Список сокращений - Новосибирский научно
advertisement
На правах рукописи АСТАПОВ ДМИТРИЙ АЛЕКСАНДРОВИЧ ДИЭПОКСИОБРАБОТАННЫЕ БИОПРОТЕЗЫ ПРИ ХИРУРГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ МНОГОКЛАПАННЫХ ПОРОКОВ СЕРДЦА 14.00.44 – сердечно-сосудистая хирургия; 14.00.06 – кардиология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Новосибирск – 2007 Работа выполнена в Центре приобретенных пороков сердца и биотехнологий Федерального государственного учреждения «Новосибирский научноисследовательский институт патологии кровообращения имени академика Е.Н. Мешалкина Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАМН доктор медицинских наук, профессор Караськов Александр Михайлович Семенов Игорь Иванович Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор кандидат медицинских наук Стенин Владимир Геннадьевич Волкова Ирина Ивановна Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3) Защита состоится 23 мая 2007 года в 12 часов на заседании диссертационного совета Д 208.063.01 при Федеральном государственном учреждении «Новосибирский научно-исследовательский институт патологии кровообращения имени академика Е.Н. Мешалкина Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию». Адрес: г. Новосибирск-55, ул. Речкуновская, 15, e-mail: diss@meshalkinclinic.ru С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ “ННИИПК Росздрава” Автореферат разослан 20 апреля 2007 года Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций доктор медицинских наук Ленько Е.В. 2 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АоК – аортальный клапан ДМПП – дефект межпредсердной перегродки ИВЛ – искусственная вентиляция легких ИКДО – индекс конечного диастолического объема левого желудочка ИММЛЖ – индекс массы миокарда левого желудочка ИЭ – инфекционный эндокардит КДР – конечный диастолический размер КДО – конечный диастолический объем КСР – конечный систолический размер КСО – конечный систолический объем ЛА – легочная артерия ЛЖ – левый желудочек ЛП – левое предсердие МК – митральный клапан ММЛЖ – масса миокарда левого желудочка НК – недостаточность кровообращения ПЖ – правый желудочек ПП – правое предсердие СЛК – сердечно-легочный коэффициент СПОН – синдром полиорганной недостаточности ТМЖП – толщина межжелудочковой перегордки ТЗСЛЖ – толщина задней стенки левого желудочка ТрК – трикуспидальный клапан УО – ударный объем ФВ – фракция выброса ФК – функциональный класс ФУ – фракция укорочения ЭКС – электрокардиостимулятор 2 HD – индекс относительной толщины стенок левого желудочка AP max PG – пиковый систолический трансаортальный градиент NYHA – New York Heart Association 3 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы исследования Комбинированные пороки сердца составляют от 1/5 до 1/3 от числа всех приобретенных пороков сердца. Больные с такими пороками отличаются тяжестью состояния, зависимы от приема сердечных гликозидов и диуретиков. Прогноз «естественного» течения заболевания у этих пациентов неблагоприятен, выживаемость к 10 годам составляет 10-15% (Малиновский Н.Н. и др., 1988). Среди методов лечения многоклапанных поражений одним из основных является их хирургическая коррекция, в том числе и протезирование двух или трех клапанов. Однако, в настоящее время не существует единого мнения по поводу объема оперативного вмешательства и выбора типа протеза при оперативном лечении комбинированных клапанных поражений. Высокий риск тромбоэмболических осложнений, необходимость пожизненного приема антикоагулянтов и развитие связанных с ними кровотечений, опасность острых дисфункций, фатальное течение протезного эндокардита и гемолиза существенно ограничивает применение механических протезов клапанов сердца, особенно у пожилых пациентов Стремление избежать или снизить риск возникновения этих осложнений определили необходимость развития проблемы многоклапанного биопротезирования. С этих позиций биологические протезы, характеризующиеся ламинарным током крови, большей эффективной площадью, меньшим транспротезным градиентом при равном диаметре, бесшумностью работы, низкой тромбогенностью и возможным отказом от антикоагулянтной терапии, являются более привлекательными для имплантации в любую позицию. До сих пор нерешенной является проблема способа оперативной коррекции многоклапанной патологии на фоне активного ИЭ. В последние годы, благодаря развитию анестезиологии и реаниматологии, совершенствованию искусственного кровообращения и методов защиты миокарда, приобретению опыта и совершенствованию хирургической техники достигнуты значительные успехи в хирургическом лечении данной категории больных. Летальность при этих операциях колеблется в различных центрах от 3,8 до 8% (Скорняков В.И. и др., 1997). При этом вопросы о выборе типа имплантируемого протеза и сроках проведения операции все еще остаются дискутабельными. Также остается важным вопрос о достижении наиболее адекватной коррекции внутрисердечной гемодинамики при различных вариантах многоклапанных поражений. На протяжении шести лет в ФГУ «Новосибирский НИИ ПК имени академика Е.Н.Мешалкина Росздрава» проводится клиническая апробация качественно новых биопротезов «КемКор», «ПериКор», «Кемерово-АБ-Моно» и «Кемерово-АБ-Композит» производства ЗАО «НеоКор» (г. Кемерово), отличительной особенностью которых, помимо оригинальной конструкции, является обработка ксеноткани диэпоксидными соединениями, благодаря чему 4 биоткань приобретает бóльшую резистентность к кальцификации, сохраняет естественную консистенцию, улучшает пластичность, сглаживает рельеф поверхности (Барбараш Л.С. и др., 1995; Журавлева И.Ю., 1985). Обладая уникальным опытом клинического использования этих биопротезов, нам предоставляется возможность дать им комплексную клинико-функциональную оценку и определить перспективы их дальнейшего использования в хирургическом лечении комбинированных пороков сердца, в том числе и в условиях активного ИЭ. Цель исследования Изучить эффективность применения эпоксиобработанных биопротезов при коррекции комбинированных пороков сердца. 1. 2. 3. 4. 5. 6. Задачи исследования Определить показания к одномоментной имплантации двух или трех диэпоксиобработанных биопротезов при оперативной коррекции многоклапанных пороков сердца. Изучить клинические результаты и гемодинамические показатели после применения эпоксиобработанных ксеноклапанов при хирургическом лечении комбинированных пороков сердца. Изучить эффективность применения эпоксиобработанных биопротезов при активном инфекционном эндокардите у больных с комбинированными пороками сердца. Оценить гемодинамические и клинические результаты протезирования двух или трех клапанов сердца биопротезами, обработанными диэпоксидными соединениями в процессе динамического наблюдения. Изучить эффективность применения диэпоксиобработанных биопротезов при имплантации их в трикуспидальную позицию одномоментно с имплантацией механических искусственных клапанов в левую атриовентрикулярную позицию в раннем послеоперационном периоде и при динамическом наблюдении. Рассмотреть целесообразность и эффективность применения комбинации механического протеза в аортальной позиции и биологического в митральной при коррекции пороков, сопровождающихся поражением митрального и аортального клапанов. Научная новизна результатов исследования Впервые дана оценка клиническим и гемодинамическим показателям при использовании биопротезов, обработанных диэпоксисоединениями в хирургии многоклапанных пороков сердца в ближайшем и отдаленном периодах наблюдения. 5 Впервые обоснована целесообразность применения эпоксиобработанных ксеноклапанов при хирургической коррекции комбинированных клапанных пороков сердца в условиях активного инфекционного эндокардита. Доказано, что имплантация эпоксиобработанных биопротезов в две или три позиции одномоментно обеспечивает надежные и стабильные результаты в отдаленном периоде у пациентов различных групп. Практическая значимость работы Полученные в ходе исследования результаты комплексной оценки клинических и гемодинамических показателей в непосредственном и отдаленном периодах после имплантации эпоксиобработанных ксеноклапанов способствует более широкому их применению в практическом здравоохранении при хирургическом лечении многоклапанных пороков сердца. Установлено, что эпоксиобработанные биопротезы, адекватно корригируя внутрисердечную гемодинамику, обеспечивают предсказуемость и стабильность результатов в отдаленном периоде после операции у пациентов разных групп с незначительным риском развития клапанобусловленных осложнений. Доказана эффективность применения биопротезов, обработанных эпоксисоединениями, при хирургическом лечении комбинированных клапанных пороков сердца в условиях активного инфекционного эндокардита, что позволяет рассматривать их имплантацию в качестве метода выбора, позволяющего пережить острый период воспалительного процесса. Реализация и внедрение результатов исследования Основные положения диссертации внедрены в повседневную практику Центра приобретенных пороков сердца и биотехнологий ФГУ «ННИИПК Росздрава». Достоверность выводов и рекомендаций Большое количество клинических наблюдений (128), проведение научного анализа с применением современных методов диагностики является свидетельством высокой достоверности выводов и рекомендаций, сформулированных в диссертационной работе. 1. 2. Основные положения диссертации доложены на: XI, XII Всероссийских съездах сердечно-сосудистых хирургов, Москва, 2005, 2006. V Научных чтениях, посвященных памяти академика Е.Н.Мешалкина, с международным участием (Юбилейная конференция и Первый съезд кардиохирургов Сибирского федерального округа), Новосибирск, 2006. 6 3. 4. Региональной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы сердечно-сосудистой патологии», Кемерово, 2006. Ученом совете ФГУ «ННИИПК Росздрава», 2007. Личный вклад Автор данного исследования принимал непосредственное участие в обследовании, хирургическом лечении и ведении послеоперационного периода у прооперированных пациентов. Провел анализ 128 историй болезни, на основании которых создал компьютерную базу данных. Объем и структура диссертации Диссертационная работа изложена на 152 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, обсуждения тактики и техники хирургических вмешательств, трех глав собственного материала, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержит 35 рисунков и 20 таблиц. Указатель литературы содержит перечень 129 работ отечественных и зарубежных авторов. 1. 2. 3. 4. Основные положения, выносимые на защиту Имплантация биопротезов, обработанных диэпоксиосоединениями, позволяет адекватно корригировать внутрисердечную динамику и способствует улучшению клинического статуса больных комбинированными клапанными пороками, как в раннем послеоперационном периоде, так и при динамическом наблюдении. Применение диэпоксиобработанных ксеноклапанов при оперативной коррекции многоклапанных пороков в условиях активного инфекционного эндокардита, позволяет добиться ремиссии явлений воспаления уже в раннем послеоперационном периоде при незначительном риске возврата активности инфекционного эндокардита при динамическом наблюдении. Одномоментная импланатция диэпоксиобработанных биопротезов в митральную и трикуспидальную позиции, позволяет получить клинические и гемодинамические результаты, сопоставимые с таковыми при имплантации механического искусственного клапана в позицию митрального клапана и биологического в позицию трикуспидального клапана. Одномоментная имплантация механического протеза в аортальную позицию и биологического в митральную нецелесообразна, т.к. нивелирует преимущества как первого, так второго типов искусственных клапанов сердца. 7 СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования В основу работы положен обобщенный материал исследования 128 пациентов с комбинированными пороками сердца, которым за период с мая 1999 г. по август 2005 г. выполнена имплантация диэпоксиобработанных биопротезов. Всем пациентам проводили комплексное клиническое, лабораторное и инструментальное обследование. Выделены 5 групп пациентов в зависимости от типа имплантируемых протезов и позиции имплантации: I группа – 39 пациентов, которым выполнена одномоментная имплантация диэпоксиобработанных биопротезов в митральную и трикуспидальную позиции, II группа – с имплантированными в митральную позицию механическим протезом и биологическим в трикуспидальную (42 больных), III группа – одномоментное биопротезирование митрального и аортального клапанов (34 пациента), IV группа – механический протез в аортальной позиции и биологический в митральной (9 больных), V группа – с тремя имплантированными биопротезами (4 больных). Этиологическим фактором формирования порока у подавляющего большинства пациентов являлся ревматический процесс – 71,9%. При этом наиболее часто ревматизм становился причиной порока во II группе (92,9%). На втором месте по частоте среди этиологических факторов стоит первичный инфекционный эндокардит – 17,2% больных. 12 пациентов (9,4%) поступили с клиникой позднего протезного эндокардита. У 3 больных из III группы диагностировали вторичный инфекционный эндокардит на фоне двустворчатого аортального клапана с переходом инфекционного процесса на левый атриовентрикулярный клапан. В 1 случае причиной, обусловившей необходимость хирургической коррекции патологии митрального и трикуспидального клапанов, явился врожденный порок – неполная форма атриовентрикулярной коммуникации (больному ранее выполнили закрытие ДМПП, пластику МК, имплантацию ЭКС в эндокардиальном варианте). В 1 наблюдении мы столкнулись с опухолевой деструкцией митрального и трикуспидального клапанов, сочетающейся с частичным аномальным дренажом легочных вен в верхнюю полую вену. Инфекционный эндокардит (в том числе протезный) верифицировали у 92 больных (71,9% общей группы). Активное течение инфекционного процесса зарегистрировали у 81 больного (63,3%). Синусовый ритм наблюдали у 54 больных (42,2%), мерцательную аритмию – у 67 (52,3%), ритм ЭКС – у 5 (3,9%) и предсердный ритм – у 2 больных (1,6%). При этом наибольшую частоту мерцательной аритмии наблюдали у пациентов I и II групп (74,3% и 64,3% от численности групп соответственно). У всех пациентов IV группы зарегистрировали синусовый ритм. При рентгенографическом исследовании обращали внимание на форму сердечной тени, размеры камер сердца, оценивали выраженность признаков 8 легочной гипертензии, рассчитывали СЛК. При этом СЛК менее 50% был у 5 пациентов (3,9%), от 50 до 59% – у 45 (35,1%), от 60 до 69% – у 61 (47,7%) и более 70% – у 17 (13,3%) больных. Величина СЛК внутри групп составила 64,2±7,1%, 61,7±6,4%, 59,5±7,1%, 57,5±8,1% и 61,8±5,7% для I, II, III, IV и V групп соответственно. Данные предоперационного приведены в табл. 1. эхокардиографического исследования Таблица 1 Эхокардиоргафические показатели пациентов I, II, III, IV и V групп. Показатель I группа II группа III группа IV группа V группа КДР ЛЖ (см) 6±0,8 5,1±0,9 6,2±1 5,5±1 5,6±0,4 КСР ЛЖ (см) 3,2±0,8 4,2±0,9 КДО ЛЖ (мл) 129,4±50,9 126,9±55 199,4±70,3 157,5±77,3 157,3±49,4 КСО ЛЖ(мл) 53,5±32,8 46,5±33 83,6±44,9 60,3±35,5 77,3±59 ИКДО ЛЖ (мл/м2) 74,7±28,4 71,5±27,5 107,1±36,8 82,2±34,1 89,9±22,4 УО ЛЖ (мл) 73,7±25,2 80,5±31,5 116,1±43,4 96,3±46,1 80±14,5 ФВ ЛЖ (мл) 59,3±10,4 64,5±9,3 59,3±10,9 62,4±10,3 55±21,1 ФУ ЛЖ (мл) 32,8±8,4 35,8±7,9 32,8±7,1 36±9,8 30,7±13,1 ТМЖП (см) 1,2±0,6 1,1±0,2 1,3±0,3 1,1±0,1 1,6±0,1 ТЗСЛЖ (см) 1,1±0,2 1,1±0,1 1,3±0,2 1,1±0,2 1,5±0,1 ММЛЖ (г) 226,7±90,7 217,4±91 ИММЛЖ (г/м2) 3,4±0,8 3,5±0,9 4±1,3 395,6±132,3 255,4±79,9 356,5±90,4 129,7±47,6 122,3±46,4 218,1±73,9 134,2±32,9 219,4±61,5 2 HD 0,45±0,08 0,45±0,09 0,42±0,09 0,42±0,08 0,58±0,01 КДР ПЖ (см) 2,9±0,9 2,9±0,9 2,3±0,7 2,3±0,3 2±0,2 ЛП (см) 7,3±1,6 6,9±1,6 6,3±1,1 6,3±0,6 7,9±2,1 ПП (см) 7,1±1,5 6,5±1,4 5,4±0,9 5,2±0,4 7,5±2,4 Расчетное давление в ЛА (мм рт.ст.) 60,4±15,9 56,7±15,7 51,6±14,3 55,1±10 63,5±9,2 Вопросы хирургической тактики и техники биопротезирования при многоклапанных пороках сердца Мы считаем, что имплантация диэпоксиобработанных биопротезов при многоклапанной патологии показана в следующих ситуациях: 9 1. 2. 3. 4. 5. Пациенты, которым противопоказана антикоагулянтная терапия: • Выявленная непереносимость антикоагулянтов; • Заболевания системы кроветворения, сопровождающиеся геморрагическим синдромом; Пациенты, живущие в отдаленных местах, для которых затруднителен контроль качества антикоагулянтной терапии и ограничена доступность антикоагулянтов. Возраст пациентов ≥ 60 лет. Активный ИЭ, сопровождающийся деструкцией клапанов и параклапанных структур. Трикуспидальная позиция при невозможности пластической коррекции патологии трехстворчатого клапана. Все операции многоклапанного протезирования выполняли в условиях искусственного кровообращения на фоне умеренной гипотермии (30-34°С). Для доступа к сердцу во всех случаях использовали срединную стернотомию. Производили канюляцию восходящего отдела аорты и раздельную канюляцию полых вен через ПП. Дренирование левых отделов сердца осуществляли через правую верхнюю легочную вену. Защиту миокарда обеспечивали антеградной кардиоплегией в различных вариантах. Свободную поверхность миокарда обкладывали ледяной крошкой. Ревизию клапанов сердца при трехклапанной патологии производили по схеме «АоК – ТрК – МК». При патологии митрального и трикуспидального клапанов сначала ревизовали трикуспидальный, затем митральный. Протезирование клапанов выполняли в ином порядке: при трехклапанной патологии сначала имплантировали митральный протез, затем аортальный и заключительным этапом производили протезирование или реконструктивные вмешательства на трикуспидальном клапане. При комбинированном пороке митрального и трикуспидального клапанов в первую очередь протезировали митральный, затем трикуспидальный. При имплантации бескаркасных ксенопротезов в аортальную позицию мы применяли две основных методики: «mini-root» («Кемерово-АБ-Моно») и субкоронарную, в том числе и её разновидность – технику «free hand» («Кемерово-АБ-Моно», «Кемерово-АБ-Композит»). Возможно также полное замещение корня аорты бескаркасными биопротезами «Кемерово-АБ-Моно» и «Кемерово-АБ-Композит-Кондуит» при деструкции и абсцедировании фиброзного кольца аортального клапана (массивный кальциноз и инфекционный эндокардит) с переходом процесса на стенку восходящей аорты (методика «total root replacement»). Однако среди пациентов с комбинированными пороками сердца, рассматриваемыми в нашем исследовании, не было больных, нуждающихся в полной замене корня аорты. Имплантацию биопротезов в позицию МК производили на отдельных Побразных швах таким образом, чтобы стойки протеза не перекрывали выходной отдел ЛЖ. В трикуспидальную позицию биопротез имплантировали либо на отдельных П-образных швах, либо фиксацией его П-образными швами в 10 проекции септального сегмента фиброзного кольца и непрерывным обвивным швом по остальной окружности, предварительно соориентиировав ксеноклапан относительно выходного отдела ПЖ. Все биопротезы, независимо от позиции имплантации, перед использованием отмывали в течение 60 минут в изотоническом растворе хлорида натрия с трехкратной сменой раствора и добавлением в первые две порции по 25000 ЕД гепарина. Среди сопутствующих хирургических процедур превалировали реконструктивные вмешательства на ТрК (25%), объемредуцирющие процедуры на полостях ЛП и/или ПП (13,3%) и тромбэктомия из полости ЛП (11,7%). Всего имплантировали 209 биологических и 48 механических протезов. Непосредственные результаты применения диэпоксиобработанных биопротезов при коррекции комбинированных пороков сердца В данном разделе мы рассматриваем осложнения и летальность на госпитальном периоде только в группе пациентов, которым выполнялось «полностью биологическое» протезирование, т.е. больных I, III и V групп – всего 77. На госпитальном этапе умерло 15 больных (19,4%). Причинами смерти стали: неконтролируемое интраоперационное кровотечение – 1, спонтанный разрыв задней стенки ЛЖ в раннем послеоперационном периоде с исходом в неконтролируемое кровотечение – 1, тяжелая сердечная недостаточность – 12, почечная недостаточность – 1. Ни в одном летальном случае не выявлено дисфункции имплантированных ксеноклапанов. С целью выявления факторов, определяющих уровень послеоперационной летальности, был проведен многофакторный логистический анализ. Результаты показали, что IV ФК по классификации NYHA (p<0,01), повторный характер операции (p=0,016), величина СЛК>60% (p=0,031) и повышение давления в системе ЛА >65 мм рт.ст. (p=0,034) являются независимыми предикторами летальности на госпитальном этапе. Не выявили достоверного влияния на уровень госпитальной летальности наличия активного инфекционного эндокардита (p=0,116). Однако, несмотря на это, мы считаем активный инфекционный процесс, сопровождающийся деструкцией не только клапанов, но и параклапанных структур, одним из доминирующих факторов риска неблагоприятного исхода в раннем после-операционном периоде. 14 из 15 умерших больных оперированы в данных условиях. Структура нелетальных осложнений госпитального периода представлена в табл. 2. Уже к моменту выписки из стационара у большинства больных отмечали исчезновение (или уменьшение) одышки, кардиалгий, отеков. При проведении контрольного ЭхоКГ обследования отмечали, что естественная редукция правых отелов сердца после хирургической коррекции более выражена и достоверна у пациентов с I группы, чем у больных с пороками III группы. Изначально более выраженные изменения ЛП у пациентов I группы влекут за собой их менее заметную динамику в раннем послеоперационном периоде в сравнении с больными III группы. 11 Таблица 2 Нелетальные осложнения госпитального периода Осложнение СПОН с ведущей сердечной слабостью Неврологическая дисфункция Различные варианты нарушения ритма Хирургически значимое внутригрудное кровотечение Усугубление почечной патологии, потребовавшее проведения заместительной почечной терапии Полная атриовентрикулярная блокада, что потребовало установки постоянного ЭКС Инфаркт миокарда Количество Отношение к пациентов общему числу, % 9 9 7 5 14,3 14,3 11,1 7,9 4 6,3 2 3,2 1 1,6 Таким образом, у пациентов I и III групп выявлено более значительное увеличение полости и более выраженная гипертрофия миокарда ЛЖ среди больных с преобладающей недостаточностью на уровне пораженных клапанов. В то же время, такие пациенты были более благоприятны в отношении раннего регресса патологических изменений ЛЖ после хирургической коррекции гемодинамических нарушений. Оценка отдаленных результатов одномоментной имплантации диэпоксиобработанных биопротезов в две или три клапанные позиции При динамическом наблюдении обследовано 45 пациентов (72,6%) из выписанных 62 в сроки от 4 месяцев до 6 лет, в том числе 20 пациентов I группы, 23 пациента III группы и 2 пациента V группы. Средний срок наблюдения составил 36,1±19,3 месяца. На отдаленном этапе умерло 9 больных (14,5% от выписанных). Выживаемость, рассчитанная по Рис. 1. Выживаемость пациентов I, III и методу Kaplan-Meier, составила V групп в отдаленные сроки после 97,7% к концу первого года операции. наблюдения и 61% к шести годам (рис. 1). При этом в I группе пациентов выживаемость к шести годам была несколько выше (70,7%), чем в III группе (59,6%), однако при анализе по методу Gehan’s Wilcoxon разница была недостоверна (p=0,68). 12 Причинами летального исхода в отдаленном периоде были: почечная недостаточность – 2 случая, сердечная недостаточность – 2 случая. В 4 наблюдениях причина отдаленной летальности достоверно не известна. В одном случае мы столкнулись с летальным исходом, обусловленным сердечной недостаточностью на фоне дисфункции митрального ксенопротеза у пациента III группы, которому имплантацию митрального и аортального ксеноклапанов производили в условиях активного грибкового эндокардита. С целью выявления факторов, влияющих на время до наступления летального исхода при динамическом наблюдении, была построена регрессионная модель выживаемости по методу Cox. Выявлено, что наибольшее влияние на время до наступления летального исхода имели дооперационные ФК по классификации NYHA (р=0,029) и величина ФВ (р=0,037). Реоперация в связи с развитием дисфункции одного или обоих имплантированных биопротезов потребовалась трем больным: двоим на сроке 44 месяца и одному – 45 месяцев после операции. Все трое пациентов входили в III группу оперированных больных. Причиной реоперации в двух случаях явился протезный эндокардит с разрушением обоих клапанов. В обоих наблюдениях протезы изначально имплантировали в условиях активного ИЭ, сопровождающегося деструкцией параклапанных структур. Оба пациента отнесены к асоциальной группе – Рис. 2. Свобода от реоперации у алкогольная зависимость и неявка за три года наблюдения ни на один больных I, III и V групп контрольный прием к участковому кардиологу. Обоим больным выполнили успешное репротезирование митрального и аортального клапанов механическими протезами. В одном случае мы наблюдали развитие гипертрофии миокарда выходного отдела ЛЖ с созданием обструкции на уровне приточного отдела аортального ксенопротеза (AP max PG 70 мм рт. ст.) при сохранных структурах как аортального, так и митрального протезов. Первоначально протезы также имплантировали на фоне активного ИЭ. Таким образом, свобода от реоперации к шестому году наблюдения составила 82,9% (рис. 2). Отсутствие структурной дегенерации материала ксеноклапанов на протяжении 6 лет составило 86,1% (рис. 3). Всего у 3 пациентов (4,8% от выписанных и 7,1% от наблюдаемых в Рис. 3. Отсутствие структурной отдаленные сроки) зарегистрировали дегенерации 13 нарушение целостности биоматериала ксенопротезов. Один пациент умер через 4 месяца после операции и двое были успешно реоперированы в сроки 44 и 45 месяцев. Свобода от протезного эндокардита к шести годам составила 81,6% (рис. 4). Рис. 4. Свобода от протезного эндокардита Мы считаем этот показатель вполне удовлетворительным, т.к. 66% операций многоклапанного биопротезирования изначально проводили в условиях активности инфекционного процесса. Из 62 выписанных больных всего четверо (6,4%) в последующем поступили с клиникой активного протезного эндокардита. Мы зафиксировали два случая тромбоэмболических осложнений при динамическом наблюдении. Свобода от тромбоэмболий к шестому году динамического наблюдения составила 94,2% (рис. 5). Рис. 5. Свобода от тромбоэмболий Частые «малые» кровотечения (носовые, десневые), обусловленные приемом антикоагулянтов наблюдали у 3 пациентов (4,8% от выписанных). У одного больного (1,6%) в отдаленном периоде отмечен эпизод желудочнокишечного кровотечения, обусловленного неконтролируемым приемом варфарина и купированный консервативными методами. У большинства больных I, III и V групп при динамическом наблюдении отмечали улучшение качества жизни и положительную динамику в редукции симптомов хронической сердечной недостаточности. При исследовании динамики ФК (NYHA) и стадий НК из анализа были исключены больные, умершие на отдаленном этапе. Общие тенденции отражены на рис. 6 и 7. 14 Все пациенты после операции принимали непрямые антикоагулянты (варфарин или фенилин) с поддержанием уровня МНО в пределах 2,0-3,0 и протромбинового индекса в пределах 40-60%. Мы считаем, что к отмене антикоагулянтной терапии на отдаленном этапе у пациентов с двух и трехклапанным следует Рис. 6. Динамика ФК (NYHA) протезированием у пациентов I, III и V групп при подходить крайне осторожно и в большинстве случаев рекомендуем динамическом наблюдении продолжать прием антикоагулянтов, особенно больным с наличием факторов риска тромбообразования (мерцательная аритмия, атриомегалия, тромбозы полостей сердца в анамнезе, низкая ФВ ЛЖ). а б Рис. 7. Стадии НК больных до операции (а) и при динамическом наблюдении (б) Как в I, так и в III группе больных не отмечено достоверных изменений размеров ЛП и правых отделов сердца по данным ЭхоКГ в сравнении с данными раннего послеоперационного периода. При анализе динамики процессов ремоделирования ЛЖ на отдаленном этапе ни в одной группе мы не получили достоверных изменений ни по одному параметру. Таким образом, полученные нами данные позволяют говорить о том, что основные и наиболее значимые изменения полостей сердца происходят в раннем периоде после оперативного вмешательства. 15 Оценка отдаленных результатов применения диэпоксиобработанных биопротезов при многоклапанных пороках сердца в условиях активного инфекционного эндокардита При динамическом наблюдении из 41 выжившего больного, которым многоклапанную коррекцию эпоксиобработаннми биопротезами производили в условиях активного ИЭ, было обследовано 34 (82,9% от выписанных). Средний срок наблюдения составил 38,1±19,2 мес (от 4 мес. до 6 лет). На отдаленном этапе умерло 8 больных (19,5% от выписанных пациентов). Выживаемость, рассчитанная по методу Kaplan-Meier, к первому году наблюдения составила 97%, к шести годам – 59,9%. Из восьми умерших пациентов, только у одного достоверно выявлена дисфункция имплантированного биопротеза при сохранной функции второго ксеноклапана. В остальных семи наблюдениях причина смерти не была достоверно связана с дисфункцией имплантированных искусственных клапанов сердца. На отдаленном этапе возврат активности ИЭ, приведший к дисфункции одного или обоих биопротезов зарегистрировали у 4 больных (9,7%) из выписанных 41. Таким образом, свобода от активности инфекционного эндокардита на шестилетнем этапе наблюдения составила 77,8% (рис. 8). При проведении Рис. 8. Свобода от активности ИЭ теста Gehan’s Wilcoxon, мы не получили достоверных различий между больными, рассматриваемыми в данном разделе и пациентами общей выборки, рассматриваемыми выше. Также не выявлено достоверных различий по частоте тромбоэмболий, структурной дегенерации и «больших» антикоагулянтобусловленных кровотечений. Мы считаем, что имплантация диэпоксиобработанных биопротезов абсолютно оправдана при деструктивных формах инфекционного эндокардита. Этот способ может рассматриваться как в качестве окончательной операции, так и в качестве «моста» к последующей реоперации при развитии дисфункции биоклапана(ов) во время ремиссии активности инфекционного процесса. Результаты одномоментной имплантации эпоксиобработанных биопротезов в трикуспидальную позицию и механических клапанов в митральную В нашем исследовании 42 больным была выполнена имплантация ксеноклапанов, обработанных диэпоксисоединенями, в правую атриовентрикулярную позицию при одновременном замещении МК механическим протезом (II группа пациентов). Средний возраст больных составил 46,6±6,9 лет. В митральной позиции в большинстве случаев (26) 16 отдавали предпочтение протезам «MedEng». Девяти пациентам протезирование МК производили механическими искусственным клапанами «МИКС», трем – «Карбоникс» и одному – «Carbomedics». В трех случаях мы наблюдали формирование выраженного трикуспидального порока при сохранной функции ранее имплантированных в митральную позицию механических протезов («ЭМИКС» – 1, «MedEng» – 2). В одном из этих наблюдений мы ограничились ушиванием парапротезной фистулы, в двух других вмешательства на митральном протезе не проводили. В трикуспидальную позицию пяти пациентам имплантировали ксеноклапаны «ПериКор», остальным – «КемКор». На госпитальном этапе умерло 6 больных (14,2%). Причинами смерти стали: синдром полиорганной недостаточности с ведущей сердечной слабостью – 3 случая, желудочно-кишечное кровотечение на фоне тяжелой сердечной недостаточности и почечной дисфункции – 1, полиорганная недостаточность на фоне острого периоперационного инфаркта миокарда – 1, ранний тромбоз механического («Карбоникс») протеза с тромбоэмболией в коронарное русло и развитием острого инфаркта миокарда. Из нелетальных осложнений раннего послеоперационного периода превалировали СПОН с ведущей сердечной слабостью – 3 случая (8,3% из выживших) и преходящие нарушения ритма и проводимости – 4 (11,1%). В двух случаях (5,6%) мы наблюдали развитие раннего протезного эндокардита митрального искусственного клапана с формированием гемодинамически незначимых параннулярных фистул, длительной лихорадкой и лейкоцитозом. На фоне интенсивной антибиотикотерапии явления эндокардита полностью купированы к моменту выписки. У всех больных к моменту выписки отмечали улучшение общего самочувствия, уменьшение одышки, отеков. При сравнении непосредственных и отдаленных результатов хирургического лечения пациентов I и II групп, отмечали достоверное различие больных по ФК (р<0,001), продолжительности окклюзии аорты (р=0,018I) и времени искусственного кровообращения (р=0,04), длительности искусственной вентиляции легких после операции (р=0,035). Не выявили различий в группах по уровню госпитальной летальности (р=0,8), наличию предшествующих операций, требующих вскрытия перикарда (р=0,78), величине СЛК (p=0,1), продолжительности нахождения в палате реанимации (р=0,51). Активный ИЭ у больных II группы диагностировали достоверно реже (р=0,017), а степень его активности была достоверно ниже (р=0,004). Отмечали сопоставимость групп по всем ЭхоКГ-показателям, кроме ФВ ЛЖ (р=0,017), которая была несколько ниже у пациентов I группы, однако это различие лежит в пределах ошибки и не имеет клинического значения (59,3±10,4 и 64,5±9,3% для I и II групп соответственно). При рассмотрении причин летальных исходов на госпитальном этапе (7 случаев в первой группе и 6 во второй) отмечали, что во всех наблюдениях имела место тяжелая сердечная недостаточность. При этом если у пациентов I группы сердечная слабость была обусловлена в основном изначальной тяжестью состояния больных (более высокие ФК, частота и степень активности ИЭ), то у больных II группы в двух случаях сердечная недостаточность 17 протекала на фоне острого инфаркта миокарда и в одном – массивного желудочно-кишечного кровотечения. При динамическом наблюдении обследовано 29 больных II группы, что составило 80,6% от выписанных. Средний срок наблюдения составил 26,7±20,6 (от 2 до 73) месяцев. Отмечали улучшение среднего ФК (NYHA) в отдаленном периоде до 2(1,2) (p<0,001). В отдаленном периоде умерло двое больных (5,6% от выписанных) в сроки 2 и 35 месяцев после операции. Причины смерти в обоих случаях неизвестны. Выживаемость к шести годам, рассчитанная по методу KaplanMeier, составила 82,9%. В I группе выживаемость к шести годам была несколько ниже – 70,7% (рис. 9). Однако при анализе времени до наступления неблагоприятного исхода по методу Gehan’s I группа II группа Wilcoxon не получено достоверных различий для I и II Рис. 9. Выживаемость пациентов групп (р=0,51). Ни одному I и II групп больному не выполняли повторного оперативного вмешательства в отдаленном периоде. При этом во II группе у одного больного через 63 месяца после операции при контрольном обследовании выявили парапротезную фистулу митрального искусственного клапана с умеренным объемом сброса. В данном наблюдении имело место формирование фистулы митрального протеза на фоне позднего протезного эндокардита. Этот случай был единственным у наблюдаемых больных II группы (2,8% от выписанных). Свобода от активности инфекционного эндокардита при динамическом наблюдении у пациентов II группы составила 80% в сроки до 6 лет. При сравнении с I группой больных, где ни в одном случае не диагностировали раннего или позднего протезного эндокардита, различие в один эпизод активности инфекционного эндокардита мы считаем малозначимым. Свобода от тромбоэмболий составила 74,3% для больных II группы и 94,7% для больных I группы (рис. 10). Мы наблюдали частые «малые» I группа II группа антикоагулянтобусловленные Рис. 10.Свобода от тромбоэмболий кровотечения у пяти пациентов II группы (13,9% от выписанных) и у больных I и II групп (р=0,85) у двух больных I группы (6,3%). 18 Ни в одном случае не отмечали «больших» кровотечений, ассоциированных с приемом антикоагулянтов. Ни в одном наблюдении не зафиксировали структурной дегенерации биопротезов к шестому году наблюдения независимо от позиции имплантации или структурной дисфункции механических клапанов в митральной позиции. При эхокардиографическом контроле функции ксенопротезов во всех наблюдениях фиксировали достаточно хорошо подвижные ксеностворки с полным открытием и отсутствием признаков кальцификации. Основные изменения полостей сердца по данным ЭхоКГ-исследования происходили в раннем послеоперационном периоде, а в отдаленные сроки значительной их динамики не наблюдали. Пиковый трансмитральный диастолический градиент при динамическом наблюдении составил 10,1±3,9 и 14,9±6,2 мм рт. ст. (р=0,041), средний – 3,9±1,2 и 5,3±1,7 (р=0,043) мм рт. ст. для пациентов I и II групп соответственно. Таким образом, по данным нашего исследования, диэпоксиобработанные биологические протезы демонстрируют более низкие транспротезные градиенты в митральной позиции в отдаленном периоде, чем механические, что может служить доводом в пользу их имплантации при значительно сниженной сократительной способности левого желудочка и развитии его диастолической дисфункции. Пиковый транстрикуспидальный градиент составил 6±1,8 мм рт. ст. и 6,5±2,5 мм рт. ст. (р=0,63), средний – 2,5±0,9 и 3,3±1,4 мм рт. ст. (р=0,59) для больных I и II групп соответственно. Целесообразность применения эпоксиобработанных биопротезов в митральной позиции при одномоментной имплантации механических искусственных клапанов в аортальную Данный раздел, основанный на анализе историй болезни 9 больных, носит не доказательный, а скорее дискуссионный характер в виду малого количества наблюдений и заведомой нецелесообразности проведения статистического анализа. Показанием к такой комбинированной имплантации механического протеза в аортальную позицию и эпоксиобработанного ксеноклапана в митральную служил активный инфекционный эндокардит с первичной локализацией на митральном клапане и распространением на параклапанные структуры. Возраст больных колебался от 17 до 50 лет. Шесть пациентов были мужчины, три – женщины. Все больные оперированы в период 2000-2004 гг. Трое пациентов ранее перенесли митральную комиссуротомию. Первичный инфекционный эндокардит верифицирован у трех, вторичный на фоне ревматического порока – у шести больных. Один больной отнесен к II ФК (NYHA), четыре к III и четыре к IV ФК (NYHA). В трех случаях диагностировали комбинированную недостаточность митрального и аортального клапанов, в остальных – комбинированный стеноз. Все больные до операции имели синусовый ритм. Среднее значение СЛК – 57,5±8,1% (41–68). Общие принципы оперативного вмешательства не отличались от изложенных ранее. В аортальную позицию имплантировали механические протезы модели «МИКС» в четырех случаях и модели «MedEng» в пяти. В 19 митральную позицию во всех наблюдениях имплантировали диэпоксиобработанные биопротезы «КемКор» (размеры 26–30). Время искусственного кровообращения составило 159,5±29,8 мин (125–216), время окклюзии аорты – 115,4±9,1 мин (100–127). Средняя продолжительность нахождения в палате реанимации – 7,4±3,1 суток, трое больных находились в палате реанимации 11 суток, остальные от 4 до 6 суток. Среднее время продолжительности ИВЛ – 39,1±42,3 часа, в первые сутки экстубировали шестерых пациентов, во вторые – одного. Один больной переведен на самостоятельное дыхание на третьи сутки после операции и один – на шестые. Кардиотоническую поддержку после операции получали 8 больных, из них четверо пациентов более 24 часов и двое – более 3 суток. На госпитальном этапе летальных исходов не было. Все больные выписаны с улучшением общего самочувствия и полной ремиссией явлений активности инфекционного эндокардита. Среди осложнений раннего послеоперационного периода доминировали явления сердечной недостаточности, которые наблюдались у семи больных. Активность инфекционного эндокардита клинически зафиксировали у троих больных, в том числе у одного пациента активность подтверждена данными эхокардиографического обследования – формирование парапротезных абсцессов с последующим разрешением дренированием их в полость левого желудочка на фоне интенсивной антибиотикотерапии. Ни в одном наблюдении в раннем послеоперационном периоде не наблюдали структурных или тромбоэмболических осложнений как со стороны биологического, так и механического искусственных клапанов. Не зарегистрировали также и кровотечений, обусловленных приемом антикоагулянтов. При динамическом наблюдении удалось отследить результаты только трех пациентов. Один больной умер через 11 месяцев после операции. В данном случае имело место формирование парапротезной фистулы механического аортального клапана на фоне возврата активности ИЭ, что потребовало хирургического пособия, несмотря на крайне высокий риск оперативного вмешательства. У выживших двух больных, наблюдаемых в отдаленном периоде, не отмечали возврата активности ИЭ, эпизодов тромбоэмболий и кровотечений, обусловленных приемом антикоагулянтов. В обоих случаях по данным эхокардиографического исследования отмечали полностью сохранную функцию как митрального, так и аортального протезов. Мы считаем, что при коррекции комбинированных пороков аортального и митрального клапанов, не следует прибегать к смешанной имплантации механического и биологического протезов. Такая имплантация полностью нивелирует как преимущества биологических протезов (возможность отказа от терапии антикоагулянтами при необходимости без риска фатальных осложнений, более низкий уровень тромбоэмболий, бóльшая устойчивость к инфекционным агентам, ламинарный ток крови и более «мягкие» гемодинамические условия), так и механических (меньшая частота структурных дисфункций при имплантации в молодом возрасте, меньшая техническая сложность имплантации). 20 ВЫВОДЫ 1. Применение диэпоксиобработанных биопротезов при коррекции комбинированных пороков сердца позволяет адекватно корригировать внутрисердечную динамику и способствует улучшению клинического статуса пациентов, как в раннем послеоперационном периоде, так и при динамическом наблюдении. 2. к активной инфекции, Обладая хорошей устойчивостью диэпоксиобработанные ксеноклапаны позволяют ожидать регресса явлений активности инфекционного эндокардита уже в раннем послеоперационном периоде при достаточно невысоком риске развития протезного эндокардита в отдаленном периоде. 3. Основные изменения полостей сердца после оперативной коррекции комбинированных пороков происходят в раннем послеоперационном периоде, а выраженность этих изменений зависит от исходных гемодинамических нарушений на уровне скомпрометированных клапанов (или протезов). В отдаленном периоде не наблюдается значимых изменений параметрических показателей как предсердий, так и желудочков. 4. Применение диэпоксиобработанных биопротезов при коррекции комбинированных пороков митрального и трикуспидального клапанов позволяет получить клинические результаты и гемодинамические показатели, сопоставимые с таковыми при имплантации механического протеза в митральную позицию и биологического в трикуспидальную. 5. Комбинированная имплантация механического протеза в аортальную позицию и эпоксиобработанного ксеноклапана в митральную, полностью нивелирует преимущества как первого, так и второго типов искусственных заменителей клапанов сердца. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Абсолютными показаниями к имплантации диэпоксиобработанных биопротезов в две или три клапанные позиции являются возраст больных старше 60 лет и наличие активного инфекционного эндокардита, сопровождающегося деструкцией не только клапанов, но и параклапанных структур, а также наличие противопоказаний к приему антикоагулянтов. 2. При значительно сниженных систолической и/или диастолической функциях левого желудочка у больных с комбинированными пороками митрального и трикуспидального клапанов, имплантация диэпоксиобработанных биопротезов в левую атриовентрикулярную позицию может быть методом выбора независимо от возраста пациентов. 21 3. Пациенты с комбинированными пороками сердца, которым произведена имплантация диэпоксиобработанных ксеноклапанов в две или три позиции, нуждаются в постоянном диспансерном наблюдении, что позволит снизить риск развития клапанобусловленных осложнений и увеличить отдаленную выживаемость данной категории больных. 4. Отмена антикоагулянтов в отдаленном периоде после имплантации двух или трех диэпоксиобработанных биопротезов нежелательна, но может быть произведена при необходимости с минимальным риском развития специфических протезобусловленных осложнений. 5. При хирургическом лечении больных комбинированными пороками митрального и аортального клапанов одномоментная имплантация механического протеза в аортальную позицию и эпоксиобработанного биологического в митральную нецелесообсразна, т.к. приводит к нивелированию преимуществ как механического протеза, так и ксеноклапана. 1. 2. 3. 4. 5. ПУБЛИКАЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ОСНОВНЫЕ НАУЧНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ДИССЕРТАЦИИ Караськов А.М. Применение эпоксиобработанных биопротезов при коррекции многоклапанных приобретенных пороков сердца / А.М. Караськов, И.И. Семенов, В.Е. Железчиков, Д.А. Астапов // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания». М., 2005. Т.6. № 5. С.310. Караськов А.М. Результаты клинического применения бескаркасных эпоксиобработанных ксенопротезов при активном инфекционном эндокардите / А.М. Караськов, И.И. Семенов, В.Е. Железчиков, С.И. Железнев, Д.А. Астапов и др. // Биопротезирование в сердечнососудистой хирургии: сборник. М., 2005. С.54. Караськов А.М. Применение диэпоксиобработанных биопротезов при коррекции комбинированных пороков митрального и аортального клапанов на фоне активного инфекционного эндокардита / А.М. Караськов, И.И. Семенов, С.И. Железнев, Д.А. Астапов и др. // V научные чтения, посвященные памяти академика РАМН Е.Н.Мешалкина, с международным участием. Юбилейная конференция и Первый съезд кардиохирургов Сибирского федерального округа: сб. тезисов. Новосибирск, 2006. С.72. Применение диэпоксиобработанных биопротезов при коррекции митрально-трикуспидальных пороков на фоне активного инфекционного эндокардита / Д.А. Астапов // Бюллетень НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания». М., 2006. Т.7. № 3. С.273. Семенов И.И. Динамика параметров левого желудочка при одномоментном протезировании митрального и аортального клапанов диэпоксиобработанными биопротезами / И.И. Семенов, Д.А. Астапов, И.И. Демин и др. // Некоронарогенные заболевания миокарда: сб. тезисов. С-Пб, 2006. С.72. 22 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. Караськов А.М. Опыт одномоментной имплантации диэпоксиобработанных биопротезов в аортальную, митральную и трикуспидальную позиции / А.М. Караськов, И.И. Семенов, Д.А.Астапов и др. // Актуальные проблемы сердечно-сосудистой патологии: материалы конф. Кемерово, 2006. С.175-176. Караськов А.М. Семилетний опыт одномоментной имплантации диэпоксиобработанных биопротезов в митральную и аортальную позиции / А.М.Караськов, И.И.Семенов, Д.А.Астапов и др. // Жизнесохраняющие технологии в профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний: тез. докл. Тюмень, 2006. С.52. Караськов А.М. Влияние методики имплантации бескаркасных эпоксиобработанных биопротезов на результаты хирургической коррекции комбинированных митрально-аортальных пороков сердца / А.М.Караськов, И.И.Семенов, Д.А.Астапов // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания». М., 2006. Т.7. № 5. С.289. Караськов А.М. Выявление факторов, влияющих на уровень госпитальной летальности при имплантации диэпоксиобработанных биопротезов в две или три позиции одномоментно / А.М.Караськов, И.И.Семенов, С.И.Железнев, Д.А.Астапов // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания». М., 2006. Т.7. № 5. С.289. Караськов А.М. Применение эпоксиобработанных биопротезов при коррекции комбинированных пороков сердца / А.М.Караськов, И.И.Семенов, Д.А.Астапов, В.Е.Железчиков // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания». М., 2006. Т.7. № 5. С.283. Астапов Д.А. Многоклапанное биопротезирование эпоксиобработанными протезами в хирургии комбинированных пороков сердца / Д.А.Астапов // Актуальные проблемы сердечно-сосудистой патологии, материалы конференции. Кемерово, 2006. С.107-108. Шестилетний опыт применения диэпоксиобработанных биопротезов при хирургической коррекци многоклапанных пороков сердца / А.М.Караськов, И.И.Семенов, Д.А.Астапов и др. // Патология кровообращения и кардиохирургия. Новосибирск, 2006. № 4. С.15-20. Karaskov A.M. Six-year clinical experience with the KemCor porcine bioprostheses in the mitral position / Karaskov A.M., Semenov I.I., Shmatov D.V., Demin I.I., Aminov V.V., Astapov D.A. // Interactive Cardiovascular and Thoracic Surgery, Abstracts for The European Society for Cardiovascular Surgery, 55th International Congress. St. Petersburg, 2006. P.134. Соискатель Астапов Д.А.
