Ðàê ïå÷åíè ÑË1 - Иркутский государственный медицинский
advertisement
Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Иркутский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра онкологии и лучевой терапии РАК ПЕЧЕНИ Методические указания для студентов Иркутск ИГМУ 2013 УДК ББК Рекомендовано методическим советом лечебного факультета ГБОУ ВПО ИГМУ Минздрава России в качестве учебно-методического пособия для студентов, обучающихся по специальности «060101 — лечебное дело», «060103 - педиатрия», «060104 — медикопрофилактическое дело» по дисциплине «онкология» (протокол № от ) Составители: Р.А. Зубков — канд. мед.наук, ассистент кафедры онкологии и лучевой терапии ГБОУ ИГМУ Минздрава России. Рецензенты: П 84 Рак печени: учебно-метод. пособие / сост. : Р.А. Зубков ; ГБОУ ВПО ИГМУ Минздрава России. – Иркутск : ИГМУ, 2013. – 00 с. Представленная информация знакомит с актуальной проблемой современной клинической онкологии. Представлены сведения по заболеваемости и смертности от рака печени. Даны методы диагностики и лечения. В учебно-методическом пособии предлагаются вопросы к зачету, а также ситуационные задачи, которые позволяют провести контроль знаний студентов. УДК ББК © ГБОУ ВПО ИГМУ Минздрава России, 2013 Введение Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) является одним из самых быстрорастущих по заболеваемости опухолевых поражений человека. В начале прошлого века рак печени считался казуистической редкостью. Но в течение 20 века, в связи с широким распространением вирусных гепатитов, значительно выросла и заболеваемость. Кроме того, ГЦК является одним из самых агрессивных видов злокачественных опухолей человека. Первичный рак печени, представленный главным образом гепатоцеллюлярным раком (80-90%), является распространенной опухолью, занимая по частоте развития восьмое место в мире. При этом до сих пор нет надёжных способов диагностики и лечения, а наибольшие успехи здравоохранения связаны с профилактикой заболеваемости вирусным гепатитом В. Эпидемиология ГЦК Максимальная заболеваемость – более 30 случаев на 100 000 населения – отмечена в странах Юго-восточной Азии, центральной и южной Африки. Во многих странах Европы и соединённых штатах заболеваемость находится на среднем уровне от 3 до 30 случаев на 100 000 населения. В соответствии с увеличением заболеваемости растёт и смертность. Так в США за период в 19 лет отмечено увеличение смертности с 2,8 до 4,6 на 100 000 населения. Там, где отмечается расовая разнородность населения, имеется и разность в уровне заболеваемости. В США минимальная заболеваемость отмечается для белого населения, максимальная для азиатов. Кроме того, имеется и внутрирасовая сегрегация. В России ГЦК встречается в 0,1-0,3% от числа всех аутопсий и не превышает 3-5% среди всех злокачественных опухолей. Соотношение мужчин и женщин составило 5,5:1. Чаще заболевают лица в возрасте 51-60 лет. Следует отметить, что на территории России наиболее часто первичный рак печени отмечается в г. Тобольске и Ханты-Мансийском национальном округе (18,7% в структуре онкозаболеваний). Отметим, что Ханты-Мансийский национальный округ по заболеваемости холангиоцеллюлярным раком печени занимает первое место в мире. В настоящее время является доказанной прямая связь между циррозом печени и развитием ГЦК. На основе многоцентрового исследования установлено, что частота развития рака печени у пациентов с циррозом колеблется от полутора до почти 7 процентов в год. В другом исследовании был выяснен процент пациентов с вирусными гепатитами среди заболевших ГЦК. При этом значимо установлен рост роли вирусного гепатита С как этиологического фактора. Если в начале 90-х годов прошлого века частота страдающих вирусным гепатитом С среди ГЦК была около 20%, то уже в конце 90-х она достигла отметки 35%. По данным страховых компаний США были выявлены основные группы риска для развития ГЦК: 1. Вирусный гепатит С – 21% от всех заболевших 2. Вирусный гепатит В – 11% 3. Алкоголь – 22% 4. Циррозы печени другой этиологии – 16% 5. Гепатиты другой природы – 4% 6. Идиопатические – 39% Отметим, что почти у половины заболевших, этиологический фактор никогда не был выявлен. Почему же увеличивается частота ГЦК? В настоящее время это связывают с фактом того, что чаще заболевают пациенты с циррозом печени. Во-первых увеличилась доля страдающих хроническим вирусным гепатитом С, а следовательно и циррозом печени на этом фоне (в настоящее время в мире около 170 миллионов больных хроническим вирусным гепатитом С). Во вторых значительно увеличилась продолжительность жизни больных с циррозом печени. Так, по данным Эверхарта выживаемость пациентов с кровотечением из варикозно расширенных вен пищевода в конце 80-х уже значимо (более чем на 9%) превосходила аналогичный показатель начала 80-х. В настоящее время предполагается, что доля гепатита С в развитии ГЦК вырастет до 60%, а доля стеатозов печени до 50%. К этому предрасполагает распределение этих факторов риска в популяции. Так гепатит С уже сейчас занимает 2% всей популяции, а избыточный вес отмечается более чем у половины населения Европы и США. Для сравнения доля гепатита В менее половины процента. Факторы риска развития ГЦК Цирроз печени 1. Гепатит С 2. Гепатит В 3. Длительное употребление алкоголя 4. Неалкогольное жировое поражение печени (жировой гепатоз) Гепатит В Наследственные метаболические заболевания 1. Гемохроматоз 2. Дефицит альфа-1 антитрипсина 3. Болезни накопления гликогена 4. Порфирияз 5. Тирозинемия Аутоиммунный гепатит Следует отметить, что для пациентов с циррозом печени наиболее важным определяющим фактором прогноза является класс по Чайлд-Пью, при этом даже для класса А частота развития ГЦК составляет 1,4% в год. Вирусный гепатит С Условная схема развития опухолевого процесса после инфицирования гепатитом С может быть представлена в виде ступенчатого процесса. После инфицирования вирусом гепатита С хронизация происходит приблизительно у 90% пациентов. После этого через 10-15 лет приблизительно у 15% развивается цирроз печени, и ещё через 5-10 лет у 1% от всех инфицированных развивается ГЦК. Весь процесс занимает около 25 лет, при этом с каждым последующим годом вероятность развития ГЦК увеличивается на 1-3%. Значительно увеличивает риск развития ГЦК у больных с гепатитом С употребление алкоголя, при этом само по себе употребление алкоголя так же является фактором риска. Так, при употреблении больным хроническим вирусным гепатитом С 120 граммов абсолютного алкоголя ежедневно, риск развития ГЦК увеличивается с 5% до 13%. Также значительно увеличивает риск развития рака печени коинфецирование вирусным гепатитом С и ВИЧ. У больных с таким двойным вирусным поражением риск развития ГЦК увеличивается в 5 раз В связи с большой ролью в развитии ГЦК вирусного гепатита С особое значение приобретают вопросы связанные с лечением гепатита и возможным предотвращением развития карциномы. При этом основной вопрос можно сформулировать следующим образом: Будет ли вирусная ремиссия уменьшать риск развития ГЦК? и, более детально, будет ли долгосрочная терапия интерферонами уменьшать скорость прогрессии цирроза и развития ГЦК? В настоящее время эти вопросы окончательно не решены, однако определённые результаты имеются. Так в 1998 году было установлено что достижение после терапии интерферонами устойчивого вирусного ответа позволяет снизить заболеваемость ГЦК почти в 10 раз. Кроме того, установлено значимое снижение риска рецидивирования ГЦК после резекции в случае если послеоперационно проводилось введение интерферона. Вирусный гепатит В. Максимальное количество носителей австралийского антигена выявлено в странах юго-восточной Азии, некоторых странах латинской Америки и Центральной Африки. Установлено что в настоящее время в мире 350 миллионов человек с хроническим гепатитом В, количество носителей достигает 30% от заболевших. Однако в связи с появлением в конце 70-х вакцины против гепатита В в последние десятилетия отмечается неуклонное снижение уровня инфицирования среди населения. Так после введения в США обязательной иммунизации детей уровень инфицирования снизился почти в 2 раза. Необходимость обязательной ранней иммунизации детей вплоть до периода новорожденности вытекает из особенностей хронизации гепатита В. Установлено, что для новорожденных риск развития хронического гепатита составляет около 90%, а для взрослых он около 2-3%. Каковы клинические исходы хронического гепатита В? Хронизация может протекать по типу неактивного носительства или хронического воспаления. При этом эти процессы могут переходить друг в друга. В определённый момент времени хронический гепатит переходит в цирроз, в исходе которого развитие ГЦК. Однако, для хронического гепатита В доказано развитие рака печени и без перехода в цирроз. Это связано с природой вириона у гепатита В. В отличии от РНК-го вируса гепатита С, нуклеиновая кислота гепатита В представлена ДНК, а значит у генетического материала вируса имеется возможность непосредственного внедрения в ДНК клеток печени с последующим онкогенным воздействием. В 2002 году было установлено, что наличие ДНК вируса в крови увеличивает риск развития ГЦК в 3,9 раза. Вероятность развития цирроза при хроническом гепатите В составляет около 70%, при этом на этот процесс уходит около 12-13 лет. В свою очередь после развития цирроза с течением времени нарастает вероятность декомпенсации. Интересна картина развития ГЦК в зависимости от маркёров вирусного гепатита В. Так в случае отсутствия антигенов НВs и НВе вероятность развития ГЦК менее 1%. При наличии изолированного австралийского антигена она увеличивается до 2%, а при наличии обоих антигенов составляет более 10%. В ходе исследований вирусологов в первом десятилетии 21 века была выявлена связь между уровнем виремии и развитием карциномы, и установлено что длительно поддерживаемая супрессия репликации вируса снижает риск развития ГЦК. При этом выявлено, что лечение взрослых интерферонами приводит к исчезновению виремии почти у 40% пациентов, а у 8% происходит элиминация и австралийского антигена. Это в свою очередь приводит к снижению уровня заболеваемости ГЦК и повышению уровня кумулятивной выживаемости. Аналогичным, но более выраженным эффектом снижения заболеваемости обладает и вакцинация. Так, проведение на Тайване с 1986 года тотальной вакцинации новорожденных позволило через 8 лет снизить заболеваемость в 2 раза. Неалкогольные жировые заболевания печени. Это группа печёночной патологии, в которую последовательно входят стеатоз, стеатогепатит, цирроз и, в исходе, ГЦК. В ходе исследования неалкогольных жировых заболеваний печени в США было установлено, что на их фоне развивается до 13% криптогенных циррозов и гепатоцеллюлярной карциномы. Также в США была установлена связь между ожирением у мужчин и смертностью от рака печени. По данным Ратци у пациентов имеющих ожирение и криптогенный цирроз вероятность развития ГЦК достигает 30%. У больных же имеющих только криптогенный цирроз развития ГЦК в исследовании не выявлено. Ещё хуже становится прогноз, в случае если у больного с ожирением имеется ещё и сахарный диабет. Это связано с тем, что сахарный диабет сам по себе является доказанным фактором риска развития ГЦК. Одна из теорий, объясняющих это, состоит в следующем (рис 1.): повышение массы тела приводит к увеличению уровня фактора некроза опухоли и резистина, и снижению уровня адипонектина. Это увеличивает резистентность клеток к инсулину, что, разумеется, приводит к увеличению выработки инсулина. На этом же уровне действует и сахарный диабет 2 типа. Инсулин действует как фактор роста сам по себе и опосредованно, вызывая увеличение в крови уровня инсулинзависимого фактора роста (IGF). Это приводит к увеличению клеточной пролиферации и снижению уровня апоптоза. Соответственно риск развития рака печени связан с длительностью течения сахарного диабета. Скрининг и наблюдение при ГЦК Скрининг это методика в ходе, которой у человека определяют риск развития в будущем заболевания, это позволяет выделить группу риска. Наблюдение это мониторинг в группе риска, имеющий определённые цели по ранней диагностике. Для ГЦК доказана эффективность наблюдения и не доказана эффективность скрининга. Необходимо отметить что использование методик наблюдения даёт ощутимый экономический эффект. Так ежегодное наблюдение за пациентами с циррозом класса Чайлд А при помощи альфафетопротеина (АФП) и УЗИ позволяет сэкономить от 26 до 55 тысяч долларов на каждый год жизни с сохранёнными качеством жизни. Рекомендации по наблюдению ГЦК. Группы риска это цирроз любой этиологии и вирусный гепатит В. Метод наблюдения в этой группе риска УЗИ печени. Изолированное применение исследования АФП без УЗИ не эффективно. Наблюдение проводится каждые 6-12 месяцев и сокращать этот интервал нецелесообразно. Рациональность использования методов наблюдения каждые 6-12 месяцев связана со временен удвоения клеток ГЦК, которое приблизительно соответствует полугодовому интервалу. АФП был первым после альбумина выявленным белком плазмы, полученном методом электрофореза в 1956 году. Связь АФП с ГЦК была установлена в 1963 году, когда Абель определил АФП в крови мышей с трансплантированной ГЦК. Диагностические характеристики и значимость АФП таковы: 1. Максимальная чувствительность - 60% 2. Специфичность - 80%. В этой связи понятна большая негативная прогностическая ценность АФП нежели положительная прогностическая ценность. Диагностические характеристики ультразвука для ГЦК: 1. Чувствительность - 80% 2. Специфичность более 95%. К сожалению методы наблюдения (УЗИ и АФП) не могут быть скрининговыми из-за дороговизны, к тому же их диагностическая частота чересчур широка. Установлено, что использование методов наблюдения позволяет снизить смертность от ГЦК. Так в европейском рандомизированном исследовании было доказано что в группе где применялись методы наблюдения значительно увеличился показатель заболеваемости и снизился показатель смертности. Часть 2. Канцерогенез ГЦК Основные концепции канцерогенеза ГЦК: 1. Опухоль имеет стволовые клетки и определённый фенотип. 2. Канцерогенез процесс этапный 3. В основе лежит нарушение регуляции клеточной пролиферации 4. Далее остановка в опухолевых клетках онкоген-индуцированного апоптоза. Ключевые характеристики опухолевого фенотипа: Наличие собственных факторов роста, а вследствие этого резистентность к ингибиторам факторов роста хозяина. Активация рецепторов клеток к собственно опухолевым факторам роста Индукция экспрессии генов рецепторов как к факторам роста опухолевой клетки, так и к стромальным ростовым факторам Резистентность к апоптозу Репликация без ограничений Постоянно поддерживаемый ангиогенез Инвазия и метастазирование. Для ГЦК в настоящее время достоверно установлены следующие факторы роста: 1. EGF и гепарин-зависимый EGF 2. TGFα и HGF 3. IGF и FGF 4. PDGF и VEGF 5. EGFR и HB-EGF Схема работы факторов роста представлена типичной сигнал-трансдукторной системой. Фактор роста соединяясь с рецептором на мембране клетки приводит к высвобождению какого либо вещества, которое действует внутри клетки. Устойчивость к апоптозу. Известно, что онкогены имеют врождённую способность активировать апоптоз. При этом в ходе мутаций ингибируется онкоген-индуцированный клеточной апоптоз, пролиферации. что Механизм приводит клеточного к неконтролируемой бессмертия связан с теломерой, благодоря которой, после определённого количества клеточных циклов запускается старение и апоптоз. Клетки реативирующие теломеразу избегают репликативного старения и становятся бессмертными. В ходе вирусологических исследований было установленно, что хронический вирусный гепатит, поддерживая воспаление, приводит к более частой гибели клеток. Из за этого увеличивает количество клеточных циклов, при этом в случае мутаций активизируется теломераза и часть клеток переходит в разряд бессмертных, а далее они становятся раковыми. Поскольку рост и развитие опухоли требует увеличения кровотока, в опухолевой клетке происходит секреция проангиогенных факторов. Для печени процесс канцерогенеза схематически выглядит следующим образом: Воздействие на нормальную печень альтерирующих факторов приводит к формированию хронического гепатита и/или цирроза. Воздействие мутагенов, таких как пищевой афлотоксин через мутации протеинов приводит к развитию дисплазии, далее этот процесс через остановку механизмов апоптоза приводит к развитию рака, проницаемость базальных а инактивация мембран, а Е кадерина значит, увеличивает заканчивается метастазированием. Часть онкогенов, участвующих в развитии ГЦК установлены, это: 1. Бета-катенин 2. Циклины 3. вирусные белки Онкогены активируются генными амплификациями, мутациями или в ходе индукции транскрипции. Схема действия бета-катенина такова: Воздействие на рецептор клеточной мембраны белка Wnt блокирует комплекс, разрушающий бета-катенин. Который, в свою очередь, воздействуя на ядро клетки, приводит к активации информационных РНК, а значит и к росту клетки. Гены опухолевых супрессоров. Их инактивация происходит путём генетических альтерация или делеций, обычно это следствие гиперметилирования. Из-за их инактивации уменьшается количество белков регуляторов клеточного цикла, например известный р53 инактивирует в норме до 50% клеток гепатоцеллюлярной карциномы. В свою очередь имеются регуляторы и генов опухолевых супрессоров. Для ГЦК это аксин1 и аксин2. Выраженным воздействием на гены опухолевой супрессии обладают афлатоксин и геном вируса гепатита В. Афлатоксин индуцирует мутацию гена р53, что приводит к ингибированию апоптоза. Интеграция вируса гепатита В приводит к нестабильности генома. Комбинация этих факторов синергична для канцерогенеза ГЦК. Отдельно рассматривается роль воспаления в гепатоканцерогенезе. Воспалённые клетки секретируют фактор некроза опухоли альфа, который в свою очередь активирует NFkB и индуцирует аминокиназы. NFkB активирует антиапоптозные гены, а аминокиназы ингибируют р53 индуцированный апоптоз. Следует заметить, что различные варианты генетических поломок приводят к разным вариантам развития рака, точнее можно сказать к разным ракам. Так мутация бета катенина приводит к минимальной геномной нестабильности, что означает ГЦК с низкой степенью злокачественности и хороший прогноз. Наоборот, кризис теломер вызывает выраженную геномную нестабильность и вследствие этого ГЦК с высокой степенью злокачественности и плохой прогноз. Часть 3. Клиническая картина ГЦК Каких либо специфических симптомов для ГЦК не выявлено. Как правило, начальные стадии литературных заболевания источников проявлений: 1. Боль в животе – 32% 2. Нет – 23% бессимптомны. составлен По данным различных следующий список клинических 3. Потеря веса – 10: 4. Асцит – 8% 5. Желтуха – 8% 6. Недомогание – 6% 7. Кровотечение – 4% 8. Энцефалопатия – 2% Характерно, что вторым по частоте симптомом является отсутствие симптомов. Вообще ГЦК один из самых «скрытых» раков. Отсутствуют выраженные функциональные нарушения вследствие больших резервных возможностей печени. Также отсутствуют патогномоничные признаки заболевания. В результате - поздняя диагностика первичного рака печени. Болезнь, как правило, развивается исподволь и быстро приводит больного к летальному исходу. В течение ГЦК выделяют 3 периода: 1. скрытый (продромальный); 2. период выраженных симптомов; 3. терминальный с сочетанием или преобладанием одного из синдромов: болевого, диспепсического, астенического и кахектического. Продромальный период короткий. Больные отмечают дискомфорт в животе, ноющие боли вверху живота, слабость. Стадия выраженных симптомов. Желтуха, кожный зуд, потери в весе, отек нижних конечностей, прогрессированием повышение заболевания температуры, присоединяются гепатомегалия. симптомы С портальной гипертензии. Трудность диагностики объясняется частым фоновым циррозом печени. Симптомы клинической картины ГЦК обычно делят на 3 группы: 1. симптомы, связанные непосредственно с поражением печеночной паренхимы; 2. симптомы, связанные с опухолевой интоксикацией; 3. вторичные симптомы, обусловленные осложнениями опухолевого процесса (разрыв опухолевого узла, ЖК кровотечение, гипогликемия, «спонтанный» перелом костей). Первичный рак может протекать в виде типичного (гепатомегалическая форма), рака-цирроза, осложненного рака, маскированного, или метастатического, и бессимптомного (скрыто протекающего). Как правило, встречаются сочетания клинических проявлений. Часть 4. Диагностика ГЦК Печень имеет двойное кровоснабжение. 30% крови поступает в печень из печёночной артерии, а 70% из воротной вены. В ходе роста, ГЦК запускает процесс неоангиогенеза, вследствие чего кровоснабжение карциномы происходит только за счёт печёночной артерии. Поэтому при введении контраста, опухолевый очаг значительно раньше накапливает контраст, нежели окружающая паренхима (артериальная фаза). В венозную фазу контраст из очага вымывается намного быстрее, чем из паренхимы. Поэтому в методах визуализации с контрастированием, ГЦК наиболее заметна в раннюю, артериальную фазу. Диагностические характеристики в отношении ГЦК для МРТ и МСКТ таковы: Чувствительность 76% и 61%, спечифичность 75% и 66% соответственно. Следовательно, контрастное МРТ несколько предпочтительнее в диагностике ГЦК, нежели МСКТ. Более информативны чувствительность для морфологические гистологии методы (трукат-биопсии) исследования. достигает Так, 89%, а специфичность – 88%. При этом надо отметить, что совместное использование методов визуализации с контрастированием и методов гистологического исследования повышает диагностические характеристики на 5-7% Алгоритм диагностики ГЦК. Отправной точкой является УЗИ: При выявлении очага менее 1 см показан повтор сонографии через каждые 3-6 месяцев. Если очаг от 1 до 2 см, то выполняют и МРТ и МСКТ или же малораспространённую пока у нас контрастную ультразвуковую компьютерную томографию. В случае типичной картины в 2 тестах диагноз ГЦК считается достоверным. Если картина атипичная, выполняется биопсия. При выявлении опухолевого узла более 2 см схема действий такая же, но для постановки диагноза ГЦК достаточно типичной картины только в одном тесте. Часть 5. Классификации и прогноз Общая трёхлетняя выживаемость в среднем по странам Европы и США менее 10%. Факторы определяющие прогноз. 1. Характеристики опухоли Размер количество очагов локализация наличие или отсутствие сосудистой инвазии наличие или отсутствие внепечёночного поражения. 2. Функция печени. 3. Общее состояние пациента. В понятие группы хорошего прогноза входит: ECOG 0-1, отсутствие клинических симптомов, сосудистой инвазии, внепечёночных проявлений, а также для цирроза класс по Чайлду А. Наиболее распространённые классификации ГЦК: Окуда, классификация международного противоракового союза, китайский универсальный прогностический индекс. И, наиболее важная, в определении тактики лечения Барселонская клиническая классификация рака печени. Классификация Окуда. Оцениваются следующие признаки: опухоль занимает более половины печени, наличие асцита, альбумин менее 30 г\л, билирубин более 3 мг\дл. При отсутствии всех признаков стадия первая. Один или два признака стадия вторая, больше – стадия 3. Наиболее употребимая в нашей стране классификация ТНМ 6-го пересмотра, в которую включен параметр степени фиброза. T - Первичная опухоль ТХ Недостаточно данных для оценки первичной опухоли Т0 Первичная опухоль не определяется Т1 Солитарная опухоль без инвазии в сосуды Т2 Солитарная опухоль с инвазией в сосуды или множественные опухоли, ни одна из которых не больше 5 см Т3 Множественные опухоли размером более 5 см в максимальном измерении или поражение основной ветки воротной или печёночной вены (вен) Т4 Опухоль (опухоли), которая непосредственно распространяется на прилегающие органы, кроме жёлчного пузыря, или опухоль (опухоли) с перфорацией висцеральной брюшины N - Регионарные лимфатические узлы Регионарными лимфатическими узлами являются лимфатические узлы ворот печени (в т. ч. размещённые в гепатодуоденальной связке). NX Недостаточно данных для оценки состояния регионарных лимфатических узлов N0 Hет признаков поражения регионарных лимфатических узлов N1 Имеются метастазы в регионарных лимфатических узлах М - Отдалённые метастазы MX Недостаточно данных для определения отдалённых метастазов M0 Отдалённые метастазы не определяются M1 Имеются отдалённые метастазы Группирование по стадиям Стадия I Т1 N0 M0 Стадия II Т2 N0 M0 Стадия IIIA Т3 N0 M0 Стадия IIIB Т4 N0 M0 Стадия IIIC Любое Т N1 M0 Стадия IV Любое Т Любое N M1 Китайский прогностический индекс. Включает в себя ТНМ стадирование, отсутствие симптомов, асцит, уровень АФП, билирубина и щелочной фосфатазы. По результатам подсчёта формируется три группы риска. Наиболее важная Барселонская классификация (BCLC) Стадия 0 (очень ранний рак) это одиночная опухоль менее 2 см в диаметре при уровне Чайлда А или отсутствии цирроза. Стадия А (ранний рак) – опухоль одиночная менее 3 см или 3 очага в одной доле, все менее 3 см При этом нет клинических проявлений, а Чайлд не более А или В. Стадия В (промежуточный) это многоузловой рак или опухоль более 5 см без тромбоза воротной вены и клинических проявлений. Чайлд не более А или В. Стадия С (распространённый) это опухоль с сосудистой инвазией или внепечёночными очагами распространения. Чайлд не более А-В или ECOG 1-2. Стадия Д (терминальная) Это Чайлд С или ECOG 3-4 независимо от опухолевого процесса. Интересны показатели выживаемости в зависимости от стадии BCLC Стадия А: пятилетняя выживаемость около60% Стадия В: пятилетняя выживаемость около 20% Стадия С: Двухлетняя выживаемость около 18% Стадия D: Однолетняя выживаемость менее 10% Часть 6 Лечение ГЦК Ключевые моменты тактики лечения: Трансплантация печени имеет наилучшие результаты у пациентов с декомпенсированным циррозом. Резекции печени наиболее эффективны у пациентов без цирроза или с начальными стадиями и с сохранённой функцией печени у которых в последующем может быть выполнена трансплантация печени. Пациенты с маленькими опухолями лучше подходят для резекции или трансплантации в случае если имеется портальная гипертензия или повышение билирубина. Локальная аблация в любом варианте больше подходит для маленьких опухолей в случае противопоказаний к хирургическому лечению. Химиоэмболизация наиболее подходит для распространённых стадий ГЦК (рис. 1). ?????????????? ?????? Рисунок 1. Алгоритм лечения ГЦК Упрощённо тактику лечения рака печени можно свести к следующему. Ранний рак – максимальное лечение. Промежуточный рак – проведение переносимой пациентом терапии. Распространённый рак только паллиативное лечение. Хирургическое лечение Условия для хирургической резекции у пациентов без цирроза: 1. опухоль любого размера без инвазии в сосуды, поражения лимфоузлов, внепечёночных метастазов. 2. Техническая резектабельность. Условия для хирургической резекции у пациентов с циррозом Чайлд А: 1. отсутствие клинических проявлений портальной гипертензии 2. билирубин менее 1 мг/дл Противопоказания для хирургической резекции: 1. инвазия в крупные сосуды 2. поражение лимфоузлов 3. внепечёночные метастазы 4. Чайлд В или С 5. клинические признаки портальной гипертензии 6. билирубин более 1 мг/дл. В случаях условно резектабельного процесса, когда остающаяся часть здоровой печени менее 30%, или цирротической печени менее 50%, возможно применение эмболизации воротной вены. Эмболизация приводит к гипертрофии контрлатеральной доли. Уменьшившаяся доля становится резектабельной спустя 3-4 недели. В ходе рандомизированного исследования, установлено, что трисакриловые микросферы дают больший эффект чем поливиниловые. Трансплантация печени при маленьких раках проводится в соответствии с миланскими критериями. В ходе исследования 48 пациентов с циррозом и ГЦК (опухоли небольших размеров без сосудистой инвазии и отдалённых метастазов). 75% достигли 4-х летней выживаемости. 83% не имели рецидивов. Отдалённые результаты после ортотопической трансплантации печени при наличии ГЦК значимо хуже, чем без опухоли. Так, в исследовании немецких авторов после ортотопической трансплантации с ГЦК 10 лет пережили 60%, без ГЦК – 83% пациентов Особенности резекции печени в сравнении с трансплантацией. Плюсы резекции это лёгкая выполняемость и лучшая 3-х летняя выживаемость. Минусы - высокая частота рецидивов и плохие результаты для пациентов с циррозом печени, в том числе и без портальной гипертензии. Плюсы трансплантации это радикальное лечение на ранних стадия и лечение пациентов с распространённым циррозом. Минусы это нехватка донорской печени, смерть за время ожидания, высокая послеоперационная летальность, увеличение летальности в случае рецидива гепатита С Были проведены сравнения резекции и трансплантации практически по всем отдалённым показателям эффективности лечения: Сравнение резекции и трансплантации по частоте рецидивирования. Для резекции в среднем от 20 до 70%, для трансплантации от 0 до 43% Сравнение резекции и трансплантации по выживаемости. 5-летняя выживаемость для резекции от 33 до 51%, для трансплантации от 15 до 72% Между двумя этими методами значимых различий не выявлено. Основная точка приложения трансплантации в лечении ГЦК это цирротическая печень. Паллиативные вмешательства Аблация классифицируется в зависимости от действующего агента на: 1. химическая (инъекции этанола или уксусной кислоты) 2. физическая (криоаблация, микроволновая и радиочастотная аблация) 3. смешанная (электрохимический лизис) Возможно проведение аблации чрезкожно, лапароскопически и лапаротомно Также как и эмболизация, аблация может иметь значение для кандидатов на трансплантацию. Она даёт выигрыш во времени для трансплантации, имеет минимальную травматичность, а также возможность избежать спаечного процесса. Иногда применение аблации позволяет эффективно контролировать опухоль в течение 1-2 лет, в том числе и уменьшить размеры опухоли до трансплантации. Варианты аблации Чрезкожные инъекции этанола. Приемущества: простота выполнения, хорошо достигаемый терапевтический эффект. Недостатки: неравномерность распространения этанола, необходимость повторного выполнения, небольшой риск опухолевой диссеминации по каналу иглы Криохирургическая аблации. Позволяет аблировать крупные опухоли, но требует открытого хирургического доступа и сопровождается высоким процентом периоперационной летальности. Микроволновая аблация проводится при помощи введённых в опухоль электродов которые излучают электромагнитные волны в СВЧ диапозоне. Логическим продолжением идеи электромагнитной аблации является радиочастотная аблация (РЧА), отличающаяся от СВЧ только длиной волны. Ранее РЧА выполнялась многоигольчатыми электродами, поскольку это повзоляло подвести максимальный объём температурного воздействия без карбонизации опухоли. В настоящее время большей популярностью пользуются водоохлаждаемые одноигольчатые электроды. Европейской ассоциацией по борьбе с болезнями печени проведено сравнение разных методов радиочастотной аблации и введения этанола. Все исследования проведены для опухолей небольших диаметров. В 3-х исследованиях из 4-х установлено преимущество РЧА перед этанолом несмотря на то, что инъекций этанола требовалось в 4 раза больше по количеству. Разумеется, для всех типов аблации большое значение для выживаемости имеет функция печени. Так статус по Чайлду является предиктором исходов для инъекций этанола. Если для класса А пятилетняя выживаемость составляет 47%, то для класса С – 0%. Сравнение этаноловой аблации и РЧА. Плюсы РЧА: позволяет полностью некротизировать опухоль за одну манипуляцию, при этом с более чистыми краями очага воздействия. Выполнение лапароскопического контроля при РЧА позволяет снизить риски осложнений. Минусы: Близкое расположение крупных сосудов делает РЧА невозможным. РЧ зонд толще, соответственно для поверхностных опухолей риск кровотечения больше. Плюсы этаноловой аблации: Этанол недорог и легко доступен. Возможно применение для опухолей расположенных вблизи крупных сосудов. Меньше риск рецидива опухоли или кровотечения для поверхностно расположенных опухолей. Минусы: требуется несколько процедур и выживаемость ниже, чем у пациентов с РЧА. Трансартериальная химиоэмболизация. Четыре исследования артериальной эмболизации или комбинации эмболизации с химиопрепаратами не показали улучшения выживаемости. Два исследования показали улучшение выживаемости после химиоэмболизации для 2, 6 и 12 месяцев. Мета анализ 6 исследований показал улучшение выживаемости при проведении химиоэмболизации, но не показал улучшение выживаемости для эмболизации Кроме химиоэмболизации, возможно выполнение трансартериальной радиоэмболизации ГЦК с использованием иттрия-90, импрегнированного на стеклянные микросферы. Другие способы лечения Варианты локорегионарной терапии для ГЦК: 1. Протонная терапия 2. Лазерная терапия 3. Инъекция геля с цисплатином в опухоль 4. Химиотерапия 5. Таргетная терапия Протонная терапия используется в единичных клиниках мира по причине своей дороговизны. Проводится точное подведение протонов высоких энергий. Результаты пока не изучены Лазерная терапия проводится обычно во время лапароскопии и незначительно отличается от вариантов аблации Системная химиотерапия ГЦК. Нет безопасной и эффективной схемы. Чаще всего используют доксорубицин – около 10% вероятного ответа. Тамоскифен, антиандрогены и соматостатин не эффективны. Нет достоверного ответа на изолированное использование интерферона. Исследование тимидилат синтетазы и ингибиторов тирозинкиназ не завершено. Но, несмотря на это в химиотерапии первичного рака печени используются противоопухолевые антибиотики, фторурацил, препараты платины. Используют системное введение и селективную внутриартериальную химиотерапию. Для гепатоцеллюлярного рака печени используют схемы: PEF, FACE, PEFLe, PFMiFa. Средняя продолжительность жизни после эффективной химиотерапии составляет 10 мес. Таргетная терапия. В настоящее время зарегистрировано два препарата: сорафениб (нексавар) и сунитиниб (сутент) В третьей фазе клинических исследований выявлено значимое увеличение выживаемости для пациентов с ГЦК, получавших Нексавар. Но в цифрах медиана выживаемости составила 10,7 месяцев для Нексавара, и около 8 месяцев для плацебо. Аналогичные результаты получены для безрецидивной выживаемости. Среди побочных эффектов при применении нексавара чаще всего отмечена диарея, кровотечения, сыпь. Наиболее характерным осложнением является ладонно-подошвенный синдром. Выраженность этого синдрома зависит от длительности и дозы лечения, и могут потребовать местного лечения, временного или постоянного снижения дозы. В настоящее время в 3-ей фазе исследования находится около десятка различных таргетных препаратов для лечения ГЦК. Точками их приложения обычно являются рецепторы факторов роста. Основная литература 1.Вельшер, Л. З. Клиническая онкология: избранные лекции: учебное пособие для студ. мед. вузов, обучающ. по спец. "Лечебное дело"/ Л. З. Вельшер, Б. И. Поляков, С. Б. Петерсон. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 496 с.: ил. УЧЛ Учебное пособие, УЧЛ - Рекомендовано отраслевым мин-вом. 2.Ганцев, Ш. Х. Онкология: учебник для студ. мед. вузов/ Ш. Х. Ганцев. - 2-е изд., испр. и доп. - М. : Мед. информ. агентство, 2006. - 484 с. 3.Онкология: учебник для студ. мед. вузов/ ред. В. И. Чиссов, С. Л. Дарьялова. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. -560 с. : ил. УЧЛ - Учебник, УЧЛ - Рекомендовано отраслевым мин-вом. Дополнительная литература 1. Альперович Б.И. Хирургия печени и желчных путей. Томск, 1997 2. Затолокин В.Д. Анатомические долевые резекции печени: автореферат диссертации … д-ра мед. Наук. М., 1974 3. Фэгэршану И., Ионеску Б., Аламанто Д., Албул Е. Хирургия печени и внутрипечёночных жёлчных протоков. Бухарест, 1976. 537 с. 4. Шалимов А.А. Хирургия печени и жёлчных протоков. Киев, 1975. 406с. 5. Шапкин В.С. Резекция печени. М.: Медицина, 1967. 299 с. СОДЕРЖАНИЕ Введение ….........................……………………………………………. 00 Эпидемиология ГЦК ......……………………………………………… 00 Канцерогенез ГЦК …...........................………………………………... 00 Клиническая картина ГЦК ..................................................…………... 00 Диагностика ГЦК .…............…………………………………………... 00 Классификации и прогноз …........................... ……………………….. 00 Лечение ГЦК ………………………………………………………. 00 Литература ……………………………………………………………… 00