Гормональная контрацепция без этинилэстрадиола: ожидания
advertisement
Общая эндокринология Гормональная контрацепция без этинилэстрадиола: ожидания, возможности, перспективы Хамошина М. Б., Савельева И. С., Цапиева Е. О., Зорина Е. А. В статье представлен обзор публикаций, отражающих медико-социальные, клинические и фармакологические аспекты, а также перспективы использования в отечественной гинекологической практике инновационного комбинированного орального контрацептива Клайра (эстрадиола валерат + диеногест) на основе имеющихся данных доказательной медицины. Описаны особенности режима дозирования контрацептива, уточнены уровни доказательности эффективности и безопасности его применения. Ключевые слова: гормональная контрацепция, эстрадиола валерат, диеногест, доказательная медицина. Hormonal Contraception Without Ethinylestradiol: Hopes, Potentials, and Prospects M. B. Khamoshina, I. S. Savelieva, E. O. Tsapieva, E. A. Zorina This article reviews published works that describe Russian clinical experience with Qlaira (estradiol valerate/dienogest), an innovative combined oral contraceptive. These publications also detail the medical, social, clinical and pharmacological issues related to the use of this agent in Russian gynecological patients, present evidence-based data and outline the prospects for this method of contraception in Russia. The authors also summarize information on dosing regimens for this pill and provide more precise data on the levels of evidence regarding its efficacy and safety. Keywords: hormonal contraception, estradiol valerate, dienogest, evidence-based medicine. Что такое цивилизация? Это постоянные открытия, которые совершает на каждом шагу шествующий вперед человеческий разум; отсюда и самое слово — прогресс. Виктор Гюго М ы живем в эпоху новых технологий — результатов практического применения великих открытий, большинство из которых сделаны еще в XX столетии. Медицинская наука идет вперед семимильными шагами, а врачебное искусство все больше граничит с волшебством. Это в полной мере относится и к фармакологии репродукции, в том числе к контрацепции как таковой. Вот уже более пятидесяти лет женщина, ее семья и общество в целом имеют возможность управлять рождаемостью, регулируя количество детей в семье и время их появления на свет. Несмотря на это, проблема непланируемой беременности во всем мире до сих пор не потеряла своей актуальности. Ее важность для России — страны, с трудом балансирующей на грани демографической пропасти, — трудно измерить [6, 21]. По данным ВОЗ, ежегодно в мире наступает до 80 млн незапланированных и нежелательных беременностей. Каждая четвертая из них, а это порядка 19 млн, заканчивается абортом, в результате чего 70 тысяч женщин детородного возраста умирают, а еще большее их число страдает от осложнений, ассоциированных с абортом. Ни одна война, ни одно стихийное бедствие, ни одна техногенная катастрофа никогда не влекли за собой столь колоссальных человеческих потерь. Поэтому статистику абортов мы читаем как сводку военных действий, и пока в нашей стране, к сожалению, побеждает аборт. По данным Росстата, в 2010 г. на 10 родов в России приходилось почти 6 абортов, т. е. доля беременностей, украденных абортом, составляла около 37,5% [1]. Иного оружия борьбы с абортом как антисоциальным явлением, кроме цивилизованного и ответственного отношения к деторождению, предусматривающего адекватное использование любых методов контрацепции, мир еще не придумал. Полувековая практика применения позволила доказать, что наиболее эффективными являются гормональные методы, позволяющие блокировать овуляцию и/или предотвращать имплантацию [7, 8, 18]. Современная гормональная контрацепция прошла долгий путь эволюции, начало которому было положено в 1960 г., когда появилась первая таблетка с доказанной способностью подавлять овуляцию (Эновид). В ее состав входили 150 мкг местранола и 10 мг норэтинодрела [7]. Спустя год концерн Schering AG (ныне — Bayer Schering Pharma) вывел на рынок Ановлар (50 мкг этинилэстрадиола (ЭЭ) и 4 мг норэтистерона ацетата). С того времени вектор эволюционных изменений был направлен в сторону повышения гарантии эффективности и безопасности для потребителя при длительном (многолетнем) приеме. Через 10 лет появился первый низкодозированный комбинированный оральный контрацептив (КОК) Микрогинон, содержавший уже 30 мкг ЭЭ. В 70-е же годы были созданы многофазные КОК (Триквилар) и противозачаточная таблетка, которая содержала только гестаген (Микролют) [7, 8]. Достижения фармакологии позволили получить молекулы гестагенов, которые, помимо необходимых по определению свойств эндогенного прогестерона, обладали еще и дополнительной рецепторной активностью, предопределившей косметические и лечебные свойства современных КОК (ципротерон, дезогестрел, гестоден, диеногест, дроспиренон). 90-е годы ознаменовались созданием комбинированных гормональных контрацептивов с минимальной (15 мкг) дозой ЭЭ (Мирелль), гормональных рилизинг-систем с различными путями введения стероидов (Норплант, Мирена, Евра, НоваРинг). Последнее десятилетие добавило в распоряжение потребителей и клиницистов новые апробированные режимы использования КОК, обладающие лечебными преимуществами («63 + 7», «84 + 7»). Возможности режима «24 + 4» позволили зарегистрировать первый препарат с медицинскими показаниями для лечебного применения № 9 (68) — 2011 год 15 Общая эндокринология в широкой практике при предменструальном синдроме и акне (Джес) [6, 7, 9, 11]. Вся история гормональной контрацепции неразрывно связана с ЭЭ. Синтезированный в 1937 г. В. Хохлвегом и Х. Х. Инхоффеном, в последующем он входил в состав всех без исключения КОК и вплоть до последнего времени монопольно и довольно успешно обеспечивал потребности контрацептивной отрасли фармакологии и клинической контрацепции [8]. В тандеме «эстроген — гестаген» роль эстрогена заключается в усилении контрацептивного антигонадотропного эффекта КОК, обеспечении стабильности цикла и предупреждении симптомов дефицита эстрогенов. За счет способности к подавлению ФСГ-активности в гипофизе ЭЭ в соответствующей дозировке выполняет эту роль весьма успешно, что закономерно влечет за собой торможение роста фолликулов и эндогенной секреции яичниковых гормонов, адекватный контроль пролиферации эндометрия и влияния на свертывающую систему крови. Молекула ЭЭ в своем составе имеет очень стабильную 17α-этинильную группу, которая сохраняется в процессе метаболизма и до экскреции оказывает выраженный эффект на органы-мишени, в частности на печень [7, 8]. Однако наука, и фармакология контрацепции в том числе, не стоит на месте, а вектор эволюции контрацепции в ХХI веке по-прежнему направлен на обеспечение максимально возможной гарантии безопасности для потребителя. Необходимость минимизировать вероятность нарушения окислительного метаболизма в печени под воздействием пресловутого этинильного радикала еще в 80-е годы прошлого столетия породила идею замены молекулы ЭЭ на молекулу, идентичную эндогенному эстрадиолу. Одним из кандидатов стал эстрадиола валерат, который уже в тонком кишечнике и во время первичных превращений в печени быстро и полностью гидролизуется до эстрадиола [14, 20]. Этот вариант сулил ряд преимуществ, поскольку по суммарной активности 2 мг эстрадиола валерата сопоставимы с 15–20 мкг ЭЭ, по системному влиянию 1 мг эстрадиола валерата примерно соответствует 0,76 мг ЭЭ. При сохранении контрацептивной эффективности, молекула эстрадиола, ввиду отсутствия этинильного радикала, оказывает менее выраженное влияние на метаболизм гепатоцитов, а антигонадотропный и антипролиферативный эффекты 2 мг эстрадиола валерата сопоставимы с таковыми у 20 мкг ЭЭ. По влиянию же на синтез ангиотензиногена, факторов свертывания крови, транспортных белков 2 мг эстрадиола валерата соотносятся с дозировкой ЭЭ даже менее 20 мкг, в то время как в отношении активации рецепторов клеток слизистой оболочки влагалища они сопоставимы с дозировкой ЭЭ более 20 мкг [16, 20]. Можно добавить еще и отличное влияние на рецепторы костной ткани, эти эффекты эстрадиола хорошо изучены на когортах женщин старшего возраста [6]. Но воплотить эту идею в жизнь оказалось весьма непросто в связи с низкой пролиферативной способностью молекулы эстрадиола. Там, где ЭЭ удавалось эффективно контролировать пролиферативные изменения эндометрия, обеспечивая стабильность циклических кровотечений при использовании монофазного или многофазного режима, эстрадиола валерат, биологическая доступность которого гораздо ниже, не справлялся с поставленной задачей. Молекула эстрадиола валерата обладает менее устойчивой биологической актив16 ностью и быстро преобразуется в эстрон, гораздо более слабый эстроген. Чувствительность рецепторов эндометрия к эстрадиолу в присутствии прогестагенов снижается, что влечет риск капельных или прорывных кровотечений [14]. В конце 90-х годов для увеличения стабильности эндометрия была предпринята попытка комбинировать эстрадиола валерат с диеногестом, обладающим выраженными антипролиферативными свойствами. Идея оказалась перспективной, но практика показала необходимость отказа от монофазного режима. В результате более чем 30-летнего кропотливого труда ученых-исследователей и клиницистов была создана новация в контрацепции — уникальный КОК, не содержащий ЭЭ и имеющий особый динамический режим дозирования, при котором выверены и отлажены дозировка и состав каждой таблетки в течение цикла [9, 15, 16, 20]. Препарат получил название Клайра. В состав Клайры входят эстрадиола валерат и диеногест в режиме приема, напоминающем динамику естественного цикла. Исторически сложилось так, что обе составляющие нового КОК имеют хорошее доказательное досье. В активе эстрадиола весь портфель исследований различных аспектов гормонотерапии менопаузы. Диеногест — один из наиболее изученных гестагенов последней генерации, обладающий рядом клинико-фармакологических преимуществ. Гибридная молекула диеногеста активирует только прогестероновые рецепторы, не несет в себе андрогенного, эстрогенного и глюкокортикоидного потенциала, метаболически нейтральна и не имеет этинильного радикала. Плюс ко всему, диеногест в большей степени, чем другие прогестагены, способен вызывать секреторную трансформацию эндометрия, оказывая на него выраженное антипролиферативное действие (при отсутствии антиэстрогенного влияния на органы-мишени вне эндометрия!), не конкурирует за стероид-связывающий глобулин и обладает умеренной антигонадотропной активностью. Молекуле диеногеста присущи дополнительные антипролиферативные свойства, не связанные с его стероидным строением. К безусловным преимуществам следует отнести и востребованные современными потребителями антиандрогенные свойства [7, 17]. Режим дозирования стероидов в Клайре в течение одного цикла условно можно отнести к «пятифазным». Однако говорить о «фазности» некорректно, поскольку 4 дня в течение цикла в состав таблетки входит только эстрадиола валерат. Цикловой блистер содержит 26 активных таблеток с различными дозами эстрадиола валерата — отдельно или в комбинации с различными дозами диеногеста — и 2 таблетки плацебо (рис.). Дозы, которые применяются на протяжении 28-дневного цикла, были определены в рамках большой «программы определения доз» — кропотливого и трудоемкого подбора наиболее оптимальных вариантов. Точный режим дозирования обеспечивает адекватное количество гормонов в любой момент времени на протяжении 28-дневного цикла, гарантирующее надежный контрацептивный эффект и хороший контроль цикла [9, 12, 15–17]. Следует подчеркнуть важный практический нюанс применения принципиально иного гормонального контрацептива, касающийся «правила забытых таблеток». Период «набора высоты» для Клайры составляет не 7 привычных дней [7], а 9, ввиду чего пропуск таблетки с 18-го по 24-й день приема потребует начать новую упаковку. Если посмотреть на рисунок, № 9 (68) — 2011 год Общая эндокринология видно, что после 18-го дня потребитель не успевает получить 9 таблеток, содержащих оба компонента. Поэтому выгоднее и проще начать новый блистер. В настоящее время Клайра зарегистрирована в 20 странах мира, а ее эффективность и качество с позиции доказательной медицины оценены более чем в 10 исследованиях I–III фазы, проведенных на трех континентах (табл.) [12, 15]. Данные по контрацептивной эффективности Клайры основаны на результатах трех крупномасштабных, многоцентровых клинических исследований, проведенных в Европе и Северной Америке, в которых приняли участие 2266 женщин. Два из них были открытыми, несравнительными. Первое исследование (European Contraceptive Efficacy) проводилось в 50 центрах Европы. В нем участвовали 1377 женщин 18–50 лет, которые принимали препарат на протяжении 20 циклов. Второе исследование (North American Contraceptive Efficacy) проводилось на территории США и Канады, в его рамках 490 женщин 18–35 лет получали контрацептив в течение 13–28 циклов. Третье исследование (European Cycle Control) было рандомизированным двойным слепым и проводилось в 34 европейских центрах с участием 798 женщин 18–50 лет, из них 399 человек получали Клайру, остальные участницы — КОК, имеющий в своем составе 20 мг ЭЭ и 100 мг левоноргестрела (в России аналогичный препарат известен как Минизистон 20 Фем) [12]. Обобщенные результаты: индекс Перля для Клайры составил 0,42, с поправкой на ошибку пользователя — 0,79. Для сравнения, интервал, позиционируемый ВОЗ для традиционных КОК, содержащих ЭЭ, составляет 0,1, с поправкой на ошибку пользователя — 0,6 [18]. Следует отметить результаты открытого сравнительного исследования, свидетельствующие об идентичной контрацептивной эффективности Клайры (обобщенные результаты трех исследований, 2266 участниц) и Джеса (режим «24 + 4», 1010 женщин), а также о том, что препарат обладает, пожалуй, самым масштабным на сегодняшний день документальным досье по контрацептивной надежности [11]. Во всех трех исследованиях при оценке вторичного исхода был проведен анализ приемлемости для потребителя (удовлетворенность приемом). Среди 1377 участниц European Contraceptive Efficacy studу 97,1% женщин сочли прием Клайры приемлемым, 79,5% были «довольны» или «очень довольны» препаратом, более 85% оценили свое эмоциональное и физическое состояние в конце исследования как «намного улучшившееся» или «стабильное», 78% сочли возможным продолжить прием препарата [12]. Такое лояльное отношение к контрацептиву косвенно свидетельствует о хорошей переносимости и низкой частоте Dienogest 3 mg 2 mg 3 mg 1 2 Estradiol valerate 2 mg 3 4 5 2 дня – только E2V 6 7 8 1 mg Placebo 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 17 дней E2V 2 mg и DNG 3 mg 5 дней E2V 2 mg и DNG 2 mg 2 дня – только E2V 2 дня – плацебо hormonefree Рис. Динамический режим дозирования препарата Клайра: 26 активных таблеток с постепенным снижением дозы эстрогена и повышением дозы гестагена Таблица Оценка эффективности и безопасности препарата Клайра с позиции доказательной медицины Доказанный эффект Уровень доказательности Высокая контрацептивная эффективность IB Высокая степень удовлетворенности IB — IIA Адекватный контроль цикла IB — IIA Стабилизация эндометрия IIA Отсутствие влияния на вес IB — IIA Метаболическая нейтральность IB Отсутствие значимого влияния на маркеры гемостаза IB — IIA № 9 (68) — 2011 год 17 Общая эндокринология адаптационных побочных реакций. В рамках исследования European Contraceptive Efficacy побочные эффекты отмечены у 1,2–3,6% потребителей Клайры, наиболее часто (3,6%) регистрировались преходящие боли в молочных железах. Для сравнения, аналогичный эффект при использовании Жанина (30 мкг ЭЭ + 2 мг диеногеста) описан у 5,0% потребителей [3]. В исследовании European Cycle Control проводился сравнительный анализ динамики профиля кровотечений при применении препарата Клайра и 20 мкг ЭЭ + 100 мг левоноргестрела у женщин в возрасте 18–50 лет на протяжении 7 циклов. Анализировали как контроль цикла, так и параметры кровотечения, которые оценивали ежедневно с использованием дневников. Контролируемые параметры цикла включали продолжительность, интенсивность и начало ожидаемого кровотечения отмены, продолжительность и интенсивность межменструальных кровотечений. Параметры кровотечения, по рекомендациям ВОЗ, оценивались в течение 90-дневного контрольного периода приема препарата [12]. Как свидетельствует анализ обобщенных данных по трем исследованиям (28 циклов, 2266 участниц), средняя продолжительность кровотечения отмены на цикл при применении Клайры составила 3,0–4,6 дня, что меньше, чем при использовании КОК, содержащего 20 мкг ЭЭ + 100 мг левоноргестрела (р < 0,05). Частота межменструальных кровотечений оказалась сопоставимой, а доля женщин с тяжелыми кровотечениями отмены (гиперполименорея) снизилась с 5,6% на 2-м цикле приема до 0% к моменту использования в течение 24–27-го циклов. В целом 62,5% участниц исследования, принимавших Клайру, описывали интенсивность кровотечения отмены как «простые кровянистые выделения» или «легкое кровотечение» [12, 16]. У женщин, страдающих гиперполименореей, подобный эффект сопровождается существенным улучшением качества жизни [10, 17]. У 283 женщин 18–50 лет из когорты European Contraceptive Efficacy study было проведено открытое неконтролируемое исследование состояния эндометрия путем динамического гистологического анализа биоптата, полученного до приема и на 20-м цикле приема Клайры (12–19-й день от начала кровотечения отмены). Патологических процессов в эндометрии ни в одном наблюдении отмечено не было, у 80,9% женщин на фоне приема препарата обнаруживали атрофичный, неактивный или секреторный эндометрий. Одним из доминирующих мифов современной контрацепции является боязнь прибавки массы тела. Этот феномен несколько удивителен применительно к российской популяции женщин 15–49 лет, среди которых гормональную контрацепцию в настоящее время используют не более 4%, но психологически понятен, потому что избыточной массой и ожирением после 35 лет страдают не менее половины женщин. Согласно результатам клинического исследования European Cycle Control (798 участниц, 7 циклов), прием препарата Клайра не оказывает влияния на вес: средний показатель изменения массы тела составил 0,2 ± 2,4 кг и не различался с показателем при приеме КОК, содержащего 20 мкг ЭЭ + 100 мг левоноргестрела (0,4 ± 2,2 кг). Субъективно прибавку массы тела как побочный эффект первых циклов приема отметили 1,5% женщин [12]. 18 Использование КОК, содержащих ЭЭ, традиционно ассоциируется с совокупным увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе тромбоэмболических [6, 7], при наличии у потребителя других факторов риска, особенно курения, которое широко распространено в популяции современных женщин репродуктивного возраста [5]. Поэтому вопросы влияния препарата на метаболические параметры и состояние гемостаза всегда вызывают особый интерес. Для оценки влияния препарата Клайра на ряд показателей обмена веществ и гемостаза были проведены два клинических исследования. Одно из них — открытое рандомизированное клиническое исследование с участием 58 женщин. Анализировалась динамика показателей липидного и углеводного обмена, которые определялись до начала и на 7-м цикле приема Клайры и трехфазного КОК, содержащего левоноргестрел (Триквилар). Результаты свидетельствуют, что Клайра имеет более безопасный клинический профиль, чем Триквилар, в отношении метаболизма липидов (статистически значимое различие по уровню липопротеидов высокой плотности в пользу Клайры: +7,9 ± 21,8% против –2,3 ± 14,4%, р = 0,055) при сопоставимом минимальном влиянии на углеводный обмен, параметры которого колеблются в пределах референтных значений [19]. Второе — открытое перекрестное рандомизированное клиническое исследование (29 участниц, 3 цикла). Анализировалась динамика гемостатических параметров, которые определялись до начала и после 3 циклов приема Клайры и монофазного КОК, содержащего левоноргестрел (Микрогинон). Получены различия в пользу Клайры по влиянию на уровень Д-димера (+38,9 ± 129,9 нмоль/л против +157,9 ± 198,3 нмоль/л, р = 0,01) при сопоставимой динамике по остальным показателям, которые колебались в допустимых референтных пределах [13]. Эти данные не могут считаться безусловно убедительными в силу малого числа наблюдений, однако они косвенно подтверждают хорошую «профессиональную репутацию» эстрадиола. Заключение Грегори Пинкус в 1966 г. сказал: «Пройдет полвека, и люди забудут о первой таблетке, потому что у них будут тысячи других таблеток и сотни других возможностей». Полвека стали историей, которая подтвердила его правоту. Клайра — первый и пока единственный, но наверняка не последний комбинированный оральный контрацептив, не содержащий этинилэстрадиола. Начинается эра гормональной контрацепции «без этинилэстрадиола». Она открывает новые перспективы как для женщин — потребителей метода, которые хотят жить долго и в ногу со временем [4], так и для врачей-клиницистов, в распоряжении которых теперь имеется еще один инновационный препарат для улучшения репродуктивного здоровья женщин. Клайра обладает лечебно-профилактическими свойствами, доказанными для всего класса комбинированных оральных контрацептивов [2, 7, 8]. Наряду с этим, Клайра, в состав которой входят эстрадиола валерат и диеногест, по определению имеет более выраженный потенциал в отношении профилактики и коррекции таких заболеваний и нарушений репродуктивной системы, как расстройства менструации, синдромы гипоэстрогении и гиперандрогении, анемические состояния, пролиферативные заболевания эндометрия [10, 12, 16]. Препарат может стать особенно при- № 9 (68) — 2011 год Общая эндокринология влекательным для тех, кто впервые начинает использовать гормональную контрацепцию, для тех, кто до сих пор «боялся гормонов», а также для женщин старшей возрастной группы, которым жизненно необходимо сочетание надежной контрацепции с эффектами системного влияния эстрадиола. В России, где ежегодно производится более миллиона абортов, где половина подростковых абортов — повторные [1, 2], где, по данным официальной статистики (Росстат, 2010), за десять лет заболеваемость женского населения эндометриозом возросла на 72,7%, расстройствами менструации — на 53,0%, бесплодием — на 34,9%, где 35,4% будущих матерей вынашивают беременность на фоне анемии и где за пять последних лет заболеваемость нарушениями в менопаузе и перименопаузе увеличилась на 40,7%, именно такой гормональный контрацептив, как Клайра, будет очень кстати. Это препарат с хорошей «родословной», достойным «фармакологическим образованием», ожидаемыми и доказанными лечебными преимуществами. Он представляет успешную и достойную российских женщин контрацепцию XXI века, которая может быть использована «от старта до финиша». Литература 1. Аборт — проблема национальной безопасности страны / В. Е. Радзинский [и др.] // Охрана репродуктивного здоровья — будущее России: Матер. Всерос. конф. с международ. участием, посв. десятилетию кафедры акушерства и гинекологии медицинского ф-та Белгородского государственного университета. Белгород, 2010. С. 165–167. 2. Гормональная контрацепция у подростков и молодых женщин / В. Е. Радзинский [и др.] // Фарматека. 2009. № 1. С. 10–16. 3. Клиническая гинекология: Избр. лекции / Под ред. В. Н. Прилепской. М.: МЕДпресс-информ, 2007. С. 212–218. 4. Контрацептивное поведение и контрацептивный выбор студенток 1–3 курсов вузов / М. Б. Хамошина [и др.] // Мать и дитя: Матер. IV Регионального науч. форума. М., 2010. С. 305. 5. Репродуктивный потенциал России — грани проблемы, перспективы коррекции / В. Е. Радзинский [и др.] // Амбулаторнополиклиническая практика — новые горизонты: Сб. тезисов Всерос. конгресса. М., 2010. С. 280–282. 6. Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии / Под ред. В. И. Кулакова, В. Н. Прилепской, В. Е. Радзинского. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. С. 683–714. 7. Руководство по контрацепции / Под ред. В. Н. Прилепской. 2-е изд., перераб. и доп. М.: МЕДпресс-информ, 2010. 448 с. 8. Сперофф Л. Клиническое руководство по контрацепции / Л. Сперофф, Ф. Д. Дарни. Пер. с англ. Под ред. В. Н. Прилепской. М.: БИНОМ, 2009. 432 с. 9. A 19-norprogestin without 17alfa-ethinyl group I: dienogest from a pharmacokinetic point of view / M. Oettel [et al.] // Drugs Today. 1995. Vol. 31. Iss. 7. P. 499–516. 10. An oral contraceptive comprising estradiol valerate/dienogest is effective for treatment (E2V/DNG) on work productivity and activities of heavy and/or prolonged menstrual bleeding without organic pathology: a pooled analysis / I. S. Fraser [et al.]. Presented at: 13th World Congress on controversies in Obstetrics, Gynecology and Infertility. Berlin, Germany, 2010 Nov. (abstract A14). 11. Anttila L. Contraceptive efficacy of a combined oral contraceptive containing ethinylestradiol 20 mcg/drospirenone 3 mg administered in 24/4 regimen: a pooled analysis of four, open-label stud- № 9 (68) — 2011 год 19 Общая эндокринология ies / L. Anttila, M. Kunz, J. Marr // Int. J. Gynecol. Obstet. 2009. Vol. 107. Suppl. 2. P. S622. 12. Bleeding pattern and cycle control with an estradiol-based oral contraceptive: a seven-cycle, randomized comparative trial of estradiol valerate/dienogest and ethinyl estradiol/levonorgestrel / H. J. Ahrendt [et al.] // Contraception. 2009. Vol. 80. Iss. 5. P. 436–444. 13. Comparative effects of a four-phasic regimen of estradiol valerate/ dienogest versus ethinylestradiol/levonorgestrel on haemostatic parameters / S. Parke [et al.] // Hum. Reprod. 2008. Vol. 23. Suppl. 1. P. i78–79 (abstract plus oral presentation at the 24th Annual Meeting of the European Society of Human Reproduction and Embryology: Barcelona, Spain, 6–9 Jul. 2008). .. 14. Du sterberg B. Pharmacokinetic and pharmacological features of .. oestradiol valerate / B. Du sterberg, Y. Nishino // Maturitas. 1982. Vol. 4. Iss. 4. P. 315–324. 15. Efficacy and safety of a novel oral contraceptive based on oestradiol (oestradiol valerate/dienogest): A Phase III trial / S. Palacios [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. 2010. Vol. 149. Iss. 1. P. 57–62. 16. Fruzzetti F. Review of clinical experience with estradiol in combined oral contraceptives / F. Fruzzetti, J. Bitzer // Contraception. 2010. Vol. 81. Iss. 1. P. 8–15. 17. Impact of estradiol valerate/dienogest (E2V/DNG) on work productivity and activities of daily living impairment in European/ Australian women with heavy and/or prolonged menstrual bleeding (HPMB) / R. Wasiak [et al.]. Presented at: 13th World Congress on controversies in Obstetrics, Gynecology and Infertility. Berlin, Germany, 2010 Nov. (abstract A 24–25). 18. Medical eligibility criteria for contraceptive use. 4th ed. World Health Organization, 2009. 19. Metabolic effects of a new four-phasic oral contraceptive containing estradiol valerate and dienogest / S. Parke [et al.] // Obstet. Gynecol. 2008. Vol. 111. Suppl. 4. P. S12–13 (abstract plus poster presentation at the 56th Annual Clinical Meeting of the American College of Obstetricians and Gynecologists: New Orleans, LA, USA, 3–7 May 2008). 20. Pharmacokinetics of an oral contraceptive containing oestradiol valerate and dienogest / S. Zeun [et al.] // Eur. J. Contracept. Reprod. Health Care. 2009. Vol. 14. Iss. 3. P. 221–232. 21. The expierence of the reduction of the number of abortions and level of maternal death — rate of women-teenagers / M. B. Khamoshina [et al.] // Eur. J. Contracept. Reprod. Health Care. 2008. Vol. 13. Suppl. 2. P. S57–58. Особенности наблюдения и основные принципы лечения гипопаратиреоза во время беременности и в послеродовом периоде Лесникова С. В., Фадеев В. В., Мельниченко Г. А. В настоящее время не существует четких клинических рекомендаций по ведению пациентов с гипопаратиреозом. Работы по применению препаратов витамина D у беременных немногочисленны. В представленном обзоре литературы рассматриваются особенности фосфорно-кальциевого обмена во время нормальной беременности и у беременных с гипопаратиреозом, а также вопросы лечения гипопаратиреоза, обсуждается безопасность применения кальцитриола на протяжении гестационного периода и во время грудного вскармливания. Ключевые слова: гипопаратиреоз (гипоПТ), беременность, кальцитриол, лечение. Hypoparathyroidism in Pregnancy and Postpartum: Specific Follow-Up and Basic Treatment Strategies S. V. Lesnikova, V. V. Fadeev, G. A. Mel’nichenko Currently, there are no clear clinical guidelines for managing hypoparathyroidism. The number of research on the use of vitamin D supplements in pregnant women is limited. This literature review describes specific features of calcium and phosphorus metabolism in healthy pregnant women and pregnant women with hypoparathyroidism. It also outlines treatment strategies for this disorder and the safety of calcitriol preparations during pregnancy and breastfeeding. Keywords: hypoparathyroidism (hypoPT), pregnancy, calcitriol, treatment. П ериоды беременности и грудного вскармливания ассоциируются с различными изменениями фосфорнокальциевого обмена в результате индуцированных беременностью изменений в метаболизме и экскреции кальция, а также продукции различных кальций-тропных гормонов, регулирующих его гомеостаз. Основной причиной развития гипопаратиреоза (гипоПТ) у женщин репродуктивного возраста является хирургическое лечение по поводу заболеваний щитовидной железы (ЩЖ): рака ЩЖ, реже болезни Грейвса, (много)узлового зоба. Пациентки молодого репродуктивного возраста с послеоперационным гипоПТ, активно планирующие беременность, часто сталкиваются с проблемой отсутствия специалистов, имеющих опыт ведения больных с данной патологией на протяжении гестационного периода и лактации. 20 Акушеры-гинекологи и педиатры недостаточно информированы об особенностях наблюдения и лечения больных гипоПТ при беременности и в послеродовой период. В связи с этим вопросы планирования и ведения беременности и послеродового периода в группе женщин с гипоПТ являются, на наш взгляд, крайне актуальными и должны широко обсуждаться. В настоящее время не существует четких клинических рекомендаций по наблюдению пациентов с гипоПТ любого генеза [32]. В том числе отсутствуют установленные режимы лечения во время беременности. На сегодняшний день опубликованы только немногочисленные работы по применению активных метаболитов витамина D у беременных. Это обусловлено, в частности, неопределенностью в отношении использования витамина D и его аналогов у беременных № 9 (68) — 2011 год
