ТЕМА НОМЕРА ПОБОЧНЫЕ ДЕЙсТВиЯ ЛАМОТРиДЖиНА А.Ю

ТЕМА НОМЕРА
ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ ЛАМОТРИДЖИНА
А.Ю. Ермаков1, С.Р. Болдырева2, Е.Ф. Литвинович3, И.В. Шулякова1
1
Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий, Москва
2
Детская городская больница № 1, Санкт-Петербург
3
Омская государственная медицинская академия
Л•
амотриджин — антиэпилептический препарат, использование которого в России началось в
середине 90 годов прошлого века. Он зарегистрирован по следующим показаниям:
для взрослых и детей старше 12 лет:
 эпилепсия с парциальными и генерализованными приступами, включая тонико-клони‑
ческие судороги, в составе комбинированной терапии или монотерапии,
 синдром Леннокса-Гасто;
• для детей от 2 до 12 лет:
 эпилепсия с парциальными и генерализованными припадки, включая тонико-клони‑
ческие судороги, в составе комбинированной терапии (после достижения контроля эпи‑
лепсии на фоне комбинированной терапии, сопутствующие АЭП могут быть отменены
и прием ламотриджина продолжен в монотерапии),
 синдром Леннокса-Гасто,
 монотерапия типичных абсансов.
Использование ламотриджина преимущественно в комбинации или в качестве второй мо‑
нотерапии во многом связано с наиболее известным его побочным действием — кожной сыпью
(рисунок 1, 2). Для снижения риска развития тяжелых сыпей необходимо медленное титрование,
а при высоком риске развития генерализованных тонико-клонических припадков необходимо
как можно быстрее достичь терапевтической концентрации. Поэтому в качестве первого пре‑
парата предпочтительнее тот, который может быть назначен в терапевтической дозе в первые
сутки приема, например вальпроат или леветирацетам. Только при впервые выявленной детской
абсансной эпилепсии медленное титрование дозы будет для ребенка безопасным.
То, что ламотриджин применяется в комбинации или как вторая монотерапия, требует хоро‑
шего знания его фармакокинетики и побочных действий. Концентрация ламотриджина в плазме
легко изменяется под воздействием других АЭП. Карбамазепин и другие препараты-индукторы
микросомальных ферментов печени понижают концентрацию ламотриджина, а вальпроаты по‑
вышают ее. При составлении индивидуальной схемы титрования дозы ламотриджина необходи‑
мо это взаимодействие учитывать. Побочные действия ламотриджина не являются уникальны‑
ми, как кожная сыпь, так и побочные действия со стороны ЦНС характерны и для других АЭП, что
требует их правильной оценки при комбинированной терапии.
Кожная сыпь
Особенностью начала лечения ламотриджином является необходимость в медленном титро‑
вании дозы. Связано это с риском развития в первые 8 недель терапии кожных сыпей, в редких
случаях — вплоть до синдромов Стивенса–Джонсона и Лайелла. Риск развития сыпи на фоне
ламотриджина 5-10%, при применении совместно с вальпроатом увеличивается до 14%. В рет‑
роспективном исследовании Hirsch L.J. et al (2006) 988 историй болезни амбулаторных пациентов
сыпь выявлена в 56 (5,7%) случаев назначения ламотриджина, у 39 (3,9%) ламотриджин отменен.
Отмечен один случай мягкого синдрома Стивенса-Джонсона. Предикторами развития сыпи яв‑
лялись: сыпь на фоне другого АЭП в анамнезе; возраст детей младше 13 лет; совместное приме‑
нение с вальпроатом [1]. Последнее имеет значение, учитывая то, что комбинация вальпроатов
11
Клиническая эпилептология №1, 2009
ТЕМА НОМЕРА
и ламотриджина является синергичной, как на фармакокинетическом, так и на фармакодинами‑
ческом уровне, и часто используется в детской эпилептологии. Авторы связывают риск развития
сыпи с ароматической структурой ламотриджина и отмечают, что риск развития сыпи характерен
также для карбамазепина (5-17% сыпей, частота синдромов Стивенса-Джонсонна и Лайелла 1,4
на 10000), фенитоина (5-7% и 8,3 на 10000), фенобарбитала (частота сыпей не уточнена, 8,1 на
10000 соответственно). Кожная сыпь может входить в состав синдрома гиперчувствительности
к антиконвульсантам, возникающего при назначении карбамазепина, окскарбазепина, ламот‑
риджина, а также барбитуратов и фенитоина с частотой 1:3000 получивших соответствующий
АЭП. Заболевание проявляется на 2-8 неделе после начала терапии кожной сыпью, лихорадкой,
лимфаденопатией, агранулоцитозом. Поражение других органов включает гепатит, нефрит, ми‑
озит. Требует немедленной замены препарата, вызвавшего синдром на один из тех, для которых
синдром гиперчувствительности нехарактерен [2].
Синдром Лайелла или эпидермальный токсический некролиз — токсико-аллергическое пора‑
жение кожи и слизистых оболочек, нередко сопровождающееся изменениями внутренних орга‑
нов и нервной системы. Состояние возникает как реакция на прием медикаментов и приводит к
развитию некролиза всех слоев эпидермиса и его отслоению.
Заболевание начинается с высокой температуры, резкой слабости, иногда боли в горле. На
этом фоне возникают обширные эритематозно-пузырные поражения кожи и слизистых оболо‑
чек. С появлением высыпаний состояние больных резко ухудшается. Процесс, сопровождается
дистрофическими изменениями внутренних органов и токсическим поражением нервной систе‑
мы. Смертность достигает 25%.
Синдром Стивенса–Джонсона или злокачественная экссудативная эритема также развива‑
ется в ответ на применение лекарственных препаратов (антибиотиков, нестероидных противо‑
воспалительных средств, седативных и противоэпилептических препаратов). Заболевание на‑
чинается с фебрилитета, на коже появляется ярко-красная сыпь, на месте которой образуются
пузыри, имеющие дряблую стенку, заполненные серозно-геморрагическим или мутным содер‑
жимым. В последующем на месте вскрывшихся пузырей образуются эрозивные поверхности.
У большинства больных с синдромом Стивенса–Джонсона развивается двусторонний конъюн‑
ктивит, осложняющийся кератитом. Характерно мультисистемное поражение, поражение ЦНС
(менингоэнцефалит).
Таким образом, кожная сыпь не является побочным действием, типичным только для ламот‑
риджина. Медленное титрование снижает риск развития тяжелых сыпей, не влияя на общую час‑
тоту сыпей [1]. Если к моменту окончания титрования дозы сыпь не появилась, то в дальнейшем
риск кожных осложнений ламотриджина минимален.
Соблюдение схемы титрования препарата в соответствии с инструкцией является обязатель‑
ным. Следует помнить, что барбитураты, фенитоин и карбамазепин усиливают распад ламотрид‑
жина и снижают его концентрацию в плазме, а вальпроат наоборот, ингибирует метаболизм ламот‑
риджина. Поэтому существуют три отдельные схемы титрования — для добавления ламотриджина
к вальпроатам, ферментиндуцирующим препаратам и для первичной монотерапии. В случае раз‑
вития сыпи необходима срочная отмена ламотриджина и переход на препарат, позволяющий при‑
менять быструю схему титрования дозы (вальпроат, леветирацетам). Пациенты (родители, опеку‑
ны) должны быть предупреждены о необходимости ежедневного осмотра кожи и о таких побочных
действиях, как лихорадка, лимфаденопатия, которые могут появиться до высыпаний.
Синдромы Стивенса–Джонсона и Лайелла являются ургентными состояниями и требуют ран‑
него начала корикостероидой терапии, плазмофереза, симптоматической дезинтоксикационной
терапии. При развитии доброкачественных сыпей назначаются антигистаминные препараты.
Реакция дегрануляции тучных клеток
как метод снижения риска развития кожных сыпей
Образование и секреция медиаторов тучными клетками, эозинофилами и базофилами прямо
и/или косвенно способствует появлению симптомов аллергии. В основе острых аллергических
реакций лежит гиперчувствительность немедленного типа. Ее опосредуют молекулы, которые
высвобождаются тучными клетками при взаимодействии аллергена с иммуноглобулином E на
12
ТЕМА НОМЕРА
поверхности клеток: гистамин, триптаза и мембранные липидные медиаторы — лейкотриены,
простагландины и фактор активации тромбоцитов. К реакциям этого типа относятся наиболее
тяжелые осложнения ламотриджина, такие как эпидермальный токсический некролиз. Реак‑
ция гиперчувствительности замедленного типа может быть вызвана активированными тучными
клетками. Для диагностики специфической сенсибилизации организма применяется тест дегра‑
нуляции тучных клеток — метод диагностики, заключающийся в определении in vitro доли (в %)
подвергшихся дегрануляции тучных клеток перитонеальной жидкости крыс, после добавления к
ней сыворотки крови обследуемого человека и испытываемого аллергена. При этом у пациента,
не подвергшегося ранее воздействию препарата, возможно определить предрасположенность к
реакциям гиперчувствительности немедленного типа. в том числе и к эпидермальному токсичес‑
кому некролизу.
В повседневной клинической практике перед назначением ламотриджина в ДГБ №1 г. СанктПетербурга используется реакция дегрануляции тучных клеток. Из 142 детей положительная
реакция (≥10%) отмечена у 17 человек (12%). Из числа пациентов с отрицательной реакцией де‑
грануляции тучных клеток отсроченное развитие нетяжелых кожно-аллергических реакций от‑
мечено в 4 случаях (3%), вероятно, по типу гиперчувствительности замедленного типа. Таким
образом, процент выявляемых аллергических реакций соответствует литературным данным, но
предварительное проведение пробы позволяет снизить процент клинической манифестации их
в 5 раз.
Другие побочные действия ламотриджина
К другим побочным действиям ламотриджина относятся:
• со стороны ЦНС:
 частые: головная боль, раздражительность, сонливость, бессонница, головокружение,
тремор; иногда — атаксия. Тремор также может быть побочным действием вальпроата,
сонливость возникает при быстром титровании или высокой дозе карбамазепина, что
следует учитывать при комбинированной терапии;
 к редким побочным эффектам относятся агрессивность, тики, галлюцинации, спутан‑
ность сознания [3];
• Со стороны зрения:
 Частые: диплопия, нечеткость зрения, конъюнктивит. Диплопия характерна и для вы‑
сокой концентрации карбамазепина, что следует учитывать при комбинированной те‑
рапии;
 Редкие: повышение уровня ферментов печени, нарушение функции печени, печеноч‑
ная недостаточность. Следует учитывать при комбинированной терапии, в особенности
— с вальпроатами.
• Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диаррея. Побочные явления со
стороны ЖКТ часто связывают с применением вальпроатов и этосуксимида, что следует
принимать во внимание при совместном применении этих препаратов с ламотриджином
• Гематологические нарушения (нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения, пан‑
цитопения, апластическая анемия, агранулоцитоз) встречаются очень редко. Целесообра‑
зен лабораторный контроль, в особенности при комбинированной терапии.
Аггравация эпилептических приступов при применении ламотриджина
По данным Elger C.E. et al (1998) ламотриджин способен аггравировать эпилептические при‑
ступы приблизительно в 7% случаев. Этот показатель выше, чем у вальпроата (2%), но ниже, чем
у топирамата (10%) [4].
13
ТЕМА НОМЕРА
Клиническая эпилептология №1, 2009
Эффективность и переносимость ламотриджина в сравнительных исследованиях
Большое количество исследований посвящено сравнению ламотриджина и карбамазепина.
Это связано с тем, что карбамазепин долгое время считался препаратом первой очереди выбора
для лечения парциальных эпилепсий.
В одном из ранних исследований Brodie M. et al. (1995) сравнивалась эффективность ламот‑
риджина и карбамазепина у детей 13 лет и старше и взрослых с впервые выявленной эпилепси‑
ей с парциальными, вторично- и первично-генерализованными приступами. лечение начиналось
с 150 мг ламотриджина или 600 мг карбамазепина, дозы повышались, если не прекращались
приступы. 151 из 260 пациентов (131 — на ламотриджине, 129 — на карбамазепине) закончили
48-недельное исследование. Доли пациентов, остававшихся свободными от приступов в пос‑
ледние 24 недели исследования не отличались (39% на ламотриджине, 38% на карбамазепине).
Контроль был лучше в группе пациентов с первично-генерализованными, чем с вторично-генера‑
лизованными приступами. Наиболее частой причиной отмены терапии была кожная сыпь (9% на
ламотриджине, 13% на карбамазепине). Сонливость также чаще встречалась на карбамазепине
(22 против 12%, P<0,05). Исследование закончили больше пациентов на ламотриджине, чем на
карбамазепине (65 против 51%, P<0,018). В данном исследовании ламотриджин показал сходную
эффективность при лучшей переносимости [5].
В исследование Nieto–Barrera M. et al. (2003) включены пациенты с впервые диагностирован‑
ной парциальной эпилепсией в возрасте от 2 до 83 лет. 417 пациентов были рандомизированы
для получения ламотриджина, 201 — карбамазепина. Доза наращивалась в течение 6 недель, на
неделях 7-24 доза подбиралась до получения ответа. Эффективность оценивалась как доля па‑
циентов, свободных от приступов в последние 16 недель терапии. Эффективность была схожей
(65% на ламотриджине, 73% на карбамазепине P=0,085). Количество пациентов, закончивших
исследование, было выше на фоне ламотриджина, чем на фоне карбамазепина (81 против 77%).
Отмена в основном была связана с побочными эффектами (8% на фоне ламотриджина, 13% на
фоне карбамазепина). Наиболее частым побочным эффектом была сонливость (5% на лемот‑
риджине, 11% на карбамазепине. Авторы отмечают хорошую переносимость ламотриджина, как
в педиатрической группе, так и среди пожилых пациентов, и обращают внимание на сходную
эффективность ламотриджина при более высоком уровне удержания на препарате [6].
При сравнительной оценке нежелательных эффектов ламотриджина и топирамата выявлена
более хорошая переносимость ламотриджина (p=0.03). При этом важно отметить, что при при‑
менении ламотриджина гораздо реже имелись такие нежелательные эффекты как аггравация
приступов и психические расстройства [7].
Оценка эффективности и переносимости ламотриджина
в исследованиях первого уровня доказательности
French J.A. et al. идентифицировали только 3 исследования 1 уровня дозатательности[8], ка‑
сающиеся эффективности и переносимости ламотриджина. В 2 из этих исследований ламот‑
риджин или плацебо назначались с препаратом, являющимся индуктором ферментов [9,10], а в
третьем — были включены пациенты, получавшие в качестве базовой терапии как препараты
индуцирующие ферменты, так и вальпроевую кислоту (в этом случае максимальная доза состав‑
ляла 50% от дозы, назначенной пациентам, получавшим индукторы ферментов) [11]. В иссле‑
довании Matsuo F. et al. производилось сравнение плацебо и двух доз ламотриджина (300 и 500
мг/сутки). Количество пациентов, ответивших на терапию, составило 18, 20 и 34%, соответствен‑
но, а уровень снижения количества приступов составил соответственно 8, 20 и 36%. Количество
пациентов, выбывших из исследования в связи с нежелательными эффектами составило при
приеме плацебо 1.4%, 4.2% при приеме ламотриджина в дозе 300 мг/сутки и 14% при приеме
препарата в дозе 500 мг/сутки. Два других исследования сравнивали эффект ламотриджина в
дозе 300 мг/сутки (или 150 мг/сутки на фоне приема вальпроатов) [11] и 400 мг/сутки [10]. Процент
пациентов, у которых отмечено снижение количества приступов не менее, чем на 50%, составило
20-22% против 0% на плацебо. В исследовании Messenheimer J. et al. процент пациентов, выбыв‑
ших из исследования из-за нежелательных эффектов, составил 1% при приеме плацебо и 5% при
14
ТЕМА НОМЕРА
приеме ламотриджина. В исследовании Schapel G.J. et al. ни один пациент не выбыл из исследо‑
вания. Наиболее часто отмечены такие нежелательные эффекты как атаксия, головокружение,
диплопия, сонливость и головная боль.
Рандомизированное, контролируемее, неслепое исследование SANAD (аббревиатура Stan‑
dart and New Antiepileptic Drugs, Стандартные и Новые Противоэпилептические Препараты)
проведено на базе амбулаторных отделений госпиталей в Великобритании [12]. Исследование
включало две ветви, в которых отдельно изучались генерализованные и неклассифицируемые
эпилепсии (ветвь B) и парциальные эпилепсии (ветвь А). В ветвь А были включены 1721 пациент
с фокальной эпилепсией, для которых карбамазепин считался стандартной терапией. Пациенты
были рандомизированы для получения карбамазепина, габапентина, ламотриджина, окскарба‑
зепина и топирамата. В качестве основных переменных оценивались время до неудачи лечения
и время до достижения 12-месячной ремиссии. Оценивались также показатели качества жизни
и расходы на лечение.
По времени удержания на препарате ламотриджин показал достоверно лучшие результаты
чем карбамазепин, габапентин и топирамат, и статистически недостоверное превосходство над
окскарбазепином. По времени до достижения 12-месячной ремиссии ламотриджин показал до‑
стоверно лучшие результаты по сравнению с габапентином. Было также показано статистически
недостоверное превосходство карбамазепина над окскарбазепином, ламотриджином и топира‑
матом.
В процессе лечения около 50% пациентов сообщали о побочных эффектах, при этом наимень‑
шее число побочных эффектов было у пациентов, получавших ламотриджин, наибольшее — то‑
пирамат. Усталость и головная боль были наиболее частыми неспецифическими побочными
действиями, с приемом топирамата ассоциировались депрессия, нарушение памяти, психиат‑
рические симптомы, потеря веса, парестезии, сыпь возникала на фоне карбамазепина, окскар‑
базепина, ламотриджина, причем частота сыпи была ниже на ламотриджине. С применением
габапентина были связаны тошнота, атаксия и потеря веса.
Авторы делают вывод, что ламотриджин клинически предпочтительнее карбамазепина по по‑
казателю времени удержания на препарате и может быть эффективной альтернативой карбама‑
зепину по экономическим затратам при парциальных эпилепсиях.
Заключение
Таким образом, после того, как будут исключены пациенты, у которых при первичном титро‑
вании возникла сыпь, по результатам ряда исследований ламотриджин демонстрирует хорошую
переносимость. Кожная сыпь и синдром гиперчувствительности к антиконвульсантам характер‑
ны не только для ламотриджина, но и для ряда других АЭП ароматической структуры. Риск се‑
рьезных осложнений снижается при медленном титровании препарата, однако необходимость в
нем затрудняет применение препарата в качестве первой монотерапии. Необходимо предупреж‑
дать пациента (его родителей и опекунов) о риске возникновения сыпи во время титрования и
о необходимости ежедневного осмотра кожи. Пациент должен быть проинструктирован о своих
действиях в подобном случае. Ранее было предложено применять подобную тактику и в отно‑
шении карбамазепина и фенитоина [5]. Другие побочные действия ламотриджина не являются
специфическими и редко служат причиной отмены препарата.
Литература
1.
2.
3.
4.
5.
Hirsch L.J. et al. Predictors of lamotrigine-associated rash. Epilepsia 47(2):318-322, 2006
Panayioutopoulos C.P. The Epilepsies: Seizures, Syndromes and Management. Bladon medical publishers
2005. 560 p
Messenheimer JA, Ramsay RA, Willmore LJ. Lamotrigine therapy for partial seizures: a multicenter placebocontrolled, double-blind, crossover study. Epilepsia, 1994; 35; 113-121
Elger C.E. et al. Aggravation of Focal Epileptic Seizures by Antiepileptic Drugs. Epilepsia, 39 (Suppl 3) s15-s18,
1998
Brodie M., Richens A., Yuen A.V.C., Double-blind comparison of lamotrigine and carbamazepine in newly diag‑
nosed epilepsy The Lancet Vol 345 February 25, 1995, P476-479
15
ТЕМА НОМЕРА
Nieto-Barrera M., Brozmanova M., Capovilla G. et al. A comparison of monotherapy with lamotrigine or carbam‑
azepine in patients with newly diagnosed partial epilepsy. Epilepsy Research 46 (2001) 145–155
7. Shechter T., Shorer Z., Kramer U., Lerman-Sagie T., Ronen E., Rotem R., Gorodischer R. Adverse reactions of
Topiramate and Lamotrigine in children. Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 2004 Volume 14, Issue 3 ,187
— 192
8. French J.A., Kanner A.M., Bautista J. et al. Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs II: Treatment
of refractory epilepsy Report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee and Quality Stan‑
dards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society. NEUROLOGY
2004;62:1261–1273)
9. Matsuo F, Bergen D, Faught E, et al. Placebo-controlled study of the efficacy and safety of lamotrigine in patients
with partial seizures. US Lamotrigine Protocol 05 Clinical Trial Group. Neurology 1993;43:2284–2291
10. Messenheimer J, Ramsay RE, Willmore LJ, et al. Lamotrigine therapy for partial seizures: a multicenter, placebocontrolled, double-blind, cross-over trial. Epilepsia 1994;35:113–121
11. Schapel GJ, Beran RG, Vajda FJ, et al. Double-blind, placebo controlled, crossover study of lamotrigine in treat‑
ment resistant partial seizures. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1993;56:448–453
12. Marson A.G., Al-Kharusi A.M., Alwaidh M. et al. The SANAD study of effectiveness of carbamazepine, gaba‑
pentin, lamotrigine, oxcarbazepine, or topiramate for treatment of partial epilepsy: an unblinded randomized
controlled trial. Lancet 2007; 369: 1000–15
Клиническая эпилептология №1, 2009
6.
Рисунок 1. Доброкачественная сыпь на лице после
добавления ламотриджина к вальпроату.
Рисунок 2. Доброкачественная сыпь на туловище
после добавления ламотриджина к вальпроату.
Пораженные участки кожи частично обработаны
фукарцином.
Сведения об авторах:
•
•
•
•
16
Ермаков Александр Юрьевич, кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник отдела
психоневрологии и эпилептологии Московского НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий
Адрес для корреспонденции: 125412,Москва, Талдомская, 2
Тел.: +7(910)465 1922; E-mail: epileptologist@mail.ru
Болдырева Софья Рэмовна, врач-эпилептолог Детской больницы № 1 г. Санкт-Петербурга
Литвинович Елена Федоровна, ассистент кафедры неврологии и нейрохирургии с курсом медицинской
генетики и неврологии ПДО Омской государственной медицинской академии, кандидат медицинских
наук, невролог-эпилептолог, генетик
Шулякова Ирина Валерьевна, аспирант отдела психоневрологии и эпилептологии Московского НИИ
педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий