1 ИСКУССТВЕННЫЕ ПЕРЕНОСЧИКИ КИСЛОРОДА: ОСНОВЫ

МАТЕРИАЛЫ VI МЕЖДУНАРОДНОЙ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКОЙ КОНФЕРЕНЦИИ
«МЕДИЦИНА: АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ И ТЕНДЕНЦИИ РАЗВИТИЯ»
WWW.APRIORI-NAUKA.RU
28 октября
2015 г.
ИСКУССТВЕННЫЕ ПЕРЕНОСЧИКИ КИСЛОРОДА: ОСНОВЫ
РАЗРАБОТКИ, ПРИМЕНЕНИЕ, ОТРИЦАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Ездаков Ярослав Михайлович
cтудент
Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова
Москва
Аннотация.
Статья посвящена разработке искусственных га-
зотранспортных средств, которые в будущем могут заменить переливание эритроцитарной массы или цельной крови. Рассматриваются способы получения, эффекты и применение кровезаменителей при некоторых
заболеваниях.
Ключевые слова: искусственные переносчики кислорода, перфторуглероды, полимеризованный гемоглобин.
SYNTHETIC CARRIERS OF OXYGEN:
AN ELEMENTS OF DEVELOPMENT, USING AND SIDE EFFECTS
Ezdakov Jaroslav Mihailovich
student
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of Minzdrav of Russia
Moscow
Abstract. The article is devoted to development of artificial carriers of
oxygen which will change blood transfusion. We consider modes of production, effects of using in treatment of some diseases.
Key words: an artificial carriers of oxygen, fluorocarbon, polymerized
hemoglobin.
1
При различных патологических процессах, развивающихся в организме больного, иногда необходимо переливание крови или ее компонентов. Основным недостатком крови доноров или животных является
то, что кровь – путь передачи гемотрансфузионных болезней, таких, как
ВИЧ [4]. Вторым фактором, ограничивающим применение крови и ее
компонентов, является короткий срок хранения и изменение ее состава:
в плазме при хранении увеличивается концентрация ионов Na+, K+, NH4+,
глюкозы; в эритроцитах снижается содержание 2,3-бисфосфоглицерата,
в следствие чего увеличивается сродство гемоглобина к кислороду;
снижается содержание АТФ и рН. Кроме того, в последние годы наблюдается сокращение числа доноров по всему миру. Все это ограничивает
применение натуральной крови и ее компонентов и путем решения этих
проблем является разработка искусственных переносчиков кислорода.
В настоящее время создание кровезаменителей-переносчиков кислорода ведется в двух основных направлениях: на основе модифицированного гемоглобина и эмульсий перфторуглеродов.
Переносчики кислорода на основе гемоглобина
В 30-х годах прошлого века была установлена способность гемоглобина сохранять свою структуру и функцию вне эритроцитов. Первые
успешные попытки переливания были проведены W. Sellards, а в последствии лауреатом Нобелевской премии G. Minot в 1916 г. в Бостоне.
33 пациентам были введены небольшие объемы раствора свободного
гемоглобина и отмечена хорошая переносимость.
Последующие попытки инфузии растворов свободного гемоглобина
не были успешными, так как наблюдались множественные побочные
эффекты: гипертензия и брадикардия, что объясняют связыванием NO с
молекулами внеэритроцитарного гемоглобина, а это приводит к нарушению баланса вазопрессорных факторов [5]. Учитывая мощную сосудорасширяющую активность NO, экстракция его из кровотока в результате
взаимодействия с молекулами Hb приводит к развитию вазоконстрикции.
2
Второй теорией, объясняющей вазоконстрикцию, является концепция R.
Winslow [6], суть которой в том, что существует механизм ауторегуляции:
при повышении поступления кислорода к эндотелию сосудов, происходит их сужение, что ограничивает поступление О2 в ткани.
Рис. 1. Интенсификация СПОЛ и окисление железа гема
Другими недостатками свободного гемоглобина были малый период
действия препарата и олигурия, из-за диссоциации молекул, а также
быстрое окисление железа гема и интенсификация СПОЛ (рис. 1).
Способ получения препаратов нового поколения
При разработке препаратов нового поколения были учтены представления о вазоконстрикции и для уменьшения проявления побочных
эффектов уменьшили концентрацию гемоглобина в растворе и увеличили размер молекулы с помощью нового компонента – малеимидактивированного
полиэтиленгликоля.
Препарат
получил
название
MalPEG-Hb или МР4.
У полимеризованных гемоглобинов обнаружились новые свойства:
устойчивость к окислению при длительном хранении и способность повышать выделение эритроцитов из их депо при внутривенных инфузиях
(данные в таблице 1).
3
Таблица 1
Сам гемоглобин получают из крови доноров осмотическим гемолизом апирогенной водой эритроцитарной массы после шестикратного отмывания раствором хлористого натрия от белков плазмы и антигенов.
Остатки стромы эритроцитов удаляют центрифугированием и с помощью фильтра Кюно. Фильтрат обрабатывают сухим хлористым натрием
для высаживания негемоглобиновых белков. Раствор вторично фильтруют через фильтр Кюно и стерилизуют фильтрацией через фильтры
Миллипор. Концентрацию нативного гемоглобина и продуктов его химической модификации определяют спектрофотометрически [2].
Клинические испытания показали высокую эффективность препаратов на основе гемоглобина, использовавшихся у пациентов с острой и
хронической анемией и кровопотерей тяжелой степени.
Препараты на основе перфторуглеродов (ПФУ)
К ПФУ относятся химически инертные вещества, в которых все атомы водорода замещены на атомы фтора. Фторуглероды не растворимы
в воде, поэтому для того, чтобы сделать их пригодными для введения в
кровеносное русло, из них готовят тонкодисперсные эмульсии с помощью поверхностно-активных веществ в качестве растворителя.
В основе использования ПФУ лежит их способность растворять
большие объемы кислорода и углекислого газа в сочетании с химиче4
ской инертностью, что не представляет опасности для человека. Одним
из таких препаратов является перфторан, обладающий полифункциональным действием: улучшает газообмен и метаболизм на уровне тканей, повышает транспорт кислорода, обладает мембраностабилизирующим эффектом, улучшает кровоток и периферическую микроциркуляцию, восстанавливает центральную гомодинамику, обладает отчетливым кардиопротекторным действием, сорбционными и диуретическими
свойствами [1].
Кислород связывается с гемоглобином крови химически, кривая поглощения имеет S-образную форму. Напротив, эмульсии ПФУ связывают
кислород физически – растворением, поэтому кривая связывания имеет
линейный характер. Отдача кислорода тканям больше у ПФУ, чем у гемоглобина.
Дыхательная поверхность эритроцитов около 3-4 тыс. квадратных
метров. Частицы эмульсии ПФУ имеют при введении в дозе 10 мл/кг
общую площадь диффузии до 45000 метров квадратных, что на порядок
больше, чем в эритроцитах.
Хорошая оксигенация тканей обусловлена маленьким размером частиц эмульсии – всего 0,07 мкм (против размера эритроцита 7 мкм, что в
100 раз больше) [3].
ПФУ снижают активность симпатико-адреналовой и гистаминергической системы, повышая при этом активность антистрессорных систем
(дофаминергической и серотонинергической), что ведет к нормализации
ОПСС, стабилизации гемодинамики и антигипоксическому эффекту, что
оказалось эффективным у пациентов с кровопотерями.
Свое место ПФУ нашли и в трансплантологии, они открывают широкие перспективы для пересадки органов, поскольку в результате исследований показали лучшее сохранение тканей, чем при обычной подготовке к трансплантации.
5
Побочные эффекты при применении эмульсий ПФУ немногочисленны, наблюдаются только при внутривенном введении и по характеру
напоминают анафилактические реакции, что связано с нарушением технологии приготовления эмульсии или большим размером частиц, в результате чего активируется система комплемента.
В современной трансфузиологии наметились тенденции к минимизации использования крови доноров из-за их нехватки и все большего
распространения гемотрансфузионных болезней. Для решения этих
проблем необходима дальнейшая разработка и использование искусственных препаратов-заменителей крови.
Ни одна из существующих групп препаратов не совершенна, но на
данный момент многие побочные эффекты гемоглобинов устранены за
счет полимеризации молекул. Однако на данном этапе не удается решить проблему побочных эффектов типа анафилактоидных. Для их
устранения используют глюкокортикоидные препараты, адреналин и
другие средства симптоматической терапии.
Препараты перфторуглеродов вызывают меньше побочных эффектов, обладают протекторным действием на ткани, находящиеся в условиях ишемии. Помимо этого обладают множеством других, целесообразных в условиях кислородного голодания, эффектов.
Список использованных источников
1. Иваницкий Г.Р. Биофизика на пороге нового тысячелетия: перфторуглеродные среды и газотранспортные кровезаменители //
Биофизика. 2001. Т. 46. № 1. С. 5-33.
2. Кузнецова Н.П., Гудкин Л.Р., Селиванов Е.А., Быстрова И.М., Ханевич М.Д., Мишаева Р.Н., Панарин Е.Ф., Гербут К.А., Кочетыгов Н.И.,
Гончаров А.В., Молоковская И.Е., Белов Е.В. Патент. Лицензиат:
6
Общество с ограниченной ответственностью «ГЕЛЕНПОЛ» Договор № РД0067918 зарегистрирован 02.08.2010.
3. Островский А.Г., Карашуров Е.С. Переливание крови, препаратов
крови и кровезаменителей. Петрозаводск, 2000. С. 105-109.
4. Селиванов Е.А., Пшенкина Н.Н., Мурзина Е.В., Софронов Г.А., Ханевич М.Д., Сарычев В.А. Кровезаменители с газотранспортной
функцией на основе гемоглобина // МедLine.ru (Биомедицинский
журнал). Т. 12. Ст. 82. С. 990-1013.
5. Lowenstein C.J., Dinerman J.L., Snyder S.H. Nitric oxide: a physiologic
messenger// Ann. Intern. Med. 1994. V. 120. № 3. Р. 227-237.
6. Winslow R. Current status of blood substitute research: towards a new
paradigm // J. Intern. Med. 2003. V. 253. № 5. P. 508-517.
7