Фармакологические эффекты тиотриазолина в

ОБЗОР
Фармакологические эффекты
тиотриазолина
в гепатологической клинике
В
результате воздействия на печень инфекционных и неинфекционных факторов
происходит инициация иммунных, аутоиммунных и метаболических процессов, основу
которых составляют: сверхпродукция активных форм кислорода и азота; интенсификация
процессов перекисного окисления липидов
и окислительной модификации белков в клеточных мембранах; дисфункция электронтранспортной системы митохондрий; нарушение общего окислительно-восстановительного
статуса клеточной системы; нарушение структуры и биосинтеза белков в гепатоцитах и другие [3, 10, 13]. Наряду с этим, дополнительным
звеном повреждения печени при хронических
повреждениях является формирующийся бессимптомный внутрипеченочный холестаз,
поддерживающий гистологическую активность гепатита, усиливающий фиброз и способствующий прогрессированию патологических реакций – оксидантного стресса, стеатоза, аутоиммунных поломок и последующего
апоптоза [1, 2, 9, 11]. Определенный вклад
в формирование неблагоприятных исходов
при хроническом гепатите С (ХГС) вносит
жировая дистрофия гепатоцитов, которая при
3а-генотипе HCV наблюдается у 95 % больных
[9, 14]. Построить последовательную полную
цепь молекулярных событий развертывания патологического процесса в печени при
хроническом повреждении печени до конца
не удается из-за сложности и многокомпонентности возникающих изменений, определяющих основную морфологическую, клиническую картину и исходы патологического
процесса [2].
«Рецепт» № 1 (57), 2008
Цыркунов В. М.,
Лазаревич С. Н.,
Гончаров В. В.
ГрГМУ,
Гродненская областная
нфекционная клиническая
больница,
Гродно
Установлено, что гепатотоксичность при
наиболее распространенной патологии печени связана с механизмами, характеризующимися при большинстве повреждений печени
универсальностью и мультифакторностью:
ƒ повреждение плазматической мембраны
и нарушение цитоскелета;
ƒ дисфункция митохондрий;
ƒ утрата внутриклеточного ионного гомеостаза;
ƒ активация
ферментов
деградации
веществ;
ƒ активация свободных радикалов;
ƒ иммуноаллергическая гепатотоксичность;
ƒ цитотоксичность лимфоцитов;
ƒ цитокиновые повреждения;
ƒ активация системы комплимента;
ƒ клеточные кооперации и другие монои комбинированные механизмы гепатотоксичности.
В соответствии с современными принципами лечения заболеваний печени, основанными на причинах, происхождении, активности и стадии патологического процесса
в печени, программа комплексной терапии
болезней печени включает этиотропную
терапию, направленную на подавление возбудителя (элиминацию) и патогенетическую,
целью которой является рациональная коррекция универсальных и мультифакторных
стадий патогенеза, представленных выше.
Универсализм основных звеньев патогенеза
большинства поражений печени позволяет при
различной по этиологии патологии использовать лекарственные средства с направленным
действием на гепатоциты [11, 13].
69
Фармакологические эффекты тиотриазолина в гепатологической клинике
Среди многих препаратов, применяемых для лечения гепатологических больных,
самостоятельную нишу уверенно занимают
метаболические протекторы, в основном
представленные 2 группами лекарственных
средств, относящихся к гепатопротекторам
и антиоксидантам. Их действие направлено
на восстановление печеночного гомеостаза,
повышение устойчивости гепатоцитов к действию патогенных факторов, нормализацию
функциональной активности и стимуляцию
репаративно-регенерационных процессов.
Основные требования к идеальному
гепатопротектору были сформулированы
R. Preisig:
ƒ достаточно полная абсорбция;
ƒ наличие эффекта «первого прохождения»
через печень;
ƒ выраженная способность связывать или
предупреждать образование высокоактивных повреждающих соединений;
ƒ возможность уменьшать чрезмерно выраженное воспаление;
ƒ подавление фиброгенеза;
ƒ стимуляция регенерации печени;
ƒ естественный метаболизм при патологии
печени;
ƒ экстенсивная энтерогепатическая циркуляция;
ƒ отсутствие токсичности.
Следует признать, что ни один из используемых в гепатологической практике препаратов не соответствует в полной мере сразу всем
вышеприведенным требованиям.
Существующая классификация гепатопротекторов представлена следующими группами:
ƒ препараты, содержащие естественные
или полусинтетические флавоноиды расторопши;
ƒ препараты, содержащие естественные или
полусинтетические флавоноиды других
растений (солянка холмовая, артишок,
тыква, др.);
ƒ органопрепараты животного происхождения (сирепар и др.);
ƒ препараты, содержащие эссенциальные
фосфолипиды;
ƒ препараты разных групп (урсодезоксихолевая кислота, орнитин-аспартат, адеметионин и другие).
Антиоксиданты – это препараты, ограничивающие активность процессов свободнорадикального окисления. Инициатором образования перекисных соединений являются
свободные радикалы (СР), обладающие высокой реакционной способностью (первичные
СР – супероксидный анион-радикал и окись
азота и вторичные СР – гидроксильный радикал, пероксинитрит, синклетный кислород,
перекись водорода).
Основными показаниями к применению
антиоксидантов являются избыточно активированные процессы свободно-радикального
окисления, сопровождающие различную патологию. В качестве антиоксидантов в настоящее время применяются:
ƒ антирадикальные средства («скэвинджеры» – от англ. «scavengers» – мусорщики). Эндогенные соединения: α-токоферол
(витамин Е), кислота аскорбиновая (витамин С), ретинол (витамин А), β-каротин
(провитамин А), убихинон (убинон).
Синтетические препараты: ионол (дибунол), эмоксипин, пробукол (фенбутол),
диметилсульфоксид (димексид), олифен
(гипоксен);
ƒ антиоксидантные ферменты и их активаторы: супероксиддисмутаза (эрисод,
орготеин), натрия селенит;
ƒ неферментные антиоксиданты – витамины Е, К, С, убихиноны, триптофан, фенилаланин, церулоплазмин, трансферрин,
гаптоглобин, глюкоза, каротиноиды;
ƒ блокаторы образования свободных радикалов: аллопуринол (милурит), антигипоксанты.
Тиотриазолин – классический антиоксидант [4].
Тиотриазолин – (международное и химическое название – морфолиний 3-метил-1,2,4,триазолин-5-тиоацетат) относится к фармакологической группе гепато-, кардиопротективные средства, код АТС А05В А09. Его
основные эффекты проявляются на клеточном, субклеточном и молекулярном уровнях.
Он эффективно влияет на энергетический
обмен клеток (кардимиоцитов и гепатоцитов),
снижает их потребность в кислороде, стабилизирует цитоплазматическую мембрану
и т. д. На рисунке 1 представлены механизмы
антиоксидантного действия тиотриазолина.
70
ОБЗОР
Рисунок 1
Механизмы антиоксидантного действия тиотриазолина
сти мембран гепато- и кардиомиоцитов;
устранение из крови и тканей продуктов
свободно-радикального окисления;
ƒ снижение степени жировой инфильтрации и распространения центролобулярных некрозов печени;
ƒ стимуляция процессов регенерации гепатоцитов, нормализация в них белкового,
углеводного, липидного и пигментного
обменов;
ƒ увеличение количества синтеза и выделения желчи и нормализация ее химического состава;
ƒ улучшение реологических свойств крови
за счет активации фибринолитической
системы.
Многочисленные публикации, посвященные изучению фармакологических эффектов
тиотриазолина у гепатологических больных (хронический гепатит, желчнокаменная
болезнь, холестатические поражения пече-
Антиоксидантный и гепатопротективный
эффекты тиотриазолина обусловлены последовательными процессами метаболической
цитопротекции, направленными на снижение
активность СР и повышение антиоксидантного потенциала клеток, в частности [5, 6]:
ƒ усиление компенсаторной активации
анаэробного гликолиза, снижение угнетения процессов окисления в цикле Кребса
с сохранением внутриклеточного фонда
АТФ;
ƒ активация антирадикальных ферментов –
супероксиддисмутазы и каталазы, антиперекисного фермента – глутатионпероксидазы;
ƒ более экономный расход эндогенного
антиоксиданта – токоферола;
ƒ торможение образования начальных
и конечных продуктов реакции ПОЛ
в патологически измененных тканях, защита структурно-функциональной целостно«Рецепт» № 1 (57), 2008
ƒ
71
Фармакологические эффекты тиотриазолина в гепатологической клинике
ни, печеночная недостаточность, холецистит
и другие) показали, что препарат по эффективности превосходит некоторые традиционно применяемые лекарственные средства
из аналогичной фармакологической группы.
Клинико-лабораторные показатели в динамике лечения препаратом показали, что
в процессе терапии гепатологических больных происходит снижение содержания общего билирубина и его фракций до нормы, а
также активности органоспецифических
ферментов (трансаминаз); устраняется диспротеинемия (повышается уровень общего
белка и альбуминов); нормализуется уровень
белков, мочевины и глюкозы; исчезают или
уменьшаются проявления диспептического,
астено-вегетативного синдромов; проявления холестаза; восстанавливается содержание общих липидов, свободного и связанного
холестерина, триглицеридов, даже у больных
с циррозом печени [3, 5, 6, 7, 12].
На необходимость назначения тиотриазолина указывают в своих публикациях кардиологи, основываясь на известных гепатотоксических эффектах ряда лекарственных препаратов, длительно применяемых для лечения
ИБС, артериальной гипертензии и другой
патологии [4, 5]. По их мнению, длительная
базисная терапия ИБС, может вызывать нарушение функции печени по типу неалкогольного стеатогепатита или малосимптомного
цитолитического синдрома. В связи с этим,
при длительном лечении ИБС целесообразно
назначение эффективных гепатопротекторов,
из которых наибольшее патогенетическое
обоснование имеет тиотриазолин, уменьшающий гепатотоксичность.
Появление на фармацевтическом рынке
новых лекарственных препаратов, зарегистрированных в Республике Беларусь и продекларированных как гепатопротектор и антиоксидант, закономерно вызывает профессиональный интерес у гепатологов в связи с возможностью перспективы их применения на практике. Выбор (поиск) клинической группы для
назначения нового препарата и определения
его эффекта при гепатопатологии в настоящее
время не представляет проблемы. Больные
ХГС в любой гепатологической клинике
являются самой проблематичной категорией.
Проблема обусловлена многими составляю-
щими, в частности, наличием больных:
ƒ с различной активностью патологического процесса (гепатита), традиционно контролируемых показателями АлАТ, АсАТ,
билирубина и другими;
ƒ с длительным стажем гепатита, в течение
которого больные «перепробовали» значительный арсенал доступных традиционных и нетрадиционных способов лечения
и не достигли желаемого биохимического эффекта – нормализации показателей
АлАТ, АсАТ и/или билирубина;
ƒ в состоянии отчаяния, в связи с отсутствием перспективы на улучшение из-за
невозможности применения дорогостоящих средств этиотропного воздействия;
ƒ в состоянии депрессии, в связи с развитием рецидива после курса дорогостоящего
лечения этиотропными препаратами.
Результаты оценки влияния тиотриазолина на основные показатели «биохимической»
эффективности у больных ХГС, полученные
на базе Гродненского гепатологического центра, подтвердили приведенные выше клинические эффекты препарата. Критерии отбора
больных были понятными и соответствовали
выше приведенным категориям больным ХГС:
гепатит С, документально установленный;
возраст 20–48 лет; отсутствие нормы в показателе АлАТ последние годы; превышение
активности АлАТ более чем в 2 раза; неэффективность ранее принимаемых препаратов
(отсутствие снижения показателя АлАТ после
курса терапии различными препаратами);
информированное согласие больного.
Схема применения тиотриазолина включала в/мышечное введение 2,5 % раствора
препарата по 4 мл (2 амп.) 2 раза в день, курсом 5 дней (стационарный этап); затем препарат принимался внутрь по 1 таблетке 3 раза
в день, курсом до 4 недель (поликлинический
этап). Общий курс терапии составил не менее
1 месяца. Контроль побочных эффектов и клинических эффектов осуществлялся постоянно,
гематологические и биохимические исследования проведены до терапии и после курса
лечения (спустя 1 месяц терапии). В группе
наблюдения было 15 больных, в связи с чем,
результаты терапии приведены в абсолютных
цифрах. Важно отметить, что в период приема препарата больные не принимали другие
72
ОБЗОР
лекарственные средства как на госпитальном,
так и на поликлиническом этапах.
Как видно из рисунка 3, влияние тиотриазолина на показатели билирубина было
заметным, так как абсолютно большее число
больных было представлено теми, у кого
билирубин не изменился, нормализовался
и снизился. Лишь у 2 больных показатель
общего билирубина увеличился по сравнению с исходным, тем не менее, не преодолев
верхнюю границу нормы. Влияние препарата
на показатели активности трансаминаз представлено на рисунке 4.
„ РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Влияние препарата на показатели гемограммы представлено на рисунке 2.
100%
90%
80%
70%
Не изменились
Снизились
60%
50%
Повысились
40%
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
30%
20%
10%
0%
Лейкоциты
Лимфоциты
Рисунок 2
Влияние тиотриазолина на показатели гемограммы
Как видно из рисунка 4, показатели трансаминаз одинаково отреагировали на прием
препарата. Обращало на себя внимание то,
что у некоторых больных произошло снижение активности трансаминаз до нормы впервые за многие годы и месяцы, а у большинства эти показатели снизились по сравнению
с исходными показателями. Только у 2 больных с активностью АлАТ свыше 200 ед/л,
активность сохранилась на прежних высоких
цифрах (200–230 ед/л).
Как показали клинические наблюдения,
по оценке побочных эффектов тиотриазолина,
у 2 больных ХГС (женщины 52 года и 67 лет)
во время в/мышечного введения испытывали неприятные чувства в груди и тревогу,
что послужило причиной отмены препарата
после 3 инъекций. Показатели этих же больных не были исключены из наблюдения, что
нашло отражение в распределении больных
по активности АлСТ и АсАТ, так как именно
у них не произошло снижение активности
ферментов. Других ранних или отдаленных
побочных эффектов на введение и после введения препарата зафиксировано не было.
Нормализовались
Снизился
Повысился
60%
40%
20%
0%
Билирубин, общий
Рисунок 3
Влияние тиотриазолина на показатели
билирубина
«Рецепт» № 1 (57), 2008
АсАТ
Рисунок 4
Влияние тиотриазолина на показатели
АлАТ и АсАТ
Не изменился
80%
Повысился
АлАТ
Как видно из рисунка 2, влияние препарата на показатели лейкоцитов и лимфоцитов было одинаковым, у большинства больных число указанных клеток крови возросло,
однако их повышение не было достоверным
по сравнению с исходным уровнем. С другой стороны, полагаем, что наличие разнонаправленного гемостимулирующего эффекта
препарата должно быть уточнено в больших
группах наблюдения, так как литературные
данные свидетельствуют о наличии у препарата иммуномодулирующего механизма,
обусловленного стимуляцией эндогенных
интерферонов и снижением выработки провоспалительных (IL-1B; IL-6) цитокинов [5,
6]. Влияние препарата на показатели общего
билирубина представлено на рисунке 3.
100%
Нормализовались
Снизился
73
Фармакологические эффекты тиотриазолина в гепатологической клинике
„ ЗАКЛЮЧЕНИЕ
стве лекарственного средства для метаболической гепатопротекции и антиоксидантной
терапии болезней печени различного происхождения. В пользу данного заключения
свидетельствует отсутствие побочного действия препарата при в/мышечном введении
и пероральном приеме в течение длительного
времени.
Полученные данные позволяют сделать
предварительное заключение об эффективности препарата при хроническом поражении печени вирусной этиологии. Анализ
данных литературы и многолетнего опыта
авторов статьи позволяет заключить, что
тиотриазолин может использоваться в каче-
„ ЛИТЕРАТУРА
1. Давыдовский, А. Г. Апоптоз при острых и хронических вирусных гепатитах: молекулярноклеточные механизмы и коррекция Урсосаном (урсодезоксихолевой кислотой) /
А. Г. Давыдовский, В. М. Баран. / Рецепт. – 2004. – № 1. – С. 25–31.
2. Цыркунов, В. М. Патоиммуноморфогенез первично-хронического гепатита С / С. П. Лукашик,
В. П. Андреев, Р. И. Кравчук, Н. И. Прокопчик. Инфекционные болезни. – 2006. – том 4. –
№ 2. – С. 10–16.
3. Бобырев, В. Н. Экспериментальное изучение гепатопротекторных свойств тиотриазолина /
В. Н. Бобырев, Г. Ю. Островская: Матер. ІV Української наук.-практ. конф. з міжнародною
участю з клінічної фармакології. Вінниця 2004. – Частина ІІ. – С. 20.
4. Визир, В. А. Метаболические кардиопротекторы: фармакологические свойства и применение
в клинической практике: метод. рекомендации / В. А. Визир, И. Н. Волошина, Н. А. Волошин. –
Запорожье, 2006. – 36 с.
5. Волошин, Н. А. Тиотриазолин: достижение и перспективы применения в гепатологии /
Н. А. Волошин, А. Д. Визир, В. В. Дунаев [и др.]. Зборн. наук. пр. КМАПО ім. П. Л. Шупика. –
К., 2000. – Вип. 9. – Кн. 4. – С. 30–36.
6. Дроговоз, С. М. Механізм гепатозахистної дії тіотриазоліну / С. М. Дроговоз, С. І. Сальникова. –
Вісн. Фармації, 1995. – № 1–2. – С. 16–21.
7. Нейко, Є. М. Хронічний вірусний гепатит: нові тенденції та підходи до терапії / Є. М. Нейко,
І. М. Шевчук, Б. І. Васильчук [и др.]. Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки і
практики: Зборн. наук. ст. – Запоріжжя: ЗДМУ, 2002. – Вип. 8. – С. 176–181.
8. Стародуб, Є. М. Тіотриазолін в комплексній терапії цирозів печінки / Є. М. Стародуб // Журн.
практичного лікаря – 2003. –№ 1. – С. 72–74.
9. Сторожаков, Г. И. Жировая дистрофия гепатоцитов и хронический HCV-гепатит /
Г. И. Сторожаков, И. Г. Никитин, В. В. Банин. Архив патол. – 2000. – № 6. – С. 27–32.
10. Рейзис, А. Р. Коррекция патогенетических нарушений – важное направление в лечении вирусных гепатитов / А. Р. Рейзис, Н. В. Матанина // Гепатология. – 2005. – № 3. – С. 31–33.
11. Хронический вирусный гепатит / под. ред. В. В. Серова, З. Г. Апросиной. – М.: Медицина. –
2002. – 384 с.
12. Хухліна, О. С. Диференційоване застосування тіотриазоліну при хронічному гепатиті та цирозі
печінки з дезінтоксикаційною метою / О. С. Хухліна, О. С. Воєвідка, Є. І. Шоріков / Актуальні
питання фармацевтичної та медичної науки і практики: Зборн. наук. ст. – Запоріжжя: ЗДМУ. –
2002. – Вип. 8. – С. 233–238.
13. Шерлок, Ш. Заболевание печени и желчных путей / Ш. Шерлок, Дж. Дули. – М.: ЭОТАР
МЕДИЦИНА. – 1999. – 859 с.
14. Castera, L. Worsening of steatosis is an independent factor of fibrosis progression in un treated
patients with chronic hepatitis С and paired Liver biopsies / L. Castera, C. Hezode, F. RoudotThoraval. – Gut, 2003. – Vol. 52. – P. 288–292.
74