НИИ клинической Кардиологии им.А.Л. Мясникова ФГБУ РКНПК
advertisement
НИИ клинической Кардиологии им.А.Л. Мясникова ФГБУ РКНПК Минздрав РФ на правах рукописи Михайлов Григорий Викторович Влияние бисопролола и верапамила, препаратов с антигипертензивным и ритмурежающим действием на жесткость артерий, показатели периферического и центрального давления, качество жизни пациентов с артериальной гипертензией 14.01.05 — кардиология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: д.м.н. Орлова Яна Артуровна Москва 2014г. 2 Работа выполнена в научно-диспансерном отделе НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «Российский кардиологический научноисследовательский комплекс» Минздрав РФ Научный руководитель: доктор медицинских наук Орлова Яна Артуровна Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Чукаева Ирина Ивановна доктор медицинских наук, профессор Виллевальде Светлана Вадимовна Ведущая организация - Федеральное государственное бюджетное учреждение «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Министерства здравоохранения Российской Федерации Защита состоится «12» февраля 2015 года в 13.30 часов на заседании диссертационного совета Д 208.073.04. кандидата медицинских наук в по присуждению ученой степени НИИ клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова ФГБУ «Российский кардиологический научно-исследовательский комплекс» Минздрав РФ Адрес: 121552, Москва, ул. 3-я Черепковская, д. 15А. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «Российский кардиологический научноисследовательский комплекс» Минздрав РФ Автореферат разослан «26 » ноября 2014 года. Ученый секретарь диссертационного совета, к.м.н. Полевая Т.Ю. 3 ОГЛАВЛЕНИЕ Список использованных сокращений 5 Введение 8 Цели и задачи 12 Научная новизна и практическая значимость 13 Глава 1 Обзор использованной литературы 1.1 Связь ЧСС с риском развития сердечно-сосудистых 14 осложнений. 1.2 Значение артериальной жесткости 15 1.2.1 Характеристика пульсовой волны 16 1.2.2 Основные показатели артериальной жесткости 18 1.2.3 Методы измерения артериальной жесткости 22 1.3 Физиология и патофизиология диастолы 24 1.4 Ассоциация жесткости артериальной стенки и жесткости 28 миокарда левого желудочка. 1.5 Влияние лекарственных препаратов на ЧСС 30 1.6 Целевой уровень снижения ЧСС 34 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1 Критерии отбора участников исследования. Характеристика 36 групп наблюдения 2.2 Общеклиническое обследование 39 2.3 Оценка жесткости артериальной стенки 40 2.4 Оценка параметров центрального давления 43 2.5 Оценка диастолической функции и сердечно-сосудистого сопряжения 44 2.6 Оценка качества жизни. 46 ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ 3.1 Характеристика пациентов, включенных в исследование 50 3.2 Связь ЧСС с другими изучаемыми параметрами. 51 4 3.3 Оценка параметров, определяющих центральное и 53 периферическое давление. 3.4 Влияние терапии верапамилом и бисопрололом на изучаемые показатели. 3.4.1Характеристика больных по группам 61 3.4.2 Влияние терапии бисопрололом и верапамилом на показатели периферического и центрального давления, ЧСС 62 3.4.3 Сравнение динамики периферического и центрального давления, ЧСС на разных видах терапии 65 3.4.4 Факторы, определяющие центральное давление 67 3.4.5 Динамика показателей диастолической функции, сердечно-сосудистого сопряжения и Тей-индекса на терапии бисопрололом и верапамилом 72 3.4.6 Динамика показателей жесткости артериальной стенки 75 3.4.7 Сравнение данных полученных в группах сравнения при изучении жесткости артериальной стенки 3.4.8 Динамика лабораторных показателей 76 на терапии бисопрололом и верапамилом 78 3.4.9 Динамика показателей качества жизни на различных видах терапии 79 ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ 81 ВЫВОДЫ 94 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ. 96 СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ 97 5 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ АГ - артериальная гипертензия АД - артериальное давление АРА - антагонисты рецепторов к ангитензину II БКК - блокаторы кальциевых каналов ВНС - вегетативная нервная система ГКМП - гипертрофическая кардиомиопатия ДАД - диастолическое артериальное давление ДД - диастолическая дисфункция ДКМП - дилатационная кардиомиопатия ДФ - диастолическая функция Еa - эффективная артериальная жесткость Еs - конечно-систолическая жесткость левого желудочка ИА% - индекс аугментации ИА%75 - индекс аугментации, корригированный на частоту сердечных сокращений 75 иАПФ - ингибитор ангиотензинпревращающего фермента ИБС - ишемическая болезнь сердца ИВР - изоволюмическое расслабление ИВС - изоволюмическое сокращение ИМТ - индекс массы тела 6 КДД - конечно-диастолическое давление КДО - конечно диастолический объём КЖ - качество жизни КЛСИ - кардио-лодыжечный сосудистый индекс КСД - конечно-систолическое давление в левом желудочке ЛЖ - левый желудочек ЛП - левое предсердие ЛПВП - липопротеиды высокой плотности ЛПИ - лодыжечно-плечевой индекс ЛПНП - липопротеиды низкой плотности МРТ - магнитно-резонасная томография ОИМ - острый инфаркт миокарда ОХС - общий холестерин ПАД - пульсовое артериальное давление ПИ - период изгнания левого желудочка ПКЖ - психический компонент качества жизни ПН - период наполнения левого желудочка РААС - ренин-ангиотензин-альдестероновая система САД - систолическое артериальное давление СД - сахарный диабет СПВ - скорость пульсовой волны 7 СПВкф - скорость пульсовой волны на каротидно-феморальном сегменте СПВпл - скорость пульсовой волны на плече-лодыжечном сегменте ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания ССО - сердечно-сосудистые осложнения ССС - сердечно-сосудистое сопряжение ТГ - триглицериды УО – ударный объём ФВ - фракция выброса ФКЖ - физический компонент качества жизни ХСН - хроническая сердечная недостаточность цПАД - пульсовое давление в аорте цСАД - центральное систолическое давление (давление в аорте) ЧСС - частота сердечных сокращений 8 ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы В последнее время сообщается о наличии прямой связи частоты сердечных сокращений (ЧСС) с прогнозом в самых различных популяциях [59,116,40,168]. Опубликовано множество эпидемиологических исследований, проведенных на различных популяциях, которые подтверждают, что увеличение ЧСС в состоянии покоя является независимым фактором риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [61,93,185]. В норме периферические артерии в связи с особенностями строения сосудистой стенки обладают меньшей растяжимостью, чем центральные. Это приводит к увеличению амплитуды пульсовой волны от сердца к периферии (амплификация). Этот феномен зависит от ЧСС, усиливаясь при тахикардии и уменьшаясь при брадикардии. С амплификацией в значительной степени связаны различия центрального и периферического артериального давления (АД) [68,190]. Помимо амплификации существенный вклад в расхождение значений АД в аорте и на плечевой артерии вносит феномен аугментации (усиления) систолического артериального давления (САД). В основе этого явления лежит суммация прямой и отраженных пульсовых волн в фазу систолы. А поскольку величина САД именно в аорте главным образом определяет постнагрузку и массу миокарда левого желудочка, являющихся независимыми предикторами сердечно-сосудистой смертности [43], корреляция между уровнем САД на плече и показателями смертности имеет более опосредованный характер в сравнении с САД в аорте. Исследование CAFÉ (ASCOT) подтвердило, что центральное давление в аорте является более сильным предиктором развития инсультов и осложнений ишемической болезни сердца (ИБС), чем периферическое АД на плечевой артерии. В связи с этим, при сравнении эффективности гипотензивных препаратов, важно оценивать не только их влияние на периферическое АД, но и динамику уровня АД в аорте. Материал сосудистой стенки является упруго-вязким, т.е. его сопротивление деформации растет при увеличении скорости деформации. С этим 9 механизмом некоторые авторы связывают влияние ЧСС на прогрессирование артериальной жесткости [4]. Увеличение скорости пульсовой волны (СПВ) параллельно росту ЧСС было продемонстрировано при длительном наблюдении за больными. По результатам исследования BEAUTIFUL ЧСС≥70 уд/мин. у больных ИБС является независимым предиктором острого инфаркта миокарда (ОИМ) и других сердечно-сосудистых осложнений (ССО). ЧСС 75 уд/мин и более была ассоциирована с неблагоприятным прогнозом у больных ИБС в исследовании GISSI-Prevenzione [129]. Во Фрамингемском исследовании показано, что ЧСС является независимым предиктором развития сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) у лиц от 35 до 75 лет [93]. Однако с другой стороны, в литературе имеются данные, что медикаментозное урежение ЧСС может способствовать повышению центрального АД [195]. У пациентов с артериальной гипертонией часто выявляются нарушения диастолической функции (ДФ) левого желудочка, которые являются предикторами развития серьезных сердечно-сосудистых осложнений и, в первую очередь, сердечной недостаточности. В норме диастолическое наполнение сердца регулируется сложными взаимодействиями множества факторов. А именно: жесткостью камеры желудочка, давлением в предсердии и его сократительной способностью, преднагрузкой и постнагрузкой на желудочек, ЧСС, состоянием перикарда. Существует несколько классов препаратов, влияющих на состояние магистральных сосудов, диастолическую дисфункцию. Основываясь на результатах клинических исследований, представляется наиболее интересным изучить влияние препаратов с ритмурежающим эффектом. В данном исследовании предполагается сравнить эффекты β-блокатора бисопролола и блокатора кальциевых каналов недигидропиридинового ряда верапамила. Говоря о влиянии на состояние магистральных сосудов, необходимо отметить, что в литературе имеются отдельные публикации о снижении артериальной жесткости на фоне терапии β-блокаторами. Большинство же 10 сравнительных исследований окончилось не в пользу лекарственных средств из этой группы. Однако в качестве препарата сравнения в большинстве из них принимал участие атенолол, один из наиболее давних представителей этого класса с невысокой селективностью. Известные различия между β-блокаторами в их свойствах не позволяют напрямую переносить результаты работ, полученные с атенололом, на другие препараты этой группы. В связи с вышеизложенным, представляется интересным изучить эффекты более селективного препарата бисопролола на жесткость артериальной стенки и диастолическую функцию левого желудочка. К настоящему времени имеются только единичные работы, изучавшие влияние недигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов на жесткость магистральных сосудов. При этом существует достаточно оснований полагать, что производные дифенилалкиламина, снижая тонус гладкомышечного компонента сосудистой стенки и препятствуя прогрессированию атеросклероза, будут способствовать повышению эластичности магистральных сосудов. В проспективном исследовании VHAS с участием 498 больных с артериальной гипертензией (АГ) ультразвуковое исследование выявило благоприятное влияние верапамила на показатель толщины интима-медиа сонных артерий (замедление скорости прогрессирования атеросклеротического процесса) [200]. После получения результатов исследования ASCOT отсутствие снижения давления в аорте или даже его повышение на фоне терапии β-блокаторами связывают с их отрицательным хронотропным действием. Однако влияние верапамила на центральную гемодинамику не изучалось и прямых сравнений этих двух классов гипотензивных препаратов с отрицательным хронотропным действием не проводилось. При этом есть основания полагать, что могут существовать механизмы влияния на свойства магистральных сосудов, независимые от изменений АД и ЧСС. Эффективность блокаторов кальциевых каналов при диастолических расстройствах доказана у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией 11 (ГКМП), существуют данные и относительно пациентов с АГ. Эффективность βадреноблокаторов при диастолических расстройствах может показаться парадоксальной, поскольку уменьшение симпатического влияния сопровождается ухудшением процесса активной релаксации миокарда. Однако те положительные эффекты β-адреноблокаторов, которые связаны с урежением ЧСС и, самое главное, с уменьшением гипертрофии левого желудочка (ЛЖ), перевешивают их возможное негативное влияние на расслабление миокарда, что проявляется в конечном итоге улучшением общей структуры диастолического наполнения сердца. Существуют доказательства того, что β-блокаторы повышают диастолический резерв сердца (резерв преднагрузки) за счет повышения сократительной способности предсердий [16]. Таким образом, несмотря на возможное негативное влияние на релаксацию миокарда, β-адреноблокаторы могут эффективно использоваться в лечении диастолических расстройств, особенно у больных артериальной гипертонией, когда требуется коррекция тахиаритмии. Под «сердечно-сосудистым сопряжением» (ССС) понимают взаимодействие левого желудочка сердца с артериальной системой [21]. ССС является одним из параметров, отражающих эффективность насосной функции сердца. Однако пока существуют только единичные работы, демонстрирующие связь ССС с развитием осложнений и усугублением симптоматики сердечно-сосудистых заболеваний [50,22,80]. Тем не менее, уже сейчас оценка ССС может быть полезна при выборе и титрации лекарственных препаратов у пожилых пациентов, особенно при наличии выраженной гипертонической реакции на нагрузку или ортостатических коллапсах, а также у больных с сердечной недостаточностью. Целью антигипертензивной терапии на современном этапе является не только максимальное снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений и смертности, но и улучшение качества жизни (КЖ) больных. АГ, сама по себе, оказывает существенное негативное влияние на качество жизни больных, а необходимость длительного применения антигипертензивных средств сопряжена 12 с существующей вероятностью развития побочных эффектов, обязанностью приобретать препараты и заботиться об их регулярном употреблении. В связи с этим, крайне важно, чтобы лечение, при минимальной кратности приема (1 раз в сутки), способствовало улучшению КЖ, уменьшению показателей клинической симптоматики, а риск развития побочных эффектов терапии был сведен к минимуму. Таким образом, исследование эффектов препаратов с ритмурежающим действием у пациентов с артериальной гипертензией, диастолической дисфункцией и повышенным ЧСС является актуальным. Цель: Сравнительная оценка влияния β-блокатора бисопролола и блокатора кальциевых каналов верапамила на показатели периферического и центрального давления, жесткость артерий, диастолическую функцию левого желудочка и качество жизни пациентов с артериальной гипертонией. Задачи: 1. Оценить связь ЧСС с показателями периферического и центрального АД, жесткостью магистральных артерий, диастолической функцией ЛЖ и качеством жизни пациентов с артериальной гипертонией. 2. Сравнить влияние β-блокатора бисопролола и блокатора кальциевых каналов верапамила на показатели периферического и центрального давления, жесткость магистральных артерий у пациентов с артериальной гипертонией. 3. Сравнить влияние β-блокатора бисопролола и блокатора кальциевых каналов верапамила на диастолическую функцию ЛЖ и сердечно-сосудистое сопряжение у пациентов с артериальной гипертонией. 4. Сравнить влияние β-блокатора бисопролола и блокатора кальциевых каналов верапамила на показатели качества жизни пациентов с артериальной гипертонией. 13 Научная новизна работы: В представленной работе впервые проведена сравнительная оценка влияния двух антигипертензивных препаратов с ритмурежающим эффектом на показатели центрального давления, жесткость сосудистой стенки и сердечно-сосудистое сопряжение. Впервые было показано, что современный высокоселективный βблокатор бисопролол, применяемый в малых дозах, не уступает верапамилу ни по периферическому, ни по центральному антигипертензивному эффекту. Выявлены преимущества β-блокатора бисопролола перед блокатором кальциевых каналов верапамилом по снижению скорости пульсовой волны к концу третьего месяца терапии при достоверном улучшении эластичности магистральных сосудов в обеих группах. Сравнительное исследование представителей двух классов антигипертензивных препаратов с различным механизмом отрицательного хронотропного действия позволило продемонстрировать преимущества бисопролола по влиянию на качество жизни пациентов артериальной гипертонией со склонностью к учащению сердечных сокращений. Практическая значимость: Результаты работы говорят о возможности безопасного применения бисопролола и верапамила для снижения как периферического, так и центрального давления. Данные представляемого исследования, полученные на основании сравнительного изучения влияния бисопролола и верапамила на качество жизни, позволяют дать рекомендации по предпочтительному использованию бисопролола у больных с артериальной гипертонией и частотой сердечных сокращений 75 и более ударов в минуту. 14 ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Связь ЧСС с риском развития сердечно-сосудистых осложнений. Одной из актуальных проблем современной кардиологии является проблема повышенной частоты сердечных сокращений. В течение нескольких десятков лет накоплены сообщения о связи частоты сердечных сокращений с прогнозом в самых различных популяциях, начиная с теплокровных животных и до людей пожилого возраста, больных, страдающих артериальной гипертонией, перенесших инфаркт миокарда, пациентов после стентирования коронарных артерий, лиц с избыточной массой тела и даже у молодых людей с низким риском возникновения ССЗ [59,116,40,168]. Повышенный уровень ЧСС является фактором, ухудшающим качество жизни и определяющим негативный прогноз у пациентов, обращающихся за медицинской помощью к терапевтам и кардиологам. В первую очередь это пациенты с ИБС и хронической сердечной недостаточностью (ХСН). У больных ИБС прямая зависимость между ЧСС в состоянии покоя и количеством развивающихся в дальнейшем сердечно-сосудистых катастроф была продемонстрирована в исследовании CASS, охватившем 24 913 пациентов, наблюдавшихся в среднем около 14 лет. Наибольшим риском смерти и частотой госпитализации по сердечно-сосудистым причинам характеризовались пациенты с ЧСС более 77 уд/мин. Высокая ЧСС оказалась также независимым предиктором первой (от начала наблюдения) госпитализации по поводу ХСН [60]. ЧСС 75 уд/мин и более была ассоциирована с неблагоприятным прогнозом больных ИБС в исследовании GISSI-Prevenzione [129]. По результатам исследования BEAUTIFUL [66] ЧСС≥70 уд/мин является независимым предиктором развития ОИМ и других ССО у этой категории пациентов. У больных ХСН, было показано, что уровень ЧСС выше 100 ударов в минуту теряет компенсаторный характер и расценивается как предиктор декомпенсации сердечной деятельности в ближайшие сроки [52]. Связь увеличения ЧСС в покое с выживаемостью и 15 количеством госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН была подтверждена в исследовании CIBIS II [109] и других работах [175,33]. По результатам длительного наблюдения за пациентами с АГ в исследовании VELUE было показано, что динамика ЧСС является независимым предиктором развития сердечно-сосудистых осложнений [90]. Подобные данные получены и в других исследованиях у пациентов с артериальной гипертонией [145,153]. ЧСС может является маркером негативного прогноза, отражая степень активации симпатоадреналовой системы [185,89]. В пользу этого предположения свидетельствует сведения, что при введении поправок на «классические» факторы риска в большинстве эпидемиологических исследований высокий уровень ЧСС сохранял значимую связь преимущественно с внезапной (аритмической) смертностью, которая в свою очередь строго ассоциирована с нарушениями вегетативной нервной системы (ВНС) [61,93]. Причинно-следственная связь дисбаланса ВНС с развитием сердечно-сосудистых осложнений подтверждается положительными результатами целого ряда экспериментальных работ [123,140] и клинических исследований с β-адреноблокаторами [102,20]. Кроме того ЧСС может обладать дополнительным, несвязанным с ВНС, влиянием на прогноз пациентов с ССЗ. Скорость сердечных сокращений является фактором, определяющим потребление кислорода миокардом, а снижение этого показателя, как известно, повышает ишемический порог [75]. Помимо этого, ЧСС определяет время диастолического наполнения желудочков. Кровоснабжение миокарда происходит во время диастолы, и увеличение продолжительности диастолы приводит к повышению коронарной перфузии [59]. 1.2 Значение артериальной жесткости. Данные исследований свидетельствуют, что артериальной гипертензией страдают около 1 млрд. людей во всем мире. Артериальная гипертензия является фактором риска развития и прогрессирования атеросклероза, ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности и мозгового инсульта. Изменения 16 сосудов эластического типа (аорта, легочная артерия и отходящие от них крупные артерии) является важным звеном патогенеза при АГ. В норме эластические свойства указанных сосудов способствуют поглощению ударного объема и позволяют перевести значительную часть энергии сердечного сокращения на период диастолы. Это приводит к снижению систолического артериального давления в аорте и повышению диастолического артериального давления (ДАД), тем самым уменьшается повреждающее действие пульсовой волны на сосуды мозга, сердца и почек, улучшая при этом кровоснабжение соответствующих органов. 1.2.1 Характеристика пульсовой волны. Пульсовая волна представляет собой сумму ударной волны и волны отражения. Сначала наблюдается повышение САД, в дальнейшем оно начинает падать, в конце систолы отмечается быстрый спад (на кривой – инцизура) (рисунок 1.1). Спад происходит из-за расслабления левого желудочка и обратного тока крови, прекращающегося только после закрытия полулунных клапанов. Во время диастолы наблюдается равномерное снижение давления. Однако именно в этот период отраженная волна возвращается в аорту, что обеспечивает поддержание ДАД в аорте на уровне, необходимом для обеспечения коронарного кровотока [19]. САД ПАД ДАД Рисунок 1.1 Форма пульсовой волны, где САД – систолическое артериальное давление, ПАД – пульсовое артериальное давление, ДАД – диастолическое артериальное давление. 17 Пик кривой давления, регистрируемый во время систолы, называется систолическим АД, а минимальное значение в диастолу, диастолическим АД. Амплитуда колебаний (САД-ДАД) называется пульсовым давлением. Среднее АД является давлением, усредненным по времени сердечного цикла, которое поддерживается на протяжении всего артериального дерева. Однако форма и амплитуда пульсовой волны изменяется по мере удаления от сердца [6]. Амплификация (усиление) пульсовой волны. У здоровых людей периферические артерии в связи с особенностями строения сосудистой стенки более жесткие по сравнению с центральными. Это приводит к увеличению амплитуды пульсовой волны от сердца к периферии (амплификация). Ударная волна, которая движется по сосуду с многочисленными ответвлениями, прогрессивно усиливается в результате отражений. В периферических артериях отраженные волны в большей степени амплифицируют ударную волну в связи с более близким расположением к ним точек отражения и большей СПВ. Результатом этого становится более высокая амплитуда пульсовой волны в периферических артериях по сравнению с центральными артериями при относительном постоянстве среднего АД и ДАД [188]. Усиление пульсовой волны более выражено у молодых, а с возрастом оно уменьшается из-за увеличения жесткости аорты. Амплификация пульсовой волны зависит от ЧСС, усиливаясь при тахикардии. С амплификацией связана большая прогностическая и диагностическая значимость диастолического АД в молодом возрасте (до 40 лет) и САД в старшем возрасте [68,190]. Волна отражения. Неоднородная эластичность сосудистого русла и наличие разветвлений артерий способствует формированию отраженных пульсовых волн. Отраженные волны суммируются и формируют единую волну отражения. Конечная амплитуда и форма регистрируемой пульсовой волны зависят от времени прохождения прямой и отраженной волн. У лиц с растяжимыми артериями и низкой СПВ отраженная волна возвращается в восходящую аорту в период диастолы, по окончании выброса крови из ЛЖ, повышая давление в восходящей аорте, во время диастолы. Это способствует усилению коронарной 18 перфузии без повышения постнагрузки ЛЖ. С повышением СПВ отраженная волна возвращается раньше, во время поздней систолы [142,167]. Это приводит к увеличению центрального пульсового давления с увеличением систолического АД, что в свою очередь увеличивает постнагрузку на левый желудочек, а сопутствующее снижение диастолического АД уменьшает коронарный кровоток, приводя к субэндокардиальной ишемии [108]. Нарушение растяжимости сосудистого русла приводит к увеличению периферического сопротивления и возрастанию уровня работы, которую сердце должно совершить, чтобы продвигать кровь по сосудистой системе. Компенсаторное возрастание ЧСС уменьшает периферическое сопротивление и дополнительную нагрузку на сердце по преодолению периферического сопротивления [132]. 1.2.2 Основные показатели артериальной жесткости. На сегодняшний день существует множество показателей, которые используют для оценки эластических свойств артериальных сосудов. Ниже рассмотрены основные. Артериальная растяжимость. Под артериальной растяжимостью понимают показатель, характеризующий способность сосуда изменять свой диаметр в ответ на изменения растягивающего давления, что можно представить как ΔD/(ΔPxD), где ΔD - изменение диаметра сосуда, ΔР - растягивающее давление, D начальный диаметр сосуда. То есть относительное изменение диаметра сосуда в ответ на прилагаемое к нему давление [147]. В литературе также встречается другая формула расчёта показателя: 2ΔD/(ΔPxD)[160], что необходимо учитывать при сопоставлении результатов. Артериальная податливость. На данный момент не существует единого определения этого термина. Некоторые авторы, переводя понятие “податливость” левого желудочка на податливость артериальных сосудов, определяют ее как способность к изменению объема сосуда под влиянием изменения давления ΔV/ΔP или ΔD/ΔP [147]. 19 Модули упругости. Для ряда материалов отношение прилагаемого к ним напряжения к вызываемой им деформации материала является величиной постоянной (модуль упругости). На сегодняшний день существует как минимум три разновидности модулей упругости артериальных сосудов, используемых в биофизических и клинических исследованиях: модуль объемной упругости (К), модуль упругости Peterson (Ep), модуль упругости Юнга (Един). Скорость распространения пульсовой волны является наиболее часто используемым показателем. Несмотря на то, что кроме эластических свойств артериального сосуда СПВ зависит еще от множества факторов, именно этот показатель представляет наибольший интерес, поскольку его определение является наиболее приемлемым методом для оценки эластических свойств артериальных сосудов в реальной практике. СПВ зависит от жесткости материала трубки, то есть чем больше его жесткость, тем выше СПВ [4,112]. Как правило, для определения СПВ по артериальному сосуду одновременно регистрируют пульсовую кривую в проксимальном (А) и дистальном участке сосуда (В), рассчитывают время, затраченное пульсовой волной на прохождение расстояния между указанными участками (ΔТ), и находят СПВ как отношение пройденного расстояния к затраченному времени (рисунок 1.2). 20 Рисунок 1.2 Принцип измерения СПВ, где А - проксимальный участок сосуда, В - дистальный, L - длинна сосуда, ΔТ - время между началом пульсовой волны регистрируемой на аорте и началом пульсовой волны зарегистрированной на бедренной артерии Величина показателя в значительной степени зависит от эластичности стенки сосуда и отношения толщины стенки сосуда к его радиусу. Чем растяжимее сосуд, тем медленнее распространяется и быстрее ослабевает пульсовая волна, и наоборот чем ригиднее и толще сосудистая стенка и меньше радиус сосуда, тем выше СПВ. В норме СПВ в аорте равна 4–6 м/с, в менее эластичных артериях мышечного типа, в частности лучевой, – 8–12 м/с. «Золотым стандартом» оценки ригидности аорты считается СПВ между сонной и бедренной артерией (каротидно-феморальная СПВ). Растяжимость, податливость, и модули упругости зависят от уровня АД, при котором происходит их измерение. В связи с этим многие авторы предлагают использовать показатели, не зависящие от уровня АД. Наиболее популярным показателем является индекс жесткости β, предложенного T.Kawasaki и соавторами [97]. Индекс рассчитывается по формуле: Индекс жесткости β = ln(САД/ДАД)/ΔD/D, где САД - систолическое АД, ДАД - диастолическое АД, D – диаметр артерии в диастолу, ΔD – разница диаметров артерии в систолу и диастолу. Также известен кардио-лодыжечный сосудистый индекс (КЛСИ - Cardio-Ankle Vascular Index- CAVI) [176]. Это относительно новый показатель для оценки истинной жесткости артерий, не зависящий от уровня АД в момент измерения и отраженной волны в сосуде между клапаном и голенью, вычисляется автоматически по формуле: 21 КЛСИ = 1/k2(lnСАД/ДАД)хС ПВ2 , где k - константа, САД и ДАД - систолическое и диастолическое артериальное давление, СПВ - скорость пульсовой волны. Индекс является производным СПВ, но в формулу его расчета введены значения САД и ДАД, что приближает его, к индексу жесткости β. Индекс прироста центрального АД (Индекс аугментации или сокращенно ИА%). Этот показатель отражает прирост центрального пульсового артериального давления (цПАД) вследствие влияния отраженной волны и определяется как различие между вторым и первым систолическими пиками, выраженное в процентах по отношению к пульсовому АД: ИА% = (Р2/Р1) × 100% (рисунок 1.3). Рисунок 1.3 Индекс аугментации центрального АД, где цСАД - центральное систолическое давление, цДАД - центральное диастолическое давление, цПАД центральное пульсовое давление, Р1 - систолический пик прямой волны, Р2 систолический пик отражённой волны У молодых индекс может быть равен нулю, но у лиц пожилого возраста и у пациентов с сердечно-сосудистой патологией может увеличиваться до 50% [51,144]. Жесткость артерий увеличивается в процессе естественного старения и в результате различных заболеваний (артериальной гипертензии, сахарного диабета, хронической почечной недостаточности и др.). Растяжимость сосудистой 22 стенки преимущественно обеспечивается двумя основными «каркасными» белками – коллагеном и эластином. В норме их содержание, продукция и деградация строго сбалансированы. Вызванное повышением АД ремоделирование является компенсаторной реакцией, направленной на нормализацию повышенного напряжения стенки артерий. В отличие от возрастных изменений, внутренняя жесткость компонентов средней сосудистой оболочки у пациентов с гипертонией практически не отличается от таковой у здоровых [106,136] и может иметь обратное развитие после адекватной коррекции АД [73]. Рост ЧСС сам по себе может способствовать прогрессированию артериальной жесткости. Материал сосудистой стенки является упруго-вязким, т.е. его сопротивление деформации (жесткость) растет при увеличении скорости деформации (ускорение сердечного ритма) [4]. Связь увеличения СПВ параллельно увеличению ЧСС продемонстрирована не только в «одномоментных» популяционных исследованиях [28,47], но и при длительном наблюдении за больными. Согласно данным, полученным в НДО РКНПК, ЧСС является одним из параметров, детерминирующих артериальную жесткость [12]. Связующим звеном между частотой сердечного ритма и состоянием магистральных артерий могут являться нарушение функции эндотелия и оксидативный стресс [56,104,87]. 1.2.3 Методы измерения артериальной жесткости. Для оценки структурно-функционального состояния крупных сосудов применяются прямые визуализирующие и непрямые методики. В свою очередь, для прямой оценки могут быть использованы инвазивные и неинвазивные методы исследования. В число первых входят ангиография и катетеризация артерий при помощи катетера с вмонтированным ультразвуковым датчиком и микроманометром, в число вторых трансторакальная эхокардиография (Эхо-КГ) и магниторезонансная томография (МРТ). На сегодняшний день использование инвазивных методов исследования, в силу несоответствия между риском развития 23 осложнений при их выполнении и ожидаемой пользой от получаемых результатов, ограничено экспериментальными и лабораторными исследованиями на животных, а применение МРТ и эхокардиографии не получило широкого распространения в силу низкой точности и воспроизводимости. Для скрининговых исследований наиболее привлекательными являются доступные и хорошо воспроизводимые, непрямые неинвазивные методики. В большинстве эпидемиологических исследований для оценки крупных артерий использовалась скорость распространения пульсовой волны, как параметр, сочетающий в себе геометрию артерий и их эластические свойства. Для регистрации пульсовой кривой существует большое количество неинвазивных методов. В частности, предлагаются ультразвуковая допплерография [113,114], МРТ [134,77], акустические датчики [67]. Наиболее широко распространена сфигмография метод, основанный на регистрации движения артериальной стенки под влиянием волны давления крови при каждом сокращении сердца, оценивающий СПВ на каротидно-феморальном сегменте (СПВкф) [108]. В зависимости от используемого устройства СПВ может измеряться одновременно в обеих точках (Complior) или последовательно, синхронизировано с ЭКГ (Sphigmocor, AtCor). Накладывая манжеты для измерения давления на конечности можно измерить «плече-лодыжечную» СПВ (СПВпл). В англоязычной литературе baPWV или abPWV. При сравнении СПВ, измеренной «плече-лодыжечным» способом, с классической «каротидно-феморальной» СПВ, было показано, что эти показатели имеют высокую степень корреляции. Но СПВ, измеренная «плечелодыжечным» способом, выше, чем «каротидно-феморальная» СПВ при измерении стандартным методом (на основании сфигмограмм сонной и бедренной артерий) в среднем на 20% [178,198,199]. Разница в значениях объясняется тем, что при расчете СПВпл фиксируется распространение пульсовой волны по подвздошным, и части бедренных артерий, а не только по аорте. В 24 настоящее время показано, что измерение СПВпл является простым, надежным, легко воспроизводимым, скрининговым методом для выявления групп повышенного риска [197]. В многочисленных исследованиях артериальных сосудов различного калибра было установлено, что перечисленные способы определения СПВ относительно просты в использовании и позволяют получить достоверные результаты [24,41,81]. Кроме того, эксперименты, проведенные на животных, с регистрацией СПВ как неинвазивными, так и инвазивными способами, показали высокую степень корреляции между ними [35,62,171]. 1.3 Физиология и патофизиология диастолы. В норме диастолическое наполнение сердца регулируется сложными взаимодействиями множества кардиальных и экстракардиальных факторов. Поступление крови в желудочки сердца осуществляется в две фазы: в фазу быстрого (активного) наполнения в раннюю диастолу и в фазу медленного (пассивного) наполнения в позднюю диастолу, заканчивающуюся систолой предсердий. В отсутствии патологии вклад систолы предсердий в сердечный выброс не превышает 25%. Основными факторами наполнения сердца являются активное расслабление миокарда и его жесткость, при изменении каждого компонента может начаться рост сопротивления наполнению ЛЖ и соответствующее повышение диастолического давления. Расслабление ЛЖ. Расслабление желудочков начинается со второй половины систолы, захватывает период изоволюмического расслабления и оканчивается в фазу раннего диастолического наполнения. Расслабление миокарда энергетически зависимый процесс, связанный с активным поступлением ионов кальция в саркоплазматический ретикулум кардиомиоцитов. При большинстве сердечнососудистых заболеваний нарушение расслабления первое проявление дисфункции сердца, опережающее возникновение систолических нарушений. Скорость расслабления находится в зависимости от скорости снижения концентрация ионов 25 кальция в цитозоле: чем быстрее снижается содержание кальция, тем быстрее протекает расслабление. Основной причиной замедления расслабления является снижение плотности молекул Ca2+-АТФ-азы на поверхности саркоплазматического ретикулума, ответственных за удаление ионов кальция из цитозоля [159]. Снижение плотности молекул Ca2+-АТФ-азы носит обратимый характер, и при снижении гемодинамической нагрузки на желудочек количество молекул Ca2+-АТФ-азы на поверхности саркоплазматического ретикулума возрастает, что приводит к нормализации процесса удаления кальция из цитозоля [154]. Жесткость ЛЖ. Другим фактором диастолического наполнения желудочков является его жесткость — пассивная функция сердца, отражающая растяжимость желудочков сердца при их заполнении кровью. Жёсткость отражает величину, на которую требуется повысить давление в полости желудочка для увеличения его наполнения на единицу объёма. Чем менее податлив желудочек, тем требуется большее давление для его растяжения, и для наполнения кровью. Такие патологические процессы, как гипертрофия [85], фиброз и инфильтрация миокарда [69] снижают его растяжимость во время диастолического наполнения, что приводит к более высокому повышению давления относительно объёма ЛЖ. Жесткость также зависит от уровня преднагрузки на желудочек, чем больше ЛЖ расширяется, тем он становится менее податливым [23]. Подобная картина характерна для хронической митральной недостаточности, дилатационной кардиомиопатии (ДКМП). Среди методов, подтверждающих наличие диастолической дисфункции (ДД) ЛЖ «золотым стандартом» остаются показатели катетеризации сердца. Из всех неинвазивных методов исследования только Эхо-КГ обеспечивает наиболее точную оценку диастолической функции ЛЖ. В зависимости от выраженности ДД выделяют три патологических типа наполнения ЛЖ: замедленное расслабление ЛЖ, псевдонормализацию и рестрикцию, которые соответствуют незначительной, умеренной и тяжелой ДД [23]. Тип наполнения ЛЖ отражает 26 лишь тяжесть ДД и не специфичен для того или иного сердечно-сосудистого заболевания [23]. Тип наполнения может меняться как по мере прогрессирования ДД, так и под действием лечения (в большей части за счёт снижения давления в левом предсердии (ЛП)). Состояние импульсного кровотока диастолической доплеровского в легочных функции исследования венах, ЛЖ оценивают трансмитрального тканевого доплеровского с помощью кровотока и исследования диастолического подъёма основания ЛЖ и М-модального цветного исследования скорости распространения раннего диастолического кровотока в ЛЖ. Для точной оценки диастолической функции желательно учитывать результаты всех исследований. Трансмитральный кровоток. Как известно, характер трансмитрального кровотока отражает динамику наполнения ЛЖ. Скорость трансмитрального кровотока зависит от градиента давления между ЛП и ЛЖ [85]. За время диастолического наполнения возникает два пика давления: в начале диастолы (раннее диастолическое наполнение) и в конце диастолы, во время предсердного сокращения. Первый пик (скорость Е) определяется скоростью расслабления миокарда ЛЖ, его присасывающим эффектом (эластической отдачей) и давлением в ЛП в момент открытия митрального клапана; второй пик (скорость А) сократимостью ЛП, его объёмом перед предсердной систолой и податливостью ЛЖ. В норме наполнение ЛЖ происходит преимущественно в раннюю диастолу. С возрастом у здоровых людей происходит уменьшение доли кровотока в раннюю фазу диастолического наполнения. Диастолический подъём основания ЛЖ (скорость E`). Скорость E` отражает скорость диастолического растяжения миокарда, что, в свою очередь, зависит от эффективности процесса расслабления. Кроме того, скорость E` определяется степенью фиброза миокарда: чем более выражен фиброз, тем ниже скорость E` [170]. 27 Оценка давления наполнения ЛЖ у пациентов с нормальной фракцией выброса (ФВ) ЛЖ. При оценке диастолической функции ЛЖ важно не только определить тип его наполнения (тяжесть ДД), но и попытаться сделать вывод о величине диастолического давления. Оценивать давление наполнения ЛЖ у больных с сохранённой фракцией выброса ЛЖ сложнее, чем у пациентов с низкой ФВ. В настоящее время наиболее точным способом оценки диастолического давления в ЛЖ у пациентов с сохранённой фракцией выброса ЛЖ считается определение отношения максимальных скоростей волны Е трансмитрального кровотока и диастолического подъёма основания ЛЖ в раннюю диастолу (Е/E`) [162,146]. Отношение Е/E` выше 15 обычно свидетельствует о повышенном конечнодиастолическом давлении (КДД) ЛЖ, Е/E` меньше 8 — о нормальном, а при Е/E` от 8 до 15 необходимы дополнительные данные [162]. Дополнительной оценкой для пациентов с ДД с нормальной ФВ может послужить методика, впервые предложена в 1995 г. Tei и соавт. [179] индекс "глобальной" сократимости миокарда (Тей-индекс или индекс Тея). Тей-индекс может быть рассчитан как отношение разности периодов наполнения, изгнания, и продолжительность сердечного цикла, к периоду изгнания [94]. Тей с соавторами предложил оценивать индекс производимости миокарда, который не зависит от электромеханической задержки, изоволюмического индекса, и использовал доплерографию для точного определения начала изоволюмического сокращения. Доказано, что при сохраненной ФВ ЛЖ Тей-индекс обладает дополнительным прогностическим значением для оценки исхода заболевания. У пожилых больных с ХСН и сниженной ФВ ЛЖ прогностическое значение Тей-индекса для оценки исхода заболевания совпадает с прогностическим значением ФВ ЛЖ [7]. Временные интервалы, необходимые для расчёта Тей-индекса можно измерить непосредственно при импульсно-волновой и тканевой доплерографии, а также в М-режиме. В норме этот показатель равен 0,39±0,05, при ДКМП 0,59±0,10. В литературе есть данные, об использовании Тей-индекса для оценки сократимости 28 правого желудочка, а также для дифференцировки пациентов с легочной артериальной гипертензией от здоровых. 1.4 Ассоциация жесткости артериальной стенки и жесткости миокарда левого желудочка. Артериальные сосуды делятся на сосуды эластического (аорта, легочная артерия и крупные ветви) и мышечного типа (артерии среднего калибра, артериолы). В норме эластические свойства крупных артерий способствуют сглаживанию пульсовых волн, исходящих из ЛЖ и преобразованию пульсирующего тока крови в непрерывный периферический кровоток. Эластические свойства крупных артерий изменяют функцию ЛЖ, уменьшая постнагрузку и его систолический и диастолический объём. Тем самым приводя к уменьшению напряжения стенок (т.е. уменьшает его ригидность), что улучшает трофику субэндокардиальных слоёв миокарда и улучшает коронарный кровоток. В зарубежной литературе связь жесткости магистральных артерий с жесткостью миокарда обозначают термином сердечно-сосудистое сопряжение. Под сердечно-сосудистым сопряжением понимают взаимодействие левого желудочка сердца с артериальной системой. Поддержание ССС в нормальном диапазоне позволяет сердечно-сосудистой системе гармонизировать энергетическую и механическую эффективность. Общепринятой методики оценки ССС в настоящее время не существует. Однако большинство исследователей [174,82] для оценки ССС вычисляют отношение эффективной артериальной жесткости (Ea) к конечно-систолической жесткости левого желудочка (Es), используя анализ кривой объем-давление ЛЖ: ССС=Еа/Еs Ea характеризует эластическое сопротивление артериальной системы, отражая изменение давления, генерируемого ЛЖ для изгнания крови. Этот показатель рассчитывается по следующей формуле [174]: Еа=КСД/УО, где КСД - конечносистолическое давление в ЛЖ, УО – ударный объём ЛЖ. КСД можно оценить по формуле (2 х систолическое АД + диастолическое АД)/3, или по формуле КСД = 29 0,9 х систолическое АД на плечевой артерии [100]. Es может быть рассчитана как КСД/(КСО-V0), где КСО - конечный систолический объем, V0 - это условная точка пересечения наклонной Еs с осью Х (объем ЛЖ), полученная линейной экстраполяцией. Часть авторов при расчете Еs предполагают, что V0 ничтожно мал по сравнению с КСО. Принимая, что V0≈0, формулу расчета ССС представляют в упрощённом виде [82]: CCC=Еа/Еs = КСО/УО Известно, что Ea/Es находится в обратной зависимости от фракции выброса (ФВ) ЛЖ. Поэтому некоторые авторы [54] предлагают еще один упрощенный способ расчета ССС: ССС ≈ (1/ФВ ЛЖ) – 1) Разные авторы приводят различные оптимальные значения Eа/Es [96,49,78]. Большинство исследователей считают, что диапазон 0,6-1,2 в состоянии покоя обеспечивает оптимальное взаимодействие между артериальной системой и ЛЖ [36,172]. У артериальной системы две основные взаимосвязанные функции проводящая и демпфирующая [37]. Первая функция артерий - доставка адекватного количества крови к периферическим тканям в соответствии с их метаболическими потребностями. Она определяется в основном шириной просвета артерий и сопротивлением потоку крови. Второй функцией артерий является демпфирование циклических выбросов крови из ЛЖ, и превращение пульсирующего артериального потока в стабильный, необходимый периферическим тканям и органам [128]. Около 10% энергии, производимой сердцем, расходуется на растяжение артерий и "аккумулируется" в их стенках, чтобы быть израсходованной, в период диастолы. В этот период 30 основная часть накопленной энергии отдается аортой, которая выдавливает оставшуюся кровь в направлении периферических тканей, что и обеспечивает непрерывность перфузии органов и тканей. 1.5 Влияние лекарственных препаратов на ЧСС Выше сообщалось о возможном влиянии ЧСС на развитие ССО опосредованное с механизмом не связанным с функционированием вегетативной нервной системы. Это положение может быть теоретически подтверждено использованием ритмурежающих препаратов, не обладающих влиянием на симпатическую активность. Недигидроперидиновые блокаторы кальциевых каналов (БКК) не используются у пациентов с ХСН, так как они могут усугублять последнюю и ухудшать выживание таких больных [157,180]. Но при этом у пациентов с ИБС и АГ недигидроперидиновые блокаторы кальциевых каналов продемонстрировали не менее выраженное положительное влияние на прогноз, чем использовапние β-блокаторов [155,71]. Но на фоне приёма БКК полной корреляции между снижением ЧСС и улучшением прогноза больных с ИБС и АГ не отмечено. В исследовании INVEST [103] через 24 месяца лечения атенолол показал более выраженный хронотропный эффект чем верапамил - 69,2 против 72,8 ударов в минуту, р<0.001, при этом снижение риска развития осложнений было идентичным - на верапамиле на 9,67% (35/1000 пациенто-лет) против 9,88% на атенололе (36/1000 пациенто-лет, 95%ДИ=0.90–1.06, р=0.62). Однако в экспериментальных и клинических исследованиях [138,183,111] показано, что БКК так же оказывают существенное влияние на ВНС и имеют другие системные эффекты, т.е. не могут служить оптимальной моделью для оценки сепаратного влияния ЧСС на прогноз. Существенным аргументом в пользу «ВНСнезависимого» влияния ЧСС на прогноз могут рассматриваться результаты исследований BEAUTIFUL [66] и SHIFT [175]. Прямое урежение сердечного ритма в группе с ЧСС более 70 уд/мин привело к снижению коронарных событий у больных ИБС на 22% (р=0,023), фатальных и нефатальных ОИМ на 36%(р=0,001) и коронарных реваскуляризаций на 30%(р=0,016) [66]. Но 31 необходимо отметить, что, несмотря на значимое снижение ЧСС, ни в одном из этих протоколах не было получено достоверного влияния ивабрадина на общую и сердечно-сосудистую смертность, в отличие от близких по дизайну исследований с β-блокатарами [109,148,33,187]. Вероятно, стратегия «прямого урежения ритма» вместе с приобретенными преимуществами в отношении побочных эффектов, уступает β-блокаторам по эффективности влияния на сердечно-сосудистую и общую смертность, за счет отсутствия балансирующего действия на ВНС. Однако надо заметить, что и в исследовании BEAUTIFUL и в исследовании SHIFT ивабрадин назначался не в альтернативу β-блокаторам, а в дополнение к ним. В настоящее время не вызывает сомнений, что снижение ЧСС приводит к улучшению прогноза пациентов с ИБС и ХСН [66,79,109,175,102,187]. Однако в отношении пациентов без сердечно-сосудистых заболеваний ситуация трактуется неоднозначно. В рамках Фрамингемского исследования был проведен анализ зависимости ЧСС и смертности у 4530 больных, страдающих артериальной гипертонией. Длительность наблюдения достигала 36 лет. Было выявлено, что увеличение ЧСС на каждые 40 ударов в минуту сопровождается возрастанием сердечнососудистой смертности в 1,68 и в 1,70 раза у женщин и мужчин соответственно (95%ДИ=1,08-2,67), повышение общей смертности в этом случае составило 2,14 и 2,18 раза у женщин и мужчин соответственно (95%ДИ=1,59-2,88) [72]. Близкие данные были получены и в других исследованиях на популяции больных артериальной гипертензией [152]. Но сама по себе связь повышения какого-либо параметра с прогнозом автоматически не означает, что его снижение приведет к уменьшению риска развития ССО. В различных исследованиях были получены данные о том, что физические тренировки способствуют урежению сердечного ритма, снижению активности ВНС и улучшению прогноза [139,95,76], однако убедительные свидетельства снижения смертности у пациентов без ССЗ на фоне медикаментозного уменьшения ЧСС к настоящему времени не получены. 32 При анализе причин более низкой эффективности β-блокаторов при АГ, большинство авторов [117,130,25] указывают на неполный гемодинамический эффект: снижение, главным образом, периферического АД при недостаточном воздействии на центральное кровообращение; менее выраженное влияние на жесткость магистральных сосудов и, как следствие, гипертрофию левого желудочка. Связь параметров аортальной гемодинамики с развитием ССО и негативное влияние атенолола на уровень центрального давления получили подтверждение в исследовании CAFE [195]. На фоне терапии «амлодипин+периндоприл» было обнаружено достоверное снижение комбинированной конечной точки (все сердечно-сосудистые события, процедуры реваскуляризации и развитие почечной недостаточности) на 16% более выраженное, чем в группе «атенолол+бендрофлуметиазид». При этом наибольший вклад в формирование этого различия внесли показатели центрального давления. Анализ формы пульсовой волны показал, что в группе «атенолол+бендрофлуметиазид» амплитуда отраженной пульсовой волны и соответственно индекс аугментации были значительно выше, чем у больных, получавших амлодипин и периндоприл. Одной из причин возникновения такого феномена авторы исследования называют непропорциональное удлинение фаз сердечного цикла на фоне урежения ритма и, как следствие, смещение отраженной волны из диастолы, в позднюю систолу. Кроме того, раннее возвращение ретроградной волны, увеличивающее центральное давление в аорте и гемодинамическую нагрузку на органы-мишени, было обусловлено более близким к сердцу расположением «точек отражения» изза сохранения высокого периферического сосудистого сопротивления в группе «атенолол+бендрофлуметиазид». Последний факт дал основание предполагать, что другие β-блокаторы, обладающие дополнительными вазодилатирующими свойствами, не будут оказывать негативного влияния на центральное давление. В прямом сравнительном исследовании «head-to-head» с другим представителем этой группы - дилевалолом [99], был выявлен негативный эффект атенолола на показатели центрального давления, при сходном снижении ЧСС и АД на 33 плечевой артерии. Подобные данные получены при ретроспективном анализе влияния атенолола и β-блокаторов с вазодилатирующим действием (небиволол+карведилол) на давление в аорте и индекс аугментации у больных с АГ [156]. Принимая во внимание данные мета-анализов [46,117] и отдельных исследований [158,57], необходимо констатировать, что подавляющее большинство негативных данных относительно использования β-блокаторов в рамках первичной профилактики получено именно при применении атенолола. Известные различия между β-блокаторами не позволяют переносить результаты работ, полученные с атенололом на другие препараты этой группы. Основными свойствами, ответственными за внутриклассовые различия между β-блокаторами, при равном воздействии на ЧСС и периферическое АД, могут являться их неодинаковое влияние на параметры аортальной гемодинамики и жесткость магистральных сосудов. Блокаторы кальциевых каналов урежают сердечный ритм в меньшей степени, по сравнению с β-блокаторами. В максимальной суточной дозе дилтиазем урежает ЧСС на ~ 6,9 уд/мин, а верапамил - на ~ 7,2 уд/мин по сравнению с уменьшением на 15 уд/мин при назначении атенолола, метопролола или ивабрадина [34]. В клинических и экспериментальных исследованиях были показаны определенные различия в действии разных БКК на тонус СНС. В исследовании VAMPHYRE сравнивали клиническую эффективность и влияние верапамила СР 240 мг и амлодипина 5 мг у больных АГ на симпатическую активность [110]. Эффективность препаратов в отношении снижения АД была одинаковой, однако верапамил СР, в отличие от амлодипина, более эфективно снижал активность СНС, что выражалось в повышении чувствительности барорецепторов и уменьшении концентрации сывороточного норадреналина. Безопасность и эффективность данного препарата была исследована также в рандомизированном, многоцентровом исследовании, по изучению безопасности 34 использования длительно действующего верапамила СР у 13755 больных АГ [143]. В исследование были включены больные с впервые выявленной АГ. При этом достаточно быстро (в течение полугода) большинство пациентов достигало оптимального уровня АД, что свидетельствует о высокой антигипертензивной эффективности препарата. При этом отмечались невысокая частота побочных эффектов (4,3%), а также положительная динамика показателей качества жизни (КЖ). Кроме того недигидроперидиновых имеются очень БКК артериальную на скудные данные жесткость о и влиянии показатели центрального давления. В исследовании Topouchian J. и соавт. [182] верапамил приводил к достоверному снижению СПВ и центрального систолического давления, но при этом не изучалось центральное пульсовое давление и индекс аугментации. 1.6 Целевой уровень снижения ЧСС Применяя препараты с ритмурежающим действием у пациентов без ССЗ, неизбежно встает вопрос о безопасном пределе снижения ЧСС. В мета-анализе Bangalore S и соавт. 2008 года [30], включившем 68 220 пациентов с АГ, было показано, что при практически равном снижении АД, в группе β-блокаторов снижение ЧСС к концу лечения составило 12% в сравнении с группой других антигипертензивных средств. В этом анализе не было выявлено различий по общей и сердечно-сосудистой смертности между сравниваемыми стратегиями лечения - 7,0% в группе β-блокаторов против 6,7% в группе сравнения (ОР= 1,01; р=0,870) и 3,3% против 3,0% (ОР =1,05; р=0,615) соответственно. Однако между ЧСС, достигнутой в группе β-блокаторов к концу испытания, и риском общей смертности отмечена обратная линейная связь (r=–0,51; p<0,0001) и еще более тесная корреляционная связь была выявлена для ЧСС и сердечно-сосудистой смертности (r=–0,61; p<0,0001). Другими словами, чем более выражено снижение ЧСС в конце исследования, тем больше возрастал риск сердечно-сосудистых событий. В последующих исследованиях этих же авторов был проведен детальный анализ уровня снижения ЧСС с развитием ССО пациентов перенесших 35 ОИМ и был выявлен нелинейный характер этой зависимости, т.е. снижение ЧСС менее 60 уд/мин меняло связь ССО с прямой на обратную [29]. В исследовании INVEST [103], включившем пациентов с АГ и ИБС, при анализе связи ССО с ЧСС было выявлено, что она носит J-образный характер, т.е. если ЧСС превышает 59 уд/мин, эта зависимость носит прямой характер («чем ниже, тем лучше»), а при снижении ЧСС менее 59 уд/мин риск ССО увеличивается. Учитывая J-образный характер зависимости развития ССО от снижения ЧСС в покое, описанный в ряде исследований, для обеспечения максимальной безопасности лечения, на наш взгляд, не стоит переходить границу в 60 ударов в минуту при использовании ритмурежающих средств в рамках первичной профилактики ССО. Ограниченность данных о влиянии этих препаратов на смертность больных без ССЗ диктует необходимость выбора лекарственного средства учитывая данные о соотношении «эффективность/безопасность» препарата, влияние на параметры центрального давления и состояние органов-мишеней. В заключении необходимо сказать, что в настоящее время существование прямой связи между ЧСС и риском развития сердечно-сосудистых осложнений является достаточно очевидным. Однако пока нет достаточных оснований для того, чтобы считать снижение ЧСС целью медикаментозной терапии в рамках первичной профилактики. Это направление требует дальнейшего изучения, т.к. вполне вероятно, что «ритмурежающая стратегия» предупреждения ССО в значительной степени скомпрометирована использованием в большинстве исследований атенолола и «избыточным» снижением ЧСС. При этом данные об улучшении прогноза больных с АГ при снижении ЧСС и указания на улучшение качества жизни этих пациентов при применении антигипертензивных препаратов с ритмурежающим действием являются основанием для продолжения изучения этой проблемы. 36 ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1 Критерии отбора участников исследования. Характеристика групп наблюдения Скринингу было подвергнуто 112 пациентов с артериальной гипертонией I-II ст. в возрасте от 18 до 75 лет, последовательно обратившихся в НДО НИИ кардиологии для подбора антигипертензивной терапии. Из них отобрано 60 человек в возрасте 35-65 лет, не получавших терапии β-блокаторами и/или БКК течение предшествующих 4-х недель, с ЧСС≥75 уд/мин или ЧСС≥70 уд/мин + жалобы пациента на «сердцебиения», имеющие уровень АД≥140/90. Последним было проведено обследование, исключавшее наличие мерцательной аритмии и других нарушений ритма, требовавших назначения β-адреноблокаторов или других антиаритмических препаратов. Кроме того критериями исключения из исследования были: сахарный диабет (СД), требующий медикаментозного лечения, симптоматический адреноблокаторам или атриовентрикулярные характер верапамилу; блокады АГ; гиперчувствительность синдром II-III степени, слабости к синусового сино-атриальная β- узла; блокада; хроническая обструктивная болезнь легких; облитерирующие заболевания периферических сосудов; известная ИБС; имплантация электрокардиостимулятора; недостаточность кровообращения более I ст.; инсульт или преходящая ишемия головного мозга в предшествующие 6 месяцев; беременность и лактация; тяжёлая почечная и печеночная недостаточность; злокачественные новообразования. представлена в таблице 2.1. Характеристика группы наблюдения 37 Таблица 2.1 Клинико-демографическая характеристика пациентов мужчины/женщины 29/31 Возраст, лет (M±SD) 55±11,6 АГ Iст./ IIст. 23/37 САД мм.рт.ст. (M±SD) 150±7,9 ДАД мм.рт.ст. (M±SD) 93,8±7,1 ПАД, мм.рт.ст. (M±SD) 55,52±11,43 ЧСС уд/мин (M±SD) 81,5±5,3 ИМТ(M±SD) 28±3,6 ОХС ммоль/л (M±SD) 5,8±1,3 ТГ ммоль/л (Ме(НКв;ВКв)) 1,2(0,9;1,6) ЛПНП ммоль/л (M±SD) 3,77±1,2 ЛПВП ммоль/л (M±SD) 1,46±0,36 Длительность АГ, лет (M±SD) 6.8±6.5 Курение n(%) 10(17%) SCORE (M±SD) 2.3±0.6 Исследование являлось открытым, сравнительным, рандомизированным с последовательным титрованием дозы препарата. После первичного обследования пациенты были рандомизированны на 2 группы. Рандомизация проводилась послойно, с учётом пола, возраста и приёма блокаторов ренин-ангиотензинальдостероновой системы (РААС). Первая группа в качестве основной терапии в течение 12 недель получала β-блокатор бисопролол в средней суточной дозе 3,6±1,5мг. Вторая верапамил в средней суточной дозе 187,8±70,8мг. Всем пациентам дозу препарата предполагалось титровать индивидуально до достижения целевого уровня АД или до максимальной дозы препарата 10мг (бисопролол) и 480мг (верапамил) соответственно в сутки. Критерием эффективности терапии считали достижение уровня целевого уровня АД - САД 38 менее 140мм.рт.ст. и ДАД менее 90мм.рт.ст. Дизайн исследования отражен на рисунке 2.1. ВЕРАПАМИЛ 120-480 МГ 2 нед 2 нед 0-4 НЕД ТИТРАЦИЯ 3 МЕСЯЦА СКРИНИНГ 2 нед 2 нед БИСОПРОЛОЛ 2.5-10 МГ РАНДОМИЗАЦИЯ Рисунок 2.1 Дизайн исследования. В результате рандомизации группы были сравнимы по полу, возрасту, длительности и величине цифр АД, а также по приёму лекарственных препаратов (таблица 2.2). Таблица 2.2 Характеристика пациентов по группам бисопролол верапамил р мужчины/женщины 13/17 16/14 0,375 Возраст, лет (M±SD) 54,2±12,1 56,3±11,2 0,264 ИМТ, кг/м2(M±SD) 28±3,3 28,4±3,9 0,458 Курение, n 5 5 1,0 5,6±4,7 0,087 Длительность АД, лет (M±SD) 8,1±7,6 39 Таблица 2.2 продолжение бисопролол верапамил р САД мм.рт.ст. (M±SD) 150,1±8,9 150,7±6,8 0,393 ДАД мм.рт.ст. (M±SD) 94,9±6,6 92,5±7,5 0,120 ОХС ммоль/л (M±SD) 6,1±1,4 5,4±1,1 0,055 иАПФ/АРА, n 13 10 0,149 Диуретики, n 3 2 0,654 Статины, n 2 2 1,0 Лечение В процессе лечения больные продолжали терапию ИАПФ, АРА и/или статинами, если она назначалась ранее. Режим и дозы приема базовых лекарственных препаратов не менялись в течение 4-х недель до включения в исследование и оставались без изменений в течение всего 3-х месячного периода лечения. 2.2 Общеклиническое обследование. Всем пациентам при включении в исследование проводилось общеклиническое обследование, измерялись окружность талии, вес и рост для расчета индекса массы тела (ИМТ). ИМТ рассчитывался по формуле Кетле, как отношение массы тела в килограммах к квадрату роста в метрах. Лабораторное обследование включало измерение глюкозы крови натощак, креатинина, общего холестерина (ОХС), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и триглицеридов (ТГ) по стандартным методикам, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) по формуле (ОХ-ЛПВП-ТГ/2,2=ЛПНП). Артериальное давление измерялось после 3-х минутного отдыха, в положении сидя на правой руке. Измерения проводились трижды с интервалом 3 минуты. Регистрировалось среднее арифметическое значение последних 2-х измерений. ЧСС подсчитывалась дважды за 30 секундный интервал в положении 40 сидя после 10 минутного отдыха. В базу данных вносилось среднее арифметическое значение, из этих измерений умноженное на 2 – количество ударов за 1 минуту. Измерения АД и ЧСС проводились на инициирующем, титрационных и заключительном визитах. Все инструментальные и лабораторные исследования проводили исходно и через 3 месяца терапии 2.3 Оценка жесткости артериальной стенки Жесткость магистральных артерий оценивалась с помощью объемной сфигмографии. Она выполнялась на приборе Vasera VS -1000 (Fukuda Denshi, Япония). Скорость распространения пульсовой волны определялась «плече- лодыжечным» способом [9,196,83] после 10 минутного отдыха в горизонтальном положении. В соответствии с рекомендациями европейских экспертов [186] пациенту рекомендовалось не есть за 2 часа, не курить и не употреблять кофеинсодержащие напитки за 3 часа до исследования. В основе этой методики лежит регистрация сфигмограмм на 4-х конечностях (с помощью манжет) (рисунок 2.2). СПВпл рассчитывалась автоматически по формуле: СПВ = (АЛ–АП)/ΔТ где, АЛ - длина сосуда от начала аорты до места наложения манжеты на лодыжку, АП - длина сосуда от начала аорты до места наложения манжеты на плечо, ΔТ - время между началом пульсовой волны, регистрируемом на плече, и началом пульсовой волны, регистрируемой на лодыжке. Вычитанием расстояния от корня аорты до плеча из расстояния от корня аорты до лодыжки из конечного результата минимизировалось время прохождения пульсовой волны по артериям мышечного типа. Т.о. полученный показатель отражает скорость распространения пульсовой волны преимущественно по артериям эластического и, частично, смешанного типа. Использование манжет в качестве сфигмодатчиков упрощает процедуру, 41 сокращает время исследования, обеспечивая при этом высокую воспроизводимость, без потерь информативности [14,86,176,181,199]. СПВп ЛПИп СПВп ЛПИл СПВл Рисунок 2.2 методика объемной сфигмографии, где СПВп/СПВл - скорость пульсовой волны справа и слева соответственно. ЛПИп/ЛПИл - лодыжечноплечевой индекс справа и слева соответственно. На левом рисунке изображены места наложения манжет и датчиков. На правом отображен пример распечатки с прибора. Так же с помощью прибора Vasera был рассчитан кардио-лодыжечный сосудистый индекс - КЛСИ. КЛСИ вычисляется автоматически по формуле: КЛСИ = 1/k2(lnСАД/ДАД) х СПВпл2 Vasera VS - 1000 автоматически рассчитывает СПВпл и КЛСИ справа и слева. Мы, как и большинство исследователей, для анализа использовали показатель, полученный справа. 42 Дополнительно объемная сфигмография позволяет автоматически определять лодыжечно-плечевой индекс (ЛПИ), отражающий степень стеноза или окклюзии артерий нижних конечностей при атеросклеротическом поражении. ЛПИ вычисляется по формуле: ЛПИ=САД на лодыжке/САД на плече. Измерение ЛПИ дает возможность в автоматическом режиме исключить из анализа «ложно заниженную» СПВпл у пациентов с подозрением на наличие стеноза в артериях нижних конечностей (ЛПИ<0,9). Традиционно ориентируются на худший (более низкий) показатель. СПВ на каротидно-феморальном участке вычислялась по стандартной методике методом «foot-to-foot» с определением временной разницы между началом подъема пульсовой волны на каротидной и феморальной артериях (Dt). Расстояние (D), которое проходит пульсовая волна, принималось за расстояние между двумя точками регистрации. СПВ вычислялась как отношение расстояния D (в метрах) ко времени прохождения волной этого расстояния Dt (в секундах): СПВ = D/Dt. На использованном в нашей работе приборе SphygmoCor (AtCor Medical, Австралия) пульсовые волны регистрировались последовательно высокоточным аппланационным тонометром (Millar Insrtuments), который накладывается на проксимальную – сонную, и, последовательно, на дистальную бедренную артерии (в области паховой складки), с одномоментной регистрацией ЭКГ. Время прохождения пульсовой волны между точками регистрации определялось с помощью зубца R на ЭКГ, для чего определялось время между зубцом R на ЭКГ и возникновением пульсации в точках регистрации сигналов [38]. Расстояние D высчитывалось от точки регистрации на сонной артерии до точки регистрации на бедренной артерией, с умножением на поправочный коэффициент (0.8) [186]. 43 2.4 Оценка параметров центрального давления Для изучения систолическое, параметров пульсовое и центральной диастолическое гемодинамики: АД, индекс центральное аугментации использовался метод аппланационной тонометрии (SphygmoCor, Atcor Medical, Australia). Аппланационная тонометрия осуществлялась с целью определения центрального АД и контурного анализа пульсовых волн. Сначала с помощью датчика регистрировалась пульсовая волна на лучевой артерии, затем методом инверсированной трансферной функции прибором “выстраивалась” пульсовая волна в восходящем отделе аорты. Калибровка и получение показателей центрального АД проводилась в автоматическом режиме по данным измеренного на плечевой артерии АД классическим способом (методом Короткова). По форме пульсовой волны определялись показатели центральной гемодинамики: центральные виды давления (мм.рт.ст.): среднее АД, систолическое АД (цСАД), пульсовое АД, диастолическое АД (цДАД), индекс аугментации, индекс аугментации с поправкой на ЧСС=75 уд/мин (ИА%75) (рисунок 2.3). 44 Рисунок 2.3 Контурный анализ пульсовой волны, где As систола, Ad диастола, Sp систолическое давление, Mp среднее давление, Dp диастолическое давление, ED продолжительность выброса, ESp конечносистолическое давление, AugP давление прироста, T1 время до первого систолического пика, T2 время до второго систолического пика, P1 давление выброса, PP пульсовое давление, Tr время отражённой волны 2.5 Оценка диастолической функции и сердечно-сосудистого сопряжения Оценка диастолической функции левого желудочка проводилась на ультразвуковом приборе iE-33 («Phillips»). Принципы работы прибора изложены в соответствующих руководствах. Рассчитывались показатели Е/А как отношение раннего наполнения левого желудочка (Е) к позднему (А), рассчитанному в стандартной четырёх камерной позиции, через митральный клапан, в центре, в режиме импульсно-волновой доплерографии. Е/Е’ вычислялось как отношение раннего наполнения Е, рассчитанного в режиме импульсноволновой доплерографии к показателю Е`, раннего наполнения, рассчитанного в режиме тканевой доплерографии. Периоды наполнения, изгнания, и продолжительность сердечного цикла рассчитывались в стандартной четырёх камерной позиции, через митральный клапан, в центре, в режиме импульсно-волновой доплерографии [11,15], Тей-индекс, был рассчитан как отношение разности периоды наполнения, изгнания, и продолжительность сердечного цикла, к периоду изгнания, измерения проводились в режиме импульсно-волновой доплерографии [94] (рисунок 2.4). 45 Рисунок 2.4 Методика расчета Тей-индекса (адаптировано из Karatzis E.N. [94]) где a - продолжительность сердечного цикла, b - продолжительность выброса (ПВ), ИВС - изоволюмическое сокращение, ИВР - изоволюмическое расслабление Для оценки ССС вычисляли отношение эффективной артериальной жесткости (Ea) к конечно-систолической жесткости левого желудочка (Es), используя анализ кривой объем-давление ЛЖ ССС=Еа/Еs (рисунок 2.5). Ea характеризует эластическое сопротивление артериальной системы. Этот показатель рассчитывается по следующей формуле Еа = КСД / УО, где КСД - конечносистолическое давление в ЛЖ, УО – ударный объём ЛЖ. КСД оценивался по формуле (2х систолическое АД + диастолическое АД)/3, где систолическое и диастолическое давление оценивалось на плечевой артерии. Es рассчитывался как КСД / (КСО - V0), где КСО - конечный систолический объем, V0 - это условная точка пересечения наклонной Еs с осью Х, (представляли, что V0≈0), итоговая формула расчета ССС представляла в виде: VVC=Еа/Еs = КСО/УО [82]. 46 Рисунок 2.5.Кривая объем-давление левого желудочка (ЛЖ). Ea - эффективная артериальная жесткость, Es- конечно-систолическая жесткость ЛЖ, КДО - конечно-диастолический объем ЛЖ, КСО – конечно - систолический объем ЛЖ, КСД - конечно-систолическое давление в ЛЖ, V0- это условная точка пересечения наклонной Еs с осью Х (Объем ЛЖ), УО - ударный объем. 2.6 Оценка качества жизни. Качество жизни оценивали в баллах с помощью опросника MOS SF 36 Health Survey Version 1.0 (2000) [192]. SF-36 относится к неспецифическим опросникам для оценки КЖ, достаточно широко распространен в странах Европы и США. Перевод на русский язык и апробация методики была проведена «Институтом клинико-фармакологических исследований» (Санкт-Петербург). Опросник SF-36 был нормирован для общей популяции США и репрезентативных выборок в Австралии, Франции, Италии. В США и странах Европы после проведения исследований были получены нормы для здорового населения и групп 47 больных с различными хроническими заболеваниями (с выделение групп по полу и возрасту) [192]. 36 пунктов опросника сгруппированы в восемь шкал: физическое функционирование, ролевая деятельность, телесная боль, общее здоровье, жизнеспособность, социальное функционирование, эмоциональное состояние и психическое здоровье. Показатели каждой шкалы варьируют от 0 баллов до 100, где 100 баллов представляет как полное здоровье, все шкалы формируют два показателя: душевное и физическое благополучие [192]. Результаты представляются в виде оценок в баллах по 8 шкалам, чем выше оценка, тем выше уровень КЖ. Оцениваются следующие показатели: 1. Физическое функционирование(Physical Functioning - PF), отражает, насколько физическое состояние ограничивает выполнение физических нагрузок пациентом (ходьба, переноска тяжестей, подъем по лестнице, самообслуживание и т.п.). Низкие показатели этой шкалы указывают на то, что состояние здоровья пациента значительно ограничивает его физическую активность. 2. Ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием(RolePhysical Functioning - RP) – влияние физического состояния на повседневную деятельность (выполнение повседневных обязанностей, работу, т.е. выполнять определённую роль - ролевая деятельность). Низкие показатели по этой шкале указывают на то, что физическое состояние пациента ограничивает его повседневную (ролевую) деятельность. 3. Интенсивность боли (Bodily pain - BP) – влияние боли переносимой пациентом на повседневную деятельность, включая работу по дому и вне дома. Низкие показатели по этой шкале указывают на то, что активность пациента значительно ограничена болью. 4. Общее состояние здоровья (General Health - GH) - оценка самим пациентом своего состояния здоровья в настоящий момент и перспектив своего лечения. 48 Низкие оценки по этой шкале, свидетельствуют о низкой оценке больным своего здоровья. 5. Жизненная активность (Vitality - VT) - подразумевает ощущение пациентом себя полным сил и энергии или, наоборот, обессиленным. Низкие оценки указывают на утомление пациента и снижения его жизненной активности. 6. Социальное функционирование (Social Functioning - SF) - определяет, насколько физическое или эмоциональное состояние пациента ограничивает его социальную активность (общение). Низкие показатели по шкале свидетельствуют о значительном ограничении социальных контактов и снижения уровня общения, из-за ухудшения физического и эмоционального состояния. 7. Ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием (RoleEmotional - RE) – оценивает насколько эмоциональное состояние пациента мешает выполнению работы или другой повседневной деятельности (включая снижение качества работы, уменьшение её объема, большие затраты времени, и т.п.). Низкие баллы по этой шкале свидетельствуют об ограничении в выполнении повседневной работы, вследствие ухудшения эмоционального состояния. 8. Психическое здоровье (Mental Health - MH) – оценивает настроение, т.е. наличие депрессии, тревоги или напротив преобладание положительных эмоций. Низкие баллы по этой шкале свидетельствуют о наличии депрессивных, тревожных переживаний, т.е. психическом неблагополучии [10]. Шкалы группируются в два показателя «физический компонент здоровья» и «психологический компонент здоровья»: 1. Физический компонент здоровья (Physical health – PH) или ФКЖ (физический компонент качества жизни). Составляющие шкалы: физическое функционирование; ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием; интенсивность боли; общее состояние здоровья 49 2. Психологический компонент здоровья (Mental Health – MH) или ПКЖ (психический компонент качества жизни). Составляющие шкалы: психическое здоровье; ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием; социальное функционирование; жизненная активность Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием пакета статистических программ Microsoft Excel 2007 и STATISTICA 6.0. Для каждой из непрерывных величин приведены: среднее (M) и стандартное отклонение (SD) или медиана (Мед) и верхняя (ВКв) и нижняя квартили (НКв) распределения в зависимости от типа распределения исследуемой величины. Гипотеза о нормальном распределении изучаемого показателя проверялись с использованием критерия Шапиро-Вилкса. Для статистического описания связи между различными параметрами вычислялся коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Для оценки влияния исследуемых показателей с учетом вклада остальных влияющих переменных применяли модели множественной линейной регрессии, а также множественной логистической регрессии. При сравнении групп пациентов в зависимости от характера распределений использовались t-критерий Стьюдента или U-критерий МаннаУитни. В том случае, когда не были выполнены предположения, позволяющие применять парный t-тест для зависимых выборок, в работе использовался его непараметрический аналог – критерий Вилкоксона. Статистически значимыми считали различия при значениях р<0,05. 50 ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ 3.1 Характеристика пациентов, включенных в исследование Характеристика исходной группы пациентов, включённых в исследование: средний возраст 55±11,6 лет, САД 150±7,9 мм.рт.ст., ДАД 93,8±7,1 мм.рт.ст., ПАД 55,52±11,43 мм.рт.ст., ЧСС 81,5±5,3 уд/мин, мужчины и женщины представлены примерно одинаково, 38% пациентов принимали иАПФ/АРА, 8% мочегонные, 6,7% статины (табл.3.1). В среднем при включении пациентов в исследование ОХС составлял 5,8±1,3ммоль/л, глюкоза 5,4±0,6 ммоль/л, СПВпл составляла 14,2±2,3 м/с и 9,9±2,0 м/с составляла СПВкф. Тей-индекс составлял 0,5±0,2, ССС 0,4±0,2. При оценке качества жизни физический компонент здоровья (ФКЖ) 38,3±7,6 баллов, психический (ПКЖ) 43,6±10,2 баллов. Исходная общая характеристика всех пациентов, включенных в исследование, представлена в таблице 3.1 Таблица 3.1 Общая демографическая характеристика пациентов, включенных в исследование. Возраст, лет (M±SD) 55±11.6 Мужской пол, n (%) 29(48%) ЧСС уд/мин (M±SD) 81,5±5,3 САД, мм.рт.ст. (M±SD) 150±7,9 ДАД, мм.рт.ст. (M±SD) 93,8±7,1 ПАД, мм.рт.ст. (M±SD) 55,52±11,43 цСАД, мм.рт.ст. (M±SD) 138,6±15,1 цПАД, мм.рт.ст. (M±SD) 44,9±13,7 Лечение иАПФ/АРА, n(%) 23(38%) мочегонные, n (%) 5(8%) статины, n(%) 4(6,7%) 51 таблица 3.1 продолжение. ОХС ммоль/л (M±SD) 5,8±1,3 Глюкоза крови ммоль/л (M±SD) 5,4±0,6 Креатинин ммоль/л (M±SD) 69,3±14,9 Триглицериды ммоль/л 1,2(0,9;1,6) (Ме(НКв;ВКв)) СПВпл м/с (M±SD) 14,2±2,3 СПВкф м/с(M±SD)* 9,9±2,0 ИА% (M±SD) 29,4±10,2 ИА%75 (M±SD) 27,3±9,6 Тей-индекс (M±SD) 0,5±0,2 ССС (M±SD) 0,4±0,2 Е/А (M±SD) 0,9±0,3 Е/Е’ (M±SD) 9,5±2,0 ФКЖ, баллов (M±SD) 38,3±7,6 ПКЖ, баллов (M±SD) 43,6±10,2 * - введен поправочный коэффициент 0,8 согласно рекомендациям 2012г [200]. 3.2 Связь ЧСС с другими изучаемыми параметрами. В соответствии с поставленными задачами исследования на первом этапе оценивалась связь ЧСС с показателями периферического и центрального давления, диастолической функцией левого желудочка, жесткостью магистральных артерий и качеством жизни, во всей группе пациентов (n=60). Для оценки связи использовался корреляционный анализ спирмена. Результаты представлены в таблице 3.2. 52 Таблица 3.2 Связь ЧСС с другими изучаемыми параметрами. Корреляционный анализ спирмена (n=60). r р САД 0,25 0,044 ДАД 0,09 НД ПАД -0,06 НД цСАД -0,18 0,048 цПАД -0,04 НД ИА% -0,34 0,039 Е/Е’ -0,04 НД Е/А -0,09 НД ССС 0,23 0,068 Teй 0,06 НД СПВпл 0,21 0,046 СПВкф 0,24 0,040 ФКЖ -0,23 НД ПКЖ -0,41 0,015 При проведении корреляционного анализа было выявлено, что ЧСС в покое имела отрицательную слабо выраженную, но статистически значимую связь с цСАД, ИА% (корреляционная связь между ЧСС и ИА% представлена на рисунке 3.1). Обратная зависимость была также отмечена между ЧСС и психическими компонентами здоровья. Положительную связь ЧСС демонстрировала с САД на плечевой артерии, скоростью пульсовой волны на плече-лодыжечном и каротидно-феморальном участках. Ассоциация ЧСС и ССС имела тенденцию к достоверности (р=0,068). Обращает на себя внимание тот факт, что корреляция ЧСС с систолическим АД на аорте и плечевой артерии носила разнонаправленный характер. 53 Рисунок 3.1 Корреляция ИА% и ЧСС исходно во всей группе. На рисунке показано, что со снижением ЧСС начинает расти ИА%. 3.3 Оценка параметров, определяющих центральное и периферическое давление. После выявления четкой связи между ЧСС и показателями центрального и периферического давления, был проведен анализ связи показателей центрального и периферического давления с другими изучаемыми параметрами. Для оценки использовался корреляционный анализ спирмена. Результаты оценки связи показателей периферического давления с другими изучаемыми параметрами отражены в таблице 3.3. 54 Таблица 3.3 Связь САД и ПАД на плечевой артерии с другими изучаемыми параметрами. Корреляционный анализ спирмена (n=60) САД ПАД параметр r p r p возраст 0,013 0,916 0,309 0,010 СПВпл 0,427 <0,001 0,326 0,007 СПВкф 0,329 0,006 0,168 0,172 Т1 - - 0,026 0,833 Т2 - - -0,008 0,949 цСАД 0,923 <0,001 0,180 0,142 цПАД - - 0,227 0,062 ИА% -0,042 0,735 0,0312 0,801 Е/А -0,086 0,489 -0,165 0,182 Е/Е’ 0,145 0,241 0,198 0,107 ПН -0,167 0,181 -0,033 0,791 ПИ -0,024 0,847 0,277 0,025 ЧСС 0,249 0,044 -0,063 0,609 Teй-индекс -0,027 0,830 -0,013 0,920 VVC 0,133 0,288 -0,043 0,732 ПН/ПИ -0,150 0,206 -0,161 0,197 САД на плечевой артерии помимо ЧСС, было достоверно ассоциировано с СПВпл и СПВкф. ПАД демонстрировало корреляции с возрастом, СПВпл и периодом изгнания ЛЖ, определенным по данным ЭхоКГ. Обращает на себя внимание, что систолическое давление, измеренное в аорте и на плечевой артерии, строго коррелировали между собой (r=0,92), в то время как пульсовой давление в аорте и на плечевой артерии имели слабо выраженную связь (r=0,23, р=0,062). После выявления параметров, определяющих уровень периферического 55 АД при однофакторном анализе, был проведён многофакторный анализ. В первых двух моделях в качестве зависимой переменной выступало САД, в качестве влияющих были введены ЧСС и СПВпл или СПВкф, т.к. именно эти параметры продемонстрировали связь с САД при однофакторном анализе. Во вторую пару моделей были дополнительно введены пол и возраст пациентов. Результаты многофакторного анализа отражены в таблице 3.4. Таблица 3.4 Параметры, определяющие уровень САД (n=60)/ (Многофакторный линейный регрессионный анализ). Модель 1 Beta Std.Err. t p СПВпл 0,309 0,117 2,643 0,010 ЧСС 0,122 0,117 1,039 0,303 Модель 2 СПВкф 0,308 0,116 2,644 0,010 ЧСС 0,155 0,116 1,334 0,187 Модель 3 СПВпл 0,390 0,136 2,868 0,006 ЧСС 0,058 0,123 0,468 0,641 возраст -0,169 0,147 -1,154 0,253 пол -0,091 0,125 -0,729 0,469 Модель 4 СПВкф 0,369 0,131 2,804 0,007 ЧСС 0,105 0,120 0,873 0,386 возраст -0,141 0,142 -0,990 0,326 пол -0,101 0,125 -0,805 0,424 Во всех изученных моделях была выявлена независимая взаимосвязь только между САД и СПВпл/СПВкф. ЧСС теряла свое влияние при учете влияния других 56 факторов. Таким образом, значимое влияние на уровень периферического САД оказывала только СПВпл/СПВкф. Для ПАД также строились модели многофакторного анализа. При однофакторном анализе достоверную связь с ПАД демонстрировали СПВпл, возраст и длительность периода изгнания ЛЖ. Именно эти параметры были включены в первую модель. Во вторую был добавлен пол пациентов. Результаты отражены в таблице 3.5. Таблица 3.5 Параметры, определяющие уровень ПАД (n=60)/ (Многофакторный линейный регрессионный анализ). Модель 1 Beta Std.Err. t P возраст 0,143 0,146 0,975 0,333 СПВпл 0,309 0,136 2,271 0,027 ПИ 0,138 0,132 1,050 0,298 Модель 2 возраст 0,144 0,153 0,943 0,349 пол -0,004 0,132 -0,028 0,978 СПВпл 0,308 0,138 2,237 0,029 ПИ 0,139 0,138 1,008 0,318 Только СПВпл была независимо связана с ПАД на плечевой артерии. Остальные параметры утратили свое влияние при многофакторном анализе. После выявления факторов влияющих на периферическое давление, была проведена оценка центрального давления. Для оценки использовался корреляционный анализ спирмена. Результаты представлены на таблице 3.6. 57 Таблица 3.6 Связь цСАД и цПАД с другими изучаемыми параметрами. Корреляционный анализ спирмена (n=60) цСАД цПАД СПВпл r=0,40, p<0,001 r=0,22, p=0,067 СПВкф r=0,33 p<0,001 r=0,13, p=0,112 ИА% r=0,27, p=0,041 r=0,33, p=0,005 ЧСС r=-0,18, p=0,048 r=-0,04, p=0,889 САД r=0,92, p<0,001 - ПАД - r=0,227, p=0,062 ПИ r=0,02 p=0,988 r=0,22, p= 0,087 ПН r=-0,11, p=0,674 r=-0,004, ПН/ПИ r=-0,23 р=0,064 r=-0,24, р=0,049 Т1 r=0,19, p=0,100 r=0,10, p=0,546 Т2 r=0,002 r=0,004 возраст r=0,09, p= 0,444 r=0,28, p=0,021 Показатели центрального давления коррелировали с параметрами артериальной жесткости и ИА%. цСАД было достоверно ассоциировано с ЧСС, а цПАД с возрастом, несмотря на относительно небольшой возрастной диапазон, имевший место в нашей выборке. После проведения регрессионный однофакторного был проведен многофакторный анализ, позволивший определить основные детерминанты параметров центрального давления. В модели 1 и 2 в качестве влияющих были включены ИА%, ЧСС и СПВпл (или СПВкф). Именно они показали свою связь с показателями центрального АД при однофакторном анализе. В модели 3 и 4 58 дополнительно в качестве влияющих переменных были введены пол и возраст пациентов. Результаты многофакторного анализа отражены в таблице 3.7. Таблица 3.7 Параметры, определяющие уровень цСАД (n=60)/ (Многофакторный линейный регрессионный анализ). Модель 1 Beta Std.Err. t p СПВпл 0,306 0,114 2,686 0,009 ИА% 0,319 0,126 2,530 0,014 ЧСС 0,085 0,126 0,672 0,504 Модель 2 СПВкф 0,306 0,113 2,697 0,009 ИА% 0,333 0,126 2,641 0,010 ЧСС 0,125 0,126 0,990 0,326 Модель 3 возраст -0,210 0,142 -1,482 0,143 пол -0,171 0,154 -1,112 0,271 СПВпл 0,405 0,131 3,094 0,003 ИА% 0,502 0,166 3,027 0,004 ЧСС 0,076 0,130 0,587 0,560 Модель 4 возраст -0,189 0,138 -1,366 0,177 Пол -0,198 0,153 -1,289 0,202 СПВкф 0,395 0,127 3,104 0,003 ИА% 0,533 0,167 3,202 0,002 ЧСС 0,135 0,127 1,060 0,293 При многофакторном анализе независимое влияние на уровень центрального систолического давления сохраняет СПВпл/СПВкф и ИА%; ЧСС, 59 имевшая статистически значимую связь с цСАД при однофакторном анализе, при включение в модель ИА% и СПВпл утратила свое влияние. Важно, что СПВ, измеренная и на каротидно-феморальном и на плече-лодыжечном сегментах, а также ИА% сохраняли свое независимое статистически значимое влияние на уровень цСАД при введении в модель пола и возраста пациентов. Обращает на себя внимание, что при введении поправки на демографические параметры коэффициент β для СПВ и ИА% даже увеличился. Многофакторные модели для цПАД были созданы по подобию моделей для цСАД, несмотря на то, связь цПАД и СПВ в нашей выборке не достигла критериев статистической значимости. Результат регрессионного анализа отображен в таблице 3.8. Таблица 3.8 Параметры, определяющие уровень цПАД (Многофакторный линейный регрессионный анализ). Модель 1 Beta Std.Err. t p СПВкф 0,138 0,120 1,151 0,254 ИА% 0,276 0,133 2,073 0,042 ЧСС 0,098 0,133 0,737 0,464 Модель 2 СПВпл 0,206 0,119 1,732 0,058 ИА% 0,270 0,131 2,050 0,044 ЧСС 0,073 0,132 0,557 0,580 (n=60)/ 60 Таблица 3.8 продолжение Модель 3 возраст 0,205 0,147 1,392 0,169 пол -0,248 0,163 -1,518 0,134 СПВкф 0,052 0,135 0,384 0,702 ИА% 0,394 0,177 2,224 0,030 ЧСС 0,159 0,136 1,172 0,246 Модель 4 возраст 0,160 0,150 1,067 0,290 пол -0,234 0,163 -1,434 0,156 СПВпл 0,128 0,139 0,923 0,360 ИА% 0,394 0,175 2,247 0,028 ЧСС 0,137 0,137 0,998 0,322 При многофакторном анализе независимое влияние на уровень цПАД сохраняет только ИА%. СПВпл, как и при однофакторном анализе, демонстрирует только тенденцию к наличию связи (р=0,058). Уровень ЧСС не демонстрировал статистически значимую связь с цПАД как при однофакторном анализе, так и при включении в модель ИА% и СПВпл. Показатель ИА% сохранял свое независимое статистически значимое влияние на уровень цПАД при введении в модель поправки на пол и возраст пациентов. Таким образом, выявленная при однофакторном анализе отрицательная связь между исходными значениями ЧСС и цСАД, ЧСС и ИА% дает основание предполагать, что снижение ЧСС может привести к повышению центрального давления. Однако связь ЧСС и цСАД исчезала при учете влияния других факторов. Выраженная положительная связь ЧСС и СПВ, а также СПВ и показателей центрального давления позволяет выдвинуть гипотезу, что вклад 61 снижения артериальной жесткости будет компенсировать или даже превосходить вклад ИА% в формирование уровня цСАД на фоне снижения ЧСС. Несколько иная ситуация сложилась в отношении цПАД. Вероятно, антигипертензивные средства с отрицательным хронотропным действием будут менее эффективны в снижении этого показателя, т.к. СПВ утратила свой вклад в величину цПАД при учете влияния других факторов, и только ИА% оказался независимой детерминантой центрального пульсового давления. 3.4 Влияние терапии верапамилом и бисопрололом на изучаемые показатели. 3.4.1 Характеристика больных по группам На втором этапе исследования пациенты были разделены на 2 группы методом послойной рандомизации с учётом пола, возраста, приёма блокаторов РААС. Первой группе назначался бисопролол, во второй верапамил. Сравниваемые группы были сопоставимы по полу, возрасту и клиниколабораторным показателям. Характеристика пациентов по группам представлена в таблице 3.9. Таблица 3.9 Характеристика больных по группам, сравнение изучаемых параметров бисопролол верапамил р мужчины/женщины 13/17 16/14 0,375 Возраст, лет (M±SD) 54,±12,1 56,3±11,2 0,264 САД, мм.рт.ст.(M±SD) 150,1±8,9 150,7±6,8 0,393 ДАД, мм.рт.ст. (M±SD) 94,9±6,6 92,5±7,5 0,120 ЧСС, уд/мин (M±SD) 81,1±4,3 80,1±4,2 0,225 ИМТ(M±SD) 28±3.3 28,4±3,9 0,458 Курение, n(%) 5 (17%) 5 (17%) 1,0 62 Таблица 3.9 продолжение бисопролол верапамил р Длительность АД, лет (M±SD) 8,1±7,6 5,6±4,7 0,087 ОХС, ммоль/л (M±SD) 6,1±1,4 5,4±1,1 0,055 Глюкоза, ммоль/л (M±SD) 5,4±0,6 5,4±0,7 1,0 иАПФ/АРА, n(%) 13 (43%) 10 (33%) 0,083 Диуретики, n(%) 3 (10%) 2 (7%) 0,326 Статины, n(%) 2(%) 2(%) 1,0 3.4.2 Влияние терапии бисопрололом и верапамилом на показатели периферического и центрального давления, ЧСС После проведённой рандомизации пациенты в группах сравнения в течение 3 месяцев получали антигипертензивную терапию в первой группе бисопролол в средней суточной дозе 3,6±1,5мг, во второй верапамил в средней суточной дозе 187,8±70,8мг. Результат проведённой терапии в группах бисопролола и верапамила представлены в таблице 3.10. Таблица 3.10 Влияние терапии бисопролола и верапамила на ЧСС и показатели периферического и центрального АД бисопролол Параметры До лечения После верапамил До После лечения ЧСС, уд/мин, 81,1±4,3 (M±SD) 80,9±4,2 р<0,001 (M±SD) САД мм.рт.ст. 68,7±6,4 149,5±6,2 127,2±13,9 р<0,001 69,8±6,4 р<0,001 150,7±6,8 127,3±10,9 р<0,001 63 Таблица 3.10 продолжение бисопролол Параметры До лечения верапамил После До После лечения ДАД мм.рт.ст. 93,5±6,4 92,4±7,5 80,2±8,4 р=0,002 (M±SD) ПАД мм.рт.ст. 56,0±7,7 р<0,001 58,3±8,8 46,9±8,6 р<0,001 (M±SD) цСАД мм.рт.ст. 142,7±16,6 135,4±12,9 р=0,009 цПАД мм.рт.ст. 49,7±16,6 41,8±8,8 р=0,049 ИА% 30(25;37) р=0,169 р=0,014 29,5 Ме(НКв;ВКв) (22,75;35,75) 39,4±10,1 33(28,25;39,75) 30(24,5;34) 32(27;36,5) Ме(НКв;ВКв) ИА%75 126,9±16,9 р=0,010 43,3±9,6 (M±SD) 49±9,6 р<0,002 133,6±15,5 (M±SD) 78,4±7,5 р=0,404 29(22,25;34,75) 28(23,5;32) 28(22,5;32,5) р=0,326 р=0,169 После трех месяцев терапии при применении обоих лекарственных средств получено достоверное снижение показателей периферического артериального давления (САД, ПАД, ДАД), центрального систолического давления и ЧСС. При применении бисопролола дополнительно отмечалось достоверное снижение центрального пульсового давления и повышение индекса аугментации. При проведении нормализации ИА% на частоту 75 ударов в минуту динамика этого показателя нивелировалась, что позволяет предполагать, что в группе бисопролола она была обусловлена преимущественно снижением ЧСС. В группе верапамила изменения индекса аугментации остались недостоверными. Это может быть обусловлено вазодилатирущим влиянием препарата на периферический кровоток, что компенсирует снижение ЧСС, и ИА% остаётся неизменным. Связь ИА% и ЧСС в подгруппах бисопролола и верапамила отражена на рисунках 3.2 и 3.3, ИА% и ЧСС отображены в виде дельт. 64 Рис. 3.2 Корреляция между ΔИА% и ΔЧСС в группе бисопролола (r=-0,52, р=0,006). На графике показано, что снижению ЧСС соответствует рост ИА%. Рис. 3.3 Корреляция между ΔИА% и ΔЧСС в группе верапамила (r=-0,03, р=0,882). На представленном графике демонстрируется, что ЧСС и ИА% не связаны между собой в группе верапамила 65 3.4.3 Сравнение динамики периферического и центрального давления, ЧСС на разных видах терапии Далее динамика показателей периферического и центрального давления, ЧСС сравнивались между группами. При достоверном снижении периферического давления на плечевой артерии в каждой из групп, достоверных отличий по степени снижения периферического давления между группами не зарегистрировано. Результаты сравнения отражены на рисунок 3.4. Δ% САД ДАД ПАД 0 -2 -4 -6 бисопролол -8 верапамил -10 *- р<0,05 -12 -14 * -16 -18 * * * * p=0,676 p=0,73 8 * p=0,16 7 Рисунок 3.4 Сравнение динамики показателей периферического АД на терапии бисопролом и верапамилом, данные представлены в виде медианы Δ%. При сравнении результатов терапии было выявлено снижение таких показателей как цСАД, цПАД, ЧСС в подгруппе бисопролола и цСАД, ЧСС в подгруппе верапамила. Однако при сравнении результатов лечения между группами сравнения достоверных отличий показателей выявить не удалось. Результаты сравнения представлены на рисунок 3.5. 66 Δ% 0 цСАД -2 -4 * -6 -8 -10 * цПАД ЧСС * р=0,127 бисоролол р=0,916 верапамил -12 *- р<0,05 -14 * -16 -18 -20 * р=0,138 Рисунок 3.5 Сравнение динамики показателей центрального АД и ЧСС на терапии бисопролом и верапамилом, результаты представлены в виде медианы Δ%. В группе бисопролола достоверно увеличился индекс аугментации, в отличие от группы верапамила, где изменения индекса были недостоверны. В обеих группах отсутствовали достоверные изменения индекса аугментации корригированного на частоту 75. При сравнении изменений показателей индекса аугментации и изменения индекса аугментации корригированного на частоту 75достоверных отличий между группами не обнаружено(рисунок 3.6). 67 Δ% 20 р=0,523 * 15 10 бисопролол 5 верапамил *- р<0,05 0 ИА% ИА%75 -5 -10 р=0,559 Рисунок 3.6 Сравнение динамики индексов ИА% и ИА%75 на терапии бисопролом и верапамилом результаты представлены в виде медианы Δ% Т.о., при прямом сравнении полученных данных достоверных отличий по влиянию на ЧСС, периферическое и центральное АД, а также индекс аугментации между различными режимами антигипертензивной терапии не отмечено. 3.4.4 Факторы, определяющие центральное давление Для выявления параметров, оказывающих влияние на динамику центрального давления на фоне терапии, проводился однофакторный логистический анализ. В качестве зависимой переменной в моделях использовалась величина ΔцСАД (таблица 3.11). Возраст вводился в модель как непрерывная переменная. Дельты ЧСС, КЛСИ и ИА% были разбиты по медиане. Медиана ΔИА% составила +3%, т.е. у подавляющего большинства больных на фоне терапии антигипертензивными препаратами с ритмурежающими свойствами ИА% в большей или меньшей степени повышался. Дельты СПВпл и СПВкф разбивались в зависимости от того достигало ли снижение этих параметров после 3-х месяцев терапии 1м/с: <1м/с против 1м/с≥. 68 Таблица 3.11 Параметры, влияющие на динамику центрального систолического давления. Данные однофакторного логистического анализа. ОШ ДИ 95% р ΔЧСС, уд/мин 0,99 0,92-1,07 0,904 ΔСПВкф, м/с 1,67 0,94-3,05 0,070 ΔСПВпл, м/с 1,98 1,11-3,54 0,018 ΔКЛСИ 1,91 1,02-3,59 0,037 ΔИА% 1,14 1,04-1,24 0,005 Возраст, лет 1,06 1,00-1,12 0,033 Снижение цСАД было ассоциировано со снижением показателей артериальной жесткости. При этом для СПВпл и КЛСИ эта связь была статистически значимой (р=0,018 и р=0,037 соответственно) и носила характер тенденции для СПВкф (р=0,070). Отсутствие повышения ИА% более 3% на терапии свидетельствовало об увеличении шанса снижения цСАД в 1,14 раза (р=0,005). Снижение ЧСС не оказывало значимого влияния на динамику центрального давления (р=0,904). Несмотря на ограниченный возрастной диапазон изучаемой выборки, было выявлено достоверное влияние возраста на динамику цСАД: у более молодых пациентов шанс достичь снижения давления был выше (р=0,033). Далее для оценки связи динамики показателей артериальной жесткости и индекса аугментации на изменения центрального давления с учетом вклада других факторов было построено 3 модели логистической регрессии, различающиеся по набору влияющих переменных (таблица 3.12). Использование 3х вариантов набора влияющих переменных обусловлено тем обстоятельством, что показатели ΔСПВкф, ΔСПВпл и ΔКЛСИ линейно связаны между собой и находятся в одной семантически однородной группе. При введении поправок на возраст, назначенный антигипертензивный препарат, ни индекс аугментации, ни 69 показатели артериальной ригидности (ΔСПВкф, ΔСПВпл, ΔКЛСИ) не утратили своего значимого вклада в снижение центрального давления. Таблица 3.12 Параметры, влияющие на динамику центрального систолического давления. Данные многофакторного логистического анализа. ОШ ДИ р Модель 1 ΔСПВкф, м/с 2,51 1,07-5,97 0,029 ΔИА% 1,14 1,04-1,25 0,005 Препарат (бис/вер) 0,73 0,15-3,58 0,691 Возраст, лет 1,10 1,01-1,2 0,023 Модель 2 ΔСПВпл, м/с 2,54 1,14-5,67 0,019 ΔИА% 1,15 1,03-1,25 0,008 Препарат (бис/вер) 0,75 0,15-3,9 0,730 возраст, лет 1,11 1,01-1,21 0,030 Модель 3 ΔКЛСИ 2,29 1,02-5,13 0,039 ΔИА% 1,15 1,04-1,26 0,004 Препарат (бис/вер) 0,44 0,09-2,08 0,287 возраст, лет 1,07 0,99-1,14 0,060 Из таблицы 3.12 видно, что снижение СПВпл/кф на 1м/с и более в 2,5 раза увеличивало шанс снижения центрального давления, независимо от возраста и вида терапии, на которой это снижение было достигнуто. Достоверность вклада улучшения показателей артериальной жесткости в снижение цСАД подтверждается результатами, представленными в Модели 3. Снижение на фоне терапии КЛСИ, показателя «истинной жесткости» магистральных артерий, очищенного от влияния растягивающего давления, увеличивал шанс пациента с 70 АГ на снижение центрального давления в 2,29 раза (р=0,039). ИА% демонстрировал свое влияние на цСАД на фоне лечения бисопрололом/верапамилом, как при однофакторном анализе, так и при введении поправок на возраст, вид терапии и динамику показателей артериальной ригидности. Однако ориентируясь на значение ОШ, вклад динамики ИА% значительно уступал вкладу изменений показателей артериальной жесткости (таблица 3.12). Т.о., полученные данные позволяют говорить, что снижение центрального давления на фоне лечения антигипертензивными препаратами с ритмурежающим эффектом в изучаемой выборке пациентов с АГ определялось возрастом больных (чем моложе, тем больше шансов достижения успеха терапии), улучшением показателей артериальной жесткости и отсутствием существенного возрастания ИА% (более чем на 3%). Динамика ЧСС не была напрямую ассоциирована с изменениями центрального давления, что подтверждает ранее высказанное предположение об опосредованности этой связи через изменения значений ИА% и СПВ. Для выявления параметров, оказывающих влияние на динамику центрального пульсового давления на фоне терапии, также проводился однофакторный логистический анализ. В качестве зависимой переменной в этих моделях использовалась величина ΔцПАД (таблица 3.13). Возраст вводился в модель как непрерывная переменная. Дельты ЧСС, КЛСИ и ИА% были разбиты по медиане. Медиана ΔИА% составила +3%, т.е. у подавляющего большинства больных на фоне терапии антигипертензивными препаратами с ритмурежающими свойствами ИА% в большей или меньшей степени повышался. Дельты СПВпл и СПВкф разбивались в зависимости от того достигало ли снижение этих параметров после 3-х месяцев терапии 1м/с: <1м/с против 1м/с≥. 71 Таблица 3.13 Параметры, влияющие на динамику центрального пульсового давления. Данные однофакторного логистического анализа. ОШ ДИ р ΔЧСС 1,33 0,41-4,29 0,621 ΔСПВкф 1,33 0,41-4,29 0,622 ΔСПВпл 2,49 0,76-8,4 0,121 ΔКЛСИ 1,07 0,34-3,39 0,916 ΔИА% 12,01 3,01-47,82 0,0003 возраст 1,06 1,0-1,12 0,045 В отличие от цСАД динамика цПАД была ассоциирована только с ΔИА% и возрастом пациентов. Отсутствие повышения ИА% более чем на 3% увеличивало шанс на снижение цПАД в 12 раз. Многофакторные модели для цПАД были созданы по образу моделей для определения основных детерминант цСАД (таблица 3.14) Таблица 3.14 Параметры, влияющие на динамику центрального пульсового давления. Данные многофакторного логистического анализа. ОШ ДИ р Модель 1 ΔСПВкф 0,45 0,089-2,31 0,37 ΔИА% 16,05 3,1-82,95 0,0007 препарат 0,28 0,054-1,47 0,12 возраст 1,03 0,96-1,1 0,37 72 Таблица 3.14 продолжение ОШ ДИ р Модель 2 ΔСПВпл 3,23 0,62-16,8 0,15 ΔИА% 15,03 2,94-76,85 0,0008 препарат 0,51 0,097-2,71 0,418 возраст 1,05 0,98-1,12 0,19 Модель 3 ΔКЛСИ 0,78 0,16-3,7 0,75 ΔИА% 14,34 2,85-72,1 0,0009 препарат 0,34 0,07-1,65 0,17 возраст 1,04 0,97-1,1 0,28 Изменения ИА% сохранили свое влияние на дельту цПАД даже после введения поправок на возраст, вид терапии и динамику показателей жесткости. Т.о., полученные данные позволяют говорить, что снижение центрального пульсового давления на фоне лечения антигипертензивными препаратами с ритмурежающим эффектом в изучаемой выборке пациентов с АГ определялось возрастом больных и отсутствием существенного возрастания ИА% (более чем на 3%). В отличие от цСАД, влияние СПВпл/кф и КЛСИ на цПАД не было значимым. Надо отметить, что параметры жесткости, в отличие от ИА%, не вошли в число показателей, оказывающих влияние на цПАД при анализе исходных данных (таблица 3.8). 3.4.5 Динамика показателей диастолической функции, сердечнососудистого сопряжения и Тей-индекса, на терапии бисопрололом и верапамилом. В рамках работы был проведён анализ динамики показателей диастолической функции, индексов Тей и ССС в группах сравнения, на фоне 73 проводимой терапии. Изменения показателей Е/А, Е/Е`, Тей-индекса и ССС отражены в таблице 3.15. Таблица 3.15 Динамика показателей диастолической функции на терапии бисопрололом и верапамилом. Бисопролол Верапамил Исходно После терапии Исходно После терапии Е/А 9,8±1,8 9,76±1,66 (р=0,413) 9,7±2,1 10,3±2,9 (р=0,110) Е/Е` 0,88±0,22 0,91±0,23 (р=0,319) 0,97±0,3 1,01±0,3 (р=0,178) ССС 0,48±0,16 0,45±0,11 (р=0,196) 0,49±0,2 0,44±0,1 (р=0,059) Тей-индекс 0,22±0,26 0,29±0,11 (р=0,495) 0,3±0,1 (р=0,220) 0,3±0,2 Как видно из представленной таблицы достоверной динамики показателей ДФ (Е/А, Е/Е`), Тей-индекса и сердечно-сосудистого сопряжения в группах сравнения найдено не было. При сравнении динамики показателей ДФ (Е/А, Е/Е`) между группами сравнения достоверных отличий также не зарегистрировано (рисунок 3.7). 74 Δ% р=0,464 5 4,5 4 3,5 3 бисопролол 2,5 верапамил 2 1,5 1 р=0,460 0,5 0 Е/А Е/Е` Рисунок 3.7 Сравнение динамики показателей диастолической функции левого желудочка Е/А и Е/Е` на терапии бисопролом и верапамилом (Данные представлены в виде медианы Δ%) Показатели Тей-индекса и ССС также не продемонстрировали достоверную динамику, как внутри групп и так между группами сравнения (рисунок 3.8). Δ% р=0,715 8 6 4 2 0 -2 CCC Тей-индекс бисопролол верапамил -4 -6 -8 -10 -12 р=0,831 Рисунок 3.8 Сравнение динамики показателей Тей-индекса и ССС на терапии бисопролом и верапамилом (данные представлены в виде медианы Δ%) 75 Т.о. ни в группах сравнения бисопролола и верапамила, ни между группами, не было отмечено достоверных изменений динамики показателей ДФ (Е/А, Е/Е`), Тей-индекса и сердечно-сосудистого сопряжения 3.4.6 Динамика показателей жесткости артериальной стенки. В соответствии с задачами оценивалась динамика показателей жесткости сосудистой стенки (СПВпл, СПВкф, КЛСИ) в группах сравнения на фоне приёма лекарственных препаратов. Полученные данные представлены в таблице 3.16 Таблица 3.16 Динамика изменений СПВпл, СПВкф, КЛСИ в группах сравнения бисопролол Исходно СПВкф Через 3 месяца верапамил Исходно Через 3 месяца 10,18±1,9 8,93±1,5 (р<0,001) 9,7±2,0 8,9±1,8 (р=0,0041) СПВпл 14,7±2,6 13,6±1,7 (р=0,002) 13,9±2,0 13,2±1,6 (р=0,012) КЛСИ 8,23±1,17 8,06±0,88 (р=0,30) 8,12±1,29 8,12±1,33 (р=0,94) В обеих группах на фоне проводимого лечения было отмечено достоверное снижение показателей жесткости артериальной стенки как на плече-лодыжечном (с 14,7±2,6 до 13,6±1,7 (р=0,002) в группе бисопролола и с 13,9±2,0 до 13,2±1,6 (р=0,012) в группе верапамила соответственно), так и на каротидно-феморальном участках (с 10,18±1,9 до 8,93±1,5 (р<0,001) в группе бисопролола и с 9,7±2,0 до 8,9±1,8 (р=0,0041) в группе верапамила). Изменения КЛСИ были недостоверны ( с 8,23±1,17 до 8,06±0,88 (р=0,30) а группе бисопролола и с 8,12±1,29 до 8,12±1,33 (р=0,94) в группе верапамила соответственно) . 76 3.4.7 Сравнение данных полученных в группах сравнения при изучении жесткости артериальной стенки. После оценки динамики показателей жесткости артериальной стенки в каждой группе, динамика показателей сравнивалась между группами. Результаты сравнения представлены на рисунок 3.9 Δ% 0 СПВпл СПВкф КЛСИ -2 * -4 р=0,294 * -6 бисопролол верапамил -8 * р<0,05 * -10 р=0,096 * -12 р=0,049 Рисунок 3.9 Сравнение динамики скорости пульсовой волны на каротиднофеморальном и плече-лодыжечном сегментах на терапии бисопролом и верапамилом (данные представлены в виде медианы Δ%) На представленной диаграмме (рисунок 3.9) демонстрируется сравнение данных полученных в группах. При этом выявлено достоверное, более выраженное влияние бисопролола на СПВкф по сравнению с верапамилом. При сравнении влияния терапии бисопролом и верапамилом на показатели СПВпл и КЛСИ достоверных различий между группами найдено не было. Для оценки параметров, оказывающих влияние на динамику СПВ на фоне терапии, по аналогии с цСАД был проведён логистический анализ. В качестве зависимой переменной была взята ΔСПВ. Дельты СПВкф/СПВпл разбивались в зависимости от того, достигло ли снижение этих параметров после 3х месяцев 77 терапии. На первом этапе проводился однофакторный анализ, в качестве зависимой переменной выступала ΔСПВкф/ΔСПВпл, независимой приём лекарственных средств (бисопролол 1, верапамил 0). Результаты анализа представлены в таблицах 3.17; 3.18. Таблица 3.17 Зависимость ΔСПВкф (1 м/с/≥1 м/с) от приёма лекарственных препаратов однофакторная логистическая модель ОШ 3,54 Препарат Таблица 3.18 ДИ 1,05-11,87 Зависимость ΔСПВпл (1 Р 0,0036 м/с/≥1 м/с) от приёма лекарственных препаратов однофакторная логистическая модель ОШ 3,09 Препарат ДИ 0,85-11,19 р 0,078 В представленных таблицах показано, что назначение бисопролола увеличивало шанс снижения СПВкф на 1 м/с в 3,29 раза Следующим этапом был проведён многофакторный логистический анализ, где проведена поправка на ΔЧСС, ΔСАД. Результаты отражены в таблицах 3.19; 3.20 Таблица лекарственных 3.19 Зависимости ΔСПВкф (1 препаратов, ΔЧСС, ΔСАД. м/с/≥1 Данные м/с) от приёма многофакторного логистического анализа. ОШ ДИ р Препарат 3,29 1,02-11,29 0,049 ΔЧСС 0,96 0,88-1,04 0,355 ΔСАД 0,99 0,93-1,04 0,588 78 Таблица лекарственных Зависимость 3.20 препаратов, ΔСПВпл ΔЧСС, (1 ΔСАД. м/с/≥1 Данные м/с) от приёма многофакторного логистического анализа. ОШ ДИ р Препарат 3,2 0,86-11,96 0,074 ΔЧСС 1,01 0,93-1,10 0,851 ΔСАД 0,99 0,94-1,04 0,729 Если для ΔСПВкф изменения были достоверные, то ΔСПВпл после поправки на динамику ЧСС и САД, лекарственный препарат изменения демонстрировали только тенденцию к достоверности на 1 м/с в 3,2 раза с достоверностью р=0,074. Т.о. бисопролол в большой степени снижал артериальную жесткость, чем верапамил в исследуемой когорте, даже после поправки на динамику ЧСС и САД. 3.4.8 Динамика лабораторных показателей на терапии бисопрололом и верапамилом В группах сравнения проводился мониторинг лабораторных показателей, таких как общий холестерин, триглицериды, глюкоза, креатинин. Данные о динамике лабораторных показателей в группах сравнения представлены в таблице 3.21. Таблица Динамика лабораторных 3.21 показателей на терапии бисорололом и верапамилом. бисопролол верапамил до после до после ОХС 6,25±1,41 5,82±1,81, р=0,021 5,5±1,1 5,44±1,0, р=0,403 ТГ 1,76±2,3 1,46±3,1, р=0,171 1,4±0,8 1,3±0,7, р=0,356 79 Таблица 3.21 продолжение бисопролол Глюкоза верапамил 5,31±0,55 5,07± 0,15, р=0,490 Креатинин 68,2±18,1 68,6±22,1, р=0,989 5,4±0,7 5,3±0,7, р=0,230 71,9±11,6 69,9±9,3, р=0,156 В представленной таблице показано, что оба лекарственных средства не оказывали отрицательного влияния на основные биохимические показатели. 3.4.9 Динамика показателей качества жизни на различных видах терапии. При проведении корреляционного анализа было показано, что снижение ЧСС было ассоциировано с улучшением показателей психического здоровья в обеих группах. В группе бисопролола эта связь была более выражена (r=0.66, р=0.0003), а в группе верапамила носила характер явной тенденции (r=-0.33, р=0.082). Изменения показателей качества жизни в процессе лечения представлены в таблице 3.22. Таблица 3.22 Динамика показателей качества жизни на различных видах терапии бисопролол верапамил баллы до после до После ПКЖ(M±SD) 42,8±10,6 45,8±6,2, р=0,048 45,2±10,0 45,9±8,7, р=0,316 ФКЖ(M±SD) 36,2±7,8 40,8±6,2, р=0,023 39,9±7,3 41,0±6,9, р=0,205 В представленной таблице показано, что бисопролол достоверно улучшает психический и физический компоненты качества жизни. На фоне приёма верапамила достоверных данных по улучшению качества жизни не обнаружено. Однако при сравнении изменений показателей качества жизни между группами, 80 достоверной разницы найдено не было. Динамика показателей качества жизни в сравнении между группами отражена на рисунке 3.10. р=0,327 баллы р=0,212 50 * 45 * 40 35 30 исходно 25 через 3 месяца 20 15 10 5 0 ПКЖ ПКЖ ФКЖ ФКЖ бисопролол верапамил бисопролол верапамил Рисунок 3.10 Динамика показателей психического и физического компонентов качества жизни на терапии бисопрололом и верапамилом Таким образом, оба лекарственных препарата показали свою эффективность в снижении показателей периферического давления (САД, ДАД, ПАД) и ЧСС. Однако только терапия бисопрололом привела к достоверному снижению и систолического и пульсового давления в аорте, несмотря на повышение ИА% (р<0,05). В группе верапамила достоверное снижение цСАД не сопровождалось статистически значимым снижением цПАД. Скорость пульсовой снижалась в обеих группах (р<0,05). При этом отмечалось волны превосходство бисопролола над верапамилом по степени снижения СПВкф. Вероятно, именно этим фактом может быть объяснено более выраженное влияние бисопролола на пульсовое давление в аорте. Кроме того, на фоне терапии бисопрололом в отличие от приема верапамила отмечено достоверное улучшение качества жизни пациентов. 81 ГЛАВА 4 ОБСУЖДЕНИЕ. В течение последних десятилетий опубликован целый ряд эпидемиологических исследований, которые подтверждают, что увеличение ЧСС в состоянии покоя является независимым фактором риска развития сердечнососудистых заболеваний и смерти [61,93,185]. В рамках Фрамингемского исследования был проведен анализ зависимости ЧСС и смертности у 4530 больных, страдающих АГ. Длительность наблюдения достигала 36 лет. В ходе исследования выявлена достоверная прямая связь между уровнем ЧСС и сердечно-сосудистой и общей смертностью [72]. В исследованиях ONTARGET и TRANSCEND, риск ССС был выше на 41% и 58% (в зависимости от факторов, на которые проводилась поправка) у пациентов с исходной ЧСС≥70 уд/мин и на 77% при ЧСС>78 уд/мин [121]. Анализ результатов длительного наблюдения за пациентами с АГ в исследовании VELUE показал, что динамика ЧСС является независимым предиктором развития сердечно-сосудистых осложнений [90]. В ряде исследований прослежена прямая зависимость вероятности развития и прогрессирования АГ от величины ЧСС [151,84]. Повышенный уровень ЧСС у пациентов с АГ Iст. ассоциируется с потребностью в более интенсивной гипотензивной терапии [151]. J.Morcet и соавторы [135] показали, что средний уровень ЧСС у не леченых больных с АГ был на 6 уд/мин выше, чем в здоровой популяции. При этом связь повышенной ЧСС с АГ сохраняется даже при коррекции по возрасту, ИМТ и другими метаболическими показателями [150,149]. Высокая ЧСС в покое (≥80уд/мин) у лиц с "предгипертонией" ассоциировалась с 1,5-кратным увеличением смертности от всех причин даже после поправки на другие факторы риска. Однако необходимо отметить, что в настоящее время данных о положительном влиянии медикаментозного снижения ЧСС на прогноз пациентов с АГ не получено. Тем не менее, во многих работах показана прямая связь ЧСС с выраженностью эмоционального стресса [98] и положительное влияние ритмурежающей терапии на КЖ у этой категории больных [177]. В результате успешных крупных рандомизированных 82 клинических исследований с оценкой жестких конечных точек пульсурежающие препараты из группы β-блокаторов и антагонистов кальция вошли в перечень основных средств лечения пациентов с АГ [126]. В настоящем исследовании скринингу было подвергнуто 112 пациентов с артериальной гипертонией I-II ст. Из них отобрано 60 человек в возрасте 35-75 лет с ЧСС 75 уд/мин или с ЧСС 70 уд/мин и более при наличии жалоб на сердцебиение. Отобранные пациенты не имели нарушений ритма сердца и расценивали как сердцебиение синусовый ритм. Вероятно, именно беспокойство, связанное с ощущением сердцебиения, обуславливало наличие достоверной корреляции между частотой сердечного ритма при включении и показателями качества жизни наших пациентов. В нашем исследовании ЧСС при включении превышала 80 ударов в минуту. Анализ результатов эпидемиологических и клинических исследований свидетельствует о существенном росте частоты осложнений ССЗ у пациентов с уровнем ЧСС в покое более 70-75 уд/мин. При этом есть основание полагать, что ЧСС на фоне лечения имеет большую предсказательную ценность, чем исходные значения этого показателя. Как показано в исследовании INVEST ассоциация между ЧСС и осложнениями ССЗ может носить J-образный характер. Так каждые 5 уд/мин прироста ЧСС в покое соответствовали увеличению риска неблагоприятного исхода на 6%. Однако при низких значениях ЧСС (ниже 59 уд/мин), отмечалась тенденция к увеличению риска осложнений [103]. Оба использованных в нашей работе препарата снижали ЧСС. На фоне 3-х месячной терапии бисопрололом ЧСС снизилась с 81,1 до 68,7 уд/мин (р<0,001), верапамила ЧСС снизилось с 80,9±4,2 до 69,8±6,4 уд/мин (р<0,001) При сравнении результатов, не было достигнуто достоверной разницы в уровне снижения ЧСС. Таким образом, можно сказать, что изучаемые препараты в низких дозах обладают сравнимой ритмурежающей активностью. Подобные результаты наблюдали и другие авторы [184,173]. 83 Указания на различное действие антигипертензивных препаратов на уровень периферического и центрального давления имеются в оригинальных исследованиях и мета-анализах [128,141]. В нашей работе была выявлена прямая корреляционная связь между ЧСС и систолическим давлением на плечевой артерии (r=0,25, р=0,044) и обратная зависимость ЧСС и систолического давления в аорте (r=-0,18, р=0,048), а также с ИА% (r=-0,34, р=0,039). Эти данные подтверждают предположения, что использование для контроля АД лекарственных средств с отрицательным хронотропным действием, способствуя снижению периферического давления, могут маскировать отсутствие значимой динамики центрального давления. Более того, выявленная отрицательная связь между исходными значениями ЧСС и цСАД, ЧСС и ИА% позволило предположить, что снижение ЧСС может способствовать даже повышению центрального давления. Ударная волна, проходящая по эластическому сосуду (крупная артерия) с многочисленными ответвлениями, прогрессивно усиливается в результате многочисленных отражений. Волны отражаются в большом количестве на различном расстоянии от сердца, суммируясь, формируют единую волну отражения. Складываясь между собой, ударная волна и волна отражения формируют пульсовую волну. Конечная амплитуда и форма регистрируемой пульсовой волны зависят от времени прохождения прямой и отраженной волн. Форма регистрируемой пульсовой волны, определяется СПВ и расстоянием, которое эти волны должны пройти до места её регистрации [105]. Считается, что при урежении ЧСС удлиняется систола, и волна отражения приходит раньше начала диастолы и попадает в позднюю систолу. Это увеличивает ИА%, систолическое и пульсовое АД в аорте. Однако связь ЧСС и цСАД в нашей работе хоть и являлась статистически значимой, но была достаточно низкой (r=0,18). При этом выявлялась более выраженная положительная связь ЧСС и СПВ, а также СПВ и показателей центрального давления. Ещё в 1996г A.A. Mangoni с соавторами [127] показали, 84 что растяжимость каротидных артерий у крыс была обратно пропорциональна частоте сердечных сокращений при предсердной стимуляции. Необходимо отметить, что в последние годы опубликован целый ряд исследований и мета-анализов [46,117,57], показавших, что β–блокаторы, несмотря на достоверное снижение АД и ЧСС, не уменьшали риск общей и сердечно-сосудистой смертности у больных АГ. При анализе более низкой эффективности этого класса препаратов, большинство авторов [130,25,195] одной из основных причин называют неполный гемодинамический эффект - снижение, главным образом, периферического АД при отсутствии воздействия на центральное и менее выраженное влияние на жесткость магистральных сосудов. Нельзя оставить без внимания тот факт, что подавляющее большинство негативных данных относительно использования β-блокаторов у больных с АГ получено в исследованиях с атенололом. В мета-анализе Lindholm L.H. и соавт. был проведен раздельный анализ влияния на развитие ССО для атенолола и других β-блокаторов [117]. Наиболее очевидные различия в сравнении с другими антигипертензивными агентами в увеличении риска развития ОНМК по ишемическому типу продемонстрированы для атенолола (26%; 95%ДИ 15-38%; р<0,0001; n=56 301), для β-блокаторов в смешанных испытаниях различия были в 3 раза менее выраженные и статистически незначимые (9%; 95%ДИ=2 - 21%; р=0,13; n=33 971). Эта и другие работы [92,125] дали основание полагать, что существенные внутриклассовые различия среди β-блокаторов связанны, в том числе и с особенностями их влияния на центральное давление. В исследовании REASON [25] атенолол снижая цСАД (-8,0±16,6мм.рт.ст., р<0,001), достоверно не менял цПАД (+2,3±12.0 мм.рт.ст., р>0,05). Связь параметров аортальной гемодинамики с развитием ССО, и негативное влияние атенолола на уровень центрального давления получили подтверждение в исследовании CAFE [195]. Вполне вероятно, что положительные эффекты этого препарата, опосредованные через снижение ЧСС, нивелировались отсутствием влияния на постнагрузку ЛЖ. При этом в ряде работ с β-блокаторами, обладающими дополнительными 85 вазодилатирующими свойствами - дилевалолом [99], небивололом [165] и карведилолом [169] было получено снижение параметров центрального АД. А терапия классическим β-блокатором метопрололом сукцинатом в дозе 50-100мг в сутки в течение 1 года не привела к снижению ни систолического, ни диастолического, ни пульсового давления в аорте [92]. Совсем недавно опубликованы данные, что атенолол может снижать центральное давление, по крайней мере, у пациентов с синдромом Марфана. Кроме того, участвующий в исследовании верапамил также продемонстрировал значимое снижение демонстрировал хороший показателей центрального АД [193]. В нашем исследовании бисопролол гипотензивный эффект у подавляющего числа пациентов. В целом по группе САД достоверно снизилось на 22,3 мм.рт.ст., ДАД на 13,3 мм.рт.ст., ПАД на 9,1 мм.рт.ст. Результаты представленной работы сопоставимы с данными, полученными в других подобных исследованиях [1,118]. Так Menden T. и соавт. установили, что при назначении оригинального бисопролола в дозах 5, 10 и 20 мг/сут САД снижалось соответственно на 10, 14 и 20% [131]. Верапамил осуществляет своё действие через блокирование входящего тока кальция в клетку. Препарат снижает цифры АД за счёт расширения периферического сосудистого русла. По данным исследования [182] препарат снижает периферическое, центральное давление. Влияние верапамила на индекс аугментации ранее не изучалось. В нашей работе на фоне приёма верапамила мы наблюдали снижение САД на 23,4 мм.рт.ст., ДАД на 14 мм.рт.ст., ПАД на 9,3 мм.рт.ст. При этом на обоих препаратах имело место достоверное снижение периферического АД и ЧСС при отсутствии различий между группами. В нашей работе значимое снижение периферического АД на фоне терапии бисопрололом сочеталось со статистически значимой положительной динамикой систолического и пульсового давления в аорте. Подобные результаты были получены в исследовании Deary AJ и соавторов [58], в котором сравнивалось влияние амлодипина (5мг), доксазазина (4мг), лизиноприла (10мг), бисопролола 86 (5мг) и бендрофлюазида (2,5мг) на периферическое и центральное АД. Исследование было плацебо-контролируемым и имело перекрестный дизайн. Все препараты статистически достоверно снижали АД на плечевой артерии, цСАД достоверно не снижалось только на фоне терапии мочегонными препаратами. Статистически значимых отличий по уровню снижения центрального давления между препаратами не было, при условии, что изменения ИА% носили разнонаправленный характер. Отмечалось достоверное увеличение ИА% на фоне приёма бисопролола и достоверное снижение на фоне приёма доксазозина В своей работе мы наблюдали повышение ИА% на фоне 3-х месячной терапии бисопрололом, при достоверном снижении цСАД и цПАД. И если последние показатели определяют интегральную постнагрузку на ЛЖ и доказали в целом ряде исследований прямую связь с риском развития ССО [166,191,163], то трактовка значения ИА% не однозначна. ИА% отражает вклад ретроградной волны в уровень цСАД [25], и данные о его влиянии на прогноз крайне противоречивы [189,133,195,88]. По данным мета-анализов ИА% называют предиктором сердечно-сосудистой смертности и смертности в различных популяциях. С другой стороны, Munir S. с соавторами показали, что при интенсивной физической нагрузке индекс аугментации снижается [137]. Кроме того, ИА% увеличивается при повышении среднего АД, отрицательно коррелирует с ростом человека. Этим фактом объясняется большее значение ИА% у женщин в популяции [44]. В статье European Heart Journal Williams B. и Lacy P.S. [194] констатируют, что совокупность имеющихся в настоящее время данных не позволяет говорить о том, что оценка центрального ИА% имеет независимое клиническое значение в дополнение к измерению периферического и центрального АД. В исследовании REASON [119] по данным пошагового регрессионного анализа было показано, что основными детерминантами снижения центрального давления на фоне терапии периндоприлом и индапамидом были СПВ и ИА%. Оба эти показателя в большей или меньшей степени зависят от ЧСС. 87 При этом СПВ тем выше, чем выше ЧСС [70,164,26,32], а ИА% имеет с ЧСС обратную связь [101]. Выявленная в нашей работе отрицательная зависимость между исходными значениями ЧСС и цСАД, ЧСС и ИА% вызывает опасения, что снижение ЧСС может нивелировать снижение давления в аорте на фоне терапии бисопрололом/верапамилом. Однако связь ЧСС и цСАД хоть и являлась статистически значимой, но была достаточно низкой; положительная связь ЧСС и СПВ, а также СПВ и показателей центрального давления носила более выраженный характер. Это обстоятельство позволило предположить, что вклад снижения артериальной жесткости будет компенсировать или даже превосходить вклад ИА% в формирование уровня цСАД на фоне снижения ЧСС. Несколько иная ситуация сложилась в отношении цПАД. Вероятно, антигипертензивные средства с отрицательным хронотропным действием могут быть менее эффективны в снижении этого показателя. По нашим данным СПВ утратила свой вклад в величину цПАД при учете влияния других факторов, и только ИА% оказался независимой детерминантой центрального пульсового давления. В представленном исследовании при оценке АД в динамике на фоне терапии бисопрололом, несмотря на достоверное увеличение ИА% с 30(25;37) до 33(28;25), имело место снижение цСАД (со 142,7 до 133,6 мм.рт.ст., р=0,019) и цПАД (с 49,7 до 43,3 мм.рт.ст., р=0,049), с отсутствием достоверных изменений ИА%75. Верапамил не оказал статистически значимого влияния на ИА%, ИА%75 и цПАД. цСАД снижалось с 135,4 до 126,9 (р=0,01). В последние годы появилось большое количество данных, демонстрирующих существование тесной зависимости между состоянием магистральных сосудов и частотой возникновения ССО, сердечно-сосудистой и общей смертностью у больных с АГ [39,107]. Эти исследования позволили рассматривать ригидность артерий эластического типа как поражение «органамишени» при АГ. Повышение СПВкф, «золотого» стандарта оценки артериальной жесткости, более 12м/с в настоящее время является основанием для уточнения риска развития ССО и перевода пациентов из групп низкого или среднего риска в 88 высокий [126,18]. Более того, получены данные, указывающие на улучшение прогноза пациентов при снижении СПВ на фоне лечения [13,74]. Результатом 3-х месячной терапии было значимое уменьшение жесткости стенок магистральных сосудов. Достоверность этих данных подтверждает согласованность результатов, полученных разными методами «объемная» и «классическая» сфигмография (статистически значимое уменьшение СПВпл на 7,5% и СПВкф на 11,5%). Надо отметить, что назначение бисопролола и в других исследованиях демонстрировало положительное действие на состояние сосудистой стенки [27]. Однако, как и в случае с влиянием на уровень центрального АД, нет оснований говорить о «класс-эффекте» [91]. Атенолол не снижал СПВ в экспериментальных [130] работах, а в клинических получены противоречивые данные [124,125], негативные данные получены также и в отношении назначения метопролола сукцината [92]. В недавно завершившимся корейском исследовании другой β-блокатор карведилол показал положительное влияние, сравнимое с лозартаном на показатели центральной гемодинамики, а именно плечевое АД, центральное АД, СПВ, ИА%, ИА%75. Авторы связывают полученные результаты с наличием дополнительных вазодилатирующих у карведилола, связанных с его α-блокирующим действием [101]. В группе верапамила было отмечено снижение СПВпл (с12,1±2,6 до11,2±2,2, р=0,004) и СПВкф (с 9,7±2,0 до 8,9±1,8, р=0,0041), что происходит, вероятно, за счёт действия этого препарата на тонус сосудистой стенки. Но очень мало данных показывающих влияние верапамила на СПВ. В частности BreithauptGrögler K. с соавторами сообщают, что снижение СПВ на фоне лечения верапамилом более выражено, чем при применении атенолола. Но стоит оговориться, что верапамил применялся совместно с иАПФ трандолаприлом [42]. В другой работе сравнивался верапамил 240 мг 1 раз день, трандолаприл 2 мг и комбинация верапамил 180мг/трандолаприл 2мг в течение 6 месяцев. По окончании срока наблюдения авторы констатировали снижение СПВ в каждой из групп, причём снижение было сопоставимо [182]. Эти данные позволяют 89 говорить, что назначение верапамила способствует снижению скорости пульсовой волны, с эффективностью, сравнимой с иАПФ (трандолаприл). При анализе результатов проведённого лечения, отмечалось достоверное более выраженное снижение СПВ на фоне приема бисопролола, по сравнению с приёмом верапамила. Объяснение данного факта может быть следующим - βблокаторы могут уменьшать секрецию ренина, изменяют чувствительность барорецепторов в дуге аорты и синокаротидном синусе, снижают центральный симпатический тонус. Так же β-блокаторы могут снижать активность симпатической иннервации гладкомышечных элементов сосудистой стенки. Вследствие этого мышечная оболочка расслабляется, падает системное "растягивающее" АД, уменьшается жесткость артерии. «Традиционные» β-блокаторы обладают рядом нежелательных метаболических эффектов: нарушают толерантность к углеводам, повышают инсулинорезистентность, обладают гиперлипидемическим эффектом. В основном, все метаболические эффекты β-блокаторов связаны с блокадой β2- адренорецепторов. Селективные β1-блокаторы (бисопролол) и β-блокаторы с вазодилатирующими свойствами (небивалол, карведилол) практически не оказывают отрицательного влияния на метаболический профиль [55,65,122]. Тем не менее, важно помнить, что при увеличении дозы β-блокатора эффект кардиоселективности может теряться. В нашей работе эффекты бисопролола получены на средней дозе 3,6±1,5мг/сут. Общеизвестным является факт, что антагонисты кальция не оказывают влияния на углеводный и липидный обмен, поэтому целесообразно использование препаратов у больных с СД и АГ. В течение всего периода наблюдения в рамках данной работы, не зарегистрировано патологических биохимических показателей крови, а также появления новых случаев СД. Можно констатировать, что препараты в биохимическом плане проявили как нейтральные. Также в группе бисопролола 90 отмечалось достоверное снижение ОХС. Но появление подобного эффекта мы связываем не с действием самого препарата (как известно бисопролол не обладает холестерин снижающим эффектом), а исключительно с повышением приверженности пациентов к лечению и следованию рекомендаций. Влияние β-блокаторов на диастолическую функцию ЛЖ неоднозначно. Острая блокада симпато-адреналовой системы может приводить к ухудшению расслабления миокарда [45]. Длительная терапия препаратами этого класса за счет удлинения периода расслабления, повышения сократительной способности предсердий и антигипертрофического действия может способствовать уменьшению диастолической дисфункции [2,53]. Патофизиологическим обоснованием применения антагонистов кальция при диастолической дисфункции, может послужить способность данных лекарственных средств увеличивать диастолическое наполнение желудочков, посредством улучшения расслабления миокарда. Таким образом, их применение приносит наибольший успех в ситуациях, когда расстройства диастолического наполнения обусловлены в большей степени нарушениям активного расслабления, а не увеличения жесткости камер сердца. Однако при увеличении жесткости сердца данные лекарственные средства так же оказывают положительный эффект за счёт способности уменьшать массу миокарда и улучшать пассивные эластические свойства сердечной стенки. В большей мере эти качества характерны для верапамила и дилтиазема, которые оказывают благоприятное влияние на наполнение ЛЖ также благодаря уменьшению ЧСС. Антагонисты кальция группы верапамила также являются средством первой линии при лечении ГКМП и других заболеваний, сопровождающихся гипертрофией миокарда или серьезными расстройствами активного расслабления ЛЖ, например, артериальной гипертонии [3]. Таким образом, при планировании работы мы ожидали положительного влияния на диастолическое наполнение, проявляющееся удлинением фазы диастолы, 91 улучшением показателей трансмитрального кровотока, изменением индекса миокардиальной дисфункции Тей и улучшением сопряжения сердца и сосудов. В ходе работы по данным Эхо-КГ мы обнаружили удлинение фаз сердечного цикла, таких как периоды наполнения, изгнания и продолжительность сердечного цикла. Но оба препарата показали отсутствие статистически значимого влияния на показатели трансмитрального кровотока. Объяснением данному факту может послужить следующее. В исследование преимущественно отбирались пациенты без тяжёлой сопутствующей патологии и коронарного анамнеза, с I-II степенью повышения АД. Пациенты, включенные в наше исследование, имели исходно сохраненную диастолическую функцию ЛЖ или отмечались только начальные проявления нарушения релаксации. Индекс миокардиальной дисфункции Тей находился в нормальном коридоре при исходном обследовании. Достоверной динамики этого показателя в ходе наблюдения также выявлено не было. Сердечно-сосудистое сопряжение является одним из параметров, отражающих эффективность насосной функции сердца. Однако пока существуют только единичные работы, демонстрирующие связь ССС с развитием осложнений и усугублением симптоматики сердечно-сосудистых заболеваний [50,22,80]. Тем не менее, уже сейчас оценка ССС может быть полезна при выборе и титрации лекарственных препаратов у пожилых пациентов, особенно при наличии выраженной гипертонической реакции на нагрузку или ортостатических коллапсах, а также у больных с сердечной недостаточностью. В нескольких исследованиях изучали влияние АГ на Еa/Es. Saba и соавторы [165] обнаружили, что пациенты с АГ демонстрировали более высокие значения Еa и Es на 23 и 29% соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. В нескольких опубликованных исследованиях была продемонстрирована принципиальная возможность коррекции ССС [48,31], в том числе и на фоне дозированных физических тренировок [161]. Более того в работе Chen C.H. и соавторов было показано, что сочетанное снижение жесткости сердца и сосудов при острой пробе 92 с верапамилом имеет преимущества перед снижением одного из компонентов ССС по влиянию на переносимость физической нагрузки [50]. В отношении βблокаторов имеются достаточно противоречивые данные. Пропранолол уменьшая Es, увеличивал Ea, и в результате не приводил к улучшению переносимости нагрузок [63]. В тоже время Shah N.K. и соавторы сообщают, что другой неселективный β-блокатор с дополнительным вазодилатирущим действием карведилол улучшает ССС [169]. В нашей работе на фоне трехмесячной терапии верапамилом и бисопрололом достоверной динамики ССС не отмечалось.. Качество жизни определяется как удовлетворённость человека своим физическим, психологическим и социальным состоянием. КЖ является важной целью любого лечения, так как настроение, устойчивость к стрессу, физическая работоспособность обладают влиянием на приверженность к лечению и эффективность лекарственной терапии [17]. Атериальная гипертония, как длительно протекающее заболевание, причиняет человеку кроме физической болезни, ещё и психологический дискомфорт [8,115]. Дискомфорт проявляется не только повышенными цифрами АД и связанного с ними ухудшением самочувствия [115], но и необходимости постоянно принимать лекарства. Так как при артериальной гипертензии лекарственные средства принимаются непределённо долго, чаще всего пожизненно, то, очень важно, чтобы подобранный способ лечения не только эффективно стабилизировал АД, но и не ухудшал КЖ больного, а по возможности, и улучшал его [5]. Для оценки проведенного лечения в нашей программе использовался опросник SF-36. Через 3 месяца после проведённого лечения пациенты обеих групп должны были отметить изменения психической и физической составляющей качества их жизни. Пациенты отмечали улучшение общего самочувствия, снижение цифр АД, отсутствие перебоев в работе сердца или сердцебиений. Также стоит отметить, что постоянный приём лекарственного средства (бисопролол или верапамил) в основном не вызывал неприятных ощущений для больного, а если вызывал, то они были непродолжительные или не выражены, и не приводили к изменению 93 образа жизни пациента. Улучшение качества жизни в группе бисопролола было статистически достоверным (ПКЖ увеличился с 42.8±10.6 до 45.8±6.2, ФКЖ с 36.2±7.8 до 40.8±6.2), а в группе верапамила носило характера тенденции и не достигло статистической значимости. Влияния верапамила и пропраналола на качество жизни 94 пациентов с АГ изучалось в рандомизированном исследовании, проведённом в Великобритании. Было показано, что верапамил улучшал индексы активности и здоровья в отличие от пропраналола [64]. При этом стоит отметить, что пропраналол относится, в отличие от бисопролола, к неселективным β-блокаторам короткого действия. Ограничения. В нашей работе сравнивались два препарата, обладающие антигипертензивным и ритмурежающим свойствами, но имеющие разные механизмы действия: β-блокаторы не обладают периферическим вазодилатирующими свойствами в отличие от блокаторов кальциевых каналов. К сожалению, в нашей работе не были изучены характеристики периферического кровотока. Хотя из литературы известно, что индекс аугментации в значительной степени зависит не только от жесткости магистральных артерий и скорости пульса, но и представленного от периферического исследования сопротивления ограничиваются сосудов. оценкой Выводы влияния антигипертензивных препаратов с отрицательным хронотропным действием на уровень центрального давления, опосредованного через разнонаправленные изменения СПВ и ИА%. 94 ВЫВОДЫ 1. Частота сердечных сокращений у пациентов с артериальной гипертензией была статистически значимо ассоциирована с систолическим артериальным давлением, центральным систолическим артериальным давлением, индексом аугментации, скоростью пульсовой волны. При этом связь частоты сердечных сокращений и систолического артериального давления на плечевой артерии была прямой (r=0,25, p=0,044), а частоты сердечных сокращений и центрального систолического давления обратной (r=-0,18, p=0,048). 2. Терапия и бисопрололом, и верапамилом приводила к достоверному снижению показателей артериального давления на плечевой артерии. При этом, только при лечении бисопрололом достоверно понизились центральное систолическое давление и центральное пульсовое, несмотря на повышение индекса аугментации (р=0,014). В группе верапамила, в отсутствие значимой динамики индекса аугментации (р=0,404), достоверное снижение центрального систолического давления (р=0,010) не сопровождалось статистически значимым изменением центрального пульсового давления (р=0,169). 3. Снижение показателей артериальной жесткости к окончанию трехмесячной терапии имело место в обеих группах. При этом каротидно-феморальная скорость пульсовой волны снижалась в большей степени на терапии бисопрололом по сравнению с верапамилом (р=0,049). Назначение бисопролола увеличивало шанс снижения каротидно-феморальной скорости пульсовой волны на 1 м/с в 3,29 раза даже после введения поправок на динамику частоты сердечных сокращений и систолического артериального давления. 4. Трехмесячная терапия антигипертензивными препаратами с ритмурежающим эффектом бисопрололом и верапамилом не привела к статистически значимым изменениям показателей диастолической функции левого желудочка, сердечнососудистого сопряжения и Тей-индекса. 95 5. Терапия бисопрололом приводила к достоверному улучшению показателей психического (р=0,048) и физического компонентов (р=0,023) качества жизни. При приёме верапамила положительная динамика этих параметров не достигала критериев достоверности. 96 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ При принятии решения о назначении антигипертензивного препарата с ритмурежающим эффектом, предпочтение необходимо отдавать высокоселективному бета-адреноблокатору бисопрололу, т.к. этот препарат уменьшает жесткость магистральный артерий в большей степени, чем блокатор кальциевых каналов верапамил и способствует систолического, но и пульсового давления в аорте. снижению не только 97 СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ 1. Агеев, Ф.Т. Клинические и сосудистые эффекты бетаксолола у больных с артериальной гипертонией /Агеев Ф.Т. Орлова Я.А. Кулев Б.Д. и соавт. // Кардиология. – 2006.- №11- 37-43. 2. Агеев, Ф.Т. Роль различных клинических, гемодинамических и нейрогуморальных факторов в определении тяжести хронической сердечной недостаточности/Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю., Лопатин Ю.М. и соавт. // Кардиология – 1995. - 11: 4-12. 3. Искендеров, Б.Г. Сравнительная оценка антигипертензивного и кардиогемодинамических эффектов комбинаций диуретика с различными производными антагонистов кальция у больных артериальной гипертензией / Искендеров Б.Г., Гриднева Е.В., Сисина О.Н. с соавт. // Артериальная гипертензия. – 2009. - №5. 4. Каро, К. Механика кровообращения: Пер. с англ. Под ред. С.А. Регирера и В.М. Хаютина / Каро К., Педли Т., Шротер Р. и соавт.- Изд. «Мир», Москва,1981. 5. Кобалава, Ж.Д. Изменения суточного профиля АД и поражений сердца у больных гипертонической болезнью с метаболическими нарушениями//Материалы Всероссийской научной конференции "Современные аспекты артериальных гипертензий"// Санкт-Петербург: Медицина, 1995.-142-143. 6. Котовская, Ю.В. Анализ пульсовой волны: новая жизнь старого метода/Котовская Ю.В., Кобалава Ж.Д. //Сердце.- 2006. - №3. - 133-137. 7. Ларина, В.Н. Прогностическое значение индекса производительности миокарда левого желудочка сердца у пожилых больных с хронической сердечной недостаточностью/ Ларина В.Н., Барт Б.Я., Дергунова Е.Н. и соавт. // Кардиология.- 2013.- №11.- стр.37-44. 8. Мартынов, А.И. Качество жизни больных с эссенциальной артериальной гипертензией/ Мартынов А.И., Остроумова О.Д., Мамаев В.И. и соавт. // Международный медицинский журнал. – 1999.- 11-15. 98 9. Милягин, В.А. Современные методы определения жесткости сосудов /Милягин В.А. , Комиссаров В.Б. //Артериальная гипертензия.- 2010.- №2.- c134-143. 10.Недошивин, А.О. Исследование качества жизни и психологического статуса больных с хронической сердечной недостаточностью /Недошивин А.О., Кутузова А.Э., Петрова Н.Н. и соавт. // Сердечная недостаточность.- 2000.- Том 1.- с.148. 11.Овчинников, А.Г. Методические аспекты применения Допплер-эхокардиографии в диагностике диастолической дисфункции левого желудочка /Овчинников А.Г., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. // Сердечная недостаточность. -2000.- Т1.- N2.- 66-70. 12.Орлова, Я.А. Прогностическое значение различных параметров артериальной жесткости при ИБС / Орлова Я.А., Макарова Г.В., Яровая Е.Б. и соавт. // Сердце. -2009.- №2(46).- 98-103. 13.Орлова, Я.А. Снижение артериальной ригидности ассоциировано с благоприятным прогнозом у мужчин с ИБС /Орлова Я.А., Нуралиев Э.Ю., Яровая Е.Б. и соавт. // Сердце.- 2009.- Т8.- №5.- 261-265. 14.Рогоза, А.Н. Современные методы оценки состояния сосудов у больных артериальной гипертонией / А.Н. Рогоза, Т.В. Балахонова, Н.М. Чихладзе и др. — Пособие для врачей.- М.: Атмосфера, 2008. — С. 33-35. 15.Рыбакова, М.К., Алехин М.Н., Митьков В.В. - Практическое руководство по ультразвуковой диагностике. - Видар-М. 2008. 16.Терещенко С.Н. Диастолическая дисфункция левого желудочка и ее роль в развитии хронческой сердечной недостаточности / Терещенко С.Н., Демидова И.В., Александрия Л.Г. и соавт. // Сердечная недостаточность. - 2000. – Т.1, №2. – С.61-65. 17.Фофанова, Т.В. Фелодипин в амбулаторной практике: что может влиять на эффективность лечения и приверженность к терапии больных артериальной гипертонией/Фофанова Т.В., Орлова Я.А., Патрушева И.Ф. и соавт. // Рус. мед. журн. — 2009. — Т. 17, № 5. — С. 392. 18.Чазова, И.Е. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. (Рекомендации Российское медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов)/ Чазова И.Е., Ратова Л.Г., 99 Бойцов С.А., и др. члены рабочей группы //Системные гипертензии.- 2010.- №3.стр.5-26. 19.Шмидт, Р., Тевс Г. Физиология человека. -том 3.-Изд. «Мир», Москва,1986.стр.101-190. 20.Andersen, S.S. Mortality and reinfarction among patients using different beta-blockers for secondary prevention after a myocardial infarction /Andersen S.S., Hansen M.L., Gislason G.H., et al. // Cardiology. -2009.- 112(2):144-50. 21.Antonini-Canterin, F. Arterial stiffness and ventricular stiffness: a couple of diseases or a coupling disease? A review from the cardiologist's point of view / Antonini-Canterin F., Carerj S., Di Bello V. et al. // Eur J Echocardiogr.- 2009.- 10 (1).- 36-43. 22.Antonini-Canterin, F. Prognostic value of ventricular-arterial coupling and B-type natriuretic peptide in patients after myocardial infarction: a five-year follow-up study Antonini-Canterin F., Enache R., Popescu B.A. // J Am Soc Echocardiogr. -2009.Nov;22(11).- 1239-1245. 23.Appleton, C. Relation of transmitral flow velocity patterns to left ventricular diastolic function: new insights from a combined hemodynamic and Doppler echocardiographic study / Appleton C., Hatle L., Popp R. // J Am Coll Cardiol.- 1988.-12.- 426—440. 24.Asmar, R. Assessment of arterial distensibility by automatic pulse wave velocity measurement / Asmar R., Benetos A., Topouchian J. et al. // Hypertension. 1995. 26: 485-490. 25.Asmar, R. Improvement of blood pressure, arterial stiffness and wave reflections with a very low dose Perindopril/Indapamide combination in hypertensive patients; a comparison with Atenolol / Asmar R., London G., O’Rourke M., et al. // Hypertension. – 2001.- 38.- 922-926. 26.Asmar, R. Pulse wave velocity as endpoint in large-scale intervention trial / Asmar R., Topouchian J., Pannier B. et al. / The COMPLIOR study// J. Hypertens.- 2001.- Vol. 19.- P. 813–818. 100 27.Asmar, R. Effect of bisoprolol on blood pressure and arterial hemodynamics in systemic hypertension / Asmar RG, Kerihuel JC, Girerd XJ, et al.// Am J Cardiol.- 1991.-68(1).Р61-4. 28.Avolio, A.P. Effects of aging on arterial distensibility in populations with high and low prevalence of hypertension: comparison between urban and rural communities in China. / Avolio AP, Deng FQ, Li WQ, et al. // Circulation. -1985.- 71.- 202–210. 29.Bangalore, S. The association of admission heart rate and in-hospital cardiovascular events in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: results from 135 164 patients in the CRUSADE quality improvement initiative. / Bangalore S., Messerli F.H., Ou F.S. et al. // Eur Heart J.- 2010.- 31 (5).- 552-560. 30.Bangalore, S. Relation of Beta-Blocker–Induced Heart Rate Lowering and Cardioprotection in Hypertension. / Bangalore S., Sawhney S., Messerli F.H. // J Am Coll Cardiol.- October 28, 2008.- 52.- 1482–9. 31.Barletta, G. Effects of dipyridamole on cardiac and systemic haemodynamics: real-time three-dimensional stress echo beyond regional wall motion. / Barletta G., Del Bene M.R. // J Cardiovasc Med (Hagerstown).- 2011.- 12(7).- 455-9. 32.Benetos, A. Determinants of accelerated progression of arterial stiffenss in normotensive and treated hypertensive subjects over a 6-year period / Benetos A., Adamopoulos C., Bureau J.M. et al. // Circulation. -2002.- Vol. 105.- P.1202–1207. 33.Berthe, C. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL randomised intervention trial in congestive heart failure / Berthe C., Boutefeu J.M., Boxho G. et al. MERIT-HF Study Group. // Lancet.- 1999.- 353.- 2001– 2007. 34.Boden, W.E. Heart rate-lowering and -regulating effects of once-daily sustained-release diltiazem. Boden W.E., Vray M., Eschwege E., et al.// Clin Cardiol.- 2001.- 24(1).-73-9. 35.Bolster, B.D. Accuracy of arterial pulse wave velocity measurement using MR. / Bolster B.D., Atalar E., Hardy C.J. et al. // J. Magn. Reson Imaging.- 1998.- 33.- 11111117. 36.Borlaug, B.A. Ventricular-vascular interaction in heart failure. / Borlaug B.A, Kass D.A. // Heart Fail Clin.- 4.- 23–36.- 2008. 101 37.Boutouyrie, P. Common carotid artery distensibility and patterns of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients. / Boutouyrie P., Laurent S., Girerd X. et al. // Hypertension.- 1995.-25.-651–659. 38.Boutouyrie, P. New techniques for assessing arterial stiffness / Boutouyrie P // Diabetes & Metabolism.- 2008 Feb.-34.- Suppl 1.-S21-6. 39.Boutouyrie, P. Aortic stiffness is an idependent predictor of primary coronary events in hypertensive patients: longitudinal study. / Boutouyrie P., Tropeano A.I., Asmar R. et al. // Hypertension.- 2002.-39.-р10-15. 40.Bramah, N. Singh Morbidity and Mortality in Cardiovascular Disorders: Impact of Reduced Heart Rate / Bramah N. // J cardiovasc Pharmacol Therapeut.- 2001.- 6(4).313-331. 41.Bramwell, J.C. The velocity of the pulse wave in man. / Bramwell J.C., Hill A.V. // Proc. Roy. Soc.- 1922.- 93.- 298-306. 42.Breithaupt-Grögler, K. Blood pressure and aortic elastic properties--verapamil SR/trandolapril compared to a metoprolol/hydrochlorothiazide combination therapy. / Breithaupt-Grögler K, Gerhardt G, Lehmann G, et al. // J Clin Pharmacol Ther.- 1998.Aug;36(8).-425-31. 43.Brown, D.W. Left ventricular hypertrophy as a predictor of coronary heart disease mortality and the effect of hypertension. / Brown D.W., Giles W.H., Croft J.B. // Am Heart J.- 2000.- 140(6).-848-56. 44.Cakar, M. Asymmetric Dimethylarginine and Augmentation Index in Newly Diagnosed Patients With Hypertension. / Cakar M., Bulucu F., Karaman M. et al. // Angiology.2013.- Dec 3. 45.Caramelli, B. Beta-blocker infusion did not improve left ventricular diastolic function in myocardial infarction: a Doppler echocardiography and catheterization study. / Caramelli B., do Santos R., Abensur H. et al. // Clin Cardiol.- 1993.-16.- 809-14. 46.Carlberg, B. Atenolol in hypertension: is it a wise choice? / Carlberg B., Samuelsson O., Lindholm L.H. // Lancet.- 2004.-364.-1684-9. 102 47.Cecelja, M. Dissociation of Aortic Pulse Wave Velocity With Risk Factors for Cardiovascular Disease Other Than Hypertension. / Cecelja M., Chowienczyk P. // Hypertension.- 2009.-54.-1328-1336. 48. Chantler, P.D. Abnormalities in arterial-ventricular coupling in older healthy persons are attenuated by sodium nitroprusside. / Chantler P.D., Nussbacher A., Gerstenblith G., et al. // J Am Coll Cardiol.- 2000.-35(6).-1697-8. 49. Chantler, P.D. Arterial-ventricular coupling: mechanistic insights into cardiovascular performance at rest and during exercise. / Chantler PD, Lakatta EG, Najjar SS. // J. Appl. Physiol. -2008.-105(4).-1342-51. 50.Chen, C.H. Verapamil acutely reduces ventricular-vascular stiffening and improves aerobic exercise performance in elderly individuals. / Chen C.H., Nakayama M., Talbot M. // J Am Coll Cardiol.-1999.-33(6).-1602-9. 51.Chen, C.H. Estimation of central aortic pressure waveform by mathematical transformation of radial tonometry pressure. Validation of generalized transfer function. / Chen C.H., Nevo E., Fetics B. et al. // Circulation.- 1997.- 95.-1827-1836. 52.Chierchia, S., Zingarelli A. Clinical interest of heart rate reduction in heart failure. Selective and Specific If inhibition in cardiovascular disease edited by Bramah N.Singh and Paul M.Vanhoutte. Lippincott Williams and Wilkins, 2003. 53.Clements, I.P. Effect of metoprolol on rest and exercise left ventricular systolic and diastolic function in idiopathic dilated cardiomyopathy / Clements I.P., Miller W.L. // Am Heart J.- 2001.- 141(2).-259. 54.Cohen-Solal, A. Left ventricular-arterial coupling in systemic hypertension: analysis by means of arterial effective and left ventricular elastances / Cohen-Solal A., Caviezel B., Himbert D. et al. // J Hypertens.- 1994.-12.- 591–600. 55.Cruickshank, J.M. Are we misunderstanding beta-blockers? / Int. J. Cardiol. // 2007.Vol.120.- P.10–27. 56.Custodis, F. Heart Rate Reduction by Ivabradine Reduces Oxidative Stress, Improves Endothelial Function, and Prevents Atherosclerosis in Apolipoprotein E-Deficient Mice / Custodis F., Baumhäkel M., Schlimmer N., et al. // Circulation.-2008.-117(18).- 23772387. 103 57.Dahlof, B. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol / Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et al. // Lancet.- 2002.-359.-995-1003. 58.Deary, A.J. Influence of drugs and gender on the arterial pulse wave and natriuretic peptide secretion in untreated patients with essential hypertension / Deary A.J., Schumann A.L., Murfet H., et al. // Clin Sci (Lond).- 2002.-103(5).-493-9. 59.Di Francesco, D. Heart rate Lowering by Specific and Selective If Current Inhibition with Ivabradin / Di Francesco D., Camm A. // Drugs.- 2004.-64(16).-1757-1765. 60.Diaz, A. Long term prognostic value of resting heart rate in patients with suspected or proven coronary artery disease / Diaz A., Bourassa M.G., Guertin M.C., et al. // Eur. Heart J.-2005.- 26.- 967-974. 61.Dyer, A.R. Heart rate as a prognostic factor for coronary heart disease and mortality: findings in three Chicago epidemiologic studies / Dyer A.R., Persky V., Stamler J., et al. // Am J Epidemiol.- 1980.-112.- 736-749. 62.Farrar, D.J. Anatomic correlates of aortic pulse wave velocity and carotid artery elasticity during atherosclerosis progression and regression in monkeys / Farrar D.J., Bond M.G., Riley W.A., et al. // Circulation.-1991.-83.-1754–1763. 63.Fleg, J.L. Effects of acute beta-adrenergic receptor blockade on age-associated changes in cardiovascular performance during dynamic exercise / Fleg J.L., Schulman S., O'Connor F. et al. // Circulation.-1994.-90(5).-2333–2341. 64.Fletcher, A.E. The effects of verapamil and propranolol on quality of life in hypertension / Fletcher A.E., Chester P.C., Hawkins C.M. et al. // J Hum Hypertens.1989.-3(2).-125-30. 65.Fogari, R. The clinical benefits of beta-1 selectivity / Fogari R., Zoppi A. // Rev. Contemp. Pharmacother.-1997.- Vol.8.- 45–54. 66.Fox, K. Heart rate as a prognostic risk factor in the patients with coronary artery disease and left-ventricular systolic disfunction (BEAUTIFUL): a subgroup analysis of a randomized controlled trial / Fox K., Ford I., Steg P.G., et al. on behalf of the BEAUTIFUL investigators // Lancet.-2008.- 372.-817-21. 104 67.Franke, A. Detection of abnormal aortic elastic properties in asymptomatic patients with Marfan syndrome by combined transoesophageal echocardiography and acoustic quantification / Franke A., Muhler E.G., Klues H.G. et al. // Heart.-1996.- 75.-307-311. 68.Franklin, S. Does the relation of blood pressure to coronary heart desease risk change with aging / Franklin S., Larson MG, Khan SA et al. // Circulation.-2001.-103.-1245-49. 69.Gardin, J. Effect of imaging view and sample volume location on evaluation of mitral flow velocity by pulsed Doppler echocardiography / Gardin J., Dabestini A., Takenaka K., et al. // Am J Cardiol.- 1986.-57.-1335-9. 70.Giannattasio, C. Effects of Heart Rate Changes on Arterial Distensibility in Humans / Giannattasio C., Vincenti A., Failla M. et al. // Hypertens.- 2003.- Vol. 42.-253–256 71.Gibson, R.S. Long-term effects of diltiazem and verapamil on mortality and cardiac events in non-Q-wave acute myocardial infarction without pulmonary congestion: post hoc subset analysis of the multicenter diltiazem postinfarction trial and the second Danish verapamil infarction trial studies / Gibson R.S., Hansen J.F., Messerli F., et al. // Am J Cardiol.-2000.- 86.-275-279. 72.Gillman, M. Influence of heart rate on mortality among persons with hypertension: The Framingham study / Gillman M., Kannel W., Belanger A. et al. // Am Heart J.-1993.125.-1148-54. 73.Girerd, X. Regression of radial artery wall hypertrophy and improvement of carotid artery compliance after long-term antihypertensive treatment in elderly patients / Girerd X, Giannattasio C, Moulin C, et al. // J Am Coll Cardiol.- 1998.-31.-1064 –1073. 74.Guerin, A.P. Impact of aortic stiffness attenuation on survival of patients in end-stage renal failure / Guerin AP, Blacher J, Pannier B, et al. // Circulation.- 2001.- 20.-103(7).987-92. 75.Guth, B.D. Mechanisms of beneficial effect of beta-adrenergic blockade on exerciseinduced myocardial ischemia in conscious dogs / Guth B.D., Heusch G., Seitelberger R., et al. // Circ Res.-1987.-60.-738-746. 76.Hamer, M. Physical Activity and Cardiovascular Mortality Risk: Possible Protective Mechanisms? / Hamer M., Ingle L., Carroll S., et al. // Med Sci Sports Exerc.- 2011.84- 8. 105 77.Hardy, C.J. Pencil excitation with interleaved Fourier velocity encoding: NMR measurement of aortic distensibility / Hardy C.J., Bolster B.D., McVeigh E.R. et al. // Magn. Res. Med.-1996.- 35.-814-819. 78.Heffernan, K.S. Elevated augmentation index derived from peripheral arterial tonometry is associated with abnormal ventricular–vascular coupling / Heffernan K.S., Patvardhan E.A., Hession M. // Clin Physiol Funct Imaging.-2010.-30.-313–317. 79.Heidland, U.E. Left ventricular muscle mass and elevated heart rate are associated with coronary plaque disruption. / Heidland U.E., Strauer B.E. // Circulation.-2001.-104.1477-1482. 80.Her, A.Y. Value of Ventricular Stiffness Index and Ventriculoarterial Interaction in Patients With Nonischemic Dilated Cardiomyopathy / Her A.Y., Kim J.Y., Choi E.-Y. et al. // Circ J.-2009.-73.-1683-1690. 81.Hopkins, K.D. Aortic compliance measurements: a non-invasive indicator of atherosclerosis? / Hopkins K.D., Lehmann E.D., Gosling R.G. // Lancet.-1994.-343.1447. 82.Iakovou, I. Assessment of arterial ventricular coupling changes in patients under therapy with various antihypertensive agents by a non-invasive echocardiographic method / Iakovou I., Karpanou E.A., Vyssoulis G.P. et al. // Int J Cardiol.- 2004.-96(3).355-60. 83.Imanishi, R. High Brachial-Ankle Pulse Wave Velocity Is an Independent Predictor of the Presence of Coronary Artery Disease in Men / Imanishi R., Seto S., Toda G., et al. // Hypertension Research.-2004.-27(2).-71-78. 84. Inoue, T. Higher heart rate predicts the risk of developing hypertension in a normotensive screened cohort / Inoue T., Iseki K., Iseki C. et al. // Circ. J.- 2007.- Vol. 71.-1755–1760. 85.Ishida, Y. Left ventricular filling dynamics: influence of left ventricular relaxation and left atrial pressure / Ishida Y., Meisner J., Tsujioka K., et al. // Circulation.-1986.-74.187-96. 106 86.Ito, N. Clinical Usefulness and Limitations of Brachial-Ankle Pulse Wave Velocity in the Evaluation of Cardiovascular Complications in Hypertensive Patients / Ito N., Ohishi M., Takagi T.et al. // Hypertens Res.-2006.-12.-989-995. 87.Jadhav, U.M. Non-invasive assessment of arterial stiffness by pulse-wave velocity correlates with endothelial dysfunction / Jadhav U.M., Kadam N.N. // Indian Heart J.2005.-57(3).-226-32. 88.Janner, J.H. High aortic augmentation index predicts mortality and cardiovascular events in men from a general population, but not in women / Janner J.H., Godtfredsen N.S., Ladelund S., et al. // Eur J Prev Cardiol.-20(6).-1005-12. 89.Julius, S. Corcoran lecture. Sympathetic hyperactivity and coronary risk in hypertension / Julius S. // Hypertension.-1993.-21.-886-893. 90.Julius, S. Usefulness of Heart Rate to Predict Cardiac Events in Treated Patients With High-Risk Systemic Hypertension / Julius S., Palatini P., Kjeldsen S.E., et al. // American Journal of Cardiology.-2012.-Vol(109).-Issue 5.-Pages 685-692. 91.Kähönen, M. Influences of nonselective, β1-selective and vasodilatory β1-selective βblockers on arterial pulse wave velocity in normotensive subjects / Kähönen M., Ylitalo R., Kööbi T., et al. // General Pharmacology: The Vascular System.- 2000.-35(4).-219224. 92. Kampus, P. Differential Effects of Nebivolol and Metoprolol on Central Aortic Pressure and Left Ventricular Wall Thickness / Kampus P., Serg M., Kals J., et al. // Hypertension.-2011.-57.-1122-1128. 93.Kannel, W.B. Heart rate and cardiovascular mortality: the Framingham Study / Kannel W.B., Kannel C., Paffenbarger R.S. Jr.,et al. // Am Heart J.-1987.-113(6).-1489-94. 94.Karatzis, E.N. Myocardial performance index (Tei index): evaluating its application to myocardial infarction / Karatzis E.N., Giannakopoulou A.T., Papadakis J.E., et al. // Hellenic J Cardiol.-2009.-50(1).-60-5. 95.Karvonen, M.J. Physical activity in work and leisure time in relation to cardiovascular diseases / Karvonen M.J. // Ann Clin Res.-1982.-14 Suppl 34.-118-23. 96.Kass, D. A. Age-related Changes in Venticular–Arterial Coupling: Pathophysiologic Implications / Kass D. A. // Heart Failure Reviews.-2002.-7.-51–62. 107 97.Kawasaki, T. Nonivasive measurement of the age related changes in stiffness of major branches of the human arteries / Kawasaki T, Sasayama S, Yagi S, et al. // Cardiovascular Res.-1987.-21.-678-687. 98.Kawecka-Jaszcz, K. Rilmenidine--its antihypertensive efficacy, safety and impact on quality of life in perimenopausal women with mild to moderate essential hypertension / Kawecka-Jaszcz K, Czarnecka D, Klocek M, et al. // Blood Press.-2006.-15(1).-51-8. 99.Kelly, R. Arterial dilation and reduced wave reflection. Benefit of dilevalol in hypertension / Kelly R., Daley J., Avolio A., et al. // Hypertension.- 1989.-14(1).-14-21. 100. Kelly, R.P. Effective arterial elastance as index of arterial vascular load in humans / Kelly R.P., Ting C.T., Yang T.M. et al. // Circulation.- 1992.-86(2).-513-21. 101. Kim, E.J. Efficacy of losartan and carvedilol on central hemodynamics in hypertensives: a prospective, randomized, open, blinded end point, multicenter study / Kim E.J., Song W.H., Lee J.U. et al. // Hypertens Res.- 2014.-37(1).-50-6. 102. Kjekshus, J.К. Importance of heart rate in determining beta-blocker efficacy in acute and long-term myocardial infarction intervention trials / Kjekshus J.К. // Am J Cardiol.-1986.-57.-P.43-49. 103. Kolloch, R. Impact of resting heart rate on outcomes in hypertensive patients with coronary artery disease: findings from the INternational VErapamil-SR/trandolapril STudy (INVEST) / Kolloch R., Legler U.F., Champion A. et al. // European Heart Journal.-2008.- 29(10).-1327-1334. 104. Kopeć, G. Atherosclerosis progression affects the relationship between endothelial function and aortic stiffness / Kopeć G., Podolec P., Podolec J., et al. // Atherosclerosis.- 2008.-204.-250–4. 105. Latbam, R.D. Regional wave travel and reflections along the human aorta: a study with six simultaneous micromanometric pressures / Latbam R.D., Westerbof N., Sipkema P., et al. // Сirculation.-1985.-72.-1257-69. 106. Laurent, S. Arterial wall hypertrophy and stiffness in essential hypertensive patients / Laurent S. // Hypertension.-1995.-26.-355–362. 108 107. Laurent, S. Aortic Stiffness Is an Independent Predictor of All-Cause and Cardiovascular Mortality in Hypertensive Patients / Laurent S., Boutouyrie P., Asmar R. et al. // Hypertension.- 2001.-37.-1236-1241. 108. Laurent, S. Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications / Laurent S., Cockcroft J., Van Bortel L., et al. on behalf of European Network for Non-invasive Investigation of Large Arteries // Eur Heart Jornal.- 2006.-27.- 2588-2605. 109. Lechat, P. Heart rate and cardiac rhythm relationships with bisoprolol benefit in chronic heart failure in CIBIS II Trial / Lechat P., Hulot J.S., Escolano S., et al. CIBIS II Investigators // Circulation.- 2001.-103.-1428-1433. 110. Lefrandt, J.D. Improved Short-Term Blood Pressure Control by treatment with calcium antagonists in patients with mild or moderate hypertension / Lefrandt J.D., van Roon A.M., van Gessel, et al. // American Journal of Hypertension.-1999. - Vol. 12. - P. 130-130. 111. Lefrandt, J.D. Contrasting effects of verapamil and amlodipine on cardiovascular stress responses in hypertension / Lefrandt JD, Heitmann J, Sevre K et al. // Br J Clin Pharmacol.-2001.- 52(6).-687-92. 112. Lehmann, E.D. Noninvasive measurement of aortic compliance: methodological considerations / Lehmann E.D. // Path. Biol.-1999.-(47)7.-716-730. 113. Lehmann, E.D. Increased aortic stiffness in women with NIDDM / Lehmann E.D., Hopkins K.D., Gosling R.G. // Diabetologia.-1996.-39.-870-871. 114. Lehmann, E.D. Relation between number of cardiovascular risk factors/events and non-invasive Doppler ultrasound assessment of aortic compliance / Lehmann E.D., Hopkins K.D., Rawesh A. et al. // Hypertension.-1998.-32.-565-569. 115. Leonetti, G. Evaluating quility of life in hypertensive patient / Leonetti G., Gomerio G., Ciispidi C. et. al. // J. Cardiovasc. Pharmacol.-1994.-23.-Suppl.5.-113-117. 116. Levine, H.J. Rest heart rate and life expectancy / Levine H.J. // J Am Coll Cardiol.-1997.-30.-1104-6. 109 117. Lindholm, L.H. Should β-blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis / Lindholm L.H., Carlberg B., Samuelsson O. // Lancet.2005.-366.-1545–53. 118. Lithell, H. Effects of small doses of bisoprolol on blood pressure and lipoprotein concentrations in hypertensive patients / Lithell H., Weiner L., Vessby B., et al. // Eur J Clin Pharmacol.-1993.-44(1).-19-22. 119. London, G.M. Mechanism(s) of selective systolic blood pressure reduction after a low-dose combination of perindopril/indapamide in hypertensive subjects: comparison with atenolol / London GM, Asmar RG, O'Rourke MF, et al. REASON Project Investigators // J Am Coll Cardiol.-2004.-43(1).-92-9. 120. London, G.M. Cardiovascular disease in chronic renal failure: pathophysiologic aspects / London G.M. // Semin Dial.-2003.-16(2).-85-94. 121. Lonn, E.M. Heart rate is associated with increased risk of major cardiovascular events, cardiovascular and all-cause death in patients with stable chronic cardiovascular disease: an analysis of ONTARGET/TRANSCEND / Lonn E.M., Rambihar S., Gao P., et al. // Clin.Res.Cardiol.-2014.-103(2).-149-59. 122. Lown, B. Neural activity and ventricular fibrillation / Lown B., Verrier R.L. // N. Engl. J. Med.-1976.-Vol. 294.- P.1165–1170. 123. Lujan, H.L. Targeted ablation of cardiac sympathetic neurons reduces the susceptibility to ischemia-induced sustained ventricular tachycardia in conscious rats / Lujan H.L., Palani G., Zhang L., et al. // Am J Physiol Heart Circ Physiol.-2010.298(5).-H1330-9. 124. Mackenzie, I. Comparison of the Effects of Antihypertensive Agents on Central Blood Pressure and Arterial Stiffness in Isolated Systolic Hypertension / Mackenzie I., McEniery C., Dhakam Z., et al. // Hypertension.- 2009.-54.-409-413. 125. Mahmud, A. Beta-blockers reduce aortic stiffness in hypertension but nebivolol, not atenolol, reduces wave reflection / Mahmud A, Feely // J.Am J Hypertens.-2008.21(6).-663-7. 126. Mancia, G. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the 110 European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) / Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K et al. // J Hypertens.-2013.-31(7).-1281357. 127. Mangoni, A.A. Heart rate-dependence of arterial distensibility in vivo / Mangoni A.A., Microli L., Giannattasio C. et al. // J. Hypertens.-1996.-Vol.14.-P.897–901. 128. Manisty, C.H. Meta-analysis of the comparative effects of different classes of antihypertensive agents on brachial and central systolic blood pressure, and augmentation index / Manisty C.H., Hughes A.D. // Br J Clin Pharmacol.-2013.-75(1).79-92. 129. Marchioli, R. Assessment of absolute risk of death after myocardial infarction by use of multiple-risk-factor assessment equations: GISSI-Prevenzione mortality risk chart / Marchioli R, Avanzini F, Barzi F et al. // Eur Heart J.-2001.-22(22).-2085-103. 130. McEniery, C.M. Nebivolol increases arterial distensibility in vivo / McEniery C.M., Schmitt M., Qasem A., et al. // Hypertension.-2004.-44(3).-305-10. 131. Mengden, T. The efficacy of bisoprolol in the treatment of hypertension / Mengden T., Vettr W. // Rev Contemp Pharmacother.-1997.-8.-55–67. 132. Milnor, W.R. Pulsative blood flow / Milnor W.R. // New Engl J Med.-1972.-287.- 27-34. 133. Mitchell, G.F. Arterial stiffness and cardiovascular events: the Framingham Heart Study / Mitchell G.F., Hwang S.J., Vasan R.S. // Circulation.-2010.-121(4).-505-11. 134. Mohiaddin, R.H. Age related changes of human aortic flow wave velocity measured noninvesively by magnetic resonance imaging / Mohiaddin R.H., Firmin D.N., Longmore D.B. // J. Appl. Physiology.-1993.-74.-492-497. 135. Morcet, J. Associations between heart rate and other risk factors in a large French population / Morcet J., Safar M., Thomas F., et al. // J. Hypertens.-1999.-Vol.17.- P. 1671–1676. 136. Mourad, J.J. Conventional antihypertensive drug therapy does not prevent the increase of pulse pressure with age / Mourad J.J., Blacher J., Blin P., et al. // Hypertension.-2001.-38.-958 –961. 111 137. Munir, S. Exercise reduces arterial pressure augmentation through vasodilation of muscular arteries in humans / Munir S., Jiang B., Guilcher A. et al // Am J Phvsiol Heart Circ Phvsiol.-2008.-294(4).-H1645-50. 138. Murakami, M. Modified sympathetic nerve system activity with overexpression of the voltage-dependent calcium channel beta3 subunit / Murakami M., Ohba T., Xu F., et al. // J Biol Chem.- 2008.-283(36).-24554-60. 139. Myers, J. Exercise capacity and mortality among men referred for exercise testing / Myers J, Prakash M, Froelicher V, et al. // N Engl J Med.-2002.-346(11).-793-801. 140. Nayate, A. Cardiac damage after lesions of the nucleus tractus solitarii / Nayate A., Moore S.A., Weiss R., et al. // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol.-2009.296(2).-272-9. 141. Neal, D.A. Hemodynamic effects of amlodipine, bisoprolol, and lisinopril in hypertensive patients after liver transplantation / Neal D.A., Brown M.J., Wilkinson I.B., et al. // Transplantation.-2004.-77(5).-748-50. 142. Nichols, W.W. Vascular impedance. In McDonald's blood/low in arteries: theoretical, experimental and clinical principles / Nichols W.W., O'Rourke M.E..- 4 ed.Edward Arnold, London: Arnold,1998.-584 p. 143. Novo, S. Noninvasive blood pressure monitoring evaluation of verapamil slow- release 240-mg anti-hypertensive effectiveness / Novo, S, Alaimo G, Abrignani MG, et al. // J Cardiovasc Pharmac.-1989.-13.-Suppl.4.-P.38-41. 144. Nurnberger, J. Augmentation index is associated with cardiovascular risk / Nurnberger J., Keflioglu-Scheiber A., Opazo Saez AM., et al. // J Hypertens.- 2002.20.-2407–2414. 145. Okin, P.M. All-cause and cardiovascular mortality in relation to changing heart rate during treatment of hypertensive patients with electrocardiographic left ventricular hypertrophy / Okin P.M., Kjeldsen S.E., Julius S., et al. // Eur Heart J.-2010.-31(18).2271-9. 146. Ommen, S. Clinical utility of Doppler echocardiography and tissue Doppler imaging in the estimation of the left ventricular filling pressures: a comparative 112 simultaneous Doppler-catheterization study / Ommen S., Nishimura R., Appleton C., et al. // Circulation.-2000.-102.-1788-94. 147. O'Rourke, M.E. Mechanical principles in arterial disease / O'Rourke M.E. // Hypertension.-1995.-26.-2-9. 148. Packer, M. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure / Packer M., Coats A.J., Fowler M.B., et al. // N Engl J Med.-2001.-344.-1651-1658. 149. Palatini, P. Heart rate as a cardiovascular risk factor: do women differ from men? / Palatini P. // Ann. Med.-2001.-Vol.33.- P. 213–221. 150. Palatini, P. Identification and management of the hypertensive patient with elevated heart rate: statement of a European Society of Hypertension Consensus Meeting / Palatini P., Benetos A., Grassi G. et al. // J. Hypertens.-2006.-Vol.24.-P.603610. 151. Palatini, P. Heart rate as a predictor of development of sustained hypertension in subjects screened for stage 1 hypertension: the HARVEST Study / Palatini P., Dorigatti F., Zaetta V. et al. // J. Hypertens.-2006.-Vol.24.-P.1873–1880. 152. Palatini, P. Predictive value of clinic and ambulatory heart rate for mortality in elderly subjects with systolic hypertension / Palatini P., Thijs L., Staessen J.A., et al.// Arch Intern Med.-2002.-162.-2313-2321. 153. Paul, L. Resting heart rate pattern during follow-up and mortality in hypertensive patients / Paul L., Hastie C.E., Li W.S., et al. // Hypertension.-2010.-55(2).-567-74. 154. Penpargkul, S. Effect of physical training on calcium transport by rat cardiac sarcoplasmic reticulum / Penpargkul S., Repke D., Katz A., et al. // Circ Res.-1977.-40.134-8. 155. Pepine, C. J. A Calcium Antagonist vs a Non–Calcium Antagonist Hypertension Treatment Strategy for Patients With Coronary Artery Disease. The International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST): A Randomized Controlled Trial / Pepine C. J., Handberg E. M., Cooper-DeHoff R.M. et al. for the INVEST Investigators // JAMA.-2003.-290(21).-2805-2816. 156. Polónia, J. Different patterns of peripheral versus central blood pressure in hypertensive patients treated with β-blockers either with or without vasodilator 113 properties or with angiotensin receptor blockers / Polónia J., Barbosa L., Silva J.A., et al. // Blood Press Monit.-2010.-15(5).-235-9. 157. Poole-Wilson, P.A. ACE-inhibitors and calcium antagonists in patients after myocardial infarction. Poole-Wilson P.A. J. Cardiovasc. Pharmacology. 1996. . 28 (Suppl. 2):25-30. 158. Poulter, N, Sever P. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial. History, results and implications for the management of high blood pressure. Birmingham: Sherborne Gibbs Ltd.- 2005.-492p. 159. Rahimtoola, S. Relationship of pulmonary artery to left ventricular diastolic pressures in acute myocardial infarction / Rahimtoola S., Loeb H., Ehsani A., et al. // Circulation.-1972.-46.-283-90. 160. Renemen, R.S. Age-related changes in carotid artery wall properties in men / Renemen R.S., Van Merode T., Hick P. et al. // Ultrasound Med. Biol.-1986.-12.-465471. 161. Rinder, M.R. Effects of endurance exercise training on left ventricular systolic performance and ventriculoarterial coupling in patients with coronary artery disease / Rinder M.R., Miller T.R., Ehsani A.A. // Am Heart J.-1999.-138.-169-174. 162. Rivas-Gotz, C. Impact of left ventricular ejection fraction on estimation of left ventricular filling pressures using tissue Doppler and flow propagation velocity / RivasGotz C., Manolios M., Thohan V., et al. // Am J Cardiol.-2003.-91.-780-4. 163. Roman, M.J. Central pressure more strongly relates to vascular disease and outcome than does brachial pressure: the Strong Heart Study / Roman M.J., Devereux R.B., Kizer J.R, et al. // Hypertension.-2007.-50.-197-203. 164. Sa Cunha, R. Association between high heart rate and high arterial rigidity in normotensive and hypertensive subjects / Sa Cunha R., Pannier B., Benetos A. et al. // J. Hypertens.-1997.- Vol.15.- P.1423–1430. 165. Saba, P.S. Impact of arterial elastance as a measure of vascular load on left ventricular geometry in hypertension / Saba P.S., Ganau A., Devereux R.B. et al. // J. Hypertens.-1999.-17.-1007-1015. 114 166. Safar, M. Central Pulse Pressure and Mortality in End-Stage Renal Disease / Safar M., Blacher J., Pannier B., et al. // Hypertension.-2002.-39.-735-73. 167. Safar, M.E. The arterial system in human hypertension. In Textbook of Hypertension / Safar M.E., London G.M. ed. J.D. Swales.-Blackwell Scientific.London, 1994.-P.85-102. 168. Seccareccia, F. Heart rate as a predictor of mortality: the MATISS Project / Seccareccia F., Pannozzo F., Dima F. et al. // Am J Public Health.-2001.-91.-1258-63. 169. Shah, N. K. Carvedilol Reduces Aortic Wave Reflection and Improves Left Ventricular/Vascular Coupling: A Comparison With Atenolol (CENTRAL Study) / Shah N. K., Smith S.M., Nichols W.W. et al. // The Journal of Clinical Hypertension.2011.-Vol.13.-917–924. 170. Shah, N. K. Relation of tissue Doppler derived myocardial velocities to myocardial structure and beta-adrenergic receptor density in humans / Shan K., Bick R., Poindexter B., et al. // J. Am. Coll, Cardiol,-2000.-36.-891-6. 171. Sonesson, B. Sex difference in the mechanical properties of abdominal aorta in human beings / Sonesson B., Lanne T., Vernersson E., et al. // J.Vasc.Surg.- 1994.-20.959-969. 172. Starling, M.R. Left ventricular-arterial coupling relations in the normal human heart / Starling M.R. // Am Heart J.-1993.-125.-1659-1666. 173. Sun, N. The effects of verapamil SR and bisoprolol on reducing the sympathetic nervous system's activity / Sun N., Hong T., Zhang R. et al. // Hypertens Res.-2000.23(5).-537-40. 174. Sunagawa, K. Left ventricular interaction with arterial load studied in isolated canine ventricle / Sunagawa K., Maughan W., Burkhoff D., et al. // Am J Physiol.1983.-245.-P.773-780. 175. Swedberg, K. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study / Swedberg K., Komajda M., Böhm M., et al. on behalf of the SHIFT Investigators // Lancet.-2010.- 376.- 875-885. 176. Takaki, A. Cardio-ankle vascular index is a new noninvasive parameter of arterial stiffness / Takaki A., Ogawa H., Wakeyama T. // Circ J.-2007.-71(11).-1710-4. 115 177. Takase, B. Comparative effects of amlodipine monotherapy and combination therapy with betaxolol on cardiac autonomic nervous activity and health-related quality of life in patients with poorly controlled hypertension / Takase B., Takeishi Y., Hirai T., et al. // Circ J.-2008.-72(5).-764-9. 178. Tanaka, H. Comparison between carotid-femoral and brachial-ankle pulse wave velocity as measures of arterial stiffness / Tanaka H., Munakata M., Kawano Y.J // Hypertens.-2009.-27(10).-2022-7. 179. Tei, C. Noninvasive Doppler-derived myocardial performance index: correlation with simultaneous measurements of cardiac catheterization measurements / Tei C., Nishimura R.A., Seward J.B., et al. // J. Am. Soc. Echocardiogr.-1997.-10.-169-178. 180. The Danish study group on verapamil in myocardial infarction. Effect of verapamil on mortality and major events after acute myocardial infarction (The Danish Verapamil Infarction Trial II – DAVIT-II).-Amer. J. Cardiol.-1990.-66.-779-785. 181. Tomiyama, H. Brachial-ankle pulse wave velocity is a simple and independent predictor of prognosis in patients with acute coronary syndrome / Tomiyama H., Koij Y., Yambe M., et al. // Circ J.-2005.-69.-815-822. 182. Topouchian, J. Changes in arterial structure and function under trandolapril- verapamil combination in hypertension / Topouchian J., Asmar R., Sayegh F. et al. // Stroke.- 1999.-1056-1064. 183. Tsuda, K. Effects of ketanserin, verapamil and diltiazem on vascular sympathetic nerve activity in hypertension / Tsuda K, Nishio I, Masuyama Y. // Clin Exp Hypertens A.-1989.-11 Suppl 1.-435-40. 184. Tsuneda, T. Rate control and quality of life in patients with permanent atrial fibrillation: the Quality of Life and Atrial Fibrillation (QOLAF) Study / Tsuneda T., Yamashita T., Fukunami M. et al. // Circ J.-2006.-70(8).-965-70. 185. Tverdal, A. Heart rate and mortality from cardiovascular causes: a 12 year follow-up study of 379,843 men and women aged 40-45 years / Tverdal A., Hjellvik V., Selmer R. // Eur Heart J.-2008.-29(22).-2772-81. 116 186. van Bortel, L.M. Expert consensus document on the measurement of aortic stiffness in daily practice using carotid-femoral pulse wave velocity / Van Bortel L.M., Duprez D., Starmans-Kool M.J. et al. // J Hypertens.-2012.-30(3).-445-8. 187. van Veldhuisen, D.J. Beta-blockade with nebivolol in elderly heart failure patients with impaired and preserved left ventricular ejection fraction: Data From SENIORS (Study of Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalization in Seniors With Heart Failure) / van Veldhuisen D.J., Cohen-Solal A., Böhm M., et al. // J Am Coll Cardiol.-2009.-53(23).-2150-8. 188. Verbeke, F. Noninvasive Assessment of Local Pulse Pressure. Importance of Brachial-to-Radial Pressure Amplification / Verbeke F., Segers P., Heireman S. et al. // Hypertension.-2005.-46.-244-8. 189. Vlachopoulos, C. Prediction of cardiovascular events and all-cause mortality with central haemodynamics: a systematic review and meta-analysis / Vlachopoulos C., Aznaouridis K., O'Rourke M.F., et al. // Eur Heart J.-2010.-31.-1865-1871. 190. Vlachopoulos, C. Diastolic pressure, systolic pressure or pulse pressure / Vlachopoulos C., O’Rourke M.F. // Curr Hypertension Rep.-2000.-2(3).-271-79. 191. Wang, K.L. Central or peripheral systolic or pulse pressure: which best relates to target organs and future mortality? / Wang K.L., Cheng H.M., Chuang S.Y., et al. // J. Hypertens.-2009.-27(3).-461-7. 192. Ware, J.E. SF-36 Health Survey. Manual and interpretation guide. The Health Institute, New England Medical Center / Ware J.E., Snow K.K., Kosinski M., et al.Boston,1993. 193. Williams, A. Effects of atenolol, perindopril and verapamil on haemodynamic and vascular function in Marfan syndrome - a randomised, double-blind, crossover trial / Williams A., Kenny D., Wilson D. et al. // Eur J Clin Invest.-2012.-42(8).-891-9. 194. Williams, A. Central haemodynamics and clinical outcomes: going beyond brachial blood pressure? / Williams B., Lacy P.S. // Eur Heart J.-2010.-31(15).-18191822. 195. Williams, A. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function 117 Evaluation (CAFE) study / Williams B., Lacy P.S., Thom SM, et al. // Circulation.2006.-113.-1213-1225. 196. Yamashina, A. Brachial-ankle pulse wave velocity as a marker of atherosclerotic vascular damage and cardiovascular risk / Yamashina A., Tomiyama H., Arai T., et al. // Hypertens Res.-2003.-26(8).-615-22. 197. Yamashina A. Validity, reproducibility, and clinical significance of noninvasive brachial-ankle pulse wave velocity measurement / Yamashina A., Tomiyama H., Takeda K. // Hypertens Res.-2002.-25(3).-359-64. 198. Yasmin, C-reactive protein is associated with arterial stiffness in apparently healthy individuals / Yasmin ,McEniery C.M., Wallace S. et al. // Arterioscler Thromb Vasc Biol.-2004.-24(5).-969-74. 199. Yu, W.C. Brachial-ankle vs carotid-femoral pulse wave velocity as a determinant of cardiovascular structure and function // Yu W.C., Chuang S.Y., Lin Y-P, et al. / J. Hum Hypertens.-2008.-22.- 24-31. 200. Zanchetti, A. The verapamil in hypertension and atherosclerosis study (VHAS); results of long-term randomized treatment with either verapamil or chlorthalidone on carotid intima-media thickness / Zanchetti A., Rosei E.A., Palu C.D.et al. // J. Hypertens.-1998.-16.-1667-1676.
