Возможности воздействия на маркеры системного воспаления и тестостерон при помощи

56Mescher.qxd
13.04.2012
13:07
Page 56
Рекомендации по ведению больных
Возможности воздействия на маркеры
системного воспаления и тестостерон при помощи
методов легочной реабилитации у больных ХОБЛ
1
2
1
1
✑ Н.Н. Мещерякова , А.С. Белевский , А.В. Черняк , Ю.С. Лебедин
1
НИИ пульмонологии ФМБА России
Кафедра пульмонологии Факультета усовершенствования врачей Российского
национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова
2
Важнейшей составной частью лечения больных хронической обструктивной болезнью легких
(ХОБЛ) в настоящее время признана легочная реабилитация. В НИИ пульмонологии ФМБА
России проведено исследование, целью которого была оценка влияния физической трени
ровки на уровень маркеров системного воспаления и тестостерона у больных ХОБЛ. В иссле
довании принял участие 31 пациент с ХОБЛ III и IV стадии; 16 пациентам проводилась тра
диционная медикаментозная терапия и физическая реабилитация, 15 пациентам – только ме
дикаментозная терапия. В 1й группе показатели теста с 6минутной ходьбой улучшились на
80 м, показатели объема форсированного выдоха за 1ю секунду – на 13%; показатели функ
циональной остаточной емкости и остаточного объема легких уменьшились на 14 и 30% соот
ветственно; также уменьшились показатели системного воспаления и повысился уровень те
стостерона. Во 2й группе данные показатели не изменились или изменились незначительно.
Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, физическая реабилитация, мар
керы системного воспаления, тестостерон.
Введение
Согласно последним исследованиям, в
определении понятия хронической обструк
тивной болезни легких (ХОБЛ) появились
новые положения: вопервых, заболевание
можно предупредить и лечить; вовторых,
заболевание имеет системные эффекты [1,
2]. Основными проявлениями системных
эффектов являются: дисфункция дыхатель
ной и скелетной мускулатуры, снижение
питательного статуса, остеопороз, анемия и
сердечнососудистая недостаточность, эн
докринные нарушения, нарушения психо
логического статуса в виде депрессий [3, 4].
Традиционные медикаментозные методы
лечения ХОБЛ недостаточно эффективны
для преодоления системных эффектов, ко
Контактная информация: Мещерякова Наталья
Николаевна, m_natalia1967@inbox.ru
56 Лечебное дело 1.2012
торые усугубляют клиническую картину за
болевания и часто являются причиной
смерти пациентов [5, 6]. Системные эффек
ты, с одной стороны, обусловлены послед
ствиями болезни на организменном уровне:
гиподинамией вследствие одышки, нару
шением питательного статуса, оксидатив
ным стрессом, гипоксемией, гиперкапни
ей, электролитными нарушениями, приво
дящими к снижению толерантности к фи
зической нагрузке за счет дисфункции
скелетной и дыхательной мускулатуры, де
прессивными расстройствами, с другой –
прямым действием медиаторов системного
воспаления: фактора некроза опухоли α
(ФНОα), кислородных радикалов, интер
лейкинов (ИЛ) – ИЛ6 и ИЛ1β, Среактив
ного белка (СРБ). В исследованиях доказа
но, что воспалительные цитокины ФНОα,
56Mescher.qxd
13.04.2012
13:07
Page 57
Легочная реабилитация у больных ХОБЛ
ИЛ6 и ИЛ1β вызывают утомление мышц
у животных [7, 8]. В ряде исследований по
вышение уровня ФНОα наблюдалось у па
циентов как с низким, так и с нормальным
индексом массы тела (ИМТ). Таким обра
зом, повышение уровня циркулирующих
медиаторов не связано с нарушением пита
ния, но, возможно, является одним из фак
торов проявления заболевания. В исследо
ваниях отмечена высокая корреляционная
зависимость между повышением уровня
ИЛ6 и ИЛ1β и уменьшением индекса ске
летной мышечной массы у больных ХОБЛ,
а также выявлено повышение содержания
циркулирующих цитокинов, что приводило
к увеличению системного воспаления и
мышечному истощению [9].
M. Dahl et al. изучали влияние маркеров
системного воспаления на прогноз пациен
тов с ХОБЛ [10]. В исследовании использо
ваны данные 1302 пациентов с бронхиаль
ной обструкцией, полученные в ходе 8лет
него наблюдения в рамках Copenhagen City
Heart Study. Результаты исследования сви
детельствуют о том, что число госпитализа
ций и смертей было достоверно выше у па
циентов с уровнем СРБ >3 мг/л, чем у па
циентов с уровнем СРБ <3 мг/л (p = 0,001).
S.F.P. Man et al. изучали взаимосвязь между
уровнем сывороточного СРБ и сердечно
сосудистыми событиями у пациентов с
ХОБЛ [5]. В исследование было включено
4803 пациента из базы данных Lung Health
Study. По результатам исследования, уро
вень СРБ коррелировал с летальностью от
всех причин, сердечнососудистой леталь
ностью и летальностью от рака легких.
Кроме маркеров воспаления на систем
ные эффекты у пациентов с ХОБЛ влияет
нарушение выработки некоторых гормо
нов, в частности тестостерона. Тестостерон
обладает анаболическими свойствами: уве
личивает синтез белка в мышцах и приво
дит к их гипертрофии [11]. У мужчин сни
жение уровня тестостерона обусловлено
возрастом, у женщин – менопаузой, по
скольку половые гормоны связываются с
глобулином, с которым соединен тестосте
рон. У пациентов с ХОБЛ уровень тестосте
рона снижен и имеет высокую корреляцию
с показателями артериальной гипоксемии
и гиперкапнии [12]. Известно, что у муж
чин, страдающих ХОБЛ, уровень тестосте
рона ниже, чем у мужчин того же возраста,
не страдающих заболеваниями легких [13].
Имеет ли место у пациентов с ХОБЛ гипо
гонадизм и влияет ли изменение уровня те
стостерона на силу и выносливость муску
латуры, на данный момент неизвестно.
В настоящее время считается, что важ
нейшей составной частью лечения ХОБЛ
является реабилитация. Согласно рекомен
дациям GOLD (2008), легочную реабилита
цию необходимо применять начиная со
II стадии заболевания (ХОБЛ средней сте
пени тяжести), а основным подходом явля
ется физическая тренировка. Цель легочной
реабилитации – уменьшение симптомов за
болевания, повышение качества жизни и
социальной активности пациентов. Поэто
му в физическую тренировку входят упраж
нения, направленные на улучшение толе
рантности к физической нагрузке, умень
шение одышки и утомления дыхательной
мускулатуры. Методы физических трениро
вок позволяют не только уменьшить ука
занные симптомы, но и улучшить статус па
циента и сохранить его как можно дольше.
Реабилитация, в частности физическая тре
нировка, пожалуй, единственный эффек
тивный метод борьбы с системными прояв
лениями на всех стадиях заболевания.
Учитывая представленные данные, мы
провели исследование, целью которого
была оценка влияния методов физической
реабилитации на маркеры системного вос
паления и тестостерон.
Материал и методы
Проспективное открытое сравнительное
нерандомизированное исследование вы
полнено в 1м терапевтическом и пульмо
Лечебное дело 1.2012 57
56Mescher.qxd
13.04.2012
13:07
Page 58
Рекомендации по ведению больных
Таблица 1. Исходные данные пациентов, вклю
ченных в исследование
Группа
реабилитации
Показатель
Возраст, годы
Группа
сравнения
64,9 ± 7,8 (52–74) 63,9 ± 7,5 (47–72)
Стаж курения,
пачеклет
38,4 ± 5,8
34,6 ± 11,5
ОФВ1, %
от должного
33,8 ± 16,2
36,4 ± 11,0
ОФВ1/ФЖЕЛ, %
38,8 ± 15,0
39,2 ± 9,4
6МТХ, м
266,7 ± 215,4
266,3 ± 177,3
СРБ, мг/л
14,2 ± 13,4
10,8 ± 8,9
Обозначения: ОФВ1 – объем форсированного выдоха за
1ю секунду; ФЖЕЛ – форсированная жизненная ем
кость легких; 6МТХ – тест с 6минутной ходьбой.
нологическом отделениях городской кли
нической больницы № 57 г. Москвы (кли
ническая база НИИ пульмонологии ФМБА
России).
Пациенты. В исследовании принял учас
тие 31 пациент, страдающий ХОБЛ III и
IV степени тяжести (тяжелая и крайне тя
желая ХОБЛ, GOLD, 2008), в возрасте от 46
до 72 лет (средний возраст 64 ± 9 лет). Кри
терии включения: продолжительность
ХОБЛ не менее 12 мес, терапия ингаляци
онными глюкокортикостероидами в дозе
от 750 до 1000 мкг в пересчете на бекломе
тазона дипропионат и β2агонистами ко
роткого действия, сохраненный интеллект
(по мнению исследователей). Критерии
Рис. 1. Дизайн исследования. Визиты 1, 2: ис
следование функции легких, 6МТХ, MRC,
СРБ, ФНОα, ИЛ6, ИЛ1β.
58 Лечебное дело 1.2012
исключения: крайне тяжелая ХОБЛ с при
знаками утомления дыхательной мускула
туры и сопутствующие декомпенсирован
ные заболевания, которые могли повлиять
на результаты исследования. Всех пациен
тов, включенных в исследование, раздели
ли на две группы. Пациенты обеих групп
были сопоставимы по возрасту, тяжести за
болевания, стажу курения, функциональ
ным показателям легких и уровню СРБ
(табл. 1). В 1й группе (n = 16) к проводи
мой терапии была добавлена физическая
реабилитация; 2я группа (n = 15) продол
жала получать терапию согласно тяжести
состояния.
Всем пациентам в начале исследования
(на фоне стихающего обострения) выпол
нили спирометрию, бодиплетизмографию,
диффузионный легочный тест, 6МТХ,
провели оценку одышки по шкале MRC,
определили показатели системного воспа
ления (СРБ, ФНОα, ИЛ6 и ИЛ1β) и уро
вень тестостерона в крови. Все исследова
ния проводились повторно через 1 мес
(рис. 1).
Методика физической реабилитации. По
скольку у пациентов с тяжелой дыхатель
ной недостаточностью невозможно дости
жение анаэробного порога, проведение
стресстеста было затруднено [14]. Поэто
му толерантность к физической нагрузке
исследовали при помощи стандартного
6МТХ в соответствии с рекомендациями
Американского торакального общества.
Тест проводили в коридоре длиной 42 м.
Перед началом и в конце теста измеряли
артериальное давление, частоту пульса, ча
стоту дыхательных движений, сатурацию
артериальной крови с помощью пульсок
симетра Onyx 9500 (Nonin, США), одышку
по шкале Борг. Показателем физической
толерантности служило расстояние, прой
денное пациентом за 6 мин.
Программа физической реабилитации
пациентов с ХОБЛ состояла из 26 ± 2 еже
дневных занятия по 32 ± 13 мин в зависи
56Mescher.qxd
13.04.2012
13:07
Page 59
Легочная реабилитация у больных ХОБЛ
мости от тяжести состояния на госпиталь
ном и амбулаторном этапах.
Каждое занятие включало:
1) тренировку верхней группы мышц:
упражнения с гантелями по 1,2 ± 0,3 кг, на
правленные на повышение выносливости
мышц рук, плеч, груди, совместно с опти
мизацией дыхательного цикла. Продолжи
тельность тренировки 15 мин;
2) тренировку нижней группы мышц:
ходьба по ровной поверхности, упражне
ния на тредмиле, упражнения с мячом. Для
тренировки на тредмиле максимальную пе
реносимость физической нагрузки рассчи
тывали по формуле: максимальная частота
сердечных сокращений = 210 – (0,65 × воз
раст (годы)) – и брали 60% от предельного
значения, учитывая индивидуальные осо
бенности переносимости нагрузки [14].
На начальном этапе тренировки мощ
ность нагрузки на тредмиле составляла
25,9 ± 12,5 Вт, или 9,5 ± 8,3 МЕТ
(мл/мин/кг) (протокол Брюса, 1971 г.).
Продолжительность тренировки на тред
миле 10 мин. Во время тренировки посте
пенно увеличивали мощность нагрузки и
одновременно проводили оптимизацию
дыхательного цикла;
3) тренировку дыхательной мускулату
ры: создание сопротивления на выдохе при
дыхании через неплотно сомкнутые губы
во время физической нагрузки и диафраг
мальное дыхание по 5 мин 3–4 раза во вре
мя занятий. Для тренировки инспиратор
ной и экспираторной мускулатуры исполь
зовали дыхательные тренажеры Threshold
IMT и Threshold PEP (Respironics, США)
соответственно. Данные тренажеры имеют
пружинный клапан, который открывается
только тогда, когда инспираторное или экс
пираторное давление, создаваемое пациен
том, превышает напряжение пружины [15].
Тренировка инспираторных и экспиратор
ных мышц позволяет активно использовать
силу сокращения диафрагмы и мышц
брюшной стенки, что приводит к улучше
нию вентиляционноперфузионных отно
шений, повышению оксигенации крови и
уменьшению одышки. Тренировка на дыха
тельных тренажерах проводилась 3 раза в
день по 5 мин с заданной нагрузкой;
4) упражнения с гимнастической пал
кой, гимнастическим мячом и ручным эс
пандером для оптимизации работы мелких
и крупных суставов конечностей.
Все занятия проводились в аэробном ре
жиме, что позволяло избежать утомления
дыхательной и скелетной мускулатуры.
Каждое занятие было разделено на 4 этапа.
Сначала пациенты выполняли дыхатель
ные упражнения (7 ± 3 мин), затем упраж
нения, направленные на тренировку силы
и выносливости верхних групп мышц (15 ±
± 3 мин). После каждого упражнения про
водилось диафрагмальное дыхание. Следу
ющим этапом были упражнения, направ
ленные на тренировку нижней группы
мышц (15 ± 2 мин); после них также прово
дилось диафрагмальное дыхание. Послед
ний этап тренировки включал в себя уп
ражнения, направленные на улучшение
функции крупных суставов и мелкой мото
рики (10 ± 5 мин), в конце которых также
проводились дыхательные упражнения.
Исследование функции внешнего дыхания и
диффузионной способности легких. Спиро
метрия, бодиплетизмография и диффузи
онный легочный тест проводились по стан
дартной методике на аппарате Master
Screen Body (Erich Jaeger, Германия) в соот
ветствии с рекомендациями Американско
го торакального общества и Европейского
респираторного общества.
Исследование переносимости физической
нагрузки. Для оценки динамики переноси
мости физической нагрузки и одышки ис
пользовали 6МТХ и шкалу MRC.
Исследование маркеров системного воспа(
ления и тестостерона проводилось в лабо
ратории иммунологии НИИ пульмоноло
гии в начале и конце исследования (через
4 нед от начала) при помощи иммунофер
ментного анализа. Изучали следующие по
казатели: СРБ (мг/л, Хема), ИЛ6, ИЛ1β
Лечебное дело 1.2012 59
56Mescher.qxd
13.04.2012
13:07
Page 60
Рекомендации по ведению больных
Таблица 2. Изменение функции легких и толерантности к физической нагрузке на фоне физичес
кой реабилитации в течение 4 нед
Группа реабилитации
визит 1
визит 2
Показатель
Группа сравнения
визит 1
визит 2
ОФВ1, % от должного
33,8 ± 16,2
39,5 ± 17,5***
36,4 ± 11,0
38,8 ± 18,8
ОФВ1/ФЖЕЛ, %
38,8 ± 15,0
42,8 ± 14,6*
39,2 ± 9,4
41,3 ± 3,0
ФОЕ, % от должного
157,6 ± 84,4
143,0 ± 76,6**
154,0 ± 68,0
152,6 ± 65,8
ООЛ, % от должного
186,9 ± 98,0
156,5 ± 80,5*
195,2 ± 90,9
179,6 ± 110,0*
ОЕЛ, % от должного
109,3 ± 54,2
104,8 ± 52,4
125,0 ± 45,6
120,2 ± 58,6
Одышка, баллы
6МТХ, м
4,1 ± 1,4
3,1 ± 1,3***
4,1 ± 1,1
3,8 ± 1,2
266,7 ± 215,4
354,8 ± 257,8***
266,3 ± 177,3
293,3 ± 205,0
Обозначения: ОЕЛ – общая емкость легких; ООЛ – остаточный объем легких; ФОЕ – функциональная остаточная
емкость легких.
Примечание: достоверность между показателями на визитах 1 и 2 в каждой группе: * – p < 0,05; ** – p < 0,01; *** –
p < 0,001.
(пкг/мл, ProCon), ФНОα (пкг/мл,
ProCon), тестостерон (нмоль/л).
Статистическая обработка данных про
водилась при помощи компьютерной про
граммы Statistica 6.0 для Windows. Рассчи
тывали средние величины и 95% довери
тельный интервал, для непараметрических
показателей – медиану и межквартильный
размах. Для сравнения данных между груп
пами использовали tкритерий Стьюдента,
для непараметрических показателей –
Uкритерий Манна–Уитни. Корреляцион
Рис. 2. Изменение показателей 6МТХ на фоне
физической реабилитации в течение 4 нед.
* – p < 0,001.
60 Лечебное дело 1.2012
ный анализ выполнен при помощи метода
Спирмена.
Результаты
Изменение толерантности к физической
нагрузке. В группе с физической реабили
тацией наблюдалось достоверное увеличе
ние показателей 6МТХ на 80,75 ± 68,50 м
(p < 0,001) по сравнению с показателями в
группе, получавшей только медикаментоз
ную терапию, где прирост составил 27,6 ±
± 15,7 м (табл. 2, рис. 2).
В группе с физической реабилитацией
также отмечено достоверное уменьшение
одышки (с 4,1 ± 1,4 до 3,1 ± 1,3 балла, p <
< 0,001). В группе контроля изменения
были недостоверными (с 4,1 ± 1,1 до 3,8 ±
± 1,2 балла). В группе с физической реаби
литацией мощность нагрузки на тредмиле
увеличилась с 25,9 ± 12,5 до 65,8 ± 33,1 Вт
(с 9,5 ± 8,3 до 28,7 ± 6,8 МЕТ, p < 0,01).
Изменение показателей легочной функции.
В группе c физической реабилитацией от
мечено увеличение ОФВ1 на 12,8 ± 8,0%
(p < 0,001), тогда как в группе с традицион
ной медикаментозной терапией – только
на 5,6 ± 3,9% (p < 0,001). Более выраженное
увеличение ОФВ1/ФЖЕЛ также наблюда
лось в группе с физической реабилитацией
56Mescher.qxd
13.04.2012
13:07
Page 61
Легочная реабилитация у больных ХОБЛ
Рис. 3. Изменение функциональных показателей легких за 4 нед. 1 – визит 1, 2 – визит 2. * – p <
< 0,05, ** – p < 0,001.
(6,7 ± 5,2%, p < 0,001) по сравнению с груп
пой контроля (2,8 ± 3,1%, p < 0,001) (см.
табл. 2, рис. 3).
Кроме того, в группе с физической реа
билитацией отмечено достоверное умень
шение таких показателей легочной функ
ции, как ФОЕ (со 157,6 ± 84,4 до 143,0 ±
± 76,6%, ΔФОЕ 14,6%; p < 0,01) и ООЛ (со
186,9 ± 98,0% до 156,5 ± 80,5%, ΔООЛ
30,4%; p < 0,05). В контрольной группе от
мечено достоверное уменьшение только
ООЛ (со 195,2 ± 90,9 до 179,6 ± 110,0%,
ΔООЛ 15,6%; p < 0,05), однако результат
был значительно хуже, чем в группе реаби
литации. Что касается такого показателя,
как ОЕЛ, то достоверных изменений ни в
той ни в другой группе не выявлено (см.
табл. 2, рис. 3).
Изменение показателей системного вос(
паления и тестостерона. За 4 нед проведе
ния физической реабилитации отмечено
достоверное уменьшение уровня таких
маркеров системного воспаления, как СРБ
(на 8,1 ± 7,6 мг/л; р < 0,01) и ИЛ6 (на 8,3 ±
± 4,4 пкг/мл; р < 0,05); уровень ИЛ1β
уменьшился на 4,1 ± 4,2 пкг/мл, однако
уменьшение было недостоверным (р < 0,16).
Уровень тестостерона на фоне физической
тренировки достоверно увеличился на
0,79 ± 0,32 пмоль/л (р < 0,001) (рис. 4).
В группе, получавшей только медика
ментозную терапию, отмечено достовер
ное увеличение содержания СРБ (на 3,6 ±
± 3,6 мг/л; p < 0,05) и уменьшение – ИЛ6
(на 4,5 ± 3,7 пкг/мл; p < 0,05). Снижение
уровня ИЛ1β на 7,4 ± 6,8 пкг/л носило
недостоверный характер. Что касается
ФНОα, то достоверных изменений полу
чить не удалось, так как повышение уровня
Рис. 4. Изменение уровня маркеров системного
воспаления и тестостерона за 4 нед.
Лечебное дело 1.2012 61
56Mescher.qxd
13.04.2012
13:07
Page 62
Рекомендации по ведению больных
данного маркера отмечено только у 4 паци
ентов: у 3 – в группе реабилитации и у 1 – в
группе контроля. Однако в группе реаби
литации на фоне физической тренировки у
этих пациентов наблюдалось уменьшение
уровня ФНОα.
Обсуждение
Представленное проспективное откры
тое сравнительное нерандомизированное
исследование было направлено на оценку
влияния методов физической реабилитации
на функциональный статус пациентов с
ХОБЛ и показатели системного воспаления.
Результаты исследования свидетельству
ют о том, что использование методов физи
ческой реабилитации позволяет улучшить
показатели функции легких и уменьшить
гиперинфляцию за счет тренировки дыха
тельной мускулатуры. Тренировка инспи
раторных мышц, при которой активно ис
пользуется сила сокращения диафрагмы и
мышц брюшной стенки, улучшает вен
тиляционноперфузионные отношения,
повышает оксигенацию крови и уменьша
ет одышку. Напряжение экспираторных
мышц способствует увеличению скорости
потока выдыхаемого воздуха, что обеспе
чивает уменьшение гиперинфляции при
физической нагрузке и улучшение дрениру
ющей функции бронхиального дерева.
Применение методов физической реаби
литации также увеличивает толерантность
пациентов к физической нагрузке (о чем
свидетельствуют данные 6МТХ и трениро
вок на тредмиле) и уменьшает одышку.
Показано, что физические тренировки
способны уменьшать уровень маркеров си
стемного воспаления в крови пациентов с
ХОБЛ по сравнению с показателями кон
трольной группы. Механизм такого изме
нения не совсем ясен, однако фактически
можно говорить о противовоспалительном
эффекте физических тренировок.
Известно, что у пациентов с ХОБЛ часто
встречается гипогонадизм. В нашем иссле
довании у пациентов с ХОБЛ также отме
чалось снижение уровня тестостерона,
причем у тех, кто соглашался пройти курс
реабилитации, он был выше. Повидимо
му, чрезвычайно низкий уровень тестосте
рона может быть препятствием для выпол
нения физической нагрузки. Физическая
нагрузка в группе исследования достоверно
повышала уровень тестостерона.
Заключение
Физические тренировки являются уни
версальным методом, направленным на
различные звенья патогенеза системных
эффектов ХОБЛ, что подтверждает необхо
димость проведения реабилитационных
мероприятий у всех пациентов с клиничес
ки значимым течением заболевания.
Со списком литературы вы можете
ознакомиться на нашем сайте
www.atmosphere(ph.ru
How Pulmonary Rehabilitation Influences Markers of Systemic
Inflammation and Testosterone in Patients with COPD
N.N. Mescheryakova, A.S. Belevsky, A.V. Chernyak, and Yu.S. Lebedin
Pulmonary rehabilitation plays important role in the treatment of patients with COPD. The study conducted at
Federal State Institution Research Institute of Pulmonology of the Federal Medical Biological Agency (Russia,
Moscow) aimed to assess how training influenced markers of systemic inflammation and testosterone in patients
with COPD. The study included 31 patients with severe and very severe COPD. 16 patients were administered drug
therapy and physical rehabilitation and 15 patients were administered only drug therapy. The first group showed an
improvement in 6MWT by 80 m, FEV1 by 13%, equilibrium capacity by 14%, residual volume by 30%, markers
of systemic inflammation, and testosterone level. In the second group the parameters did not change or changed
insignificantly.
Key words: COPD, physical rehabilitation, markers of systemic inflammation, testosterone.
62 Лечебное дело 1.2012