• Характеристика фазы ремиссии при впервые выявленном

Оригинальные статьи
•
Характеристика фазы ремиссии при
впервые выявленном
инсулинзависимом сахарном диабете
О . М . С м и р н о в а , В.А. Г о р е л ы ш е в а , И . И . Д е д о в
Эндокринологический
научный центр РАМН Щ
(дир. - акад. РАМН И.И. Дедов), Москва
II
П
осле к л и н и ч е с к о й м а н и ф е с т а ц и и у б о л ь ­
шинства пациентов с инсулинзависимым
с а х а р н ы м д и а б е т о м в с р о к и от 1 до 6 м е ­
сяцев отмечается преходящее снижение потребнос­
ти в и н с у л и н е , с в я з а н н о е с у л у ч ш е н и е м ф у н к ц и и
оставшихся бета-клеток. Клиническая ремиссия,
и л и " м е д о в ы й м е с я ц " ( п о о п р е д е л е н и ю J. Dupre и
С. Stiller), - это п е р и о д н а и б о л е е б л а г о п р и я т н о г о т е ­
чения
инсулинзависимого
сахарного
диабета
( И З С Д ) , развивающийся в первые месяцы после ус­
т а н о в л е н и я д и а г н о з а , когда п о т р е б н о с т ь в э к з о г е н ­
ном инсулине быстро снижается, а у некоторых па­
ц и е н т о в в о з м о ж н а даже о т м е н а и н с у л и н а .
П о л н а я к л и н и ч е с к а я р е м и с с и я з а б о л е в а н и я , ког­
да э к з о г е н н ы й и н с у л и н м о ж е т б ы т ь о т м е н е н , н а ­
б л ю д а е т с я в 2 - 1 2 % случаев. Ч а с т и ч н а я р е м и с с и я
(потребность в экзогенном инсулине составляет ме­
нее 0,4 Е д / к г м а с с ы тела в сутки) встречается в 18¬
6 2 % случаев [6].
Согласно современным представлениям, И З С Д
имеет д о с т а т о ч н о д л и т е л ь н ы й л а т е н т н ы й п е р и о д д о
к л и н и ч е с к о й м а н и ф е с т а ц и и . В ы д е л я ю т ш е с т ь ста­
д и й в р а з в и т и и И З С Д [3].
1-я стадия о п р е д е л я е т с я г е н е т и ч е с к о й п р е д р а с п о ­
л о ж е н н о с т ь ю и реализуется менее чем у п о л о в и н ы
генетически и д е н т и ч н ы х б л и з н е ц о в и у 2 - 5 % с и б с о в .
Б о л ь ш о е з н а ч е н и е имеет н а л и ч и е а н т и г е н о в H L A ,
о с о б е н н о II класса - D R 3 , D R 4 и D Q . П р и этом р и с к
р а з в и т и я з а б о л е в а н и я возрастает м н о г о к р а т н о .
На с е г о д н я ш н и й д е н ь г е н е т и ч е с к а я п р е д р а с п о л о ­
ж е н н о с т ь к р а з в и т и ю И З С Д р а с с м а т р и в а е т с я как
к о м б и н а ц и я р а з л и ч н ы х аллелей н о р м а л ь н ы х генов.
П о л и м о р ф и з м д л я н е к о т о р ы х генов у с т а н о в л е н : а)
г е н ы , о т в е т с т в е н н ы е за т р а н с п о р т , п р о д у к ц и ю и
п р е д с т а в л е н и е а н т и г е н а ( H L A класс II и III); б) ге­
ны, контролирующие продукцию цитокинов (ИЛ-1,
И Л - l R l ; И Л - l N l , ф а к т о р н е к р о з а о п у х о л е й ) ; в) ге­
н ы м о л е к у л ы и н с у л и н а ; г) г е н ы , в к л ю ч а ю щ и е меха­
низмы деструкции, защиты и репарации бета-кле­
т о к ( M n S O D , H S P 70, i N O S ) [2].
2-я стадия - г и п о т е т и ч е с к и й п у с к о в о й м о м е н т
(вирусная и н ф е к ц и я , стресс, питание, химические
факторы). Действие различных факторов внешней
среды может быть установлено у 60% больных с
впервые в ы я в л е н н ы м И З С Д . Н а п р и м е р , в ряде
эпидемиологических и экологических исследова­
н и й б ы л о п о к а з а н о , что р а н н е е в к л ю ч е н и е б е л к о в
коровьего молока в питание новорожденных мо­
жет я в и т ь с я ф а к т о р о м , и н и ц и и р у ю щ и м а у т о и м ­
мунный процесс, ведущий к развитию И З С Д . На­
ибольшее значение придается бычьему сывороточ­
ному альбумину, бета-лактоглобулину и бета-казе­
ину, поскольку в момент м а н и ф е с т а ц и и И З С Д а н ­
титела к этим белкам обнаруживаются у б о л ь ш и н ­
ства б о л ь н ы х [7].
3-я стадия - развитие и м м у н о л о г и ч е с к и х н а р у ш е ­
ний. Сохраняется нормальная секреция инсулина.
Могут о п р е д е л я т ь с я и м м у н о л о г и ч е с к и е м а р к е р ы
И З С Д - аутоантитела к антигенам бета-клетки (ICA),
к глютаматдекарбоксилазе ( G A D ) и инсулину (IAA).
4-я стадия - выраженные аутоиммунные нарушения.
Для нее характерно прогрессирующее снижение секре­
ции инсулина вследствие развивающегося инсулита.
Уровень гликемии остается в пределах нормы.
5-я стадия - к л и н и ч е с к а я м а н и ф е с т а ц и я И З С Д ,
которая развивается после гибели 8 0 - 9 0 % всей м а с ­
сы б е т а - к л е т о к . П р и этом с о х р а н я е т с я о с т а т о ч н а я
секреция С-пептида.
6-я стадия - п о л н а я д е с т р у к ц и я р - к л е т о к .
В отечественной и зарубежной литературе обсуж­
дается в о п р о с о ц е л е с о о б р а з н о с т и и в о з м о ж н о с т и
п р о ф и л а к т и к и И З С Д и его о с л о ж н е н и й . В ы д е л я ю т
первичную, вторичную и третичную профилактику
заболевания.
Первичная профилактика - это и с т и н н а я п р о ф и ­
лактика И З С Д , которая должна начинаться с пери­
ода р о ж д е н и я и п р о д о л ж а т ь с я д о начала а у т о и м м у н ­
н о г о п р о ц е с с а , т.е. до о б н а р у ж е н и я и м м у н о л о г и ч е с ­
ких м а р к е р о в з а б о л е в а н и я . К с о ж а л е н и ю , с е г о д н я
нет э ф ф е к т и в н ы х с п о с о б о в в о з д е й с т в и я на г е н ы .
999
9
Оригинальные
Сахарный диабет
Вторичная профилактика - р а н н е е в ы я в л е н и е у
предрасположенных л и п генетических, иммуноло­
гических и метаболических маркеров и проведение
лечебных мероприятий.
Третичная профилактика - п р о в е д е н и е л е ч е б н ы х
мероприятий в дебюте заболевания с целью предот­
вращения полной деструкции бета-клеток и сохра­
нения остаточной секреции С-пептида.
В связи с этим п р е д с т а в л я е т с я весьма а к т у а л ь ­
ным изучение прогностических признаков развития
клинической ремиссии в дебюте И З С Д , поскольку
и м е н н о п о частоте ее р а з в и т и я судят о б э ф ф е к т и в ­
ности проводимых лечебных мероприятий третич­
ной профилактики.
Прогностические признаки развития ремиссии в
дебюте заболевания И З С Д [ 1 ] :
- возраст к началу з а б о л е в а н и я
- пол
- степень метаболических нарушений и наличие
кетоацидоза в дебюте заболевания
- уровень остаточной секреции С-пептида
- раннее и интенсивно начатое лечение инсули­
ном
- н и з к а я частота в ы я в л е н и я и л и отсутствие аутоа н т и т е л к б е т а - к л е т к е или г л ю т а м а т д е к а р б о к с и лазе
- отсутствие H L A D R 3 и D R 4 .
Ч е м с т а р ш е возраст п а ц и е н т а к м о м е н т у м а н и ф е ­
с т а ц и и з а б о л е в а н и я , тем более в ы р а ж е н а (с м и н и ­
м а л ь н о й п о т р е б н о с т ь ю в и н с у л и н е ) и более п р о д о л ­
ж и т е л ь н а р е м и с с и я . Т о же с а м о е и м е е т место п р и
отсутствии т я ж е л ы х н а ч а л ь н ы х п р о я в л е н и й з а б о л е ­
в а н и я , п р и н и з к и х титрах аутоантител к б е т а - к л е т к е
или г л ю т а м а т д е к а р б о к с и л а з е . О т м е ч е н о т а к ж е , что
р е м и с с и я ч а ш е встречается у м у ж ч и н , у к о т о р ы х о т ­
сутствуют аллели H L A D R 3 и D R 4 . п р е о б л а д а ю т аут о а н т и т е л а к ц и т о п л а з м е б е т а - к л е т о к ( н о не глюта­
матдекарбоксилазе), которые снижаются в течение
п е р в ы х 2 - 3 л е т з а б о л е в а н и я с 8 7 % (в п е р и о д д е б ю ­
та) д о 3 8 % .
Нами было проведено изучение иммунологичес­
ких, г е н е т и ч е с к и х и м е т а б о л и ч е с к и х п о к а з а т е л е й у
21 п а ц и е н т а с в п е р в ы е в ы я в л е н н ы м И З С Д .
Результаты г е н е т и ч е с к о г о и с с л е д о в а н и я
пред­
с т а в л е н ы в табл. 1.
Н а и б о л е е часто в н а ш е м и с с л е д о в а н и и (33,4 %)
встречался г а п л о т и п D R 4 / X . реже D R 3 и D R 4
(23,8%), о ч е н ь редко - D R 3 / X (4.8%). и н а к о н е ц , в
19,0% случаев не в ы я в л е н о ни D R 3 . н и D R 4 .
О с о б ы й интерес представляет изучение с е к р е ц и и
С - п е п т и д а в дебюте И З С Д . п о с к о л ь к у и м е н н о этот
о б ъ е к т и в н ы й показатель является в а ж н е й ш е й х а р а к ­
теристикой секреторной способности оставшихся бе­
т а - к л е т о к . И м е ю щ а я с я в дебюте з а б о л е в а н и я г и п е р ­
г л и к е м и я блокирует с е к р е ц и ю и н с у л и н а о с т а в ш и м и -
10
статьи
1аЁ.7ица Г
Частота распределения HLA-антигенов у б о л ь н ы х с
в п е р в ы е в ы я в л е н н ы м И З С Д в п е р и о д р е м и с и и (п=21)
Гаплотип
DR4/X
DR3/X
DR3/DR4
DR3/DR3
Х/Х
DR4/DR4
Частота,
%
33,4
4,8
23,8
19,0
19,0
7
1
5
4
4
1
|
1
ся б е т а - к л е т к а м и . Это я в л е н и е называется г л ю к о з о т о к с и ч н о с т ь ю . Быстрая л и к в и д а ц и я г и п е р г л и к е м и и
при и н т е н с и в н о й и н с у л и н о т е р а п и и и д о с т и ж е н и е
стойкой компенсации заболевания приводит к быст­
рому в о с с т а н о в л е н и ю остаточной с е к р е ц и и . О б с у ж ­
дается вопрос о з н а ч е н и и С - п е п т и д а в развитии п о ­
здних сосудистых о с л о ж н е н и й сахарного диабета. У с ­
т а н о в л е н о , что в э к с п е р и м е н т е С - п е п т и д улучшает
ф у н к ц и ю почек и утилизацию глюкозы. Показано,
что и н ф у з и я малых д о з б и о с и н т е т и ч е с к о г о С - п е п т и ­
да может влиять на м и к р о ц и р к у л я ц и ю в м ы ш е ч н о й
т к а н и человека и на п о ч е ч н у ю ф у н к ц и ю [4]. В з а и м о ­
связь между п р о г р е с с и р о в а н и е м д и а б е т и ч е с к о й р е т и ­
н о п а т и и и у р о в н е м С - п е п т и д а не установлена.
Состояние секреции С-пептида изучали у боль­
ных И З С Д в д е б ю т е з а б о л е в а н и я . В ходе п р о в е д е н и я
пробы с изокалорийным завтраком оказалось, что
могут н а б л ю д а т ь с я р а з н ы е в а р и а н т ы с е к р е т о р н о г о
ответа. В группе п а ц и е н т о в с н и з к и м у р о в н е м б а з а л ь н о г о С - п е п т и д а (<0.05 н м о л ь / л ) и п р и отсутст­
вии ответа на с т и м у л я ц и ю п и щ е в о й н а г р у з к о й не
з а ф и к с и р о в а н о н и о д н о г о случая р е м и с с и и . П р и с о ­
хранном, но сниженном варианте секреторного от­
вета ( б а з а л ь н ы й у р о в е н ь С - п е п т и д а < 0 , 5 н м о л ь / л )
р е м и с с и я н а б л ю д а л а с ь в 3 9 % случаев. П р и в ы с о к о м
с е к р е т о р н о м ответе ( б а з а л ь н ы й у р о в е н ь С - п е п т и д а
<1 н м о л ь / л ) с а м о п р о и з в о л ь н а я к л и н и ч е с к а я р е м и с ­
с и я н а б л ю д а л а с ь у 8 1 % б о л ь н ы х ( р и с . 1).
Развитие клинической ремиссии при сахарном
диабете 1 типа является о с о б е н н о с т ь ю течения за­
болевания. Снижение потребности в экзогенно
вводимом инсулине свидетельствует о состоянии
о с т а в ш и х с я б е т а - к л е т о к и, в о п р е д е л е н н о й с т е п е ­
н и , об а к т и в н о с т и п р о д о л ж а ю щ е г о с я а у т о и м м у н ­
н о г о п р о ц е с с а , в ы з ы в а ю щ е г о их д е с т р у к ц и ю . П о
частоте развития к л и н и ч е с к о й ремиссии у больных
с а х а р н ы м д и а б е т о м 1 т и п а судят о б э ф ф е к т и в н о с т и
проводимых лечебных м е р о п р и я т и й . С целью за­
м е д л е н и я д е с т р у к ц и и б е т а - к л е т о к в ходе а у т о и м ­
мунного процесса при сахарном диабете 1 типа б ы ­
ли и с п о л ь з о в а н ы с л е д у ю щ и е п р е п а р а т ы : а з а т и о прин, г л ю к о к о р т и к о и д ы , ц и к л о с п о р и н А, инсулин,
никотинамид.
Первые два из перечисленных препаратов не о б ­
ладают с п е ц и ф и ч н о с т ь ю и не избирательно блоки-
Оригинальные
статьи
Сахарный
о%
61 %
\9%
Hi
39%
I - С - пептид < 0 , 0 5 н м о л ь / л
диабет
81 %
II - С - пептид < 0 , 5 н м о л ь / л
— С - пептид < 1 н м о л ь / л
Рис. 1 . Частота ремиссии у больных И З С Д в зависимости от уровня С-пептида.
руют и м м у н н ы е р е а к ц и и и в н а с т о я щ е е в р е м я п р и
в п е р в ы е в ы я в л е н н о м диабете не и с п о л ь з у ю т с я . Э ф ­
фективность циклоспорина А при И З С Д в дебюте
з а б о л е в а н и я н е о с п о р и м а , что п о д т в е р ж д е н о р е з у л ь ­
татами контролируемых многоцентровых исследова­
н и й . Вместе с тем э ф ф е к т п р е п а р а т а к р а т к о в р е м е н ­
н ы й и после его о т м е н ы с а х а р н ы й д и а б е т р а з в и в а е т ­
ся в н о в ь . П о э т о м у л е ч е н и е ц и к л о с п о р и н о м и м е е т
свои " З а " и " П р о т и в " .
"За"
"Против"
Меньшее разрушение бета-клеток.
когда п р е п а р а т н а з н а ч е н сразу
после м а н и ф е с т а ц и и з а б о л е в а н и я .
Лучшее качество ж и з н и
(без и н с у л и н а ) .
Предотвращение поздних
осложнений.
Является патогенетическим
лечением.
Позднее начато лечения является
неэффективным.
В ы с о к и й п р о ц е н т п а ц и е н т о в не
о т в е ч а ю щ и х на л е ч е н и е ц и к л о с ­
порином А развитием ремиссии.
Терапия может быть пожизнен­
н о й , п о с к о л ь к у после о т м е н ы
препарата потребность в инсулине
б ы с т р о возрастает.
Имеется риск развития заболева­
ний крови.
Возможно токсическое действие
на б е т а - к л е т к и .
Нефротоксичность.
С о г л а с н о о д н о й из с о в р е м е н н ы х к о н ц е п ц и й , в
п а т о г е н е з е И З С Д о п р е д е л е н н у ю р о л ь играют ц и т о кины, особенно интерлейкин-1 (ИЛ-1). который
"запускает" аутоиммунный процесс в бета-клетке,
способствуя усилению продукции токсичных сво­
бодных радикалов. Эти свободные радикалы, в свою
о ч е р е д ь , " д е н а т у р и р у ю т " с о б с т в е н н ы е б е л к и бетак л е т к и , и з м е н я я их а н т и г е н н ы е с в о й с т в а . О с о б е н ­
н о с т ь ю б е т а - к л е т о к я в л я е т с я их у я з в и м о с т ь к д е й с т ­
вию свободных радикалов, обусловленная слабос­
тью в н у т р и к л е т о ч н о й а н т и о к с и д а н т н о й з а щ и т ы [5].
Остается н е я с н ы м , п о ч е м у в ходе этого а у т о и м м у н ­
ного процесса поражаются только бета-клетки.
О д н и м из п р е п а р а т о в , с п о с о б н ы х з а щ и т и т ь бетак л е т к и от д е й с т в и я с в о б о д н ы х р а д и к а л о в , я в л я е т с я
амид никотиновой кислоты (никотинамид). В экс­
периментальных исследованиях было показано, что
никотинамид снижает токсичность свободных ради­
калов, продуцируемых активированными л и м ф о ц и ­
т а м и и м а к р о ф а г а м и в о с т р о в к а х Л а н г е р г а н с а ; улуч­
шает с е к р е ц и ю и н с у л и н а за счет п о в ы ш е н и я с о д е р ­
ж а н и я Н А Д внутри б е т а - к л е т к и ( б л о к и р у е т п а т о л о ­
гическую активность
поли-АДФ-рибозсинтетазы);
с п о с о б с т в у е т с о х р а н е н и ю структуры б е т а - к л е т о к и
в ы з ы в а е т их р е г е н е р а ц и ю в э к с п е р и м е н т е .
Нами проведено изучение эффективности ис­
п о л ь з о в а н и я н и к о т и н а м и д а , а л ь ф а - т о к о ф е р о л а и их
сочетания у пациентов с впервые
выявленным
И З С Д . П о л у ч е н н ы е результаты свидетельствуют о
т о м , что н а и б о л е е п е р с п е к т и в н ы м является и с п о л ь ­
зование высоких доз никотинамида и альфа-токофе­
рола ацетата. И м е н н о у п а ц и е н т о в этой группы б ы л
получен с а м ы й в ы с о к и й п р о ц е н т р е м и с с и и (89%) и
м а к с и м а л ь н а я ее п р о д о л ж и т е л ь н о с т ь . Этот э ф ф е к т
с о х р а н я л с я и после о т м е н ы п р е п а р а т о в ( р и с . 2).
11
Оригинальные
Сахарный диабет
Альфа - токоферол
Никотинамид
32 %
Никотинамид + альфа - токоферол
И
Ремиссия
В
Без ремиссии
статьи
45%
11 %
Рис. 2. Частота клинической ремиссии у больных И З С Д при разных видах терапии.
Другим препаратом, который может быть ис­
п о л ь з о в а н для п р о в е д е н и я в т о р и ч н о й п р о ф и л а к т и к и
с а х а р н о г о д и а б е т а 1 т и п а , я в л я е т с я и н с у л и н . Его и с ­
п о л ь з о в а н и е в группах в ы с о к о г о р и с к а р а з в и т и я за­
болевания при сравнении с контролем значительно
с н и з и л о к о л и ч е с т в о м а н и ф е с т н ы х случаев д и а б е т а .
В ы с к а з а н о п р е д п о л о ж е н и е , что в в е д е н и е э к з о г е н н о ­
го и н с у л и н а б л а г о т в о р н о с к а з ы в а е т с я на с о с т о я н и и
оставшихся бета-клеток, поскольку он блокирует
с о б с т в е н н у ю с е к р е ц и ю и н с у л и н а . П о к а з а н о , что а к ­
т и в н о с е к р е т и р у ю ш и е и н с у л и н к л е т к и более чувст­
в и т е л ь н ы к а у т о и м м у н н о й а т а к е , чем к л е т к и , н а х о ­
дящиеся в состоянии покоя. Поэтому вводимый эк­
з о г е н н ы й и н с у л и н м о ж е т п р е д о х р а н и т ь их от д а л ь ­
нейшей деструкции.
в о з д е й с т в о в а т ь на н е к о т о р ы е п а т о г е н е т и ч е с к и е зве­
н ь я этого п р о ц е с с а . И с х о д я из к л и н и ч е с к и х и л а б о ­
р а т о р н ы х д а н н ы х , в ы д е л я ю т ряд п р и з н а к о в , на о с ­
новании которых можно прогнозировать развитие
р е м и с с и и (возраст, п о л , д л и т е л ь н о с т ь з а б о л е в а н и я ,
раннее начало и эффективность начального лече­
ния, выявление генетических и иммунологических
маркеров, уровень базального и стимулированного
С - п е п т и д а и т.д.). У этих п а ц и е н т о в н а и б о л е е ц е л е ­
сообразно проводить комбинированную терапию
инсулином, никотинамидом и альфа-токоферолом.
Э т о п о з в о л и т и н и ц и и р о в а т ь р а з в и т и е р е м и с с и и за­
болевания, продлить компенсацию и в конечном
итоге о т д а л и т ь р а з в и т и е п о з д н и х его о с л о ж н е н и й .
В мире в настоящее время проводится несколько
м н о г о ц е н т р о в ы х к о н т р о л и р у е м ы х и с с л е д о в а н и й по
и з у ч е н и ю э ф ф е к т и в н о с т и р а з н ы х п р е п а р а т о в для
проведения вторичной и третичной профилактики
с а х а р н о г о д и а б е т а 1 т и п а . П о с л е их з а в е р ш е н и я и
о б с у ж д е н и я п о л у ч е н н ы х результатов м о ж н о будет
сделать о к о н ч а т е л ь н ы е в ы в о д ы .
Т а к и м о б р а з о м , м о ж н о з а к л ю ч и т ь , что к л и н и ч е ­
с к а я р е м и с с и я при с а х а р н о м диабете 1 т и п а я в л я е т ­
ся н а и б о л е е б л а г о п р и я т н ы м п е р и о д о м в т е ч е н и и за­
б о л е в а н и я , когда и м е е т с я р е а л ь н а я в о з м о ж н о с т ь
Список литературы
12
? . B e n n e f P., R e w e r s М.,
R. S h e r w i n . 1 9 9 7 , p.
Knoller
W . D i a b e t e s M e l l i t u s , e d s . D. P o r t e ,
382.
2 . D e U i v a . / / D i a b . N u t r . M e t a b . - 1 9 9 6 . - V o l . 9 . - P. 3 1 5 - 3 1 8 .
3 . Ehenbarth
G . / / N . Engl. J . M e d . - 1989. - Vol. 3 1 4 . - №
21. -
P. 1 3 6 0 - 1 3 6 8 .
A. J o h a n s s o n 8., Linde
В., Wahren
J.//Diabetologia.
-1 9 9 2 . - Vol. 3 5 . -
P. 1 1 5 1 .
5. N e r u p J . / / D i a b e t o l o g i a . - 1 9 9 4 . - V o l . 3 7 . - S u p p l . 2 . - S 8 3 - 8 9 .
6. Pinkney
J., Bingley
P., Sawtel
P. et a / . / / D i a b e t o l o g i a . - 1 9 9 4 . - V o l . 3 7 .
- P. 7 0 - 7 4 .
7 . Pozzilli
P . / / P r a c t . D i a b . Intern. - 1 9 9 8 . - V o l . 1 5 . - №
3 . - P. 4 9
-50.