Роль и место ингибитора IL-6 в стратегии лечения

Роль и место ингибитора IL-6 в
стратегии лечения ревматоидного
артрита
В.И.Мазуров
Рекомендации EULAR по терапии
ревматоидного артрита базисными
противовоспалительными и
генно-инженерными биологическими
препаратами
(2013)
Алгоритм терапии ревматоидного артрита (EULAR 2013)
Фаза I
Отсутствие
противопоказаний для МТХ
Назначить
метотрексат или
комбинацию
общепринятых
синтетических БПВП
Неэффективность фазы I:
переход к фазе II
±
Нет
Клинический
диагноз РА
Наличие противопоказаний
для МТХ
Назначить
короткий курс
ГК в низких
дозах
Достижение цели в
течении 6 месяцев
±
Назначить
лефлуномид или
сульфасалазин, в
моно или комбо
режиме
Да
Продолжить
лечение
Smolen JS, Landewe R, Breedveld FC et al; Ann Rheum Dis 2010, 69: 964-973
Алгоритм терапии ревматоидного артрита (EULAR 2013)
Фаза II
Факторы неблагоприятного
прогноза:
- РФ/АЦЦП (высокий титр)
- высокая активность
- ранние эрозии в суставах
Назначить ГИБП: а-ФНО или
Абатацепт или Тоцилизумаб
(Ритуксимаб при
определенных условиях)
Неэффективность или
токсичность фазы I
Отсутствие факторов
неблагоприятного прогноза
Достижение цели
Нет
в течении 6 месяцев
Заменить МТХ на
лефлуномид,
сульфосалазин, или
начать комбинированную
терапию БПВП
Неэффективность фазы II:
переход к фазе III
Нет
Достижение цели в течении 6 месяцев
Да
Продолжить
лечение
Smolen JS, Landewe R, Breedveld FC et al; Ann Rheum Dis 2010, 69: 964-973
Алгоритм терапии ревматоидного артрита (EULAR 2013)
Фаза III
ГИБП ± синтетический
БПВП
Неэффективность или
токсичность фазы II
Переключиться на
тофацитиниб (с БПВП)
после, как минимум, 1
линии ГИБП
Достижение цели в
течении 6 месяцев
Модифицировать терапию ГИБП:
Заменить первый ГИБП на другой БПВП
Абатацепт или
Ритуксимаб или
а-ФНО или
Достижение цели в
течении 6 месяцев
Да
Тоцилизумаб
Продолжить
лечение
Нет
Smolen JS, Landewe R, Breedveld FC et al; Ann Rheum Dis 2010, 69: 964-973
Рекомендации EULAR 2013
… 8. Если при применении стратегии «первой линии»
цель лечения не достигнута, при отсутствии факторов
неблагоприятного прогноза следует использовать
другую стратегию лечения стандартными БПВП, а при
наличии факторов неблагоприятного прогноза
следует рассмотреть возможность назначения ГИБП
9. У пациентов с недостаточным эффектом стратегии,
основанной на применении МТ и/или других БПВП (с
ГК или без них), следует рассмотреть назначение ГИБП
(ингибиторы ФНОα, АБЦ, ТЦЗ и, при особых
показаниях, РТМ)
Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis 2013;0:1–18. doi:10.1136/annrheumdis-2013-204573
Рекомендации EULAR 2013: монотерапия препаратом
тоцилизумаб (# 9)
• Все ГИБП должны использоваться в комбинации с
МТ или другими традиционными БПВП
• Только
тоцилизумаб
продемонстрировал
превосходство над метотрексатом в режиме
монотерапии
• Если
монотерапия
ГИБП
должна
быть
инициирована, тоцилизумаб является препаратом,
имеющим определенную доказательную базу для
применения в режиме монотерапии
Актемра – единственный ГИБП
эффективный в монотерапии и в
комбинированной терапии
Актемра более эффективна в
монотерапии по сравнению с
ингибиторами ФНО альфа
Монотерапия ГИБП
Комбинация ГИБП с МТХ
1
1
0.75
0.52
0.31
0.5
0.24
0.25
0.06
0
Вероятность ответа ACR50
Вероятность ответа ACR50
0.56
0.75
0.58
0.58
0.55
0.51
0.5
0.21
0.25
0
Плацебо a-ТФНО Тофацитиниб ТЦЗ в/в
5 мг
Buckley F et al. ACR 2013 Poster 460
Возможные механизмы высокой
эффективности монотерапии
актемрой при лечении РА
Мишенью для ингибиторов ФНО-альфа является нейтрофилы,
дендритные клетки и моноциты/макрофаги
Ингибиторы ФНО-альфа
Нейтрофилы
B cell
T cell
CD11c+ дендритные
клетки
Активация макрофагов
и NO продукция
Продукция цитокинов
моноцитами
NO, nitric oxide; RF, rheumatoid factor
Witte T. Z Rheumatol 2013; 72:279–286.
Мишенью для МТ являются Т и В клетки
MT
Продукция РФ
В клетками
Нейтрофилы
Дендритные клетки
Активация Т-клеток
и продукция цитокинов
Инактивирует моноциты/макрофаги
NO, nitric oxide; RF, rheumatoid factor
Witte T. Z Rheumatol 2013; 72:279–286.
Ингибиторы ФНО-альфа в комбинации с МТ действуют
синергично
Ингибиторы ФНО-альфа + MT
Продукция РФ
В клетками
Нейтрофилы
Активация Т-клеток
и продукция цитокинов
CD11c+ миелоидные
дендритные клетки
Активация макрофагов
и NO продукция
Продукция цитокинов
моноцитами
NO, nitric oxide; RF, rheumatoid factor
Witte T. Z Rheumatol 2013; 72:279–286.
Актемра в монотерапии перекрывает широкий спектр мишеней
Актемра
Регуляция В-клеток
В- клетки памяти,
В- клетки в синовиальной
мембране
Нейтрофилы
Th17 T клетки,
Продукция Т клеточных
цитокинов и хемокинов
CD11c+ миелоидные
дендритные клетки
Макрофаги
NO, оксид азота; РФ –ревматоидный фактор
Регуляция Т-клеток
Witte T. Z Rheumatol 2013; 72:279–286.
Монотерапия ТЦЗ не уступает по эффективности
комбинированной терапии ТЦЗ и МТ
Исследование AMBITION:
Двойное слепое исследование по сравнению
препаратов Актемра и метотрексат при
применении в режиме монотерапии
AMBITION: монотерапия ТЦЗ в сравнении с МТ на 24-й
неделе
МТ (N=284)
ТЦЗ 8 мг/кг (N=286)
Пациенты (%)
p<0,001
80
69.9
70
60
52,5
p=0,002
50
40
44.1
p<0,001
33,5
28.0
30
20
15,1
10
0
ACR20
(первичная конечная точка)
*67% пациентов в каждой группе лечения на исходном уровне ранее не
получали МТ (МТ-наивные)
ТЦЗ вводили в одобренной дозе 8 мг/кг каждые 4 недели
ACR50
ACR70
Адаптировано из Jones G, et al. Ann Rheum Dis 2010; 69:88–96.
Монотерапия ТЦЗ не уступает по эффективности
комбинированной терапии ТЦЗ и МТ
Исследование ACT-RAY:
Рандомизированное двойное слепое
исследование по изучению безопасности и
эффективности добавления Актемры к
метотрексату по сравнению с переходом на
лечение только Актемрой у пациентов с
активным РА и неадекватным ответом на
метотрексат
ACT-RAY: пациенты, достигшие клинической ремиссии
на 24 неделе (первичная конечная точка)
60
Статистически не значимо (p=0,19)
Δ = 5,65
95% ДИ (–2,41; 13,71)
Пациенты (%)
50
40,4
40
34,8
30
20
10
0
n=96/276
n=112/277
ТЦЗ + MT
ТЦЗ + ПБО
DAS28 <2,6
Dougados M et al. Ann Rheum Dis 2011;70(Suppl3):73
Dougados M et al. Ann Rheum Dis 2013;72:43–50. doi:10.1136/annrheumdis-2011-201282
ACT-RAY: сопоставимая частота ответов ACR
на 24 неделе (вторичная конечная точка)
ТЦЗ + MT (n=277)
80
Пациенты (%)
70
ТЦЗ + ПБО (n=276)
p=0.87
71,5 70,3
60
p=0.30
50
45,5
40,2
40
30
p=0.68
24,5 25,4
20
p=0.84
10
5,8
5,1
0
ACR20
ACR50
ACR70
ACR90
Dougados M et al. Ann Rheum Dis 2011;70(Suppl3):73
Dougados M et al. Ann Rheum Dis 2013;72:43–50. doi:10.1136/annrheumdis-2011-201282
ACT-RAY: доли пациентов без прогрессирования
структурных повреждений
ТЦЗ+МТ (n=277)
ТЦЗ+ПБО (n=276)
p=0.14
p=0.18
Пациенты без
прогрессирования (%)
100
90,6
94
87,3
91
80
60
40
20
0
Неделя
24 индекс Sharp-Genant
Неделя
Общий
(GSS) 104
Отсутствие прогрессирования определялось как изменение общего индекса Sharp-Genant от исходного
≤1,5 минимального определяемого изменения
Dougados M, et al. Poster Presentation THU0093
Huizinga TWJ, et al. EULAR 2013 Oral OP0042
Спасибо за внимание !