Комбинация кобиметиниба и вемурафениба помогает

ОНКОЛОГІЯ • ІНФОРМАЦІЯ
www.health)ua.com
ПРЕССРЕЛИЗ
Комбинация кобиметиниба и вемурафениба помогает пациентам с распространенной меланомой
избежать прогрессирования заболевания в течение 1 года
езультаты исследования III фазы coBRIM продемонстрировали медиану выживаемости
Р
без прогрессирования 12,3 мес при использовании комбинации кобиметиниба
и вемурафениба. Дополнительные данные исследования Ib фазы BRIM7 показали, что 61%
пациентов, которые ранее не получали терапию ингибитором BRAF, были живы после двух лет
лечения. Как ожидается, Управление по контролю качества пищевых продуктов и
лекарственных средств США (FDA) примет решение относительно заявки компании «Рош»
на регистрацию нового показания для применения кобиметиниба в сочетании
с вемурафенибом к августу 2015 года. Заявка на регистрацию рассматривается также
в Европейском агентстве по лекарственным средствам (EMA).
Компания «Рош» объявила о текущих результатах двух ис
следований, посвященных применению ингибитора МЕК коби
метиниба в сочетании с вемурафенибом (Зелбораф). Обнов
ленные данные базового исследования III фазы coBRIM показа
ли, что применение комбинации препаратов позволило паци
ентам с распространенной меланомой с мутацией BRAF V600,
ранее не получавшим лечения, жить до одного года (медиана
12,3 мес) без ухудшения течения заболевания или наступления
смерти (выживаемость без прогрессирования) в сравнении
с 7,2 мес при монотерапии вемурафенибом (относительный
риск 0,58; 95% доверительный интервал 0,460,72) [1].
«Комбинация кобиметиниба и вемурафениба продлила
время, в течение которого пациенты могут жить без прогресси
рования заболевания, до одного года, – говорит Sandra Hor
ning, доктор медицины, главный медицинский директор и гла
ва глобального подразделения по разработке лекарственных
препаратов компании «Рош». – Это вдохновляющие результа
ты, поскольку они подчеркивают важность использования ком
бинации лекарственных средств, прицельно воздействующих
на сигнальные пути, которые обусловливают злокачественный
рост примерно в половине всех случаев меланомы».
Кроме того, обновленные результаты исследования coBRIM
продемонстрировали более высокие показатели ответа на те
рапию при использовании комбинации препаратов кобимети
ниб и вемурафениб по сравнению с монотерапией вемурафе
нибом. Частота объективного ответа (ЧОО) для комбинации
препаратов составила 70% (полный ответ 16%, частичный от
вет 54%) в сравнении с 50% (11% ПО, 40% ЧО) [1]. В про
цессе дальнейшего наблюдения показатель частоты ПО
в группе комбинированного лечения увеличился с 10 до 16%,
поскольку у части пациентов с ЧО был достигнут ПО после ле
чения, продолжавшегося более года. Профиль безопасности
комбинации кобиметиниба и вемурафениба согласуется
с представленными ранее данными относительно безопаснос
ти. Наиболее частыми нежелательными явлениями в группе
с комбинацией были диарея, сыпь, тошнота, лихорадка, фото
чувствительность, отклонения лабораторных показателей
функции печени, повышение уровня креатинфосфокиназы –
КФК (фермент, выделяемый мышцами), рвота.
Согласно результатам исследования Ib фазы BRIM7 коби
метиниб в комбинации с вемурафенибом помогают пациен
там, ранее не получавшим терапии ингибитором BRAF, жить
в среднем более двух лет (медиана 28,5 мес). Кроме того,
длительное наблюдение показало, что 61% пациентов, ра
нее не получавших лечения ингибитором BRAF, были живы
спустя два года [2]. Профиль безопасности согласуется с та
ковым при предыдущих анализах. Показатели частоты се
розной ретинопатии, кардиомиопатии и кожной плоскокле
точной карциномы были аналогичны сообщавшимся ранее.
Результаты исследований coBRIM и BRIM7 были представле
ны в ходе 51й ежегодной конференции Американского обще
ства клинической онкологии (ASCO), состоявшейся в Чикаго
29 мая – 2 июня. Результаты сoBRIM были озвучены на сессии
устных докладов доктором James Larkin, сотрудником Короле
вского госпиталя Марсден, г. Лондон, Великобритания (рефе
рат № 9006). Результаты BRIM7 были представлены в виде
стендовой презентации доктором Anna Pavlick из Медицинско
го центра НьюЙоркского университета (реферат № 9020).
Заявка на регистрацию нового показания к применению
кобиметиниба при распространенной меланоме с мутацией
BRAF V600 получила право на приоритетное рассмотрение
в FDA, принятие решения ожидается до августа 2015 года.
EMA предположительно примет решение относительно пода
чи на регистрацию кобиметиниба до конца 2015 года.
Об исследовании coBRIM
CoBRIM представляет собой международное рандомизиро
ванное двойное слепое плацебоконтролируемое исследова
ние III фазы по оценке безопасности и эффективности приме
нения терапевтической комбинации кобиметиниба в дозе
60 мг ежедневно и вемурафениба в дозе 960 мг дважды в сут
ки в сравнении с монотерапией вемурафенибом в дозе 960 мг
дважды в сутки. В исследовании принимали участие 495 боль
ных с неоперабельной местнораспространенной или метаста
тической меланомой с мутацией BRAF V600 (определяли с по
мощью теста cobas® 4800 BRAF Mutation Test), ранее не полу
чавших лечения по поводу распространенного заболевания.
Пациенты были рандомизированы для ежедневного получения
комбинации препарата Зелбораф в течение 28дневного кур
са лечения и кобиметиниба или плацебо в дни 121. Лечение
продолжали до прогрессирования заболевания, развития не
переносимой токсичности или отзыва своего согласия участни
ком. Первичной конечной точкой в исследовании была ВБП по
оценке исследователя. Вторичные конечные точки включали
ВБП по оценке независимого наблюдательного комитета, час
тоту объективного ответа и общую выживаемость (ОВ), а также
длительность ответа и другие показатели безопасности, каче
ства жизни и фармакокинетические параметры [3].
К наиболее часто встречавшимся нежелательным явлениям
(более 20%) у пациентов, получавших комбинированное ле
чение вемурафенибом и кобиметинибом, относились диарея,
сыпь, тошнота, лихорадка, повышенная чувствительность
к солнечному свету, отклонения лабораторных показателей
функции печени, повышение уровня креатинфосфокиназы,
рвота. В группе комбинированного лечения чаще наблюда
лась серозная ретинопатия (скопление жидкости под сетчат
кой) (26 и 3% соответственно), при этом в большинстве слу
чаев данное нежелательное явление относилось к 1 или 2 сте
пени тяжести и было преходящим. Некоторые нежелательные
явления, включая плоскоклеточную карциному кожи и керато
акантому, в группе комбинированного лечения встречались
реже, чем в группе монотерапии вемурафенибом.
Об исследовании BRIM7
BRIM7 представляет собой исследование фазы Ib с участием
129 пациентов, цель которого заключается в оценке безопас
ности и переносимости кобиметиниба в комбинации с вемура
фенибом у пациентов с неоперабельной или метастатической
меланомой с мутацией BRAF V600, которые ранее не получа
ли лечения ингибитором BRAF или у кого на фоне данной тера
пии наблюдалось прогрессирование заболевания. Первичны
ми конечными точками исследования BRIM7 были безопас
ность, переносимость и определение оптимальной дозы. Вто
ричные критерии оценки результатов относились к эффектив
ности. На этапе выбора дозы пациенты получали кобиметиниб
в дозе 60, 80 или 100 мг один раз в сутки по схеме 14 дней
приема/14 дней перерыва; 21 день приема/7 дней перерыва
или 28 дней непрерывного приема, а также вемурафениб в до
зе 720 или 960 мг дважды в сутки без перерывов. После этапа
подбора дозы для дальнейшего изучения были отобраны две
дозировки: кобиметиниб – 60 мг один раз в сутки, 21 день при
ема/7 дней перерыва и вемурафениб – 720 или 960 мг дваж
ды в сутки [4]. Наиболее частые нежелательные явления были
управляемыми, умеренной степени тяжести, общая частота не
желательных явлений при продленном периоде наблюдения до
медианы 21 месяц остается соответствующей, новые данные
относительно безопасности применения не выявлены.
О сочетании кобиметиниба и вемурафениба
Кобиметиниб разработан для избирательного блокирова
ния активности белка MEK [5], одного из звеньев внутрикле
точной цепи белков, представляющей собой сигнальный путь,
который регулирует деление клетки и определяет срок ее су
ществования [6]. Кобиметиниб связывается с белком MEK,
тогда как вемурафениб – с мутантной формой белка BRAF,
еще одним представителем этого сигнального пути, что поз
воляет прервать аномальное распространение сигнала, за
пускающего рост опухоли [7, 8].
О препарате кобиметиниб
Кобиметиниб (GDC0973, XL518) был открыт и разраба
тывается в сотрудничестве с компанией Exelixis. Кроме ком
бинации с вемурафенибом для терапии меланомы, в настоя
щее время также изучается применение кобиметиниба в со
четании с несколькими другими исследуемыми препаратами,
включая препараты, воздействующие на иммунную систему
при различных видах рака, в том числе немелкоклеточном
раке легкого и колоректальном раке.
О препарате вемурафениб (Зелбораф)
Зелбораф стал первым таргетным препаратом, предна
значенным для лечения пациентов с неоперабельной или
метастатической меланомой с мутацией BRAF V600, наличие
которой определяется с помощью прошедшего валидацию
теста, например cobas 4800 BRAF Mutation Test. Вемурафениб
не может применяться у больных меланомой с «диким» типом
BRAF [9]. В настоящее время препарат зарегистрирован в бо
лее чем 90 странах. Опыт применения препарата составляет
более чем 11 тыс. пациентов во всем мире. Вемурафениб был
разработан в рамках лицензии от 2006 года и соглашения
о сотрудничестве между компаниями «Рош» и Plexxikon (в на
стоящее время входит в группу компаний Daiichi Sankyo).
О меланоме
По сравнению с другими видами рака кожи меланома
встречается реже, но она более агрессивна и чаще сопряже
на со смертельным исходом [10, 11]. Мутация в гене BRAF
V600 встречается примерно в половине случаев меланомы
[12]. Если заболевание обнаружено на ранней стадии, как
правило, его можно излечить [13, 14], но для большинства
пациентов на поздних стадиях заболевания прогноз небла
гоприятен [11]. В настоящее время в мире диагноз меланомы
ежегодно выявляется более чем у 232 тыс. человек, при этом
более 55 тыс. пациентов из этой группы ежегодно умирают
[15]. В последние годы отмечается значительный прогресс
в области лечения метастатической меланомы, и у пациентов
с этим заболеванием появилось больше возможностей тера
пии. Тем не менее меланома пока остается серьезной проб
лемой для здравоохранения, так как заболеваемость неук
лонно увеличивается на протяжении последних 30 лет [16].
Компания «Рош» в борьбе с раком кожи
«Рош» занимается изучением новых методов лечения рака
кожи в течение почти 20 лет. За последние пять лет компания
предоставила пациентам с этим потенциально обезображива
ющим и даже смертельно опасным видом рака кожи два новых
лекарственных средства. Препараты Эриведж и Зелбораф, ко
торые являются первыми в своем классе, значительно улучшили
результаты лечения при распространенных стадиях наиболее
часто встречающихся и наиболее серьезных видов рака кожи.
Вемурафениб стал первым таргетным таблетированным препа
ратом, зарегистрированным для терапии пациентов с положи
тельным результатом соответствующего диагностического тес
та. Эриведж – это первый ингибитор сигнального пути hedgehog
и первый из лекарственных препаратов, одобренных для лече
ния распространенных форм наиболее часто встречающегося
рака кожи – базальноклеточной карциномы. «Рош» продол
жает изучать указанные препараты и кобиметиниб при различ
ных видах рака, в монотерапии и в комбинации с другими ис
следуемыми препаратами, в частности с иммунотерапией.
Более подробная информация содержится на сайте
www.roche.com.
Перевод с англ. Катерины Котенко
Литература
1. Larkin J. et al. Update of progressionfree survival and correlative biomarker
analysis from coBRIM: cobimetinib plus vemurafenib in advanced BRAF
mutated melanoma. Abstract presented at ASCO, Chicago, IL, USA, 29
May – 2 June 2015; abstract #9006.
2. Pavlick et al. Extended followup results of phase 1B study (BRIM7) of
vemurafenib with cobimetinib in BRAFmutant melanoma. Abstract pre
sented at ASCO, Chicago, IL, USA, 29 May – 2 June 2015; abstract #9020.
3. Larkin J. et al. Combined Vemurafenib and Cobimetinib in BRAFMutated
Melanoma. N Engl J Med. 2014; 371(20): 186776.
4. Ribas A. et al. Combination of vemurafenib and cobimetinib in patients with
advanced BRAFV600mutated melanoma: a phase 1b study. Lancet Oncol.
2014; 15: 95465.
5. Johnston S. XL518, a potent, selective, orally bioavailable MEK1 inhibitor,
downregulates the Ras/Raf/MEK/ERK pathway in vivo, resulting in tumor
growth inhibition and regression in preclinical models. Poster presented at:
AACRNCIEORTC Symposium on Molecular Targets and Cancer
Therapeutics; October 22, 2007; San Francisco, CA. Abstract C209.
6. Khavari T.A. et al. Ras/Erk MAPK signaling in epidermal homeostasis and
neoplasia. Cell Cycle. 2007; 6: 292831.
7. Safaee Ardekani G. et al. The prognostic value of BRAF mutation in col
orectal cancer and melanoma: a systematic review and metaanalysis. PLoS
One. 2012; 7(10): e47054.
8. Haferkamp S. et al. Vemurafenib induces senescence features in melanoma
cells. J Invest Dermatol. 2013; 133: 16019.
9. Zelboraf Summary of Product Characteristics, August 2014. Available at:
http://www.ema.europa.eu Last accessed April 2015.
10. Algazi A.P. et al. Treatment of cutaneous melanoma: current approaches
and future prospects. Cancer Manag Res. 2010; 2: 197211.
11. Finn L. et al. Therapy for metastatic melanoma: the past, present, and
future. BMC Med. 2012; 10:23.
12. Ascierto P.A. et al. The role of BRAF V600 mutation in melanoma. J Transl
Med. 2012; 10:85.
13. Leong S.P. Future perspectives on malignant melanoma. Surg Clin
North Am. 2003; 83: 4536.
14. Creagan E.T. Malignant melanoma: an emerging and preventable medical
catastrophe. Mayo Clin Proc. 1997; 72: 5704.
15. Ferlay J., Soerjomataram I., Ervik M., Dikshit R., Eser S., Mathers C.,
Rebelo M., Parkin D.M., Forman D., Bray F. GLOBOCAN 2012.v1.0,
Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11
[Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer;
2013. Available from: http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_popula
tion.aspx; Last accessed April 2015.
16. Bataille V. Risk factors for melanoma development. Expert Rev Dermatol.
2009; 4: 5339.
19