Ингибитор фосфодиэстеразы 4 рофлумиласт в лечении

ZU_2011_respirat_3.qxd
04.10.2011
20:30
Page 3
ПУЛЬМОНОЛОГІЯ • АСПЕКТИ ЛІКУВАННЯ
www.healthua.com
З.Р. Айсанов, профессор, зав. отделом клинической физиологии и клинических исследований НИИ пульмонологии ФМБА России;
Е.Н. Калманова, канд. мед. наук, зав. отделением функциональной и ультразвуковой диагностики ГКБ № 57 г. Москвы;
О.Ю. Стулова, канд. мед. наук, зав. лабораторией клинической эпидемиологии НИИ пульмонологии ФМБА России
Возможности клинического применения
рофлумиласта
Ингибитор фосфодиэстеразы4
рофлумиласт в лечении хронической
обструктивной болезни легких
В исследованиях, проведенных на жи#
вотных моделях, рофлумиласт показал
способность подавлять основные патоге#
нетические механизмы ХОБЛ: воспале#
ние, связанное с воздействием табачного
дыма, дисфункцию мукоцилиарного ап#
парата, фиброзные и эмфизематозные
изменения легочной ткани, оксидатив#
ный стресс и ремоделирование легочных
сосудов.
В двойном слепом рандомизирован#
ном плацебо#контролируемом перекре#
стном исследовании с участием 38 боль#
ных ХОБЛ (объем форсированного вы#
доха за 1#ю секунду (ОФВ1) в среднем
составил 61% от должного) было показа#
но, что назначение рофлумиласта
(500 мкг 1 раз в сутки в течение 4 нед)
приводит к уменьшению содержания
в мокроте нейтрофилов, лимфоцитов,
макрофагов и эозинофилов, интерлей#
кина 8, эластазы нейтрофилов, эози#
нофильного катионного протеина и α2#
макроглобулина, а также к уменьшению
высвобождения фактора некроза опухо#
ли α из клеток крови. Данное уменьше#
ние активности специфичного для ХОБЛ
воспаления сочеталось с достоверным
улучшением ФВД до и после приема
бронходилататоров. Полученные резуль#
таты представлялись интересными в све#
те ранее проведенных исследований.
Способность рофлумиласта влиять на
содержание нейтрофилов в слизистой
оболочке дыхательных путей позволяла
предположить, что этот препарат может
контролировать воспаление и поддержи#
вать его на уровне, близком к ремиссии,
а также, возможно, предотвращать
обострения.
Для изучения характера и степени вос#
паления дыхательных путей при обост#
рении ХОБЛ были проведены иммуно#
гистохимические анализы биопсий сли#
зистой оболочки долевого бронха и ци#
тологические анализы мокроты у 11 па#
циентов во время обострения и у 12 па#
циентов перед обострением. Было пока#
зано, что во время обострения число
нейтрофилов достоверно повышается
(p<0,01).
В исследовании, проведенном у 46
курильщиков и бывших курильщиков
(средний возраст 64 года), было показа#
но, что у пациентов с обструкцией ды#
хательных путей в индуцированной
мокроте содержалось больше нейтро#
филов (77%), чем у пациентов без
обструкции (60%). Содержание нейтро#
филов также было выше (77%) у паци#
ентов с хроническим выделением мок#
роты, чем без него (57%). Повышенные
уровни нейтрофилов коррелировали
с более быстрым снижением ОФВ1 за
15#летний период наблюдения. У паци#
ентов с наибольшим процентом нейтро#
филов в индуцированной мокроте отме#
чалась максимальная скорость сниже#
ния параметров ФВД. Эти результаты
представляются очень важными для
объяснения того, как противовоспали#
тельный препарат, не являющийся
бронходилататором, может влиять на
скорость снижения ФВД.
Влияние на воспалительные маркеры
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) – хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей,
паренхимы легких и легочных кровеносных сосудов, возникающее в результате воздействия поступающих с воздухом
раздражителей, таких как табачный дым и другие загрязняющие вещества внешней среды.
Для ХОБЛ характерно неуклонно
прогрессирующее снижение функции
внешнего дыхания (ФВД), и это, пожа#
луй, самый специфичный функциональ#
ный и прогностический признак заболе#
вания. Изменения ФВД легли в основу
общепринятой классификации ХОБЛ
и стали главной терапевтической ми#
шенью в крупных клинических исследо#
ваниях – их первичной или одной из
главных конечных точек.
Хотя современная диагностика ХОБЛ
и классификация заболевания по степе#
ни тяжести построены на регистрации
бронхиальной обструкции и степени ее
выраженности, воспаление дыхатель#
ных путей присутствует уже на ранних
стадиях болезни, а его выраженность
увеличивается по мере утяжеления
ХОБЛ. Хотя и ХОБЛ, и бронхиальная
астма относятся к группе обструктивных
заболеваний легких, в основе которых
лежит воспалительный процесс, сама
природа воспаления и каскад воспали#
тельных реакций при этих заболеваниях
существенно различаются (рис. 1). Кро#
ме того, в отличие от бронхиальной аст#
мы при ХОБЛ поражаются не только
дыхательные пути, но и в значительной
степени легочная паренхима, при этом
Бронхиальная
астма
ХОБЛ
Раздражающие
вещества
Нейтрофилы
Т+лимфоциты
CD8+
Макрофаги
Триггеры
Сенсибилизирую+
щие вещества
Воспали+
тельные
клетки
Эозинофилы
Т+лимфоциты CD4+
Тучные клетки
и интерлейкины 1, 6, 8. В основе обост#
рений ХОБЛ лежит дальнейшее усиле#
ние процесса воспаления, присутствую#
щего и в стабильном состоянии.
Таким образом, сама природа воспа#
лительного процесса при ХОБЛ и логика
научного поиска подсказывали, что не#
обходимо разрабатывать препараты, ко#
торые могли бы воздействовать на спе#
цифический характер воспаления при
этом заболевании и его ключевые звенья.
Роль фосфодиэстеразы4 в воспалении
при ХОБЛ
Несмотря на сложность и многогран#
ность воспаления при ХОБЛ, в нем при#
сутствуют ключевые звенья. Одним из
этих звеньев является фосфодиэстераза
(ФДЭ) 4 типа – энзим, регулирующий
метаболизм циклического аденозинмо#
нофосфата (цАМФ) в провоспалитель#
ных и иммунных клетках, а также ката#
лизирующий переход цАМФ в его неак#
тивную форму – АМФ.
Ингибиторы ФДЭ#4 тормозят разру#
шение цАМФ и способствуют поддержа#
нию высоких внутриклеточных уровней
цАМФ, что снижает активность провос#
палительных функций клеток (рис. 2).
Насколько данный механизм клини#
чески значим и универсален? Хотя се#
мейство ФДЭ состоит из 11 изоформ,
ФДЭ#4 является цАМФ#специфической
и преобладающей изоформой, которая
экспрессируется иммунными и провос#
палительными клетками. ФДЭ#4 явля#
ется основным регулятором метаболизма
цАМФ практически во всех провоспа#
лительных и структурных клетках, во#
влеченных в хроническое воспаление
при ХОБЛ.
доз, что приводило к частым нежелатель#
ным явлениям со стороны сердечно#
сосудистой системы и желудочно#
кишечного тракта. Кроме того, теофил#
лин, будучи слабым и неселективным
ингибитором фосфодиэстераз, не спосо#
бен оказывать влияние на ФДЭ#4 в своих
терапевтических концентрациях.
Высокое содержание ФДЭ#4 в провос#
палительных и структурных клетках сде#
лало этот фермент одной из наиболее
привлекательных терапевтических целей
для воздействия на хроническое воспа#
ление при ХОБЛ. Другой причиной рос#
та интереса к ингибиторам ФДЭ было
выявление 11 разных изоформ фермента,
имевших различную тканевую принад#
лежность и свойства, что обещало воз#
можности для адресной терапии с мень#
шим количеством системных нежела#
тельных явлений.
Шел интенсивный поиск новых моле#
кул, которые могли бы в терапевтичес#
ких концентрациях подавлять ФДЭ#4.
Эта работа привела к созданию селектив#
ных ингибиторов ФДЭ#4 второго поко#
ления, таких как циломиласт и рофлуми#
ласт, которые изначально разрабатыва#
лись как противовоспалительные препа#
раты для лечения ХОБЛ и бронхиальной
астмы.
Таблица 1. Сравнительная активность
ингибиторов ФДЭ
Ингибитор
Подавление
ФДЭ/4 (ингиби/
рующая на 50%
концентрация,
нмоль/л)
Доза для
лечения
ХОБЛ
Рофлуми/
ласт
0,8
0,5 мг 1 раз
в сутки
Циломиласт
120
15 мг 2 раза
в сутки
Рис. 1. Воспаление при ХОБЛ
и при бронхиальной астме
Ролипрам
1100
ограничение воздушного потока не пол#
ностью обратимо и неуклонно прогрес#
сирует.
Хроническое воспаление играет клю#
чевую роль в патогенезе ХОБЛ, его меха#
низмы достаточно сложны, но принци#
пиально важно выделить следующие его
особенности. Воспаление носит систем#
ный характер, приводя к морфологичес#
ким изменениям в легких – бронхокон#
стрикции, отеку слизистой оболочки
бронхов, гиперсекреции слизи, эмфизе#
ме, что в совокупности приводит к огра#
ничению проходимости дыхательных пу#
тей. Основными клетками, принимаю#
щими участие в воспалительном процес#
се, являются нейтрофилы, Т#лимфоциты
(CD8+) и макрофаги. Эти клетки накап#
ливаются в легких и запускают каскад
воспалительных реакций, которые при#
водят к ограничению бронхиальной про#
водимости и воздушного потока, а также
к системному воспалению вне легких.
Высвобождаются воспалительные меди#
аторы, такие как фактор некроза опухо#
ли α, матриксные металлопротеиназы
Теофиллин
>10000
Не полностью
обратимое
Ограничение
проходимости
дыхательных
путей
Обратимое
Рис. 2. Роль фосфодиэстеразы в воспалении
при ХОБЛ
Ингибиторы фосфодиэстеразы4
Способность ингибировать ФДЭ наш#
ли в свое время у применяемого с 1930#х
годов теофиллина (рис. 3). Применение
неселективных ингибиторов, подобных
теофиллину, было ограничено большим
числом лекарственных взаимодействий
и узким диапазоном терапевтических
Теофиллин
Неселективный слабый
ингибитор ФДЭ
Циломиласт
Подавляет подтип ФДЭ+4D больше,
чем другие подтипы ФДЭ+4
Рис. 3. Ингибиторы ФДЭ/4
–
100/600 мг
1 раз в сутки
В отличие от рофлумиласта циломи#
ласт демонстрировал некоторую селек#
тивность в отношении 4D#подтипа
ФДЭ, что стало причиной высокой час#
тоты нежелательных явлений со стороны
желудочно#кишечного тракта (тошнота,
рвота) и в итоге привело к запрету на
применение этого препарата. Рофлуми#
ласт обладает намного большей актив#
ностью, чем циломиласт (табл. 1), и при
этом воздействует на подтипы ФДЭ#4,
которые вызывают меньше нежелатель#
ных явлений.
Рофлумиласт был в 2010 г. зарегистри#
рован в Европе
под торговым наз#
Рофлумиласт
ванием
Даксас
(таблетки
по
500 мкг для прие#
ма один раз в сут#
ки), а в 2011 г. –
Высокоселективный
ингибитор ФДЭ+4
в США (торговое
название Daliresp).
Влияние на обострения ХОБЛ и ФВД
Снижение частоты и тяжести обостре#
ний является одной из главных целей ле#
чения ХОБЛ, определенных экспертами
в Глобальной стратегии по диагностике,
лечению и профилактике ХОБЛ
(GOLD – Global strategy for the diagnosis,
management and prevention of COPD).
Обострения ХОБЛ связаны с повы#
шением активности воспаления, которое
существует после острого периода
Продолжение на стр. 4.
3
ZU_2011_respirat_3.qxd
04.10.2011
20:30
Page 4
ПУЛЬМОНОЛОГІЯ • АСПЕКТИ ЛІКУВАННЯ
и удлиняет срок восстановления после
обострения. В ранее упомянутом иссле#
довании у пациентов с ХОБЛ были полу#
чены четкие доказательства того, что
обострения связаны с повышением ак#
тивности воспаления в виде роста содер#
жания нейтрофилов в мокроте и биопта#
тах бронхов. В дополнение к этому у па#
циентов с частыми обострениями даже
в стабильном состоянии отмечается бо#
лее высокая активность воспаления
в дыхательных путях.
В когортном многоцентровом 3#лет#
нем исследовании ECLIPSE (Evaluation
of COPD Longitudinally to Identify Predic#
tive Surrogate Endpoints), где принимали
участие 2138 пациентов с ХОБЛ, было
наглядно продемонстрировано, что по
мере увеличения тяжести ХОБЛ обостре#
ния становятся более частыми и более
тяжелыми (табл. 2). Наилучшим предик#
тором обострений на всех стадиях ХОБЛ
признаками выраженного ограничения
бронхиальной проходимости и наличием
обострений в анамнезе.
Объединенный анализ двух других 52#
недельных рандомизированных плацебо#
контролируемых исследований с приме#
нением рофлумиласта (500 мкг 1 раз
в сутки, n=1537) или плацебо (n=1554)
показал, что терапия рофлумиластом
сопровождалась улучшением ОФВ1 до
приема бронходилататора в среднем на
48 мл по сравнению с плацебо (p<0,0001).
Рофлумиласт достоверно улучшил также
постбронходилатационный ОФВ1 – на
55 мл по сравнению с плацебо (p<0,0001).
Улучшение ФВД после применения
бронходилататора было достоверным уже
Таблица 3. Влияние рофлумиласта на частоту
обострений
рофлумиласт
плацебо
2
11,5
13,6
3
5,9
6,8
4
2,4
3,5
5
1,0
2,1
Таблица 2. Тяжесть ХОБЛ и частота
обострений в исследовании ECLIPSE
Число
обострений
в год
на 1 пациента
Доля
пациентов
с частыми
обострениями, %
II
0,85
22
III
1,34
33
IV
2,00
47
было наличие обострений в предшеству#
ющем году. Кроме того, была показана
необходимость выделять подгруппу па#
циентов с частыми обострениями (что
может быть сделано при сборе анамнеза)
и осуществлять для них специальные ме#
ры по профилактике обострений.
Для изучения влияния рофлумиласта
на обострения ХОБЛ были проведены
два сходных по дизайну 12#месячных
рандомизированных плацебо#контро#
лируемых двойных слепых исследова#
ния в параллельных группах M2#111 и
M2#112. Суммарно в них участвовали
2686 пациентов, а различие заключалось
в том, что в первое из них включали па#
циентов с ХОБЛ в соответствии с крите#
риями Американского торакального об#
щества, а во второе – в соответствии
с критериями GOLD. При объединен#
ном анализе данных было выявлено ста#
тистически значимое снижение частоты
обострений ХОБЛ при лечении рофлу#
миластом на 14,3% (95% доверительный
интервал #25,0 … #0,02; p=0,03).
При проведении ретроспективного
анализа с целью выявить подгруппы па#
циентов, которые получили наибольшую
пользу от лечения рофлумиластом, было
показано, что наличие хронического
бронхита (хронического кашля с мокро#
той) коррелирует с более выраженным
снижением частоты обострений. У этой
категории больных частота обострений
при терапии рофлумиластом снизилась
на 26,2%, тогда как у пациентов с эмфизе#
мой и без хронического бронхита лишь на
1,1%. В результате пациенты с клиничес#
кими симптомами хронического брон#
хита были выделены в качестве целевой
популяции для дальнейших исследова#
ний. Эта категория больных ХОБЛ также
характеризовалась функциональными
4
через 4 нед применения рофлумиласта
и сохранялось на всем протяжении 52#
недельного лечебного периода. Полу#
ченные данные означали, что прием роф#
лумиласта вызывает дополнительные по#
ложительные эффекты при добавлении
к терапии бронходилататором.
Кроме того, использование рофлуми#
ласта достоверно снизило частоту сред#
нетяжелых и тяжелых обострений
ХОБЛ – на 17% по сравнению с плацебо
(p=0,0003). Это сопровождалось увели#
чением периода времени до возникнове#
ния обострения в группе рофлумиласта
по сравнению с группой плацебо – отно#
сительный риск 0,89, p = 0,02.
Ретроспективный анализ объединен#
ных данных 12#месячных клинических
исследований показал, что рофлумиласт
достоверно снизил среднюю частоту
обострений (на 1 пациента в год) во всех
группах пациентов. Время до возникно#
вения любого обострения было досто#
верно больше у пациентов, получавших
рофлумиласт, чем у пациентов в группе
плацебо (табл. 3). Относительный риск
развития обострений в группе рофлуми#
ласта составил для первого обострения
0,89 (p=0,019), для второго – 0,79
(p=0,001), для третьего – 0,73 (p=0,003).
При этом эффекты рофлумиласта были
Ингаляционные глюкокортикостероиды
В исследованиях М2#111 и М2#112 па#
циентам разрешалось продолжать лече#
ние ингаляционными глюкокортикосте#
роидами (ИГКС) в дозе, не превышаю#
щей эквивалент 2000 мкг беклометазона
дипропионата, если они использовали
ИГКС в постоянной дозе не менее 3 мес
до включения в исследование. Поэтому
около 60% всех больных (1622 пациента)
одновременно с исследуемыми препара#
тами принимали ИГКС [21].
При объединенном анализе данных
этих исследований выяснилось, что
В ранее упоминавшихся 52#недельных
исследованиях М2#124 и М2#125 около
половины пациентов продолжали при#
длительного
нимать
β2#агонисты
действия во время лечения. В группе
рофлумиласта частота обострений сни#
жалась независимо от того, принимали
ли пациенты сопутствующую поддержи#
вающую терапию ХОБЛ. Анализ эффек#
тов рофлу#
Плацебо
миласта
Δ= -18,8%
Рофлумиласт
в подгруппе
ДИ 95% (-31; -4)
1,0
р=0,0137
пациентов,
Δ= -14,3%
принимав#
0,8
ДИ 95% (-25; -0,002)
ших β2#аго#
Δ= -7,7%
р=0,0257
нисты дли#
ДИ 95% (-39; 20)
0,6
р=0,5504
тельного
действия,
0,4
выявил, что
0,61 0,52
0,89 0,72
0,46
0,42
частота
0,2
обострений
0
снижалась у
546
518
1359 1327
813
809
них на 21%
Без приема ИГКС
Все пациенты
Прием ИГКС
по сравне#
нию с плаце# Рис. 6. Влияние рофлумиласта на частоту обострений при добавлении к терапии ИГКС
бо (p=0,0011).
Помимо этого лечение рофлумиластом рофлумиласт снизил частоту среднетя#
достоверно улучшило показатели ОФВ1 желых и тяжелых обострений ХОБЛ
до и после применения бронходилатато# у пациентов, получавших ИГКС, на
ра по сравнению с плацебо у всех паци# 18,8%. Эти данные свидетельствуют о раз#
ентов независимо от того, получали ли личии механизмов противовоспалитель#
они одновременно β2#агонисты длитель# ного действия рофлумиласта и ИГКС
(рис. 6).
ного действия или нет.
Большая способность рофлумиласта
Эффекты рофлумиласта изучали в 24#
недельном исследовании у пациентов снижать количество обострений у пациен#
с ХОБЛ, принимавших антихолинерги# тов, получающих ИГКС, может частично
ческий бронходилататор длительного объясняться тем, что ИГКС принимали
пациенты с более тяжелым течением
ХОБЛ. Такие больные подвергаются более
Δ=80 мл
Δ=81 мл
ДИ 95% (51; 110)
ДИ 95% (51; 110)
высокому риску обострения, о чем свиде#
р<0,0001
р<0,0001
80
тельствует более высокая частота обостре#
70
ний в группе плацебо у пациентов, полу#
60
чавших ИГКС (0,89 случая в год), чем у не
50
получавших ИГКС (0,46 случая в год). Та#
40
65
74
ким образом, у этой категории больных
30
20
влияние противовоспалительной терапии
10
на частоту обострений может проявляться
0
в большей степени. Кроме того, у больных
-12
-7
-10
ХОБЛ с фенотипом хронического брон#
До приема
После приема
-20
хита, которые получали ИГКС, прием
бронходилататора
бронходилататора
рофлумиласта снизил частоту среднетя#
Тиотропий
Тиотропий + рофлумиласт
желых и тяжелых обострений на 30,2% по
сравнению с плацебо.
Рис. 5. Влияние рофлумиласта на ОФВ1
при добавлении к терапии тиотропием
действия тиотропий. Рофлумиласт при
добавлении к лечению тиотропием до#
стоверно улучшал ОФВ1 до и после при#
менения бронходилататора по сравне#
нию с плацебо (p<0,0001) (рис. 5).
Улучшение показателей ФВД стано#
вилось очевидным уже через 4#8 нед
лечения
рофлу#
миластом и сохра#
Δ=-22,3%
Плацебо
нялось на всем
ДИ 95% (-33...-9)
Рофлумиласт
р=0,002
протяжении иссле#
2,0
Δ=-16,9%
Δ=-16,5 %
дования.
ДИ 95% (-25...-8)
ДИ 95% (-26...-5)
Положительные
р=0,0003
р=0,006
1,5
эффекты рофлуми#
ласта и бронходи#
1,0
лататоров длитель#
ного действия яв#
1,37 1,14
1,15 0,96
1,95 1,51
0,5
ляются аддитивны#
ми, поскольку эти
0
препараты обладают
Все пациенты
Без частых обострений
С частыми обострениями
разными механиз#
(<2 обострений
(>2 обострений
за предыдущий год)
за предыдущий год)
мами
действия.
Иными
словами,
до#
Рис. 4. Эффективность рофлумиласта в зависимости от частоты обострений
бавление
к
терапии
в анамнезе
Число среднетяжелых и тяжелых
обострений в год на 1 пациента
Стадия
ХОБЛ
по GOLD
Доля пациентов
с обострениями, %
Число
обострений
за 12 мес
Бронходилататоры длительного действия
рофлумиласта позволяет получить
дополнительные благоприятные эф#
фекты помимо тех, что уже были дос#
тигнуты с помощью препаратов первого
ряда для поддерживающей терапии
ХОБЛ.
на 1 пациента в год
Продолжение. Начало на стр. 3.
Эффективность рофлумиласта
в комбинации с другими препаратами
Средняя частота обострений
Ингибитор фосфодиэстеразы4
рофлумиласт в лечении хронической
обструктивной болезни легких
наиболее выраженными у пациентов с 2
или более обострениями за предыдущий
год (частота обострений в исследовании
1,51 для рофлумиласта против 1,95 для
плацебо; различие на 22%). Итак, клини#
ческая эффективность рофлумиласта на#
иболее выражена у пациентов с частыми
обострениями в анамнезе (рис. 4).
Среднее изменение ОФВ1, мл
З.Р. Айсанов, профессор, зав. отделом клинической физиологии и клинических исследований НИИ
пульмонологии ФМБА России; Е.Н. Калманова, канд. мед. наук, зав. отделением функциональной и
ультразвуковой диагностики ГКБ № 57 г. Москвы; О.Ю. Стулова, канд. мед. наук, зав. лабораторией
клинической эпидемиологии НИИ пульмонологии ФМБА России
Заключение
Имеющиеся на сегодняшний день дан#
ные, полученные в крупных клинических
исследованиях на широкой популяции
пациентов, свидетельствуют о большом
потенциале рофлумиласта как первого
представителя принципиально нового
класса препаратов, нацеленных на лече#
ние специфичного для ХОБЛ воспале#
ния. Анализ совокупных результатов по#
казал, что наибольшая эффективность
рофлумиласта отмечается у пациентов
с тяжелым течением ХОБЛ с клиничес#
кими проявлениями хронического брон#
хита. Эта эффективность подтверждается
улучшением легочной функции, а также
уменьшением частоты обострений при
добавлении рофлумиласта к поддержива#
ющей терапии бронходилататорами дли#
тельного действия и ингаляционными
глюкокортикостероидами.
Список литературы находится в редакции.
«Атмосфера. Пульмонология и аллергология»,
№2, 2011 г.
З
У
Тематичний номер • Вересень 2011 р.