственные высокоспецифичные антитела к ганглиозиду GD2; из панели GD2-специфичных антител выбраны наиболее аффинные и эффективные по индукции клеточной гибели клоны. В настоящий момент идет работа по созданию рекомбинантных форм антител и их фрагментов. 33 Дальнейший план развития После получения модифицированных фрагментов GD2-специфичных антител, на основе их эффективности будет выбрана молекула, для которой будут начаты доклинические испытания. Получение прототипа препарата запланировано на 2015-2016 г. Найдены партнеры для проведения доклинических испытаний. На данном этапе создается протокол расширенных исследований, включающих тесты на токсичность и эффективность в различных моделях рака. На сегодняшний день командой проекта разработаны технологический и финансовый план проекта, а также стратегия R&D и вывода продукта на российский рынок. Команда Компания: ООО «Аспера» Проект: Терапевтические противораковые вакцины следующего поколения Суть технологии Терапевтические противораковые вакцины нацелены на опухолевые антигены и вызывают иммунный ответ против раковых клеток, тем самым предотвращая рост или рецидив опухоли. Существующие аналоги, персонализируются под каждого пациента, очень сложны и дороги при скромной эффективности. Курс лечения из 3 инъекций Provenge® от Дендерон стоил $ 100 тыс., продлевая жизнь на 4.1 месяца, что привело к банкротству в 2014. Мы совместно с Центром Общей Иммунотерапии Рака, Университет Мие (Япония) и компанией ИммуноФронтьер (Япония) разрабатываем противораковые вакцины нового поколения, состоящие из эффективной наногелевой системы доставки и биологически-синтезированного полноразмерного белкового антигена с широким спектром эпитопов, имитирующих множество признаков раковой клетки, вызывая более сильный иммунный ответ без дорогой персонализации. Руководитель проекта к.б.н. Холоденко Р.В. - клеточный биолог, является специалистом в области иммунологии с 15-ти летним опытом. В команду входят исследователи и проектные менеджеры (выпускники МГУ им. М.В. Ломоносова) с опытом реализации биотехнологических проектов различной сложности. Контакты 117997, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, 16/10 Холоденко Роман Васильевич Тел.: +7 (903) 221-02-89 khol@mail.ru 34 Курс лечения из 6 инъекций нашей вакцины будет стоить в 10-17 раз дешевле американского аналога, которая в комбинации с другой терапией существенно продлит и улучшит качество жизни. 35 Новизна в технологии производства вакцины, состоит в том, что нерастворимая полноразмерная белковая антиген молекула растворяется и помещается в гелевый шарик диаметром 40-80 нанометров, доставляющих его напрямую к антиген-презентирующим клеткам в лимфатических узлах. Вакцина формулируются в виде конечного продукта. Таким образом, мы предлагаем не только новую вакцину для лечения рака, но и оптимизируем как производственно-логистическую цепочку, так и терапевтическое применение, делая вакцины для лечения рака доступным для более широкой аудитории через обычную «off-the-shelf» бизнес-модель. Достигнутые результаты Флагманская вакцина IMF-001 (NY-ESO-1 антиген + CHP наногель) завершила фазу 1 клинических испытаний в Японии (рак пищевода) и США (солидные опухоли) и начала фазу 2а в Японии. Вакцина показала полную безопасность и высокую предварительную эффективность на фазе 1 КИ. Медиана выживаемости в группе, получавшей дозу 200 μg, составила 41 неделю против 15 недель при современной терапии распространенного рака пищевода. (http://www.translational-medicine.com/content/11/1/246) системой доставки на основе холестерил пуллулан наногеля в комбинации с цитостатическими препаратами таксановой группы (паклитакселом и доцетакселом). Планируется запуск КИ в России для других продуктов из пайплайна разработок Центра Общей Иммунотерапии Рака, Университет Мие (Япония): Вакцина IMF002 с белковым антигеном MAGE4 (фаза 1) Вакцина от рака с длинной цепочкой коротких антиген-пептидов, склеенных по уникальной технологии (до КИ) Онколитическая вирусная вакцина (фаза 1) Опухоль-специфичная TCR-генная Т-клеточная терапия (фаза 1) Фаг производные антитела (до КИ) Опухоль-специфичная TCR-генная Т-клеточная терапия (фаза 1) Ингибиторы иммуносупрессии (до КИ) Команда Хироси Сику профессор школы медицины университета Мие Тадаси Хисида Со-основатель и CEO ImmunoFrontier, научный консультант ООО «Аспера» Наозуми Харада научный консультант ООО «Аспера» Рин Сано фармаколог, бизнес консультант ООО «Аспера» Лев Цыренов основатель и генеральный директор ООО «Аспера» Контакты Лев Цыренов, Генеральный директор, ООО «Аспера» Тел.: +81-80-4795-2512 Тел.: +7 (983) 423-4335 info@aspera.jp Аспера имеет исключительные права на коммерциализацию вакцины IMF-001 в России, СНГ и странах Балтии и планирует проведение клинических испытаний фазы 2а в России по показаниям рак пищевода, яичников и простаты в комбинации с таксанами и другой химиотерапией. Дальнейший план развития В начале 2016 планируется начать реализацию проекта по комбинированному КИ в РФ и СНГ. Начало коммерциализации разработки ожидается в 2021 году. Конечный продукт – комбинированная терапия рака яичников, предстательной железы и прищевода вакциной с антигеном NY-ESO-1 с новой 36 37 Компания: ООО «РД Фарм» Проект: Новое платино-органическое соединение для лечения онкологических заболеваний Суть технологии Проект направлен на завершение разработки и подготовку к регистрации лекарственного препарата BP-C1. Разработанный продукт представляет собой новое соединение платины, обладающее улучшенной фармакокинетикой, безопасностью и дополнительным иммуномодулирующим действием. Отличительной особенностью продукта является низкодозированная форма для внутримышечных инъекций, что делает его пригодным для амбулаторного применения у пациентов с метастатическим раком молочной железы (мРМЖ). Достигнутые результаты Разработана базовая молекула, субстанция и готовая лекарственная форма препарата, представляющая собой 0,05% - 0,125% растворы; выпущены опытно-промышленные партии препарата в Европе для клинических испытаний I-II фазы. Закончены основные доклинические исследования, подтвердившие высокую безопасность препарата и его преимущества над другими препаратами платиновой группы. Компания проводит клинические исследования (КИ) фазы IIB-IC совместно с датским партнером Меабко А/С. Международные многоцентровые КИ проводятся на пациентах с мРМЖ в режиме монотерапии с циклом введения 32 дня (кумулятивная доза 1,12 мг/кг). Фаза IIB выполняется как двойное слепое плацебо-контролируемое исследование полуперекрестного дизайна. Пациенты, получившие преимущества от лечения, приглашаются к участию в исследовании-продолжении фазы IС, и получают препарат в тех же дозах и режимах до прогрессии заболевания. Набор пациентов в данные КИ в России закончен. 30 пациентов получили терапию по протоколу IIB, 19 - по протоколу 1С. В краткосрочном исследовании фазы IIB продемонстрировано преимущество препарата 38 перед плацебо, выраженное в торможении роста опухоли и увеличении частоты стабилизаций, причем токсичность препарата не отличалась от таковой для плацебо. Фотографии гистологических срезов кишечника мышей. Нормальный кишечник (слева). Введение 5–фторурацила вызывает гибель крипт и ворсинок (посередине). Добавление в схему BP-C1 увеличивает количество выживших крипт (справа). Автор: Губарева Е.А. Одна пациентка из КИ фазы IC с частичным ответом на терапию продолжает лечение по настоящее время (более двух лет) без существенных проявлений токсичности. Предварительные результаты данных КИ в других странах сходны с полученными в России. Дальнейший план развития Компания планирует к концу 2015 года завершить обработку результатов КИ фазы IIB и IC. С учетом этих сведений, планируется разработка протокола КИ фазы III с длительным курсом лечения и повышенными разовыми дозами; обсуждается возможность использования препарата в комбинированной терапии с капецитабином для пациентов с раком молочной железы, ранее получавших и резистентных к антрациклинам и таксанам. Для подтверждения эффективности и безопасности планируемых клинических режимов в настоящий момент проводятся доклинические исследования (ФГБУ «НИИ Онкологии им. Н.Н.Петрова», Санкт-Петербург). Предварительные данные на животных показывают синергетический эффект BP-C1 и 5-фторурацила (активного метаболита капецитабина). Так, на модели опухоли Эрлиха у мышей торможение роста опухоли достигало 44-47% при использовании комбинации, тогда как эффект монотерапии для каждого из исследованных препаратов в аналогичных дозах не превышал 13%. Подтверждена безопасность использования комбинированной схемы лечения (мыши получали капецитабин 14 дней 2 раза в день перорально в дозе 380 мг/кг, что соответствует стандартной дозе для человека 1250 мг/м2, и BP-C1 5 раз в неделю в течение трех недель в разовой дозе 2,13 мг/кг 39 для мышей или 0,075 мг/кг для человека). В ходе исследования на мышах обнаружено положительное влияние BPC1 на сохранность крипт кишечника, поврежденных 5-фторурацилом. Эти данные также будут использованы для разработки протокола клинических испытаний III фазы. Ожидается, что введение препарата BP-C1 в дополнение к стандартному режиму капецитабина в рамках клинического исследования фазы III позволит улучшить эффективность проводимой терапии с одновременным снижением частоты возникновения нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта у пациентов с РМЖ. Для целей проведения КИ III фазы и регистрации препарата в России компания планирует разместить производство субстанции и ГЛФ препарата BP-C1 в России. Команда Пигарев С.Е. Генеральный директор Федорос Е.И. Руководитель разработки Громыко Д.В. Специалист по разработке медицинской документации Анисимов В.Н. Член-корреспондент РАН, профессор–консультант (доклинические исследования) 40 Стиг Ларсен Профессор–консультант (клинические исследования) Контакты 192012, г. Санкт-Петербург, пр. Обуховской обороны, дом 271, литер А, офис 333. Тел./факc +7 812 633 3633 info@rdpharm.ru Компания: ООО «Импедансные медицинские технологии» Проект: Маммограф электроимпедансный многочастотный «МЭМ» Компания «Импедансные медицинские технологии» (Генеральный партнёр - Институт радиотехники и электроники им В.А. Котельникова РАН) занимается разработкой и производством медицинских диагностических приборов, основанных на методе электроимпедансной томографии (ЭИТ). Визуализация пространственного распределения электрических свойств тканей и органов открывает новый канал получения информации об их состоянии без применения ионизирующего излучения и, в сочетании с другими диагностическими методами, значительно улучшает точность диагностики заболеваний, позволяя обнаруживать их на самых ранних стадиях. Метод электроимпедансной томографии даёт возможность проводить как визуальную, так и количественную оценку состояния тканей. Маммограф «МЭМ» электроимпедансный многочастотный Выпускаемый компанией маммограф «МЭМ» обеспечивает обнаружение ранних этапов развития злокачественных опухолей (Se=76%, Sp=75%), а также диагностику неопухолевых заболеваний (мастопатии, масталгии и др.). В отличие от других методов визуализации (рентген, УЗИ, ЯМР, и т.д.), отображающих механическую плотность тканей, многочастотная электроимпедансная томография позволяет исследовать их физиологическое состояние, благодаря высокой корреляции электрических свойств тканей с состоянием клеточных мембран и межклеточного пространства. Основными преимуществами электроимпедансных методов диагностики являются абсолютная безвредность обследования, высокая информативность, компактность и невысокая стоимость аппаратуры, простота процедуры обследования. Маммограф предназначен для применения в условиях специализированных отделений больниц и учреждений здравоохранения. Программное обеспечение прибора поддерживает обмен данными и изображениями в формате DICOM. 41 Электроимпедансная маммография позволяет: • Визуально оценить анатомические ориентиры на разной глубине сканирования; • Определить типы строения молочных желез (ювенильный, репродуктивный, пременопаузальный, постменопаузальный); • Определить показатели средней, минимальной и максимальной электропроводности молочных желез на разных уровнях сканирования в требуемой области и провести сравнение с нормой; • Диагностировать различные типы мастопатий; • Диагностировать одиночные и множественные кисты молочных желез; • Диагностировать фиброаденомы молочных желез; • Диагностировать рак молочной железы. Рисунок 1. Показатели средней электропроводности в норме и при мастопатии ДОСТОИНСТВА МЕТОДА 1. Метод электроимпедансной маммографии прост, доступен, недорог, не сопровождается лучевой нагрузкой, неинвазивен, позволяет не только визуально оценить получаемые электроимпедансные изображения, но и провести количественную оценку маммограмм, что очень важно в дифференциальной диагностике различных состояний молочных желез и ихпатологии. 2. Не имеет противопоказаний к применению и ограничения кратности процедур исследования, что важно для динамического наблюдения за женщинами с патологией молочных желез, для контроля за лечением, при использовании комбинированных оральных контрацептивов или препаратов гормонозаместительной терапии. 42 3. Дает возможность обследовать беременных женщин и родильниц. 4. Электроимпедансный маммограф может использоваться в условиях стационаров, поликлиник, женских консультаций, врачебных кабинетов и других лечебно-профилактических структур. Его компактность и портативность позволяет проводить обследование молочных желез в выездных условиях в районах, не имеющих стационарного оборудования. 5. Метод многочастотной электроимпедансной маммографии улучшает качество диагностики дисгормональных заболеваний молочных желез. В частности, разработана методика диагностирования мастопатий, использующая результаты сканирования на частотах 10 и 50 кГц. Важное преимущество многочастотной электроимпедансной маммографии над одночастотной состоит в том, что она позволяет не только диагностировать мастопатию, но и точно различать ее кистозную и бескистозную формы и, таким образом, выделять группу повышенного риска для более тщательного наблюдения. 6. Методом многочастотной электроимпедансной маммографии можно диагностировать изРисунок 2. Рак левой молочной железы менения состояния тканей при масталгии, что недоступно для других методов обследования молочных желез. 7. Метод электроимпедансной маммографии очень эффективен для диагностики доброкачественных и злокачественных образований молочных желез. Чувствительность (доля больных, у которых определяется симптом заболевания или частота симптома) - не хуже 76%, специфичность (частота отсутствия симптома у здоровых людей) 75%. Для сравнения: чувствительность метода рентгеновской маммографии 71% - 86.8%, специфичность метода - 37,8%. Контакты Анатолий Смирнов, Генеральный директор astol@mail.ru 43
