[1] стратегия ведения послеоперациоонного болевого синдрома

СТРАТЕГИЯ ВЕДЕНИЯ ПОСЛЕОПЕРАЦИООННОГО
БОЛЕВОГО СИНДРОМА: ФОКУС НА
МУЛЬТИМОДАЛЬНЫЕ ИНТЕРВЕНЦИИ.
Наумов А.В., Семенов П.А., Мендель О.И., Шамуилова М.М., Верткин А.Л.
ГОУ
ВПО
Московский
государственный
медико-стоматологический
университет. Кафедра клинической фармакологии, фармакотерапии и СМП.
РЕЗЮМЕ:
В статье изложена современная методика ведения постоперационного болевого
синдрома
в
концепции
мультимодальной
анальгезии.
Приведены
сведения
о
недостаточной эффективности и высоком риске развитии побочных эффектов при
монотерапии опиоидами. Представлены критерии выбора НПВП для использования их в
схемах мультимодальной анальгезии. Особое место уделено оценки эффективности и
безопасности
лорноксикама
в
периоперационном
ведении
болевого
синдрома.
Доказательные данные представлены по результатам зарубежных и отечественных
РКИ.
Ключевые слова: боль, постоперационный болевой синдром, безопасность НПВП,
лорноксикам
Исходы оперативных пособий и достижение максимального лечебного
эффекта
зависят
не
только
от
техники
и
качества
оперативного
вмешательства, но и от реабилитационно-восстановительных мероприятий в
послеоперационном периоде, где адекватное купирование болевого синдрома
имеет первостепенную задачу. Адекватная послеоперационная аналгезия
является
основным
условием
реализации
послеоперационной реабилитации больных.
[1]
программы
активной
Не случайно, в поисковой базе Medline более 57 000 исследований
посвящено именно этой проблеме.
Одной из главных причин пристального внимания исследователей к
послеоперационному
обезболиванию
является
частое
не
адекватное
купирование боли. E. A. Watkins (2008) в одном из исследований указал, что
86,4% пациентов оценивают обезболивание в постоперационном периоде,
как неудовлетворительное. [1]
Анализ причин не адекватно анальгезии выявляет ряд значимых
причин, среди которых особое место занимает не достаточное использование
наркотических и центральных анальгетиков практикующими врачами, в
связи с опасением развития серьезных побочных эффектов [2,3,4].
H.Kehlet и K.Holte (2001) отметили, что со стороны дыхательной
системы
побочные
эффекты
при
использовании
опиоидов
в
послеоперационном периоде возникают в 16,7%, со стороны сердечнососудистой – в 24,5%, тромбоэмболические осложнения в 22,4%, а
продолжительность пареза ЖКТ составляет в среднем 95±5,5 часов.
Ряд других авторов [5], описывают еще ряд частых нежелательных
реакций при применении наркотических анальгетиков, выделяя их в группу
серьезных побочных эффектов опиоидов: тошнота, рвота, седация, делирии,
судороги, кожные реакции, гипогонадизм в отдаленном периоде.
Традиционно, болевой синдром в анастезиологической практике
рассматривался как «некий маркер общего состояния пациента», или как
симптом, модифицирующий «качество» состояния пациента. Однако работы
последних лет изменили представление о болевом синдроме. В первую
очередь, в связи с выявленными патофизиологическими взаимосвязями
[2]
между болевым синдромом и целым рядом тяжелых состояний со стороны
внутренних органов (табл. 1).
Таблица 1
Синдромокомплекс при не адекватном купировании боли в пери –
и послеоперационном периоде
СИСТЕМА
ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ
Сердечно – сосудистая
Гипертензия, тахикардия, ишемия, острая
ишемия миокарда
Снижение дыхательного объема и ЖЕЛ,
альвеолярной вентиляции,
нарушение
дренажной
функции,
ателектазы,
гипоксемия, пневмонии
Парез ЖКТ, транслокация микрофлоры
Дыхательная
Желудочно – кишечный
тракт
ЦНС
Свертывающая система
крови
Формирование
синдрома
хронического
болевого
Гиперкоагуляция, тромбозы глубоких вен
голени, ТЭЛА
Не маловажное значение придается и активации, т.н. «болевой
памяти». Так, не адекватное купирование послеоперационной боли приводит
к возникновению хронического болевого синдрома, а в ряде случаев к
множественной локализации боли. В исследованиях H.J. Gerbershagena
(2009) продемонстрировано, что прирост пациентов с хроническим болевым
синдромом на 6 месяц после радикальной простатэктомии составил 46% [6].
Представленные данные свидетельствуют о необходимости изменений
стратегии ведения болевого синдрома у пациентов в послеоперационном
периоде.
[3]
Последнее десятилетие максимальное число научных исследований
(прирост исследований составил 927%) в области постоперационного
обезболивания посвящено мультимодальным интервенциям.
Основной целью адекватной ноцецептивной защиты организма
является патогенетически обусловленная анальгезия, то есть действие
фармакологических агентов должно быть на разные звенья патогенеза
болевого синдрома. Многокомпонентная (мультимодальная) анальгезия
предусматривает
анальгетиков,
одновременное
обладающих
использование
различными
двух
или
механизмами
более
действия
и
позволяющих достичь адекватного обезболивания при минимуме побочных
эффектов, присущих назначению больших доз одного анальгетика в режиме
монотерапии [7,8].
Несмотря на достаточно длинный список возможных комбинаций
обезболивающих процедур в послеоперационном периоде, наибольший
практический
интерес
наркотических
или
вызывает
центральных
противовоспалительными
препаратами
комбинированное
анальгетиков
(НПВП).
использование
с
нестероидными
При
этом
наиболее
сложным является выбор НПВП. Современный фармацевтический рынок РФ
имеет более 600 генерических и оригинальных наименований в этой группе
лекарственных
препаратов,
большинство
руководств
отмечают
сопоставимый анальгетический потенциал НПВП, однако в практике мы
сталкиваемся с неоднозначным мнением на этот счет.
Итак,
как
выбрать
оптимальный
НПВП
для
реализации
мультимодальной анальгезии в послеоперационном периоде?
Бесспорно, что
современный пациент, с коморбидной патологией
(одновременное наличие у одного пациента 2 и более нозологических единиц),
предъявляет повышенное требование к безопасности лекарственной терапии.
[4]
Соответственно,
НПВП
должен
обладать
оптимальным
профилем
безопасности с высоким анальгетическим потенциалом.
С точки зрения высокого анальгетического потенциала, особый интерес
вызывает
исследование
G.
Demirel,
E.
Guzeldemir
(2009), которые
продемонстрировали сопоставимый обезболивающий эффект внутривенного
введения морфина (10 мг), трамадола (50 мг) и лорноксикама (16 мг) в
течение первых трех суток после оперативного пособия. Авторы делают
заключение, что лорноксикам – безопасная и крайне эффективная
альтернатива морфину и трамадолу для лечения послеоперационной боли.
Схожие
результаты
были
продемонстрированы
и
в
более
ранних
исследованиях [9, 10].
Представленные
результаты
имеют
серьезные
теоретические
предпосылки, исходящие из особенностей фармакологического действия
лорноксикама.
Механизм анальгетической активности НПВП обусловлен блокадой
синтеза изоферментов циклооксигеназы (ЦОГ), в частности ЦОГ – 2, которая
ответственна
за
синтез
провоспалительных
цитокинов
являющихся
триггерными факторами активации болевых рецепторов. Отметим, что
блокада изофермента ЦОГ – 1, большинством не селективных НПВП, и
обуславливает сумму побочных эффектов этих препаратов. При этом,
блокада синтеза этого изофермента (ЦОГ-1) является причиной резкого
снижения синтеза лейкотриенов, который стимулируют синтез эндогенных
опиоидов. Но, отсутствие снижения концентрации динорфина и
β-
эндорфина в крови и тканях могло бы служить поводом к увеличению
анальгетической активности. Из известных неселективных НПВП только
лорноксикам шунтирует синтез арахидоновой кислоты до лейкотриенов без
[5]
участия ЦОГ – 1, что, соответственно, сохраняет синтез эндогенных
опиоидов, и повышает анальгетическую активность лорноксикама.
В исследовании, оценивающем влияние полиморфизма Р450 на
фармакокинетику
лорноксикама,
было
обнаружено,
что
кинетика
лорноксикама и 5'-гидрокси-лорноксикама одинакова как у лиц, медленно
метаболизирующих спартеин/дебризохин или мефенитоин, так и у лиц,
быстро метаболизирующих эти вещества [11], что снижает процент не
чувствительных к лорноксикаму пациентов до 2% [12].
Таким
образом,
даже
монотерапия
лорноксикамом
в
послеоперационном периоде оказывается столь же эффективной, как и
использование наркотических и центральных анальгетиков. Учитывая, еще
одну
принципиальную
характеристику
лорноксикама
(возможность
внутривенного применения), можно утверждать, что именно этот НПВП
является
наиболее
оптимальным
для
использования
в
схемах
мультимодальной анальгезии.
Особо следует остановиться на безопасности НПВП.
Многолетний вопрос гастротоксичности большинства НПВП, сегодня
может быть решен обязательным назначением ингибиторов протонной
помпы для профилактики эрозивно-язвенных повреждений слизистой
оболочки верхних отделов ЖКТ (табл. 2), поскольку анализ РКИ
продемонстрировал наибольшее снижение риска данных побочных эффектов
именно при назначении этой комбинации.
Таблица 2
Риск эрозивно-язвенных повреждений слизистой оболочки верхних отделов
ЖКТ при использовании НПВП [13].
[6]
Интервенция
Нежелательные
гастроэнтерологические действия
PR/OR (95% ДИ)
Дискомфорт
0,80 (0,27-2,37)
ЖКК
1,2 (0,8 – 1,7)
Язвы ЖКТ
2,70 (2,10 – 3,50)
ЖКК
3,0 (2,7 – 3,7)
Все ГЭ побочные эфф.
0,81 (0,43 – 1,56)
ЖКК
1,45 (0,84 – 2,5)
Серьезные ГЭ побочные эфф.
0,33 (0,01 – 8,14)
Язвы ЖКТ
1,46 (0,06 – 35,53)
Ингибиторы протонной
помпы + НПВП против
НПВП
Серьезные ГЭ побочные эфф.
0,46 (0,07 – 2,92)
Язвы ЖКТ
0,09 (0,02 – 0,47)
Мизопростол+ НПВП
против НПВП
Серьезные ГЭ побочные эфф.
0,57 (0,36 – 0,91)
Язвы ЖКТ
0,36 (0,20 – 0,67)
Серьезные ГЭ побочные эфф.
0,55 (0,38 – 0,80)
Язвы ЖКТ
0,49 (0,38 – 0,62)
Ацетоминофен
НПВП
Местные НПВП
Н2-блокаторы+ НПВП
против НПВП
Ингибиторы ЦОГ-2 против
НПВП
Ограничением
применения
омепразола
является
отсутствие
парантеральной формы. Сегодня в клинической практике есть новое
поколение ингибиторов протонной помпы – пантопрозол (Контролок),
который имеет форму для внутривенного введения и позволяет использовать
этот препарат, как в раннем, так и в отсроченном постоперационном периоде.
Общая частота гастроэнтерологических побочных эффектов при
применении лорноксикама (Ксефокам) составляет, как и у прочих
лекарственных средств из этой группы в среднем 4,5 - 6%. Однако детальный
анализ, показывает, что эрозивно – язвенное поражение отмечается лишь у
0,2% пациентов [14]. Тогда как, при приеме, к примеру, индометацина,
[7]
пациентами в возрасте 46 – 55 лет частота эрозивно – язвенных поражений
составляет 11,74% (GoLdstein et al., 2001).
Особую
обеспокоенность, вызывает риск кардиотоксичности ряда
НПВП.
Следует
признать,
увеличение
смертности
от
тромботических
осложнений у пациентов с кардиоваскулярными заболеваниями, является
класспецифическим
эффектом
НПВП
[15].
Однако
эффект
кардиотоксичности имеет значимые различия у молекул этого класса
препаратов. Главным фармакологическим действием, обуславливающим
кардиотоксичность,
является
сбалансированность
ингибирования
изоферменитов ЦОГ. Синтез протромботического тромбоксана связан с ЦОГ
– 1, а антитромботического простациклина с ЦОГ – 2. Исследования in vitro
демонстрируют
лучший
показатель
сбалансированной
ингибиции
изоферментов ЦОГ у лорноксикама.
Таким образом, анализируя побочные эффекты класса А (частые,
предсказуемые
побочные
эффекты,
связанные
с
фармакологическим
действием
препарата) у НПВП, лорноксикам можно признать оптимальным препаратом
с удовлетворительным профилем переносимости.
Крайне важным являются результаты использования лорноксикама, в
качестве компонента мультимодальной анальгезии в отечественной практике.
В исследовании В. В. Петровой, Н. А. Осиповой и соавт. (2005),
сравнивали эффективность лорноксикама, кетанова, кетонала, артрозилена
для периоперационной анальгезии. Лорноксикам (ксефокам) использовали у
30 онкологических больных 23—73 лет (в среднем 51,3 ± 10,9 года), 16
женщин и 14 мужчин, перенесших радикальные оперативные вмешательства
на
органах
брюшной
полости
и
малого
таза,
головы
и
шеи.
Профилактическая доза НПВП в составе премедикации за 1 ч до начала
[8]
операции в сочетании с дормикумом и атропином в общепринятых дозах
составляла для кетанова 30 мг, кетонала 100 мг, артрозилена 160 мг,
ксефокама
8
мг
выполнявшим
внутримышечно.
роль
Обезболивание
базисного
анальгетика,
каждым
НПВП,
продолжали
в
послеоперационном периоде, по показаниям дополняя его опиоидом средней
потенции трамадолом (трамал) или мощным опиоидом бупренорфином
(бупранал) в зависимости от травматичности операции. По окончании
операции тактика послеоперационного обезболивания была следующей: при
появлении
первых
соответствующий
признаков
НПВП
в
послеоперационной
терапевтической
боли
дозе,
вводили
аналогичной
предоперационной, внутримышечно. В дальнейшем на фоне базовой
анальгезии НПВП применяли опиоидный анальгетик. В отношении
ксефокама придерживались рекомендуемой максимальной суточной дозы 16
мг, т. е. 2 раза по 8 мг. В результате исследования были сделаны заключения,
что одним из наиболее эффективных НПВП в профилактике и лечении
послеоперационной боли является лорноксикам (ксефокам), который при
использовании в терапевтических дозах снижает потребность в сильном
опиоиде бупренорфине после обширных онкологических операций на 50%
(против 30% при использовании препаратов кеторолака и кетопрофена). При
этом
применение
лорноксикама
для
профилактики
и
лечения
послеоперационного болевого синдрома достоверно не изменяет показатели
гемокоагуляции [16].
В другом исследовании, В.В. Никода (2007), проводил изучение
эффективности
и
переносимости
лорноксикама
при
обезболивании
пациентов, оперированных на органах брюшной полости, легких и бронхах,
магистральных и периферических сосудах. Выявлено, что этот лорноксикам
обеспечивает адекватное обезболивание у 84% больных и обладает "опиоидсберегающим"
действием
[4].
Этот
[9]
же
автор
демонстрирует,
что
внутривенное применение лорноксикама в послеоперационном периоде
приводит к развитию побочных эффектов, присущих НПВП, лишь у 3%
пациентов, что достоверно отличается от группы, в которой применяли
монотерапию наркотическими анальгетиками (46% пациентов с побочными
эффектами обезболивания).
Данные сведения подтверждены в исследованиях Экстрем А.В., Попов
А.С. Доза опиатов, введенных в первые сутки после операции в контрольной
группе, составила в среднем 4,72 ± 0,81 мл 2% раствора промедола. В целом,
в первые сутки вводилось 53% общей дозы опиатов в послеоперационном
периоде, что повышает риск развития побочных эффектов и снижает уровень
безопасности у больных. Доза опиатов, введенных в первые сутки после
операции в группе, которой был дополнительно назначен лорноксикам
составила 2,57 ± 0,95 мл 2% раствора промедола, что достоверно меньше,
чем в контрольной группе (р < 0,05). Применением ксефокама удалось
уменьшить потребность в опиатах в первые сутки на 55% [17]. В результате
данного
исследования
выявлено
ряд
дополнительных
преимуществ
лорноксикама: препарат Ксефокам корригирует реактивность стресс реализующих
систем
оперированных
больных
в
ближайшем
послеоперационном периоде, увеличивая стрессорную защиту, и улучшает
качество
течения
послеоперационного
периода;
качество
органной
протекции при использовании препарата Ксефокам в сочетании с опиоидами
выше, чем при применении адекватных доз традиционных опиоидов.
Необходимо отметить, что на российском фармацевтическом рынке
имеется
еще
потенциалом,
ряд
к
НПВП,
примеру,
обладающих
кеторолак.
высоким
Однако
с
анальгетическим
его
применением
ассоциируется большинство сообщений о повышенной кровоточивости
послеоперационных ран, случаях желудочно-кишечных кровотечений и
нефротоксических эффектов. Побочные действия кеторолака, к сожалению,
[10]
привели к исключению его из схем послеоперационного обезболивания в
ряде европейских стран [18].
Заключая приведенные результаты исследований, следует определить,
что именно мультимодальные интервенции в периоперационном ведении
болевого синдрома, сегодня занимают центральное место, в связи с большей
эффективностью и безопасностью. Именно лорноксикам, из целого ряда
НПВП,
может
претендовать
на
«безальтернативный»
препарат
для
проведения мультимодальной анальгезии по нескольким причинам:
- максимальный анальгетический потенциал;
- удовлетворительный профиль переносимости;
- наличие внутривенной формы;
- доказанность в РКИ зарубежных и отечественных исследователей.
Опыт использования лорноксикама позволяет рекомендовать его в
комбинации как с наркотическими, так и центральными анальгетиками.
Оптимальной дозой является использование от 16 до 32 мг в сутки в виде
внутримышечных инъекций и внутривенных инфузий.
ЛИТЕРАТУРА:
1. E. A. Watkins, D. Phil, P. C. Wollan, L. Joseph Melton III, MD, B. P.
Yawn. A Population in Pain: Report from the Olmsted County Health
Study//J. Pain Medicine 2008: 9(2)
2. HugС. С. Improving analgesic therapy. Anesthesiology 1980; 53:441.
3. Smith G. Management of post-operative pain. Can. J. Anaesth. 1989; suppl.
36:1.
[11]
4. В.В. Никода, Р.Б. Маячкин, А.В. Бондаренко. Изучение эффективности
и
безопасности
применения
лорноксикама
в
раннем
послеоперационном периоде.// "Терапевтический архив", Том 79,
8.2007
5. Daniel B. Carr. Opioid Side Effects// Pain Clinical Updates. Volume XV,
Issue 2 April 2007
6. H.J. Gerbershagena, E. Özgürb, O. Dagtekina, K. Strauba, M. Hahnc, A.
Heidenreichb, R.Sabatowskid, F. Petzkea. Preoperative pain as a risk factor
for chronic post-surgical pain – Six month follow-up after radical
prostatectomy//European Journal of pain, 2009: 1
7. Kehlet H, Dahl JB. The value of "multimodal" or "balanced analgesia" in
postoperative pain treatment. Anesth Analg. 1993 Nov;77(5):1048-56.
8. Kavanagh BP, Katz J, Sandler AN, Nierenberg H, Roger S, Boylan JF,
Laws AK. Multimodal analgesia before thoracic surgery does not reduce
postoperative pain. Br J Anaesth. 1994 Aug;73(2):184-9.
9. Norholt, S. E., Sindet-Pedersen, S., Bugge, C., Branebjerg, P. E., Ersboll, B.
K., and Bastian, H. L. A randomized, double-blind, placebo-controlled,
dose-response study of the analgesic effect of lornoxicam after surgical
removal of mandibular third molars. J. Clin. Pharmacol. 35(6), 606-614.
1995.
10. Rosenow, D. E., Albrechtsen, M., and Stolke, D. A comparison of patientcontrolled analgesia with lornoxicam versus morphine in patients
undergoing lumbar disk surgery. Anesth. Analg. 86(5), 1045-1050. 1998.
11. Fukuzaki K, Koja T, Kamenosono T, Nagatomo M, Nagata R, Tanaka M et
al. General pharmacological studies of Lornoxicam. Japanese Pharmacology
and Therapeutics 25[2], 81-101. 1997.
[12]
12. Radhofer-Welte S, Danneskiold-Samsøe P, Grarup J. The pharmacokinetics
of lornoxicam as quick release tablet, standard tablet and intramuscular
injection. Not Available. 2003.
13.
OARSI recommendations for the management of hip and knee
osteoarthritis, Part II: OARSI evidence-based, expert consensus
guidelines, 2008
14. Hawkey, C. J. Non-steroidal anti-inflammatory drug gastropathy: causes and
treatment. Scand.J Gastroenterol.Suppl 220, 124-127. 1996.
15. White WB, Faich G, Borer JS, Makuch RW. Cardiovascular thrombotic
events in arthritis trials of the cyclooxygenase-2 inhibitor celecoxib.// Am J
Cardiol 2003;92:411-418.
16. В. В. Петрова, Н. А. Осипова, В. А. Береснев, Т. В. Долгополова, В. И.
Бирюков, Е. В. Торчинская. Лорноксикам (ксефокам) как средство
профилактики и лечения послеоперационного болевого синдрома
среди других НПВП.// Анестезиология и реаниматология № 5, 2005
17. Профилактика
послеоперационной
боли
ксефокамом.
Развитие
концепции "Pre emptive analgesia". Методические указания. – М.: РКИ
Соверо пресс, 2008. – 56 с.
18. Овечкин А.М.,
Карпов И.А., Люсев С.В. Послеоперационное
обезболивание в абдоминальной хирургии: новый взгляд на старую
проблему//Анестезиология и реаниматология, 5,2003
[13]