Рекомендации по коррекции гипергликемии при сахарном

Керівництва / Рекомендації
Рекомендации по коррекции гипергликемии
при сахарном диабете 2-го типа:
подход, ориентированный на пациента.
Совместная позиция Американской диабетической
ассоциации (ADA) и Европейской ассоциации по
изучению сахарного диабета (EASD)
S. E. Inzucchi, R. M. Bergenstal, J. B. Buse, M. Diamant, E. Ferrannini, M. Nauck, A. L. Peters,
A. Tsapas, R. Wender, D. R. Matthews
S. E. Inzucchi
Отделение эндокринологии, Медицинская школа Йельского
университета и Йельского госпиталя, Нью-Хейвен, Коннектикут,
США
R. M. Bergenstal
Международный диабетический центр в Park Nicollet, Миннеаполис, Миннесота, США
J. B. Buse
Отделение эндокринологии, Медицинская школа университета
Северной Каролины, Chapel Hill, Северная Каролина, США
M. Diamant
Диабетический центр/отделение внутренних болезней, Медицинский центр университета Амстердама, Нидерланды
E. Ferrannini
Отделение терапии, Медицинская школа Пизанского университета, Пиза, Италия
S. E. Inzucchi и D. R. Matthews являются со-председателями авторского коллектива «Рекомендаций». R. M. Bergenstal, J. B. Buse, A. L. Peters и
R. Wender входят в коллектив авторов от АDА. M. Diamant, E. Ferrannini,
M.Nauck и A. Tsapaswere представляют авторский коллектив со стороны EASD.
Список сокращений
ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) – действия для контроля сердечно-сосудистого риска при диабете;
ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease) Preterax and
Diamicron Modified-Release Controlled Evaluation) – действия при
диабете и сосудистых заболеваниях: контролированная оценка модифицированного высвобождения претеракса и диамикрона;
ИАГ/AGI – ингибитор α- глюкозидазы;
ИБС – ишемическая болезнь сердца;
ХЗП – хронические заболевания почек;
ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания;
ДПП-4/DPP-4 – дипептидил пептидаза IV;
ГИП/GIP – глюкозозависимый инулинотропный пептид;
ГПП-1/GLP-1 – глюкагон-подобный пептид -1;
НПХ – нейтральный протамин Хагедорна;
TZD – тиазолидиндион;
UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) – проспективное исследование диабета, Великобритания;
VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial) – исследование ветеранов,
больных диабетом.
Введение
В настоящее время появляется все больше разнообразных фармакологических препаратов, что чрезвычайно усложняет ведение гликемии у больных сахарным диабетом 2 типа (СД2) и вызывает некоторые
противоречия [1–5]. Растет обеспокоенность по поводу
их потенциальных побочных эффектов и нет уверенности
относительно того, что интенсивный контроль гликемии
оказывает благоприятное воздействие на макрососудистые осложнения [6–9]. По этой причине многие врачи
не знают, какую оптимальную тактику ведения выбрать
для своих пациентов. Вследствие этого Американская
диабетическая ассоциация (ADA) и Европейская ассоциация по изучению сахарного диабета (EASD) создали совместную рабочую группу для изучения данных и
разработки рекомендаций по терапии гипергликемии
у небеременных взрослых больных СД2. Членами этих
двух организаций [10], а также другими обществами и
федерациями был разработан целый ряд рекомендаций
[2, 11–15]. Однако появление современной информации
о пользе/рисках гликемического контроля, последние
данные относительно эффективности и безопасности
нескольких новых классов препаратов [16, 17], ограничения использования других, а также все большее количество призывов к оказанию помощи, ориентированной на
пациента, сделало их обновление совершенно необходимым [18, 19].
Данные рекомендации основаны на самых лучших
имеющихся данных, а в тех случаях, где отсутствуют
убедительные доказательства, на авторском опыте и
глубоком понимании сути вопроса, а также обширном
анализе мнений других экспертов (благодарность им
высказана ниже). Данный документ посвящен гликемическому контролю; однако его следует выполнять в
рамках многофакторного снижения риска. Это связано
с тем, что у больных СД2 риск кардиоваскулярной заболеваемости и смертности повышен; энергичное ведение кардиоваскулярных факторов риска (контроль
артериального давления, гиполипидемическая терапия,
антитромбоцитарная терапия и прекращение курения)
11
12
Рекомендации по коррекции гипергликемии при сахарном диабете 2-го типа • S. E. Inzucchi et al
вероятно, принесут еще большую пользу.
Эти рекомендации следует рассматривать в контексте потребностей, предпочтений каждого пациента и
переносимости им лечения; следовательно, краеугольным камнем успеха является индивидуализация лечения. Наши рекомендации содержат меньше директив и
алгоритмов, чем предыдущие методические рекомендации. Причиной этого является отсутствие сравнительных
исследований эффективности в этой области. Поэтому
мы намереваемся всячески способствовать полному
пониманию изменчивой и прогрессирующей природы
СД2, специфической роли каждого препарата, особенностей пациента и заболевания, играющих важную роль
в принятии клинических решений [20–23], а также ограничений, обусловленных возрастом и сопутствующими
заболеваниями [4, 6]. При использовании данных рекомендаций вдумчивые клиницисты должны рассматривать современные данные в комплексе с другими ограничениями и требованиями в контексте индивидуальных
особенностей пациента.
Подход, ориентированный на пациента
Научно обоснованные рекомендации можно дать
только при наличии первичного источника данных. Этим
источником служат результаты клинических исследований, проведенных с участием тщательно отобранных пациентов и использованием небольшого числа стратегий.
Они не рассматривают весь спектр доступных вариантов или порядок использования дополнительных видов терапии. Даже если бы такие данные были доступны, они
показали бы усредненный ответ на терапию и не решили бы насущный вопрос: кто ответил на какую терапию
и почему [24]. Подход, ориентированный на пациента,
определяется как подход к «предоставлению помощи,
при котором уважительно и чутко относятся к предпочтениям каждого пациента, его потребностям, системе
ценностей и обязательно руководствуются ими во всех
клинических решениях» [25].
Этот принцип должен лежать в основе организации
медицинской помощи больным любыми хроническими
заболеваниями, однако, принимая во внимание нашу
неуверенность в плане выбора лечения или его последовательности, он особенно уместен при СД2. В конце
концов, именно пациенты принимают окончательные решения относительно своего образа жизни и, в некоторой
степени, тех медикаментов, которые они принимают; а
реализуются эти решения в контексте реальной жизни
пациентов и зависят от потребления ресурсов (как общественных, так и частных).
Участие пациента в принятии медицинских решений
является одним из основных принципов доказательной
медицины, которая требует обязательного синтеза наилучших имеющихся в литературе данных с опытом клинициста и предпочтениями пациента [26]. Во время встречи
с пациентом следует определить, насколько он хочет
участвовать в определении вида лечения. При этом могут
понадобиться вспомогательные средства для принятия
решений [21]. При таком совместном подходе к принятию решений врач и пациент действуют как партнеры,
обмениваются информацией и тщательно взвешивают
все варианты, чтобы достичь консенсуса относительно вида лечения [27]. Есть убедительные данные, подтверждающие эффективность такого подхода [28]. Важно отметить, что привлечение пациентов к принятию
медицинских решений может способствовать выполнению ими всех назначений.
История вопроса
Эпидемиология и влияние на здравоохранение
Во всем мире, в особенности в развивающихся странах, растет распространенность и заболеваемость
СД2, что идет рука об руку с повышением уровней избыточного веса и вестернизацией образа жизни. Связанное с этим экономическое бремя, лежащее на системах
здравоохранения, растет с космической скоростью за
счет затрат на лечение сахарного диабета и его осложнений. Сахарный диабет 2-го типа остается ведущей
причиной заболеваний сердечно-сосудистой системы, слепоты, терминальной почечной недостаточности, ампутаций и госпитализаций. С ним также связано
повышение риска развития онкологических и серьезных
психиатрических заболеваний, снижения когнитивной
функции, хронического заболевания печени, быстрого
развития артрита и других инвалидизирующих или смертельных состояний. Поэтому важность эффективной тактики его ведения не вызывает сомнений.
Связь гликемического контроля с исходами
Установлено, что риск микро- и макрососудистых
осложнений СД2 связан с гликемией, определяемой
по уровню гликозилированного гемоглобина HbA1c;
именно на этом и сосредоточена терапия [29]. В проспективных рандомизированных исследованиях доказано снижение уровней микрососудистых осложнений у
тех больных СД2, при лечении которых были поставлены
более низкие гликемические цели. В Британском проспективном исследовании диабета (UKPDS) пациентов
с впервые в жизни поставленным диагнозом сахарного
диабета рандомизировали для проведения различных
тактик лечения. В группе стандартной терапии основой
было изменение образа жизни, а медикаментозную терапию назначали только в случае развития тяжелой гипергликемии. В ветви, получающей более интенсивное
лечение, пациентов случайным образом распределили
для получения либо сульфонилмочевины, либо инсулина,
при этом подгруппа пациентов с избыточным весом была
рандомизирована для получения метформина. Общий
достигнутый показатель HbA1c был на 0,9% ниже в группе интенсивного подхода по сравнению с веткой традиционного лечения (7,0 против 7,9%). С этой разницей в
гликемическом контроле было связано снижение риска
микрососудистых осложнений (ретинопатии, нефропатии) при интенсивной терапии. Тенденция к снижению
уровней инфаркта миокарда в этой группе не достигла
статистической значимости [30]. Напротив, значительно
меньше пациентов, леченных метформином, перенесли
Керівництва / Рекомендації
инфаркт миокарда, умерли, как из-за диабета, так и от
всех причин [32], несмотря на то, что средний показатель
HbA1c был всего лишь на 0,6% ниже, чем в группе традиционного лечения. Десятилетнее наблюдение после
UKPDS показало, что относительная польза от получения
интенсивного лечения сохранилась на протяжении всего этого периода. Это привело к появлению статистически значимых преимуществ в конечной точке сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) и общей смертности у
тех, кому изначально были назначены сульфонилмочевина/инсулин и сохранению пользы для ССЗ при приеме
метформина [33], несмотря на то, что средние уровни
HbA1c в разных группах слились вскоре после завершения рандомизированного компонента исследования. В
2008 году три несколько менее длительных исследования
(Действия по контролю сердечно-сосудистого риска у
больных диабетом [ACCORD] [34], Действия в области
диабета и сосудистых заболеваний: контролированная
оценка модифицированного высвобождения претеракса и диамикрона [ADVANCE] [35], Исследование ветеранов, больных диабетом [VADT] [36]) выявили влияние
двух уровней гликемического контроля на сердечно-сосудистые конечные точки у людей среднего возраста и
старше давно больных СД2 и принадлежащих к группе
риска сердечно-сосудистых событий. В ACCORD и VADT
стремились достичь уровня HbA1c <6,0% путем использования сложных комбинаций таблетированных препаратов и инсулина. В ADVANCE стремились достичь уровня
HbA1c ≤6,5% путем использования менее интенсивного
подхода на основе гликлазида сульфонилмочевины. Ни
в одном из исследований не было показано статистически значимого снижения первичных комбинированных
сердечно-сосудистых конечных точек. На самом деле в
ACCORD при применении интенсивной терапии наблюдали повышение общей смертности, за счет сердечнососудистой смертности на 22%. Объяснение данной
находки осталось неясным, хотя уровни гипогликемии
при интенсивном лечении были в три раза выше. Так и
осталось неясным, была ли гипогликемия ответственна
за неблагоприятные исходы, или внесли свой вклад другие факторы, например, большая прибавка в весе или
просто более сложная терапия. В данных исследованиях были высказаны предположения, что пациенты без
явного ССЗ, с меньшей длительностью заболевания и
более низким исходным HbA1c, получили пользу от более интенсивного лечения. В исследованиях также было
продемонстрировано умеренное улучшение некоторых
микрососудистых конечных точек. Наконец, мета-анализ
кардиоваскулярных исходов в этих исследованиях, указывает на то, что каждое снижение HbA1c на ~1% может
быть связано с 15% относительным снижением риска
несмертельного инфаркта миокарда, но без благоприятного воздействия на инсульт или смертность от всех
причин [36].
пергликемия непосредственно связана с увеличением
выработки глюкозы печенью. После еды, дальнейшие
колебания уровня глюкозы являются результатом комбинации недостаточной супрессии выброса глюкозы и нарушенного потребленя глюкозы в тканях-мишенях, главным образом в скелетных мышцах. После превышения
максимума транспорта глюкозы почечными канальцами,
глюкозурия приостанавливает, хотя и не предотвращает,
дальнейшую гипергликемию.
Патологическая функция островковых клеток является
ключевой и необходимой чертой СД2. На ранних стадиях заболевания продукция инсулина лежит в пределах нормы или повышается в абсолютных единицах, хотя
она непропорционально низка по отношению к степени
чувствительности к инсулину, которая обычно снижена.
Однако кинетика инсулина, например, способность
бета-клеток поджелудочной железы высвобождать
адекватное количество гормона синхронно с растущей
гликемией, глубоко скомпрометирована. Эта функциональная некомпетентность островков является основным
количественным детерминантом гипергликемии [37] и
прогрессирует со временем. Кроме того, при СД2 наблюдается гиперсекреция глюкагона альфа-клетками
поджелудочной железы, что способствует дальнейшей
выработке глюкозы печенью [38]. Важно, что дисфункция
островковых клеток не обязательно необратима. Усиление действия инсулина снимает секреторное бремя с
бета-клеток и любое вмешательство, улучшающее гликемию – от ограничения поступления глюкозы до, что наиболее поразительно, бариартрической хирургии – может в
некоторой степени улучшить функцию бета-клеток [39].
Недавно распознанные отклонения от нормы в инкретиновой системе (представленной гормонами кишечника,
ГПП-1 и ГИП) также выявляются при СД2, но остается неясным, является ли это первичными или вторичными дефектами [40]. У большинства больных СД2, особенно у
людей с избыточным весом, инсулинорезистентность в
тканях-мишенях (печени, мышцах, жировой ткани, миокарде) является бросающейся в глаза особенностью.
Это приводит к гиперпродукции и сниженной утилизации глюкозы. Более того, увеличенная поставка жирных
кислот в печень усиливает окисление, что способствует
повышению глюконеогенеза, в то время как абсолютный
избыток липидов способствует гепатостеатозу [41].
Сахароснижающие препараты направлены на один
или более патофизиологических дефектов СД2 или модификацию физиологических процессов, относящихся
к аппетиту или к всасыванию и экскреции нутриентов. В
конечном счете, СД2 является заболеванием неоднородным и по патогенезу, и по клиническим проявлениям – этот
момент следует принимать во внимание при определении
оптимальной терапевтической стратегии для отдельных
пациентов.
Терапия гипергликемии
Патогенез сахарного диабета 2-го типа
Целевые значения гликемии
Любое нарастание гликемии является непосредственным результатом того, что приток глюкозы в плазму крови превышает ее отток. В состоянии натощак ги-
В «Стандартах медицинской помощи при диабете»
ADA рекомендуется снижать HbA1c до <7,0% у боль-
13
14
Рекомендации по коррекции гипергликемии при сахарном диабете 2-го типа • S. E. Inzucchi et al
шинства пациентов для снижения частоты микрососудистых заболеваний [42]. Этого можно достичь при среднем
уровне глюкозы в плазме ~8,3–8,9 ммоль/l (~150–160 мг/дл); в
идеале, уровень глюкозы натощак и перед приемом пищи
следует поддерживать на уровне <7,2 ммоль/l (<130 мг/дл), а
после приема пищи - <10 ммольl/l (<180 мг/дл). Более жесткие цели HbA1c (например, 6,0–6,5%) можно рассматривать для отдельных пациентов (у которых заболевание
длится недолго, ожидаемая продолжительность жизни
высокая и нет значимого ССЗ), если их можно достичь
без значимой гипогликемии или других неблагоприятных
эффектов лечения [20, 43].
Напротив, менее жесткие цели HbA1c – например,
7,5–8,0% или даже несколько выше – уместны для пациентов с тяжелой гипогликемией в аномнезе, ограниченной
ожидаемой продолжительностью жизни, далеко зашедшими осложнениями, большим числом сопутствующих
заболеваний и для тех, у кого цель трудно достичь, несмотря на интенсивное обучение, повторяющееся консультирование и эффективные дозы многих сахароснижающих препаратов, в том числе инсулина [20, 44].
Суммарные результаты всех вышеупомянутых исследований сердечно-сосудистых факторов при СД2 указывают на то, что не всем энергичное снижение сахара
приносит пользу. Следовательно, важно индивидуализировать цели лечения [5, 34–36]. На рис. 1 представлены
элементы, которыми может руководствоваться врач при
выборе целевого значения HbA1c для конкретного пациента. Как указывалось ранее, желания и систему ценностей пациента также следует принимать во внимание,
поскольку достижение любой степени контроля глюкозы
требует активного участия и обязательств с его стороны [19, 23, 45, 46]. Действительно, любая цель может отражать взаимопонимание между пациентом и врачом.
Важным связанным с этим понятием является то, что легкость, с которой достигаются более интенсивные цели,
влияет на решения о лечении. По логике вещей, более
низкие цели привлекательны, если их можно достичь при
помощи менее сложных режимов и с минимальными побочными эффектами или без таковых. Важно отметить, что
использование доли больных диабетом, достигающих
HbA1c <7,0% в качестве индикатора качества, что пропагандируют различные организации здравоохранения,
несовместимо с акцентом на индивидуализацию целей
лечения.
Варианты лечения
следует включить регулярное консультирование.
Снижение веса, достигнутое только соблюдением
диеты или дополнительными медицинскими или хирургическими вмешательствами, улучшает контроль гликемии и другие факторы кардиоваскулярного риска.
Умеренное снижение веса (5–10%) играет значительную роль в улучшении контроля глюкозы. Следовательно,
рекомендуется установить цель снижения массы тела
или, по крайней мере, ее сохранения.
Рекомендации по диете должны быть сугубо индивидуальными [49]. Пациенту следует посоветовать потреблять здоровую пищу в соответствии с распространенными в обществе диетическими рекомендациями, а
также индивидуальными предпочтениями и культурой.
Следует обратить особое внимание на пищевые продукты с высоким содержанием пищевых волокон (например, овощи, цельное зерно и бобовые), молочные
продукты низкой жирности и свежую рыбу. Высококалорийные продукты, в том числе с большим содержанием
насыщенных жиров, а также сладкие десерты и перекусы следует потреблять реже и в меньших количествах
[50–52]. Пациенты, которым, в конце концов, удается похудеть и сохранить достигнутый вес, обычно достигают
этого после многочисленных циклов похудения и возврата к прежнему весу. Медицинские работники не должны осуждать их, но, при необходимости, продолжать
часто и последовательно возвращаться к теме изменения образа жизни в лечебных целях.
Следует пропагандировать как можно больше заниматься физической активностью, в идеале стремясь к
минимум 150 минутам в неделю умеренной активности,
включающей аэробные упражнения, упражнения на сопротивление и гибкость [53]. Пожилым пациентам или людям с ограниченной подвижностью принесет пользу любое увеличение уровня физической активности, которое
переносится их сердечно-сосудистой системой.
При установлении диагноза высоко мотивированным
пациентам, у которых уровень HbA1c уже почти достиг
целевого показателя (например, <7,5%) можно дать возможность заняться изменением образа жизни на протяжении 3-6 месяцев до начала фармакотерапии (обычно
метформин). Больным с умеренной гипергликемией или
тем, у кого не ожидается успеха от изменения образа жизни, следует безотлагательно при установлении
диагноза, назначать сахароснижающий препарат
(обычно метформин). Его впоследствии можно заменить или даже отменить, если изменение образа
жизни окажется успешным.
Образ жизни
Важнейшей частью ведения СД2 являются мероприятия,
разработанные для воздействия на уровни физической
активности человека и потребление пищи [47, 48]. Все пациенты должны получить стандартную просветительную
информацию по сахарному диабету (индивидуально или в
группе, желательно по утвержденному учебному плану),
в которой акцентируется важность диеты и увеличения
физической активности. При постановке диагноза важно
настоятельно рекомендовать изменить образ жизни в лечебных целях; в то же время, в программу лечения также
Пероральные препараты и неинсулиновые инъекционные препараты
Важные свойства препаратов против гипергликемии,
играющие роль в их выборе для конкретных пациентов,
подробно изложены в таблице 1 «Свойства современных
сахароснижающих препаратов, которыми можно руководствоваться при выборе лечения конкретным больным
сахарным диабетом 2-го типа».
В целом, цели контроля гликемии заключаются в предотвращении острых осмотических симптомов гипергли-
Керівництва / Рекомендації
Тактика ведения гипергликемии:
Отношение пациента и ожидаемое
лечение
Более интенсивная
Менее интенсивная
Высокая мотивация, приверженность,
отличные способности в плане ухода за
собой
Меньшая мотивация, отсутствие приверженности, плохие способности в плане ухода за
собой
Риски, потенциально связанные с гипогликемией, другими побочными реакциями Низкие
Высокие
Длительность заболевания
Диагноз выставлен впервые в жизни
Давно длится
Ожидаемая продолжительность жизни
Длительная
Короткая
Важные сопутствующие заболевания
Отсутствуют
Мало/легкие
Тяжелые
Отсутствуют
Мало/легкие
Тяжелые
Имеющиеся сосудистые осложнения
Ресурсы, система поддержки
Легко доступны
Ограничены
Рис.1. Элементы процесса принятия решения, используемые для определения тактики для достижения гликемических целей.
Повышенная сторона наклонной плоскости отражает большую озабоченность определенной областью. Таким образом, характеристики/затруднения в левой части оправдывают более жесткую тактику в плане снижения HbA1c, в то время как правая сторона
соответствует менее жесткой тактике. По возможности такие решения следует принимать совместно с пациентом, чтобы они отражали его/ее предпочтения, потребности и систему ценностей. Эту «шкалу» не следует строго соблюдать, а лишь руководствоваться ею при принятии клинических решений. Используется с разрешения Ismail-Beigi и соавт. [20].
кемии, предотвращении нестабильности уровня сахара
в крови со временем и предотвращении/отсрочке развития осложнений сахарного диабета без неблагоприятного воздействия на качество жизни. Полной информации о том, обладают ли конкретные препараты этой
способностью, нет; получение ответа на эти вопросы
требует длительных, широкомасштабных клинических
исследований – которые для большинства препаратов не проводились. Воздействие на суррогатные показатели гликемического контроля (например, HbA1c)
обычно отражает изменения вероятности развития микрососудистых, но не обязательно макрососудистых,
осложнений. Стабильность метаболического контроля
со временем может стать еще одной конкретной целью,
особенно с точки зрения пациента
Наиболее широко используемым препаратом первого ряда для лечения СД2 остается метформин, бигуанид;
механизм его действия заключается, главным образом, в
уменьшении выработки глюкозы печенью [54, 55]. Обычно он считается нейтральным по отношению к весу при
длительном применении и не повышает риск гипогликемии. Метформин связывают с появлением на начальных
этапах приема побочных эффектов со стороны желудоч-
но-кишечного тракта (ЖКТ) и рекомендуют избегать его
назначения пациентам, для которых существует риск
развития лактатацидоза (например, при далеко зашедшей почечной недостаточности, алкоголизме) – редкого
осложнения терапии. Как отмечалось выше, этот препарат может оказать благоприятное воздействие на сердечно-сосудистую систему, однако данные клинических
исследований недостаточно убедительны.
Самыми старым классом пероральных препаратов
являются препараты сульфонилмочевины – секретагоги
инсулина. Закрывая чувствительные к АТФ калиевые каналы на бета-клетках, эти препараты стимулируют высвобождение инсулина [56]. Несмотря на эффективный
контроль уровня глюкозы, эти препараты могут вызвать
умеренное увеличение массы тела и гипогликемию. Кроме того, исследования показали, что уровень вторичных
неудач может быть выше, чем у других препаратов, вероятно вследствие ухудшения дисфункции островковых
клеток [57]. Секретагоги короткого действия, меглитиниды
(или глиниды) используют схожие механизмы стимулирования высвобождения инсулина, однако, могут ассоциироваться с меньшей гипогликемией [58]. С другой стороны их нужно чаще принимать.
15
16
Рекомендации по коррекции гипергликемии при сахарном диабете 2-го типа • S. E. Inzucchi et al
Тиазолидиндионы (TZD) представляют собой активатор PPAR-γ- рецептора, активирующего пролиферацию
пероксисом [59], что улучшает чувствительность к инсулину в скелетных мышцах и снижает выработку глюкозы
печенью [54, 55]. Они не повышают риск гипогликемии
и могут сохранять свой эффект дольше, чем сульфонилмочевина и метформин [57]. Оказалось, что пиоглитазон
оказал умеренное благоприятное воздействие на сердечно-сосудистые явления в качестве вторичного исхода
одного большого исследования с участием пациентов
с явным макрососудистым заболеванием [60]. Другой
препарат из этого класса, розиглитазон, уже не так широко доступен из-за обеспокоенности по поводу того,
что он повышает риск инфаркта миокарда [61]. Недавно
была выявлена связь между пиоглитазоном и возможным
повышением риска развития рака мочевого пузыря [62].
Признанными побочными эффектами TZD являются прибавка в весе, задержка жидкости, ведущая к отеку и/или
сердечной недостаточности у лиц с предрасположенностью к этому, и переломы костей [57, 60].
Недавно появились препараты, воздействующие, главным образом, на инкретиновую систему [63]. Инъекционный агонист рецептора ГПП-1 имитирует эффекты эндогенного ГПП-1, стимулируя глюкозозависимую секрецию
инсулина, подавляя выброс глюкагона поджелудочной
железой, замедляя опорожнение желудка и снижая аппетит. Их основным преимуществом является снижение
массы тела, умеренное у большинства пациентов, но у
некоторых значительное. Ограничивающим побочным
эффектом является тошнота и рвота, в особенности в начале лечения. Остается неразрешенным вызывающий
обеспокоенность вопрос по поводу повышения риска
развития панкреатита. Пероральные ингибиторы дипептидил пептидазы IV усиливают концентрацию циркулирующих активных ГПП-1 и ГИП [64]. Они главным образом
регулируют секрецию инсулина и глюкагона и нейтральны
по отношению к весу. В типичном случае ни один из классов
препаратов на основе инкретина сам по себе не вызывает
гипогликемии.
В США и Европе нечасто используются два препарата: ингибиторы α-глюкозидазы (ИАГ/AGI), которые
замедляют всасывание углеводов в кишечнике [65], и
колесевелам, секвестрант желчной кислоты, механизм
сахароснижающего действия которого все еще не до
конца ясен. Его дополнительным преимуществом является снижение уровня холестерина липопротеинов низкой
плотности (ХЛНП) [66]. Оба препарата имеют побочные
эффекты со стороны ЖКТ, проявляющиеся главным образом метеоризмом при приеме ИАГ и запором при приеме колесевалама. Агонист дофамина бромокриптин в
США доступен только как препарат против гипергликемии [67]. Точный механизм его действия неизвестен. Агонист амилина прамлинтид часто оставляют в резерве
для пациентов, получающих интенсивную инсулинотерапию, обычно при сахарном диабете 1-го типа; он снижает постпрандиальные колебания глюкозы, ингибируя секрецию глюкагона и замедляя опорожнение желудка [68].
Считается, что сахароснижающий эффект неинсулиновых фармакологических агентов высок у метформина,
сульфонилмочевины, TZD и агонистов ГПП-1 (ожидаемое
снижение HbA1c ~1,0–1,5%) [1, 69, 70], и обычно ниже у
меглитинидов, ингибиторов ДПП-4, ИАГ, колесевелама и бромокриптина (~0,5–1,0%). Однако более старые
препараты типично тестировали на участниках клинического исследования с более высоким исходным HbA1c,
который сам по себе связан с большим уменьшением
гликемии, появляющимся в процессе лечения, независимо от типа терапии. В прямом сравнительном исследовании различия в действии на контроль глюкозы были
небольшими. Итак, при выборе препаратов обычно руководствуются такими специфическими и для препарата
и для пациента свойствами как частота приема, профиль
побочных эффектов, стоимость и другие преимущества.
Инсулин
Прогрессирующая дисфункция бета-клеток, характерная для СД2, часто требует назначения заместительной инсулинотерапии [71]. Важно отметить, что у большинства пациентов сохраняется некоторая эндогенная
секреция инсулина даже на более поздних стадиях заболевания. Соответственно обычно нет необходимости
в применении более сложных и интенсивных стратегий,
используемых при сахарном диабете 1-го типа [72].
В идеале, принципом использования инсулина является
создание нормального, насколько это возможно, гликемического профиля без неприемлемой прибавки в весе
или гипогликемии [73]. В качестве начальной терапии,
если у пациента значительно не повышен уровень сахара и/или нет симптоматики, обычно добавляют лишь
«базальный» инсулин [74]. Базальный инсулин обеспечивает относительно однородное действие инсулина на
протяжении дня и ночи, главным образом для контроля
уровня сахара в крови путем подавления выработки глюкозы печенью между приемами пищи и во сне. Можно
применять либо инсулин средней длительности действия
(нейтральный протамин Хагедорна [НПХ]) либо инсулин
пролонгированного действия (гларгин [A21Gly,B31Arg,
B32Arg человеческий инсулин]) или инсулин детемир
[B29Lys(ε-tetradecanoyl), desB30 человеческий инсулин]).
При приеме двух последних отмечается несколько меньше случаев гипогликемии в ночное время (инсулин гларгин, инсулин детемир), чем с НПХ и, вероятно, несколько
меньшая прибавка в весе (инсулин детемир). Однако
они дороже стоят [75, 76]. Следует отметить, что дозирование этих аналогов инсулина может отличаться. В большинстве сравнительных исследований была показана
более высокая средняя потребность в единицах при использовании инсулина детемир [77].
Хотя большинство больных СД2, нуждающихся в
инсулинотерапии, можно успешно лечить только лишь
базальным инсулином, некоторым, из-за прогрессирующего снижения способности к секреции инсулина
потребуется прандиальная инсулинотерапия инсулинами короткого действия. Здесь обычно используются
быстродействующие аналоги инсулина, инсулин лиспро
(B28Lys,B29Pro человеческий инсулин), инсулин аспарт
(B28Asp человеческий инсулин) или инсулин глулизин
(B3Lys, B29Glu человеческий инсулин), которые следует
принимать непосредственно перед приемом пищи. Они
Керівництва / Рекомендації
обеспечивают лучший постпрандиальный контроль глюкозы, чем менее дорогостоящий обычный человеческий
инсулин, фармакокинетический профиль которого делает его менее привлекательным в такой ситуации.
В идеале, программа лечения инсулином должна быть
разработана специально для конкретного пациента,
чтобы согласовать прием инсулина с ее/его привычками
в плане диеты/физических упражнений и превалирующих тенденций в уровнях глюкозы, выявленных во время
само-мониторинга. Ожидаемые сахароснижающие
эффекты следует сбалансировать с удобством режима
в контексте специфических терапевтических целей пациента (рис.1).
Совершенно необходимо надлежащее просвещение
пациента относительно контроля уровня глюкозы, техники выполнения инъекции инсулина, хранения инсулина,
распознавания/лечения гипогликемии и правил поведения в «дни болезни». Сертифицированные специалисты
по обучению в области диабета, если таковые есть, могут оказать бесценную помощь в лечении пациента.
Ключевые моменты
• Гликемические цели и сахароснижающая терапия должны быть подобраны индивидуально.
• Основой любой программы лечения СД2 остаются диета, физические упражнения и обучение.
• Если нет значительных противопоказаний, метформин остается оптимальным препаратом первого ряда.
• Данных относительно других препаратов, кроме
метформина, которыми можно руководствоваться, очень мало. Разумным решением будет назначение комбинированной терапии с дополнительными 1-2 таблетированными или инъекционными
агентами, которая, по возможности, нацелена на
минимизацию побочных эффектов.
• В конце концов, многим пациентам для поддержания контроля глюкозы потребуется терапия
только инсулином или в комбинации с другими
препаратами.
• Все решения относительно лечения, по возможности, следует принимать вместе с пациентом,
фокусируясь на его/ее предпочтениях, потребностях и системе ценностей.
• Терапия должна быть сосредоточена на всестороннем снижении сердечно-сосудистого риска.
Стратегии реализации
Начальная медикаментозная терапия
Общепризнанно, что метформин, если к нему нет противопоказаний и он хорошо переносится, является предпочтительным и экономически рентабельным первым
препаратом [42] (рис.2). Его назначают при постановке
диагноза или вскоре после этого, главным образом тем
пациентам, у которых только лишь изменение образа
жизни не привело к достижению целей HbA1c или вряд
ли приведет к этому. Из-за частых побочных редакции со
стороны ЖКТ, его следует начинать принимать в малых
дозах и постепенно титровать. Маловероятно, что у пациентов с высоким исходным HbA1c (например, ≥9,0%),
при помощи монотерапии можно достичь близкой к норме цели. Поэтому в такой ситуации оправдано начинать
лечение непосредственно комбинацией двух неинсулиновых препаратов или инсулином [78]. Если пациент
обращается с выраженной гипергликемией и/или резко повышенной концентрацией глюкозы в плазме крови (например, >16,7–19,4 ммоль/л [>300–350 мг/дл]) или
HbA1c (например, ≥10,0–12,0%), следует очень серьезно
подумать о назначении инсулинотерапии с самого начала. Такое лечение является обязательным при проявлениях признаков катаболизма или, конечно, при проявлениях кетонурии, которая отражает глубокий дефицит
инсулина. Важно отметить, что при отсутствии данных за
сахарный диабет 1-го типа, после облегчения симптомов, разрешения глюкотоксичности и метаболических
нарушений, можно частично или полностью снижать
дозу инсулина и переходить к неинсулиновым сахароснижающим агентам, возможно в их комбинации.
Если нет возможности использовать метформин, следует выбрать другой таблетированный препарат, например, сульфонилмочевину/глинид, пиоглитазон или
ингибитор ДПП-4. В отдельных случаях, когда терапия
главным образом нацелена на снижение массы тела,
может принести пользу назначение в начале лечения
агониста рецептора ГПП-1. У отдельных пациентов также можно рассматривать возможность применения
реже используемых препаратов (ИАГ, колесевелама,
бромокриптина), если таковые имеются; однако умеренное гликемическое действие и профили побочных
эффектов делают их менее привлекательными. Определенные предпочтения пациента, его особенности, подверженность побочным эффектам, возможность прибавки в весе и гипогликемии должны играть ведущую
роль в выборе препарата [20, 21].
Переход к двойной комбинированной терапии
На рис. 2 также отражены возможные последствия
усиления сахароснижающей терапии в дополнение к
метформину. Если за примерно три месяца только монотерапией не удается достичь/поддерживать целевого
HbA1c, следующим шагом будет добавление второго таблетированного препарата - агониста рецептора ГПП-1
или базального инсулина [5, 10]. Примечательно, что чем
выше HbA1c, тем выше вероятность того, что потребуется
инсулин. Обычно любой второй препарат ассоциируется с дальнейшим снижением HbA1c на ~1% [70, 79]. При
отсутствии клинически значимого снижения гликемии
(т.е. при отсутствии ответа пациента на лечение), следует рассмотреть его приверженность, а затем отменить этот препарат и назначить вместо него другой,
имеющий другой механизм действия. Учитывая крайне малое количество сравнительных исследований,
посвященных долговременной эффективности, нельзя
разработать единые рекомендации относительно
17
18
Рекомендации по коррекции гипергликемии при сахарном диабете 2-го типа • S. E. Inzucchi et al
Таблица 1. Свойства современных сахароснижающих препаратов, которыми можно руководствоваться при выборе лечения
конкретным больным сахарным диабетом 2-го типа
Класс
Соединение
Клетчоный
механизм
Первичные
физиологические
действия
Преимущества
Недостатки
Стоимость
Бигуаниды
Метформин
Активирует
АМФ-киназу
Снижение
продукции
глюкозы печенью
Богатый опыт
применения
Нет прибавки в
весе
Отсутствует
гипогликемия
Вероятное
снижение ССЗ
событий (UKPDS)
Побочные эффекты со
Низкая
стороны ЖКТ (диарея,
спазмы в животе)
Риск лактат ацидоза
(редко)
Дефицит витамина В12
Много
противопоказаний:
ХЗП, ацидоз, гипоксия,
обезвоживание и т.п.
Гипогликемия
Прибавка в весе
?Влияет на ишемическое
прекондиционирование
Короткий срок действия
Сульфонилмочевина
2е поколение
Глибенкламид/
глибурид
Глипизид
Гликлазидb
Глимепирид
Закрывает
каналы КАТФ на
плазматических мембранах бета-клеток
Повышает
секрецию
инсулина
Обширный опыт
применения
Снижение
микрососудистого
риска (UKPDS)
Гипогликемия
Прибавка веса
?Влияет на ишемическое прекондиционирование
Короткий срок действия
Низкая
Меглитиниды
(глиниды)
Репаглинид
Натаглинид
Закрывает
каналы КАТФ на
плазматических мембранах бета-клеток
Повышает
секрецию
инсулина
Снижает постпрандиальные
колебания уровня
глюкозы
Возможнсоть
маневра при приеме
Гипогликемия
Прибавка в весе
? Притупляет
предрасполагающие
факторы к ишемии
миокарда
Режим предполагает
частый прием
Высокая
Тиазолидиндионы
Пиоглитазон
Розиглитазон
Активирует фактор
ядерной
транскрипции
PPAR-γ
Повышает
чувствительность
к инсулину
Нет гипогликемии
Длительность
Повышается ХЛВП
Снижается
триацилглицерин
(пиоглитазон)
? Снижает СС события (ProACTIVE,
пиоглитазон)
Гипогликемия
Отек/сердечная
недостаточность
Переломы костей
Повышается ХЛНП
(розиглитазон)
? ↑ИМ (мета-анализы,
(пиоглитазон)
Высокая
Ингибиторы
α-глюкозидазыа
Акарбоза
Миглитол
Воглибоза b,d
Ингибирует
кишечную
α-глюкозидазу
Замедляет
переваривание/
всасывание
углеводов в
кишечнике
Нет гипогликемии
↓Постпрандиальные колебания
глюкозы
?↓ СС события
(STOP-NIDDM)
Нет системного
действия
Обычно умеренная
эффективность в плане
HbA1c
Побочные эффекты
со стороны ЖКТ
(метеоризм, диарея)
Требует частого приема
Умеренная
Керівництва / Рекомендації
Класс
Соединение
Клетчоный
механизм
Первичные
физиологические
действия
Преимущества
Недостатки
Стоимость
Ингибиторы
ДПП-4
Ситаглиптин
Вильдаглиптинa
Ингибирует
активность
ДПП-4,
повышает
постпрандиальные
концентрации
активного
инкретина
(ГПП-1, ГИП)
↑Секреция
инсулина
(глюкозозависимая)
↓Секреция
глюкагона
(глюкозозависимая
Нет гипогликемии
Хорошая
переносимость
Обычно умеренная
эффективность в плане
HbA1c
Крапивница/ангио-отек
? Панкреатит
Высокая
Саксаглиптин
Линаглиптин
Алоглиптин b,d
Секвестранты
желчной
кислотыa
Колесевелам
Связывает
желчные кислоты в кишечном тракте,
повышает
продукцию
желчной кислоты печенью;
? активирует
фарнесоидный Х рецептор (FXR) в
печени
Неизвестно
?↓ Выработка
глюкозы печенью
?↑ Уровни
инкретина
Нет гипогликемии
↓ХЛНП
Обычно умеренная
эффективность в плане
HbA1c
Запор
↑Триацилглицерины
Может ↓ всасывание
других лекарственных
препаратов
Высокая
Агонисты
дофамина-2a
Бромокриптин (быстрое
высвобождение)d
Активирует
дофаминергические
рецепторы
Модулирует
гипоталамическую регуляцию
метаболизма
↑Чувствительность
к инсулину
Нет гипогликемии
?↓ СС события
(исследования
безопасности
циклосета)
Обычно умеренная
эффективность в плане
HbA1c
Головокружение/
синкопе
Тошнота
Усталость
Ринит
Высокая
Агонисты рецептора ГПП-1
Эксантид
Эксенатид
пролонгированного
действия
Лираглутид
Активирует
рецепторы
ГПП-1
↑ Секрецию
инсулина
(глюкозозависимую)
↓ Секрецию
глюкагона
(глюкозозависимую)
Замедляет
опорожнение
желудка
↑ Насыщение
Нет гипогликемии
Снижается вес
? Потенциал для
улучшения массы/
функции бетаклеток
?Протективное
действие
сердечнососудистой
системы
Побочные эффекты со
стороны ЖКТ (тошнота/
рвота)
? Острый панкреатит
Гиперплазия С клеток/
медуллярные опухоли
щитовидной железы у
животных
Инъекционный
Требуется обучение
Высокая
19
20
Рекомендации по коррекции гипергликемии при сахарном диабете 2-го типа • S. E. Inzucchi et al
Класс
Соединение
Клетчоный
механизм
Первичные
физиологические действия
Преимущества
Недостатки
Стоимость
Амилиновые
миметикиa
Прамлинтидd
Активирует
рецепторы
амилина
↓Секрецию
глюкагона
Замедляет
опорожнение
желудка
↑ Насыщение
↓Постпрандиальные
экскурсии глюкозы
Снижение веса
Обычно умеренная
активность в плане
HbA1c
Побочные реакции со
стороны ЖКТ (тошнота/
рвота)
Гипогликемия, если
одновременно не
снижают дозу инсулина
Инъекционный
Режим требует частого
введения
Высокая
Инсулины
Человеческий
НПХ
Человеческий
обычный
Лиспро
Аспарт
Детемир
Гларгин
Глюлизин
Премикс
(несколько
видов)
Активирует
инсулиновые
рецепторы
↑ Утилизация
глюкозы
↓ Продукцию
глюкозы печенью
Повсеместная
эффективность
Теоретически
неограниченая
эффективность
↓ Микрососудистого
риска (UKPDS)
Гипогликемия
Прибавка в весе
? Митогенные эффекты
Инъекционный
Требуется обучение
Стигматизация (для
пациентов)
Разная1
а
– Ограниченное использование в США/Европе; b – Не зарегистрирован в США; c – Назначение очень ограничено в США; отозвано
в Европе; d – Не зарегистрирован в Европе; c – Станет доступным как генерический продукт в 2012, с ожидаемым значительным
снижением стоимости; 1 – Зависит от типа (аналоги >человеческих инсулинов) и дозировка; ХЗП – хроническое заболевание почек;
ССЗ – сердечно-сосудистые заолевания; ДПП-4 – дипептидил пептидаза IV; ГИП – глюкозозависимый инулинотропный пептид;
ГПП -1 – глюкагона-подобный пептид 1; ХЛВП – холестерин липопротеинов высокой плотности; ХЛНП – холестерин липопротеинов низкой плотности; PPAR – пролиферативный-активированный рецептор пероксисом; ProACTIVE – проспективное клиническое
исследование пиоглитазона при макрососудистых событиях (60); STOP-NIDDM – исследование для профилактики инсулинонезависимого сахарного диабета (134); UKPDS – проспективное исследование диабета, Великобритания (29-33); ↑ – увеличение; ↓ – снижение; ? – влияние неизвестно.
того, какой препарат лучше всего сочетать с метформином [80]. Следовательно, необходимо учитывать
преимущества и недостатки конкретных препаратов для
каждого отдельного пациента (табл. 1 «Свойства современных сахароснижающих препаратов, которыми можно руководствоваться при выборе лечения конкретным
больным сахарным диабетом 2-го типа»).
Некоторые препараты против гипергликемии способствуют прибавке в весе, что может привести к ухудшению
маркеров инсулинорезистетности и сердечно-сосудистого риска. Исключением являются TZD [57]; прибавка
в весе, связанная с эти классом препаратов, ассоциируется с меньшей инсулинорезистентностью. Хотя нет
однородных данных относительно того, что прибавка в
весе в диапазоне, наблюдаемом при определенных видах терапии, обусловливает значительное повышение
сердечно-сосудистого риска, важно ее предотвращать
путем оптимального подбора лекарственных средств и
титрования дозы.
Для всех лекарственных средств также следует принимать во внимание их переносимость. Даже редкие
эпизоды тяжелой гипогликемии могут действовать разрушительно, а легкой - просто раздражать [81]. Осложнения со стороны ЖКТ некоторые больные переносят,
а некоторые нет. Задержка жидкости может создавать
клиническую или просто эстетическую проблему [82].
Керівництва / Рекомендації
Рациональное питание, контроль массы тела, повышение физической активности
Монотерапия первым
препаратом
Эффективность (↓HbA1c)
Гипогликемия
Вес
Побочные эффекты
Затраты
Метформин
высокая
Низкий риск
Нейтральный/похудение
ЖКТ/лактат ацидоз
низкие
Если нужно достичь индивидуального целевого HbA1c через примерно три месяца, переходите к
двухкомпонентной комбинации препаратов (представленная последовательность не означает никаких
определенных предпочтений)
Метформин
Двухкомпонентная
комбинация а
Эффективность (↓HbA1c)
Гипогликемия
Вес
Осн-е побочные эффекты
Затраты
Метформин
Метформин
Метформин
Метформин
+
Сульфонил
мочевина
+
Тиазоли
динедионы
+
Ингибитор
ДПП-4
+
Агонист рецептор ГПП-1
+
Инулин (обычно
базовый)
высокая
Умеренный риск
прибавка
Гипогликемияс
низкие
высокая
Низкий риск
прибавка
Отеки, СН, ПК с
высокие
промежуточная
Низкий риск
нейтральный
редко
высокие
высокая
Низкий риск
похудение
ЖКТ
высокие
Самая высокая
Высокий риск
прибавка
гипогликемия
варьируют
Если нужно достичь индивидуальной цели HbA1c через примерно три месяца, переходите к
трехкомпонентной комбинации препаратов (представленная последовательность не означает никаких
определенных предпочтений)
Метформин
Трехкомпонентные
комбинации
+
Сульфонил
Мочевина
+
TZD
Метформин
Метформин
Метформин
Метформин
+
Тиазоли
динедионы
+
СМ
+
Ингибитор
ДПП-4
+
СМ
+
Агонист рецептор ГПП-1
+
СМ
+
Инсулин (обычно базовый)
+
TZD
или
ДПП-4
или
ДПП-4
или
TZD
или
TZD
или
ДПП-4
или
ГПП-1-АР
или
ГПП-1-АР
или
инсулин
или
инсулин
или
ГПП-1-АР
или
инсулин
или
инсулин
Если комбинированная терапия, включающая базовый инсулин не привела к достижению целевого
HbA1 через примерно 3-6 месяцев, переходите к более комплексной тактике применения инсулина,
обычно в сочетании с одним-двумя неинсулиновыми препаратами
Более сложные
стратегии с инсулином
Инсулин
(многократный прием в сутки)
Рис.2. Антигипергликемическая терапия при СД2: общие рекомендации.
На рисунке сверху вниз представлена возможная последовательность терапии гипергликемии. У большинства пациентов начинайте с изменения образа жизни; монотерапию метформином следует добавлять в момент постановки диагноза или вскоре после этого (при отсутствии явных противопоказаний). Если через примерно 3 месяца целевой HbA1c не достигнут, рассмотрите
возможность применения одного из пяти вариантов лечения в комбинации с метформином: сульфонилмочевины, TZD, ингибитора
ДПП-4, агониста рецептора ГПП-1 или базального инсулина. (Последовательность на схеме определена хронологией появления препарата и путем его введения и не означает никаких предпочтений). Выбор основывается на характеристиках пациента
и препарата, а главной целью является улучшение гликемического контроля при минимизации побочных эффектов. Принятие решений совместно с пациентом помогает подбирать варианты лечения. На рисунке представлены препараты, обычно используемые в США и/или Европе. Вместо сульфонилмочевины можно использовать секретагоги быстрого действия (меглитиниды).
Другие препараты, не представленные на рисунке (ингибиторы α- глюкозидазы, колесевелам, агонисты дофамина, прамлинтид)
можно использовать, если они есть, у избранных пациентов, однако, они имеют умеренную эффективность и/или ограничивающие
применение побочные эффекты. (У пациентов, которые не переносят метформин, или имеют противопоказания к нему, следует
выбирать первый препарат из других описанных классов и продолжать действовать соответственно). В этой ситуации, учитывая
недостаточное количество опубликованных исследований, разумно рассматривать применение комбинации из трех других препаратов, не метформина. Инсулин, по-видимому, более эффективен, чем большинство других агентов в качестве терапии третьего
ряда в особенности при очень высоком HbA1c (например, ≥9,0%). Режим терапии должен включать некоторое количество базального инсулина перед переходом к более сложным тактикам с его использованием (см. рис. 3). Пунктирная линия со стрелочками
с левой стороны рисунка представляет вариант более быстрого перехода от комбинации двух препаратов непосредственно к
многократным ежедневным дозам инсулина у пациентов с тяжелой гипергликемией (например, HbA1c ≥10.0–12.0%). Рассмотрите
на этом этапе начало лечения пациентов с очень высоким HbA1c (например, ≥9%). Рассмотрите возможность назначения быстродействующих секретагогов не сульфонилмочевины (меглитинидов) пациентам с нерегулярным графиком приема пищи или
тем, у кого развивается поздняя постпрандиальная гипогликемия на сульфонилмочевине. См. таблицу 1 «Свойства современных
сахароснижающих препаратов, которыми можно руководствоваться при выборе лечения конкретным больным сахарным диабетом 2-го типа» на предмет дополнительных потенциальных побочных эффектов и рисков в разделе «Недостатки». Обычно базовый
инсулин (НПХ, гларгин, детемир) в сочетании с неинсулиновыми препаратами. Некоторые не инсулиновые препараты можно продолжать вместе с инсулином (см. Текст). См. подробности режимов на рис. 3. Рассмотрите возможность начала на этом этапе,
если пациент обращается с тяжелой гипергликемией (≥16,7–19,4 ммоль/л [≥300–350 мг/дл]; HbA1c ≥10,0–12,0%) и с признаками
катаболизма, или без таковых (снижение массы тела, кетоз и т.п). ДПП-4 - ингибитор ДПП-4, Пк – перелом костей; ЖКТ- желудочнокишечный тракт; ГПП-1 - агонист рецептора ГПП-1; СН - сердечная недостаточность; СМ – сульфонилмочевина.
21
22
Рекомендации по коррекции гипергликемии при сахарном диабете 2-го типа • S. E. Inzucchi et al
Для женщин после менопаузы особую обеспокоенность может вызывать риск переломов костей [57].
Следует признавать, что стоимость имеет важнейшее
значение, во многих ситуациях определяющее выбор
сахароснижающих препаратов. В странах с ограниченными ресурсами, следует выбирать более дешевые
препараты. Однако следует уделять должное внимание
побочным эффектам и проведению соответствующего
необходимого мониторинга, что тоже требует затрат.
Кроме того, профилактика болезненных отдаленных осложнений вероятно снизит долгосрочные затраты, связанные с этим заболеванием.
Переход к тройной комбинированной терапии
В ряде исследований были показаны преимущества
добавления третьего неинсулинового препарата к комбинации двух препаратов, которая или еще не привела
к достижению гликемической цели или больше не обеспечивает ее достижения [83–86]. Не удивительно, однако, что самый стойкий ответ пациента обычно будет получен при приеме инсулина. Действительно, поскольку
диабет связан с прогрессирующей утратой бета клеток,
многие пациенты, особенно давно болеющие, в конце
концов должны будут быть переведены на инсулин, которому следует отдавать предпочтение в ситуациях, когда степень гипергликемии (например, ≥8,5%) снижает
вероятность получения значительной пользы от другого
препарата [87]. Если пробуют тройную комбинированную терапию без инсулина, пациента следует тщательно
мониторировать и быстро менять неприносящий успеха
подход. Особенно следует избегать ситуации, при которой на протяжении многих месяцев гипергликемию контролировать не удается.
Безусловно, при использовании тройных комбинаций
особенно важно, применять препараты с взаимодополняющими механизмами действия. Увеличение числа
препаратов повышает возможность развития побочных
эффектов и лекарственных взаимодействий, увеличивает
стоимость и негативно влияет на приверженность пациента. С больным следует обсуждать целесообразность,
преимущества и побочные эффекты каждого нового препарата. К сожалению, не достаточно хорошо определены клинические характеристики пациентов, которые, вероятно, ответят на определенные комбинации.
Переход к инсулину и его титрование
Большинство пациентов не особенно стремятся начинать инъекционную терапию, однако, если врач считает, что такой переход важен, обучение и поощрение
обычно помогают преодолеть это нежелание. Обычно
начинают с малых доз инсулина (например, 0,1-0,2 Ед/кг/
день), хотя для больных с тяжелой гипергликемией более
разумно назначать большие дозы (0,3-0,4 Ед/кг/день).
Наиболее удобной стратегией является одна инъекция
базового инсулина. При этом время ее выполнения зависит от режима дня пациента и общего профиля глюкозы
(рис. 3).
Хотя в данном заявлении мы не ставили цели давать
подробные инструкции по дозированию инсулина, большинство пациентов можно обучить постепенно титровать
дозу инсулина следуя нескольким алгоритмам, каждый
из которых заключается в небольшом увеличении дозы
при персистировании гипергликемии [74, 76, 88]. Например, разумно прибавлять 1-2 единицы (или тем, кто
уже принимает большие дозы, приращивать по 5-10%) к
дневной дозе один или два раза в неделю, если уровни
глюкозы натощак выше ранее установленного целевого
значения [89]. По мере приближения к целевому значению дозу следует корректировать не так часто и более
умеренно. При гипокликемии рекомендуется корректировать дозу в сторону ее уменьшения. Если пациент
титрует дозу самостоятельно, ему необходимо часто
общаться с врачом (по телефону или по электронной почте). Конечно, врачи сами также могут титровать базовый
инсулин, однако, это потребует более частых встреч с
пациентом, чем обычно принято в рутинной клинической
практике. На этом этапе очевидна важность ежедневного самоконтроля уровня глюкозы в крови. После стабилизации дозы инсулина частоту мониторинга следует
пересмотреть [90].
При наличии значительных постпрандиальных колебаний уровня глюкозы (например, >10,0 ммоль/л [>180 мг/дл])
следует рассмотреть возможность дополнительного покрытия инсулином во время приема пищи. Это предлагается в
том случае, когда показатель глюкозы натощак - на уровне
целевого значения, а HbA1c через 3-6 месяцев титрования
базового инсулина выше целевого показателя [91]. Это же
касается тех случаев, когда в ночные часы или между
приемами пищи иногда уровень глюкозы падает при увеличении дозы базального инсулина. По этому сценарию,
если больной начнет получать инсулин во время приема
пищи, безусловно, нужно будет одновременно уменьшить дозу базального инсулина. Хотя базальний инсулин
титруют главным образом относительно глюкозы натощак, обычно независимо от общей дозы, врачи должны
осознавать, что вероятность назначения прандиальной
инсулинотерапии будет тем выше, чем больше суточная
доза будет превышать 0,5 Ед /кг/день, особенно по мере
ее приближения к 1 Ед/кг/день. Цель приема инсулина
во время приема пищи заключается в том, чтобы сгладить постпрандиальные колебания глюкозы, которые у
некоторых людей могут быть очень сильными и приводить
к плохому контролю в течение дня. Такое покрытие может
обеспечить один из двух методов.
Наиболее точное и нежесткое покрытие во время
еды может обеспечить терапия «базальный инсулин
+болюс», заключающаяся в добавлении перед едой
быстродействующего аналога инсулина к постоянно
принимаемому базальному инсулину. Еще одна тактика
дозирования заключается в добавлении прандиального инсулина перед приемом пищи, вызывающей самые
большие колебания глюкозы – в типичном случае пищи,
содержащей больше всего углеводов; т.е. часто, но не
всегда, перед ужином [92]. Следовательно, вторую инъекцию можно делать перед едой, вызывающей следующие по величине колебаний (часто это завтрак). Наконец, третью инъекцию можно добавить перед самым
небольшим приемом (часто второй завтрак/обед) [93].
Керівництва / Рекомендації
Тактики без инсулина
Число
инъекций
1
Только базальный инсулин
Сложность
режима
Низкая
(обычно с таблетированными
препаратами)
Базальный инсулин
+ 1 (прием пищи)
инъекция быстродействующего инсулина
Премикс инсулина два
раза в сутки
Базальный инсулин + ≥
2 (прием пищи)
инъекции быстродействующего инсулина
Более гибкий
Менее гибкий
2
Умеренная
+3
Высокая
Гибкость
Рис.3. Последовательность назначения инсулина при сахарном диабете 2-го типа.
Обычно оптимальным начальным режимом является применение одного базального инсулина, начиная с 0,1-0,2 Ед/кг массы тела,
в зависимости от степени гипергликемии. Его обычно назначают вместе с одним-двумя неинсулиновыми препаратами. Для больных, которые хотят делать более одной инъекции, и у которых выше уровни HbA1c (≥9.0%), также можно рассмотреть возможность
применения премикса инсулина два раза в сутки или более продвинутый режим, состоящий из базального инсулина плюс приема
во время еды (изогнутые пунктирные линии со стрелочками). Когда базальный инсулин титровали до приемлемого уровня глюкозы
натощак, однако, HbA1c остался выше целевого, подумайте о переходе к базальному инсулину плюс инсулин во время еды, состоящий из одной – трех инъекций быстродействующих аналогов (подробности содержатся в тексте). Менее изученной альтернативой является переход от базального инсулина к приему премикса инсулина два раза в сутки (прямая пунктирная линия со
стрелкой); при отсутствии успеха, переходите к базальному инсулину плюс инсулину во время еды. На рисунке описано число
инъекций необходимых на каждом этапе, а также относительная сложность режима и гибкость. После начала стратегии,
важно титровать дозу инсулина, при этом коррекция дозы выполняется на основании превалирующих уровней глюкозы, о которых
сообщает пациент. Неинсулиновые препараты можно продолжать, хотя секретагоги инсулина (сульфонилмочевина, меглитиниды)
обычно отменяют после назначения более сложных режимов помимо базального инсулина. Для любого пациента, получающего
терапию инсулином, чрезвычайно важны всестороннее обучение относительно самоконтроля уровня сахара в крови, диеты, физических упражнений и предупреждения гипогликемии, а также ответа на терапию.
Фактическая гликемическая польза этих более продвинутых режимов после применения базального инсулина
у типичных пациентов обычно умеренная [92]. Поэтому
опять-таки, ключевым моментом является индивидуализация терапии, учитывающая степень гипергликемии, с
которой нужно бороться, и общее состояние пациента.
Важно отметить, что тенденции в данных самоконтроля
могут оказаться особенно полезными при титровании
инсулинов и их доз в этих более продвинутых режимах
для оптимизации контроля.
Вторым, вероятно более удобным, но менее поддающимся адаптации методом, является использование
инсулиновых премиксов, состоящих из фиксированной
комбинации продленного инсулина с обычным инсулином или быстродействующим аналогом. Традиционно
его принимают два раза в сутки перед утренним и вечерним приемом пищи. В общем, режимы премиксов
в большей степени снижают HbA1c по сравнению с
базальным инсулином, но часто за счет незначительно
большей гипогликемии и прибавки в весе [94]. К недостаткам относятся невозможность титровать более ко-
роткий из дольше действующих компонентов этих форм.
Следовательно, эта стратегия несколько негибкая, но
может подойти определенным пациентам, которые регулярно питаются и могут нуждаться в упрощенной тактике
кроме базального инсулина [92, 93]. (Более старый и не
так повсеместно используемый вариант этих двух инъекционных подходов известен как «разбивка-смешивание»
и заключается в том, что пациент смешивает фиксированное количество промежуточного инсулина с вариабельным количеством обычного инсулина или быстродействующего аналога. Это обеспечивает возможность
маневра при дозировании).
Ниже приведены ключевые выводы большого числа
сравнительных исследований инсулина при СД2:
1. Любой инсулин снижает уровень сахара и HbA1c.
2. Все инсулины ассоциируются с некоторой прибавкой в весе и некоторым риском гипогликемии.
3. Чем выше дозы и агрессивнее титрование, тем
ниже HbA1c, однако, больше вероятность побочных эффектов.
4. В общем, длительно действующие аналоги инсу-
23
24
Рекомендации по коррекции гипергликемии при сахарном диабете 2-го типа • S. E. Inzucchi et al
лина снижают частоту ночной гипогликемии, а
быстродействующие аналоги инсулина снижают
постпрандиальные колебания глюкозы по сравнению с человеческими инсулинами (НПХ, обычный),
но они не приводят к клинически значимому снижению HbA1c.
Метформин часто продолжают принимать после добавления базального инсулина. При этом исследования
демонстрируют, что при совместном использовании двух
препаратов прибавка в весе меньше [95]. Секретагоги
инсулина, по-видимому, не обеспечивают дополнительного снижения HbA1c, а также профилактики гипогликемии или прибавки в весе после начала приема инсулина, в особенности после титрования и стабилизации
дозы. При использовании базального инсулина, продолжение приема секретагогов может свести к минимуму
первоначальное ухудшение гликемического контроля.
Однако при использовании прандиальных режимов инсулина секретагоги лучше не назначать. Дозу TZD следует уменьшить (или отменить препарат) для предупреждения отека и избыточной прибавки в весе. Однако у
отдельных лиц с большой потребностью в инсулине изза тяжелой инсулинорезистентности, эти инсулиновые
сенсибилизаторы могут оказать большую помощь в
снижении HbA1c и минимизации требуемой дозы инсулина [96]. Данные, касающиеся гликемической пользы комбинации инкретиновой терапии с базальным
инсулином накапливаются; некоторым пациентам
может помочь комбинация с агонистами рецептора
ГПП-1 [97, 98].При этом, следует обязательно обратить
внимание на стоимость этих более сложных комбинированных режимов.
Прочие соображения
Возраст
У пожилых людей (>65–70 лет) часто выше заболеваемость атеросклерозом, снижена функция почек и больше сопутствующих заболеваний [99, 100].
Для многих таких пациентов риск развития побочных
явлений от полипрагмазии, а также возможны затруднения социального или экономического характера.
Ожидаемая продолжительность жизни уменьшается, в
особенности при наличии отдаленных осложнений. Также существует вероятность неблагоприятных событий,
связанных с гипогликемией; например, неустойчивость
может привести к падениям и переломам [101], а скомпрометированный сердечный статус может ухудшиться
до катастрофического состояния. Отсюда следует, что
гликемические цели для пожилых с длительным или осложненным заболеванием должны быть менее амбициозными,
чем для более молодых и более здоровых [20]. Если простые вмешательства не приводят к достижению более низких целей, может быть приемлемым HbA1c <7,5–8,0%. По
мере увеличения возраста и способности к самопомощи,
когнитивного, физиологического и экономического статуса
и ухудшения системы поддержки, эту цель можно повышать.
Хотя практически во всех возрастных группах можно
успешно внедрять изменение образа жизни, при выборе
препарата против гипергликемии для пожилого человека следует обращать особое внимание на его безопасность, в особенности в плане защиты от гипогликемии,
сердечной недостаточности, почечной дисфункции,
переломов костей и взаимодействий с другими лекарственными средствами. Нужно отдавать предпочтения
тактикам, снижающим риск низкого уровня глюкозы.
Напротив, у более здоровых пациентов с длительной
ожидаемой продолжительностью жизни со временем
нарастает риск сосудистых осложнений. Поэтому для
профилактики или отсрочивания таких осложнений следует ставить более низкие гликемические цели (например, HbA1c <6,5–7,0% ) и жестче контролировать массу
тела, артериальное давление и липиды крови. Обычно
для этого требуется назначение комбинированной терапии, раннее начало которой может дать хороший шанс
в плане модификации патологического процесса и сохранения качества жизни.
Масса тела
У большинства больных СД2 наблюдается избыточный вес или ожирение (~80%) [102]. У них интенсивные
вмешательства в образ жизни могут улучшить общую
физическую форму, гликемический контроль и факторы
сердечно сосудистого риска при относительно небольшом изменении массы тела [103]. Хотя считается, что
ведущей движущей силой диабета у тучных пациентов
является инсулинорезистентность, степень дисфункции
островковых клеток у них практически такая же, как у более худых [37]. Вероятно, в результате, тучным пациентам
может потребоваться комбинированная лекарственная
терапия [20, 104]. Хотя в общей практике предпочитают
назначать метформин больным с большим весом, из-за
того, что он способствует похудению или нейтрален в
плане веса, он также эффективен и у худых людей [75]. С
другой стороны, TZD, по-видимому, дает лучший эффект
у пациентов с большим ИМТ, хотя связанная с ними прибавка в весе делают эти препараты менее привлекательным вариантом. Агонисты рецептора ГПП-1связаны
со снижением веса [38], значительным у некоторых пациентов.
При тяжелой степени ожирения все большую популярность приобретает бариартрическая хирургия. Часто
после этих операций СД2 быстро разрешается. Большинство пациентов могут прекратить прием некоторых
или даже всех препаратов против гипергликемии, хотя
длительность этого эффекта неизвестна [105].
У худых пациентов следует учтывать возможность развития латентного аутоиммунного диабета у взрослых
(LADA) - медленно прогрессирующей формы сахарного
диабета 1-го типа. Хотя эти больные обычно обращаются с гипергликемией легкой степени и часто отвечают на
таблетированные препараты, у них, в конце концов, развивается тяжелая гипергликемия, требующая назначения интенсивных режимов инсулина [106]. Определение
титров ассоциированных с островками аутоантител (например, анти-ДГК) может помочь в их выявлении, и способствовать скорейшему переходу к инсулинотерапии.
Керівництва / Рекомендації
Половые/расовые/этнические и генетические отличия
шить кардиоваскулярные события, очень мало.
Несмотря на то, что расовые/этнические особенности, повышающие риск развития сахарного диабета
хорошо известны (у испаноязычного населения инсулинорезистентность выше [107], а у жителей Восточной
Азии больше нарушена функция бета-клеток [108]), использование этой информации для создания оптимальных терапевтических стратегий находится в зачаточном
состоянии. Принимая во внимание полигенную модель
наследования заболевания это неудивительно. Хотя соотнесение механизма действия препарата с основной
причиной гипергликемии у конкретных пациентов представляется логичным, имеется мало данных по сравнению стратегий, использующих этот подход [109]. Есть
несколько исключений, главным образом касающихся
моногенных вариантов диабета, которые часто путают
с СД2, например, диабета, развивающегося у молодых
(MODY), некоторые формы которого отвечают главным
образом на препараты сульфонилмочевины [110]. Хотя
явных отличий в плане ответа на различные препараты против гипергликемии в зависимости от пола
нет, некоторые побочные эффекты (например, утрата
костной массы при приеме TZD) могут вызывать большую обеспокоенность у женщин.
Сердечная недостаточность
Сопутствующие заболевания
Ишемическая болезнь сердца
Учитывая частоту, с которой у больных СД2 развивается атеросклероз, очень важно иметь оптимальные
стратегии ведения больных с высоким риском развития
ишемической болезни сердца (ИБС). Поскольку гипогликемия может ухудшить ишемию миокарда и вызвать
аритмии [111], очевидно, что по возможности следует
избегать препаратов, которые предрасполагают пациентов к данному побочному эффекту. Если они все же
необходимы для достижения гликемических целей, пациентов следует обучить методам минимизации риска.
Было выдвинуто предположение, что возможное воздействие некоторых препаратов сульфонилмочевины на калиевые каналы в сердце усугубляет ишемию миокарда
путем ишемического прекондиционирования/прерывистой ишемии [112], однако значение этого предположения для клиники остается недоказанным. Возможно метформин обладает некоторыми преимуществами в плане
воздействия на сердечно-сосудистую систему и может
оказаться полезным препаратом при ИБС, если нет
противопоказаний [32]. В одном исследовании было показано, что пиоглитазон умеренно уменьшает основные
побочные сердечно-сосудистые явления у пациентов с
макрососудистой патологией. Поэтому его назначение
тоже нужно рассматривать, если нет сердечной недостаточности [60]. В очень предварительных отчетах, терапия агонистами рецепторов ГПП-1 и ингибиторами ДПП-4
ассоциировалась с улучшением кардиоваскулярного
риска, однако нет данных по отдаленным клиническим
исходам [113]. Данных, свидетельствующих о том, что
препараты ДГК [114] и бромокриптин [115] могут умень-
Старение населения и достигнутое в последнее время снижение уровня смертности после инфаркта миокарда, приводят к тому, что все чаще врачи сталкиваются
с больными диабетом с прогрессирующей сердечной
недостаточностью [116]. Для этой популяции характерны
только ей присущие сложные ситуации, обусловленные
полипрагмазией, частыми госпитализациями и противопоказаниями ко многим препаратам. Следует избегать
TZD [117, 118]. Метформин, который раньше был противопоказан при сердечной недостаточности, в настоящее
время можно назначать, если нет тяжелой желудочковой дисфункции, сердечно-сосудистый статус пациента
стабилен и функция почек в норме [119]. Как упоминалось выше, в настоящее время изучаются эффекты
инкретиновой терапии на сердечно-сосудистую систему, в том числе на функцию желудочков [120].
Хронические заболевания почек
При СД2 заболевание почек очень распространены
и у приблизительно 20-30% пациентов имеет место умеренное или тяжелое нарушение функции почек (СКФ <60
мл/мин) [121, 122]. Для больного с прогрессирующей
почечной дисфункцией существует повышенный многофакторный риск гипогликемии. Инсулин, и в некоторой
степени, инкретиновые гормоны элиминируются медленнее, как и препараты против гипергликемии при почечной экскреции. Таким образом может потребоваться
снижение дозы, следует соблюдать противопоказания
и последствия (гипогликемия, задержка жидкости и т.п.)
требуют тщательной оценки.
Современные американские методические рекомендации по назначению препаратов содержат предостережение по применению метформина у пациентов с сывороточным уровнем креатинина ≥133 ммоль/л ((≥1,5 мг/дл) у
мужчин или 124 ммоль/л (≥1,4 мг/дл у женщин). Метформин
элиминируется почками и были описаны случаи лактат
ацидоза у пациентов с почечной недостаточностью [123].
Постоянно дебатируются вопросы о том, не являются ли
эти пороги слишком ограничительными, а также о том,
что больным с поражением почек от легкой до умеренной степени метформин может принести больше пользы, чем вреда [124, 125]. В британских методических
рекомендациях Национального института здравоохранения и клинического совершенства (NationalInstitute for
Health and Clinical Excellence (NICE) содержится меньше предписаний и больше научных обоснований, чем в
американских. В них обычно разрешается его применение при СКФ>30 мл/мин и рекомендуется снижать дозу
при СКФ <45 мл/мин [14]. Принимая во внимание тот факт,
что в настоящее время широко распространена оценка
расчетной СКФ, данные методические рекомендации
представляются очень разумными.
Большинство секретагогов инсулина подвергаются
значительному почечному клиренсу (за исключением
репаглинида и натеглинида) и поэтому риск гипоглике-
25
26
Рекомендации по коррекции гипергликемии при сахарном диабете 2-го типа • S. E. Inzucchi et al
мии выше у пациентов с хроническим заболеванием
почек (ХЗП). При более тяжелой степени почечной дисфункции чрезвычайно важно очень осторожно назначать
большинство этих препаратов. Из этой группы следует
особенно избегать глибенкламида (известного в США
и Канаде как глибурид), имеющего пролонгированное
действие и активные метаболиты. Пиоглитазон не элиминируется почками и поэтому ограничений по его использованию при ХЗП нет. Однако поводом для беспокойства
может быть задержка жидкости. Среди ингибиторов
ДПП-4 элиминируются почками ситаглиптин, вильдаглиптин и саксаглиптин. При далеко зашедшем ХЗП необходимо уменьшение дозы. Исключением является линаглиптин, который элиминируется главным образом в
кишечнике и печени. Из агонистов рецептора ГПП-1 при
4-5 стадиях ХЗП (СКФ<30 мл/мин) противопоказан экзенатид, поскольку он элиминируется почками; безопасность лираглутида при ХЗП не установлена, хотя исследования фармакокинетики указывают на то, что уровни
препарата не подвергаются воздействию, поскольку
ему для клиренса не требуется функция почек.
Более тяжелое нарушение функции почек ассоциируется с замедлением элиминации всех инсулинов. Таким образом, дозы следует титровать осторожно, и учитывать потенциальную возможность профилей более
длительной активности.
Нарушение функции печени
Больные СД2 часто страдают стеатозом, а также
другими заболеваниями печени [126]. Есть предварительные данные о том, что пациентам с жировым гепатозом может принести пользу лечение пиоглитазоном [45, 127, 128]. Его не следует назначать больным с
активным заболеванием печени или тем, у кого уровень
аланинтрансаминазы в два с половиной раза выше верхней границы нормы. При стеатозе, но более умеренных
отклонениях от нормы в печеночных пробах, этот сенситайзер инсулина может оказать благоприятное действие.
Препараты сульфонилмочевины редко вызывают отклонения от нормы в печеночных пробах и не имеют
специфических противопоказаний; также можно использовать меглитиниды. Если заболевание печени
тяжелое, следует избегать секретагогов из-за повышения риска гипогликемии.
У пациентов с заболеванием печени легкой степени,
инкретиновые препараты можно назначать за исключением тех случаев, когда в анамнезе есть данные о параллельном заболевании панкреатитом. Ограничений
по использованию инсулина у пациентов с поражением
печени нет и он является предпочтительным выбором для
людей с далеко зашедшим заболеванием.
Гипогликемия
Долгое время считали, что гипогликемия при СД2 является тривиальной проблемой, поскольку имеет место реже, чем при сахарном диабете 1-го типа. Однако
результаты последних клинических исследований и некоторые перекрестные данные вызывают обеспокоен-
ность по поводу повышения риска дисфункции головного мозга у людей часто испытывающих эти эпизоды. В
исследовании ACCORD легкую и тяжелую гипогликемию
очень часто отмечали у пациентов, получавших интенсивное лечение – в три раза чаще, чем у получавших
традиционную терапию [129]. Все еще неизвестно,
была ли гипогликемия причиной повышения смертности в группе интенсивного лечения [130, 131]. Однако
очевидно, что гипогликемия более опасна для пожилых и
намного чаще имеет место при снижении гликемических
целей. Гипогликемия может привести к аритмии, а также
к несчастным случаям и падениям (которые более опасны для пожилых) [132], головокружению (ведущему к падениям), замешательству (пациент может не принимать
другие виды терапии или принимать их неправильно) или
к инфекции (например, аспирации во сне, ведущей к
пневмонии). Вероятно о гипогликемии как причине смерти
систематически недостаточно сообщается, поэтому истинная частота может недооцениваться. Вероятно столь
же важным является то, что дополнительными последствиями частых гипогликемий являются утрата работоспособности и уверенности пациента (а также его семьи или людей,
осуществляющих уход) в возможности жить независимо.
Соответственно при выборе препаратов для больных
из группы риска следует отдавать предпочтение препаратам, которые не способствуют таким событиям и, в
общем, ставить более умеренные целевые показатели
глюкозы в крови.
Будущие направления/необходимость исследований
База сравнительных данных по любому ведению СД2,
направленному против гипергликемии относительна
мала, в особенности по вопросам не касающимся монотерапии метформином [70]. Необходимы высококачественные сравнительные исследования эффективности,
касающиеся не только гликемического контроля, а также затрат и других исходов, имеющих значения для большинства пациентов – качества жизни и предупреждения
болезненных и ограничивающих жизнь осложнений, в
особенности ССЗ [19, 23, 70]. Еще одной темой, по которой необходимо получить больше данных, является концепция долговременной эффективности (часто приписываемая сохранению бета клеток), которая будет служить
стабилизации метаболического контроля и снижению в
будущем бремени лечения для пациентов.
Фармакогенетика может давать информацию для
принятия решений о лечении в будущем и помогать клиницистам рекомендовать терапию каждому отдельному пациенту на основании предикторов ответа и подверженности побочным эффектам. Нам нужно больше
клинических данных о том, как фенотип и другие характеристики пациента/заболевания должны влиять на выбор препарата. По мере введения новых препаратов в
фармакопею СД2, необходимо продемонстрировать их
пользу и безопасность в сравнительных исследованиях с
наилучшими современными видами лечения. Чтобы дать
значимые данные по значимым исходам эти исследования должны быть достаточно большими и длительными.
Однако следует признать, что параллельные сравнения
Керівництва / Рекомендації
всех комбинаций и сочетаний будут невозможно большими [133]. Поэтому всегда будут необходимы информированное мнение и знания опытных клиницистов.
Выражение благодарности
Данное заявление о позиции было написано в ответ
на совместную просьбу исполнительных комитетов ADA
и EASD, которые утвердили окончательный документ. В
процессе написания был проведен обзор большого
количества литературных источников, проведено три совещания авторского коллектива, несколько телеконференций и послано множество рецензий по электронной
почте.
Мы благодарим экспертов, отрецензировавших черновой вариант данного заявления.
Одновременная
публикация:
данное
руководство
«Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A patientCentered Approach. Position Statement of the American Diabetes
Association (ADA) and European Association for the Study of
Diabetes (EASD)» одновременно опубликована в 2012 году в журналах «Diabetes Care, vol.35, 2012, pp.1364-1379» Американской
диабетической ассоциации и «Diabetologia» Европейской ассоциации по изучения сахарного диабета. Авторские права
принадлежат ADA, EASD и Springer-Verlag. Печатается с разрешения EASD.
Литература
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Bolen S, Feldman L, Vassy J et al (2007) Systematic review:
comparative effectiveness and safety of oral medications
for type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med 147:386–399.
Bergenstal RM, Bailey CJ, Kendall DM (2010) Type 2 diabetes:
assessing the relative risks and benefits of glucose-lowering
medications. Am J Med 123(374):e9–e18.
Nyenwe EA, Jerkins TW, Umpierrez GE, Kitabchi AE (2011)
Management of type 2 diabetes: evolving strategies for
the treatment of patients with type 2 diabetes. Metabolism
60:1–23.
Nolan JJ (2010) Consensus guidelines, algorithms and care
of the individual patient with type 2 diabetes. Diabetologia
53:1247–1249.
Blonde L (2010) Current antihyperglycemic treatment
guidelines and algorithms for patients with type 2 diabetes
mellitus. Am J Med 123(3 Suppl):S12–S18.
Greenfield S, Billimek J, Pellegrini F et al (2009) Comorbidity
affects the relationship between glycemic control and
cardiovascular outcomes in diabetes: a cohort study. Ann
Intern Med 151:854–860.
Matthews DR, Tsapas A (2008) Four decades of uncertainty:
landmark trials in glycaemic control and cardiovascular
outcome in type 2 diabetes. Diab Vasc Dis Res 5:216–218.
Skyler JS, Bergenstal R, Bonow RO et al (2009) Intensive
glycemic control and the prevention of cardiovascular
events: implications of the ACCORD, ADVANCE, and VA
diabetes trials: a position statement of the American Diabetes
Association and a scientific statement of the American
College of Cardiology Foundation and the American Heart
Association. Diabetes Care 32:187–192.
Yudkin JS, Richter B, Gale EA (2011) Intensified glucose control
in type 2 diabetes—whose agenda? Lancet 377:1220–1222.
10. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB et al (2009) Medical
management of hyperglycaemia in type 2 diabetes mellitus:
a consensus algorithm for the initiation and adjustment of
therapy: a consensus statement from the American Diabetes
Association and the European Association for the Study of
Diabetes. Diabetologia 52:17–30.
11. IDF Clinical Guidelines Task Force (2005) Global guideline for
type 2 diabetes. International Diabetes Federation, Brussels.
12. Rodbard HW, Jellinger PS, Davidson JA et al (2009) Statement
by an American Association of Clinical Endocrinologists/
American College of Endocrinology consensus panel on
type 2 diabetes mellitus: an algorithm for glycemic control.
Endocr Pract 15:540–559.
13. Berard LD, Booth G, Capes S, Quinn K, Woo V (2008) Canadian
Diabetes Association 2008 clinical practice guidelines for
the prevention and management of diabetes in Canada.
Canadian Journal of Diabetes 32:S1–S201.
14. NICE (2009) Type 2 diabetes: the management of type 2
diabetes: NICE Clinical Guideline 87: National Institute for
Health and Clinical Excellence.
15. Home P, Mant J, Diaz J, Turner C (2008) Management of
type 2 diabetes: summary of updated NICE guidance. BMJ
336:1306–1308.
16. Davidson JA (2010) Incorporating incretin-based therapies
into clinical practice: differences between glucagon-like
Peptide 1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase 4
inhibitors. Mayo Clin Proc 85:S27–S37.
17. DeFronzo RA (2010) Current issues in the treatment of type
2 diabetes. Overview of newer agents: where treatment is
going. Am J Med 123:S38–S48.
18. Murad MH, Shah ND, van Houten HK et al (2011) Individuals
with diabetes preferred that future trials use patientimportant outcomes and provide pragmatic inferences. J
Clin Epidemiol 64:743–748.
19. Glasgow RE, Peeples M, Skovlund SE (2008) Where is the
patient in diabetes performance measures? The case
for including patient-centered and self-management
measures. Diabetes Care 31:1046–1050.
20. Ismail-Beigi F, Moghissi E, Tiktin M, Hirsch IB, Inzucchi SE, Genuth
S (2011) Individualizing glycemic targets in type 2 diabetes
mellitus: implications of recent clinical trials. Ann Intern Med
154:554–559.
21. Mullan RJ, Montori VM, Shah ND et al (2009) The diabetes
mellitus medication choice decision aid: a randomized trial.
Arch Intern Med 169:1560–1568.
22. Schernthaner G, Barnett AH, Betteridge DJ et al (2010) Is
the ADA/EASD algorithm for the management of type 2
diabetes (January 2009) based on evidence or opinion? A
critical analysis. Diabetologia 53:1258–1269.
23. Gandhi GY, Murad MH, Fujiyoshi A et al (2008) Patientimportant
outcomes in registered diabetes trials. JAMA 299:2543–2549
24. Smith RJ, Nathan DM, Arslanian SA, Groop L, Rizza RA, Rotter
JI (2010) Individualizing therapies in type 2 diabetes mellitus
based on patient characteristics: what we know and what
we need to know. J Clin Endocrinol Metab 95:1566–1574.
25. Committee on Quality of Health Care in America: Institute of
Medicine (2001) Crossing the quality chasm: a new health
system for the 21st century. The National Academies Press,
Washington.
26. Guyatt GH, Haynes RB, Jaeschke RZ, Cook DJ, Green L, Naylor
CD et al (2000) Users’ Guides to the Medical Literature: XXV.
Evidence-based medicine: principles for applying the Users’
Guides to patient care. Evidence-Based Medicine Working
Group. JAMA 284:1290–1296.
27. Tsapas A, Matthews DR (2008) N of 1 trials in diabetes: making
27
28
Рекомендации по коррекции гипергликемии при сахарном диабете 2-го типа • S. E. Inzucchi et al
individual therapeutic decisions. Diabetologia 51:921–925.
28. Shah ND, Mullan RJ, Breslin M, Yawn BP, Ting HH, Montori VM
(2010) Translating comparative effectiveness into practice:
the case of diabetes medications. Med Care 48:S153–S158.
29. Stratton IM, Adler AI, Neil HA et al (2000) Association
of glycaemia with macrovascular and microvascular
complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective
observational study. BMJ 321:405–412.
30. Turner RC, Holman RR, Cull CA et al (1998) Intensive
bloodglucose control with sulphonylureas or insulin compared
with conventional treatment and risk of complications in
patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective
Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 352:837–853.
31. UKPDS Group (1991) UK Prospective Diabetes Study VIII: study
design, progress and performance. Diabetologia 34:877–890.
32. Turner RC, Holman RR, Cull CA et al (1998) Effect of intensive
blood-glucose control with metformin on complications
in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK
Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 352:854–
865.
33. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA (2008)
10-year follow-up of intensive glucose control in type 2
diabetes. N Engl J Med 359:1577–1589.
34. Gerstein HC, Miller ME, Byington RP et al (2008) Effects of
intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med
358:2545–2559.
35. Patel A, MacMahon S, Chalmers J et al (2008) Intensive blood
glucose control and vascular outcomes in patients with type
2 diabetes. N Engl J Med 358:2560–2572.
36. Turnbull FM, Abraira C, Anderson RJ, Byington RP, Chalmers
JP, Duckworth WC et al (2009) Intensive glucose control and
macrovascular outcomes in type 2 diabetes. Diabetologia
52:2288–2298, Erratum 52:2470.
37. Ferrannini E, Gastaldelli A, Miyazaki Y, Matsuda M, Mari A,
DeFronzo RA (2005) Beta-cell function in subjects spanning
the Diabetologiarange from normal glucose tolerance to
overt diabetes: a new analysis. J Clin Endocrinol Metab
90:493–500.
38. Nauck MA (2011) Incretin-based therapies for type 2 diabetes
mellitus: properties, functions, and clinical implications. Am J
Med 124:S3–S18.
39. Ferrannini E (2010) The stunned beta cell: a brief history. Cell
Metab 11:349–352.
40. Nauck MA (2009) Unraveling the science of incretin biology.
Am J Med 122:S3–S10.
41. Groop LC, Ferrannini E (1993) Insulin action and substrate
competition. Baillieres Clin Endocrinol Metab 7:1007–1032.
42. ADA (2011) Standards of medical care in diabetes–2011.
Diabetes Care 34(Suppl 1):S11–S61.
43. Akalin S, Berntorp K, Ceriello A et al (2009) Intensive glucose
therapy and clinical implications of recent data: a consensus
statement from the Global Task Force on Glycaemic Control.
Int J Clin Pract 63:1421–1425.
44. Lee SJ, Eng C (2011) Goals of glycemic control in frail older
patients with diabetes. JAMA 305:1350–1351.
45. Ahmed MH, Byrne CD (2009) Current treatment of
nonalcoholic fatty liver disease. Diabetes Obes Metab
11:188–195.
46. May C, Montori VM, Mair FS (2009) We need minimally
disruptive medicine. BMJ 339:b2803.
47. Anderson JW, Kendall CW, Jenkins DJ (2003) Importance
of weight management in type 2 diabetes: review with
metaanalysis of clinical studies. J Am Coll Nutr 22:331–339.
48. Klein S, Sheard NF, Pi-Sunyer X et al (2004) Weight management
through lifestyle modification for the prevention and
management of type 2 diabetes: rationale and strategies:
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
63.
64.
65.
66.
a statement of the American Diabetes Association, the
North American Association for the Study of Obesity, and
the American Society for Clinical Nutrition. Diabetes Care
27:2067–2073.
Bantle JP, Wylie-Rosett J, Albright AL et al (2008) Nutrition
recommendations and interventions for diabetes: a position
statement of the American Diabetes Association. Diabetes
Care 31 (Suppl 1):S61–S78.
Elmer PJ, Obarzanek E, Vollmer WM et al (2006) Effects
of comprehensive lifestyle modification on diet, weight,
physical fitness, and blood pressure control: 18-month results
of a randomized trial. Ann Intern Med 144:485–495.
Gordon NF, Salmon RD, Franklin BA et al (2004) Effectiveness
of therapeutic lifestyle changes in patients with hypertension,
hyperlipidemia, and/or hyperglycemia. Am J Cardiol
94:1558–1561.
Wing RR, Tate DF, Gorin AA, Raynor HA, Fava JL (2006) A selfregulation program for maintenance of weight loss. N Engl J
Med 355:1563–1571.
Boule NG, Haddad E, Kenny GP, Wells GA, Sigal RJ (2001)
Effects of exercise on glycemic control and body mass
in type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of controlled
clinical trials. JAMA 286:1218–1227.
Bailey CJ, Turner RC (1996) Metformin.N Engl JMed 334:574–
579.
Lamanna C, Monami M, Marchionni N, Mannucci E (2011)
Effect of metformin on cardiovascular events and mortality:
a metaanalysis of randomized clinical trials. Diabetes Obes
Metab 13:221–228.
Bryan J, Crane A, Vila-CarrilesWH, Babenko AP, Aguilar-Bryan
L (2005) Insulin secretagogues, sulfonylurea receptors and
K(ATP) channels. Curr Pharm Des 11:2699–2716.
Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, Herman WH, Holman RR,
Jones NP et al (2006) Glycemic durability of rosiglitazone,
metformin, or glyburide monotherapy. N Engl J Med
355:2427–2443.
Gerich J, Raskin P, Jean-Louis L, Purkayastha D, Baron MA
(2005) PRESERVE-β: two-year efficacy and safety of initial
combination therapy with nateglinide or glyburide plus
metformin. Diabetes Care 28:2093–2099.
Yki-Jarvinen H (2004) Thiazolidinediones. N Engl J Med
351:1106–1118.
Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ et al (2005)
Secondary prevention of macrovascular events in patients
with type 2 diabetes in the PROactive study (PROspective
pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a
randomised controlled trial. Lancet 366:1279–1289.
Nissen SE, Wolski K (2010) Rosiglitazone revisited: an
updated meta-analysis of risk for myocardial infarction and
cardiovascular mortality. Arch Intern Med 170:1191–1201.
Lewis JD, Ferrara A, Peng T et al (2011) Risk of bladder cancer
among diabetic patients treated with pioglitazone: interim
report of a longitudinal cohort study. Diabetes Care 34:916–
922.
Drucker DJ, Nauck MA (2006) The incretin system: glucagonlike peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4
inhibitors in type 2 diabetes. Lancet 368:1696–1705.
Deacon CF (2011) Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in
the treatment of type 2 diabetes: a comparative review.
Diabetes Obes Metab 13:7–18.
Van de Laar FA, Lucassen PL, Akkermans RP, van de Lisdonk
EH, de Grauw WJ (2006) Alpha-glucosidase inhibitors for
people with impaired glucose tolerance or impaired fasting
blood glucose. Cochrane Database Syst Rev. Issue 4. Art. no.:
CD005061.
Fonseca VA, Handelsman Y, Staels B (2010) Colesevelam
Керівництва / Рекомендації
67.
68.
69.
70.
71.
72.
73.
74.
75.
76.
77.
78.
79.
80.
81.
82.
83.
84.
lowers glucose and lipid levels in type 2 diabetes: the clinical
evidence. Diabetes Obes Metab 12:384–392.
Defronzo RA (2011) Bromocriptine: a sympatholytic, D2dopamine agonist for the treatment of type 2 diabetes.
Diabetes Care 34:789–794.
Singh-Franco D, Robles G, Gazze D (2007) Pramlintide
acetate injection for the treatment of type 1 and type 2
diabetes mellitus. Clin Ther 29:535–562.
Peters A (2010) Incretin-based therapies: review of current
clinical trial data. Am J Med 123:S28–S37.
Bennett WL, Maruthur NM, Singh S et al (2011) Comparative
effectiveness and safety of medications for type 2 diabetes:
an update including new drugs and 2-drug combinations.
Ann Intern Med 154:602–613.
Jabbour S (2008) Primary care physicians and insulin initiation:
multiple barriers, lack of knowledge or both? Int J Clin Pract
62:845–847.
Bergenstal RM, Johnson M, Powers MA et al (2008) Adjust to
target in type 2 diabetes: comparison of a simple algorithm
with carbohydrate counting for adjustment of mealtime
insulin glulisine. Diabetes Care 31:1305–1310.
Cryer PE (2002) Hypoglycaemia: the limiting factor in the
glycaemic management of type I and type II diabetes.
Diabetologia 45:937–948.
Holman RR, Farmer AJ, Davies MJ et al (2009) Three-year
efficacy of complex insulin regimens in type 2 diabetes. N
Engl J Med 361:1736–1747.
Hermansen K, Davies M, Derezinski T, Martinez Ravn G,
Clauson P, Home P (2006) A 26-week, randomized, parallel,
treat-to-target trial comparing insulin detemir with NPH insulin
as add-on therapy to oral glucose-lowering drugs in insulinnaive people with type 2 diabetes. Diabetes Care 29:1269–
1274.
Riddle MC (2006) The Treat-to-Target Trial and related studies.
Endocr Pract 12(Suppl 1):71–79.
Rosenstock J, Davies M, Home PD, Larsen J, Koenen C,
Schernthaner G (2008) A randomised, 52-week, treat-totarget trial comparing insulin detemir with insulin glargine
when administered as add-on to glucose-lowering drugs
in insulin-naїve people withtype 2 diabetes. Diabetologia
51:408–416.
Simonson GD, Cuddihy RM, Reader D, Bergenstal RM (2011)
International Diabetes Center treatment of type 2 diabetes
glucose algorithm. Diabetes Management 1:175–189.
Gross JL, Kramer CK, Leitao CB et al (2011) Effect of
antihyperglycemic agents added to metformin and a
sulfonylurea on glycemic control and weight gain in type 2
diabetes: a network meta-analysis. Ann Intern Med 154:672–
679.
Karagiannis T, Paschos P, Paletas P, Matthews DR, Tsapas A
(2012) Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors for type 2 diabetes
mellitus in the clinical setting: systematic review and metaanalysis. BMJ 344:e1369.
Cryer PE (2007) Severe iatrogenic hypoglycemia in type 2
diabetes mellitus. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 3:4–5.
Loke YK, Kwok CS, Singh S (2011) Comparative cardiovascular
effects of thiazolidinediones: systematic review and
metaanalysis of observational studies. BMJ 342:d1309.
Kendall DM, Riddle MC, Rosenstock J et al (2005) Effects of
exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in
patients with type 2 diabetes treated with metformin and a
sulfonylurea. Diabetes Care 28:1083–1091
Zinman B, Gerich J, Buse JB et al (2009) Efficacy and safety
of the human glucagon-like peptide-1 analog liraglutide
in combination with metformin and thiazolidinedione in
patients with type 2 diabetes (LEAD-4 Met+TZD). Diabetes
Care 32:1224–1230.
85. Roberts VL, Stewart J, Issa M, Lake B, Melis R (2005) Triple
therapy with glimepiride in patients with type 2 diabetes
mellitus inadequately controlled by metformin and a
thiazolidinedione: results of a 30-week, randomized, doubleblind, placebocontrolled, parallel-group study. Clin Ther
27:1535–1547.
86. Bell DS, Dharmalingam M, Kumar S, Sawakhande RB (2011)
Triple oral fixed-dose diabetes polypill versus insulin plus
metformin efficacy demonstration study in the treatment of
advanced type 2 diabetes (TrIED study-II). Diabetes Obes
Metab 13:800–805.
87. Rosenstock J, Sugimoto D, Strange P, Stewart JA, Soltes-Rak
E, Dailey G (2006) Triple therapy in type 2 diabetes: insulin
glargine or rosiglitazone added to combination therapy of
sulfonylurea plus metformin in insulin-naive patients. Diabetes
Care 29:554–559.
88. Yki-Jarvinen H, Juurinen L, Alvarsson M et al (2007) Initiate
Insulin by Aggressive Titration and Education (INITIATE): a
randomized study to compare initiation of insulin combination
therapy in type 2 diabetic patients individually and in groups.
Diabetes Care 30:1364–1369.
89. Davies M, Storms F, Shutler S, Bianchi-Biscay M, Gomis R (2005)
Improvement of glycemic control in subjects with poorly
controlled type 2 diabetes: comparison of two treatment
algorithms using insulin glargine. Diabetes Care 28:1282–1288.
90. Garber AJ (2009) The importance of titrating starting insulin
regimens in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes
Metab 11(Suppl 5):10–13.
91. Owens DR, Luzio SD, Sert-Langeron C, Riddle MC (2011)
Effects of initiation and titration of a single pre-prandial dose
of insulin glulisine while continuing titrated insulin glargine
in type 2 diabetes: a 6-month ‘proof-of-concept’ study.
Diabetes ObesMetab 13:1020–1027.
92. Davidson MB, Raskin P, Tanenberg RJ, Vlajnic A, Hollander P
(2011) A stepwise approach to insulin therapy in patients with
type 2 diabetes mellitus and basal insulin treatment failure.
Endocr Pract 17:395–403.
93. Raccah D (2008) Options for the intensification of insulin
therapy when basal insulin is not enough in type 2 diabetes
mellitus. Diabetes Obes Metab 10(Suppl 2):76–82.
94. Ilag LL, Kerr L, Malone JK, Tan MH (2007) Prandial premixed
insulin analogue regimens versus basal insulin analogue
regimens in the management of type 2 diabetes: an
evidence-based comparison. Clin Ther 29:1254–1270.
95. Aviles-Santa L, Sinding J, Raskin P (1999) Effects of metformin
in patients with poorly controlled, insulin-treated type 2
diabetes mellitus. A randomized, double-blind, placebocontrolled trial. Ann Intern Med 131:182–188.
96. Strowig SM, Raskin P (2005) Combination therapy using
metformin or thiazolidinediones and insulin in the treatment
of diabetes mellitus. Diabetes Obes Metab 7:633–641.
97. Buse JB (2011) Type 2 diabetes mellitus in 2010: individualizing
treatment targets in diabetes care. Nat Rev Endocrinol 7:67–
68.
98. Vilsboll T, Rosenstock J, Yki-Jarvinen H et al (2010) Efficacy and
safety of sitagliptin when added to insulin therapy in patients
with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 12:167–177.
99. Del Prato S, Heine RJ, Keilson L, Guitard C, Shen SG, Emmons
RP (2003) Treatment of patients over 64 years of age with type
2 diabetes: experience from nateglinide pooled database
retrospective analysis. Diabetes Care 26:2075–2080.
100.Booth GL, Kapral MK, Fung K, Tu JV (2006) Relation between
age and cardiovascular disease in men and women with
diabetes compared with non-diabetic people: a populationbased retrospective cohort study. Lancet 368:29–36.
29
30
Рекомендации по коррекции гипергликемии при сахарном диабете 2-го типа • S. E. Inzucchi et al
101.Nelson JM, Dufraux K, Cook PF (2007) The relationship
between glycemic control and falls in older adults. J Am
Geriatr Soc 55:2041–2044.
102.Sluik D, Boeing H, Montonen J et al (2011) Associations
between general and abdominal adiposity and mortality in
individuals with diabetes mellitus. Am J Epidemiol 174:22–34.
103.Unick JL, Beavers D, Jakicic JM et al (2011) Effectiveness of
lifestyle interventions for individuals with severe obesity and
type 2 diabetes: results from the Look AHEAD trial. Diabetes
Care 34:2152–2157.
104.Krentz AJ, Bailey CJ (2005) Oral antidiabetic agents: current
role in type 2 diabetes mellitus. Drugs 65:385–411.
105.Buchwald H, Estok R, Fahrbach K et al (2009) Weight and
type 2 diabetes after bariatric surgery: systematic review and
metaanalysis. Am J Med 122:248–256, e5.
106.Davis TM,Wright AD, Mehta ZM et al (2005) Islet autoantibodies
in clinically diagnosed type 2 diabetes: prevalence and
relationship with metabolic control (UKPDS 70). Diabetologia
48:695–702.
107.Park YW, Zhu S, Palaniappan L, Heshka S, Carnethon MR,
Heymsfield SB (2003) The metabolic syndrome: prevalence
and associated risk factor findings in the US population from
the Third National Health and Nutrition Examination Survey,
1988-1994. Arch Intern Med 163:427–436.
108.Chen KW, Boyko EJ, Bergstrom RWet al (1995) Earlier
appearance of impaired insulin secretion than of visceral
adiposity in the pathogenesis of NIDDM. 5-Year follow-up
of initially nondiabetic Japanese-American men. Diabetes
Care 18:747–753.
109.Kahn SE (2003) The relative contributions of insulin resistance
and beta-cell dysfunction to the pathophysiology of type 2
diabetes. Diabetologia 46:3–19.
110.Malecki MT, Mlynarski W (2008) Monogenic diabetes:
implications for therapy of rare types of disease. Diabetes
Obes Metab 10:607–616.
111.Nordin C (2010) The case for hypoglycaemia as a
proarrhythmic event: basic and clinical evidence.
Diabetologia 53:1552–1561.
112.R iveline JP, Danchin N, Ledru F, Varroud-Vial M,
Charpentier G (2003) Sulfonylureas and cardiovascular
effects: from experimental data to clinical use. Available
data in humans and clinical applications. Diabetes
Metab 29:207–222.
113.Sulistio M, Carothers C, Mangat M, Lujan M, Oliveros R, Chilton R
(2009) GLP-1 agonist-based therapies: an emerging new class
of antidiabetic drug with potential cardioprotective effects.
Curr Atheroscler Rep 11:93–99.
114.Hanefeld M, Schaper F (2008) Acarbose: oral anti-diabetes
drug with additional cardiovascular benefits. Expert Rev
Cardiovasc Ther 6:153–163.
115.Gaziano JM, Cincotta AH, O’Connor CM, Ezrokhi M, Rutty
D, Ma ZJ et al (2010) Randomized clinical trial of quickreleasebromocriptine among patients with type 2 diabetes
on overall safety and cardiovascular outcomes. Diabetes
Care 33:1503–1508.
116.Masoudi FA, Inzucchi SE (2007) Diabetes mellitus and heart
failure: epidemiology, mechanisms, and pharmacotherapy.
Am J Cardiol 99:113B–132B.
117.Lago RM, Singh PP, Nesto RW (2007) Congestive heart failure
and cardiovascular death in patients with prediabetes and
type 2 diabetes given thiazolidinediones: a meta-analysis of
randomized clinical trials. Lancet 370:1129– 1136.
118.Chaggar PS, Shaw SM, Williams SG (2009) Review article:
thiazolidinediones and heart failure. Diab Vasc Dis Res 6:146–
152.
119.Tahrani AA, Varughese GI, Scarpello JH, Hanna FW (2007)
Metformin, heart failure, and lactic acidosis: is metformin
absolutely contraindicated? BMJ 335:508–512.
120.Inzucchi SE, McGuire DK (2008) New drugs for the treatment
of diabetes: part II: incretin-based therapy and beyond.
Circulation 117:574–584.
121.Huang ES, Liu JY, Moffet HH, John PM, Karter AJ (2011)
Glycemic control, complications, and death in older
diabetic patients: the diabetes and aging study. Diabetes
Care 34:1329–1336.
122.Koro CE, Lee BH, Bowlin SJ (2009) Antidiabetic medication
use and prevalence of chronic kidney disease among
patients with type 2 diabetes mellitus in the United States.
Clin Ther 31:2608–2617.
123.Holstein A, Stumvoll M (2005) Contraindications can damage
your health–is metformin a case in point? Diabetologia
48:2454–2459.
124.Lipska KJ, Bailey CJ, Inzucchi SE (2011) Use of metformin in
the setting of mild-to-moderate renal insufficiency. Diabetes
Care 34:1431–1437.
125.Nye HJ, Herrington WG (2011) Metformin: the safest
hypoglycaemic agent in chronic kidney disease? Nephron
Clin Pract 118:c380–c383.
126.Ong JP, Younossi ZM (2007) Epidemiology and natural history
of NAFLD and NASH. Clin Liver Dis 11:1–16, vii.
127.Musso G, Gambino R, Cassader M, Pagano G (2011)
Metaanalysis: natural history of non-alcoholic fatty liver
disease (NAFLD) and diagnostic accuracy of non-invasive
tests for liver disease severity. Ann Med 43:617–649.
128.Tushuizen ME, Bunck MC, Pouwels PJ, van Waesberghe JH,
Diamant M, Heine RJ (2006) Incretin mimetics as a novel
therapeutic option for hepatic steatosis. Liver Int 26:1015–
1017.
129.Gerstein HC, Miller ME, Genuth S et al (2011) Long-term effects
of intensive glucose lowering on cardiovascular outcomes. N
Engl J Med 364:818–828.
130.Bonds DE, Miller ME, Bergenstal RM et al (2010) The association
between symptomatic, severe hypoglycaemia and mortality
in type 2 diabetes: retrospective epidemiological analysis of
the ACCORD study. BMJ 340:b4909.
131.Riddle MC (2010) Counterpoint: intensive glucose control
and mortality in ACCORD–still looking for clues. Diabetes
Care 33:2722–2724.
132.Berlie HD, Garwood CL (2010) Diabetes medications related
to an increased risk of falls and fall-related morbidity in the
elderly. Ann Pharmacother 44:712–717.
133.Rodbard D (2010) The combinatorics of medications
precludes evidence-based algorithms for therapy.
Diabetologia 53:2456–2457.
134.Chiasson JL, Josse RG, Gomis R et al (2003) Acarbose
treatment and the risk of cardiovascular disease and
hypertension in patients with impaired glucose tolerance:
the STOP-NIDDM trial. JAMA 290:486–494.