Антагонисты лейкотриеновых рецепторов: новые
advertisement
61knyazhe.qxd 3/30/2007 12:35 PM Page 61 Научное обозрение Антагонисты лейкотриеновых рецепторов: новые представления о противовоспалительной терапии бронхиальной астмы Н.П. Княжеская Происходящий прогресс в лечении бронхиальной астмы (БА), прежде всего, связан с пониманием воспали тельной природы заболевания и внедрением медикамен тозной терапии, направленной на подавление этого воспа ления. Итак, БА рассматривают как особое хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей с про грессирующим (без специальной терапии) течением этого воспаления. Глюкокортикостероиды Имеется достаточное количество различных лекарст венных препаратов, которые позволяют эффективно бо роться с воспалением при БА. Одним из наиболее значи мых достижений медицины ХХ века явилось внедрение в клиническую практику глюкокортикостероидов (ГКС). Трудно представить отрасль современной медицины, где не использовались бы ГКС. Широкое применение эта груп па препаратов получила и в пульмонологии. ГКС были син тезированы в конце 1940х годов и вначале существовали исключительно в виде системных препаратов (перораль ные и инъекционные формы). Практически сразу было на чато их применение в лечении тяжелых форм БА, но, не смотря на высокую эффективность, их использование ог раничивалось выраженными системными побочными эф фектами: развитием стероидного васкулита, системного остеопороза, стероидиндуцированного сахарного диабе та, синдрома Кушинга и т.д. Поэтому врачи и пациенты счи тали назначение ГКС крайней мерой, “терапией отчаяния”. Попытки ингаляционного применения системных ГКС не увенчались успехом, поскольку и при этом способе введе ния развивались системные осложнения, а терапевтичес кий эффект был минимальным. Для разработки топических форм ГКС потребовалось более 20 лет. Первая публикация об успешном применении топического ГКС беклометазона дипропионата при аллерги ческом рините датирована 1971 г., а в 1972 г. этот препарат был успешно применен для лечения БА. Топические формы ГКС безопасны и в рекомендованных дозах не вызывают системных осложнений даже при длительном применении. Надежда Павловна Княжеская – канд. мед. наук, до цент кафедры пульмонологии ФУВ РГМУ. Несвоевременная и неадекватная терапия ингаляци онными ГКС (ИГКС) может привести не только к неконтро лируемому течению БА, но и к развитию жизнеугрожающих состояний, требующих назначения системных ГКС. В свою очередь, длительная терапия даже небольшими дозами системных ГКС может сформировать ятрогенные болезни. Таким образом, именно ИГКС стали препаратами первой линии в противовоспалительной терапии БА. В первой версии руководства GINA (Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы), опубликованной в 1995 г., ИГКС были рекомендованы в качестве базисной те рапии при всех клиникопатогенетических вариантах и степенях тяжести персистирующей БА. Противовоспалительный эффект ИГКС обусловлен ин гибирующим действием на клетки воспаления и их медиа торы; он включает влияние на продукцию цитокинов, вме шательство в синтез лейкотриенов и простагландинов, снижение проницаемости микрососудов, предотвращение миграции и активации клеток воспаления. Также ИГКС уве личивают синтез противовоспалительных белков (липо кортина1), усиливают апоптоз и уменьшают количество эозинофилов, приводят к стабилизации клеточных мемб ран, повышают чувствительность βрецепторов гладкой мускулатуры. Комбинации ИГКС с β2агонистами длительного действия Контролируемые клинические исследования проде монстрировали, что длительная терапия высокими дозами ИГКС может сопровождаться определенными системными эффектами. Кроме того, увеличение дозы ИГКС ограниче но изза формирования относительно плоской кривой “до за–ответ”, когда прирост дозы не приводит к существенно му усилению эффекта (этот феномен характерен для всех ИГКС, начиная с той или иной дозы для каждого препара та). Поэтому современные руководства по лечению БА ре комендуют при среднетяжелой и тяжелой БА использовать комбинированную терапию ИГКС и β2агонистами дли тельного действия (ДД). Данные классы препаратов сле дует рассматривать как синергисты, что обусловлено ком плементарностью их воздействия на молекулярном и ре цепторном уровнях. 1*2007 61 61knyazhe.qxd 3/30/2007 12:35 PM Page 62 Научное обозрение Антагонисты лейкотриенов В руководстве GINA2006 перед врачом поставлена важная задача: добиться контролируемого течения БА, а в числе препаратов с противовоспалительным эффектом рассматриваются антагонисты лейкотриенов (ЛТ). Анти лейкотриеновые субстанции включают в себя препараты, ингибирующие синтез ЛТ (зилеутон) и антагонисты лей котриеновых рецепторов (АЛР): зафирлукаст, монтелу каст (Сингуляр), пранлукаст. Надо заметить, что определенная роль отводилась этим препаратам и во всех предыдущих версиях GINA, но до последнего времени она была до конца не определена. Наиболее часто эти препараты назначались при клинико патогенетических вариантах БА с повышенной продукцией ЛТ (например, атопической, аспириновой БА, постнагру зочной бронхоконстрикции и т.д.). Исследования послед них лет продемонстрировали, что добавление антагонис тов лейкотриенов к терапии ИГКС способствует дополни тельному противовоспалительному эффекту. В данной статье мы постараемся ответить на вопрос о роли данной группы препаратов в базисной терапии БА. История открытия ЛТ Клетки, участвующие в воспалении в дыхательных пу тях при БА, вырабатывают различные медиаторы, которые оказывают непосредственное воздействие на гладкие мышцы бронхов, сосуды и секретирующие слизь клетки. Кроме того, эти медиаторы служат факторами активации и хемотаксиса для других клеток. Среди различных медиато ров, вызывающих сокращение гладких мышц бронхов, на иболее важны цистеиниловые лейкотриены (ЦЛТ). Эти вещества могут также вызывать отек и гиперреактивность бронхов, изменять секрецию слизи. Так называемая медленно реагирующая субстанция анафилаксии (МРСА) была открыта W. Feldberg и C.H. Kellaway в 1938 г., когда эти исследователи ввели яд кобры в легкие морских свинок и показали, что при этом наблюдается спазм бронхов, не связанный с действием гистамина (возникающий медленнее и продолжающийся более длительно). Хотя еще в 1960х годах W.E. Brockle hurst et al. сделали вывод о том, что МРСА является ис ключительно важным медиатором при аллергических про цессах, для установления ее молекулярной структуры (B. Samuelsson et al.) потребовалась разработка более тонких аналитических методов. После того как выясни лось, что МРСА представляет собой лейкотриены, были предприняты значительные усилия для исследования биологических свойств ЛТ и разработки лекарственных препаратов, являющихся их антагонистами или ингибито рами синтеза. Биохимия ЛТ Лейкотриены синтезируются из арахидоновой кисло ты (АК), которая высвобождается при иммунной или неим мунной стимуляции различных клеток, участвующих в вос 62 1*2007 палении. АК может подвергаться дальнейшим метаболиче ским превращениям с помощью циклооксигеназной систе мы (с образованием простагландинов и тромбоксанов) и с помощью системы ферментов 5липоксигеназы (с образо ванием ЛТ). Для функционирования 5липоксигеназы тре буется связанный с мембраной белок – 5липоксигеназоак тивирующий белок, который, повидимому, является кон тактным для АК. Как только 5липоксигеназа превратит АК в лейкотриены, этот фермент разрушается и инактивируется. Промежуточным продуктом в ходе функционирования ферментной системы 5липоксигеназы является лейкотри ен А4 (ЛТА4) – нестабильный эпоксид, который, соединяясь с водой, может превращаться неэнзиматическим путем в дигидроксикислый лейкотриен В4 или, соединяясь с глута тионом, – в цистеиниловый лейкотриен С4. ЛТС4 далее с по мощью γглутамилтрансферазы превращается в ЛТD4 и за тем с помощью дипептидаз – в ЛТЕ4, который подвергается дальнейшему метаболизму. У человека небольшая, но по стоянная фракция ЛТЕ4 экскретируется в неизмененном виде с мочой, благодаря чему возможно контролировать образование ЛТ при БА и других заболеваниях. Разные клетки синтезируют ЛТВ4 и цистеиниловые лейкотриены (С4, D4, Е4) в различных соотношениях. Синте зировать ЛТС4 способны эозинофилы, базофилы, тучные клетки и альвеолярные макрофаги. Нейтрофилы синтези руют преимущественно ЛТВ4. Биологические свойства ЛТ Лейкотриены – очень сильные медиаторы, оказываю щие действие уже в наномолярных концентрациях. Рецеп торы для ЛТВ4 и для цистеиниловых ЛТ различны. ЦЛТ об разуются и выделяются в течение 5–10 мин после актива ции тучных клеток и базофилов. Основные эффекты ЛТВ4, повидимому, состоят в при влечении и активации клеток, участвующих в воспалении (в первую очередь, нейтрофилов и эозинофилов). ЛТВ4 игра ет важную роль в развитии гнойного воспаления, ревмато идного артрита и других воспалительных заболеваний. Од нако его роль в патогенезе БА вызывает сомнения и оста ется неясной. Показано, что при БА антагонисты рецепто ров к ЛТВ4 не оказывают влияния на раннюю и позднюю фазы аллергического ответа. ЛТС4 синтезируется как тучными клетками, так и поли морфноядерными лейкоцитами. Он превалирует среди продуктов легочных тучных клеток, активированных ком плексом аллергена с иммуноглобулином E. ЛТС4 является мощным бронхоконстриктором (максимальную скорость выдоха снижает в 600–9500 раз сильнее по сравнению с гистамином), влияя преимущественно на мелкие воздухо носные пути. ЛТС4 присутствует в среде 3–5 мин, в течение которых он конвертируется в ЛТD4, последний преобладает среди ЛТ на протяжении 15 мин, медленно превращаясь в ЛТE4. Он повышает проницаемость капилляров и посткапилляр ных венул, снижает растяжимость легких, вызывает прехо 61knyazhe.qxd 3/30/2007 12:35 PM Page 63 Научное обозрение дящую легочную и системную гипертензию с последую щим длительным периодом гипотензии, снижением сер дечного выброса, гемоконцентрацией и лейкопенией. ЛТD4 также вызывает сильное сокращение гладких мышц бронхов, особенно мелких. Максимальный эффект наблюдается в период от 2 до 7 мин после образования этого ЛТ. ЛТD4 в 5900 раз сильнее гистамина по бронхокон стрикторному действию. Он также вызывает сужение сосу дов легких, снижение растяжимости легких, повышение микрососудистой проницаемости. ЛТE4 оказывает хемотаксическое действие, но более слабое, чем ЛТD4. ЦЛТ являются медиаторами аллергических процес сов, в частности, медленной фазы аллергического ответа при БА. Заболевания с повышенным синтезом ЛТ Продукты липоксигеназного метаболизма арахидоно вой кислоты играют существенную роль при всех клинико патогенетических вариантах БА, но есть особые варианты заболевания, при которых резко возрастает синтез ЛТ. Значительное место среди них занимает аспириновая БА. Подчеркивая роль ЦЛТ в патогенезе аспириновой БА, сле дует отметить значительное повышение концентрации ЛТ С4 и D4 в бронхиальном лаваже (приблизительно в 3–6 раз), ЛТЕ4 в моче, а также ЛТС4 в назальном секрете по сравне нию с другими вариантами БА. Провокация лизинацетил салициловой кислотой резко повышает количество ЛТ Е4, С4 и D4 в названных биологических субстратах. Помимо аспириновой БА, повышенный синтез ЛТ свой ствен синдрому постнагрузочной бронхоконстрикции (аст ма физического усилия), “холодовой” и атопической БА. ЛТ также играют значительную роль в патогенезе ал лергического ринита. Показано высокое содержание ЦЛТ в назальном секрете у пациентов с тяжелым персис тирующим аллергическим ринитом. АЛР в терапии БА Данные литературы убедительно свидетельствуют о значительной противоастматической активности АЛР (монтелукаст, зафирлукаст и др.). Экспериментальными исследованиями показано, что АЛР препятствуют развитию бронхоспазма, снижают коли чество воспалительных клеток (лимфоцитов и эозинофи лов) в бронхоальвеолярной жидкости. АЛР in vitro конкури руют с ЛТD4 за связь с рецепторами, присутствующими в мембранах клеток легких у морских свинок и человека. Их сродство к рецептору выше, чем у естественного лиганда, примерно в 2 раза. АЛР блокируют эффекты ЛТD4 и ЛТЕ4, вызывающие сокращение гладкой мускулатуры изолиро ванной трахеи морской свинки, но не блокируют спазм, вы званный ЛТС4. Под влиянием АЛР уменьшается концентра ция медиаторов воспаления, тормозится заключительная фаза аллергениндуцированного бронхоспазма, обеспечи вается защита от различных провоцирующих стимулов. Данные клинических исследований свидетельствуют о том, что АЛР предупреждают развитие симптомов БА, улучшают функцию легких. Они блокируют ранний и позд ний ответ на воздействие аллергена, реакцию на ацетил салициловую кислоту, увеличивают объем форсированно го выдоха за 1ю секунду при легкой и среднетяжелой БА, снижают потребность в β2агонистах, усиливают действие антигистаминных препаратов. В конце 1990х годов в России были зарегистрирова ны и широко применяются в клинической практике два препарата класса АЛР – зафирлукаст и монтелукаст. Бло кируя действие ЛТ, эти препараты особенно эффективны при тех формах БА, при которых ЛТ играют основную роль в патогенезе – например, аспириновой БА, БА физическо го усилия. Особо следует отметить высокую безопасность мон телукаста (Сингуляра). При выборе эффективных доз ис следования проводились со следующими дозами препа рата: 5, 10, 50, 100 и 200 мг в сутки. Безопасность лечения оставалась одинаково высокой во всем исследуемом диа пазоне доз. Было установлено, что эффективные дозы монтелукаста составляют 5 мг у детей в возрасте от 6 до 14 лет и 10 мг у детей старше 14 лет и взрослых. Исследо вания, проведенные с Сингуляром, убедительно проде монстрировали эффективность этого препарата при аспи риновой БА и постнагрузочной бронхоконстрикции, а так же при сочетании БА и аллергического ринита. Долгое время оставался открытым вопрос об эффек тивности сочетанной терапии ИГКС и АЛР при БА. В экспе риментах было показано, что назначение ИГКС и систем ных ГКС достоверно не влияет на экскрецию ЛТ с мочой. Это стало основой для гипотезы о необходимости сочетан ной терапии ИГКС и АЛР. В 2003 г. были опубликованы ре зультаты исследования CASIOPEA (CApacidad de SIngulair Oral en la Prevencion de Exacerbaciones Asmaticas), в кото ром изучалась эффективность терапии Сингуляром в со четании с ИГКС. В этом плацебоконтролируемом иссле довании приняли участие более 700 пациентов с легкой персистирующей и среднетяжелой БА, исходно использо вавших постоянную терапию будесонидом. Получены сле дующие результаты: • монтелукаст обладает противовоспалительным эффек том при БА; • комбинация монтелукаста и ИГКС обеспечивает более выраженный противовоспалительный эффект, чем мо нотерапия ИГКС; • монтелукаст достоверно улучшает контроль БА при соче тании как с низкими, так и с высокими дозами будесонида; • при комбинированном применении монтелукаста и ИГКС противовоспалительный эффект развивается быс трее, чем при монотерапии будесонидом; • комбинация монтелукаста с будесонидом обладает хо рошей переносимостью. Кроме того, было проведено большое количество исследований, убедительно доказывающих, что назначе 1*2007 63 61knyazhe.qxd 3/30/2007 12:35 PM Page 64 Научное обозрение ние АЛР способствует снижению поддерживающей дозы ИГКС. В исследовании COMPАCT (The Clinical Outcomes with Montelucast Agent to Corticosteroid Therapy) оценивалась эффективность сочетанной терапии ИГКС и АЛР по сравне нию с удвоением дозы ИГКС у пациентов (n = 889) с недо статочным контролем БА на фоне терапии будесонидом в дозе 800 мкг/сут. После периода наблюдения, который про должался 1 мес, пациенты были рандомизированы на две группы, одна из которых получала будесонид 800 мкг/сут и монтелукаст, а другая – будесонид 1600 мкг/сут. Наблюде ние за пациентами продолжалось в течение 12 нед. Пер вичным критерием эффективности была выбрана утренняя пиковая скорость выдоха, вторичными – дневные и ночные симптомы БА, использование β2агонистов по требова нию, количество обострений, показатели качества жизни и уровень эозинофилов в периферической крови. В обеих группах наблюдалось уменьшение ночных и дневных симп томов БА, потребности в β2агонистах, улучшились показа тели качества жизни, а также снизился уровень эозинофи лов в периферической крови. При этом в группе, получав шей будесонид и монтелукаст, улучшение развивалось бы стрее: добавление монтелукаста уже в первые трое суток значительно улучшило показатели пиковой скорости выдо ха. Таким образом, сочетание ИГКС с АЛР обеспечивает более быстрое достижение контроля БА по сравнению с удвоением дозы ИГКС. Дополнительный анализ результатов исследования COMPАCT показал, что наиболее эффективной терапия бу десонидом и монтелукастом была в подгруппе пациентов с сопутствующим аллергическим ринитом (это согласуется с результатами предыдущих исследований, продемонстри ровавших положительное влияние АЛР на течение аллерги ческого ринита). В данной подгруппе добавление монтелу каста к терапии ИГКС привело к достоверно большему при росту пиковой скорости выдоха, чем удвоение дозы ИГКС. Авторы заключают, что у пациентов с БА и аллергическим ринитом добавление АЛР к ИГКС имеет дополнительные преимущества перед удвоением дозы ИГКС. Таким образом, антагонисты лейкотриеновых рецепто ров (в частности, Сингуляр) являются противовоспалитель ными препаратами, позволяющими облегчить достижение контроля БА – в комбинации с ИГКС при среднетяжелой и тяжелой БА или в монотерапии при легкой БА. Благодаря накопленным данным показания к применению данной группы препаратов в последнее время расширились, что нашло свое отражение в рекомендациях GINA2006. Рекомендуемая литература Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. Пересмотр 2002 г. / Пер. с англ. под ред. Чучалина А.Г. М., 2002. Цой А.Н. // Рус. мед. журн. 2001. Т. 9. С. 182. Barnes P.J. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. V. 154. P. 21. Barnes P.J. // N. Engl. Med. 1995. V. 332. P. 868. Drazen J.M. // Pharmacotherapy. 1997. V. 17. № 1. Pt. 2. P. 22. Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006 // www.ginasthma.org Holgate S.T. et al. // J. Allerg. Clin. Immunol. 1996. V. 98. № 1. P. 1. Kips J.C. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. V. 161. P. 996. Knorr B. et al. // JAMA. 1998. V. 279. № 15. P. 1181. Lepeleire I. et al. // Clin. Pharmacol. Ther. 1997. V. 61. P. 83. O’Byrne P.M. // Chest. 1997. V. 111. P. 27. O’Byrne P.M. // Pharmacotherapy. 1997. V. 17. № 1. Pt. 2. P. 31. Okudaira H. // Chest. 1997. V. 111. P. 46. Price D.B. et al. // Allergy. 2006. V. 61. P. 737. Price D.B. et al. // Thorax. 2003. V. 58. P. 211. Reiss T.F. et al. // Thorax. 1997. V. 52. № 1. P. 45. Shleimer R.P. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. V. 153. № 6. Pt. 2. P. 28. Vaquerizo M.J. et al. // Thorax. 2003. V. 58. P. 204. Книги Издательского дома “АТМОСФЕРА” Терновой С.К., Синицын В.Е., Гагарина Н.В. Неинвазивная диагностика атеросклероза и кальциноза коронарных артерий Монография посвящена новым методам неинвазивной диагностики коронарного атеросклероза – электроннолучевой и мультиспиральной компьютерной томографии. Рассматриваются вопросы патоморфологии кальциноза атеросклеротических бляшек, значимость коронарного кальциноза при ишемической болезни сердца и ряде других заболеваний. Дается обзор инструментальных методов выявления коронарного кальци ноза. Подробно рассматривается опыт использования электроннолучевой и мультиспи ральной компьютерной томографии для скрининга атеросклероза в популяции, прогно зирования течения ишемической болезни сердца и оценки эффектов медикаментозных и оперативных вмешательств. Даются рекомендации по оценке результатов скрининга коронарного кальциноза с помощью томографических методов. Рассматриваются во просы сочетанного применения скрининга кальциноза и неинвазивной коронарной ан гиографии с помощью современных методик компьютерной томографии. 144 с., ил. Для рентгенологов, специалистов по лучевой диагностике, кардиологов и спе циалистов по функциональной диагностике. 64 1*2007
