Министерство образования Российской Федерации КАЗАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ТЕХНИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ им. А.Н. ТУПОЛЕВА
advertisement
Министерство образования Российской Федерации КАЗАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ТЕХНИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ им. А.Н. ТУПОЛЕВА Кафедра приборов и информационно-измерительных систем Лабораторная работа №3 ВНУТРЕННЯЯ РЕГУЛЯЦИЯ РАБОТЫ СЕРДЦА Методические указания к лабораторной работе Составители: Павлов Е.Г. – доцент каф. ПИИС Тюрина М.М. – ассистент каф. ПИИС Казань 2003 СОДЕРЖАНИЕ ЦЕЛЬ И СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ .................................................................................... 3 1. НАЗНАЧЕНИЕ ВНУТРЕННЕЙ РЕГУЛЯЦИИ РАБОТЫ СЕРДЦА ................................ 3 2. ЭВОЛЮЦИЯ РЕГУЛЯЦИИ СЕРДЕЧНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ....................................... 4 3. СТРОЕНИЕ СЕРДЦА..................................................................................................... 6 4. ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ РЕГУЛЯЦИИ РАБОТЫ СЕРДЦА................... 8 5. ВНУТРИСЕРДЕЧНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ РАБОТЫ СЕРДЦА ........................................... 10 5.1. ВНУТРИКЛЕТОЧНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ......................................................................... 10 5.2. МЕЖКЛЕТОЧНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ .............................................................................. 11 5.3. ВНУТРИСЕРДЕЧНАЯ НЕРВНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ...................................................... 11 5.4. ГУМОРАЛЛЬНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ............................................................................... 12 5.6. МИОГЕННЫЕ АВТОРЕГУЛЯТОРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ............................................ 16 6.ОСНОВНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ .. 19 ВАРИАНТЫ ЗАДАНИЯ .................................................................................................... 23 РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА ................................................................................. 24 2 ЦЕЛЬ И СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Целью работы является изучение внутренней регуляции сердечной деятельности с позиций системного анализа. Выполнение работы включает в себя два этапа: - изучение физиологии сердечной деятельности; - описание подсистем регуляции работы сердца с позиций системного анализа (морфологическое и функциональное описания). 1. НАЗНАЧЕНИЕ ВНУТРЕННЕЙ РЕГУЛЯЦИИ РАБОТЫ СЕРДЦА Человек - биологическая система, в значительной степени регуляторная, т.к. большая часть его функциональных систем, находящихся под контролем вегетативной нервной системы и обеспечивающих жизнедеятельность организма, работает в непроизвольном режиме, то есть автоматически. Сердце - "великий труженик", ориентированный на реализацию процессов метаболизма, выполняет в разветвленной сосудистой системе организма роль биологического насоса. Это чудотворение природы, во многом еще не познанное человеком, поражает надежностью своей конструкции, удивительной ее пластичностью, исключительными регуляторными возможностями, чутко реагирующими на малейшие изменения, происходящие вне и внутри индивида. Исследование сердца, как неотъемлемой части сердечно-сосудистой системы, ученые занимаются более 300 лет. За это время многое познано, но вместе с тем немало еще остается белых пятен в понимании его работы. И среди них проблема раскрытия механизмов регуляции сердца остается одной из менее изученных в общей проблеме сердечно-сосудистой системы. Это неудивительно, т.к. ее решение связано не только с комплексной систематизацией знаний по всем функциональным системам человека, но и с пересмотром фундаментальных основ нервной системы и, в частности вегетативной нервной системы, которые в настоящее время считаются общепринятыми. Потребовались принципиально новые в методологическом отношении подходы в исследовании механизмов сердца, как впрочем и всего организма в целом, основанные на системных принципах, с привлечением инженерных методов анализа, адаптированных к биологическим системам. В результате сформировалось новое направление - биорегуляция человека, позволившее раскрыть, в частности, механизмы биорегуляции сердца. Эти механизмы, базирующиеся на реципрокном принципе иннервации и регуляции, представлены в виде реципрокного (сопряженного) взаимодействия многоуровневых рефлекторных колец холинергического и адренергического вида, терминальные окончания которых сходятся на общих для них эффекторных клетках миокарда. Сами же эти рефлекторные кольца находятся под непроизвольным контролем со стороны холинергической и адренергической зон ретикулярной формации, и произвольным - со стороны коры. Механизмы адап3 тации сердца, связанные с перестройкой его режима регуляции, находятся под контролем активирующих сигналов холинергической и адренергической ретикулярной формации, каждая из которых, в свою очередь, находится под контролем своего спектра афферентных сигналов разной модальности. Проблема регуляции деятельности сердца в настоящее время не может быть ограничена анализом центральных нервных механизмов. Наряду с несомненной и превалирующей ролью центральных механизмов регуляции нельзя недооценивать факты, указывающие на существование сложно организованной системы местных, внутриорганных процессов, способных в весьма широких пределах адаптировать сердечную деятельность к меняющимся условиям гемодинамики. Иметь достаточно отчетливое представление о внутриорганных регуляторных механизмах важно не только для уточнения регуляторных возможностей сердца, лишенного экстракардиальной иннервации, но также и для понимания самих механизмов экстракардиальной регуляции, т.к. экстракардиальная нервная система, по существу, использует потенциальные возможности местных ауторегуляторных механизмов. В настоящее время в связи с разработкой методов денервации сердца, авто- и гомотрансплантации появляется все больше работ, в которых с уверенностью отмечается, что сердце, полностью лишенное экстракардиальной иннервации, обладает весьма эффективными механизмами ауторегуляторной адаптации. Эти механизмы наряду с центральными кардио-кардиальными рефлексами позволяют поддерживать соответствие между количеством крови, притекающей к сердцу по венам, и количеством крови, выбрасываемой желудочками в артериальную систему. Таким образом, внутренние механизмы ауторегуляции сердца представляют собой весьма эффективный регуляторный аппарат, обеспечивающий надежность работы системы кровообращения ее адаптации в соответствии с потребностями организма. 2. ЭВОЛЮЦИЯ РЕГУЛЯЦИИ СЕРДЕЧНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ В процессе эволюции при образовании многоклеточных организмов между отдельными звеньями клеток возникли функциональные связи; с усложнением их строения становились все более необходимыми механизмы, обеспечивающие взаимодействие между клетками. Для осуществления коммуникации и координации между клетками, для поддержания стабильности внутренней среды организма - гомеостаза - и осуществления основных жизненных функций в эволюции возникли две основные системы - эндокринная и нервная, работающие во взаимодействии между собой при осуществлении интегративной деятельности. Эндокринная система осуществляет свое влияние гуморально посредством ряда веществ с регуляторным действием - гормонов. Термин " гормон " был введен В.Бейлисом и Е.Старлингом (1905 ). Гормоны обнаружены у растений и животных разных уровней развития, однако наибольшей сложности и 4 многообразия система гуморальной регуляции достигает у позвоночных животных. В процессе эволюции, задолго до появления специализированных эндокринных желез, вырабатывающих гормоны, появилась способность нервных клеток продуцировать секрет, содержащий гормоны, которые поступают в гуморальную среду организма и оказывают регулирующее действие на ряд функций. Это явление было названо нейросекрецией. Гормоны, вырабатываемые нервными клетками, часто называют нейрогормонами. Медиаторы также являются продуктами нервных клеток и отличаются от нейрогормонов тем, что выделяются окончаниями аксонов в синаптическую щель. В настоящее время показано, что одни и те же вещества могут функционировать и в качестве медиатора и, в качестве гормона. Например, катехаламы, адреналин норадреналин, вырабатываемые в мозговом веществе надпочечников, обычно именуются гормонами в связи с их функцией. Однако эти же вещества обнаруживаются в симпатических нервных окончаниях, и в этом случае они играют роль медиаторов. У беспозвоночных животных преобладающее большинство гормонов вырабатывается клетками нервных ганглиев. Так, уже у кишечно-полостных имеется примитивная нервная система; у гидры нервные клетки функционируют как нейросекретные, и их гормоны регулируют развитие и рост. У более высокоорганизованных беспозвоночных животных - у первичноротых ( черви, моллюски) и вторичноротых (иглокожие, оболочники ) - большое значение в регуляторных механизмах имеют нейросекреторные элементы и их гормоны, однако появляются также железы эпителиального происхождения. Весьма сложна система гормональной регуляции у насекомых, которая кроме нейросекреторных центров включает эндокринные железы первого порядка, регулируемые нейрогормонами, и эндокринные железы второго порядка, функция которых определяется гормонами эндокринных желез первого порядка; в свою очередь, их гормоны регулируют функцию органов и тканей-мишеней. Нейросекреторные центры имеются в мозгу и у всех позвоночных животных; гормоны, вырабатываемые нейросекреторными клетками, оказывают широкое регулирующее влияние, и этот путь регуляции является наиболее древним. В промежуточном мозге, в гипоталамусе, всех позвоночных установлено наличие нейросекреторных клеток, гормоны которых либо оказывают специфическое регулирующее влияние непосредственно на органы или тканимишени ( антидиуретический гормон - АДГ, окситоцин и др., древний путь регуляции ), либо воздействуют на эндокринные железы, в частности на гипофиз ( гипоталамические рилизинг - гормоны ), стимулируя синтез и секрецию соответствующих гормонов. Гормоны железистой части гипофиза, называемой аденогипофизом, оказывают влияние на эндокринные железы второго порядка, вырабатывающие свои гормоны, которые регулирует различные функции организма. Часть гормонов гипофиза оказывает непосредственное влияние на органы и ткани5 мишени. Кроме того, ряд эндокринных желез функционирует без регулирующего влияния гормонов гипофиза. При попытке объяснить обнаружение ряда веществ, определяемых у высших животных как гормоны, в различных системах организма, а также нахождение тех же или чрезвычайно близких по химической структуре веществ у многих беспозвоночных и даже у растений была высказана гипотеза о весьма раннем появлении в эволюции молекул, способных выполнять широкие регуляторные функции. Возможно, что первоначально возникли ферментативные молекулы, которые на более поздних этапах эволюции превратились в гормоны. Так, например, стероидные гормоны обнаружены у растений и животных, причем животные обеих филетических линий синтезируют стероиды из холестерина. Однако не все стероиды, которые у высокоорганизованных животных стали выполнять функции гормонов, существовали на низших ступенях эволюции; часть из них создавалась по мере возникновения новых жизненных запросов в ходе дальнейшей эволюции из предшественников. Возникновение эндокринных желез и эндокринной регуляторной системы, происшедшее независимо у беспозвоночных и позвоночных животных, явилось аморфозом ( по А.Н. Северцеву ), что дало преимущество данным группам в поддержании гомеостаза, повышении их адаптивных возможностей и имело значение для прогрессивной эволюции этих форм. На ранних этапах эволюции позвоночных многие гормоны обладают весьма широким и разнообразным спектром действия; у более высокоорганизованных позвоночных для ряда гормонов этот спектр уже более узкий и специфический. Постепенно происходит также все большая концентрация структур центральных и периферических отделов эндокринной системы. В пределах отдельных эндокринных желез наблюдается не только концентрация однородных элементов, но и объединение в одном органе различных железистых элементов, вырабатывающих разные гормоны. В этом случае такое объединение оказывается полезным для более эффективной работы железы. В процессе эволюции периферические звенья все больше подчиняются центральным, гормоны периферических эндокринных желез оказывают все большее и многообразное воздействие на центральные отделы системы, совершенствуются механизмы обратной связи. 3. СТРОЕНИЕ СЕРДЦА Сердце по своему внешнему виду похоже на усеченный конус неправильной формы. Снаружи оно покрыто общей для всех камер серозной оболочкой - перикардом, за которым скрыты два остальных его слоя - миокард с мышечными волокнами и эндокард, выстилающий внутренние поверхности камер сердца. Конструктивно сердце состоит из двух половин, разделенных между собой перегородками, левой и правой, в каждой из которых размещаются тесно сопряженные между собой его камеры. В левой части находится левое предсердие и левый желудочек, в правой - правое предсердие и правый желудочек. 6 Все четыре камеры сердца по своему строению неоднозначны. Левое предсердие взрослого человека в виде цилиндрической формы, по объему около 90-135 мм, А толщина его стенки, большая часть которой приходится на миокард, составляет 2-3 мм. Кровь в левое предсердие поступает из малого круга кровообращения через отверстие впадающих в него четырех легочных вен. Левый желудочек, конический по форме, и емкостью 130-220 мл., имеет самый толстый слой миокарда (около 11-14 мм.). В его верхней части расположены два отверстия: слева и спереди - левое атриовентрикулярное, справа и сзади отверстие аорты. Через первое отверстие осуществляется связь с левым предсердием, из которого поступает кровь. Последняя в виде предсердного систолического выброса направляется в камеру левого желудочка через левый атриовентрикулярный клапан, имеющий, как правило, две створки - переднюю и заднюю, с помощью которых перекрывается это отверстие. Поэтому клапан называют двустворчатым, или митральным. Кровь левого желудочка в виде левожелудочного систолического выброса через свое отверстие и свой клапан поступает в аорту и далее в большой круг кровообращения. Клапан аорты образован тремя полулунными заслонками - задней, правой и левой. Правое предсердие емкостью 100-140 мл. Имеет толщину стенки 2-3 мм. Кровь в него поступает через два отверстия от верхней и нижней полой вены. У отверстия нижней полой вены имеется серповидная заслонка. Связь между правым предсердием и правым желудочком осуществляется через правое атриовентрикулярное отверстие с его трехстворчатым клапаном. Кровь из правого желудочка в виде правожелудочкового систолического выброса направляется в легочный артериальный ствол малого круга кровообращения через клапан легочного ствола, состоящий из трех полулунных заслонок. Таким образом, в сердце клапаны присутствуют между предсердием и желудочками, и у желудочков, от которых отходит кровь. В то время как приток крови в камеры предсердий осуществляется без клапанов. Сердце свободно помещается в особом мешке, называемом околосердечной сумкой или перикардом и относящийся к серозным оболочкам. В перикарде различают два листка: внутренний и наружный. Внутренний листок плотно охватывает сердце и образует его наружный слой. Этот листок называют также эпикардом. С сердца эпикард переходит на основание крупных кровеносных сосудов, а затем заворачивается и образует второй, наружный листок перикарда. Этот наружный листок спереди соединен с внутренней поверхностью грудной кости и прилегающих ребер. Книзу же листок сращен с диафрагмой. В результате наружный листок перикарда образует нечто вроде связок, свободно удерживающих сердце в определенном положении. Мускулатура предсердий состоит из двух слоев, волокна которых ориентированы под прямым углом друг к другу и почти полностью отделена от мускулатуры желудочков двумя сухожильными, плотными, как хрящ, кольцами, заложенными в поперечной перегородке сердца. От этих колец берут начало мышечные волокна предсердий, а также мышечные волокна обоих желудочков. Мышечными клетками миокарда являются кардиомиоциты длиной 50120 мкм, толщиной 15-17 мкм. И представляют обычный вариант эффекторных 7 клеток. Они состоят из клеточной оболочки, саркоплазма и ядра. В саркоплазме находятся сократительные элементы - миофибриллы и гиалоплазма, в которой размещены митохондрии, саркоплазматический ретикулум, пластинчатый комплекс Гольджи, лизосомы и др. В результате многочисленных морфологических и электрофизиологических экспериментов установлена богатая насыщенность сердца и прилежащих к нему сосудов млекопитающих сенсорными образованиями различного происхождения, специализации и локализации. Миелинизированные и немиелинизированные афферентные волокна пронизывают все слои сердца, образуя сплетения за счет частично анастомозирующих между собой окончаний: диффузные, компактные, свободные и несвободные. Относительное постоянство параметров внутренней среды организма, быстрое и точное приспособление гемодинамики к широкому разнообразию условий, в которых находится организм, достигаются благодаря в высшей степени совершенным механизмам регуляции сердечной деятельности. У млекопитающих, птиц, рептилий и амфибий эта регуляция осуществляется принципиально одинаково и складывается из присущих самому сердцу собственных механизмов и внесердечных воздействий. К внутрисердечным регуляторным механизмам относят внутриклеточною регуляцию межклеточных взаимодействий и собственно внутрисердечные нервные механизмы. Внесердечные воздействия представлены нервной и гуморальной регуляцией. 4. ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ РЕГУЛЯЦИИ РАБОТЫ СЕРДЦА Гуморальная регуляция деятельности сердца осуществляется биологически активными веществами, выделяющимися в кровь и лимфу эндокринными железами, а так же ионным составом межклеточной жидкости. Эта регуляция в наибольшей степени присуща адреналину, секретируемому мозговым слоем надпочечников. Адреналин выделяется в кровь при эмоциональных нагрузках, физическом напряжении и других состояниях. Его взаимодействие с бета - адренорецепторами кардиомиоцитов приводит к активации внутриклеточного фермента аденилатциклазы. Последний ускоряет образование циклического АМР (цАМР). В свою очередь, цАМР необходим для превращения неактивной фосфорилазы в активную. Активная фосфорилаза обеспечивает снабжение миокарда энергией путем расщепления внутриклеточного гликогена с образованием глюкозы. Адреналин повышает так же проницаемость клеточных мембран для ионов Са2+. Важное значение имеет гормон поджелудочной железы - глюкагон. Он оказывает на сердце положительный инотропный эффект путем стимуляции аденилатциклазы. Гормон щитовидной железы - тироксин - увеличивает частоту сердечных сокращений и повышает чувствительность сердца к симпатическим воздействиям. гормоны коры надпочечников - кортикостероиды, биологи8 чески активный полипептид - ангиотензин, гормон энтерохромаффинных клеток кишки - серотонин - увеличивает силу сокращения миокарда. Большое влияние на деятельность сердечной мышцы оказывает ионный состав среды. Повышение содержания во внеклеточной среде К+ угнетает деятельность сердца, при этом вследствие изменения градиента концентрации иона увеличивается проницаемость мембран для К+, падают возбудимость, скорость проведения возбуждения и длительность потенциала действия. В этих условиях синусно-предсердный узел перестает выполнять роль водителя ритма. Подобным образом на сердце влияют ионы НСО 3 и Н+. Ионы Са2+ повышают возбудимость и проводимость мышечных волокон, активируя фосфорилазу и обеспечивая сопряжение возбуждения и сокращения. Вообще действие гормонов основано на стимуляции или угнетении каталитической функции некоторых ферментов в клетках сердца. Это действие может достигаться путем активации или ингибирования уже имеющихся ферментов. Причем важная роль принадлежит циклическому аденозинмонофосфату (цАМР), который является здесь вторым посредником (роль первого посредника выполняет сам гормон). Возможно также увеличение концентрации ферментов за счет ускорения их биосинтеза путем активации генов. Механизм действия гормонов пептидной и стероидной природы различен. Амины и пептиды-гормоны не проникают внутрь клетки, а присоединяются на ее поверхности к специфическим рецепторам в клеточной мембране. Рецептор связан с ферментом аденилатциклазой. Комплекс гормона с рецептором активирует аденилатциклазу, которая расщепляет аденозинтрифосфат (АТФ) с образованием цАМФ. действие цАМФ реализуется через сложную цепь реакций, ведущую к активации определенных ферментов путем их фосфорилирования, которые и осуществляют конечный эффект гормона. Стероидные гормоны, а так же Т3 и Т4 (тероксин и трийодтиронин не являются стероидами)- относительно небольшие гормоны, проникающие через клеточную мембрану. Гормон связывается с рецептором в цитоплазме, образовавшийся гормон - рецепторный комплекс транспортируется в ядро клетки, где вступает в обратимые взаимодействия с ДНК и индуцирует синтез белка (фермента) или нескольких белков путем включения специфических генов на определенном участке ДНК одной из хромосом синтезируется матричная (информационная) РНК (мРНК), которая переходит из ядра в цитоплазму, присоединяется к рибосомам и индуцирует здесь синтез белка. В отличие от пептидов, активирующих ферменты, стероидные гормоны вызывают синтез новых элементов - ферментных молекул. в связи с этим эффекты стероидных гормонов проявляются намного медленнее, чем действие пептидных гормонов, но длятся обычно дольше. 9 5. ВНУТРИСЕРДЕЧНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ РАБОТЫ СЕРДЦА Относительное постоянство параметров внутренней среды организма, быстрое и точное приспособление гемодинамики к широкому разнообразию условий, в которых находиться организм, достигаются благодаря в высшей степени совершенным механизмам регуляции сердечной деятельности. У млекопитающих, птиц, рептилий и амфибий эта регуляция осуществляется принципиально одинаково и складывается из присущих самому сердцу собственных механизмов, а также внесердечных воздействий. К внутрисердечным регуляторным механизмам относят внутриклеточные, регуляцию межклеточных взаимодействий и собственно внутрисердечные нервные механизмы. 5.1. ВНУТРИКЛЕТОЧНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ Внутриклеточный уровень регуляции заключаются в способности кардиомиоцитов при выполнении ими специфической сократительной функции синтезировать различные белки в соответствии с уровнем их разрушения. Синтез белков происходит благодаря существованию специальных ауторегуляторных механизмов. Процесс этот осуществляется кардиомиоцитами во взаимодействии с соединительно-тканными клетками. Особенность кардиомиоцитов заключается в цикличности их обменных процессов, связанных с ритмом сердечной деятельности. Наиболее быстрый распад богатых энергией соединений - АТФ и гликогона - происходит в момент систолы и соответствует комплексу QRS электрокардиограммы. Ресинтез и восстановление уровня этих веществ успевает полностью осуществиться за время диастолы. Поэтому в чрезвычайных условиях при усиленной работе сердца одним из компенсаторных механизмов, адаптирующих деятельность сердца к воздействиям, является удлинение фазы диастолы. Кардиомиоциты способны избирательно адсорбировать из циркулирующей крови и накапливать в цитоплазме вещества, поддерживающие и регулирующие их биоэнергетику, а также соединения, повышающие потребность клеток в кислороде. Последнее имеет большое приспособительное значение, так как эти влияния посредством гомеометрического механизма регуляции сократительной силы сердца вызывают увеличение силы его сокращений. Так, возникающая благодаря внутриклеточным механизмам адсорбция из крови катехоламинов (адреналина, норадреналина) обеспечивает усиление сердечного кровотока, что сопровождается более сильным стяжением клеток миокарда во время диастолы. (Известно, что чем больше растянута миофибрилла, тем сильнее она способна сокращению.) Следовательно, чем больше крови притекло к сердцу, тем сильнее оно растянуто во время диастолы и тем интенсивнее его сокращение. Этот механизм лежит в основе закона Франка - Старлинга. 10 5.2. МЕЖКЛЕТОЧНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ В сердечной мышце межклеточная регуляция связана с наличием вставочных дисков - нексусов, обеспечивающих транспорт необходимых веществ, соединение миофибрилл, переход возбуждения с клетки на клетку. Такая организация позволяет миокарду реагировать на возбуждение как синцитий, так и в случае выпадения функции нексусов нарушается одновременность прихода возбуждения к отдельным клеткам, синхронность сокращения мышечных волокон, появляется нарушение сердечного ритма. Межклеточная регуляция включает также взаимодействие кардиомиоцитов с соединительно-тканными клетками, составляющими строму сердечной мышцы. Наряду с механической опорной функцией соединительно-тканные клетки являются источником пополнения кардиомиоцитов высокомолекулярными органическими соединениями, постоянно необходимыми как для функции, так и для поддержания структуры клетки. 5.3. ВНУТРИСЕРДЕЧНАЯ НЕРВНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ Внутрисердечный уровень регуляции является автономным, хотя он включен и в сложную иерархию центральной нервной регуляции. Собственная нервная регуляция сердца осуществляется метасимпатической нервной системой, нейроны которой располагаются в интрамуральных ганглиях сердца. Метасимпатическая нервная система обладает полным набором функциональных элементов, необходимых для самостоятельной рефлекторной деятельности: сенсорными клетками, интегрирующим интернейронным аппаратом, двигательными нейронами. Сенсорные нейроны обслуживают не только внутрисердечные механизмы регуляции. По их аксонам, проходящим в состав блуждающих и симпатических нервов, чувствительная импульсация может достигать высших отделов нервной системы. В свою очередь, на вставочных и моторных метасимпатических нейронах синаптически оканчиваются преганглионарные волокна блуждающего нерва и сердечных симпатических ветвей, то есть метасимпатические нейроны - общий конечный путь для импульсов внутрисердечного и центрального происхождения. В деятельности метасимпатической нервной системы участвуй более 20 известных сейчас медиаторов и модуляторов межнейронной передачи возбуждения. Долгое время считали, что внутрисердечный нервный аппарат является лишь местом переключения центробежных импульсов с преганглионарных волокон блуждающего нерва. Интракардиальный метасимпатический нервный аппарат регулирует ритм сердечных сокращений, скорость предсердно-желудочкового проведения, реполяризацию кардиомиоцитов, скорость диастолического расслабления. Функции сердечной части метасимпатической нервной системы особенно отчетливо выступают при трансплантациях сердца у теплокровных животных. После дегенерации всех нервных волокон внесердечного происхождения (сим11 патических и парасимпатических) она остается неповрежденной в структурном и функциональном отношении. При разных нагрузках на организм с гомотрансплантированным сердцем кровообращение в большом круге меняется так же, как в нормальных условиях, и целиком обеспечивает потребности организма. Местные сердечные рефлексы, осуществляемые метасимпатической нервной системой, регулируют уровень сердечной деятельности в соответствии с потребностями обшей гемодинамики организма. Например, раздражение рецепторов растяжения при усилении притока крови и переполнении коронарных сосудов сопровождается ослаблением силы сердечных сокращений, уменьшением притока крови. В результате в артериальную систему перекачивается меньший объем крови. Она задерживается в венах, обладающих большей емкостью, предотвращая, таким образом, внезапный выброс излишней крови в артерии, который мог бы привести к тяжелым последствиям для организма. Опасно для организма и уменьшение сердечного выброса. Оно может вызвать критическое для жизни падение артериального давления. При недостаточном растяжении механорецепторов сердца из-за слабого заполнения его камер кровью возникает процесс рефлекторного возрастания силы сердечных сокращений, что в результате приводит к более интенсивному перекачиванию крови в аорту, усилению притока из вен и более полному заполнению камер во время диастолы. Следовательно, осуществляемые метасимпатической нервной системой внутрисердечные периферические рефлексы выполняют в организме защитную роль, поддерживая стабильность наполнения кровью артериальной системы. Внутрисердечные авторегуляторные механизмы по своей природе подразделяются на нейрогенные и миогенные. 5.4. ГУМОРАЛЛЬНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ Нейрогенная ауторегуляция сердца, лишенного связей с ЦHC, осуществляется за счет внутрисердечной нервной системы. Уже давно известно, что в пределах сердца имеется не только густая сеть нервных волокон центрального происхождения, но и многочисленные ганглиозные структуры. Однако до недавнего времени эти структуры рассматривались лишь как конечное звено экстракардиальной парасимпатической иннервации. Не предполагалась даже возможность существования периферических интракардиальных рефлексов. Впервые наличие внутрисердечной рефлекторной регуляции было обнаружено в начале 60-х голов в работах отечественных физиологов. В настоящее время установлено, что ганглиозные структуры внутрисердечной нервной системы представляют собой сложно организованный аппарат, функционирующий по принципу периферического нервного центра, в пределах которого замыкаются истинные периферические вегетативные рефлексы. В ходе изучения внутрисердечной рефлекторной регуляции были получены как морфологические, так и физиологические доказательства того, что в 12 ганглиях сердца замыкаются истинные периферические рефлексы, существенным образом отличающиеся от аксон-рефлексов. Эти доказательства состоят в том, что в изолированном сердце или сердце, лишенном связей с центральной нервной системой, сохраняется возможность внутрисердечной рефлекторной регуляции в ответ на действие адекватных стимулов. Восприятие адекватного стимула (растяжение миокардиальных структур) возможно лишь с помощью специализированных механорецепторов. «Афферентная» часть аксон-рефлекса рецепторных образований не содержит, так как представлена разветвлениями эфферентных пре- или постганглионарных волокон. Возбуждение таких разветвлений возможно лишь в условиях искусственной их стимуляции. При этом активация аксон-рефлекса обусловливается ретроградным распространением возбуждения, то есть распространением возбуждения в направлении, противоположном естественному. Таким образом, наличие в сердце внутрисердечных нейрогенных влияний, активируемых адекватными стимулами, указывает на то, что они, осуществляются по механизму истинного периферического рефлекса, афферентное звено которого представлено типичными афферентными нейронами; окончания этих нейронов образуют специализированные механорецепторы. Гуморальная регуляция работы сердца представляет собой способ передачи управляющей информации к эффекторам через компоненты внутренней среды организма. Эта передача осуществляется с помощью молекул химического вещества, которые выделяются клетками или специальными тканями и органами. Гуморальная регуляция может обеспечить как относительно автономный местный обмен информацией об особенностях метаболизма, функций клеток и тканей, так и системный (эфферентный ) канал информационной связи. Гуморальный механизм регуляции находится в большей или меньшей зависимости от нервных процессов восприятия и переработки информации о состоянии внешней и внутренней среды организма. Таким образом, гуморальная регуляция может быть местной малоспециализированной саморегуляцией ( например, тканевая саморегуляция ), а также высокоспециализированной саморегуляцией, обеспечивающей генерацию управляющих эффектов с помощью гормонов. Эта гуморальная регуляция составляет часть единой нейрогуморальной системы. В основе представлений о нейрогуморальной регуляции лежит учение о рефлексе. Рефлексом называют любую ответную реакцию организма, осуществляющуюся с участием нервной системы. Структурной основой осуществления таких реакций является рефлекторная дуга, включающая в себя пять звеньев: рецепторы, воспринимающие воздействие раздражителей; афферентные нейроны, связывающие своими отростками рецепторы с центрами нервной системы и обеспечивающие центростремительное проведение сигнала; промежуточные, или вставочные, нейроны, представляющие собой центральную часть рефлекторной дуги, или нервный центр; эфферентные нейроны, по аксонам которых происходит центробежное проведение сигналов к периферическим органам и тканям ( в нашем случае - к 13 сердцу ); эффекторы, или исполнительные органы, осуществляющие соответствующую рефлекторную деятельность. В подавляющем большинстве случаев замыкательным звеном рефлекторной цепи является центральная нервная система (рис.1). Нервный центр эффекторы рецепторы Обратная связь Рис. 1. Структура рефлекторной дуги (без ОС) и рефлекторного кольца (с ОС) Разбирая структуру рефлекторной дуги, надо иметь в виду, что она является замкнутой. Поступая в кровь, физиологически активные вещества ( прежде всего медиаторы и гормоны ) составляют в определенных условиях гуморальное звено рефлекторной дуги. Они передают в спинной и головной мозг соответствующую информацию, под влиянием которой возникает поток нервных импульсов из ЦНС в эффекторные органы. Классическая рефлекторная дуга, таким образом, усложняется, превращаясь в многозвенное рефлекторное кольцо, в котором нервное звено сменяется гуморальным, а гуморальное - нервным. Наличие обратной связи уменьшает влияние изменений параметров системы на работу ее в целом, обеспечивает также ее стабилизацию и устойчивость, улучшает переходные процессы, улучшает помехоустойчивость за счет уменьшения влияния помех. Гормоны функционируют в качестве элементов регулирующих цепей, поэтому существенно, чтобы они не накапливались в организме и их уровень строго регулировался. Накоплению гормонов препятствуют их инактивизация в эффекторных органах и последующее выведение с мочой. Действие многих гормонов может блокироваться благодаря секреции гормонов, обладающих антагонистическим эффектом. Процессы синтеза и секреции гормонов регулируются с помощью обратной связи, и этот вид управления может осуществляться на разных уровнях одновременно. Для обеспечения гомеостаза и поддержания на оптимальном уровне всех параметров внутренней среды организма большое значение имеет включение в систему регуляции различных метаболитов (жирные кислоты, глюкоза, аминокислоты, ионы и т.д. ). Гормоны и продукты метаболизма могут подавлять вы14 деление какого-либо гормона, действуя по принципу отрицательной обратной связи. Во многих случаях одна концентрация контролируется двумя гормонами. Существует также регуляция и после выделения гормона в кровь. Период полураспада ( время, необходимое для расщепления половины имеющегося гормона ) для многих гормонов составляет лишь несколько минут. Этот показатель используется для определения интенсивности их действия. Как уже указывалось, функционирование эндокринной системы осуществляется в тесном взаимодействии и взаимовлиянии с нервной системой. Это положение легко прослеживается на примере гипоталамуса. Гипоталамус получает информацию из внешней и внутренней среды. Из внешней среды по сенсорным системам сигналы поступают в кору больших полушарий и другие отделы мозга. В переработанном виде они передаются в гипоталамус, который интегрирует всю информацию, получаемую из высших отделов мозга и непосредственно из внутренней среды. В результате этих сигналов в гипоталамусе вырабатываются регуляторные гормоны, включающиеся в общую систему эндокринной регуляции. Кроме того, гипоталамус контролирует деятельность симпатической нервной системы и с их помощью регулирует как деятельность периферических эндокринных желез, так и органов-мишеней (в частности сердца) (рис.2). ЦНС Гипоталамус Гипофиз (эндокринная система) Эндокринные железы Органы мишени Рис. 2. Гормональные взаимодействия и механизм обратной связи в эндокринной системе. В сердце экстракардиальные и внутрисердечные нервные механизмы регуляции функционируют как единый регуляторный аппарат, взаимно дополняя и коррелируя друг друга. При некоторых формах патологии, а также в экспериментах, выполненных на изолированных сердцах или сердцах, лишенных связей с центральной нервной системой, периферический внутрисердечный рефлекторный аппарат может проявлять себя как самостоятельная регуляторная система, способная изменять целый ряд функциональных показателей деятельности сердца. С помощью периферических внутрисердечных рефлексов могут регулироваться частота сердцебиений, сила сокращений желудочков и предсер15 дий, скорость проведения возбуждения, возбудимость миокардиальных структур, скорость и степень диастолического расслабления. Рецепторные структуры, образованные внутрисердечными афферентными нейронами, представляют собой, по-видимому, рецепторы растяжения. Соответственно этому адекватным стимулом для их активации является изменение степени растяжения миокарда, что имеет место при различном кровенаполнении камер сердца. Таким образом, внутрисердечный рефлекторный аппарат может активироваться я ответ на изменения системной гемодинамики, сопровождающиеся увеличением венозного притока к сердцу, и соответственно видоизменять работу сердца. По-видимому, этот механизм участвует в адаптации гемодинамики при выполнении физической работы у животных с трансплантированными сердцами. Следует специально отметить, что внутрисердечные рефлекторные механизмы могут осуществлять двунаправленную регуляцию всех функциональных показателей деятельности сердца, интенсифицируя или тормозя соответствующие процессы. Активация внутрисердечных рефлексов может сопровождаться как увеличением, так и уменьшением гемодинамической производительности сердца. Есть основания полагать, что оба типа влияний осуществляются по качественно однородным, холинергическим путям, а направленность эффекта определяется различиями в количественных характеристиках конечного импульсного воздействия на эффекторные структуры. Таким образом, в настоящее время можно считать окончательно установленным факт существования в сердце авторегуляторных нейрогенных механизмов, функционирующих по принципу истинного периферического вегетативного рефлекса. 5.6. МИОГЕННЫЕ АУТОРЕГУЛЯТОРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ Само название «миогенные» указывает на то, что эта группа ауторегуляторных механизмов сердца основывается на свойствах самих миокардиальных структур. Они могут осуществляться без какого-либо участия нервной системы. Миогенные механизмы ауторегуляции так же как и нейрогенные, направлены главным образом на то, чтобы обеспечить соответствие между венозным притоком к сердцу и величиной сердечного выброса. Регуляция минутного объема сердца с помощью миогенных механизмов происходит в основном за счет изменении силы сокращений миокарда. Миогенные механизмы регуляции силы сердечных сокращений обычно подразделяют на гетерометрические и гомеометрические. Для гетерометрических механизмов обязательным условием является изменение исходной длины миокардиальных волокон. Для реализации гомеометрической регуляции изменения исходной длины волокон не нужны. Гетерометрическая регуляция ~ это, по существу, хорошо известная закономерность Франка-Старлинга. Она основана на свойстве всех поперечно16 полосатых мыши изменять силу сокращений в зависимости от изменений исходной длины волокон. Было показано, что при увеличении венозного притока к сердцу конечнолиастолический объем желудочка может в известной мере возрастать и, следовательно, возможно увеличение силы его сокращений за счет увеличения исходной длины волокон. Так как на интактном сердце, тем более в условиях целого организма, непосредственное измерение длины мышечных волокон весьма затруднено или даже практически невозможно, в качестве показателя исходного уровня растяжения миокарда нередко принимается уровень конечнодиастолического давления в желудочке или величина давления наполнения, то есть давление в соответствующем предсердии. При этом делается допущение, что изменение длины волокон миокарда желудочков пропорционально изменениям этих величин. Следует, однако, отметить, что такое допущение не всегда справедливо. Для оценки функционального состояния сократительной активности желудочков широко распространен метод построения функциональных кривых, представляющих собой модифицированные кривые Франка-Стерлинга (рис. 3). Рис.3. Изменение хода функциональной кривой желудочка при стимуляции нервов: 1 - исходная функциональная кривая; 2 - функциональная кривая при стимуляции симпатических нервов; 3 - функциональная кривая при стимуляции блуждающего нерва. По оси абсцисс -внутри желудочковое давление; по оси ординат - минутный объем При этом по оси ординат откладывается величина систолического выброса (или систолической работы), а по оси абсцисс - конечнодиастолическое давление в желудочке или давление наполнения. В опытах на животных различных видов и на сердце человека показана определенная зависимость между величиной сердечного выброса (систолической работой) и внутри желудочковым конечнодиастолическим давлением (или давлением наполнения); в известных пределах при увеличении конечнодиастолического давления и соответственно увеличении длины миокардиальных волокон в конце диастолы сердечный выброс возрастает. 17 Ход функциональной кривой характеризует сократительное состояние миокарда и изменяется под влиянием нервных и, гуморальных воздействий на сердце, а также при патологиях сердечной мышцы. Так, раздражение симпатических нервов (кривая 2 рис. 3) сдвигает функциональную кривую влево и вверх, что соответствует увеличению сократимости миокарда, - при полном и том же уровне диастолического растяжения сокращение желудочка оказывается более сильным. Рис.4. Схематическое изображение факторов, влияющих на силу сокращения желудочка за счет воздействий на растяжение миокарда и на его сократительное состояние: КДО - конечнодиастолический объём. Раздражение блуждающих нервов (кривая 3 рис. 3), наоборот, обычно приводит к сдвигу функциональных кривых вправо и вниз, то есть к ухудшению сократимости и соответственно к уменьшению систолического выброса сердца при данном конечнодиастолическом давлении. Отсюда следует что, функция сердца, величина его систолического выброса, определяются вариациями двух основных параметров - величиной ко18 нечнодиастолического объема (растяжение миокарда) и уровнем сократимости миокарда. В целом организме оба эти параметра находятся под влиянием большого количества разнообразных факторов, суммарное влияние которых и обусловливает разные изменения гемодинамической производительности сердца. На рис. 4 дано схематическое изображение того, как под влиянием различных факторов, действующих на величину конечнодиастолического объема или на сократимость миокарда, может изменяться функция желудочка и ход его функциональной кривой. Таким образом, в настоящее время показано (в хронических опытах на животных и в исследованиях на молях), что в условиях нормальной жизнедеятельности организма увеличение венозного притока к сердцу приводит к возрастанию диастолического объема желудочка и соответствующему увеличению длины миокардиальных волокон, что в свою очередь сопровождается увеличением систолического выброса сердца. В естественных условиях увеличение конечнодиастолического объема желудочка при увеличении венозного притока к сердцу происходит не только за счет его пассивного растяжения поступающей кровью, но и за счет нейрогенных воздействий рефлекторного аппарата на процесс расслабления миокарда желудочка. Внутрисердечные рефлексы активируются в ответ на возбуждение механорецепторов предсердий при растяжении их стенок увеличенным объемом поступающей крови. Таким образом, внутрисердечная нервная система, по-видимому, может осуществлять корреляцию между работой предсердий и желудочка в соответствии с объемом крови, поступающей из предсердий. Возникающее при этом увеличение конечнодиастолического объема, а следовательно, и длины миокардиальных волокон согласно закономерности Франка-Старлинга сопровождается возрастанием силы сокращений и систолического выброса. 6.ОСНОВНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ Основными функциональными характеристиками сердечно-сосудистой системы и в частности сердца являются такие параметры как, максимальная величина частоты импульсации, скорость проведения сигнализации (афферентной и эфферентной по соответствующим проводникам), количество генерируемых разрядов возбуждения миокарда в различных областях сердца и другие не менее важные параметры и характеристики, наиболее значимые с точки зрения системного анализа и внутрисердечной регуляции работы сердца. Существует четыре вида залпов (рис.5), отражающих активность механорецепторов предсердий: А, В, D, Е. Каждый занимает определённое место в структуре афферентной активности и имеет свою длительность и частоту. Максимальная величина частоты импульсации в залпах А, В и Е - до 300 имп/с, в залпе D - до 70 имп/с. 19 Залп А, совпадающий с волной "а" предсердного давления и с интервалом Р - Q на ЭКГ, синхронен с систолическим подъемом давления в предсердиях. Залп В, совпадающий с нисходящим коленом волны "b" и с волной "v" предсердного давления и синхронный с интервалом S - Т ЭКГ, соответствует диастолическому наполнению предсердий. Число и частота импульсов в залпе прямо пропорциональны величине диастолического наполнения предсердий, которая в значительной степени определяется венозным притоком к сердцу. Рис.5. Залпы афферентной активности в сердечных ветвях блуждающих нервов кошек и их соотношение с ЭКГ (1) давлением в предсердии (2) и давлением в аорте (3): 4 - залпы предсердных механорецепторов (залп А - во время систолы предсердий; залп В - во время наполнения; залп Е - во время изометрического сокращения желудочков; залп D регистрируется при брадикардии и затяжном наполнении предсердий); 5 - залпы механорецепторов желудочков. Залп D появляется только при затяжной диастоле и брадикардии. Он регистрируется между концом зубца Т и зубцом Р ЭКГ. Возникновение этого залпа обусловлено значительным растяжением предсердий при увеличении наполнения сердца в результате длительной диастолы. Залп Е - ранний систолический залп - следует сразу же после зубца Q ЭКГ и по времени соответствует систоле желудочков и залпу от желудочковых механорецепторов. Возникновение этого залпа обусловлено растяжением стенки предсердия при сокращении желудочков. Наряду с залповой активностью, связанной с механорецепторами желудочков, обнаружена и нерегулярная активность с низкой частотой (1,5 имп/с) без какой-либо сердечной периодики. По своему виду она сходна с активностью хеморецепторов и относится, вероятно, к эпикардиальным рецепторам. 20 Афферентная сигнализация от рецепторов сердца проводится по различным нервным волокнам групп А, в и С с различной скоростью - соответственно от 65 до 1 м/с и менее. Одним из свойств сердечной мышцы является автократия, за генерацию импульсов обеспечивающих вышеописанное свойство отвечают атипические мышечные клетки - пейсмекеры, заложенные в узлах сердца. Направление движения возбуждения таково. Первый узел проводящей системы синуснопредсердный (синусный, синусно-аурикулярный, Кейт-Флака) узел. Он является главным центром автоматии сердца - пейсмекером первого порядка. От узла возбуждение распространяется к рабочим клеткам миокарда предсердий и диффузно, и по специальным внутрисердечным проводящим пучкам. Оба потока достигают второго узла - не менее важного места, обладающего способностью генерировать импульсы, - атриовентрикулярного узла (предсердножелудочкового, Ашоффа-Товара) узла. Этот узел является пейсмекером второго порядка. При прохождении возбуждения через предсердно-желудочковый узел импульсы задерживаются на 0,02 - 0,04 с. это явление получило название атриовентрикулярной задержки. Её функциональное значение состоит в том, что за время задержки успевает завершиться систола желудочков и их волокна будут находиться в фазе рефрактерности. Третий уровень, обеспечивающий ритмическую активность сердца, расположен в пучке Гиса и волокнах Пуркинье. Центры автоматии, расположенные в проводящей системе желудочков, носят название пейсмекеров третьего порядка. Перечисленные водители ритма сердца находятся в соподчинённом положении. В сердце существует так называемый градиент автоматии. Он выражается в убывающей способности к автоматии различных структур проводящей системы по мере их удаления от синусно-предсердного узла. В синуснопредсердном узле число разрядов составляет в среднем 60-80 имп/мин, в предсердно-желудочковом - 40 - 50, в клетках пучка Гиса - 30 - 40, в волокнах Пуркинье - около 20 имп/мин. В мышечных волокнах предсердий и желудочков скорость проведения возбуждения колеблется в узких пределах, составляя 0,9 - 1,0 м/с, в волокнах предсердно-желудочкового узла - 0,05, в пучке Гиса - 1,0 - 1,5, в волокнах Пуркинье - 3,0 м/с. Время полного охвата составляет около 10 - 15 с. Следующей немаловажной функциональной характеристикой является потенциал действия (ПД) клетки рабочего миокарда, который длиться 0,3 с, что примерно в 150 раз продолжительнее, чем в клетке скелетной мышцы. Во время развития ПД клетка невозбудима к последующим стимулам. Её рефракторный период почти в 100 раз больше рефлекторного периода скелетной мышцы. Длительный абсолютный рефракторный период, то есть полная не возбудимость сердечной мышцы, предохраняет её от быстрого повторного возбуждения до тех пор, пока не закончилась предыдущая волна деполяризации. Тем самым предотвращается нарушение нагнетательной функции сердца и происходит противодействие возникновению кругового движения возбуждения по миокарду. 21 Сердечный цикл имеет три фазы: систолы предсердий, систолы желудочков общая пауза. Началом каждого цикла считается систола предсердий, длящаяся 0,1 с. во время систолы повышается давление в полостях предсердий, что ведёт к выталкиванию крови в желудочки. По окончании систолы предсердий начинается систола желудочков, длительность которой 0,3 с. Как и предсердия, оба желудочка - левый и правый сокращаются одновременно. Систола желудочков начинается с асинхронного сокращения их волокон, возникающего в результате распространения возбуждения по миокарду. Этот период непродолжителен (0,047 - 0,075 с), в это момент еще не происходит повышения давления в полости желудочков. Оно начинает резко расти, когда возбуждение охватывает все волокна, достигая 70 -88 мм рт. ст. в левом и 15 - 20 мм рт. ст. в правом предсердиях. Когда давление крови в желудочках превзойдёт давление в аорте и лёгочной артерии, полулунные клапаны откроются, их лепестки прижмутся к внутренним стенкам и наступит период изгнания, длящийся примерно 0,25 с. В начале периода изгнания давление крови в полости желудочков продолжает нарастать, достигая примерно 130 мм рт. ст. в левом и 25 мм рт. ст. в правом. В результате кровь быстро изливается в аорту и лёгочную артерию, объём желудочков резко уменьшается. Это фаза быстрого изгнания. После открытия полулунных клапанов выброс крови из сердца начинает замедляться, сокращение миокарда желудочков слабеет, наступает фаза медленного изгнания. Когда же давление в желудочках окажется чуть меньше, чем в предсердиях, раскрываются атриовентрикулярные клапаны, происходит наполнение желудочков кровью, которая будет выброшена в следующем цикле, и наступает диастола всего сердца. Она продолжается до следующей систолы предсердий. Эта фаза, или общая пауза, имеет большое значение, так как в этот период происходит изъятие Са2+ из миофибрилл канальцами саркоплазматического ретикулума. 22 ВАРИАНТЫ ЗАДАНИЯ Дайте морфологическое (с указанием структурной схемы) и функциональное описания следующих подсистем регуляции работы сердца: 1. Подсистема внутриклеточной регуляции сердца; 2. Подсистема межклеточной регуляции сердца; 3. Подсистема внутрисердечной нервной регуляции сердца; 4. Подсистема гуморальной регуляции сердца; 5. Подсистема ауторегуляции сердца. 23 РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА 1. Брегг Поль Сердце (пер. с англ.) – Казань: Тан, 1992. 2. Общий курс физиологии человека и животных. В 2-х т. Под ред. проф. Ноздрачева А.Д. – М.: Высшая школа, 1991. 3. Покровский В.М. Некоторые вопросы регуляции деятельности сердца – Краснодар, 1981. 4. Осадчий О.Е. Участие гуморальных механизмов в реализации феномена управления ритмом сердца при залповом раздражении блуждающего нерва: Автореф. дис. канд. мед. наук, Краснодар, 1992. 5. Виноградов В.В. Гормоны, адаптация и системные реакции организма. – М.: Наука и техника, 1989. 6. Новое о гормонах и механизме их действия. – Киев, 1997. 7. Пуговкин А.П. Физиология сердца: Учеб. пособие – С.-Пб, 1995. 8. Ананин В.Ф. Биорегуляция человека (в 10-ти т.): Т.1: Биорегуляция сердца – М.: Биомединформ, 1994. Т.4: Биорегуляция нейроэндокринной системы - М.: Биомединформ, 1996. 24
