Московский физико-технический институт (государственный университет) Кафедра вычислительной математики
advertisement
Московский физико-технический институт (государственный университет) Кафедра вычислительной математики На правах рукописи УДК 519.6 АУНГ ЛИН Математическое моделирование переноса и агрегации тромбоцитов Специальность 05.13.18 — Математическое моделирование, численные методы и комплексы программ Диссертация на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук Научный руководитель доктор физико-математических наук, профессор А. И. Лобанов МОСКВА — 2014 ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ .............................................................................................................. 4 ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ........................................................................... 9 1.1. Система гемостаза........................................................................................ 9 1.1.1. Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз .................................................. 9 1.1.2. Плазменный гемостаз (процесс свертывания крови)............................ 10 1.2. Обзор математических моделей формирования тромбоцитарных тромбов ................................................................................................................ 12 1.3. Обзор математических моделей движения суспензий............................. 18 1.4. Обзор математических моделей сдвиг-вызванной диффузии тромбоцитов ........................................................................................................ 21 1.4.1. Экспериментальные исследования сдвиг-вызванной диффузии ...... 22 1.4.2. Теоретические и экспериментальные исследования сдвиг-вызванной диффузии .......................................................................................................... 24 1.4.3. Численные исследования сдвиг-вызванной диффузии...................... 29 1.5. Компактные и бикомпактные разностные схемы .................................... 30 ГЛАВА 2. МОДЕЛЬ ДВИЖЕНИЯ ЧАСТИЦЫ В СДВИГОВОМ ПОТОКЕ ПРИ МАЛОЙ ОБЪЁМНОЙ ДОЛЕ ЧАСТИЦ................................................................ 35 2.1. Оценка скорости движения частицы в сдвиговом потоке ....................... 35 2.1.1. Скорость движения сферической частицы в потоке.......................... 36 2.1.2 Скорость переноса частиц эллиптической формы............................. 43 ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ 2 .................................................................................................. 51 ГЛАВА 3. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ БИКОМПАКТНОЙ РАЗНОСТНОЙ СХЕМЫ ДЛЯ РЕШЕНИЯ УРАВНЕНИЯ ФОККЕРА–ПЛАНКА ....................................... 52 3.1. Уравнение Фоккера–Планка для частиц в потоке жидкости .................. 52 3.1.1. Постановка задачи ............................................................................... 56 3.1.2. Начальные и граничные условия ........................................................ 58 3.2. Бикомпактная разностная схема для решения уравнения Фоккера– Планка.................................................................................................................. 59 3.2.1. Реализация граничных условий .......................................................... 61 3.3. Итерационный метод решения сеточных уравнений............................... 62 2 ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ 3 .................................................................................................. 63 ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ РАСЧЁТОВ ................................................................. 65 ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ 4 .................................................................................................. 70 ЗАКЛЮЧЕНИЕ ...................................................................................................... 71 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ...................................................................................... 72 3 ВВЕДЕНИЕ Система гемостаза является важной системой организма, благодаря которой обеспечивается, с одной стороны, сохранение жидкого состояния крови, а с другой — предупреждение и остановка кровотечений путем поддержания структурной целостности стенок сосудов и достаточно быстрого тромбирования последних при повреждениях. Её главные компоненты — тромбоциты (самые маленькие клетки крови) постоянно содержатся в крови. В последнее время активно развиваются математические модели процессов свертывания. Свертывание может осуществляться с помощью двух механизмов, тесно связанных между собой, — так называемых внешнего и внутреннего путей свертывания. В природе никогда не реализуется только один путь свертывания. По внешнему пути осуществляется инициация формирования фибринового сгустка в ответ на повреждение ткани. После этого начинается адгезия тромбоцитов (процесс их «склеивания» между собой) по внутреннему пути. В случае начала адгезии в кровотоке вырабатывается тромбин, приводящий к наработке фибрина и началу его полимеризации. Тромбоциты являются основными компонентами гемостатической пробки, которая образуется после повреждения стенки сосуда для остановки кровотечения. Тромбоциты — форменные элементы крови размером около 1 мкм, они занимают менее 1% общего объема. Тромбоциты выделяют фактор II, необходимый для формирования фибриновой сети. Тромбоциты должны попасть в окрестность повреждения стенки сосуда или активированных тромбоцитов, прилипших к стенке. В потоке крови происходит смещение тромбоцитов из ядра потока в пристеночный слой. Около стенки сосуда формируется слой пристеночной плазмы с отсутствием эритроцитов. Для описания обогащения такого пристеночного слоя тромбоцитами необходимы математические модели перемещения частиц перпендикулярно току крови. 4 В силу малой концентрации тромбоцитов (2–4·1011 л–1.) их движение нельзя описывать с помощью уравнений сплошной среды — не выполняется гипотеза сплошности. Если сопоставить концентрации тромбоцитов плотность вероятности нахождения тромбоцита в точке, то их распределение описывается уравнениями Больцмана или Фоккера–Планка [1, 2]. Для использования аппарата уравнений Фоккера–Планка необходимо ввести аналог матрицы диффузии с учетом частоты столкновений частиц в потоке. Тем не менее, в [3, 4] формирование тромбоцитарного тромба описано с помощью уравнений диффузии [5]. Также существуют подходы к моделированию эритроцитов как суспензии большого числа индивидуально рассматриваемых частиц. Для этого используются методы граничных интегральных уравнений и диссипативной динамики частиц. В 1856 году Рудольф Вирхов отметил, что существует взаимосвязь между тремя элементами, определяющими формирование тромба: состав крови (гиперкоагуляция или тромбофилия), повреждение сосудистой стенки (повреждение клеток эндотелия) и характер кровотока. Если один из них отклоняется от нормы, то это приводит к образованию тромба. Артериальный тромбоз — это формирование тромба в артерии. Он является серьезным осложнением и быстро закупоривает сосудистый просвет. В результате артериального тромбоза прекращается доступ крови в ткани и возникает ишемия тканей. Национальный институт здоровья (NIH) подчеркивает, что в настоящее время около половины населения в США и Европе умрут от заболеваний, связанных с образованием тромба в жизненно важном органах [6]. Исследования тромбоза (роста тромбов, прикрепленных к стненкам сосуда) и тромбоэмболии (отрыва тромба от стенки с закупоркой участка сосуда вдали от места повреждения) важны с прикладной точки зрения, так как они являются частой причиной смерности пациентов c сердечно-сосудистыми имплантантами (например, стентами, сердечными клапанами, сосудистыми трансплантантами, искусственным сердцем). Возможность тромбоза является 5 основным риском при использовании искусственных сосудистых трансплантатов малого диаметра (≤ 6 мм) из-за их низкой проницаемости. Важная задача в проектировании следующего поколения этих устройств заключается в минимизации тромботических осложнений. Таким образом, изучение системы свертывания крови и механизма тромбообразования имеет огромное значение для медицины. Математическое моделирование процесса свертывания помогает осмыслить накопленный экспериментальный материал и выбрать правдоподобные гипотезы устройства этой сложной системы. Цель работы Целью настоящей работы является исследование применимости математической модели распределения плотности вероятности тромбоцитов на основе уравнения Фоккера–Планка к решению задачи о формировании тромбов в кровеносных сосудах, численное исследование формирования тромбоцитарного тромба с помощью программной реализации математической модели, модификация оценки частоты столкновений частиц конечного размера в сдвиговом потоке для использования данных в модели типа Фоккера–Планка. Задачи исследования 1. Модификация выражения для частоты столкновений частиц конечного размера в сдвиговом потоке, основанная на рассмотрении законов сохранения массы и импульса. 2. Исследование применимости математических моделей, основанных на уравнении Фоккера–Планка, описывающего временную эволюцию функции распределения частиц, к задаче оформировании тромба в кровеносном сосуде. 3. Построение бикомпактной разностной схемы для численного решения уравнения Фоккера–Планка. 6 4. Численное исследование распределения плотности вероятности тромбоцитов вблизи поврежденного участка стенки сосуда с помощью построенной математической модели. Научная новизна Новизна диссертационной работы заключается в следующем. В работе построена математическая модель движения частиц в сдвиговом потоке в осесимметричном сосуде с недеформируемыми стенками при малой объёмной доле частиц. Проведена модификация оценки частоты столкновений частиц в зависимости от отношения размера частицы к радиусу сосуда. В работе предложена новая бикомпактная разностная схема для численного решения уравнения Фоккера–Планка. Преимущество построенной схемы в том, что она позволяет избежать трудностей, связанных с аппроксимацией смешанной производной пространственным переменным. На основе второго уравнения порядка по Фоккера–Планка построена и программно реализована математическая модель распределения плотности вероятности тромбоцитов. Положения, выносимые на защиту 1. На основе геометрического рассмотрения, основанного на рассмотрении законов сохранения массы и импульса, вычислены поправки к распределению скоростей частиц конечного размера в сдвиговом потоке. 2. Построена бикомпактная разностная схема для решения уравнения Фоккера– Планка. Схема позволяет вести расчеты на нерасширенном шаблоне. При этом в разностные уравнения в явном виде не входят разности, приближающие смешанные производные. Использование схем такого типа позволяет избежать трудностей, связанных с аккуратной аппроксимацией смешанной производной. 3. Программно реализован метод решения уравнения Фоккера–Планка в осесимметричном сосуде и проведенное исследование влияния параметров задачи на поток тромбоцитов на поврежденный участок стенки сосуда. 7 Теоретическая и практическая ценность полученных результатов Оценка скорости частицы и частоты столкновения частиц может быть использована для исследования формирования тромбоцитарного тромба. Построенная математическая модель на основе уравнения Фоккера– Планка позволяет получить стационарное распределение плотности вероятности, на основе этого стационарного распределения можно исследовать некоторые закономерности роста тромба. В силу относительной простоты реализации этот подход имеет определенные преимущества по сравнению с использованием уравнений диффузионного типа. Апробация работы Результаты работы были доложены и получили одобрение специалистов на следующих конференциях и научных семинарах: 1. Научный семинар лаборатории физической биохимии системы крови Гематологического Научного Центра Министерства Здравоохранения РФ (Москва, 2010); 2. 56-я научная конференция Московского физико-технического института. Секция вычислительной математики. (Долгопрудный, 2013); 3. Двадцать первая международная конференция «Математика. Компьютер. Образование» (Дубна, 2014). 8 ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Система гемостаза Гемостаз — сложный физиологический процесс, который помогает поддерживать кровь в жидком состоянии и предотвращает вытекание крови из поврежденных кровеносных сосудов за счет образования гемостатической пробки, состоящей из агрегировавших тромбоцитов и фибриновой сети. Механизм нормального гемостаза включает в себя кровеносные сосуды, тромбоциты и фибринолитические факторы и ингибиторы свертывания. При повреждении кровеносного сосуда запускаются три механизма управления кровотечением: 1) сокращение стенки сосуда, 2) адгезия и агрегация тромбоцитов, и 3) плазменная коагуляция для образования тромба. Все эти три составных части механизма необходимы для нормального гемостаза. Различают два этапа гемостаза: сосудисто-тромбоцитарный (микроциркуляторный, первичный) и плазменный (вторичный). Нарушения гемостаза ведут к серьезным клиническим последствиям. Некоторые патологии могут сопровождаться чрезмерным кровотечением, другие — чрезмерным тромбообразованием [7]. Случай гиперкоагуляции приводит к тромбозам, вызывающим ишемию тканей, вплоть до летальных исходов. Отрывы тромба от стенки тоже могут закупорить кровеносные сосуды. 1.1.1. Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз Целью сосудисто-тромбоцитарного (первичного) гемостаза является формирование тромбоцитарного тромба. В этом случае прекращается вытекание крови из мелких кровеносных сосудов, диаметр которых не превышает 100 мкм. Тромбоциты играют ключевую роль в первичном гемостазе. Они образуются из гигантских клеток красного костного мозга — мегакариоцитов. Тромбоциты имеют дисковидную форму, диаметр клетки 2– 4 мкм, объем соответствует 6–9 мкм3. В норме число тромбоцитов у здорового 9 человека составляет 1,5–3,5·1011 л−1, или 150–350 тыс. в 1 мкм. Продолжительность их жизни около 9 суток. Увеличение числа тромбоцитов называется тромбоцитозом, уменьшение — тромбоцитопенией. Сосудистотромбоцитарный гемостаз происходит в три этапа: 1) адгезия тромбоцитов; 2) активация тромбоцитов; 3) агрегация тромбоцитов. Адгезия тромбоцитов — это прилипание тромбоцитов к компонентам субэндотелия (в частности, к коллагену) или к чужеродной поверхности (например, к стеклу). Активация тромбоцитов приводит к изменению дисковидной формы тромбоцитов на сферическую. Результатом активации является высвобождение из них ряда активных веществ, служащих сильными стимуляторами тромбоцитов (АДФ, серотонина, адреналина, тромбоксана А2 и др.). Агрегация тромбоцитов — это слипание тромбоцитов между собой под действием специфических стимуляторов. Различают агрегацию обратимую и необратимую. Обратимая агрегация — скопление тромбоцитов у места повреждения и слипание их между собой. В результате образуется рыхлая тромбоцитарная пробка, проницаемая для плазмы крови. Необратимая агрегация — агрегация кровяных пластинок, при которой они теряют свою структурность и сливаются в гомогенную массу, образуя пробку, непроницаемую для плазмы крови [8]. В норме остановка кровотечения из мелких сосудов или время кровотечения, характеризующее состояние сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, составляет от 2 до 4 мин. 1.1.2. Плазменный гемостаз (процесс свертывания крови) Плазменный гемостаз останавливает кровотечение из крупных сосудов и протекает в течение нескольких минут. Этот процесс заканчивается образованием нитей фибрина. В процессе свертывания крови принимают участие белки, фосфолипиды, ионы кальция. Большинство белков, участвующих в коагуляции, являются проферментами. Активация протеолиза обозначается римским цифрам с буквой а. Процесс свертывания крови — цепь последовательных ферментативных реакций. Удобно рассматривать схему 10 коагуляции в виде каскада ферментативных реакций, условно разделенного на внутренний и внешний механизм (рис. 1.1). Конечным продуктом коагуляционных реакций, протекающих и по внешнему, и по внутреннему механизму является фибрин. Внешний механизм свертывания начинается с активации фактора VII. Активированный фактор VII переводит фактор X в Xа и активирует фактор IX. Затем фактор Xа переводит протромбин II в тромбин. Образование фибрина инициализируется по внешнему пути очень быстро, что ведет к появлению первых порций тромбина, активирующих другие факторы свертывания (VIII, V, XIII т др). Рис. 1.1. Основные реакции свертывания крови. Реакции превращения факторов свертывания в активные формы показаны односторонними тонкими черными стрелками. При этом фигурные красные стрелки показывают, под действием каких именно ферментов происходит активация. Ингибирование показано тонкими зелеными стрелками. Обратимые реакции формирования комплексов показаны двусторонними тонкими черными стрелками [9]. Внутренний механизм начинается с активации фактора Хагемана (XII) и происходит на фосфолипидных мембранах тромбоцитов. Фактор Хагемана активируется коллагеном из эндотелия, адреналином и др., а затем уже активированная молекула фактора Хагемана преобразует фактор XI в XIа. В этой реакции принимает участие калликреин, который тоже активируется фактором XIIа. В свою очередь, фактор XIа активирует фактор IX. Фактор IXа на фосфолипидных мембранах с участием фактора VIIIа и ионов путем 11 протеолиза превращает фактор X в его активированную форму. Далее фактор Xа переводит протромбин в тромбин. Эту реакцию значительно ускоряют коагуляционный фактор Vа и фосфолипиды. Важнейшая особенность обоих видов гемостаза заклюючается в том, что оба они запускаются повреждением стенки сосуда, и оба в норме протекают только в области повреждения. Сосудисто–тромбоцитарный и коагуляционный гемостаз тесно связаны друг с другом. Так, активированные тромбоциты ускоряют процесс свертывания, а продукты свертывания (например, тромбин) активируют тромбоциты. 1.2. Обзор математических моделей формирования тромбоцитарных тромбов Построение математической модели формирования тромбоцитарных тромбов с адекватным отображением его физических, химических, и биологических процессов является сложной задачей. Большой размер тромбоцитов по сравнению с белковыми молекулами, сильная неоднородность их распределения в кровотоке, высокие скорости сдвига, подвижная граница агрегата (растущего тромба), взаимозависимость его роста и потока крови препятствуют созданию замкнутых математических моделей, удобных для исследования в предметной области [10]. В [11, 12] приведены результаты исследования распределения тромбоцитов в организме (in vivo). Концентрация тромбоцитов вблизи стенок в 2–3 раза выше, чем на оси течения. В [13, 14] показано, что концентрация тромбоцитов вблизи стенок увеличивается от 3 до 18 раз с ростом гематокрита и скорости сдвига. Причины неравномерного распределения тромбоцитов непонятны. Одной из причин такого распределения тромбоцитов может быть неоднородность самого потока крови. Кроме того. кровь является реологически сложной жидкостью. Все основные характеристики потока, определяющие ее реологические свойства — скорость, скорость сдвига [15], напряжение сдвига и вязкость [16], концентрация и степень 12 агрегации эритроцитов [17] неравномерно распределены в радиальном направлении. Их распределение существенно отличается от распределения параметров течения в потоке вязкой жидкости Ньютона. В недавних работах были предложены две гипотезы о механизме возникновения неравномерного распределения тромбоцитов. В [18] предложена простая геометрическая модель доступного объёма. Он возникает вследствие того, что эритроциты скапливаются в ядре течения. Из-за малого относительного размера тромбоцитов большинство тромбоцитов вытесняются из ядра потока и собираются вблизи стенки. Некоторые тромбоциты могут разместиться между эритроцитами. Но из-за конечного размера тромбоцитов и небольшого доступного объёма их распределение отличается от распределения доли вне эритроцитарного пространства. В [19] строится математическая модель неравномерности распределения тромбоцитов с использованием альтернативного подхода. В ней описывается латеральное движение с помощью функцией дрейфа. Такая модель называется моделью направленного дрейфа, или реологического потенциала. Она предполагает существование в крови активного направленного сноса тромбоцитов, возникающего из-за различных гидродинамических свойств эритроцитов и тромбоцитов. Предполагается, что тромбоциты к стенке движет «реологический потенциал» J = − D ∇ P + PVdrift , где P — концентрация тромбоцитов, Vdrift=− ψ — скорость их поперечного дрейфа, ψ — функция (потенциал) поперечного дрейфа, D — коэффициент сдвиговой диффузии (случайное движение). Первое слагаемое — закон Фика, описывающий поток частиц из-за градиента их концентрации. Второе слагаемое описывает поток частиц в радиальном направлении за счет дрейфа. Считается, что концентрация частиц не равняется нулю на любом расстоянии от оси сосуда, коэффициент сдвиговой диффузии не зависит от времени и от координаты. При J = 0 на стенке 13 Vdrift ( y) = D dP0 . P0 dy В стационарном плоскопараллельном потоке форма функции дрейфа экспериментально определяется как производная профиля концентрации латексных шариков тромбоцитарного размера в крови [20]. Известна лишь одна попытка применения этой модели к описанию миграции тромбоцитов поперёк потока для течения со сложной геометрией. В [20] скорость поперечного дрейфа (к сожалению, без какого-либо обоснования) предполагалась увеличенной на величину, пропорциональную локальной скорости сдвига Vdrift ( y ) = D dP0 + a p γ& , P0 dy здесь а — характерный размер тромбоцитов. Серьезным недостатком такого подхода является необходимость экспериментального определения функции распределения тромбоцитов, такой подход не позволяет предсказать это распределение a-priori. Полная модель формирования тромбоцитарного тромба должна включать в себя компоненты, которые описывают активацию тромбоцитов, влияние эритроцитов на перенос тромбоцитов, кинетику и механизм адгезии тромбоцитов к поверхности и агрегации тромбоцитов, изменение потока крови из-за растущего тромба, а также взаимодействие тромбоцитов. Большинство моделей уделяют основное внимание только отдельным компонентам, не пытаясь интегрировать их в единый комплекс. Наличие эритроцитов также может оказывать существенное влияние на эффективный коэффициент диффузии тромбоцитов, и, следовательно, на процесс тромбообразования. В [21] исследуется распределение и активация тромбоцитов в сосуде. Ключевым моментом в этой работе является именно учет эритроцитов. Авторы используют уравнения в частных производных типа 14 «конвекция—реакция—диффузия» и делают ряд предположений относительно взаимодействия тромбоцитов с поврежденной стенкой. Наличие в потоке эритроцитов приводит к увеличению эффективного коэффициента диффузии тромбоцитов, степень этого эффекта зависит от скорости сдвига. Способы учета влияния эритроцитов на распределение тромбоцитов предложены в [22, 23]. В результате гидродинамических взаимодействий эритроциты оказываются вытесненными к центру сосуда, а тромбоциты, наоборот — к стенке. Коэффициент диффузии тромбоцитов предполагается пропорциональным скорости сдвига и квадрату диаметра частиц (эритроцитов). Основным недостатком этих работ можно считать отсутствие учета обратного влияния формирующегося тромба на поток. Предполагается, что в сосуде сформировалось течение Пуазейля, рассчитывается поток тромбоцитов на стенку, но не учитывается изменение области течения и поля скоростей жидкости из-за формирования тромба. В [24] также рассмотрено влияние эритроцитов на увеличение потока тромбоцитов на стенку. По мнения авторов, диффузия тромбоцитов зависит от скорости сдвига, она на 2–3 порядка больше, чем броуновская диффузия. При переносе тромбоцитов различием адгезионных свойств активированных и прилипших тромбоцитов пренебрегалось. Также полагалось, что адгезия тромбоцитов осуществляется лишь с поверхностью, пренебрегалось агрегацией тромбоцитов. Механизмы, вызывающие сдвиговую диффузию частиц, полностью не исследованы. Большинство моделей предполагает, что латеральный перенос тромбоцитов является следствием движения жидкости из-за вращения эритроцитов. Авторы [25] полагают, что можно пренебречь переносом эритроцитов из-за их вращения, и вместо этого использовали модель переноса эритроцитов из-за деформации и столкновений между собой. В [24] получен эффект увеличения диффузии, который зависит от скорости сдвига, диаметра 15 частиц и гематокрита. Получено лучшее соответствие экспериментальным данным, чем в предыдущих работах [22, 23]. В предложена [26] математическая модель формирования тромбоцитарного тромба, основанная на простой модели переноса частиц в сдвиговом потоке. Агрегация тромбоцитов не учитывалась. В модели использованы упрощенные представления об эволюции состояния тромбоцитов и тромбоциты различаются по следующим признакам: «пассивные»— «активные» и «полные»—«пустые». Кинетика перехода описывается системой четырех дифференциалльных уравнений. Эксперименты [27, 28] показали, что скорость сдвига вблизи стенки и гематокрит определяют скорость адгезии тромбоцитов к различным поверхностям. Механизмы такого регулирования неясны из-за сложных процессов, происходящих как внутри, так и вне тромбоцитов во время адгезии. Теоретический подход используется в [29] для дополнения существующих моделей адгезии тромбоцитов. В этой работе рассматривается адгезия как многоступенчатый пристеночных процесс, тромбоцитов начинающийся с с эритроцитами. неупругих столкновений Рассчитываются поток тромбоцитов к стенке и эффективная константа скорости адгезии. Результаты моделирования показывает, что адгезией тромбоцитов управляют столкновения пристеночных тромбоцитов с эритроцитами. Доставка тромбоцитов к сосудистой стенке происходит из-за переноса тромбоцитов, потока крови и сдвиг-вызванной диффузии в результате гидродинамических взаимодействий между эритроцитами [30]. В дополнение к этому, в результате латерального движения эритроцитов значительно увеличивается вероятность того, что тромбоцит, находящийся вблизи стенки, будет сталкиваться с ней [31, 32]. Захваченный из потока тромбоцит медленно движется вдоль стенки, активируется, и либо прилипает на поверхность, либо отрывается от неё, если не прилипает [33]. В дальнейших работах описывается 16 влияние многих факторов, которые в совокупности определяют транспорт и адгезию тромбоцитов [34]. При экспериментальном изучении переноса тромбоцитов гематокрит, концентрация тромбоцитов, деформация эритроцитов и скорость сдвига являются важными параметрами. В [35] показано, что адгезия и агрегация тромбоцитов увеличиваются в три раза, если скорость сдвига увеличится со 100 до 1500 с-1. В [36, 37] показано, что эффективные коэффициенты диффузии тромбоцитов увеличиваются от двух до пяти раз по мере увеличения скорости сдвига от 100 до 1000 с-1. Физиологически гематокрит также играет важную роль в определении реологических свойств крови. И вязкость суспензии, и эффективный коэффициент диффузии увеличиваются в два раза при росте гематокрита от 0,2 до 0,4 [38]. Дальнейшее увеличение вязкости крови заметно при гематокрите выше 0,5. Тем не менее, эффективный коэффициент диффузии эритроцитов уменьшается при более высоком гематокрите в связи с меньшей подвижностью, из-за проскальзывания эритроцитов. В прямых сосудах in vivo большое количество эритроцитов толкает тромбоциты к стенке [39]. Таким образом, концентрация тромбоцитов у стенок повышается. В [40] построена математическая модель, на её основе проанализированы причины повышения концентрации, оценена скорость адгезии тромбоцитов. Кроме того, взаимодействия эритроцитов и тромбоцитов исследовались с использованием численного моделирования методом частиц путем отслеживания отдельных клеток. Такое моделирование было использовано для изучения влияния столкновений эритроцитов, деформации эритроцитов, размера и формы тромбоцитов, их адгезии. Хотя модели частиц дают удовлетворительное соответствие для экспериментальных результатов при исследовании движения эритроцитов в прямых сосудах, эффекты влияния течения в извилистых сосудах не исследовались. 17 1.3. Обзор математических моделей движения суспензий Изучение поведения кровотока в сосудах обеспечивает понимание связи между течением и развитием заболеваний, таких как атеросклероз, тромбоз, аневризмы и т.д. Экспериментальные наблюдения и теоретический анализ кровотока необходимы для диагностики ряда сердечно-сосудистых заболеваний и развития патологических явлений у животных или человека. Исследование динамики кровотока будет способствовать повышению качества проектирования имплантатов. Кровь — биологическая жидкость, циркулирующая по кровеносной системе. Основная функция крови — транспортная. Под действием градиента давления, создаваемого сердцем, кровь проходит по сосудам от аорты через артерии и артериолы до капилляров, а затем возвращается по венулам и венам к сердцу. Состав крови довольно сложен. Это коллоидная система, где несущей фазой является плазма (водный раствор солей и белков), а дисперсная состоит из клеток (форменных элементов крови). Основные клеткии — эритроциты, именно они переносят кислород и углекислый газ между легкими и капиллярами, где происходит обмен с тканями. Объем эритроцитов составляет около 40–45% общего объёма крови. Диаметр эритроцита около 8,5 мкм. Его мембрана гибкая, клетка может проходить через малые капилляры диаметром 5 мкм, за счет деформации. На остальные клетки крови (тромбоциты, лейкоциты) приходится около 1% полного объема. Именно эритроциты определяют реологию крови, в частности, её вязкость [41]. Исследованию характеристик потока крови посвящено большое количество теоретических и экспериментальных работ. В [42] описаны математические модели движения крови как однофазной гомогенной ньютоновской вязкой жидкости. Этот классический подход не учитывает наличие в крови эритроцитов. Хотя такой подход удовлетворительно описывает движение крови в аорте и крупных артериях, он не дает адекватного представления для сосудов малого диаметра. 18 В [43, 44] отмечалось, что кровь является суспензией и ведет себя как неньютоновская жидкость при малых скоростях сдвига. Результаты экспериментальной работы [45] и теоретической работы [46] показывают, что кровь в мелких сосудах (диаметр ≤1000 мкм) не может рассматриваться как однофазная гомогенная вязкая жидкость. Точное описание движения крови требует рассмотрения эритроцитов в виде отдельных частиц в капиллярах с диаметром, равном или меньшем размера эритроцита[47]. При описании микроциркуляции нельзя пренебрегать отдельными эритроцитами. Поэтому важно рассмотреть кровь при протекании через мелкие сосуды в виде системы частицы—жидкость. Двухфазная модель для решения задачи о течении крови в артерии предложена в [48]. В [49] показано, что при течении крови через мелкие сосуды формируются пристеночный слой бесклеточной плазмы и содержащее эритроциты ядро потока. Математическая модель такого многофазного течения построена в [50]. Течение крови имеет ряд особенностей. Можно считать, что в крупных кровеносных сосудах (более 300 микрон) кровь ведет себя как ньютоновская вязкая несжимаемая жидкость, для сосудов менее 300 микрон необходимо учитывать сложные реологические свойства крови. Поэтому для описания течения крови в крупных сосудах часто используется модель вязкой несжимаемой ньютоновской жидкости, а для мелких кровеносных сосудов — различные сложные реологические модели. Для правильного количественного описания течения крови через мелкие кровеносные сосуды необходимо знать уравнение состояния крови. Обычно в механике сплошных сред под уравнением состояния среды понимают замыкающее соотношение — зависимость давления от температуры и плотности. Кровь является в какой-то степени уникальной средой — вязкость крови зависит от размера кровеносного сосуда, уменьшением размера сосуда. 19 она уменьшается с Аномальные свойства течения крови (эффекты), наблюдаемые in vitro и in vivo, заключаются в следующем: 1) эффект Фареуса — зависимость показателя гематокрита от диаметра сосуда; 2) существование пристеночного (свободного от эритроцитов) слоя плазмы; 3) поршневой профиль скорости в сосуде, 4) эффект Фареуса–Лингвиста — явная зависимость эффективной вязкости крови от диаметра кровеносного сосуда. Некоторые многофазные модели течения крови основаны на непосредственном моделировании движения и деформации эритроцитов, как отдельных частиц, и их переноса в плазме крови. В ряде публикаций такие модели называются «мультифизическими», так как они включают в себя большое число разнородных физических процессов. Для объяснения эффекта Фареуса–Лингвиста в [51] рассматривалась модель упруго деформирующихся «монетных столбиков» из эритроцитов. В [52] каждый эритроцит моделируется замкнутым тором, состоящим из 10 коллоидных частиц, связанных между собой «цепью». Далее численно моделируется движение таких эритроцитов в плазме крови, проводится сравнение с экспериментальными данными. Эффект образования пристеночного слоя связан с поперечной миграцией эритроцитов при движении крови по сосуду [41]. В механике суспензий и коллоидных растворов известен эффект Сегре–Зильберберга [53] — явление поперечной миграции взвешенных твердых частиц и пузырьков газа к стенкам вертикальной трубы или к ее оси, что приводит к изменению концентрации частиц и эффективной вязкости суспензии в радиальном направлении. Модели механики суспензий неприменимы для описания течения крови из-за различия масштабов рассматриваемых сосудов и отличия эритроцитов от частиц в суспензиях. В [54] кровь считается двухфазной суспензией, состоящей из эритроцитов и плазмы. В пристеночном слое концентрация эритроцитов нулевая, а на оси течения достигает своего максимума. 20 В [55] описан внешний безклеточной слой, имеющий более низкий гематокрит, чем ядро течения. Кажущаяся вязкость и средний гематокрит измерялись при исследовании течений в стеклянных трубках. Профиль скорости в ядре описывается степенной функцией радиуса. В [56] рассмотрены эмпирические соотношения между эффективной вязкостью и средним гематокритом как параметрические функции диаметра сосуда и гематокрита системы in vitro [56] и in vivo [57]. Авторы обнаружили, что гидродинамическое сопротивление значительно возрастает при течении в сосудах диаметром менее 40 мкм. 1.4. Обзор математических моделей сдвиг-вызванной диффузии тромбоцитов При формировании тромбоцитарного тромба тромбоциты должны попасть на место повреждения и связаться с поврежденным участком стенки сосуда или с тромбоцитами, уже прилипшими туда раньше. Существуют многочисленные экспериментальные, теоретические и численные исследования механизма миграции частиц поперёк потока. Результаты экспериментов показывают, что интенсивность сдвиговой диффузии частиц микрометрового размера (в частности, тромбоцитов) на 2–3 порядка превосходит интенсивность их броуновской диффузии. Поэтому броуновская диффузия тромбоцитов практически не вносит вклада в их движение в условиях кровотока. В сдвиговом потоке движущиеся вдоль близких линий тока частицы имеют различную скорость, поэтому они постоянно находятся в гидродинамическом взаимодействии. Простейшая модель может рассматривать непосредственные контакты (столкновения) частиц. Вызванная столкновениями хаотическая миграция частиц называется сдвиг-вызванной диффузией. Она играет важную роль в процессе транспорта тромбоцитов в сдвиговом потоке на стенку сосуда. Сдвиг-вызванная диффузия обусловлена гидродинамическими межчастичными взаимодействиями [58]. Если движение частицы является диффузионным, то среднеквадратичное смещение связано со временем равенством 21 ∆x = 2D∆t , 2 где ⟨∆x⟩— среднеквадратичное смещение частицы, ∆t— интервал времени и D— компонент тензора диффузии в направлении x. Сдвиговая диффузия возрастает с увеличением скорости сдвига. Это происходит из-за гидродинамических взаимодействий соседних частиц, движущихся с различными скоростями вдоль своих линий тока. В результате взаимодействия частицы перемещаются на другие линии тока. Необратимое движение частицы может быть интерпретировано как случайное блуждание, характеризующееся коэффициентом сдвиговой диффузии [58]. Рис. 1.2. Схема, иллюстрирующий механизм перемещений в сдвиговом потоке. Стрелки показывают векторы скоростей частиц. 1.4.1. Экспериментальные исследования сдвиг-вызванной диффузии При описании потока эритроцитов или тромбоцитов уравнениями типа «конвекция—диффузия» возникают трудности с определением коэффициента диффузии. Авторы [59] концентрируются на стохастическом движении отдельных частиц. В [59] приведены компоненты тензора диффузии, определенные экспериментально. В декартовой системе координат в простом сдвиговом потоке тензор диффузии имеет вид Dˆ xx D ≡ γ a 2 Dˆ = γ a 2 Dˆ yx 0 . . 22 Dˆ xy Dˆ yy 0 0 0 , Dˆ zz . где a — характерный размер частиц, γ — скорость сдвига, ось x направлена вдоль течения, y — радиальная компонента, градиента скорости имеет только у компоненту, z — ось, соответствующая направленного завихренности. В [60] описаны три экспериментальных способа измерения эффективного коэффициента диффузии: при помощи визуального наблюдения за тромбоцитами в микроскоп [31], анализа кривых размывания (метод Тейлора) [61], и анализа скорости адгезии тромбоцитов в проточной камере. В [62] описаны результаты экспериментального наблюдения сдвигвызванной диффузии отдельных частиц. Для этого было измерено радиальное положение частиц после полного оборота цилиндра в течении Куэтта между соосными цилиндрами в концентрированных суспензиях. В [63] использовались полистироловые сферические частицы размером 40–50 микрон, взвешенные в течении Куэтта в силиконовом масле с объемной долей 0≤φ≤0,55. При измерении в вискозиметре Куэтта обнаружено устойчивое снижение вязкости концентрированных суспензий. Это объясняется тем, что частицы изза сдвиг-вызванной диффузии мигрируют из зазора между цилиндрами в резервуар, где скорость сдвига мала. Другой подход заключается в непосредственном измерении профиля концентрации с помощью ЯМР (ядерно–магнитный резонанс). Такой метод позволяет непосредственно наблюдать эволюцию распределения частиц. Методика была описана в [64], она первоначально применена для течения Куэтта. Позже этот метод также используется для течения в трубке [65], где были проведены измерения распределения частиц в течении. Микроскопические процессы в диффузионном переносе не исследовались из-за низкой частоты получения изображений. В [5] приведены результаты экспериментального измерения компонент полного тензора сдвиг-вызванной диффузии для концентрированных суспензий неколлоидных твердых сфер. В экспериментах 23 применялись частицы полиметилметакрилата диаметром 90±15 мкм. Для использования в качестве индикатора небольшая часть частиц была окрашена. С помощью цифровой камеры контролировалось движение цветных частиц в вискозиметре Куэтта. Методика измерений основана на исследовании пространственной корреляции координат частиц в концентрированной суспензии в сдвиговом потоке. Анализ экспериментальных данных позволил получить все компоненты тензора диффузии. 1.4.2. Теоретические и экспериментальные исследования сдвиг-вызванной диффузии Теоретическое исследование сдвиговой диффузии в простой системе двух тел, в которой присутствует только гидродинамическое взаимодействие, осложняется тем, что диффузионный перенос осуществляется в направлении завихренности, а в параллельном локальной скорости направлении эффективный коэффициент диффузии становится бесконечным. В бесконечном потоке Стокса двухчастичное взаимодействие симметрично, после взаимодействия частицы остаются на своих линиях тока. В такое течение асимметрия может быть введена различными способами. После столкновения двух частиц может привести к необратимому перемещению негладкая поверхность частиц [66]. В [67] исследовалось влияние на нарушение симметрии третьей частицы. В [68] рассматривалась сила ближнего отталкивания. Результаты [66] показали, что нарушение симметрии приводит к смещениям в направлении градиента скорости и завихренности, что объясняет наличие компонент Dyy и Dzz. В [69] делались попытки объяснить полученные экспериментальные результаты. Предложенная теоретическая модель основана на механизме перемещения частицы в направлении градиента скорости и завихренности из-за необратимых столкновений. Модель предсказывает чистую миграцию частиц в область низкой скорости сдвига, так как неоднородное распределение частиц уравновешивает поток за счет переноса. 24 В [70] численно решались уравнения модели диффузионного потока, параметры модели определялись путем сравнения результатов вычислений с распределением частиц, полученным экспериментально с помощью ЯМР [31]. Получено хорошее согласие между предсказаниями модели и результатами экспериментов для переходных и стационарно потоков в течениях Куэтта и Пуазейля. Основным недостатком диффузионной модели является то, что в области, где скорость сдвига равна нулю, концентрация частиц увеличится до максимального предела упаковки частиц. В пуазейлевском течении это приводит к предсказанному максимуму концентрации частиц на оси течения. Для течения в трубке предсказание модели на оси течения сильно зависит от отношения размера частицы к радиусу трубы, a/R. При малых a/R модель [70] дает более точные результаты, чем при больших значениях a/R, когда размер частиц является значительным. Другой подход к проблеме описан в [71]. В этой работе введена модель суспензионного баланса. Существенной особенность этой работы является то, что миграция связана с реологическими свойствами суспензии, в том числе, с нормальными напряжениями и анизотропией, которыми пренебрегли в модели диффузионного потока. Результаты обширных экспериментальных исследований [72] показали, что предсказания модели [73] находятся в хорошем согласии с реологическими данными для суспензий неколлоидных сферических частиц. В [74] исследована миграция частиц в суспензии в круглой трубе для широкого диапазона концентрации частиц и числа Рейнольдса с помощью магнитно-резонансной томографии в суспензии, состоящей из монодисперсных полиметилметакрилатных сфер. В установившемся потоке были измерены скорости и концентрации. Обнаружено, что при небольшой объёмной доле частиц (не более 0,1) и умеренных числах Рейнольдса (≥0,2) частицы скапливаются на расстоянии 0,5–0,6 R (R — радиус трубы). Профиль скорости 25 при этом параболический. При массовой доле 0,4 частицы всегда движутся к оси течения, и профиль скорости становится поршневым. Чем меньше число Рейнольдса, тем более затупленным становится профиль скорости. В [83] использован метод модифицированного лазерного доплеровского измерения скорости частиц, профиля концентрации и среднеквадратичной амплитуды флуктуации скорости. Измерения проводились в узком прямоугольном канале. Распределение концентрации частиц имеет максимум вблизи оси течения и минимум на стенке. Профиль скорости также затупленный. Экспериментальные данные сравнивались с теоретическими результатами, полученными на основе модели диффузионного потока [84] и модели суспензии [71]. Экспериментальные измерения показали, что существование затупленного профиля скорости вызывается увеличением концентрации частиц объёмной доли или отношения размера частиц к ширине канала. При возрастании объёмной доли частиц профиль скорости затупляется из-за увеличения эффективной вязкости суспензии. В [77] проведена оценка сопротивления потока и найден профиль скорости эритроцитов при различных значениях гематокрита и диаметров сосудов с использованием двумерной решеточной модели. основанной на уравнениях Больцмана. Модель способна воспроизводить эффекты Фареуса– Лингвиста и Фареуса. В модели рассмотрена кровь в виде суспензии частиц в плазме. Учтены взаимодействия частиц и частиц со стенкой для предсказательного моделирования макроскопических реологических свойств крови. В результате расчетов обнаружено увеличение сопротивления потока и выравнивание профиля скорости около оси течения. С увеличением гематокрита профиль скорости сглаживается сильнее из-за столкновения частиц. При малом гематокрите профиль скорости несущественно отличается от параболического профиля скорости. В [78] кровь моделируется в виде суспензии эритроцитов в ньютоновской жидкости. Кровоток в микротрубке моделируется при различных значениях 26 гематокрита и диаметра трубки. За счёт миграции эритроцитов к оси течения около стенки трубки формируется слой с отсутствием частиц. Это — проявление с эффектов Фареуса–Лингвиста и Фареуса. В мелких трубках при большом гематокрите плоский профиль скорости захватывает практически всю область течения за исключением тонкого погранслоя в окрестности стенки, что указывает на формирование монетных столбиков около оси течения, область ядра становится значительно больше слоя с недостатком частиц. Средняя скорость течения увеличивается для больших трубок. За счет миграции эритроцитов к оси течения вязкость вблизи оси увеличивается. Профиль скорости зависит от геометрии сосуда. В ламинарном сдвиговом потоке столкновения соседних частиц происходят из-за переноса частиц с различными скоростями вдоль разных линий тока. Столкновения частиц, движущихся вдоль разных линий тока, могут приводить к переносу частиц в направлении, перпендикулярном скорости движения жидкости. Такое перемещение называют сдвиговой или сдвигвызванной диффузией. Эксперименты показывают, что интенсивность сдвиговой диффузии частиц микрометрового и более размера на 2–3 порядка превосходит интенсивность их броуновской диффузии. Поэтому броуновская диффузия тромбоцитов не вносит существенного вклада в их движение при существующих в кровотоке условиях. В [25] выведена формула для коэффициента сдвиговой диффузии эритроцитов. Из анализа экспериментальных данных получена формула & RBC (1 − Φ RBC ) n . , DRBC = ka 2 RBC γΦ где γ& — локальная скорость сдвига, ФRBC — локальная объёмная доля эритроцитов, aRBC — главный радиус эритроцитов, k = 0.15 ± 0.03, n = 0.8 ± 0.3. В экспериментах [79] показано, что за счет нерегулярных столкновений частиц возникает дополнительный поток, который может быть описан зависимостью J = − D (φ)∇φ. 27 Здесь D = γ&a 2 f (φ) — коэффициент сдвиг-вызванной диффузии, f ( φ) — функция объёмной доли частиц. В [80] проводился эксперимент с частицами плоской формы. В канале объёмная доля частиц равна 0,01. Ширина канала составляет 200 микрон. Высота канала разная и составляет от 8 до 18 микрон. Экспериментальные результаты показали, что коэффициент сдвиг-вызванной диффузии линейно зависит от средней скорости сдвига при различных начальных концентрациях частиц. Сдвиговая диффузия плоских частиц на два порядка превосходит диффузию частиц сферической формы. Сдвиговая диффузия плоских частиц вызвана не гидродинамическими взаимодействиями, а силой отталкивания изза неровности поверхностей частиц. Известно несколько способов определения эффективного коэффициента диффузии тромбоцитов. Самый распространенный и наиболее точный состоит в визуальном наблюдении за тромбоцитами или моделирующими их шариками с помощью микроскопа [31]. Второй способ измерения коэффициента сдвиговой диффузии — метод Тейлора — основан на анализе кривых размывания, или вымывания. При этом эффективный коэффициент диффузии вычисляют по отклонению экспериментальной кривой от невозмущенного профиля потока. Третий способ основан на обработке данных по скорости адгезии тромбоцитов в проточной камере с помощью математических моделей. Несколько групп наблюдали профиль концентрации тромбоцитов вблизи стенки сосуда. Известно, что концентрация тромбоцитов увеличивается около стенок [39]. Для моделирования переноса тромбоцитов в потоке крови используется уравнение конвекции—диффузии. В стационарной системе латеральное движение тромбоцитов в сдвиговой суспензии эритроцитов больше броуновской диффузии, поэтому коэффициент диффузии. 28 вводится дополнительный В [81] предложены два объяснения тому, что течение крови усиливает латеральное движение тромбоцитов. В первом из рассматриваемых механизмов сдвиговой поток вызывают столкновения тромбоцитов с другими клетками в суспензии. Из-за этих столкновений каждый тромбоцит случайно движется. Второй механизм предложен Келлер [22]. Сдвиговой поток суспензии вызывает вращательное движение каждой частицы. За счет прилипания жидкости к каждой частице появляется механизм диссипации, аналогичный турбулентной диссипации за счет взаимодействия вихрей. Первый механизм представляется более реалистичным, чем второй. 1.4.3. Численные исследования сдвиг-вызванной диффузии В некоторых численных исследованиях сдвиговой диффузии используются модели стоксовской динамики [82, 83, 84]. Стоксовская динамика — метод, аналогичный методу частиц. Метод стоксовской динамики используется для моделирования движения взвешенных в жидкости частиц. Предполагается, что частицы в потоке могут взаимодействовать как за счет гидродинамических сил, так и внешних сил, включая случайное (броуновское) движение. Методы стоксовской динамики могут применяться к решению задач диффузии частиц, их осаждения и (коагуляции) к моделированию реологических свойств среды. Результаты, полученные в моделях стоксовской динамики, по порядку величины совпадают с экспериментальными результатами. Непосредственные численные расчеты динамики стоксовских систем требуют значительных вычислительных ресурсов. В [85] рассматривалась сдвиг-вызванная диффузия броуновских частиц в сдвиговом потоке. Траектории частиц вычислялись методом стоксовой динамики. В работе [85] исследована сдвиг-вызванная диффузия в зависимости от числа Пекле. Результаты расчетов показывают, что сдвиг-вызванная диффузия резко изменяется при изменении числа Пекле от 1 до 10. В [82] исследовалась сдвигвызванная диффузия коллоидных частиц. В [59] вычислены эффективные 29 коэффициенты диффузии, основаны на расчете движения суспензии сферических частиц в сдвиговом потоке при отсутствии эффекта плавучести и броуновского движения. В большинстве работ использовались системы лишь с 27 частицами в элементарной ячейке. Так как такое число частиц мало по сравнению с числом частиц в какой-либо реальной системе, к результатам таких расчетов следует относиться с осторожностью [86]. В [5] использована методика расчетов стоксовской динамики, основанная на более быстром вычислительном алгоритме, позволяющем исследовать большие системы. Такая методика называется ускоренной стоксовой динамикой. С использованием ускоренной стоксовской динамики авторы [87] приближенно вычислили полный тензор диффузии с использованием большой системы с 1000 твёрдыми недеформируемыми частицами. Вероятно, в рамках такого класса моделей эти вычисления можно считать наиболее точными. В [73] сдвиговая диффузия изучается с использованием решеточных уравнений Больцмана. Этот метод имеет ряд преимуществ для моделирования сдвиговой диффузии. Необходимые вычислительные ресурсы линейно зависят от числа частиц. Метод также не ограничивается стоксовым режимом течения, он может быть легко применен для несферических частиц, для частиц различных размеров и для стесненных систем. 1.5. Компактные и бикомпактные разностные схемы В настоящее время численные методы широко используются в различных областях науки и техники. Существует множество различных численных методов решения задач математической физики. Среди численных методов наиболее распространенным является метод конечных разностей. Одной из основных проблем метода конечных разностей является расширение расчётных шаблонов с увеличением порядка аппроксимации. 30 Для повышения пространственным порядка аппроксимации разностных применяют следующие переменным схем по способы: использование многоточечных шаблонов; использование дифференциальных следствий исходных уравнений; применение компактных аппроксимаций производных; использование комбинаций сеточных функций, полученных на разных сетках, например, экстраполяция Ричардсона. Существуют также подходы, в которых указанные способы объединены [88]. Использование многоточечных шаблонов — простой способ повышения порядка аппроксимации, но не самый эффективный. Во многих работах вводятся так называемые компактные разностные схемы. Под компактными схемами обычно подразумеваются разностные схемы повышенного порядка аппроксимации на нерасширенном сеточном шаблоне Повышение порядка аппроксимации в этих схемах достигается за счёт учета производных более высоких порядков в узлах, принадлежащих шаблону (использования следствий исходных дифференциалльных уравнений). Реальный порядок точности компактных схем обычно больше порядка точности многоточечных схем даже с одинаковым формальным порядком аппроксимации. Благодаря применению метода дифференциальных следствий исходных уравнений удается использовать сравнительно небольшое число точек шаблона при построении компактных схем [89]. В [90] приведены компактные разностные схемы для решения уравнения конвекции—диффузии. Уравнение конвекции—диффузии широко используется во многих научных и инженерных задачах, связанных с моделированием течений жидкости и теплообмена. Традиционные разностные схемы, такие как центральная пятиточечная разностная схема второго порядка и разностная схема против потока, не могут дать удовлетворительные результаты в задачах с преобладанием конвекции над потоком. Разностная схема против потока не приводит к осцилляциям на негладких решениях, но имеет большую диссипативную ошибку. 31 В [91] для решения двумерного уравнения конвекции—диффузии с переменными коэффициентами предложена девятиточечная компактная схема четвертого порядка точности. В [92] для решения двумерного уравнения конвекции—диффузии впервые предложены явные разностные схемы шестого порядка. В [93] для нестационарного двумерного уравнения конвекции— диффузии с постоянными коэффициентами предложены девятиточечные неявные схемы. Схема [93] имеет третий порядок аппроксимации по пространственным переменным и второй порядок — по времени. Эта схема обладает большой областью устойчивости. Другие две компактные схемы второго порядка по времени и четвертого порядка по пространственным переменным описаны в [94]. При численном решении задач с разрывными решениями используются компактные схемы с двухточечным шаблоном. Например, центральная аппроксимация производных теряет точность при расчёте газодинамических течений с ударными волнами, так как в таких задачах есть разрывы. В [95] предложены двухточечные разностные схемы второго–четвёртого порядков аппроксимации для численного расчёта двумерных течений в пограничном слое. Компактные схемы с двухточечным шаблоном имеют следующие свойства: 1) схема с двухточечным шаблоном сохраняет порядок аппроксимации при переходе от равномерной сетки к неравномерной; 2) если узел сетки расположить в точке разрыва решения, то при использовании компактной двухточечной схеме можно избежать интерполяции через разрыв [96]. В [96] описана двухточечная компактная схема для решения одномерного уравнения теплопроводности. Исследовались монотонность и фактический порядок сходимости численного решения схемы. Сравнивалась задачи по относительная компактной схеме с погрешность относительной погрешностью традиционной трехточечной схемы второго порядка точности на большом отрезке времени. 32 Бикомпактными называют разностные схемы повышенного порядка аппроксимации, построенные на двухточечном шаблоне. Все расчетные величины берутся в целых узлах сетки. В [88] описаны бикомпактные схемы четвёртого порядка точности для линейных и нелинейных уравнения и систем уравнений гиперболического типа. Чтобы получить аппроксимацию производной точности O(h4) использована формула Эйлера—Маклорена. Построена неявная абсолютно устойчивая разностная схема. Разностные уравнения могут решаться методом бегущего счета. В [97] предложены бикомпактные разностные схемы высокого порядка точности для слоистых сред. При построении этих схем уравнения в частных производных сводились к системам уравнений первого порядка. Для вычисления значений в узлах сетки использовался метод прямых. Разностная схема имеет 4 порядок аппроксимации по пространственным переменным. Численные расчеты показали хорошее соответствие с теоретическими оценками. В [98] построена бикомпактная разностная схема решения уравнения Фоккера–Планка для описания распределения форменных элементов в кровотоке. Для построения разностной схемы введена вспомогательная фунуция интегрального среднего плотности вероятности. Для получения схемы второго порядка точности по пространству использована формула трапеций. Использование схем такого типа позволяет избежать трудностей, связанных с аккуратной аппроксимацией смешанной производной. В [99] предложены монотонные бикомпактные схемы первого и более высоких порядков аппроксимации по времени для уравнения переноса. Использована специальная трехстадийная диагонально неявная схема Рунге– Кутты порядка аппроксимации О(τ3) для интегрирования системы уравнений по времени. Приведены сравнения с результатами расчетов с использованием других разностных схем. 33 В [100] схемы обобщены на случай квазилинейной системы уравнений гиперболического типа, описывающих законы сохранения. При большом значении числа Куранта схемы являются консервативными, абсолютно устойчивыми и монотонными. 34 ГЛАВА 2. МОДЕЛЬ ДВИЖЕНИЯ ЧАСТИЦЫ В СДВИГОВОМ ПОТОКЕ ПРИ МАЛОЙ ОБЪЁМНОЙ ДОЛЕ ЧАСТИЦ 2.1. Оценка скорости движения частицы в сдвиговом потоке Транспорт частиц в ограниченной области встречается во многих приложениях, включая осаждение частиц и течение крови или различных суспензий. Этот транспорт играет важную роль в химических и биохимических инженериях. В системе гемостаза для образования тромбоцитарного тромба тромбоциты должны быть доставлены к месту повреждения сосуда или налипшим к нему тромбоцитам. Для создания адекватных математических моделей важным является правильное описание распределения скорости частиц по радиусу. При течении крови в мелких кровеносных сосудах требуется информация о градиентах скорости и пристеночных скоростях сдвига для расчета частоты столкновений частиц. Перенос клеток крови зависит как от координаты частицы, так и от профиля скорости течения. Распределение тромбоцитов по радиусу позволяет оценить скорость доставки тромбоцитов к месту образования гемостатической пробки или тромба в сосуде. Для создания математической модели тромбообразования необходимо описать перенос тромбоцитов в потоке жидкости как вдоль, так и поперек тока жидкости. В последнее время проведено много экспериментальных и теоретических исследований данного направления, их обзор приведен, например, в [60]. При малой объёмной доле частиц в потоке можно пренебречь гидродинамическими взаимодействиями и каждую частицу рассматривать индивидуально [101]. Процессы столкновений частиц в потоке приводят к перемещению крупных частиц (эритроцитов) к оси сосуда, в результате чего сокращается доля доступного объема для тромбоцитов. При этом в [10] не рассматриваются механизмы, приводящие к увеличению концентрации эритроцитов на оси сосуда. В работах по гемодинамике и реологии крови известен эффект 35 Фареуса—Лингвиста, заключающийся в уменьшении кажущейся вязкости крови в тонких капиллярах. При обсуждении возникновения этого эффекта в качестве основной гипотезы принимается то, что каждый эритроцит имеет свою ориентацию в потоке. Покажем, что есть еще один эффективный механизм переноса эритроцитов на ось течения, кроме столкновений частиц в потоке. Рассмотрим процесс также исходя из простых геометрических и гидродинамических соображений. 2.1.1. Скорость движения сферической частицы в потоке При рассмотрении переноса частиц в жидкости часто полагают, что скорость каждой частицы совпадает со скоростью потока, за координаты частицы берутся координаты её центра масс. Такое приближение справедливо, если рассматриваются частицы бесконечно малого размера a<<R, a — характерный размер частицы, R — радиус сосуда. Покажем, что для частиц конечного размера (процессов в мелких кровеносных сосудах) это не так. Для простоты будем рассматривать двумерный случай. Пусть между двумя пластинами сформирован пуазейлевский профиль скорости жидкости. Рассмотрим систему частиц конечного размера. В нашем приближении модели кровь или плазма крови рассматривается как ньютоновская вязкая несжимаемая жидкость. При движении частиц в потоке жидкости должны выполняться законы сохранения массы и импульса. Для построения модели процесса переноса форменных элементов крови в простейшем случае считаем клетки крови недеформируемыми сферическими частицами. Хотя тромбоциты имеют форму эллипсоидов, отношение полуосей тромбоцитов обычно лежит в пределах 1:2÷3:4 [26], поэтому замена тромбоцитов сферическими частицами оправдана для упрощения математической модели на начальном этапе анализа ее свойств. Тогда скорость движения недеформируемой частицы должна быть равной средней скорости жидкой частицы, занимающей тот же объём. Таким образом, скорость частицы можно представить как интегральное среднее по её объёму 36 2 v x (r ) = 2 πa ϕ ρ2 ( ϕ ) ∫ ∫ ρvx (r )d ρd ϕ , 0 ρ1 ( ϕ ) AR 2 r2 где vx (r ) = 1 − — пуазейлевский профиль. 4µ R 2 Рассмотрим два случая расположения цернтра частицы относительно оси потока. В первом случае частица находится поблизости от оси течения, расстояние центра частицы от оси симметрии течения меньше её размера (0 ≤ r < a) (r — координата центра частицы). Интегральное среднее значение скорости с учетом симметрии может быть вычислено как vx ( r ) = 2 πa 2 π 2 ρ (ϕ) ∫ ∫ π − 2 vx (r )ρd ρd ϕ. 0 Расстояние от оси течения до соответствующей линии тока в невозмущенном Рис. 2.1. К вычислению скорости частицы при 0 ≤ r≤ a потоке r = ρsin(φ) тогда с учетом этого интеграл может быть записан как 2 AR 2 vx ( r ) = 4µ πa 2 π 2 ρ(ϕ) ∫ ∫ − π 2 0 ρ2 sin 2 (ϕ) ρ 1 − d ρd ϕ. R2 Предельное значение радиуса ρ(φ) можно найти по теореме косинусов (рис. 2.1). Для этого предельного значения получаем квадратное уравнение π ρ2 ( ϕ ) + r 2 − 2ρ ( ϕ ) r cos − ϕ = a 2 . В случае, когда центр частицы находится на 2 37 меньшем расстоянии от оси течения, чем радиус частицы, один из корней квадратного уравнения отрицателен, предельное значение радиуса определяется положительным корнем ρ(ϕ) = r sin(ϕ) + a 2 − r 2 cos2 (ϕ). Выполнив интегрирование по ρ и подставив в итоговое выражение значение для предельного радиуса, получим 2 AR 1 v x (r ) = 4µ πa 2 π 2 ∫π r sin(ϕ) + r − 2 1 × 1 − 2 r sin(ϕ) + r 2R (a r ) 2 (a r ) 2 2 − cos (ϕ) × 2 2 2 − cos (ϕ) sin (ϕ) d ϕ. 2 (2.1) Здесь и далее a — радиус частицы, R — радиус сосуда, µ — коэффициент динамической вязкости, r — расстояние от оси до центра частицы, A = ∂P/∂x — постоянный градиент давления. Интегрирование по углу для вычисления среднего значения скорости может быть выполнено численно. Нами использовался пакет Matlab, численное интегрирование проводилось методом Симпсона. Рис. 2.2. К вычислению скорости частицы при a ≤ r ≤ R – a. 38 Во втором случае считаем, что расстояние от центра частицы до оси симметрии течения больше её размера (a ≤ r ≤ R – a). При таком расположении частиц в потоке интегральное среднее может быть вычислено как интеграл с другими пределами интегрирования v x (r ) = π 2 ρmax ( ϕ ) 2 vx (r )ρd ρd ϕ. πa 2 ∫ϕ ρmin∫( ϕ) Минимальное и максимальное значения радиуса определяются из решения квадратного уравнения (Рис. 2.2) π ρ(ϕ)2 + r 2 − 2ρ(ϕ)r cos − ϕ = a 2 . 2 В этом случае уравнение имеет два неотрицательных корня, определяющих пределы интегрирования ( ) ( ) ρ min ( ϕ ) = r sin( ϕ) − sin 2 ( ϕ* ) − cos 2 ( ϕ ) , ρ max ( ϕ) = r sin( ϕ) + sin 2 ( ϕ* ) − cos 2 ( ϕ ) . Здесь для предельного угла использовано обозначение φ* = arcsin(a/r), β = π/2φ*. Выполнив интегрирование по радиусу, получим π 2 2 2 4 4 2 AR 2 ( ρmax (ϕ) − ρmin (ϕ) ) ( ρmax (ϕ) − ρmin (ϕ) ) sin (ϕ) d ϕ, v x (r ) = − 4µ πa 2 ∫β 2 4R 2 2 или vx (r ) = 2 π 2 2 AR 4 r 4 µ πa 2 ∫ ( sin(ϕ) sin 2 ( ϕ* ) − cos 2 ( ϕ) × β ( ) (sin (ϕ) + sin (ϕ ) − cos (ϕ) ) sin (ϕ) d ϕ. × 1 − r R 2 2 2 * 2 39 2 (2.2) а) б) в) Рис. 2.3. Сравнение скоростей частиц разного относительного размера (точки) со скоростью потока вязкой жидкости (сплошная линия) а) а = 0,01, б) а = 0,2, в) а = 0,3. Скорости частиц неодинаковы в разных точках поперечного сечения потока. Максимальная скорость частиц достигается вблизи оси сосуда. При приближении к стенкам скорость частиц становится меньше, и вблизи стенок скорость частиц жидкости вследствие прилипания жидкости к стенкам равна нулю. Распределение скоростей частиц играет ключевую роль в моделях «сдвиговой диффузии». Таким образом, предположение о том, чтот скорость движения частицы совпадает со скоростью ее центра и использование пуазейлевского профиля для распределения скоростей частиц приводит к неверным результатам при описании движения частиц в мелких сосудах. В некоторых математических моделях для подгонки результатов численного моделирования к данным экспериментов вводятся нефизичные зависимости степенного характера. Правильный учет распределения скоростей частиц с 40 учетом законов сохранения может частично снять противоречия между расчетными и экспериментальными данными. Вычислим теперь производную скорости частиц по радиусу. Эта величина входит в оценку частоты столкновений [102]. Покажем, что в окрестности ядра течения частота столкновений меняется. Для первого случая расположения частицы вблизи оси течения 0≤r<a производная может быть вычислена как ∂ (vx (r )) AR 2 = ∂r 4μ πa 2 2 π 2 2 2 r r sin( ϕ ) + a 1 − cos ( ϕ ) × ∫π a − ( ) 2 r cos 2 (ϕ) R × sin(ϕ) − × 2 2 a 1− r cos (ϕ) R a 2 2 1 2 × 1 − 2 r sin(ϕ) + a 1 − r cos (ϕ) sin 2 ( ϕ ) d ϕ . a R ( ) ( ) ( ) ( ) (2.3) Для производной скорости частицы вдали от оси течения запишем выражение 2 2 a sin ϕ r ( ) ∂(vx (r)) AR 2 R = × 2 ∂r 4μ πa2 ∫β r 2 2 r a R 1 − a cos ( ϕ) 2 × 1 − r sin 2 (ϕ) + sin 2 (ϕ* ) − cos 2 (ϕ) ) sin 2 (ϕ) + ( R 2 π 2 ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) 2 ra r2 2 r + −2 2 sin ( ϕ ) 1 − 2 a cos ( ϕ ) + 2 2 sin 4 ( ϕ ) − 1 × R R ) × sin(ϕ) sin 2 (ϕ* ) − cos 2 (ϕ)d ϕ . (2.4) 41 Рассмотрим, какой вклад в изменение частоты столкновений внесет учет модификации профиля скорости частиц и в каком месте в потоке этот вклад будет максимальным. Для этого вычислим величину 1 − ∂uчастица / ∂r ∂V0 (1 − r 2 ) / ∂r . Максимальное значение этой величины указывает на область, где происходит наибольшее изменение частоты столкновений. Видно, что в ядре потока (на расстояниях, равных радиусу частицы) изменения частот столкновений не происходит. Максимальное изменение частоты происходит вблизи границ ядра течения. На рис. 2.4 не приведен пристеночный слой размером порядка радиуса частицы, где частица не может двигаться из-за прилипания к стенке сосуда. Результаты для сферической частицы приведены на рис. 2.4. 15 0.12 x 10 -4 радиус частицы = 0.1 радиус частицы = 0.01 0.1 10 0.08 0.06 5 0.04 0.02 0 0 0.2 0.4 0.6 0.8 расстояние от оси до центра частицы 1 0 0 0.2 0.4 0.6 0.8 расстояние от оси до центра частицы а) б) -4 3.5 1 -5 x 10 радиус частицы = 0.2 15 x 10 радиус частицы = 0.3 3 2.5 10 2 1.5 5 1 0.5 0 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 расстояние от оси до центра частицы 0.7 0.8 00 в) 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 расстояние от оси до центра частицы 0.7 г) Рис. 2.4. Относительная разность производных скорости частицы и скорости пуазейлевского потока (см. в тексте) а) а = 0,01, б) а = 0,1, в) а = 0,2, г) а = 0,3. 42 2.1.2 Скорость переноса частиц эллиптической формы Распределение скорости крови в мелких сосудах сильно зависит от гематокрита, деформации, движения и гидродинамического взаимодействия эритроцитов. Характер движения эритроцитов играет большую роль во многих физиологических и патологических явлениях. Например, поступательное движение и вращение эритроцитов в сдвиговом потоке играет важную роль в тромбообразовании, так как оно определяет поток тромбоцитов на стенку. Однако роль эритроцитов в переносе клеток и белков в область повреждения в окрестности стенок сосуда до сих пор детально не изучены. Приведенное выше рассмотрение показывает, что для мелких кровеносных сосудов скорость частицы становится несколько меньше локальной скорости течения. Тем не менее, эритроциты оказываются сосредоточенными вблизи оси течения, из-за этого средняя скорость транспорта эритроцитов оказывается больше, чем средняя скорость течения крови в сосуде вцелом. В гемодинамике это явление называется эффектом Фареуса. С физиологической точки зрения оно означает уменьшение внутрисосудистого гематокрита в мелких сосудах вследствие того, что средняя скорость эритроцитов больше средней скорости течения крови. Известно, что реологические свойства крови определяются в основном свойствами эритроцитов из-за высокой объёмной доли эритроцитов в крови [103]. В экспериментальной гемодинамике известен эффект Фареуса— Лингвиста [78], состоящий в том, что кажущаяся вязкость крови в длинных трубках диаметром менее 200 мкм уменьшается с уменьшением диаметра, достигая минимума при диаметре около 7 мкм. Это связано с перемещением эритроцитов в область ядра течения и с образованием слоя, в котором частицы практически отсутствуют.Вследствие миграции эритроцитов к оси сосуда появляются пристеночный (безэритроцитарный) слой плазмы, эритроциты группируются ближе к оси потока, формируя так называемое ядро потока. Это приводит к важному аномальному эффекту кровотока — эффекту Фареуса– 43 Лингвиста [104, 105]. В [106] использован метод решеточных уравнений Больцмана для описания переноса эритроцитов и лейкоцитов в трубках размерами 20 мкм и 40 мкм при разных значениях гематокрита. Модель [106] может качественно воспроизводить эффекты Фареуса и Фареуса–Лингвиста. Результаты расчетов по данной модели находятся в качественном соответствии с экспериментальными данными. Эффект Фареуса может быть математически описан следующим образом. Разгруженный гематокрит – это отношение объёмного расхода эритроцитов к общему объёмному расходу крови HD = Qc H T .vRBC . A = , Qb vb . A где A – площадь поперечного сечения сосуда. Получим HT v = b . H D vRBC (2.5) Здесь HT –– внутрисосудистый гематокрит, HD –– разгруженный гематокрит, vb –– средняя скорость крови и v RBC –– средняя скорость эритроцита. Проведены модельные расчеты распределения скоростей частиц при малой объёмной доле частиц в течении Пуазейля. Сравнение расчетных и экспериментальных данных приведенных на рис. 2.5. Результаты расчетов приведены для диаметров сосудов от 2,5 до 400 микрон. Зависимость отношения показателей гематокрита от диаметра сосуда в рассматриваемой модели получена с использованием (2.5). После подстановки в (2.5) интегрального среднего скорости жидкости и интегрального среднего скорости движения частицы, (2.5) примет вид R ( R − a ) ∫ vb (r )rdr 2 HT = HD R −a R2 ∫v 0 44 0 RBC (r )rdr . Экспериментальные данные взяты из [107]. Соотношение между внутрисосудистым гематокритом (HT) и разгруженным гематокритом (HD) как функция диаметра сосуда, полученная на основе экспериментальных данных in vitro, имеет вид [107]: ( ) HT = H D + (1 − H D ) 1 + 1.7e −0.415 d0 − 0.6e −0.011d0 , HD (2.8) где диаметр сосуда измеряется в микронах. График зависимости (2.8) и экспериментальные точки приведены на рис. 2.5. На том же графике отложены расчетные данные в рамках принятой математической модели (черный цвет). Рис. 2.5. Зависимость отношения показателей гематокрита от диаметра сосуда d0 для фиксированных значений показателя гематокрита HD. Значки – экспериментальные данные из [107] для стеклянных трубок. Линии – аппроксимация экспериментальных точек [107]. По данным, представленным на рис. 2.5 видно, что при диаметре кровеносного сосуда более 10 мкм наблюдается качественное соответствие с экспериментальными данными. Более быстрое уменьшение гематокрита в эксперименте связано с деформацией эритроцитов. При диаметре сосуда меньше 10 микрон необходимо учитывать деформацию эритроцита, простое геомерическое рассмотрение уже не экспериментальную зависимость. 45 может адекватно описывать Относительное уменьшение скорости форменных элементов влечет за собой неравномерное обтекание частицы потоком жидкости. При обтекании эритроцитов должна появляться сила, направленная в сторону большей разности между локальной скоростью потока жидкости и скоростью частицы. В рассмотренных нами случаях эта сила направлена в сторону оси течения. Таким образом, даже при отсутствии столкновений в сдвиговом потоке возникает механизм, приводящий к увеличению концентрации эритроцитов в области около оси течения и формированию ядра течения. В области ядра течения из-за повышения концентрации эритроцитов возможно формирование «монетных столбиков». Во многих работах по математическому моделированию крови для описания эритроцитов применяются модели деформируемых частиц. В [108] показано, что использование модели недеформируемого эритроцита приводит к значительным отличиям данных расчетов от экспериментальных. При использовании модели деформируемого эритроцита в расчете автоматически происходит учет конечного размера частицы и учитываются все компоненты тензора напряжений при моделировании движения частиц в сдвиговом потоке. Таким образом, в уравнении движения включаются силы, действующие на частицу, при ее неравномерном обтекании. Для объяснения причин перемещения частиц, приводящего к эффекту Фареуса–Лингвиста и формированию «монетных столбиков», рассмотрим теперь средние скорости перемещения частиц в мелких сосудах для частиц эллиптической формы при различной ориентации частицы относителльно направления скорости потока. 46 Как и выше для частиц сферической формы, для двумерной системы рассмотрим два случая расположения центра частицы эллиптической формы относительно оси потока. В первом случае частица находится поблизости от оси течения, расстояние центра частицы от оси симметрии течения меньше её характерного размера(0 ≤ r < a). Рис. 2.6. К вычислению скорости частицы эллиптической формы при 0 ≤ r≤ a Интегральное среднее значение скорости с учетом симметрии задачи может быть вычислено как vx (r ) = 2 πab π 2 ρ( ϕ) ∫ ∫ vx (r )ρd ρd ϕ. π 0 − 2 Здесь r2 = ρ2sin(φ), тогда с учетом этого интеграла представим в виде 2 AR 2 vx (r ) = 4µ πab π 2 ρ(ϕ) ∫ ∫ − π 0 2 ρ2 sin 2 (ϕ) ρ 1 − d ρd ϕ. R2 Здесь и далее a — большая полуось частицы, b — малая полуось частицы, R — радиус сосуда, µ — коэффициент динамической вязкости, r — расстояние от оси до центра частицы, A = ∂P/∂x — постоянный градиент давления. Интегрируя по ρ, получим 47 vx ( r ) = 2 AR 1 4µ πab π 2 ρ2 (ϕ)sin 2 (ϕ) 2 ρ ( ϕ ) 1 − d ϕ. 2 ∫π 2 R − 2 Здесь r = ρ(φ)sin(φ) и x = ρ(φ)cos(φ). Для вычисления верхнего предела интегрирования с использованием уравнения эллипса, получим квадратное уравнение sin 2 (ϕ) cos2 (ϕ) 2r0ρ(ϕ)sin(ϕ) r0 2 ρ (ϕ) + − 1 + 2 = 0. − 2 2 2 a b a a 2 Решая это квадратное уравнение, получим максимальное и минимальное предельное значение ρ(φ): ρ(ϕ) min max r0 sin(ϕ) sin 2 (ϕ) cos 2 (ϕ) r0 2 cos 2 (ϕ) ± + − 2 2 2 2 2 a a b a b = . 2 2 sin (ϕ) cos (ϕ) + a2 b2 В случае, когда центр частицы находится на меньшем расстоянии от оси течения, чем радиус частицы, один из корней квадратного уравнения отрицателен, предельное значения радиуса определяется положительным корнем ρ(ϕ)max r0 sin(ϕ) sin 2 (ϕ) cos 2 (ϕ) r0 2 cos 2 (ϕ) + + − 2 2 2 a a b a 2b 2 = . sin 2 (ϕ) cos 2 (ϕ) + a2 b2 Выполнив интегрирование по радиусу и подставив в итоговое выражение значение для предельного радиуса, получим r sin(ϕ) π 0 + 2 2 2 a AR 1 vx (r ) = ∫ 4µ πab π − 2 2 sin 2 (ϕ) cos2 (ϕ) r02 cos2 (ϕ) + − a2 b2 a2b2 × sin 2 (ϕ) cos2 (ϕ) a2 + b2 48 r sin(ϕ) 0 2 + 1 a × 1 − 2 2R 2 sin (ϕ) cos (ϕ) r0 cos (ϕ) + − a2 b2 a 2b 2 sin 2 (ϕ) d ϕ sin 2 (ϕ) cos 2 (ϕ) a 2 + b2 2 2 2 2 (2.6) Рис. 2.7. К вычислению скорости частицы эллиптической формы при a ≤ r ≤ R – a. Во втором случае расстояние от центра частицы до оси симметрии течения больше её характерного размера (a ≤ r ≤ R – a). При таком расположении частиц в потоке интегральное среднее может быть вычислено как интеграл с несколько иными пределами интегрирования vx ( r ) = π 2 ρmax ( ϕ ) 2 vx (r )ρd ρd ϕ. πab ∫ϕ ρmin∫( ϕ) Здесь r2 = ρ2sin(φ). Интегрируя по ρ, получим π 2 2 2 4 4 2 AR 2 ( ρmax (ϕ) − ρmin (ϕ) ) ( ρmax (ϕ) − ρmin (ϕ) ) sin (ϕ) d ϕ. vx ( r ) = − 4µ πab ∫ϕ 2 4R2 2 Вычислим максимальное и минимальное значения ρ(φ) 49 r0 sin(ϕ) sin 2 (ϕ) cos 2 (ϕ) cos2 (ϕ)r0 2 ± + − 2 2 2 2 2 a a b a b ρ min (ϕ) = . 2 2 max sin (ϕ) cos (ϕ) + a2 b2 Выполнив интегрирование по радиусу и подставив в итоговое выражение значение для предельного радиуса, получим r sin(ϕ) 0 2 2 AR 4 a v x (r ) = 4µ πab ∫β π 2 sin 2 (ϕ) cos 2 (ϕ) r0 2 cos 2 (ϕ) + − a2 b2 a 2b2 × 2 sin 2 (ϕ) cos2 (ϕ) a 2 + b2 2 2 2 2 2 2 r sin( ϕ ) sin ( ϕ ) cos ( ϕ ) r cos ( ϕ ) 0 + + − 0 2 2 2 2 a 2 a b a b 2 sin (ϕ) d ϕ × 1− 2 sin 2 (ϕ) cos 2 (ϕ) + a2 2 b 50 (2.7) а) б) в) г) Рис. 2.8. Разность скорости частиц эллиптической формы и скорости потока жидкости при различной ориентации частиц в потоке. Отношение большой полуоси к радиусу сосуда а) а =0,2, б) а = 0,3. Выводы к главе 2 В данной главе показано, что простое геометрическое описание движения частицы в сдвиговом потоке, основанное на рассмотрении законов сохранения массы и импульса, дает качественное сходство с результатами зкспериментов при размере кровеносных сосудов более 10 мкм. Предложенная упрощенная математическая модель способна качественно воспроизводить эффект Фареуса. Проведено сравнение результаты расчётов с экспериментальными данными. На основе упрощенного рассмотрения движения частиц в жидкости при малой объемной доле частиц введены поправки столкновений частиц в сдвиговом потоке. 51 для учета частоты ГЛАВА 3. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ БИКОМПАКТНОЙ РАЗНОСТНОЙ СХЕМЫ ДЛЯ РЕШЕНИЯ УРАВНЕНИЯ ФОККЕРА–ПЛАНКА 3.1. Уравнение Фоккера–Планка для частиц в потоке жидкости Стохастические модели широко используются в физике и химии, в математической биологии и экологии, в экономике и финансовой математике, в теории оптимального управления и фильтрации сигналов, в других отраслях естественных и технических наук. Фундаментальной проблемой изучения сложных систем (классических, квантовых, биологических и т.д.) является построение и анализ теоретических моделей, учитывающих влияние на систему большого числа случайных факторов. Учет влияния таких случайных воздействий может проводиться как в формализме стохастических дифференциальных уравнений, так и в формализме уравнения Фоккера– Планка. Область применения математических моделей, основанных на уравнении Фоккера–Планка, очень широка [109]. Будем рассматривать задачу о движении суспензии (крови) по прямолинейному концентрация участку недеформируемого форменных элементов сосуда. (клеток Ввиду крови) того, достаточно что мала, использование диффузионных уравнений невозможно. В связи с этим будем рассматривать задачу в терминах вероятности нахождения частицы (клетки) в той или иной точке рассматриваемой области [110]. Движение частиц (форменных элементов) имеет две составляющих – перенос частицы потоком крови и случайные перемещения за счет столкновений частиц. Детальное рассмотрение такой задачи на основе теории марковских процессов затруднительно. плотности с Применим вероятности учетом гидродинамических подход, аналогичный запишем уравнение феноменологической матрицей столкновений, 52 [111]. взаимодействий Для функции Фоккера—Планка с ∂ ∂ ∂2 vk ( x, t ) + Ak ( x, t ) P ( x, t ) = Fkl ( x, x; t ) P ( x, t ) , + ∂ t ∂ x ∂ x ∂ x k k l где Ak ( x, t ) = (3.1) ∂ Fkl ( x, x′, t ) x′= x . ∂xl′ Уравнение (3.1) следует решать с условием P(x,t0) = δ(x−x0), или же с начальным условием более общего вида P(x,t0) = W0(x), если начальные условия так же случайные, но статистически независимы от поля f(x,t). Уравнение Фоккера–Планка (3.1) — уравнение в частных производных, его дальнейший анализ существенно зависит от формулировки краевых условий по x, которые формулируются для анализа конкретных задач. Члены этого уравнения с Ak(x,t) и Fkl(x,x′,t) обусловлены флуктуациями гауссового случайного поля f(x,t), вызывающего хаотическое перемещение частиц. Если это поле стационарно, то величины Ak(x) и Fkl(x,x′) не зависят от времени. Если поле f(x,t) однородно и изотропно по пространственным координатам, то величина Fkl(x,x′,t) = const, что соответствует постоянному тензору коэффициентов диффузии, а величина Ak(x,t) = 0. Предположим, что случайное поле стационарно. В рамках сделанного предположения уравнение Фоккера—Планка в цилиндрической системе координат, описывающее эволюцию распределения частиц, имеет вид ∂p ∂p 1 ∂ ∂p ∂p ∂ ∂p ∂p = −v + r χ rr + χ rx + χ rx + χ xx , ∂t ∂x r ∂r ∂r ∂x ∂x ∂r ∂x где p = p(x, r, t) — плотность вероятности частиц; (3.2) χ — компоненты эффективного тензора, описывающего случайный перенос частицы за счет столкновений; v = v(r, t) — скорость направленного переноса частиц вдоль координатной оси x. 53 При решении уравнения Фоккера–Планка могут быть заданы граничные условия различных типов. Граничные условия определяются существом поставленной задачи. Отражающее граничное условие: задание граничных условий в таком виде физически означает, что не допускается поток частиц через границы. Можно считать, что в граничных точках поставлены отражающие экраны, частица зеркально отражается от них. Например, броуновская частица, на которую действует сила тяжести, будет постепенно опускаться вниз. Сосуд, в котором она находится, ограничен снизу дном. При его достижении частица отразится, при этом она продолжит случайное блуждание в рассматриваемой области. Так как сила тяжести (снос) продолжает действовать, то частица будет постоянно возвращаться и отражаться от граничной поверхности. В результате со временем установится некоторое стационарное распределение вероятностей координаты и скорости броуновской частицы [112]. При отражающих граничных условиях частицы, отражаясь, формируют поток встречного направления, поэтому суммарный поток частиц на границе равен нулю. Рис. 3.1. Влияние отражающей границы на процесс и плотность вероятности. Поглощающее граничное условие. Это условие предполагает, что если частица достигает границы, то она поглощается ей или покидает расчетную область и исключается из дальнейшего рассмотрения. Поэтому плотность 54 вероятности должна на границе обращаться в нуль. Влияние поглощающих границ на плотность вероятности схематически изображено на рис. 3.2, на котором показан одна поглощающая граница в точке λ = c. Рис. 3.2. Влияние поглощающей границы на процесс и плотность вероятности. Периодическое граничное условие накладывает, когда при достижении некоторой границы, например x = α происходит перемещение на другую границу x = β, откуда процесс продолжает развиваться в соответствии со стохастическим уравнением. Примером задачи с периодическими граничными условиями будет блуждание броуновской частицы внутри кольца, заполненного водой. В этом случае угловая координата ϕ, задающая её положение, обладает свойством периодичности, так как значения ϕ = 0 и ϕ = 2π эквивалентны. Для отражающих или периодических границ полная вероятность нахождения частиц в области не изменяется. При достижении периодической границы x = α частица переносится в x = β, так что потоки частиц на границах одинаковы и не равны нулю. При этом плотность вероятности на границах должна совпадать, так как фактически это одна точка пространства, для блуждания внутри кольца это очевидно. В случае отражающих границ потоки частиц в точности нулевые [113]. 55 Рис. 3.3. Символическое представление потока вероятности для периодических и отражающих границ Решение стохастических дифференциальных уравнений с соответствующими граничными условиями обычно удаётся получить только численно. Для этого численно моделируется процесс случайного блуждания, в котором при достижении границы проводится локальное изменение x в соответствии с граничными условиями. По большому числу реализаций подобных выборочных процессов можно вычислить средние значения интересующих нас величин или плотность вероятности. Так как уравнение Фоккера–Планка принадлежит к уравнениям в частных производных параболического типа, то для решения его можно применять известные методы решения таких уравнений. Методы, которые наиболее часто применяются при решении уравнения Фоккера–Планка: 1) метод разделения переменных, 2) метод преобразования Лапласа, 3) метод характеристической функции, 4) метод замены независимых переменных, 5) метод гауссова приближения 6) численные методы. 3.1.1. Постановка задачи Рассматривается осесимметричном перенос сосуде. тромбоцитов Жидкость в считается сдвиговом несжимаемой. потоке в Считаем тромбоциты недеформируемыми частицами. Часто при рассмотрении переноса частиц в жидкости полагают, что скорость каждой частицы совпадает со скоростью потока, за координаты частицы берутся координаты её центра масс. Такое приближение справедливо для частиц радиуса a<<R. При расчете 56 локальной скорости сдвига использовались поправки из-за конечных размеров частиц, как было описано в предыдущей главе. Агрегация тромбоцитов не учитывается. Движение тромбоцитов описывается уравнениям Фоккера– Планка (3.2). Рис. 3.4. Постановка задачи. Граничные условия для тромбоцитов. На верхней границе выделен активированный участок Введем характерные масштабы длины L = R, скорости V = vmax, тогда характерное время T = LV−1. С учетом выбранных масштабов t v x r R t% = ; v% = ; x% = ; r% = ; T = . T vmax R R vmax Для матрицы диффузии D = a 2 ∂v ˆ v ∂v% ˆ D = a 2 max D R ∂r% ∂r Тогда уравнение в безразмерных переменных имеет вид vmax ) ∂p a 2 vmax 1 ∂ ∂v% ˆ ∂p ( 1 ∂p =− v% + r% Drr + T ∂t% R ∂x% R 2 R r% ∂r% ∂r% ∂r% a 2 vmax 1 ∂ ∂v% ˆ ∂p a 2 vmax ∂ ∂v% ˆ ∂p + 2 r% Drx + Dxr + R R r% ∂r% ∂r% ∂x% R 2 R ∂x% ∂r% ∂r% + a 2 vmax ∂ ∂v% ˆ ∂p Dxx . R 2 R ∂x% ∂r% ∂x% или ∂p ∂p a 2 1 ∂ ∂v% ˆ ∂p = −v% + r% Drr ∂t% ∂x% R 2 r% ∂r% ∂r% ∂r% 57 (3.3) a 2 1 ∂ ∂v% ˆ ∂p a 2 ∂ ∂v% ˆ ∂p + 2 r% Drx + Dxr + R r% ∂r% ∂r% ∂x% R 2 ∂x% ∂r% ∂r% + a 2 ∂ ∂v% ˆ ∂p Dxx . R 2 ∂x% ∂r% ∂x% Окончательно из уравнения (3.3) получим ∂p ∂p a 2 Dˆ rr 1 ∂ ∂v% ∂p a 2 Dˆ rx 1 ∂ ∂v% ∂p = −v% + r% + r% + ∂t% ∂x% R 2 r% ∂r% ∂r% ∂r% R 2 r% ∂r% ∂r% ∂x% a 2 Dˆ xr ∂v% ∂ 2 p a 2 Dˆ xx ∂v% ∂ 2 p . + + R 2 ∂r% ∂x%∂r% R 2 ∂r% ∂x% 2 Окончательный безразмерный вид уравнения Фоккера–Планка для поставленной задачи ∂p ∂p 1 ∂ ∂p 1 ∂ ∂p ∂2 p ∂2 p = −v% + d rr r% γ& + d rx r% γ& + d xr γ& + d xx γ& 2 . ∂t% ∂x% r% ∂r% ∂r% r% ∂r% ∂x% ∂x%∂r% ∂x% (3.4) Здесь d — безразмерные компоненты феноменологического тензора диффузии, a 2 Dˆ ∂v% d = 2 ; γ& = , для расчетов используется тензор, приведенный в [114]. R ∂r% 3.1.2. Начальные и граничные условия В начальный момент времени плотность вероятности частиц p = 0 во всей расчетной области, кроме входного сечения. Во входном сечении задается плотность вероятности p(r,t) = p(r)δ(x)δ(t). На оси течения (r = 0) ставится условие симметрии ∂p = 0 . Поток частиц на оси симметрии течения равен ∂r нулю, что соответствует случаю, когда число частиц, проходящих через ось в любом направлении равно часлу частиц, проходящем через ось в обратном направлении. На стенке сосуда (r = R) задается два вида граничных условий для описания распределения тромбоцитов. На неповрежденной стенке нормальная производная плотности вероятности равна нулю — частица отражается от стенки и возвращается в область течения жидкости. На поврежденном участке 58 сосуда плотность вероятности обращается в ноль — в силу адгезии тромбоцитов покидает расчетную область. Это соответствует тому, что в месте повреждения сосуда все тромбоциты остаются активированными, рост тромба не прекращается. На выходной границе ставится условие равенства нулю плотности вероятности частиц. Это условие соответствует тому, что все частицы, достигшие выходного сечения, покидают расчетную область, каждая частица уносится потоком за пределы расчетной области. 3.2. Бикомпактная разностная схема для решения уравнения Фоккера– Планка Уравнение (3.4) решается конечно–разностным методом. Основная трудность при построении разностной схемы заключается в аппроксимации смешанной производной по пространственным переменным с достаточно высоким порядком аппроксимации [115]. Проблеме построения разностных схем высокого порядка аппроксимации для уравнений параболического типа посвящено большое число работ. Существует несколько способов повышения порядка аппроксимации разностных схем по пространственным переменным. Эти способы можно условно классифицировать следующим образом: использование многоточечных шаблонов; использование дифференциальных следствий исходных уравнений; применение компактных аппроксимаций производных; использование комбинаций сеточных функций, полученных на разных сетках [88]. Для построения разностной аппроксимации применим подход, аналогичный описанному в [88]. Проведем пространственную дискретизацию уравнения (3.4) на двухточечном шаблоне (xi–1, xi). Введем вспомогательную функцию W интегрального среднего плотности вероятности 1 Wi = hx xi ∫ pdx , (3.5) xi −1 59 Проинтегрируем (3.4) на отрезке xi-1 ≤ x ≤ xi и разделим на hx. Получаем систему дифференциальных уравнений в частных производных первого порядка ∂Wi v% d ∂ ∂W d 1 ∂ d ∂p = − ( pi − pi−1 ) + rr r% γ& i + rx r%γ& ( pi − pi−1 ) + xr γ& ∂t% hx r% ∂r% ∂r% hx r% ∂r% hx ∂r% d xx ∂p i + γ& hx ∂x% xi −1 xi −1 xi x Преобразуем систему уравнений так, чтобы в разностных выражениях остались разности только вдоль координатных линий сетки. Плотность вероятности в правой части предыдущего выражения будем брать на верхнем слое по времени, построенная схема будет неявной разностной схемой. Для повышения порядка аппроксимации можно строить схемы типа Кранка– Никольсон или использовать методы интегрирования ОДУ высокого порядка, как предложено в [88]. Так как нас интерисуют в конечном итоге стационарные распределнения плотности вероятности в задаче, то порядок аппроксимации по времени не является существенным. Wi,nj+1 − Wi,nj τ Wi,nj++11 − Wi,nj+1 Wi,nj+1 − Wi ,nj+−11 v% n+1 drr 1 n+1 = − ( pi, j − pi−1, j ) + − r%j− 1 γ& j− 1 r% 1 γ& 1 + 2 2 hx r%j hr j+ 2 j+ 2 hr hr pin, +j 1+1 + pin, +j 1 − pin−+1,1 j+1 − pin−+1,1 j pin,+j 1 + pin, +j −11 − pin−+1,1 j − pin−+1,1 j −1 drx 1 1 + − r%j − 1 γ& j − 1 r% 1 γ& 1 + 2 2 2 2 hx r%j hr j + 2 j + 2 n+1 n+1 n+1 n +1 d xr pi, j +1 − pi , j −1 − pi −1, j +1 + pi −1, j −1 d xx n +1 n+1 n+1 + γ& j + 2 γ& j ( pi +1, j − 2 pi , j + pi−1, j ) . hx 2hr hx (3.6) где τ — шаг по времени; hx, hr — шаги дискретизации по пространству; i, j — номер узлов пространственной сетки в направлениях x и r соответственно; n — номер временного слоя. После преобразований получим окончательный вид системы разностных уравнений ( τd Wi ,nj+1 1 + rr2 r%j + 1 γ& j + 1 + r%j − 1 γ& j − 1 r% h 2 2 2 2 j r ) + 60 ) ( τv% 2τd xx γ& j τd rx + pin, +j 1 + r%j − 1 γ& j − 1 − r%j + 1 γ& j + 1 + = 2 h 2r% h h 2 2 2 2 h j x r x x = Wi ,nj + + ) ( τv% n+1 τdrr pi−1, j + 2 r%j + 1 γ& j + 1 Wi,nj++11 + r%j − 1 γ& j− 1 Wi,nj+−11 + 2 2 2 2 hx r%j hr ) ( τd rx r%j + 1 γ& j + 1 ( pin, +j +11 − pin−+1,1 j +1 − pin−+1,1 j ) − r%j − 1 γ& j − 1 ( pin, +j 1−1 − pin−+1,1 j − pin−+1,1 j −1 ) + 2 2 2 2 2r%j hx hr + τd xr γ& j 2hr hx (p n +1 i , j +1 − pin, +j 1−1 − pin−+1,1 j +1 + pin−+1,1 j −1 ) + τd xx γ& j 2 x h (p n +1 i +1, j + pin−+1,1 j ) . (3.7) Аппроксимируем интеграл в (3.5) формулой трапеций, тогда 2Wi ,nj+1 − pin, +j 1 = pin−+1,1 j . Для получения схемы четвёртого (3.8) порядка аппроксимации по пространственным переменным необходимо применять формулу Симпсона или формулу Эйлера–Маклорена. Построенной разностной схеме соответствуют семиточечный шаблон для p и трехточечный шаблон для W. Рис. 3.5. Шаблоны для разностных уравнений. 3.2.1. Реализация граничных условий На неповрежденной стенке сосуда ставится условие нулевого потока плотности вероятности через границу. pin,+J1 = pin, +J1−1 , Wi,nJ+1 = Wi,nJ+−11. что соответствует непротеканию через стенку сосуда. На поврежденной стенке сосуда 61 n+1 pповре W n+1 = 0. ,J = 0 , повре, J Во входном сечении (на левой границе) плотность вероятности задавалась как известная функция радиуса. В выходном сечении (на правой границе) ставятся свободные граничные условия. p n +1 I, j n+1 I, j = 0, W = pIn−+1,1 j 2 . На оси сосуда ставится условие симметрии. pin,0+1 = pin,1+1 , Wi ,0n+1 = Wi ,1n+1 . 3.3. Итерационный метод решения сеточных уравнений Для шахматного решения системы сеточных (красно – черного) уравнений упорядочения используем [116]. метод Рассмотрим последовательность двух итераций. Если сумма индексов узла i + j + n четная, узел считается «красным». Схема вычисления для него такова. Пусть φ1 — правая часть уравнения (3.7). Величины, стоящие в правой части (3.7) и определяемые на верхнем временном слое, относятся к текущей итерации s. Левая часть уравнения определяется на следующей итерации s + 1. φ2 — правая часть (3.8). Она также определена на текущей итерации, левая часть — на следующей. Пусть шаг по времени τ достаточно мал, тогда в качестве начального приближения к решению (нулевой итерации) можно взять данные на предыдущем временном слое. (0) ( s +1) Wi ,nj+1 = Wi ,nj и ( τd Wi ,nj+1 1 + rr2 r%j + 1 γ& j + 1 + r%j − 1 γ& j − 1 r%j hr 2 2 2 2 + ( s +1) n+1 i, j p (0) ) pin,+j 1 = pin, j + ) ( τv% 2τd xx γ& j s τd rx % & % & r j − 1 γ j − 1 − rj + 1 γ j + 1 + + = ϕ1 , 2 2 2 2 2 % h 2 r h h h x j x r x 62 s +1n+1 s +1n+1 s W i, j − p i , j = ϕ2 , (3.9) В результате в каждом красном узле получим систему уравнений (3.9) с двумя неизвестными, откуда легко находятся искомые значения. Для «черных» узлов в правой части максимально используются значения, вычисленные на «красной» полуитерации s ϕ1 = Wi ,nj + + ) ( τv% n +1 τd rr pi −1, j + r% 1 γ& 1 Wi ,nj++11 + r%j − 1 γ& j − 1 Wi ,nj+−11 + 2 2 hx r%j hr2 j + 2 j + 2 ) ( τd rx r%j + 1 γ& j + 1 ( pin, +j +11 − pin−+1,1 j +1 − pin−+1,1 j ) − r%j − 1 γ& j − 1 ( pin, +j 1−1 − pin−+1,1 j − pin−+1,1 j −1 ) + 2 2 2 2 2r%j hx hr + τd xr γ& j 2hr hx (p n+1 i , j +1 − pin, +j 1−1 − pin−+1,1 j +1 + pin−+1,1 j −1 ) + τd xx γ& j 2 x h (p n+1 i +1, j + pin−+1,1 j ) (3.10) Рис. 3.6. Красно–черное упорядочивание узлов сетки По своим свойствам итерационный метод аналогичен известному итерационному методу Зейделя. Выводы к главе 3 Построена бикомпактная разностная схема для решения уравнения Фоккера–Планка. Схема позволяет ввести расчеты на нерасширенном шаблоне. При этом в разностные уравнения в явном виде не входят конечные разности, 63 приближающие смешанные производные. Использование схем такого типа позволяет избежать трудностей, связанных с аккуратной аппроксимацией смешанной производной по пространственным переменным. . 64 ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ РАСЧЁТОВ Математические модели, опирающиеся на уравнения реакционнодиффузионного типа, влекут за собой необходимость решения уравнений Навье–Стокса в области с изменяющейся формой. Такой подход требует значительных вычислительных ресурсов и применения довольно сложных математических Возникает методов, соблазн регулярного использовать перестроения более простые расчетной подходы. сетки. Например, использовать усредненный пуазейлевский профиль скорости с целью избежать решения уравнений Навье–Стокса для динамики вязкой несжимаемой жидкости. В качестве альтернативы рассмотрим математические модели, опирающиеся на решение уравнений Фоккера−Планка. Дополнительным аргументом в пользу такого подхода может служить относительная простота учета конечного размера частиц в потоке жидкости [117]. Если в феноменологическом описании на основе уравнений Фоккера— Планка удается получить стационарное распределение плотности вероятности, а на основе этого стационарного распределения выяснить основные закономерности роста тромба, то в силу относительной простоты реализации этот подход будет иметь определенные преимущества по сравнению с использованием уравнений диффузионного типа. Проведены результаты расчетов финального стационарного распределения плотности вероятности тромбоцитов. Длина рассматриваемого участка прямого осесимметричного сосуда сосуда в 8 раз больше его диаметра. Расчеты проводились на сетке 100×50 ячеек. В начальный момент времени плотность вероятности частиц равна нулю во всей расчетной области, кроме входного сечения. На рис. 4.1 а, б, в приведено распределение плотности вероятности тромбоцитов для различных размеров поврежденного участка стенки сосуда. Как видно по результатам численных расчетов, вблизи оси течения изолинии 65 отличаются мало, а вблизи области повреждения градиент плотности вероятности качественно зависит от длины поврежденного участка. Градиент плотности вероятности определяет поток частиц на поврежденный участок поверхности сосудистой стенки. При сравнительно небольшом размере поврежденного участка есть области большого градиента плотности вероятности с обеих сторон (подветренной и наветренной). Физическое истолкование этого результата — тромб формируется с обеих сторон поврежденного участка с примерно одинаковой скоростью. При большом размере области повреждения градиент плотности вероятности в наветренной части повреждения примерно такой же, как и в случае повреждения меньшего размера. но в подветренной части формирование тромба происходит медленнее. а) б) в) Рис. 4.1.Изолинии плотности вероятности тромбоцитов с шагом 0.006 при размере активного участка стенки сосуда: (а) 1 ÷ 3, (б) 1 ÷ 5, (в) 1 ÷ 7. Активный участок стенки сосуда выделен жирной линией. Стрелкой показано направление движения жидкости. 66 На Рис. 4.2 показано финальное стационарное распределение плотности вероятности тромбоцитов в зависимости от относительного размера частицы. Параметры модели, такие как, размер сосуда, размер повреждения участка и размер частицы задаются одинаковыми для всех расчетов. Максимальное значение скорости на оси v = 1. В математической модели относительный размер частицы играет важную роль при оценке частоты столкновений и влияет на распределение плотности вероятности частиц в потоке. Плотность вероятности тромбоцитов медленно уменьшается и на выходной границе достигается минимального значения. Видно, что градиент плотности вероятности зависит от отношения размера частицы и радиуса сосуда. Хотя градиент плотности вероятности не так отличается в наветренной части повреждения, но в подветренной части он становится больше при увеличении размера частицы. Чем больше размер а) б) в) Рис. 4.2.Изолинии плотности вероятности тромбоцитов с шагом 0.006 при размере частицы: (а) а = 0,01, (б) а = 0,05, в) а = 0,1. Активный участок стенки сосуда выделен жирной линией. Стрелкой показано направление движения жидкости. 67 частицы, тем больше частота столкновений, входящая в компоненты тензора диффузии. Это является причиной того, что плотности вероятность нахождения частицы вблизи стенки сосуда увеличивается. На Рис. 4.3 приведено финальное стационарное распределение плотности вероятности тромбоцитов для размера частиц a = 0,2 для различных максимальных скоростей потока. Видно, что тромб формируется на обоих сторонах повреждения стенки сосуда. В наветренной части повреждения есть область большого градиента плотности вероятности. Поток частиц в подветренной части мал. Чем больше скорости потока, тем меньше градиент плотности вероятности частицы в наветренной части повреждения. Это означает, что при большой скорости потока многие частицы достигают выходной границы. Из-за этого поток частиц на стенку уменьшается. а) б) в) Рис. 4.3. Изолинии плотности вероятности тромбоцитов с шагом 0.006 при разной скорости частицы: (а) v = 0,3, (б) v = 0,5, (в) v = 0,7. Активный участок стенки сосуда выделен жирной линией. Стрелкой показано направление движения жидкости. 68 На рис 4.4 приведено стационарное распределение плотности вероятности тромбоцитов в потоке жидкости с феноменологической матрицей диффузии для различных размеров расчётной области. В наветренной части повреждения градиент плотности вероятности больше, в подветренной части повреждения участка тромб формируется равномерным. а) б) Рис. 4.4. Изолинии плотности вероятности тромбоцитов с шагом 0.006 при различных размеров расчётной области: (а) Х = 8, (б) Х = 16. Активный участок стенки сосуда выделен жирной линией. Стрелкой показано направление движения жидкости. На рис. 4,5 показано сравнение распределение плотности вероятности частиц для расчета частоты столкновений с учетом поправки в силу конечного размера частиц (а) и с использованием скорости сдвига в течении Пуазейля (б). За счет изменившейся частоты столкновений увеличивается вероятность попадания частицы в окрестность поврежденного участка. К сожалению, при данных параметрах предложенная математическая модель уже не обладает качественным согласованием с экспериментом, так как при этих параметрах уже необходимо учесть деформацию частиц в потоке. а) б) Рис. 4.5. Изолинии плотности вероятности тромбоцитов а = 0,2: а) при профиле скорости с поправкой за счет конечного размера частиц, б) при скорости сдвига в течении Пуазейля. Активный участок стенки сосуда выделен жирной линией. 69 Выводы к главе 4 Настоящая глава посвящена результатами расчётов стационарного распределения плотности вероятности тромбоцитов на основе уравнения Фоккера−Планка. Для оценки частоты столкновений частиц в потоке крови использовано распределение частиц, полученное в главе 2. Исследован характер стационарного распределения плотности вероятности частиц от параметров задачи, таких, как размер повреждённого участка сосуда, относительный размер частицы, скорость движения частиц. Показано, что в рамках применимости математической модели поправка к частоте столкновений частиц не вляется существенной, необходимы более подробные математические модели. учитывающие деформацию частиц. 70 ЗАКЛЮЧЕНИЕ В заключении сформулированы основные результаты диссертации. 1. На основе геометрического рассмотрения, основанного на использовании законов сохранения массы и импульса, вычислены поправки к распределению скоростей частиц конечного размера в сдвиговом потоке. 2. Построена бикомпактная разностная схема для решения уравнения Фоккера–Планка. Схема позволяет вести расчеты на нерасширенном шаблоне, при этом в разностные уравнения в явном виде не входят разности, приближающие смешанные производные. Использование схем такого типа позволяет избежать трудностей, связанных с аккуратной аппроксимацией смешанной производной. 3. Программно реализован метод решения уравнения Фоккера–Планка в осесимметричном сосуде. Проведено исследование влияния параметров задачи на поток тромбоцитов на поврежденный участок стенки сосуда. 71 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Aguinaga S., Simonin O., Boree J. A simple model for particle turbulence interaction effect in the PDF // 7th International conference on multiphase flow. — 2010. 2. Crowl L., Fogelson A. L. Analysis of mechanisms for platelet near-wall excess under arterial blood // Journal of fluid mechanics. — 2011. — Vol. 676. — P. 348375. 3. Fogelson A. L., Guy R. D. Platelet-wall interactions in continuum models of platelet thrombosis: formulation and numerical solution // Mathematical medicine and biology : a journal of the IMA. — 2004. — Vol. 21. — P. 293-334. 4. Fogelson A. L., Guy R. D. Immersed-boundary-type models of intravascular platelet aggregation // Computer methods in applied mechanics and engineering. — 2008. — Vol. 197, 25-28. — P. 2087-2104. 5. Breedveld V., Van Den Ende D., Bosscher M. Measurement of the full shearinduced self-diffusion tensor of noncolloidal suspensions // The journal of chemical physics. — 2002. — Vol. 116, 23. — P. 10529-10535. 6. http://www.nhlbi.nih.gov/research/reports/2010-3-is.htm . 7. Шиффман Ф. Дж. Патофизиология крови // М.-СПб.: "Издательство БИНОМ". 8. Третьякова О. С. Физиология и потология гемостаза // Здоровье Украины. — 2010. — Т. 3. — C. 51-61. 9. Пантелеев М.А., Васильев С.А., Синауридзе Е.И., Воробьев А. И., Атауллаханов Ф. И. Практическая коагулология. — Москва : Практическая медицина, 2011. — 15 c. 72 10. Tokarev A., Sirakovi., Panasenko G., Volpert V., Shnol E., Butylin A. ,Ataullakhanovk F. Сontinuous mathematical model of platelet thrombus formation in blood flow // J. Numer. Anal. Math. Modelling.. — 2012. — Vol. 27, 2. — P. 191212. 11. Tangelder G. J., Teirlinck H. C., Reneman R. S. Distribution of blood platelets flowing in arterioles // Am. J. Physiol. — 1985. — Vol. 248. — P. 318-323. 12. Woldhuis B., Tangelder G. J., Reneman R. S. Concentration profile of blood platelets differs in arterioles and venules // Am. J. Physiol. — 1992. — Vol. 262. — P. 217-223. 13. Tilles A. W., Eckstein E. C. The near-wall excess of platelet-sized particles in blood flow: its dependence on hematocrit and wall shear rate // Microvasc. Res. — 1987. — Vol. 33. — P. 211-223. 14. Eckstein E. C., Bilsker D. L., Tilles A. W. Transport of platelets in flowing blood // Ann. N. Y. Acad. Sci. — 1987. — Vol. 516. — P. 442-452. 15. Ellsworth M. L., Pittman R. N. Evaluation of photometric methods for quantifying convective mass transport in microvessels // Am. J. Physiol. — 1986. — Vol. 251. — P. 869-879. 16. Long D. S., Smith M. L., Damiano E. R. Microviscometry reveals reduced blood viscosity and altered shear rate and shear stress profiles in microvessels after hemodilution // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2004. — Vol. 101. — P. 10060– 10065. 17. Palmer A. A., Betts W. H. The axial drift of fresh and acetaldehyde-hardened erythrocytes in 25 mm capillary slits of various lengths // Biorheology. — 1975. — Vol. 12. — P. 283–293. 73 18. Blackshear P. L., Bartelt K. W., Forstrom R. J Fluid dynamic factors affecting particle capture and retention // Ann. N. Y. Acad. Sci. — 1977. — Vol. 283. — P. 270-279. 19. Eckstein E. C., Belgacem F. Model of platelet transport in flowing blood with drift and diffusion terms // Biophys. J. — 1991. — Vol. 60, 1. — P. 53-69. 20. Yeh C., Calvez A. C., Eckstein E. C. An Estimate Shape Function for Drift in a Platelet-Transport Model // Biophysical journal. — 1994. — Vol. 67. — P. 12521259. 21. Sorensen E. N., Bur green G. W., Wagner W. R., AntakiJ. F. Computational simulation of platelet deposition and activation: I. Model development and properties // Ann Biomed Eng. — 1999. — Vol. 27. — P. 436-448. 22. Keller К. H. Effect of fluid shear on mass transport in flowing blood // Fed. Proc. — 1971. — Vol. 5. — P. 1591-1599. 23. ZydneyA. L., Colton С. К. Continuous flow membrane plasmapheresis // J. ASAIO. — 1982. — Vol. 28. — P. 408-412. 24. Stubley G.D., Strong A.B., Hale W.E., Absolom D.R. A review of mathematical models for the prediction of blood cell adhesion // PhysicoChem. Hydrodyn. — 1987. — Vol. 8. — P. 221-235. 25. Zydney A.L., Colton C.K. Augmented solute transport in the shear flow of a concentrated suspension // PhysicoChem. Hydrodyn. — 1988. — Vol. 10. — P. 7996. 26. Буравцев В.Н., Лобанов А.И., Украинец А.В. Математическая модель роста тромбоцитарного тромба // Математическое моделирование. — 2009. — Т. 21, 3. — C. 109-119. 74 27. Aarts P. A., Bolhuis P. A., Sixma J. J. Red blood cell size is important for adherence of blood platelets to artery subendothelium // Blood. — 1983. — Vol. 62. — P. 214–217. 28. Aarts P. A., Steendijk P., Heethaar R. M. Fluid shear as a possible mechanism for platelet diffusivity in flowing blood // J. Biomech. — 1986. — Vol. 19. — P. 799– 805. 29. Tokarev A. A., Butylin A. A., Ataullakhanov F. I. Platelet Adhesion from Shear Blood Flow Is Controlled by Near-Wall Rebounding Collisions with Erythrocytes // Biophysical Journal. — 2011. — Vol. 100. — P. 799-808. 30. Leonard E. F., Grabowski E. F., Turitto V. T. The role of convection and diffusion on platelet adhesion and aggregation // Ann.N. Y. Acad. Sci. — 1972. — Vol. 201. — P. 329–342. 31. Goldsmith H. L. Red cell motions and wall interactions in tube flow // Fed. Proc. — 1971. — Vol. 30. — P. 1578–1590. 32. Goldsmith H. L., Marlow J. C. Flow behavior of erythrocytes: II. Particle motions in concentrated suspensions of ghost cells // J. Colloid Interface Sci. — 1979. — Vol. 71. — P. 383–407. 33. Savage B., Almus-Jacobs F., Ruggeri Z. M. Specific synergy of multiple substrate-receptor interactions in platelet thrombus formation under flow // Cell. — 1998. — Vol. 94. — P. 657–666. 34. Turitto V. T., Baumgartner H. R. Platelet interaction with subendothelium in flowing rabbit blood: effect of blood shear rate // Microvasc. Res. — 1979. — Vol. 17. — P. 38–54. 75 35. Alevriadou R., Moake J., Turner N., Ruggeri Z., Folie B., Phillips M., Schreiber A., Hrinda M., Mcintire L. Real-Time Analysis of Shear-Dependent Thrombus Formation and its Blockade by Inhibitors of von Willebrand Factor Binding to Platelets // Blood. — 1993. — Vol. 81, 5. — P. 1263-1276. 36. Turitto V., Baumgartner H. Platelet Deposition on Subendothelium Exposed to Flowing Blood: Mathematical Analysis of Physical Parameters // Trans. Amer. Soc. Artif. Int.. — 1975. — Vol. 12. — P. 593-601. 37. Turitto V., Weiss H., Baumgartner H. The effect of Shear Rate on Platelet Interaction with Subendothelium Exposed to Citrated Human Blood // Microvascular Research. — 1980. — Vol. 19. — P. 352-365. 38. Cha W., Beissinger R. Augmented Mass Transport of Macromolecules in Sheared Suspensions to Surfaces B. Bovine Serum Albumin // Journal of Colloid and Interface. — 1996. — Vol. 178. — P. 1-9. 39. Aarts P., Von Den Broek S., Prins G., Kuiken G., Sixma J., Heehaar R. Blood platelets are concentrated near the wall and red blood cells, in the center in flowing blood // Arteriosclerosis. — 1988. — Vol. 8, 6. — P. 819-824. 40. Tokarev A.A.,Butylin A.A.,Ermakova E.A.,Shnol E.E.,Panasenko G.P., Ataullakhanov F.I. Finite platelet size could be responsible for platelet margination effect // Biophys.J. — 2011. — Vol. 101, 8. — P. 1835-1843. 41. Каро К., Педли Т., Шротер Р., Сид У. Механика кровообращения. — 1981. 42. Lew H. S., Fung Y. C. Entry flow into blood vessels at arbitrary Reynolds number // Journal of Biomechanics.. — 1970. — Vol. 3. — P. 23-38. 43. Charm S. E., Kurland G. S. Blood Flow and Microcirculation // Wiley, New York. — 1974. 76 44. Lih M. M. Transport Phenomena in Medicine and Biology. — New York : John Wiley & Sons Inc, 1975. 45. Cokelet G. R. The rheology of human blood // In Biomechanics. — 1972. — P. 63. 46. H. Haynes R. Physical basis of the dependence of blood viscosity on tube radius // American journal of physiol. — 1960. — Vol. 198. — P. 193-200. 47. Skalak R. Mechanics of the microcirculation: In Biomechanics , Its foundation and Objectives. — New Jersey, 1971. 48. Srivastava L. M., Srivastava V. P. On two-phase model pulsatile blood flow with entrance effects // J. Biorheology. — 1983. — Vol. 20. — P. 761-777. 49. Bugliarello G., Sevilla J. Velocity distribution and other characteristics of steady and pulsatile blood flow in fine glass tubes // J. Biorheology. — 1970. — Vol. 7. — P. 85-107. 50. Srivastava V.P. A theoretical model for blood flow in small vessels // Applications and applied mathematics journal. — 2007. — Vol. 2. — P. 51-65. 51. Moyers-Gonzalez M., Owens R.G., Fang J. A non-homogeneous constitutive model for human blood // Journal of Non-Newtonian Fluid Mechanics. — 2008. — Vol. 155. — P. 146-160. 52. Pan W., Caswell B., Karniadakis G.E. A low-dimensional model for the red blood cell // Soft matter. — 2010. — Vol. 6. — P. 4366-4376. 53. Маковей H. Гидравлика бурения // М.: Недра. — 1986. — P. 536. 77 54. Медведев А. Е. Двухфазная модель течения крови в крупных и мелких кровеносных сосудах. // Математическое моделирование. — 2011. — Vol. 6, 2. — P. 228-249. 55. Seshadri V., Jaffrin N. Y. Anomalous effects in blood flow through narrow tubes // INSERM – Euromech 92. — 1977. — Vol. 71. — P. 265-282. 56. Pries A.R., Neuhaus D., Gaehtgens P. Blood viscosity in tube flow: dependence on diameter and hematocrit // Am. J. Physiol. — 1992. — Vol. 263. — P. 1770-1778. 57. Pries A.R., Secomb T.W., Gessner T., Sperandio M.B., Gross J.F., Gaehtgens P. Resistance to blood flow in microvessels in vivo // Journal of the American Heart Association. — 1994. — Vol. 75. — P. 904-915. 58. Breedveld V. Shear-Induced Self-Diffusion in Concentrated Suspensions // Thesis, University of Twente, Enschede. — 2000. — P. 140. 59. Foss D.R., Brady J.F. Self-diffusion in sheared suspensions by dynamic simulation // Journal of Fluid Mechanics. — 1999. — Vol. 401. — P. 243-274. 60. Токарев А.А., Бутылин А.А., Атауллаханов Ф.И. Транспорт и адгезия тромбоцитов в сдвиговом потоке крови : роль эритроцитов // Компьютерные исследования и моделирование. — 2012. — Vol. 4, 1. — P. 185-200. 61. Turitto V.T., Benis A.M., Leonard E.F. Platelet diffusion in flowing blood // Industrial & Engineering Chemistry Fundamentals. — 1972. — Vol. 11, 2. — P. 216223. 62. Eckstein E.C., Bailey D.G., Shapiro A.H. Self-diffusion of particles in shear flow of a suspension // Journal of Fluid Mechanics. — 1977. — Vol. 79. — P. 191-208. 78 63. Gadala-Maria F., Acrivos A. Shear-induced structure in a concentrated suspension of solid spheres // Journal of Rheology. — 1980. — Vol. 24. — P. 799814. 64. Abbott, J. R., Tetlow N., Graham A. L. , Altobelli S. A., Fukushima E., Mondy L. A., Stephens T. S. Experimental observations of particle migration in concentrated suspensions: Couette flow // J. Rheol. — 1991. — Vol. 35. — P. 773. 65. Hampton R. E., Mammoli A. A., Graham A. L., Tetlow N. Migration of particles undergoing pressure-driven flow in a circular conduit // J. Rheol. — 1997. — Vol. 41. — P. 621-40. 66. Da Cunha F.R., Hinch E.J. Shear-induced dispersion in a dilute suspension of rough spheres // Journal of Fluid Mechanics. — 1996. — Vol. 309, 1. — P. 211-223. 67. Wang Y., Mauri R., Acrivos A. Transverse shear-induced liquid and particle tracer diffusivities of a dilute suspension of spheres undergoing a simple shear flow // Journal of Fluid Mechanics. — 1996. — Vol. 327. — P. 255-272. 68. Pesche R. Etude par simulation numerique de la segregation de particules dans une suspension bidisperse // PhD thesis. Universite de Nice-Sophia Antipolis. France. — 1998. 69. Leighton D., Acrivos A. Measurement of shear-induced self-diffusion in concentrated suspensions of spheres // J. Fluid Mech. — 1987. — Vol. 177. — P. 109-131. 70. Phillips R.J., Armstrong R.C., Brown R.A., Graham A., Abbott J. R. A constitutive model for concentrated suspensions that accounts for shear-induced particle migration // Physics Fluids. — 1992. — Vol. 4. — P. 30-40. 79 71. Nott P.R., Brady J.F. Pressure-driven flow of suspensions: simulation and theory // J. Fluid Mech. — 1994. — Vol. 275. — P. 157-199. 72. Zarraga I.E., Hill D.A., Leighton D.T. The characterization of the total stress of concentrated suspensions of noncolloidal spheres in Newtonian fluids // J. Rheol. — 2000. — Vol. 44. — P. 185-220. 73. Ladd A.J. C., Verberg R. Lattice-Boltzmann Simulations of Particle-Fluid Suspensions // Journal of Statistical Physics. — 2001. — Vol. 104. — P. 1191-1251. 74. Han M.S., Kim C.,Kim M., Lee S. Particle Migration in Tube Flow of Suspension // J. Rheol.. — 1999. — Vol. 43, 5. — P. 1157-1174. 75. Lyon M.K., Leal L.G. An experimental study of the motion of concentrated suspensions in two-dimensional channel flow // Journal of Fluid Mechanics. — 1998. — Vol. 363. — P. 25-56. 76. Mills P., Snabre P. Rheology and structure of concentrated suspensions of hard spheres, shear induced particle migration // J. Phys. Paris. — 1995. — Vol. 5. — P. 1597-1608. 77. Chenghai S., Lance L. M. Particulate Nature of Blood Determines Macroscopic Rheology: A 2-D Lattice Boltzmann Analysis // Biophysical Journal. — 2005. — Vol. 88. — P. 1635-1645. 78. Fahraeus R., Lindqvist T. The viscosity of the blood in narrow capillary tubes // The American Journal of Physiology. — 1930. — Vol. 96. — P. 562-568. 79. Roberto R., Howard A.S. Shear-Induced Diffusion of Platelike Particles in Microchannels // The American Physical Society Journal. — 2008. — Vol. 101. — P. 254502(4). 80 80. Rusconi R., Stone H. A. Shear-Induced Diffusion of Platelike Particles in Microchannels // Physical Review Letters. — 2008. — Vol. 101. — P. 254502-1 254502-4. 81. Eugene C., Eckstein, Fethi B. Model of platelet transport in flowing blood with drift and diffusion terms // Biophysical Journal.. — 1991. — Vol. 60. — P. 53-69. 82. Thanh N. P., Brady J. F., Bossis G. Stokesian dynamics simulation of brownian suspensions // J. Fluid Mech. — 1996. — Vol. 313. — P. 181-207. 83. Brady J. F., Bossis G. Stokesian dynamics // Annu. Rev. Fluid Mech. — 1988. — Vol. 20. — P. 111-157. 84. Durlofsky L. J., Brady J. F., Bossis G. Dynamic simulations of hydrodynamically interacting particles // Fluid Mech. — 1987. — Vol. 180. — P. 21-49. 85. Bossis G., Brady J. F. Self-diffusion of Brownian particles in concentrated suspensions under shear // The journal of chemical physics. — 1987. — Vol. 87, 9. — P. 5437-5448. 86. Yurkovetsky Y. I. Statical mechanics of bubbly liquids; II. Behavior of sheared suspensions of non-Brownian particles // PhD thesis, Calfornian Institute of Technology. — 1998. 87. Sierou A, Brady J. F. Shear-induced self-diffusion in non-colloidal suspensions // J. Fluid Mech.. — 2004. — Vol. 506. — P. 285-314. 88. Рогов Б. В., Михайловская М. Н. Бикомпактные схемы четвертого порядка аппроксимации для гиперболических уравнений // ДАН. — 2010. — Т. 430. — C. 470-474. 81 89. Толстых А.И. Компактные разностные схемы и их применение в задачах аэрогидродинамики. — Москва : Наука, 1990. — 230 c. 90. Wenyuan L., Jianping Z. A fourth-order compact finite difference scheme for solving unsteady convection-diffusion equations // Computational Simulations and Applications. — 2011. — P. 81-96. 91. Gupta M., Manohar R., Stephenson J. A single cell high-order scheme for the convection-diffusion equation with variable coefficients // International journal for numerical methods in fluids. — 1984. — Vol. 4. — P. 641-651. 92. Zhang J., Sun H. A high order finite difference discretization strategy based on extrapolation for convection diffusion equations. Numer. Methods Partial Differential Eq // Numerical Methods for Partial Differential Equations. — 2004. — Vol. 20, 1. — P. 18-32. 93. Noye B., Tan H. Finite difference methods for solving the two-dimensional advection-diffusion equation // International journal of numerical methods in fluid. — 1989. — Vol. 9. — P. 75-98. 94. Rigal A. Schemas compacts d’ ordre eleve: application aux problems bidimensionels de diffusion-convection insation naire I // C. R. Acad. Sci. Paris Sr. I. Math. — 1999. — Vol. 328. — P. 535-538. 95. Петухов И.В. Численный расчет двумерных течений в пограничном слое // вычисл. матем. и матем. физ. — 1964. — Vol. 4. — P. 304-325. 96. Рогов Б.В., Михайловская М. Н. О сходимости компактных разностных схем // Математическое моделирование. — 2008. — Vol. 20. — P. 99-116. 97. Калиткин Н.Н., Корякин П.В. Бикомпактные схемы и слоистые среды, // Докл. РАН.. — 2008. — Vol. 419, 6. — P. 744-748. 82 98. Аунг Лин, Лобанов А. И. Бикомпактная разностная схема решения уравнения Фоккера–Планка для описания распределения форменных элементов в кровотоке // Математические и информационные модели управления. Сборник научных трудов. —Москва — 2013. — С. 17-23. 99. Рогов Б.В., Михайловская М. Н. Монотонные бикомпактные схемы для линейного уравнения переноса // Доклады Академии Наук. — 2011. — Vol. 436. — P. 600-605. 100. Рогов Б. В., Михайловская М. Н. Монотонная высокоточечная компактная схема бегущего счета для квазлинейных уравнений гиперболического типа // Доклады Академии Наук. — 2011. — Vol. 440. — P. 172-177. 101. Аунг Лин, Лобанов А. И. К вопросу о распределении скоростей частиц в сдвиговом потоке при малой объёмной доле частиц // Труды МФТИ. — 2014. — Т. 6, 2. — С. 15-25. 102. Буравцев В.Н., Николаев А.В., Украинец А.В. Влияние столкновений на распределение тромбоцитов в кровотоке // Вестник Московского университета. — 2009. — Т. Сер. 3 Физика. астрономия, 4. — C. 81-84. 103. Dmitry A.F., Bruce C., Aleksanders. P., George E. Blood Flow and Cell-Free Layer in Microvessels // Microcirculation. — 2010. — Vol. 17, 8. — P. 615-628. 104. Secomb T. W. Mechanics of red blood cells and blood flow in narrow tubes // Modeling and Simulation of Capsules and Biological cells. — 2003. — P. 163-196. 105. Sharan M., Popel A. S. A two phase model for flow of blood in narrow tubes with increased effective viscosity near the wall // Biorheology. — 2001. — Vol. 38. — P. 415-428. 83 106. Sun C., Munn L. L. Particulate nature of blood determines macroscopic rheology: a 2d lattice Boltzmann analysis // Biophys J.. — 2005. — Vol. 88. — P. 1635-1645. 107. Pries A. R., Secomb T. W. Handbook of Physiology: Microcirculation // Academ Press. — 2008. — P. 3-36. 108. Корнелик С.Е., Борзенко Е.К., Гришин А.Н., Бубенчиков М.А., СтоляроВ.И. Образование и разрушение монетных столбиков эритроцитов в канале с локальным расширением // Математическое моделирование. — 2008. — Vol. 20, 1. — P. 3-15. 109. Risken H., Frank T. The Fokker-Planck Equation. Methods of Solutions and Application. — Springer, 1996. — 474 p. 110. Аунг Лин, Лобанов А. И. Математическая модель движения тромбоцитов в потоке крови по прямолинейному участку недеформируемого сосуда // Тезисы докладов 21 международной конференции «Математика, Компьютер, образование». — Дубна, 2014. — С. 143. 111. Кляцкин В. И. Очерки по динамике стохастических систем. — Изд-во URSS, 2012. — 448 p. 112. Тихонов В. И., Миронов М. А. Марковские процессы. — Москва : Советское радио, 1977. — 488 p. 113. Степанов С. С. Стохастический мир. — 2009. — 376 с. 114. Погорелова Е. А., Лобанов А. И. Математическая модель роста тромбоцитарного тромба со сдвиг-вызванной диффузией // Вестник ТОГУ. — 2014. — Vol. 32, 1. — P. 45-54. 84 115. Аунг Лин, Лобанов А. И. Бикомпактная разностная схема решения уравнения Фоккера–Планка // Управление и прикладная математика: Сборник трудов 56–й научной конференции МФТИ. — 2013. — Т. 2. — С. 95-96. 116. Деммель Дж. Вычислительная линейнаяалгебра // Теория и приложения. М.: Мир. — 2001. — P. 430. 117. Аунг Лин, Погорелова Е. А., Лобанов А. И. Математические модели роста тромба на основе уравнений типа «адвекция–диффузия» и Фоккера–Планка // Компьютерные исследования и моделирование. — 2014. — Т. 6, 2. — С. 271283. 85
