Класс-эффект бета-блокаторов. Различия представителей класса.
advertisement
Класс-эффект бета-блокаторов. Различия представителей класса Гарганеева А.А. Москва, 6 октября 2010 г. 1 История бета-блокаторов: более 50 лет 1958 г. С. Powell и J. Slater применили β-АБ для блокады β-адренорецепторов 1964 г. B. Prichard и P. Gillam впервые сообщили о применении пропранолола при АГ В дальнейшем были синтезированы новые препараты этого класса, значительно расширились области их применения В 1988 г. за открытие важных принципов лекарственной терапии сэр Джеймс Блэк был удостоен Нобелевской премии ссылка 2 Исследования, свидетельствующие о снижении количества сердечно-сосудистых осложнений на фоне терапии БАБ При артериальной гипертензии, стабильной стенокардии, после инфаркта миокарда GMT MDC MERIT-HF SMT CIBIS I CIBIS II MIAMI Copernicus COMET MAPHY SENIORS CAPRICORN общей смертности смертности от сердечно-сосудистых заболеваний риска развития коронарных катастроф внезапной смерти уровня смертности среди больных высокого риска после ИМ, в первую очередь у пациентов с ХСН уровня смертности у больных острым ИМ с высоким риском осложнений количества госпитализаций 3 Определение «класс-эффекта» «Класс – произвольная совокупность предметов, выделенных по какому-либо признаку» Большая Российская Энциклопедия, М., 2006 В медицине под «класс-эффектом» понимается аналогичное терапевтическое воздействие и идентичные по характеру и степени выраженности побочные эффекты Критерии по которым ЛС объединяют в классы: Лекарства, близкие по химической структуре Лекарства, похожие по механизму действия Лекарства со схожими фармакологическими эффектами Наличие «класс-эффекта» предполагает ВЗАИМОЗАМЕНЯЕМОСТЬ лекарственных препаратов 4 Существуют ли факты, свидетельствующие в пользу наличия «класс-эффекта» бетаблокаторов? 5 “Corpora non agunt nisi fixata” «Лекарство не действует, если не связано» Пауль Эрлих (1854-1915) Почти все лекарственные эффекты – результат взаимодействия «лекарство-рецептор» Jennifer Shabbits, 2009 6 Анатомическое расположение бета-рецепторов Подтип бетаадренорецептора Анатомическая локализация Бета-1 Сердце Почки Адипоциты Бета-2 Сердце Гладкая мускулатура сосудов, бронхов, урогенитальная Скелетные мышцы Бета-3 Жировая ткань Сердце Гладкая мускулатура сосудов, урогенитальная Бета-4 (?) Жировая ткань Сердце Carlos A. Taira, Andrea Carranza, Marcos Mayer et al. Therapeutic Implications of Beta-Adrenergic Receptor Pharmacodynamic Properties. Current Clinical Pharmacology 2008,3:174-184 7 Соотношение бета-1 и бета-2 рецепторов в тканях человека Правое Жировая предсердие ткань Почки Легкие Печень Бета-1 и бета-2 рецепторы представлены в одних и тех же тканях, но в разных пропорциях Mersmann HJ. J Anim Sci 1998. 76:160-172. 8 Локализация бета-1 рецепторов Естественные лиганды Норадреналин Адреналин Structure of a β1-adrenergic G protein-coupled receptor. Tony Warne, Maria J. Serrano-Vega, Jillian G. Baker Nature. 2008 July 24; 454(7203): 486–491. doi:10.1038/nature07101 9 Норадреналин Агонист альфа-, бетарецепторов История синтеза бета-блокаторов Синтез бета-блокаторов берет начало от молекулы естественного агониста альфа-, бета-рецепторов норадреналина Изопротеренол Селективный агонист бета-рецепторов Дихлоризопротеренол Частичный агонист/антагонист бета-рецепторов Пронеталол Антагонист бета-рецепторов, низкая активность, токсичность Пропранолол Сильный антагонист бетарецепторов, неселективный Метопролол Селективный антагонист бета-1 рецепторов DeRuiter J, 2000 http://www.auburn.edu/~deruija/nent_bblockers.pdf 10 Лиганд-связывающий участок бета-1 рецептора. Значение размера молекулы Å -3 2 а н Р А -1 а т е б а д а лиган р е м з а р е и н е ч и л е в У жному о л о п о в и т о р п о н ь л а приводит к диаметр фекту ф э у м о к с е ч и м а н и фармакод Наложение лигандов в связывающем участке бета-1 АР: агониста адреналина (желтый) и бета-1 антагониста цианопиндолола (розовый) Structure of a β1-adrenergic G protein-coupled receptor. Tony Warne, Maria J. Serrano-Vega, Jillian G. Baker Nature. 2008 July 24; 454(7203): 486–491. doi:10.1038/nature07101 11 Наложение лиганд-связывающих участков бета-1 и бета-2 рецепторов Лиганд-связывающие участки бета-1 и бета-2 рецепторов очень похожи, также как и лиганды к ним β1 (цианопиндолол), β2 (каразолол) Structure of a β1-adrenergic G protein-coupled receptor. Tony Warne, Maria J. Serrano-Vega, Jillian G. Baker Nature. 2008 July 24; 454(7203): 486–491. doi:10.1038/nature07101 12 … и метопролола тартрат и бисопролол могут терять свою бета-1 селективность при назначении в дозах, в которых они были эффективны, улучшая выживаемость больных с ХСН. 2009 Focused Update Incorporated Into the ACC/AHA 2005 Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults. Circulation. 2009;119:e391-e479 13 Неселективные (бета-1, бета-2) бета-блокаторы 14 DeRuiter J, 2000 Бета-1 селективные бета-блокаторы Амиды Сложные эфиры Простые эфиры DeRuiter J, 2000 15 Взаимодействие бета-блокатора с бета-рецептором Jack DeRuiter, Pharm.D., Professor, Pharm Sciences, Auburn University Водорастворимые соли Общая структура бета-блокаторов – арил окси пропанол амины ББ выпускаются в виде стабильных, твердых солей аминов В физиологических условиях (рН плазмы ~7,4) ББ находятся, гл. обр., в ионизированном состоянии Протонированная аминогруппа необходима для связывания с бета-рецептором Взаимодействие с бета-рецептором http://www.auburn.edu/~deruija/nent_bblockers.pdf http://pharmacy.auburn.edu/personnel.aspx?query=deruija&dept=14 16 Выводы: Основное терапевтическое действие бета-блокаторов связывают с блокадой бета-1 рецепторов (гл. обр., сердца), что конкурентно препятствует воздействию на них норадреналина Бета-блокаторы сходны по химическому строению и близки по размерам естественным агонистам (НА, А). С бетарецептором обычно взаимодействует положительно заряженный ион бета-блокатора [напр., метопролол (+), бисопролол (+)], не связанный с белками плазмы, «солями» и т.п. Бета-блокаторы обычно выпускают в виде твердых солей (аминов) для обеспечения стабильности при хранении и растворимости в воде (в ЖКТ). Соли в процессе бетаблокады участия не принимают 17 Данные В ПОЛЬЗУ «класс-эффекта» бета-блокаторов при ХСН 18 28,3% 24,2% р = 0,002 n = 11 959 22,8% Смертность в течение 1 года у больных ХСН старше 65 лет не отличалась между рекомендованными и нерекомендованными бетаблокаторами, но достоверно отличалась от отсутствия их приема Kramer J.M. et al. Arch Intern Med. 2008,168(22):2422-28 19 Классификация β-адреноблокаторов Бета-блокаторы подразделяют на 4 подгруппы в зависимости от фармакологических свойств Селективность: селективные и неселективные Липофильность: липофильные, гидрофильные и амфофильные Внутренняя симпатомиметическая активность (ВСА) Периферическое вазодилатирующее действие Метелица В.И., 1996; Мальчикова С.В., 2007. 20 Роль липофильности 21 Классификация бета-блокаторов по липофильности Липофильные Гидрофильные Амфофильные Метопролол Атенолол Бисопролол Тимолол Надолол Пиндолол Пропранолол Соталол Целипролол Карведилол Эсмолол Бетаксолол Липофильные бета-блокаторы лучше проникают через клеточные мембраны и гематоэнцефалический барьер 22 Липофильные БАБ хорошо проникают через клеточные мембраны и ГЭБ Капилляр Гидрофильное вещество Экстрацеллюлярное пространство Белковофосфолипидная мембрана Липофильное вещество Клетка Гидрофильное вещество Гематоэнцефалический барьер Липофильное вещество Головной мозг Харкевич Д.А. Фармакология, 2005 23 Липофильность. Есть ли клиническое значение? Липофильность (бета-блокатора) обеспечивает высокие концентрации лекарства в головном мозге… Возможно это связано со способностью предотвращения внезапной смерти… Кажется, эта информация не донесена до клиницистов или исследователей Габриел М. Хан Cardiac Drug Therapy, 7-th Edition, 2007 24 Клиническое значение блокады бета-1 рецепторов в ЦНС доказано на животных моделях Введение минимальных доз метопролола (только!) в каудальную часть ядер солитарного тракта вызывало снижение ЧСС и замедляло инфарт-обусловленное ремоделирование ЛЖ Gourine A, Bondar SI, Spyer MK et al. Beneficial effect of the central nervous system beta-adrenoceptor blockade on the falling heart. Circ Res 2008;102;633-636. 25 Soriano JB и соавт. проанализировав 71 РКИ показали, что липофильные ББ лучше снижали смертность после ИМ по сравнению с гидрофильными, а наличие класс-эффекта может быть оспорено, поскольку дополнительные свойства бета-блокаторов способны влиять на эффективность 26 Роль бета1-селектвности («кардиоселективность») 27 Какой бета-адреноблокатор предпочтительнее? Селективный или неселективный «…Кардиоселективность к β1-адренорецепторам позволяет избежать ряда существенных побочных эффектов: снижается возможность развития констрикции периферических сосудов, уменьшается склонность к бронхоспазмам, уменьшается риск гипогликемии у больных с сопутствующим СД» Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств, 1996. 28 Селективность бета-адреноблокаторов по отношению к β1-адренорецепторам Индекс кардиоселективности β-адреноблокаторов Препарат Отношение β1/β2 Пропранолол 1,8:1 Бисопролол 1:75 Небиволол 1:300 β а р о т а к 1 о л б β ы з 1:20 увеличении до При Метопролол ю ь т с о н л о п и л и я с Атенолол ает 1:35 ж и н с ь т с о н в и т к е сел Бетаксолол Р А β ы д а 1:35 к о 2 л б е и в исчезает вследст СЕЛЕКТИВНОСТЬ ОПРЕДЕЛЯЕТ БОЛЕЕ НИЗКУЮ ЧАСТОТУ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ РЕАКЦИЙ, СВЯЗАННЫХ С БЛОКАДОЙ β2-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ Метелица В.И., 1996; Мальчикова С.В., 2007 29 Историческая справка Несмотря на то, что в трайле BHAT (1982) терапия пропранололом привела к снижению внезапной смерти на 47% и на 30% общей и СС смертности у больных с ХСН, эти данные на тот период времени противоречили официальному мнению и не были учтены 30 Данные ПРОТИВ «класс-эффекта» бета-блокаторов при ХСН 31 Данные крупных клинических испытаний бета-блокторов при ХСН Возлагавшиеся надежды на «класс-эффект» бета-блокаторов при ХСН не подтвердились. Применение буциндолола в исследовании BEST не влияло на смертность больных с ХСН. 32 Исследование SENIORS Отсутствие статистически значимого влияния небиволола на общую смертность % выживших Отношение риска 0,88 (0,71-1,08), p = 0,21 100 90 Небиволол 80 Плацебо 70 60 50 0 6 12 18 24 30 Продолжительность наблюдения, мес В исследовании SENIORS небиволол не снижал смертность Flather M.D. et al. Eur Heart J 2005;26:215-25. 33 Экспертный комитет FDA не признал показание «ХСН» для небиволола на основании данных исследования SENIORS 11 января 2010 Протокол Экспертного комитета FDA http://www.fda.gov//UCM199554.pdf 34 Наличие класс-эффекта способны подтвердить или опровергнуть крупные независимые прямые сравнительные РКИ 35 Роль новых лекарственных форм на примере метопролола 36 Метопролол в мире – 2 бренда: Метопролола тартрат Метопролола сукцинат с замедленным высвобождением ссылка 37 Фармакопея солей метопролола European Pharmacopoeia 5.0 38 Pharmaceutical Research, Vol. 20, №12, Dec 2003 39 Важное значение лекарственной формы: Преимущество форм с замедленным высвобождением Метопролол IR, 100 мг 1 раз/сут Метопролол ER, 100 мг 1 раз/сут Снижение бета-1 селективности Нижний лимит эффективности Главное преимущество пролонгированной формы – достижение более стабильных концентраций метопролола в крови http://www.medscape.com/viewarticle/409718_3 40 Пеллетная форма метопролола с контролируемым высвобождением Лекарство Мембрана, контролирующая диффузию Контролируемая диффузия метопролола из пеллет обеспечивается за счет специальной гидрофобной мембраны Sheng J., 2009 41 Биоэквивалентность пролонгированных форм метопролола (пеллетные формы) График средних плазменных концентраций пролонгированных Эгилок Ретард • Метопролола тартрат в пеллетной форме • Метопролола сукцинат в пеллетной форме (пеллетных) форм метопролола сукцината и метопролола тартрата Пеллетные системы доставки обеспечивают контролируемое высвобождение и равную кинетику разных солей метопролола. При их использовании новый Эгилок Ретард имеет фармакокинетику равную метопрололу сукцинату Egilok Retard. Dossier. Lambda Ther. Res. Ltd. Report P. N031-04, 2004 42 n = 49 673 Анализ не выявил различий в частоте СС осложнений и госпитализациях между метопролола сукцинатом пролонгированного действия и генерическим метопролола тартратом пролонгированного действия Ahrens W, et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2007 Dec;16(12):1298-307. Hospitalization rates of generic metoprolol compared with the original beta-blocker in an epidemiological database study. 43 ЗАКЛЮЧЕНИЕ: Термин «класс-эффект» предполагает взаимозаменяемость ЛС и применим при сопоставимой эффективности и безопасности препаратов одного класса Термин «класс-эффект» в полной мере применим к ЛС, доказавшим способность в равной степени влиять на долгосрочный прогноз больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями Для подтверждения или опровержения «классэффекта» нужны независимые прямые сравнительные РКИ между препаратами одной группы («класса») 44 Благодарю за внимание! 45
