Эффективность препарата Корвазан у больных с

Свинцицкий А.С., Загонный М.И.
Кафедра госпитальной терапии № 2
Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца
Эффективность препарата Корвазан у больных с сердечной
недостаточностью и артериальной гипертензией
В 1946 г. шведский ученый Ф. Эйлер выделил из нервных окончаний норадреналин и
получил этот медиатор симпатической нервной системы в чистом виде. 1948 г.
характеризуется тем, что английский физиолог Р. Алквист подразделил рецепторы
симпатической нервной системы на, α- и β-адренорецепторы (4, 8, 9). В 1949 г. в
Харьковском научно-исследовательском институте эндокринологии и химии гормонов
(сегодня – Институт эндокринной патологии АМН Украины) химик И.Б. Симон
осуществляет синтез норадреналина, а А.И. Черкес изучает его фармакологические
свойства (3, 4).
Знаменательным событием в истории фармакологии является открытие в 1964 г.
английским ученым Д. Блэком бета-адреноблокатора пропранолола, который нашел
применение
в
клинической
практике
для
лечения
артериальной
гипертензии,
ишемической болезни сердца и аритмий (Нобелевская премия в 1988 г.). Тот же химик
И.Б. Симон синтезирует в 1968 г. пропранолол, который получил название анаприлин, а в
лаборатории А.И. Черкеса изучают фармакологические свойства анаприлина. Во многих
лабораториях мира продолжаются исследования по метаболизму катехоламинов.
Наиболее существенный взнос сделали американские ученые Г. Юденфренд, И. Копин и
Ю. Аксельрод, украинские ученые А.М. Утевский, В.О. Осинская, А.И. Черкес, Ф.П.
Тринус, И.С. Чекман, которые исследовали синтез, депонирование, выделение, обратный
захват, разрушение катехоламинов и определение их в тканях. При исследовании
открытия норадреналина и изучении метаболизма катехоламинов в 1970 г. Ф. Эйлер и Ю.
Аксельрод получают Нобелевскую премию (1).
На сегодня в мире принятой и общепризнанной является следующая классификация βадреноблокаторов (табл. 1) (4, 7).
Таблица 1
Классификация β-адреноблокаторов
Неселективные
Кардиоселективные
Без ВСА
Обладают ВСА
Без ВСА
Обладают ВСА
Пропранолол
Пиндолол
Метопролол
Талинолол
Надолол
Окспренолол
Атенолол
Ацебуталол
Тимолол
Бопиндолол
Целипролол
α- и β-адреноблокаторы
Карведилол (Корвазан)
Известным
является
тот
факт,
что
сердечная
недостаточность
(СН)
является
патологическим состоянием, при котором сердце не обеспечивает органы и ткани
необходимым количеством крови. Причины, которые приводят к развитию СН,
следующие (6):
1. ИБС (60%)
2. Кардиомиопатии (20%)
3. Гипертоническая болезнь (15%)
4. Другие — воспалительные заболевания миокарда, пороки сердца, системные
заболевания соединительной ткани — (5%) .
В результате перегрузки объемом при длительном повышении артериального давления
нарушается
как
систолическая,
так
и
диастолическая
функция
с
развитием
гипертензивного сердца.
Механизм действия бета-блокаторов заключается в уменьшении активации симпатоадреналовой (рис. 1) и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем.
Рис. 1. Механизмы клинического эффекта бета-адреноблокаторов
Проведенные
мультицентровые
рандомизованные
двойные
слепые
плацебо-
контролируемые исследования в последние годы продемонстрировали безоговорочные
преимущества применения бета-адреноблокаторов в комплексном лечении больных с
ХСН (7, 10, 11, 12, 13).
Исследование CIBIS-II с препаратом бисопролол проводилось в 1995–1998 гг. В него было
включено 2647 пациентов с тяжелой ХСН (функциональные классы III–IV (NYHA)) и
средней фракции выбросов ЛЖ, составлявшей 28%.
Средний период наблюдения составил 1,3 года, что оказалось достаточным для
достижения целого ряда позитивных результатов: добавление к терапии бисопролола
достоверно снижало общую смертность на 34%, а внезапную — на 44%. Кроме того,
уменьшалось на 20% количество госпитализаций и на 29% смертность вследствие
сердечно-сосудистых причин. Исследования критиковали за недостаточное количество
включенных в него больных IV ФК NYHA, что не позволило в итоге доказать
эффективность бисопролола и у данной категории пациентов, невзирая на наличие
очевидной позитивной тенденции (10).
В исследование MERІT-HF (1997–1998 гг.) с метопрололом был включен 3991 больной с
умеренной и тяжелой ХСН III–IV ФК NYHA (ФВ ЛЖ = 28%), оно также было
остановлено досрочно в связи с достижением высокодостоверного снижения общей
смертности на 34%, риска внезапной смерти на 41%, на 38% — по сердечно-сосудистой
причине и на 49% — через прогресс явлений СН (15, 16).
Исследование СOPERNІCUS, в котором изучался новый препарат карведилол у больных
тяжелой и очень тяжелой СН ІІІ–ІV ФК NYHA (2289 больных) завершилось в марте 2000
г. Основным результатом было достоверное снижение общей смертности на 35%, числа
госпитализаций в результате сердечно-сосудистых осложнений до 31%. Таким образом,
данное исследование оказалось первым, доказавшим высокую эффективность лечения
бета-блокаторами (карведилолом) у больных тяжелой ХСН, что позволило еще больше
расширить пределы их применения у данной категории пациентов (11, 14).
Интересными по нашему мнению являются результаты исследования COMET (Carvedilol
Or Metoprolol European Trial). В данном исследовании принимало участие 3000 больных с
СН. Использовались дозы 25 мг карведилола дважды в сутки по сравнению с 50 мг
метопролола тартрата дважды в сутки. Исследование длилось 16 месяцев. Результатом
данного исследования было то, что в группе карведилола зафиксировано уменьшение
риска возникновения всех фатальных случаев на 15%. Однако доза метопролола, который
использовался в исследовании, остается предметом дискуссий (12).
Карведилол — неселективный β- (блокирует β1-, β2-) и селективный α1-адреноблокатор
принадлежит к третьему поколению соединений этого класса. Данный препарат наряду с
основными свойствами, присущими всему классу бета-блокаторов обладает рядом
дополнительных преимуществ (2, 5, 15, 16):
1.
В отличие от β1–селективных блокаторов (метопролола, атенолола) карведилол не
только не уменьшает, но и улучшает чувствительность тканей к инсулину, при его
применении уровень инсулина не повышается.
2.
При применении карведилола не повышаются уровни атерогенных фракций
триглицеридов, что выгодно отличает его от β1–селективных блокаторов.
3.
По сравнению с метопрололом карведилол значительно повышает кровоток в
почках и показатель клубочковой фильтрации.
4.
За
счет
блокады
β2-рецепторов
карведилол
тормозит
пролиферацию
гладкомышечных клеток, проявляя антипролиферативный эффект.
5.
Проявляет антиоксидантный эффект за счет наличия карбазольного фрагмента,
подавляет активность свободных радикалов и повышение уровня супероксиддисмутазы.
Цель исследования.
Целью данного исследования было изучение эффективности препарата Корвазан
(Карведилол), производства ОАО «Киевмедпрепарат» (корпорация «Артериум») у
больных с сердечной недостаточностью и артериальной гипертензией по сравнению с
метопрололом.
Задание исследования.
Изучить лечебные эффекты препарата Корвазан у больных сердечной недостаточностью
на фоне артериальной гипертензии:
1.
Влияние препарата на уровень артериального давления, частоту сердечных
сокращений, эхокардиографические показатели.
2.
Сравнить результаты лечения в группе больных, которые получали Корвазан и
метопролол.
3.
Провести мониторинг возможных побочных явлений, которые будут возникать во
время применения Корвазана и сравнить их с побочными эффектами у больных, которым
назначали метопролол.
Дизайн исследования.
Открытое рандомизованное сравнительное параллельное исследование.
Характеристика больных.
Обследовано 60 больных (32 женщины и 28 мужчин), которые проходили стационарное
лечение в кардиологическом и терапевтическом отделениях Киевской центральной
бассейновой больницы, которые являются клиническими базами кафедры госпитальной
терапии № 2 Национального медицинского университета им. А,А, Богомольца.
Средний возраст больных составлял 57,8 ± 2,9 года (в исследование включались пациенты
в возрасте от 40 до 65 лет).
В исследование включались больные с мягкой и умеренной АГ (согласно классификации
ВОЗ в 1999 г.) усложненной ХСН III–IV, ІІ–ІІІ функциональных классов. Средняя
длительность АГ составляла 14,6 ± 2,7 года.
При установлении диагноза ХСН придерживались классификации Украинского общества
кардиологов, функциональные классы определяли по классификации Нью-Йоркской
ассоциации сердца (NYHA). У подавляющей части больных — 51 (85%) на момент
включения в исследование диагностировали ІІА стадию ХСН, у 9 больных (15 %) — ІІБ
стадию. Основной причиной развития ХСН у всех пациентов была ишемическая болезнь
сердца (ИБС) в сочетании с артериальной гипертензией.
Каждому больному предоставлялась исчерпывающая информация о препаратах, которые
ему назначались, а также о цели данного исследования.
Больные были распределены методом случайной выборки на две группы по 30 больных в
каждой.
Пациенты не включались в исследование при наличии симптоматической артериальной
гипертензии, печеночной и почечной недостаточности, онкологических заболеваний,
гиперчувствительности к исследуемым препаратам, сахарного диабета, хронических
обструктивных заболеваний легких, синдрома слабости синусного узла, выраженной
брадикардии, атриовентрикулярной блокады, ревматизма, миокардита, а также других
сопутствующих заболеваний, которые могли существенно повлиять на конечный
результат исследования.
Кроме бета-блокаторов, использовавшихся в данном исследовании, больные получали
базисную терапию, которая включала ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента,
— каптоприл или эналаприл и диуретик фуросемид. У больных со стенокардией
применяли нитросорбид (10 больных). Данные препараты применяли в индивидуально
подобранных дозах.
Материалы и методы исследования.
Всем больным проводили клинико-лабораторное и инструментальное обследование. У
обследованных больных проводили тщательный сбор общего и кардиологического
анамнеза.
Влияние исследуемых препаратов на деятельность и состояние гемодинамики определяли
с помощью эхокардиографа Sanoline Omnia Siemens. С помощью данного прибора
регистрировали следующие показатели: фракция выбросов левого желудочка (ФВ ЛЖ),
кионечно-диастолический объем ЛЖ (КДО), конечно-систолический объем ЛЖ (КСО),
толщина задней стенки ЛЖ (ЗСЛЖ), конечно-систолический (КСИ) и конечнодиастолический индексы (КДИ)
Определяли и оценивали также основные показатели еженедельной регистрации ЭКГ,
такие как длительность зубца Р, интервала PQ, комплекса QRS.
Результаты исследования и их обсуждения.
Анализ результатов общеклинических анализов (общий и биохимический анализы крови,
общий анализ мочи), которые проводились перед началом, во время и по окончании 50
дней лечения, выявил следующие изменения в данных показателях у исследуемых
пациентов (табл. 2).
Таблица 2
Динамика биохимических показателей крови у больных, которые получали
Корвазан
Показатель
До лечения
Через 50 дней
Холестерин
4,2±0,9 ммоль/л
4,0±0,8 ммоль/л
ЛПНП
4,2±1,3 ммоль/л
4,3±1,3 ммоль/л
Триглицериды
1,2±,5 ммоль/л
1,4±0,3 ммоль/л
Мочевая кислота
0,28±,1 ммоль/л
0,26±0,2 ммоль/л
К+
4,3±0,9 ммоль/л
4,4±1,8 ммоль/л
Na+
135±5 ммоль/л
136±6 ммоль/л
Креатинин
78±23 мкмоль/л
71±19 ммоль/л
Глюкоза
5,3±2,1 г/л
5,2±2,7 г/л
Анализ ЭКГ у пациентов, которые получали Корвазан в таблетках по 0,025 г показал, что
данный препарат достоверно уменьшает ЧСС, продлевает интервал QT, однако не влияет
на внутренне-желудочковую проводимость. Корвазан снижал как систолическое, так и
диастолическое АД и наблюдалась тенденция к увеличению ФВ ЛЖ (табл. 3).
Таблица 3
Основные результаты обследования больных
Основные
Основная группа
Контрольная группа
показатели
(Корвазан)
(метопролол)
До лечения
50-й
день До лечения
лечения
50-й
лечения
ЧСС (уд./мин)
100,3±3,5*
82,6±2,8*
103,2±3,7*
87,4±3,5*
АД систолическое
152,4±7,8*
135,5±3,7*
155,3±8,1*
137,4±4,8*
АД диастолическое 94,7±2,9*
75,6±2,4*
96,7±2,9*
74,7±2,9*
ФВ ЛЖ (%)
38,2±2,1
39,6±2,4
37,6±2,3
37,7±2,9
КДИ ЛЖ (мл/м2)
142,8±7,8
135,5±5,7
150,3±8,0
149,0±6,8
КСИ ЛЖ, (мл/м2)
78,4±4,9
77,2±5,2
80,3±5,1
79,2±4,5
ЗСЛЖ, мм
15,4±1,8
15,0±1,9
14,9±1,7
14,8±1,8
Примечание: *р<0,05 по сравнению с исходными показателями.
день
То есть, полученные результаты свидетельствуют о высокой эффективности Корвазана у
больных с ХСН на фоне артериальной гипертензии.
ВЫВОДЫ:
1.
Корвазан у больных с ХСН ІІА и ІІБ и артериальной гипертензией ІІ стадии при
применении
в
течение
50
дней
снижает
как
систолическое,
так
и
диастолическое АД, уменьшает частоту сердечных сокращений.
2.
У исследуемых больных Корвазан при таком же периоде применения проявлял
тенденцию к увеличению ФВ ЛЖ.
3.
При применении Корвазана у исследуемых больных не отмечено побочных
явлений, характерных для других бета-блокаторов (метопролол).
4.
У больных, которые применяли метопролол, отмечалась подобная клиническая
эффективность. Однако у исследуемых больных наблюдались побочные
явления (брадикардия, ухудшение внутренне-сердечной проводимости).
5.
Проведенные исследования показывают, что Корвазан является эффективным и
безопасным препаратом для лечения больных с ХСН на фоне артериальной
гипертензии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Довгий С.О., Литвин В.М., Солоіденко В.Б. Лауреати Нобелівської премії. 19012001; Енценциклопедичний довідник. – К.: Український видавничий центр, 2001. –
768 с.
2. Журавлева М. В. Карведилол – эффективное средство терапии сердечной
недостаточности// Фармтека. – 2004. – 2(81).
3. Фармакологія: Підручник / І. С. Чекман, Н. О. Горчакова Н. О., Туманов В. А. та
ін; За ред. І. С. Чекмана. – К.: Вища шк., 2001 598 с.
4. Чекман И.С. Биохимическая фармакодинамика.- Киев: Здоров”я, 1991.-201с.
5. Бесага Є. М. Місце Корвазану в терапії хронічної серцевої недостатності. Здоров’я
України. 2004, № 19 (104), С. 35-36.
6. Воронков Л. Г., Коваленко В. Н., Рябенко Д. В. Хроническая сердечная
недостаточность: механизмы, стандарты диагностики и лечения / Под ред. В. Н.
Коваленко. – К.Морион, 1999, -128 с.
7. Свищенко Е. П., Коваленко В. Н. Артериальная гипертензия. Практическое
руководство. К.: Морион, 2001. – 528 с.).
8. Brody T., Larner J., Minneman K. Human Pharmacology. Molecular to Clinic. – Mosby,
1998. 1001 p.
9. Salerno E. Pharmacology for Health professionals.- Mosby.- 1999.- 827 p.
10. CIBIS-II Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II
(CIBIS-II): a randomized trial. Lancet 1999; 353: 9-13.
11. Witte K, Thackray S, Clark A et al. Clinical trials update: IMPROVEMENT-HF,
COPERNICUS, МUSTIC, ASPECT-II, APRICOT and HEART. Eur J Heart Failure
2000; 2: 455-60.
12. Poole-Wilson PA, Swedberg K, Cleland JG, et al. Comparison of carvedilol and
metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the Carvedilol or
Metoprolol European Trial (COMET): randomised controlled trial. Lancet. 2003;362:713.
13. Dargie HJ. B blockers in heart failure. Lancet. 2003;362:2-3.
14. Adams KF, Jr. Which beta-blocker for heart failure? Am Heart J. 2001;141:884-889.
15. Stroe A.F., Gheorghiade M. Carvedilol: ß-Blockade and Beyond VOL. 5 SUPPL. 1 2004
Rev Cardiovasc Med. 2004; 5; (suppl 1): S18-27.
16. Yue TL, Cheng HY, Lysko PG, et al. Carvedilol, a new vasodilator and beta
adrenoceptor antagonist, is an antioxidant and free radical scavenger. J Pharmacol Exp
Ther. 1992;263:92-98.