роль фактора некроза опухоли-альфа и интерферона

Опубликовано в журнале «Кардиология в Беларуси» – №3 (04). – 2009. – С.55-63.
ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ
ПОКАЗАТЕЛЕЙ У ДЕТЕЙ С ЮВЕНИЛЬНЫМ РЕВМАТОИДНЫМ
АРТРИТОМ И ЮВЕНИЛЬНОЙ СКЛЕРОДЕРМИЕЙ
Беляева Л.М., Хрусталева Е.К., Колупаева Е.А., Чижевская И.Д.,
Довнар-Запольская О.Н., Коваленко Т.В.
Белорусская медицинская академия последипломного образования, кафедра педиатрии
В последнее десятилетие достигнуты значительные успехи в изучении некоторых
звеньев патогенеза системных заболеваний соединительной ткани (СЗСТ), яркими представителями которых являются ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА) и ювенильная
склеродермия (ЮС). Доказана центральная роль определенных иммунокомпетентных клеток и цитокинов в развитии изменений, происходящих в суставах при ЮРА [11].
Значительная роль в развитии и поддержании патологического процесса в коже,
опорно-двигательном аппарате и при поражении внутренних органов у больных с ЮС и с
ЮРА принадлежит иммунологическим нарушениям [2, 8]. К иммунологическим маркерам, клиническое значение которых в последние годы является предметом наиболее интенсивных исследований в кардиологии, относятся белки острой фазы воспаления - провоспалительные цитокины, такие как фактор некроза опухолей-альфа (ФНО-), интерлейкины 1 и 6 (IL-1 и IL-6), интерферон-гамма (ИФН-γ) [10, 12]. ИФН-γ вместе с интерлейкином-2 и ФНО-α является индуктором клеточного звена иммунитета. ИФН-γ, являясь продуктом Т-лимфоцитов-хелперов 1 типа, совместно с другими провоспалительными цитокинами активирует макрофаги, Т-цитотоксические лимфоциты, клетки естественные киллеры, подавляет активность В-лимфоцитов и многое другое. Все эти факторы усиливают
фагоцитарные и цитотоксические реакции в зоне воспалительного очага, что способствует
эффективной элиминации инфекционного агента.
В литературе существуют различные мнения о преобладании того или иного типа
цитокинов - продуктов Т-хелперов 1 или 2-го типов (Th1 и Th2) при СЗСТ [13]. Отчасти
это многообразие мнений и данных обусловлено тем, что разные исследователи изучали
заболевания на различных этапах или стадиях их развития. Большинство исследований
посвящено изучению выработки цитокинов непосредственно в месте поражения, то есть
клетками, выстилающими полость сустава или эндотелиальными клетками. Изучение
уровня провоспалительных цитокинов в сыворотке крови позволяет судить о совокупной
активности лимфоидных клеток-продуцентов и моноцитов/макрофагов, а также клеток
эндотелия и ряда других клеток, функционально активизирующихся при аутоиммунном
процессе [11, 14].
В свете вышесказанного определение уровня ФНО-α и ИФН-γ в крови у пациентов с
СЗСТ важно как в плане углубленного изучения патогенеза этих заболеваний, так и для
определения степени активности аутоиммунного процесса и эффективности проводимого
лечения.
Цель исследования – определить содержание ФНО-α и ИФН-γ в сыворотке крови у
детей с ЮРА и ЮС в процессе лечения.
Материалы и методы. Обследовано 50 пациентов в возрасте 6 – 17 лет, страдающих системными заболеваниями соединительной ткани. Средний возраст детей составил
12,98±0,36 лет. Пациенты были разделены на две клинические группы. В первую группу I (20 человек) - вошли дети с ЮС в возрасте 6 – 16 лет (средний возраст 12,79±0,56 лет),
во вторую группу - II (30 человек) – дети с ЮРА в возрасте 6 – 17 лет (средний возраст –
12,94±0,51 лет) (таблица 1).
В качестве статистического контроля дополнительно обследовано 30 практически
здоровых детей в возрасте 9 – 17 лет (средний возраст 12,93±0,4 лет). Здоровыми считали
детей I–II групп здоровья, не болевших в течение месяца перед обследованием. Группы
пациентов были сопоставимы с группой сравнения по полу и возрасту.
Диагностику системного склероза, оценку стадии развития, степени активности процесса, характера течения заболевания проводили с учетом классификации, разработанной
Н.Г. Гусевой, а также использовали диагностический алгоритм, разработанный Американской ревматологической ассоциацией и модифицированный НИИ ревматологии РАМН [1,
4].
Для морфологической верификации диагноза пациентам была проведена инцизионная биопсия кожных склеродермических очагов.
Диагноз ЮРА устанавливали на основании критериев МКБ-10 и Американской
Коллегии Ревматологов [9]. Учитывали выраженность лихорадки, лимфаденопатии,
утренней скованности суставов, биохимические и иммунологические параметры крови,
показатели клинического анализа крови и мочи.
Для оценки активности ЮРА нами использовался интегративный индекс DAS (disease activity score), рекомендованный Европейской лигой против ревматизма для клинических исследований у больных ревматоидным артритом [9]. Индекс активности вычислялся
по формуле: DAS = 0,56 х (число болезненных суставов) + 0,28 х (число припухших суставов) + 0,70 х ln СОЭ + 0,014 х (оценка больным состояния здоровья по ВАШ), где ln –
2
натуральный логарифм. При этом учитывались следующие показатели: число болезненных при пальпации суставов, число припухших суставов, оценка выраженности артралгий, определение функции суставов, лабораторное исследование одного из острофазовых
показателей (СОЭ, СРБ), общая оценка активности заболевания пациентом и общая оценка активности заболевания врачом по визуальной аналоговой шкале (ВАШ). ВАШ представляется в виде горизонтальной линии длиной 100 мм, отражающей спектр интенсивности боли, противоположные концы которой соответвуют понятиям «нет боли» и «боль
настолько сильная, насколько это можно себе представить». Пациенту необходимо отметить точку на данной линии, соответствующую уровню его боли. Соотнесение в дальнейшем данной точки с миллиметровой разметкой линейки дает цифровое выражение интенсивности боли.
Определение концентрации фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) и интерферона-гамма (ИФН-γ) в сыворотке крови проведено в радиоизотопной группе ЦНИЛ БелМАПО методом иммуноферментного анализа (ИФА) с помощью наборов фирмы Immunotech
(Франция) [7].
Статистическую обработку данных, полученных в результате исследований, проводили традиционными методами вариационной статистики на персональном компьютере
с использованием программ Statsoft Statistica 6.0, «Primer of Biostatistics» (Version 4.03 by
Stanton A. Glantz) [5, 6].
Оценивали нормальность распределения вариант в выборках, после чего принимали решение о применении непараметрических или параметрических методов статистической обработки. Для проверки гипотезы о различиях в независимых группах применяли
методы непараметрической статистики с использованием Т–критерия Манна-Уитни и
критерия Крускала-Уоллиса (Н) для множественных сравнений. Оценка значимости различия частот наблюдений проводилась на основе многопольных таблиц с расчетом дисперсии по критерию χ2. В случае, когда число наблюдений было невелико и критерий χ2
неприменим, использовали двусторонний вариант точного критерия Фишера [6].
Для оценки степени взаимного влияния и связи между изучаемыми показателями
использовался корреляционный анализ, для чего рассчитывали непараметрический коэффициент ранговой корреляции Спирмена – rs. Достоверными считались различия и корреляция при значениях P<0,05.
Результаты и обсуждение. Дебют заболевания наблюдался в разном возрасте, но
чаще ЮС и ЮРА начинались в дошкольном (4 – 7 лет) и младшем школьном возрасте (8 –
11 лет) – 65% случаев ЮС и 70% ЮРА. У 25% больных ЮС и у 20% пациентов ЮРА первые признаки заболевания выявлены в подростковом возрасте. Средний возраст начала
3
заболевания у пациентов с ЮС составил 8,27±0,81 лет, у пациентов с ЮРА – 8,23±0,57
лет. Средняя длительность заболевания у детей с ЮС составила 4,95±0,81 лет, с ЮРА
5,06±0,42 лет.
На момент обследования у наблюдавшихся пациентов преобладало хроническое
течение болезни во всех группах – у 16 пациентов с ЮС (80%), и у 30 с ЮРА (100%). Минимальная активность болезни (I степень) диагностирована у 6 детей с ЮРА (20%) и у 8
пациентов с ЮС (40%), II (умеренная) степень активности заболевания отмечена у большинства детей с ЮС (12 человек – 60%) и у 24 детей с ЮРА (80%).
Общеклинические симптомы: субфебриллитет, слабость, повышенная утомляемость, потеря веса – наблюдались в дебюте системного склероза у 4 больных (20%) и у 15
детей с ЮРА (50%). Задержка физического развития отмечена у 3 пациентов (15%) с СС и
у 9 больных с ЮРА (30%). Лимфаденопатия была выражена незначительно - увеличенные лимфоузлы отдельных групп определялись у 4 пациентов с СС (20%) и у 7 детей с
ЮРА (23,3%). Задержка менструальной функции отмечена в 1 наблюдении СС. Синдром
Шегрена был обнаружен у 2 больных СС (10%).
Известно, что синдром Рейно является одним из ранних признаков большинства
СЗСТ. Среди пациентов с СС синдром Рейно отмечался у 14 детей (70%), среди детей с
ЮРА – у 6 (20%).
Среди поражений опорно-двигательного аппарата на первый план выходил суставной синдром, характеризовавшийся многообразием проявлений (от преходящих артралгий
до тяжелых деформаций). Наиболее частым проявлением суставного синдрома были полиартралгии у 12 больных СС (60%). Артриты с умеренно выраженной воспалительной
реакцией выявлены у 8 человек с СС (40%) и у всех детей с ЮРА (100%). Поражение периартикулярных тканей с формированием контрактур отмечено у 4 пациентов с СС (20%)
и у 15 с ЮРА (50%). Поражения костной ткани рентгенологически (дистальный остеопороз, сужение суставных щелей, сглаженность фаланг, деформации и подвывихи межфаланговых суставов) диагностированы в 5 наблюдениях СС (25%) и у 24 детей с ЮРА
(80%). Характерные для системного склероза поражения костного аппарата в виде остеолиза не отмечены ни в одном наблюдении, а отложения кальция в мягких тканях (кальциноз) выявлены у 2 детей с СС (10%).
Поражение мышц по типу полимиозита отмечено у 8 больных системным склерозом (40%). При патоморфологическом исследовании биоптатов мышц выявлены дистрофия и склероз мышечных волокон, истончение рабдомиоцитов, лимфоплазмоцитарная
инфильтрация в стенках сосудов. У 10 человек с СС (50%) отмечены миалгии.
4
Нами проведено исследование основных показателей клеточного и гуморального
звеньев иммунитета у 30 детей и подростков с ЮРА и у 20 больных СС. По результатам
проведенного исследования установлен ряд особенностей в характеристике иммунного
статуса у детей и подростков, страдающих и СС, и ЮРА (таблица 2).
Достоверных различий между изучаемыми показателями в группах пациентов с
СС и с ЮРА получено не было.
При сравнении с аналогичными показателями в контрольной группе у детей и подростков с СС установлено достоверное повышение относительного (Р<0,01) и абсолютного (Р<0,05) количества общих Т-лимфоцитов (Тл). Процентное содержание CD4+-клеток
(идентифицирующих хелперно-индуктивную популяцию Т-лимфоцитов) оказалось достоверно повышено в группе пациентов с СС (Р<0,05), а средние показатели CD8+-клеток
(супрессорно-цитотоксической субпопуляции Т-лимфоцитов) были достоверно снижены
(Р<0,001), что обусловило значительное повышение индекса супрессии (соотношение
CD4+/CD8+) (Р<0,001).
Аналогичные тенденции оказались характерными и для детей и подростков, страдающих ЮРА: количественные нарушения показателей Т-клеточного звена иммунитета у
них также проявлялись достоверным повышением абсолютного (Р<0,05) и процентного
содержания общих Т-лимфоцитов (Р<0,05). При анализе субпопуляционного состава
лимфоцитов у детей и подростков с ЮРА выявлено повышение содержания CD4+-клеток
и достоверное понижение CD8+-клеток (Р<0,001).
В периферической крови у пациентов обеих клинических групп выявлено достоверное повышение общего содержания лейкоцитов при сравнении с контрольной группой
(Р<0,001), при этом различий между показателями в группах пациентов выявлено не было.
Таким образом, со стороны клеточного иммунитета у детей и подростков, страдающих СС и ЮРА, отмечаются однотипные изменения, характеризующиеся повышением
относительного числа Т-лимфоцитов, дисбалансом иммунорегуляторных субпопуляций с
преимущественным понижением CD8+-клеток на фоне нормального или повышенного содержания CD4+-клеток, что обуславливает значительное повышение индекса иммуносупрессии.
В результате оценки уровней показателей, характеризующих состояние гуморального звена иммунитета, установлено достоверное повышение относительного количества Влимфоцитов (Вл) у детей и подростков с СС (Р<0,001) по сравнению с аналогичными показателями у лиц контрольной группы (таблица 3).
5
Дисгаммаглобулинемия у детей и подростков с СС проявлялась значительным повышением концентрации IgG в сыворотке крови (Р<0,01), а также повышением IgM
(Р<0,001).
При анализе показателей гуморального звена иммунитета у пациентов с ЮРА выявлены аналогичные изменения: достоверное повышение относительного количества Влимфоцитов (Р<0,01), повышение концентрации IgG (Р<0,01) и IgM (Р<0,001) в сыворотке крови, а также снижение Ig А (Р<0,001).
Достоверных различий между изучаемыми показателями среди пациентов обеих
клинических групп получено не было.
Таким образом, гуморальное звено иммунитета у детей и подростков с СС и с ЮРА
характеризуется повышением активности В-лимфоцитов с увеличением концентрации
иммуноглобулинов G и М классов в сыворотке крови.
Выявленные изменения в показателях иммунного статуса свидетельствуют о том,
что одной из ведущих причин развития СЗСТ являются нарушения иммунологических
механизмов регуляции иммунного ответа, с вовлечением CD4+- и CD8+-клеток, активацией
В-лимфоцитов и гиперпродукцией IgG и IgМ, что подчеркивает факт наличия иммуновоспалительного процесса у всех пациентов независимо от заболевания.
Нами проведено исследование ФНО-α и ИФН-γ в сыворотке крови у 30 детей и
подростков с ЮРА и у 20 больных ЮС. По результатам проведенного исследования установлено достоверное увеличение содержания ФНО-α в сыворотке крови у детей и подростков как с ЮРА (Р<0,01), так и с ЮС (Р<0,001) при сравнении с контрольной группой
(рисунок 1).
Индивидуальные значения ФНО-α в сыворотке крови оказались повышены у 11
(55%) больных ЮС и у 24 (80%) детей и подростков с ЮРА. У остальных пациентов уровень ФНО-α был в пределах нормы. Максимальные значения этого показателя отмечены у
больных ЮС с быстро прогрессирующим течением заболевания (263,98 пг/мл) и у детей с
системным ЮРА (124,7 – 128,6 пг/мл).
Уровень ФНО-α не различался у больных с диффузной и лимитированной формами ЮС. Также не было выявлено корреляции с таким клиническим параметром системного склероза, как кожный счет. Содержание ФНО-α не коррелировало с возрастом больных и длительностью заболевания.
Корреляционный анализ позволил выявить зависимость уровня ФНО-α от степени
активности заболевания (r=0,73; Р<0,001) и выраженности суставного синдрома (r=0,37;
Р<0,05). Установлена положительная связь содержания ФНО-α с содержанием СРБ
(r=0,64; Р<0,01). Содержание ФНО-α было статистически значимо выше у больных с вы6
сокими значениями ревматоидного фактора (РФ), чем у больных с нормальным уровнем
РФ (Р<0,05).
Полученные результаты свидетельствуют о том, что повышение уровня ФНО-α
при ЮС и при ЮРА отражает воспалительную активность заболевания. Выявленное повышение ФНО-α у большинства обследованных пациентов (55% с ЮС и 80% с ЮРА),
свидетельствует о высокой активности воспаления.
Известно, что при остром воспалении ФНО-α стимулирует хемотаксис нейтрофилов в очаг воспаления, увеличивает тропность последних к эндотелиоцитам за счет индукции молекул адгезии на поверхности эндотелиальных клеток и нейтрофилов [11].
ФНО-α играет роль в хронизации процесса за счет повышения адгезии макрофагов (основных клеток-эффекторов хронического воспаления) и опосредованно за счет активации
тромбоцитов, индукции синтеза оксида азота [3, 14]. Вслед за начальным высвобождением провоспалительных медиаторов в организме больного индуцируется запуск противовоспалительной реакции, которая направлена на снижение синтеза или модуляцию эффектов провоспалительных медиаторов, ослабление проявления системного воспаления и
восстановление исходного гомеостаза. Чрезмерная выраженность этой реакции может
индуцировать развитие глубокой иммунодепрессии, что приводит к неспособности организма противостоять бактериальной агрессии.
По результатам нашего исследования у всех пациентов с ЮС и с ЮРА уровень интерферона-γ был снижен в сыворотке крови по сравнению со здоровыми детьми, причем у
детей с ЮС достоверно (Р<0,05) (рисунок 2). Снижение уровня ИФН- γ у детей и подростков с ЮС и ЮРА играет роль в ослаблении противовирусного и клеточного иммунитета, что подтверждает опосредованную роль РНК-вирусов в развитии и прогрессировании СЗСТ.
Таким образом, ЮС и ЮРА на этапе развернутых клинических проявлений характеризуются дисбалансом цитокинов с провоспалительными и противовоспалительными
функциями, что способствует поддержанию каскада иммуновоспалительных реакций.
Перечисленные особенности продукции цитокинов играют патогенетическую роль в поддержании аутоиммунного процесса уже на этапе клинической манифестации системных
аутоиммунных заболеваний.
В результате проведенного анализа иммунологической характеристики детей с
ювенильной склеродермией и ювенильным ревматоидным артритом можно сделать ряд
практических выводов:
1. У детей с ювенильной склеродермией и ювенильным ревматоидным артритом
установлена однонаправленность нарушений в иммунной системе, характеризовавшаяся
7
увеличением относительного количества Т- и В-лимфоцитов, перераспределением иммунорегуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов за счет снижения количества CD8+ - клеток
на фоне нормального или повышенного количества CD4+ – клеток, повышением индекса
супрессии, гиперпродукцией IgG и IgM.
2. У детей с ювенильной склеродермией и ювенильным ревматоидным артритом,
особенно при обострении процесса, выявлено увеличение уровня фактора некроза опухоли-альфа и снижение интерферона-гамма, что углубляет представления о патогенезе этих
заболеваний и определяет дополнительные методы их лечения и реабилитации.
3. Пациентам с прогрессирующим течением ювенильной склеродермии и серопозитивным вариантом ювенильного ревматоидного артрита необходимы более длительные
курсы базисной терапии, так как у них во все периоды болезни выявлялись высокие уровни фактора некроза опухоли-альфа в сыворотке урови, а достоверное снижение интерферона-гамма у этих детей обосновывает назначение им курсов противовирусных иммуномодуляторов даже в периоде ремиссии.
8
Таблица 1 – Количественная характеристика обследованных детей
I группа
II группа
больные с ЮС
больные с ЮРА
n = 20
n = 30
12,79 ± 0,56
12,94 ± 0,51
Мальчики, (абс./ %)
10 (50 %)
15 (50 %)
Средний возраст (лет)
12,5 ± 0,9
13,2 ± 0,81
Девочки, (абс./ %)
10 (50 %)
15 (50 %)
Средний возраст (лет)
13 ± 0,73
12,69 ± 0,6
Исследуемые параметры
Средний возраст (лет)
Пол
Таблица 2 – Показатели клеточного звена иммунитета у обследованных детей
Пациенты с СС
Пациенты с
Контроль
Параметры
n = 20
ЮРА, n = 30
n = 30
Средний возраст, лет
12,79 ± 0,56
13,1 ± 0,47
12,93±0,4
Тл (Е-РОК), %
72 (63 - 78)**
67,5 (58 - 74,5)*
60 (59 - 62)
Тл (Е-РОК), кл · 109/л
1,3 (1,01 - 1,53)*
1,22 (1,04 - 1,65)*
1,1 (1,0 - 1,2)
Тл активные, %
24 (13 - 28)
23 (8 - 46)
27 (25 - 28,5)
9
Тл активные, кл · 10 /л
0,4 (0,3 - 0,6)
0,44 (0,29 - 0,7)
0,45 (0,4 - 0,5)
4+
Тх (CD ), %
48 (45 - 52)*
48 (24 - 59)
44,2 (40,4 - 47,1)
Тс (CD8+), %
22 (12 - 30)***
15 (12 - 22)***
30,8 (28,8 - 33,6)
4+
8+
CD / CD
2,07 (1,73 - 4,8)*** 3,2 (1,75 - 4,64)*** 1,43 (1,28 - 1,65)
Примечание – Достоверность различий в сравнении с контролем * – Р<0,05; ** –Р<0,01;
*** – Р<0,001.
Таблица 3 – Показатели гуморального звена иммунитета у детей с ЮРА и СС
Параметры
Пациенты с СС
Пациенты с ЮРА
Контроль
всего, n = 20
всего, n = 30
всего,n = 30
Средний возраст, лет
12,79 ± 0,56
13,1 ± 0,47
12,93±0,4
Вл (М-РОК), %
10 (8 - 14)***
7,5 (6 - 11)**
6 (5 - 7)
9
Вл (М-РОК), кл · 10 /л
0,2 (0,1 - 0,26)
0,15 (0,1 - 0,2)
0,15 (0,1 - 0,2)
Ig G, г/л
14,7 (12,1 - 22)**
15,7 (11,7 - 17,8)**
11,5 (7,65 - 14,15)
Ig A, г/л
2,2 (1,3 - 3,0)
1,55 (1,2 - 2,4)***
2,8 (2,15 - 3,95)
Ig M, г/л
1,87 (1,1 - 2,9)***
1,4 (1,1 - 1,8)***
0,7 (0,6 - 0,8)
ЦИК
18 (7 - 25)***
8 (5 - 12)***
2,5 (1,5 - 3,5)
Примечание 1 – Достоверность различий в сравнении с контролем: * – Р<0,05; ** –
Р<0,01; *** – Р<0,001.
9
Содержание ФНО-альфа в сыворотке крови, пг/мл
70
60
50
40
30
20
10
0
-10
Median
25%-75%
Min-Max
ЮС
ЮРА
контроль
Рисунок 1 – Содержание ФНО-α в сыворотке крови обследованных детей
Содержание интерферона-гамма в сыворотке крови, пг/мл
4,0
3,5
3,0
2,5
2,0
1,5
1,0
0,5
0,0
-0,5
Median
25%-75%
Min-Max
ЮС
ЮРА
контроль
Рисунок 2 – Содержание интерферона-γ в сыворотке крови обследованных
пациентов
10
Литература:
1. Беляева Л.М. Сердечно-сосудистые заболевания у детей и подростков / Л.М. Беляева, Е.К. Хрусталева. – 2-е изд., перераб. и доп. – Минск: "Вышэйшая школа", 2003. –
С.151-169.
2. Беляева Л.М., Хрусталева Е.К., Колупаева Е.А., Чижевская И.Д., Юрага Т.М. Иммунные
нарушения и показатели липидного спектра крови у детей с системными заболеваниями соединительной ткани / Медико-социальная экология личности: состояние и перспективы: материалы VI
Международной конференции 4-5 апреля 2008г., Минск. В 2 ч. Ч. 1. – Мн.: БГУ, 2008. – С.113-115.
3. Беляева Л.М., Хрусталева Е.К., Колупаева Е.А., Чижевская И.Д., Коваленко Т.В. Содержание фактора некроза опухоли-альфа в сыворотке крови у детей с ювенильным ревматоидным
артритом и системным склерозом / «V Съезд ревматологов России»: сборник материалов съезда
(тезисы) Москва, 23-27 марта, 2009 г. / редколл.: Е.Л. Насонов и [др.] – Москва, 2009. – С.20.
4. Беляева Л.М., Чижевская И.Д. Ювенильная склеродермия: клиника, диагностика //
ARS Medica. – 2008. – №1 (2). – С.50-59.
5. Боровиков В. STATISTICA: искусство анализа данных на компьютере / Боровиков В. – 2003. – 160 с.
6.
Гланц С. Медико-биологическая статистика: пер. с англ. / С. Гланц. – М., 1999. –
459 с.
7.
Камышников В.С. Справочник по клинико-биохимической лабораторной диа-
гностике: в 2 т. / В.С. Камышников. – 2-е изд. – Мн.: Беларусь, 2002. – Т.2. – 463 с.
8.
Потапнев М.П. Цитокиновая сеть нейтрофилов при воспалении // Иммунологи. -
1995. - №4. - С.34-40.
9.
Arnet F.C., Edworthy S.M., Bloch D.A. et al. The American Rheumatism Association
1987 revised criteria for classification of rheumatoid arthritis // Arthr. Rheum. – 1988. – V.31. –
P.315-324.
10. Beutler B.A. The role of tumor necrosis factor in health and disease // J. Rheumatol.1999.-V.26, №57.-P.16-21.
11. Dinarello C.A., Moldawer L.L. Proinflammatory and antiinflammatory cytokines in
rheumatoid arthritis. A primer for clinicians.- Amgen Inc., 2000.-P.282.
12. Mangge H., Kenzian H., Siegfried G. et al. Serum cytokines in juvenile rheumatoid arthritis // Arthritis & Rheumatism. -1995. - №38. – P.211-220.
13. Miossec P. The role of the Th1 and Th2 dichotomy in the pathogenesis of juvenile
chronic arthritis // Rev. Rhum. – 1997. V.64, №10. – P.138-139.
14. Rabinovitch A. Immunoregulation by cytokines in autoimmune diabetis // Adv Exp
Med Biol. - 2003. - V.520. - P.159-193.
11
Сведения об авторах:
Беляева Людмила Михайловна – заведующая кафедрой педиатрии ГУО «Белорусская
медицинская академия последипломного образования», доктор медицинских наук, профессор; рабочий телефон – (017) -341-17-22;
Хрусталева Елена Константиновна – доцент кафедры педиатрии ГУО «Белорусская медицинская академия последипломного образования», кандидат медицинских наук; рабочий телефон – (017) -340-70-14;
Колупаева Елена Александровна – доцент кафедры педиатрии ГУО «Белорусская медицинская академия последипломного образования», кандидат медицинских наук; рабочий
телефон – (017) -340-70-14;
Чижевская Ирина Дмитриевна – ассистент кафедры педиатрии ГУО «Белорусская медицинская академия последипломного образования», кандидат медицинских наук;
рабочий телефон – (017) -340-70-14;
Довнар-Запольская Оксана Николаевна – аспирант кафедры педиатрии ГУО «Белорусская медицинская академия последипломного образования»; рабочий телефон – (017) 340-70-14;
Коваленко Тамара Викентьевна – научный сотрудник радиоизотопной лаборатории
ЦНИЛ ГУО «Белорусская медицинская академия последипломного образования»; рабочий телефон – (017) -265-35-82
12