в лечении

P
Акцентована тема номера
ПРИМЕНЕНИЕ ЛЕЙКОЦИТАРНОГО ИНТЕРФЕРОНА АЛЬФА
(АЛЬФАФЕРОНА)
В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С
СС
каждым годом проблема вирусного гепатита С приобретает
все большую актуальность как в
мире, так и в Украине. Частое поражение лиц молодого возраста, высокий
уровень хронизации с возможным исходом в цирроз и первичный рак печени определяют повышенное внимание к этому заболеванию и важность
его дальнейшего изучения. С момента
выявления специфического вируса,
вызывающего гепатит С. Основными
средствами терапии этого заболевания
являются интерфероны (IFN) [1, 2].
Они были первыми медикаментозными
средствами, тормозящими репликацию
вирусов гепатита В и С (HBV, HCV). Интерфероны являются цитокинами, а по
химической структуре – гликопротеинами, и обладают противовирусными,
иммуномодулирующими и антипролиферативными свойствами. Существуют два главных типа интерферонов: І
и ІІ. К І типу принадлежат -α, -ß, -ω
и -τ, которые продуцируются моноцитами, макрофагами, лимфоцитами - 0,
а также фибробластами. Они оказывают преимущественно противовирусное действие благодаря блокированию
синтеза нуклеиновых кислот вирусов,
снижению их онкогенных свойств, увеличению иммуноцитотоксичной активности, направленной на пораженные
вирусом гепатоциты, а также уменьшению фибринообразования. К ІІ типу
относят INF-γ, продуцируемые активными T-лимфоцитами. Они обладают
выраженными иммуномодулирующими
свойствами при незначительной противовирусной активности.
Для противовирусной терапии инфицированных вирусом гепатита С используют преимущественно INF-α. Нативный INF-α n1 (Wellferon®) – один
из первых интерферонов, который
был применен для лечения вирус-
Анастасий Игорь Анатольевич
к. мед. н., доцент кафедры инфекционных болезней,
Национальнального медицинского университета
им. А.А. Богомольца, Киев
ной инфекции. Более совершенной
формой лейкоцитарного интерферона является Le INF-α n3 (Alfaferone®,
AlfaWassermann), получаемый из лейкоцитов здоровых доноров. Он состоит из 18 подтипов человеческого
IFN-α 2a, 2b и 2c с молекулярной массой
от 17 до 27 kDа. Их процентное соотношение схоже с природным. Соответствие интерферонов, которые входят
в состав Альфаферона, интерферонам,
синтезированным клетками в физиологических условиях, составляет от 75
до 85 %. IFN-α n3 метаболизируется
преимущественно в клетках-мишенях,
лишь незначительное его количество
выводится почками. Поскольку период
полувыведения препарата составляет
18-36 часов, его назначают через каждые 48 часов [3]. Особенностями IFN-α
n3 являются отсутствие образования
антител к интерферонам, в том числе и
нейтрализующих.
Наиболее высокой противовирусной эффективностью(40-60%) обладают пегилированные формы альфаинтерферона (peg-IFN).Они состоят из
частиц рекомбинантного IFN-α и молекул полиэтиленгликоля, который обеспечивает поддержание высокой концентрации препарата в крови в течение
нескольких суток, а затем – применение раз в неделю [3]. Продолжаются
исследования нового IFN-α, в состав
которого входит белок с молекулярной
массой 85,7 kDa (albinterferon alfa-2b,
Albuferon®, Human Genome Science).
Период полувыведения этого препарата еще больший, поэтому его можно
будет применять один раз в 2–4 недели [4]. Однако в терапии вирусного
гепатита С остается много спорных позиций, связанных как с недостаточной
эффективностью терапии peg-IFN, так
и с высокой частотой побочных эффектов peg-IFN, что требует преждевременной отмены препарата. У некоторых категорий пациентов большая
длительность действия peg-IFN является скорее недостатком, чем преимуществом. К таким категориям относятся
пациенты с острым гепатитом С, пациенты, находящиеся на гемодиализе,
пациенты с гемофилией, пациенты с
циррозом печени, пациенты с высоким
риском прогнозированной лейкопении
и тромбоцитопении в процессе предстоящего лечения.
При естественном течении HCVинфекции риск перехода острой фазы в
хроническую является довольно существенным и составляет от 50 до 84 % [5].
Выявлено, что противовирусная эффективность IFN-α 3n не отличается
от эффективности остальных интерферонов, тем не менее, он имеет лучший
профиль безопасности. На сегодняшний день в мире проведено 53 клинических исследований применения
www.health-medix.com
45
№4 (60) 2009 р.
Таблица
Показания к лечению IFN-α 3n больных хроническим гепатитом С
Группа больных
Больные
циррозом
печени
n=11
Больные без
цирроза
печени
n=13
До лечения
(/мкл)
Через 1
месяц
терапии
(/мкл)
Через 3
месяца
терапии
(/мкл)
Через 6
месяцев
терапии
(/мкл)
Лейкоциты
x
4109
4029
4060
3528
S.D. ±
864
957
1030
497
Нейтрофилы
x
2011
1952
1894
1760
S.D. ±
907
737
653
732
x
118000
118000
117000
112000
S.D. ±
35000
35000
35000
35000
x
4787
4112
4203
4021
S.D. ±
1141
764
1079
1188
x
2615
2235
2285
2337
S.D. ±
864
629
975
1107
x
158000
145000
147000
143000
S.D. ±
35000
36000
39000
32000
Тромбоциты
Лейкоциты
Нейтрофилы
Тромбоциты
Альфаферона в лечении хронического
гепатита С, в том числе 18 исследований комбинированного применения с
рибавирином. Результаты большинства
из них опубликованы в международных
научных изданиях. Эффективность и
переносимость терапии с применением
Альфаферона в сочетании с рибавирином изучалась: у первичных пациентов
с HCV, у пациентов с рецидивами после
завершения лечения другим IFN-α, у пациентов, не ответивших на предыдущий
курс лечения другим IFN-α. [6, 7, 8, 9]
В исследованиях продемонстрирован лучший устойчивый вирусологический ответ комбинации Альфаферон +
рибавирин у первичных пациентов по
сравнению с rINF (47 % по сравнению с
33 % при длительности курса лечения 24
нед.). Результаты терапии сопоставимы
peg-IFN. Продемонстрирована четкая
взаимосвязь между устойчивостью вирулогического ответа и генотипом HCV –
Альфаферон более эффективен при генотипах НСV 2 и 3–10 – 25 % в монотерапии и 41 – 81 % при применении комбинации Альфаферон+рибавирин по
сравнению с 8 % в монотерапии и 36 –
42 % в комбинированной терапии при
генотипе HCV 1. Н. Nomura с коллегами
получил стойкий вирусологический ответ (СВО) на лечение IFN-α 3n в 87 %
больных острым вирусным гепатитом
типа С [6]. При этом не было зафикси-
46
www.health-medix.com
% смены
через 6
месяцев
терапии
8
3
5
15
12
9
ровано необходимости в отмене терапии или снижении дозы препарата.
D.M. Simon и коллеги одними из
первых провели многоцентровое исследование по оценке противовирусной эффективности и побочных эффектов IFN-α 3n у больных хроническим
гепатитом С. Из обследованных 57 %
были инфицированы генотипом 1 HCV,
остальные – генотипами 2 и 3. Недельная доза IFN-α 3n составляла
30 млн МО. Через 48 недель терапии СВО
было достигнуто у 24 % пациентов.
Показания к лечению IFN-α 3n больных хроническим гепатитом С приведены в таблице [7].
Возможности лечения Альфаферон больных вирусным гепатитом С и/
или циррозом печени (таблица) были
изучены T. Lapinsky, M. Dibovska, R.
Flysyak. В исследование включали пациентов у которых:
Количество тромбоцитов крови
свыше 5,0 103/мкл
Количество нейтрофилов свыше
0,75 103/мкл
Непереносимость пегилированных
интерферонов
Наличие противоинтерфероновых
антител
Больные после трансплантации органов (пересадка сердца), кроме печени
Больные с хроническим язвенным
колитом или болезнью Крона
Больные гемофилией, имеющие
противопоказание к терапии пегилированными интерферонами
Больные с тяжелым поражением почек, спровоцированным криоглобулинемией, при которой необходимо лечение
интерфероном короткого действия
В
исследовании
T.
Lapinsky,
M. Dibovska, R. Flysyak была проведена оценка эффективности, переносимости
и
побочных
действий
Альфаферон у больных, инфицированных вирусом гепатита С, которым не было показано лечение пегилированными интерферонами [8].
В
исследование
было
включено
24 пациента с хроническим гепатитом С
(8 женщин и 16 мужчин, средний возраст –
47 лет). Противопоказания к применению пегилированных интерферонов
были такими: у 11 больных – цирроз
печени со значительной тромбоцитопенией, у 1 – состояние после перенесенного ишемического инсульта с развитием гемипареза, у 3 лиц – лейкопении,
у 9 – предыдущая непереносимость пегилированного IFN-α. Инфицирование
генотипами 1, 3, 4 подтверждено, соответственно, у 16 (66,5 %), 3 (12,5 %) и
5 (21 %) больных.
Лечение пациентов проводили IFN-α
3n (Alfaferone®, Alfa Wassermann) в
дозе 9 млн МО/неделя (в 3 приема),
а также рибавирином (Meduna®, Alfa
Wassermann) в дозе 800–1200 мг/сут.
в зависимости от массы тела. Терапия
проводилась на протяжении шести месяцев независимо от генотипа, а при
печеночной недостаточности – на протяжении 12 месяцев. Оценку эффективности проводили через 24 недели
после завершения лечения.
В процессе лечения Альфафероном
у всех больных наблюдали уменьшение активности АЛТ. СВО получен у
7 из 24 больных (29 %), у остальных
наблюдали снижение виремии в среднем от 1,5•106 (±2,5•106) до 2,6•103
(±6,1•103) МО/мл. СВО отмечен у 4
больных (17 %) генотипом 1. Среди
11 лиц с циррозом печени элиминация
HCV-RNA подтверждена в 2-х случаях
(18 %), у остальных средняя виремия
P
P
Акцентована тема номера
уменьшилась от 3,9•105 (±8,9•105) до
4,1 103 (±8,9•103) МО/мл (СВО).
Ни в одном случае не возникла необходимость в досрочном прекращении лечения или в уменьшении дозы
препарата. В течение первых 4 недель
лечения IFN-α n3 у 50 % пациентов
наблюдали гриппоподобный синдром.
В дальнейшем он развился у 8 % больных. Не было выявлено изменений в
участке инъекций. Не наблюдалось
симптомов депрессии, лишь у 13 %
пациентов была подтверждена эмоциональная лабильность.
Наименьшее количество нейтрофилов, выявленное у больных с циррозом печени в начале терапии IFN-α n3,
составляло 960/мкл, тромбоцитов –
66 000/мкл. Перед лечением среднее
количество
лейкоцитов,
нейтрофилов и тромбоцитов в крови больных
циррозом печени было более низким в сравнении с
чение 24-х недель. У 11 больных хроническим гепатитом С применена терапия, комбинированная с рибавирином,
который дозировали в зависимости от
массы тела. Лечение длилось в зависимости от терапевтического эффекта от
12 до 48 недель. Из пролеченных Альфафероном пациентов у 10 был хронический гепатит В. Эта группа больных
получала препарат в дозе 6 МО 3 раза
в неделю в течение 24-х недель. Лечение человеческим интерфероном
3 МО 3 раза в неделю и рибавирином
проведено у двух больных с коинфекцией HBV и HCV. Лечение длилось
48 недель. В 6 случаях выбор человеческого интерферона был обусловлен
предыдущей неэффективной терапией.
В эту группу входило 4 пациента с хро-
у 2-х пациентов эти расстройства стали причиной прерывания лечения.
Выявленная до лечения лейкопения и
тромбоцитопения существенно не изменилась в процессе терапии Альфафероном, и не возникло необходимости в
прерывании лечения. Количество тромбоцитов в крови менее 50 тысяч в мл
не было противопоказанием к применению лейкоцитарного интерферона.
Из двух пациентов с острым вирусным
гепатитом С у одного была достигнута эрадикация HCV, у второго лечение
было прервано из-за проявления побочного действия. В группе больных
хроническим гепатитом С у 5 из 11
пациентов достигнут стойкий вирусологический ответ, в том числе у 2-х
пациентов, которые ранее без эффекта
лечились
рекомбинантным
интерфероном, а также у пациента, которому в процессе
лечения проведено замену
рекомбинантного интерферона на Альфаферон в связи
с побочными реакциями на
предыдущий интерферон.
Несколько низшей оказалась эффективность лечения
у больных хроническим гепа-
Преимущества Альфаферона перед
другими IFN-α заключаются в лучшей
субъективной переносимости
препарата, достоверно меньшей
частоте побочных эффектов при
сопоставимой или более высокой
противовирусной активности
больными гепатитом С без
цирроза. Через 6 месяцев
лечения количество лейкоцитов, нейтрофилов и
тромбоцитов
изменилось
несущественно, а их снижение у больных циррозом
печени было меньшим, чем
у больных без цирроза.
Многие исследователи
отмечают меньшую частоту и тяжесть
побочных действий при лечении Альфафероном в сравнении с другими
препаратами интерферона [9, 10]. Так,
целью работы Dibovska D., Halota W.
(2007) была оценка эффективности и
побочных реакций терапии альфафероном гепатитов вирусной этиологии
HBV и HCV [11]. Под наблюдением находились 25 пациентов, инфицированных HBV и/или HCV, которые получали
Альфаферон в период 2002–2005 гг.
Среди обследованных было 6 женщин и 8 мужчин в возрасте от 19 до
68 лет (средний возраст 38 лет), а также
11 детей в возрасте от 9 до 17 лет
(средний возраст 12,5 лет). Альфаферон назначали по 3 МО 3 раза в неделю. Лечение применено у 2-х больных
с острым вирусным гепатитом С в те-
ническим вирусным гепатитом С и 2 –
с хроническим гепатитом В. У больных,
инфицированных HCV, предварительно
применяли рекомбинантный интерферон, а у инфицированных HBV – ламивудин. В трех случаях в процессе
лечения из-за плохой переносимости
рекомбинантный интерферон был заменен Альфафероном, что позволило
завершить терапию. В эту группу входили один пациент с хроническим гепатитом С и двое инфицированных HBV
и HCV. В 16 случаях этиологическое лечение применено впервые. Альфаферон хорошо переносился. Среди побочных действий чаще всего наблюдали
гриппоподобные реакции (9 больных)
и расстройства психики (8 случаев) в
виде чрезмерной раздражительности,
депрессии, агрессии и бессонницы,
титом В и хроническим гепатитом В и С. У одного пациента с хроническим гепатитом
В произошла сероконверсия HbeAg/antyHBe, а также серонегативность HBV DNA, у двоих HbeAgотрицательных пациентов достигнут
стойкий вирусологический ответ. У
остальных больных была применена
другая методика лечения (рекомбинантный интерферон и ламивудин) без
существенного эффекта. Однако, ни
у одного из двух больных, инфицированных HBV и HCV, не удалось достичь
терапевтического эффекта.
В лечении хронических вирусных
гепатитов, как и других заболеваний,
именно первичная терапия является
наиболее эффективной, в то время как
эффект от последующих курсов противовирусного лечения, как правило,
худший. Неэффективность терапии у
больных хроническими вирусными гепатитами способствует развитию цир-
www.health-medix.com
47
№4 (60) 2009 р.
роза печени, каждый год персистенции
HBV или HCV увеличивает риск печеночной недостаточности или развития
первичного рака печени. L. Benvegnu и
его коллеги в ходе 7,5-летнего наблюдения больных циррозом печени вирусной этиологии подтвердили развитие
печеночной недостаточности у 35 %
инфицированных вирусом гепатита В,
у 31 % – вирусом гепатита С и у 53 % –
вирусом гепатита В и С [12]. У 26 %
инфицированных пациентов развился
первичный рак печени. Эти результаты
подтверждают необходимость противовирусного лечения всех больных хроническим гепатитом В или С, в том числе и лиц с компенсированным циррозом
печени вирусного происхождения.
Препаратами выбора для лечения
хронического
вирусного
гепатита С и далее остаются пегилированные IFN-α.
Тем не менее, когда ле-
ронотерапии является тромбоцитопения. Результаты исследований свидетельствуют о незначительном влиянии
Альфаферона на снижение количества
лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов крови в процессе лечения, что имеет
существенное практическое значение
для решения проблемы применения этого интерферона у тех больных, которым,
в связи с гематологическими нарушениями, противопоказана терапия пегилированным IFN-α. Начинать лечение
Альфафероном можно при количестве
тромбоцитов в крови свыше 50 000/мкл,
тогда как терапию пегилированными
интерферонами – свыше 75 000/мкл.
Лечение Альфафероном не углубляет
тромбоцитопению. А. Benci et al. при
применении его у больных гепатитом
рекомбинантных
и
пегилированных
IFN-α, не индуцирует появление указанных
нейтрализируючих
антител.
Т. Santantonio и его коллеги указали на
дополнительное положительное влияние
Альфаферона на снижение уровня уже
существующих противоинтерфероновых
антител в сыворотке больных, пролеченных ранее пегилированным IFN-α [19].
М. Malaguamera и ряд других ученых считают, что Альфаферон можно с
успехом использовать у лиц, инфицированных HCV с наличием антинуклеарних (ANA), антимитохондриальных
(АМА) аутоантител, наличием аутоантител к гладкой мускулатуре (ASMA),
а также микросомного антигена печеночных и почечных клеток (LKM) [20].
Анализ полученных ими результатов
свидетельствует об ограниченном иммуностимулирующем влиянии Альфаферона,
преимущественно в плане
активации аутоантител.
Как правило, интерферонотерапия хронического
вирусного гепатита С у боль-
Альфаферон обладает наименьшей
токсичностью среди всех препаратов
IFN, а также способностью
восстанавливать отклик на лечение
у пациентов, лечение которых было
прекращено из-за тяжелых побочных
эффектов или недостаточного отклика
чение этими препаратами
невозможно,
безопасной
альтернативой
является
применения Альфаферона.
Побочные действия чаще
встречаются во время использования
пегилированного IFN-α, в отличие
от Le-IFN-α n3, который
редко вызывает побочные
действия. В своем исследовании D.L. Simon с коллегами [7] зафиксировали головную боль у 30 % больных, лихорадку – у 26 %, боль в
мышцах – у 22 % и боль в суставах –
у 9 % пациентов. Лейкопению наблюдали у 30 %, тромбоцитопению – у 9 %
больных. Тем не менее, переносимость
препарата была довольно хорошей в
течение всего периода лечения, которое не было прекращено ни у одного
больного. Чаще всего отмечали гриппоподобные симптомы, которые проявлялись в первые 4 недели лечения (50
%), эмоциональную лабильность (13
%), а также гриппоподобные проявления через 4 недели после первой дозы
IFN (8 %). Не выявлено каких-либо
воспалительных местных изменений
в месте инъекции.Одним из наиболее
частых противопоказаний к интерфе-
48
www.health-medix.com
С с низким уровнем тромбоцитов крови
(в среднем ниже 140 000/мкл) не выявили существенного снижения в течение
48 недель терапии [13]. Главной проблемой интерферонотерапии является
появление в сыворотке антител к интерферону альфа. Исследование D. Habu и
его коллеги показало, что протиинтерфероновые антитела значительно чаще
выявляются у неэффективно пролеченных больных, в отличие от больных с
эрадикацией HCV (71 % против 22 %)
[14]. При лечении рекомбинантными
IFN-α больных хроническим гепатитом
С противонтерфероновые антитела выявляются у 6–46 % пациентов [15, 16].
В процессе лечения пегилированными
IFN-α антитела к IFN обнаруживают у
более чем 8 % пациентов [17, 18]. Доказано, что Альфаферон в отличие от
ных после трансплантации
органов, за исключением печени, противопоказана, поскольку под влиянием IFN-α
возможна стимуляция сверхострой реакции отторжения
трансплантата. Проведенные
исследования
иммуномодулирующей
активности Альфаферона подтверждают отсутствие влияния этого цитокина
на аутоиммунные реакции.
S. Fagiuoli и коллеги анализировали результаты лечения Альфафероном
больных, инфицированных вирусом гепатита В или С, после трансплантации
сердца [21]. Подтверждена довольно
хорошая переносимость этого интерферона, не было необходимости прекращать терапию или уменьшать дозу
препарата. Ни у одного пациента противовирусное лечение не повлияло отрицательно на состояние трансплантата, также не зафиксировано ни одного
случая острого отторжения трансплантата. Интерферонотерапия послужила причиной существенного снижения
активности ALT у всех пациентов. У
P
P
Акцентована тема номера
двух больных хроническим гепатитом
В обеспечено эрадикацию вируса, а
у больных гепатитом С подтверждено
существенное уменьшение виремии.
Результаты этих исследований, хотя и
проведенных в малой группе больных
(7 лиц), обосновывают необходимость
дальнейших исследований безопасности и эффективности противовирусного лечения Альфаферона у больных с
пересаженными органами.
S. Bargiggia и коллеги применили
Альфаферон у больных хроническим
язвенным колитом или болезнью Крона и инфицированных HCV в период
ремиссии или невыраженных воспалительных изменений в кишечнике [22].
Установлено недостаточное влияние
интерферонотерапии на ход воспалительного процесса в кишечнике. Все
пациенты хорошо переносили лечение.
Частота побочных действий, а также
клиническая и противовирусная эффективность IFN-α n3 была сопоставима с группой больных гепатитом С,
однако без хронического заболевания
кишечника.
Критерии включения больного для
противовирусного лечения пегилированными IFN предусматривают оценку
функционального состояния печени.
Однако, А. Iacobellis с коллегами [23] в
исследованиях по оценке эффективности и побочных действий пегилированного IFN-α у 66 больных с циррозом печени подтвердил, что смерть четырех
пролеченных наступила из-за ухудшения функционального состояния печени в процессе интерферонотерапии.
В связи с этим, целесообразной представляется более тщательная оценка
функционального состояния печени
инфицированных HCV пациентов, отобранных для противовирусного лече-
ния. IFN-α n3 может быть препаратом
выбора для лиц с противопоказаниями
к лечению пегилированными IFN-α [24].
Это касается не только больных с пограничным функциональным состоянием печени, но и пациентов после трансплантации органов. Терапия IFN-α n3
улучшает функциональное состояние
печени и вызывает меньшее количество побочных действий, чем лечение
пегилированным IFN-α.
Анализируя причины неудач терапии IFN-a хронического вирусного гепатита С их можно разделить на причины связанные с фармакодинамикой и
фармакокинетикой самого препарата –
скорость и интенсивность образования
нейтрализующих антител, причины, ассоциированные с пациентом, в частности
«трудные пациенты» и плохая переносимость терапии, а также причины, непосредственно ассоциированные с вирусом HCV (генотип и вирусная нагрузка).
Примерно в 25 % случаев причина
неудач в лечении хронического вирусного гепатита кроется в образовании
нейтрализующих антител к интерферону. В сравнительных исследованиях, в
которых изучалась частота обнаружения нейтрализующих антител к различным подтипам IFN-a (IFN-a2a, IFN-α2b
и лейкоцитарного IFN-α), на 3-м месяце лечения хронического гепатита
С частота появления нейтрализующих
антител при использовании IFN-α2a
достигает 20 %, IFN-α2b – 7 %, тогда
как Le-IFN-α (Альфаферон) – 0 %.
Актуальность в лечении хронического вирусного гепатита С сохраняет
развитие гематологических осложнений, что влечет за собой отмену препарата. В сравнительном исследовании,
в котором оценивался профиль гематологической безопасности Альфаферона у 72-х пациентов и rINF у 204-х
пациентов показана достоверно меньшая частота развития тромбопении и
лейкопении в группе Альфаферона по
сравнению с rINF.
Огромное медико-социальное значение имеет развитие неврологических
и психиатрических побочных эффектов
(депрессии) на фоне проводимого лечения хронического вирусного гепатита
С различными модификациями «коротких» интерферонов. В сравнительном
исследовании 90 пациентам был назначен Альфаферон. Через 6 месяцев
лечения ни у одного пациента не наблюдались тяжелые неврологические
и психиатрические нарушения, связанные с применением Альфаферон.
Еффективность и безопасность LeIFN-α (Альфаферона) у пациентов с
хроническим гепатитом С, ассоциированным с не-1 генотипом HCV была
изучена проф. И.Г. Никитиным. Исследование проводили в двух группах пациентов: в первую вошли 23 человека
(8 мужчин и 5 женщин), которым назначали Альфаферон по 6 млн MЕ ежедневно в сочетании с рибавирином по
весу, во вторую – 25 человек (3 мужчин и 12 женщин), которым был назначен rINF по 6 млн MЕ ежедневно в сочетании с рибавирином по весу.
Пациенты были обследованы по
стандартной программе, что позволило диагностировать хронический гепатит С, перед лечением всем больным
выполнена пункционная биопсия печени. В первой группе на 6-й неделе
только один пациент прекратил лечение, тогда как во второй – 3 пациента
(2 пациента на 4-й неделе; 1 пациент на 8-й неделе). Качество жизни пациентов, оцениваемое по опроснику
Quality Whorsening points, было лучше
в группе Альфаферона – 20,8 + 1,3 по
сравнению с 25,6 + 1,5 в группе rINF. В
конце курса терапии проводили оценку
устойчивого вирусологического ответа
у пациентов, завершивших лечение,
и применительно к общему количеству больных, начавших терапию. Если
применительно к завершившим терапии пациентам достоверной разницы
в показателе устойчивого вирусологического ответа не показано – 16/22
(72 %) в первой группе и 15/22 (68 %)
во второй группе, то в отношении общего количества больных, начавших
терапию, то есть пациентов, которым
хотя бы однократно был введен Альфаферон, разница в показателе устойчивого вирусологического ответа достоверна – 16/23 (68 %) в первой группе
и 15/25 (60 %) во второй. Частота раз-
www.health-medix.com
49
№4 (60) 2009 р.
вития побочных эффектов была существенно ниже в первой группе.
Полученные в исследовании данные
позволили сделать вывод, что преимущества Альфаферона перед другими IFN-α
заключаются в лучшей субъективной
переносимости препарата, достоверно
меньшей частоте побочных эффектов,
что позволяет обеспечить пациенту достойное качество жизни. Это позволяет
реализовать сопоставимое или более
высокое противовирусное действие препарата по сравнению с rINF.
Таким образом, целесообразность
применения препарата Альфаферон
при необходимости проведения терапии IFN-α может быть подтверждена:
1. Множеством подтипов IFN-α
Различные, подобные эндогенным,
подтипы интерферонов в препарате
Альфаферон обладают различной противовирусной активностью, способностью стимулировать клетки природных
киллеров и ингибировать клеточный
рост. Экспериментальные результаты
подтвердили, что смесь подтипов IFN-α
обладает большей биологической активностью по сравнению с индивидуальными компонентами.
2. Отсутствием иммуногенности
В клинических исследованиях было
показано, что Альфаферон может восстанавливать терапевтический отклик
у пациентов, у которых развилась резистентность к рекомбинантным IFN-α,
обусловленная выработкой антител.
3. Эффективностью, сравнимой с
другими препаратами IFN-α
В случае первичных пациентов, а
также пациентов с рецидивами и отсутствием ответа на предшествующий курс
лечения другими препаратами IFN-α.
4. Наименьшая токсичность среди
всех препаратов INF-α
Современные данные доказывают,
что Альфаферон обладает наименьшей
токсичностью среди всех препаратов
IFN-α. Это также подтверждается способностью Альфаферона восстанавливать отклик на лечение у пациентов,
лечение которых было прекращено
из-за тяжелых побочных эффектов или
недостаточного отклика.
Возвращаясь к вопросу о месте
Альфаферона в современной терапии
50
www.health-medix.com
хронического вирусного гепатита С,
необходимо еще раз подчеркнуть, что
препарат должен использоваться в
тех ситуациях, где зафиксирована его
лучшая переносимость – у пациентов,
ранее прервавших лечение другими
IFN в связи с непереносимостью, у пациентов с рецидивом или отсутствием
ответа на лечение rINF, а также находящихся на гемодиализе, страдающих
гемофилией, циррозом печени, высоким риском прогнозируемых лейко- и
тромбоцитопении в ходе предстоящего
лечения, а также аутоиммунным гепатитом,
воспалительными
заболеваниями кишечника. Перспективным
считается применение Альфаферона в
онкологии при новообразованиях лимфатической и гемопоэтической систем –
множественной миеломе, волосатоклеточном лейкозе, Неходжкинской лимфоме, грибовидном микозе, хроническом
миелолейкозе, а также солидных опухолях – саркоме Капоши у пациентов с
ВИЧ/СПИДом, почечной карциноме.
16.
Литература
17.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Gish R.G., Gadano A.C. Chronic hepatitis
B: current epidemiology in the Americas
and implications for management//J. Viral
Hepat. – 2006. – V. 13. – P. 787-798.
Sy T., Jamal M.M. Epidemiology of
hepatitis C virus (HCV) infection//Int. J.
Med. Sci. – 2006. – V. 3. – P. 41-46.
Halota W., Pawlowska M., Andrejczyn M.
lnterferony alfa w leczeniu przewleklych
zakazen HCV//Przegl. Epidemiol. – 2004.
– V. 58. – S. 405-411.
Balan V. et al. A phase I/II study
evaluating escalating doses of
recombinant human albumin-interferonalpha fusion protein in chronic hepatitis
C patients who have failed previous
interferon-alpha-based therapy//Antivir.
Ther. – 2006. – V. 11. – P. 35-45.
Calleri G. et al. A short course of
pegylated interferon-alpha in acute HCV
hepatitis//J. Viral. Hepat. – 2007. – V. 14.
– P. 116-121.
Nomura H. et al. Short-term interferonalpha therapy for acute hepatitis C: a
randomized controlled trial//Hepatol. –
2004. – V. 39. – P. 1213-1219.
Simon D.M. et al. Treatment of chronic
hepatitis C with interferon alfa-n3: a
multicenter, randomized, open-label trial//
Hepatol. – 1997. – V.25. – P. 445-448.
Т.Lapinsky, M.Dibovska, R. Flysyak.
Human leukocyte interferon-alpha (IFN-A
N3) in treatment the patients with chronic
HCV-hepatitis// “Twoje Zdrowie“ – 2008. –
1.
Dughera L. Battaglia E. Serra A.M. i in.
Human leukocyte interferon treatment for
chronic HCV-related hepatitis in hemofilic
patients previously intolerant to other
10.
11.
12.
13.
14.
15.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
interferons. Dig. Dis. Sci. – 2002; 47 (2):
427-431.
Malaguarnera M. Laurino A. Di Fazio I. i in.
Neoropsychiatric effects and type of INFalpha in chronic hepatitis C. J. Interferon
Cytokine Res. – 2001; 21: 273-278.
Dibovska D., Halota W. Interferonalpha in clinical practice. “Przeglad
Epidemiologiczy“ -2007; 61: 17-22.
Benvegnu L. et al. Natural history of
compensated viral cirrhosis: a prospective
study on the incidence and hierarchy of
major complications//Gut. – 2004. – V.
53. – P. 744-749.
Toccaceli R. Leukocytes and platelet
lowering by some interferon types
during viral hepatitis treatment//HepatoGastroenterol. – 1998. – V.45. – P. 17481752.
Benci A., Caremani M., Tacconi D.
Thrombocytopenia in patients with HCVpositive chronic hepatitis: efficacy of
leukocyte interferon-alpha treatment//Int.
J. Clin. Pract. – 2003. – V. 57. – P. 17-19.
Habu D. et al. The influence of antiinterferon-alpha 2a antibodies in initial
daily four-week interferon-alpha 2a
therapy for chronic hepatitis C//Nippon
Shokakibyo Gakkai Zasshi. – 1997. – V.
94. – P. 319-327.
Barone A.A. et al. Are anti-interferon
antibodies the cause of failure in: chronic
HCV hepatitis treatment?//Braz. J. Infect.
Dis. – 2004. – V. 8. – P. 10-17.
Balint E. et al. Therapy-induced antibodies
against the antiviral and antiproliferative
effects of interferons in patients with
chronic hepatitis C virus infection//Acta
Microbiol. Immunol. Hung. – 2004. – V.
51. – P. 359–369.
Jorns C. et al. Rapid and simple detection
of IFN-neutralizing antibodies in chronic
hepatitis C non-responsive to IFNalpha//J. Med. Virol. – 2006. – V. 78. – P.
74-82.
Santantonio T. et al. Neutralizing
antibodies to interferon alpha in a chronic
hepatitis C patient non-responder to
pegylated interferon//J. Hepatol. – 2006.
– V. 45. – P. 759-761.
Malaguarnera M. et al. Intravenous
immunoglobulin plus interferon-alpha
in autoimmune hepatitis C//Biodrugs. –
2004. –V. 18. – P. 63-70.
Fagiuoli S. et al. Natural leukocyte
interferon alfa for the treatment of
chronic viral hepatitis in heart transplant
recipients//Transplantation. – 2003. –
V.15. – P. 982-986.
Bargiggia S. et al. Is interferon-alpha
therapy safe and effective for patients
with chronic hepatitis C and inflammatory
bowel disease? A case-control study//
Aliment. Pharmacol. Ther. – 2005. – V. 22.
– P. 209-215.
Iacobellis A. et al. Peginterferon alfa-2b
and ribavirin in patients with hepatitis
C virus and decompensated cirrhosis: a
controlled study//J. Hepatol. – 2007. – V.
46. – P. 206-212.
Tripi S. et al. Leucocyte interferon-alpha
for patients with chronic hepatitis C
intolerant to other alpha-interferons//
Biodrugs. – 2003. – V.17. – P. 201–205.
P