Диссертация на соискание научной степени кандидата
advertisement
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ГОСУДАРСТВЕННОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ «КРЫМСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ С.И. ГЕОРГИЕВСКОГО» На правах рукописи Сарчук Елена Владимировна УДК: 616.72-002.77-053.2/.6:615.834/838-08 ЭФФЕКТИВНОСТЬ БИОРЕЗОНАНСНОЙ ВИБРОСТИМУЛЯЦИИ В КОРРЕКЦИИ НАРУШЕНИЙ КОСТНО-МЫШЕЧНОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ С ЮВЕНИЛЬНЫМ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ НА САНАТОРНО-КУРОРТНОМ ЭТАПЕ РЕАБИЛИТАЦИИ 14.03.11 – восстановительная медицина, спортивная медицина, лечебная физкультура, курортология и физиотерапия ДИССЕРТАЦИЯ на соискание научной степени кандидата медицинских наук Научный руководитель – доктор медицинских наук, профессор Н.Н. Каладзе Симферополь – 2014 2 СОДЕРЖАНИЕ ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ …….……………………….. 6 ВВЕДЕНИЕ ……………………………………………………………….... 8 РАЗДЕЛ 1. ОСНОВНЫЕ КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЮВЕНИЛЬНОГО РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) ……………………..… ………………………………….. 14 1.1. Ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА) как медикосоциальная проблема .….……………………………………. 14 1.2. Особенности костно-мышечной патологии при ювенильном ревматоидном артрите ……………..…………..………. 22 1.3. Современные подходы к реабилитации больных ЮРА с костно-мышечной патологией на этапе санаторно- курортного лечения ………………………..………………..………. 31 РАЗДЕЛ 2 МАТЕРИАЛ, МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ . 40 2.1. Клиническая характеристика больных …..…..………..… … 41 2.2. Методы исследования ……………………………………..... 48 2.2.1. Экспериментальные методы исследования …….………..… 48 2.2.2. Лабораторные методы исследования ……………………..… 49 2.2.3. Биохимическое исследование минерального обмена ……... 49 2.2.4. Методы определения маркеров костного ремоделирования. 51 2.2.5. Методы исследования гормональной регуляции фосфорнокальциевого обмена …………………………………………. 52 2.2.6. Биохимическое исследование мышечного метаболизма ….. 53 2.2.7. Методы определения эндотелийзависимых факторов …..... 53 2.3. Функциональные и электрофизиологические методы исследования ……………………………………………………. 54 2.3.1. Метод исследования биоэлектрической активности мышц . 54 3 2.3.2. Исследование структурно-функционального состояния костной ткани ……………….……………………………….. 56 2.3.3. Метод дуплексного ультразвукового сканирования …….... 57 2.4. Методы лечения больных ювенильным ревматоидным артритом на санаторно-курортном этапе реабилитации ….. 58 2.5. Статистические методы анализа полученных данных ……. 62 РАЗДЕЛ 3 СОСТОЯНИЕ СКЕЛЕТНО-МЫШЕЧНОЙ ТКАНИ И ЭНДОТЕЛИЯ СОСУДОВ У ЖИВОТНЫХ С МОДЕЛИРОВАННЫМ АДЪЮВАНТНЫМ АРТРИТОМ (ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ) ………………..…….... 63 3.1. Ультраструктурная организация скелетной мышечной ткани ……………………………………………………………… 66 3.2. Ультраструктурная организация эндотелия сосудов ……... 77 РАЗДЕЛ 4 ХАРАКТЕРИСТИКА СТРУКТУРНО- ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ КОСТНО-МЫШЕЧНОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ С ЮВЕНИЛЬНЫМ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ ……….……………………………............................. 90 4.1. Характеристика структурно-функционального состояния костной ткани у больных ЮРА ……………………………... 90 4.2. Характеристика минерального обмена и процессов костного ремоделирования у детей с ювенильным ревматоидным артритом …………………………..…………………………. 97 4.2.1. Биохимические показатели минерального обмена у больных ЮРА ……………………………………………………. 97 4.2.2. Исследование уровней кальцийрегулирующих гормонов у больных ювенильным ревматоидным артритом ………….. 101 4.2.3. Характеристика костного метаболизма у больных ЮРА .... 107 4.3. Характеристика структурно-функционального состояния скелетной мышечной ткани ………………………………… 112 4 4.3.1. Функциональное состояние нервно-мышечного аппарата у больных с ювенильным ревматоидным артритом ………… 112 4.3.2. Изучение уровня миоглобина в сыворотке крови у больных ЮРА …………………………………………………….. 123 РАЗДЕЛ 5 ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ И ЭНДОТЕЛИЯ СОСУДОВ У ДЕТЕЙ С ЮВЕНИЛЬНЫМ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ …………........................... 129 5.1. Состояние периферического кровообращения у детей с ЮРА ………………………………………………………….. 129 5.1.1. Характеристика состояния периферического кровообращения у детей с ЮРА в зависимости от гендерной принадлежности ……………………………………………………… 134 5.1.2. Характеристика состояния периферического кровообращения у детей с ЮРА в зависимости от продолжительности заболевания………………………………………………. 140 5.1.3. Характеристика состояния периферического кровообращения у детей с ЮРА в зависимости от количества пораженных суставов …………………………………………….. 148 5.1.4. Характеристика состояния периферического кровообращения у детей с ЮРА в зависимости от степени активности воспалительного процесса ……………………………… 153 5.2. Состояние функции эндотелия сосудов у детей с ЮРА …... 159 РАЗДЕЛ 6 ВЛИЯНИЕ САНАТОРНО-КУРОРТНОГО ЛЕЧЕНИЯ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ БИОРЕЗОНАНСНОЙ СТИМУЛЯЦИИ НА СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ КОСТНОЙ-МЫШЕЧНОЙ ТКАНИ У БОЛЬНЫХ ЮРА …………………………………………………… 165 6.1. Влияние санаторно-курортного лечения на структурнофункционального состояния костной ткани у детей с ЮРА 166 5 6.1.1. Эффективность влияния методов коррекции на структурно-функционального состояния костной ткани у детей с ЮРА ………………………………………………………….. 166 6.1.2. Эффективность влияния методов коррекции на динамику биохимических показателей минерального обмена и процессов костного ремоделирования у детей с ювенильным ревматоидным артритом …………………………………… 168 6.1.3. Эффективность влияния методов коррекции на функциональное состояние биоэлектрической активности мышц у детей с ЮРА …………………………………………………. 174 6.1.4. Эффективность влияния методов коррекции на динамику показателей уровня миоглобина в сыворотке крови у больных ЮРА …………………………………………………….. 178 6.1.5. Эффективность влияния методов коррекции на динамику показателей функционального состояния эндотелия у детей при ювенильном ревматоидном артрите ……………… 180 6.1.6. Эффективность влияния методов коррекции на динамику показателей функционального состояния периферического кровообращения нижних конечностей у детей с ЮРА …… 183 6.2. Оценка отдаленных результатов эффективности санаторно-курортного лечения детей с ЮРА ………………….…… 196 РАЗДЕЛ 7 АНАЛИЗ И ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ …………………………………………………………… 211 ВЫВОДЫ …………………………………………………………………… 226 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ …………………………………… 230 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ ...…………………….. 232 6 ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ АА БА БАП БПТ БРВС ГР ГКС ГС ДМТ ДПД ЗБА ИК ИП КТ КГ КИМ КТ КТн КТр ЛФК ИМ МПТ МТ ОГ ОК ОП ПББА ПБМ ПТГ Р РМ РФ Са СВФ - адъювантный артрит - биоэлектрическая активность мышц при сокращении - биоэлектрическая активность мышц в покое - быстро прогрессирующее течение - биорезонансная вибростимуляция - гормон роста -глюкокортикостероиды - группа сравнения - дисфункция мышечной ткани - дезоксипиридинолин - задняя берцовая артерия - иммунные комплексы - индекс плотности костной ткани - контрольная группа - комплекс интима-медиа - костная ткань - кальцитонин - кальцитриол - лечебная физкультура - икроножная мышца (медиальная головка) - медленно прогрессирующее течение - мышечная ткань - основная группа - остеокальцин - остеопороз - передняя большеберцовая артерия - передняя большеберцовая мышца - паратиреоидный гормон - фосфор - реабилитационные мероприятия - ревматоидный фактор - кальций - суставно-висцеральная форма 7 СКЛ СРУ СФС КТ СФ ШОУ ЩФ ЭД ЭМГ ЮРА ЭТ-1 iNOS Mg NO2, NO3 PI RI Ved Vps - санаторно-курортное лечение - скорость распространения ультразвука - структурно-функциональное состояние костной ткани - суставная форма - широкополосное ослабление ультразвука - щелочная фосфатаза - эндотелиальная дисфункция - электромиография - ювенильный ревматоидный артрит - эндотелин-1 - синтаза оксида азота - магний - метаболиты окид азота - индекс пульсации - индекс циркуляторного сопротивления - максимальная диастолическая скорость - максимальная систолическая скорость 8 ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования. Центральной проблемой современной ревматологии является ювенильный ревматоидный артрит, характеризующийся значительной распространенностью, прогрессирующим хроническим течением и системностью поражения [1-3]. Заболеваемость ювенильным ревматоидным артритом варьирует в пределах 2-16 на 100 000 детского населения в возрасте до 16 лет. В соответствии со статистическими данными, в Украине более трех тысяч детей, больных ювенильным ревматоидным артритом (0,4 на 10 000 детского населения), среди которых 30-50 % больных утрачивают работоспособность после 3-х лет болезни 4, 5]. Развитие глубоких эрозивно-деструктивных изменений в опорнодвигательном аппарате приводит к инвалидизации больных ювенильным ревматоидным артритом в течение первых 5-10 лет заболевания, что сопровождается тяжелой психоэмоциональной травмой. Все это делает ювенильный ревматоидный артрит серьезной медико-социальной проблемой [6-8]. Сопутствующим и неотъемлемым клиническим проявлением ювенильного ревматоидного артрита является развитие дисфункции мышечной ткани не менее чем у 75% больных, интенсивность выраженности которой свидетельствует о тяжести и темпах прогрессирования болезни и вносит значительный вклад в неблагоприятный прогноз при этом заболевании [9, 10]. Обсуждается несколько причин поражения мышечной ткани при ювенильном ревматоидном артрите: снижение двигательной активности больных как важного фактора социального функционирования в обществе; катаболическое влияние воспалительного процесса; нарушение трофики костномышечной ткани вследствие развития остеопороза; развитие эндотелиальной дисфункции, вызывающее повреждение сосудистой стенки; нарушение васкуляризации мышечной ткани, приводящее к недостатку кислорода и значи- 9 тельному повреждению митохондрий, что и обуславливает развитие энергетического дефицита в мышцах [11, 12]. На сегодняшний день современным стандартом помощи больным ювенильным ревматоидным артритом является применение интегративных подходов, использующих медикаментозные и немедикаментозные способы лечения костно-мышечной патологии [13]. Использование широкого арсенала противоревматических средств зачастую приводит к развитию достаточно сложных побочных явлений и влечет за собой значительные экономические затраты [14-16]. Кроме медикаментозной терапии дети с ювенильным ревматоидным артритом нуждаются в обязательном проведении комплекса реабилитационного лечения [17]. Между тем, основные лечебные мероприятия при ювенильном ревматоидном артритом учитывают, в первую очередь, структурнофункциональные нарушения костной ткани больных, оставляя при этом вне зоны воздействия развитие дисфункции мышечной ткани. Все вышесказанное обусловило необходимость и актуальность разработки новых комплексов восстановительной терапии больных ювенильным ревматоидным артритом, с использованием естественных и преформированных факторов, направленных на восстановление нарушения структурнофункционального состояния костно-мышечной ткани на различных этапах реабилитации. Связь работы с научными программами, планами, темами Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научноисследовательских работ ГУ «Крымский Государственный медицинский университет имени С. И. Георгиевского» и является составной частью комплексной научно-исследовательской работы кафедры педиатрии с курсом физиотерапии ФПО «Эффективность лечения распространенных заболеваний на различных этапах реабилитации» (шифр 10/08, № гос. регистрации 0108U009231). 10 Цель исследования – повысить эффективность санаторно-курортного лечения больных ювенильным ревматоидным артритом путем применения биорезонансной вибростимуляции с учетом особенностей структурнофункционального состояния костно-мышечной системы. Задачи исследования: 1. Изучить структурные особенности мышечной ткани и эндотелия сосудов в экспериментальной модели адъювантного артрита у лабораторных животных, оценить возможность использования биорезонансной вибростимуляции и метаболической терапии как способа коррекции адъювантной дисфункции мышечной ткани. 2. Изучить особенности структурно-функционального состояния костно-мышечной ткани у больных ювенильным ревматоидным артритом. 3. Выявить особенности биоэлектрической активности мышц и спе- цифических биохимических маркеров мышечного метаболизма у больных ювенильным ревматоидным артритом. 4. Дать оценку состояния периферического кровообращения ниж- них конечностей и эндотелия сосудов у детей, больных ювенильным ревматоидным артритом. 5. Изучить влияние биорезонансной вибростимуляции отдельно и в комбинации с метаболической терапией на состояние структурно- функциональных свойств костно-мышечной системы, периферического кровообращения нижних конечностей и эндотелия сосудов у больных ювенильным ревматоидным артритом на санаторно-курортном этапе лечения. 6. Изучить отдаленные результаты санаторно-курортного лечения больных ювенильным ревматоидным артритом. Объект исследования: дисфункция костно-мышечной системы и эндотелиальная при ювенильном ревматоидном артрите. Предмет исследования: особенности структурно-функционального состояния костно-мышечной ткани, периферического кровообращения нижних конечностей и эндотелия сосудов у детей с ювенильным ревматоидным арт- 11 ритом, эффективность комплексной санаторно-курортной реабилитации больных ювенильным ревматоидным артритом с включением биорезонансной вибростимуляции отдельно и в комбинации с метаболической терапией. Методы исследования: клинические, лабораторные, функциональные, экспериментальные, статистические для обработки полученных результатов. Научная новизна полученных результатов В работе впервые с позиции системного подхода дана комплексная оценка структурно-функционального состояния костно-мышечной системы, периферического кровообращения и состояния эндотелия сосудов у детей с ювенильным ревматоидным артритом. Впервые при моделировании адъювантного артрита с помощью метода электронной микроскопии изучены особенности мышечной ткани у лабораторных животных, проявляющиеся нарушением целостности строения отдельных саркомеров, дезориентацией и деструкцией митохондрий, указывающие на снижение энергетических ресурсов скелетной мышцы. Наличие выраженных иммунных нарушений проявлялось утолщением базальной мембраны и отложением на ней иммунных комплексов. Впервые в эксперименте выявлено благоприятное влияние биорезонансной вибростимуляции и метаболической терапии на состояние скелетной мускулатуры и эндотелиальных клеток, которое проявилось улучшением ультраструктурной организации мышечной ткани, приближающейся к таковой у здоровых животных, повышением активности эндотелиальных клеток. У больных ювенильным ревматоидным артритом выявлены нарушения периферического кровообращения и эндотелиальной дисфункции, оказывающие влияние на состояние костной ткани в зависимости от формы, активности и течения заболевания. Впервые отмечено повышение уровня миоглобина, связанное с формой, активностью и степенью выраженности нарушений структурно-функциональных свойств костной ткани. Впервые обосновано применение биорезонансной вибростимуляции отдельно и в комбинации с метаболической терапией для повышения эффек- 12 тивности санаторно-курортного лечения больных ювенильным ревматоидным артритом и доказано снижение тяжести нарушений со стороны костномышечной системы, периферического кровообращения и эндотелия сосудов. Практическое значение полученных результатов Для комплексной и углубленной оценки структурно-функционального состояния костно-мышечной ткани, эндотелия сосудов и периферического кровообращения у детей с ювенильным ревматоидным артритом рекомендовано дополнительно проводить функциональные (электромиографию, дуплексное ультразвуковое сканирование сосудов) и лабораторные (определение уровня миоглобина и эндотелийзависимых факторов) методы исследования. Такая оценка состояния больных позволяет подобрать оптимальный и наиболее эффективный метод коррекции выявленных нарушений. Для повышения эффективности санаторно-курортного лечения больных с ювенильным ревматоидным артритом предложен метод биорезонансной вибростимуляции и в комбинации с метаболической терапией, улучшающий структурно-функциональное состояние костно-мышечной ткани, эндотелия сосудов и периферического кровообращения. Результаты исследования внедрены в практику работы детских санаториев «Здравница», «Юбилейный», «Орленок», «им. Крупской», ДСОЦ «Дружба»» (г. Евпатория). Научные разработки и материалы диссертации используются в учебном процессе кафедры педиатрии с курсом физиотерапии ФПО ГУ «Крымский государственный медицинский университет имени С.И. Георгиевского». Личный вклад соискателя Автором самостоятельно проведен патентно-информационный поиск и анализ научной литературы по проблеме исследования, сформулированы цель и основные задачи работы. Самостоятельно собран и систематизирован фактический материал, проведена статистическая обработка полученных в ходе исследования данных, теоретический анализ и обобщение результатов исследований, сформулированы выводы и практические рекомендации. Ав- 13 тором подготовлены публикации в журналах и сборниках, доклады для выступлений на научно-практических конференциях. Апробация результатов диссертации Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на заседаниях кафедры педиатрии с курсом физиотерапии ГУ «Крымский государственный медицинский университет имени С.И. Георгиевского»; ежегодных научных чтениях – «День науки» (Симферополь, 2008, 2009, 2010, 2011, 2012, 2013 г.г.); на ХІ научно-практической конференции с международным участием «Актуальні питання медичної реабілітації, курортології та фізіотерапії дорослих і дітей» (Евпатория, 2011); IХ, Х, ХI, XII, XIII и XIV Конгрессах курортологов и физиотерапевтов Автономной республики Крым «Актуальні питання організації курортної справи, курортної політики, медичної реабілітації та фізіотерапії» (Евпатория, 2009, 2010, 2011, 2012, 2013, 2014 г.г.); на XII научно-практической конференции с международным участием «Актуальні питання курортології, фізіотерапії та медичної реабілітації» (г.Ялта, 2012 г.); ежегодных научных чтениях врачей Евпаторийского курорта «Acta Eupatorica» (Евпатория, 2010, 2011, 2012 г.г.). Публикации. По теме диссертации опубликовано 20 научных работ, в том числе 13 статей (из них 2 самостоятельные), 7 в научных специализированных изданиях рекомендованных ВАК Украины, 1 в издании, зарегистрированном ВАК России, 7 в материалах конгрессов, научных конференций, 2 патента, 1 нововведение. 14 РАЗДЕЛ 1 ОСНОВНЫЕ КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЮВЕНИЛЬНОГО РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) 1.1. Ювенильный ревматоидный артрит как медико-социальная проблема По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) (2000 2010), ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА) является одной из наиболее актуальных проблем педиатрии и ревматологии, что обусловлено выраженным ухудшением качества жизни, высоким уровнем инвалидизации, значительными социально-экономическими потерями для общества и семьи [1, 2, 15]. Подчеркивается, что необходимо оптимизировать методы ранней диагностики, лечения и реабилитации данной категории больных [18,19]. Актуальность исследования детей с ЮРА вытекает из необходимости разработки реабилитационных программ в целях предупреждения ранней инвалидизации больных с учетом особенностей клиники и уровня их психосоциальной адаптации [20,21]. Распространенность ЮРА у детей до 14 лет составляет 45,8 (у подростков – 11,4) на 100 тыс. первичная заболеваемость составляет 12,6 (у подростков – 28,3) на 100 тыс. [22, 23]. По данным S. Danner заболеваемость ЮРА составляет 3,2 случая на 100000 в год и распространенность 19,8 случая на 100 000 детей в возрасте до 16 лет [24, 25]. В Российской Федерации первичная заболеваемость ЮРА составляет 16,2 на 100 000 [26]. Согласно данным Государственного комитета статистики Украины, на диспансерном учете состоит более 3000 детей с ЮРА (0,4 на 1000 детского населения), заболеваемость ЮРА составляет от 2 до 16 случаев на 10000 дет- 15 ского населения в возрасте до 16 лет, ежегодно заболевает более 500 человек [27-28]. ЮРА занимает одно из первых мест среди ревматических заболеваний детского возраста, а по тяжести клинической картины и последствиям не имеет себе равных среди других видов артрита [29]. Около 50% детей и подростков теряют трудоспособность в течение первых 5 лет заболевания [30]. И, как следствие, увеличение нетрудоспособной популяции в Украине и сокращение продолжительности жизни. По данным F. Wolfe с соавт. среди больных ЮРА в зависимости от тяжести течения увеличивается летальность [31, 32]. Только за последние 5 лет число инвалидов среди детей с ЮРА увеличилось на 24%. Согласно данным статистики, около половины матерей, ухаживающих за больными ЮРА, не работают, а 25% одинокие, т. к. болезнь ребенка является тяжелым испытанием для семьи [33-35]. По данным О.В. Семеновой [36] через 10 и более лет от начала заболевания у 71% пациентов с ЮРА детского и подросткового возраста сохраняется воспалительная активность болезни I-II степени. ЮРА – хроническое воспалительное заболевание суставов у детей до 16 лет. В.А. Насонова [37] определяет ЮРА как системное воспалительное заболевание соединительной ткани, которое характеризуется хроническим эрозивно-деструктивным полиартритом [38, 39]. В целом – это аутоиммунное заболевание, которое в классическом виде представляет собой патологическое состояние, развивающееся при нарушении регуляции физиологических иммунных процессов, что приводит к появлению клеточных и гуморальных иммунных реакций против компонентов собственных тканей, вызывая структурные и функциональные нарушения в «органах-мишенях» [40-42]. Единого этиологического фактора ЮРА не установлено [43, 44]. Среди возможных причин, лежащих в основе патологического процесса, обсуждаются инфекционная природа заболевания; вирусная; иммунологическая; генетическая предрасположенность; переохлаждение; травмы, стрессовые состояния [45-47]. 16 В последнее десятилетие широко изучается связь между развитием ЮРА и микроорганизмами класса микоплазм. Однако, даже при выделении микоплазм из синовиальной жидкости больных, специфическое лечение не оказывает влияние на течение патологического процесса 48. Данный вопрос представляет определенный интерес и требует дальнейшего изучения. Некоторые современные исследователи в качестве этиологического фактора ЮРА выделяют Yersinia enterocolitica. При этом ЮРА, вызванный Yersinia enterocolitica, при появлении РФ в сыворотке крови приобретает хронический рецидивирующий характер с развитием классическая триада Рейтера 49. В литературе имеются отдельные упоминания об обнаружении Chlamydia trachomatis и Chlamydia pneumoniae и дифтероидных бацилл в биоптатах синовиальной оболочки и образцов синовиальной жидкости больных ЮРА, но эти данные весьма противоречивы 50, 51. Развитие вирусологии привело к возникновению множества концепций вирусного происхождения ЮРА. С этих позиций обсуждается целый ряд вирусов, относящихся к группе «персистирующих» в организме. В основном, это ДНК- и РНК- содержащие (онкорнавирусы, ретровирусы и др.), способные замещать геномные участки на хромосомах, длительное время «бездействовать», но в случае инициации провоцирующими факторами – осуществлять мутагенные функции. Современными исследователями установлено 52, 53 этиологическое участие в формировании ЮРА вируса Эпштейн-Барра, который обладая выраженным мутагенным эффектом, высокой тропностью к иммунокомпетентным субстанциям способен индуцировать синтез РФ. Учеными также обсуждается значение аденовирусов, папиломавируса как артритогенных факторов 54. Наряду с этим, из литературных источников известно о возможной роли в развитии аутоиммунных заболеваний, в том числе и ЮРА, герпесвирусных инфекций. Показана повышенная частота выявления у больных РА ДНК отдельных герпесвирусов в лейкоцитах и сыворотке крови 55. Установлена связь между наличием РФ у больных ЮРА и частотой выявления антител к одному из представителей семейства герпесвирусов – ци- 17 томегаловирусу 56. Описаны случаи хронического полиартрита, клинически не отличаемого от ревматоидного, после перенесенной коревой инфекции, так как выявлено достоверное повышение уровня антител к вирусу кори у больных ЮРА 57. Значение генетических факторов в этиологии ЮРА подтверждается связанной с полом предрасположенностью девочек к заболеванию, повышенной частотой выявления ревматических заболеваний у родственников пробандов и монозиготных близнецов, а также частой ассоциацией ЮРА с наличием у больных антигенов гистосовместимости локусов НLА В27, В35, В1, DR-4 и DR-5 [58-61]. Углубленное изучение распределения НLАаллелей, проведенное у пациентов с различными формами ЮРА, подтвердило тесную ассоциацию некоторых аллелей с определенными клиническими вариантами болезни, что открывает перспективы первичного и вторичного прогнозирования ЮРА [62]. Наиболее вероятно, что развитие заболевания у каждого отдельного пациента обусловлено действием целого комплекса генетически детерминированных факторов, связанных с различными звеньями возникновения и прогрессирования аутоиммунной реакции [63, 64]. В связи с тем, что ни одна гипотеза происхождения этого тяжелого заболевания не имеет достаточных обоснований, общепризнанной стала теория мультифакториального генеза ЮРА с наследственной предрасположенностью и единым иммунопатологическим механизмом [65, 66]. Несмотря на десятилетия исследовательской работы, механизмы патогенеза ЮРА остаются не до конца изученными. Существует ряд гипотез, которые в равной степени важны для понимания патогенеза ЮРА и не являются взаимоисключающими [67]. Основными, по данным разных авторов, являются нарушение гуморального и клеточного иммунитета. Условно можно выделить иммунопатологические реакции, связанные непосредственно с суставным синдромом, с общим (системным) ревматоидным синдромом (суставно-висцеральные формы), со степенью активности и прогрессированием болезни 68, 69. 18 Согласно гипотезе о нарушении гуморального иммунитета, неизвестный первичный антиген (бактерии, микоплазмы, вирус, УФО и т.д.) вызывает первичную иммунную реакцию в виде формирования антител типа Ig G, а в последующем, приводит к изменению структуры этих антител 70. Измененные Ig G воспринимаются иммунокомпетентной системой организма как антигены, в результате чего плазматические клетки синовиальной оболочки продуцируют РФ, т.н. аутоантитело, представляющее собой структуру Ig М или Ig G (70-80% больных). Взаимодействие РФ и Ig G приводит к образованию иммунных комплексов (ИК), которые, являясь важнейшим звеном иммунопатологических реакций, «запускают» два, протекающих параллельно, патогенетических звена, каждое из которых способно привести к развитию синовита: активация комплемента с реализацией его противовоспалительных, цитотоксических свойств и фагоцитоз этих комплексов нейтрофилами и макрофагами. В процессе фагоцитоза обоими типами клеток вырабатывается значительное количество медиаторов воспаления – цитокининов [71-73]. Реакции антиген-антитело сопровождаются активацией белков системы комплемента, что проявляется снижением его титра в синовиальной оболочке, усилением сосудистой проницаемости и высвобождением гидролитических ферментов, активных кислородных радикалов, метаболитов арахидоновой кислоты [74, 75]. Молекулы иммуноглобулинов и РФ откладываются в поверхностных слоях суставного хряща, что обусловливает процессы пролиферации в синовиальной оболочке и способствует формированию паннуса [76, 77]. Иммунные комплексы, а также снижение уровня комплемента в синовиальной жидкости повышают активность химических медиаторов воспаления типа кининов, гистамина, серотонина и др., что сопровождается расширением сосудов и увеличением проницаемости их стенок [78]. Имея тропизм к маловаскуляризованным участкам хряща и суставной капсулы, ИК могут длительно сохраняться в суставной ткани. Большинство исследователей считают, что именно ИК вызывают ряд цепных реакций, индуцирующих и под- 19 держивающих воспаление, определяющих самоподдерживающееся и прогрессирующее течение ЮPA. Ряд авторов отмечает, что в синовиальной жидкости, а так же и в синовиальных тканях, при ЮРА обнаруживается большое количество лизосомальных ферментов, оказывающих воспалительное действие и гидролизующих важнейшие структурные элементы синовиальной оболочки и хряща – мукополисахариды [79-81]. Ряд ученых ведущую роль в патогенезе ЮРА отводят клеточным иммунным реакциям, считая, что формирование и развитие заболевания связано с повреждение лизосом. При этом первичный антиген (возможные причинные факторы) приводит к повреждению лизосомального аппарата суставных тканей, а цепная реакция иммунных нарушений является вторичной [82]. Некоторые авторы особое значение в становлении ЮРА придают нарушению стрессорной функции лимфоцитов. Прямым доказательством участия Т-цитотоксических клеток является обнаружение в сыворотке крови больных с высокой активностью ЮРА антител, влияющих на эти клетки [8385]. По данным литературных источников, взаимодействие сенсибилизированных лимфоцитов с соответствующими аутоантигенами сопровождается продукцией интерлейкинов, вызывающих местный воспалительный процесс. Наиболее часто обнаруживается повышенный титр антител к коллагену ІІ типа, что можно расценивать как показатель выраженной деградации хряща. Поэтому клеточные иммунные реакции на коллаген и компоненты синовиальной мембраны могут рассматриваться как весьма вероятные патогенетические механизмы, приводящие к развитию хронического, самоподдерживающегося синовита [86, 87]. Схематично патологический процесс, развивающийся у больных ЮРА, можно представить в виде двух фаз – экссудативной и хронического воспаления 88. В основе развития экссудативной фазы лежит нарушение микроциркуляции и поражение клеток синовиальной оболочки, которые способствуют проницаемости клеточных мембран, приводя к усиленному проникновению в сустав белков плазмы и клеточных элементов. В результате такой 20 перестройки развивается хроническое воспаление, проявляющееся мононуклеарной инфильтрацией в структурах синовиальной оболочки в суставах и хряща 89, 90. Клинические проявления ЮРА разнообразны и зависят от возраста ребенка, наследственности, пола, исходного состояния иммунной системы, условий окружающей его среды, отношения к болезни самого больного и близких родственников, уровня диагностики, адекватности терапии [91,92]. Диагноз ЮРА устанавливается согласно общепризнанным диагностическим критериям. Согласно восточно-европейской рабочей классификации по МКБ-10 ХIII класс «Болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани», классификация ЮРА представлена следующими характеристиками: клинико-анатомической, иммунологической, течения болезни, степенью активности, рентгенологической стадией, функциональной способностью пациента, признаками прогрессирования ЮРА [93, 94]. Клинический полиморфизм определяется этиологической гетерогенностью заболевания. Наиболее тяжелой и прогностически неблагоприятной является системная форма ЮРА. Встречаемость системного поражения варьирует от 5% до 20% всех случаев ЮРА [95, 96]. По данным разных авторов, наиболее часто при ЮРА поражаются сердечно-сосудистая система, гепатобиллиарная система, легкие, почки [97, 98]. Системная форма ЮРА часто протекает с развитием васкулита, что сопровождается капилляритом, локальными ангионевротическими отеками, мраморностью кожи дистальных отделов конечностей [99]. Циркулирующие ИК, откладываясь в сосудистой стенке, вызывают иммунное воспаление, приводя к нарушению пристеночно-тромбоцитарный и гемокоагуляционный звенья гомеостаза. Все это вызывает серьезные нарушения микроциркуляции, что значительно отягощает течение болезни и затрудняет лечение этих пациентов [100, 101]. Частота поражения органа зрения у детей колеблется от 9,3% до 30% случаев. Помимо увеита, офтальмопатии зачастую протекают в виде склери- 21 та, кератита, катаракты, глаукомы и конъюнктивита и могут приводить у 46% больных к утрате зрения [102-104]. В возникновении и прогрессировании патологии сердечно-сосудистой системы при ЮРА значительная роль принадлежит эндотелиальной дисфункции (ЭД) [105-109]. Синтезируя большое количество биологически активных веществ, эндотелий обладает обширной эндокринной активностью и играет важную роль в процессах гемодинамики, гомеостаза, иммунных реакций, регенерации и др., как в норме, так и при патологии. Биологически активные вещества, вырабатываемые эндотелием, действуют аутокриннопаракринно (на эндотелий) и паракринно (на соседние клетки). В норме эндотелий обеспечивает трофику органов и выполняет барьерную (защитную), транспортную, синтетическую, эндокринную и др. функции. При этом, его основная роль состоит в поддержании гомеостаза кровообращения путем сохранения баланса следующих процессов: морфологического строения сосудов (синтез/ингибирование факторов пролиферации); тонуса сосудов (вазодилатация/вазоконстрикция); местного воспаления (выработка про- и противовоспалительных факторов) [110-112]. Монооксид азота, образующийся в эндотелии сосудов, расширяя или сужая их просвет в соответствии с функциональной потребностью, регулирует коронарное кровообращение [113]. При повреждении эндотелия отмечается нарушение равновесия между вазодилатацией и вазоконстрикцией, называемое эндотелиальной дисфункцией. ЭД напрямую ассоциируется с маркерами воспалительного процесса. При повреждении сосудистой стенки или нарушения функции эндотелия, он становится инициатором усиления процессов свертывания крови и спазма сосудов, что в патологических ситуациях усугубляет процесс. По мнению многих авторов, в генезе ЭД при ЮРА основную роль играет прямое поражение сосудов, в основе которого лежит иммунное воспаление [114-116]. Ряд исследователей свидетельствуют о тесной связи ЭД с высокой активностью ЮРА. В работах прослеживается корреляция между функцией эндотелия и продолжительностью заболевания. Одновременно ЭД у больных ЮРА выявляется 22 как при высокой активности воспалительного процесса, так и при минимальной активности заболевания [117, 118]. 1.2. Особенности костно-мышечной патологии при ювенильном ревматоидном артрите ЮРА был и остается серьезной медико-социальной проблемой современной педиатрической ревматологии как заболевание, приводящее к ранней инвалидизации больных, особенно, если в процесс активно вовлекаются другие органы и системы [11, 119, 120]. Сопутствующим и неотъемлемым клиническим проявлением ЮРА является развитие костно-мышечной патологии, интенсивность выраженности которой свидетельствует о тяжести, темпах прогрессирования болезни, адекватности проводимого лечения [121, 122]. Потерю работоспособности традиционно связывают с прогрессированием эрозивно-деструктивных изменений в суставах, формированием контрактур, анкилоза, патологических изменений в мышечной системе [123, 124]. Во всем мире отмечается неуклонный рост частоты переломов, связанных с остеопорозом (ОП); признаки поражения мышц отмечаются более чем у 75% больных, что оказывает значительный вклад в клиническую картину и неблагоприятный прогноз. До недавнего времени ОП рассматривали как болезнь исключительно пожилых людей, хотя уже 25 лет назад C. E. Dent отметил, что старческий ОП представляет собой «педиатрическое» заболевание [125]. Снижение двигательной активности как важного фактора социального функционирования в обществе, значительно снижает качество жизни данного контингента и нивелирует ресурс их «социального возвращения» [9, 10, 126-129]. Постоянным и необратимым проявлением поражения костной ткани (КТ) при ЮРА является ОП – системное заболевание скелета, характеризующееся снижением костной массы и микронарушениями архитектоники КТ, приводящими к значительному повышению хрупкости костей и последую- 23 щему возрастанию риска переломов [130, 131]. По данным ВОЗ остеопороз занимает третье место среди актуальных проблем современности [132]. По мнению многих исследователей, это заболевание приобрело характер «безмолвной эпидемии» [133]. Среди факторов риска, способствующих развитию ОП, большой удельный вес занимают генетические нарушения; гормональный дисбаланс; низкая пиковая масса кости; пол; возраст; особенности питания; недостаток двигательной активности или гипокинезия; медикаментозная терапия; неблагоприятные факторы окружающей среды [134]. Развитию деструктивных явлений в суставных тканях способствует нарушение обмена синовиальной жидкости (с повышением активности в ней лизосомальных ферментов) и увеличение внутрисуставного давления, приводящие к нарушению снабжения хряща необходимыми питательными веществами 135. Следствием резорбции костной и хрящевой тканей, замещения их фиброзной грануляционной тканью является нарушение подвижности сустава, его деформация [136]. В патогенезе системного и околосуставного ОП у детей с ЮРА, важное значение принадлежит дисбалансу «провоспалительных» и «противовоспалительных» цитокинов. Хроническое воспаление при ЮРА ассоциируется с гиперпродукцией ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО и недостатком синтеза ИЛ-4, ИЛ-10, обладающих противовоспалительной активностью [137]. По данным Л.М. Беляевой у 50% пациентов с серопозитивным вариантом ЮРА развивается тяжелый деструктивный артрит с исходом в анкилоз, который быстро приводит к инвалидности. Серонегативный вариант ЮРА протекает более доброкачественно, однако у 10% больных развивается тяжелое эрозивное поражение тазобедренных и височно-нижнечелюстных суставов [138]. По данным отечественных авторов, у большей части детей с системными и полиартикулярными серопозитивными вариантами ЮРА к концу первого года болезни прогрессирует костно-хрящевая деструкция, появляется эпифизарный остеопороз. Диффузный ОП присоединяется на более поздних этапах болезни на фоне хронического воспаления, снижения двигательной активности. По дан- 24 ным Т.Г. Васильевой, Ф.Ф. Антоненко остеопения отмечается у 55,7% больных ЮРА, у 25,6% детей с ЮРА диагностируется тяжелый ОП 139. Поражение суставов с последующим сокращением физической активности играет важную роль в прогрессировании ОП [9]. Для ОП при ЮРА характерно бессимптомное течение, возникновение нетравматических переломов. Прогрессирование ОП у больных ЮРА усугубляется влиянием ГКС и базисных противоревматических средств [140-142]. Снижение высоты тел позвонков, в результате стероидного ОП, отмечается у 60% больных [143, 144]. Установлено наличие прямой связи между выраженностью остеопении, ОП и длительностью болезни: снижение минеральной плотности КТ, которое отмечали через 1-5 лет, достигает максимума при продолжительности заболевания более 10 лет [139, 145, 146]. Факторами риска, повышающими вероятность тяжелых повреждений суставов, кроме продолжительной персистенции синовита, являются генетические факторы (наличие антигенов гистосовместимости HLA-DRw8, С4А*4, С4В*2, НLА-В39). Также в механизмах развития ОП при ЮРА у детей важное значение имеют недостаток и нарушение метаболизма витамина D, изменения в системе паратгормон-кальцитонин [147, 148]. Согласно данным исследований Т.В. Фроловой, Н.Р. Кеч выявлены дополнительные факторы риска в развитии ОП у детей Украины, связанные с воздействием неблагоприятных экологических факторов (регионы с химической, металлургической промышленностью, радиоактивным загрязнением) [149-151]. Выявлены неспецифические деструктивные изменения органелл клеток и межклеточного матрикса вследствие изменения остеобластов и хондроцитов в условиях гипоксии, действия радиации и солей тяжелых металлов [152]. У детей, больных ЮРА, развивается гипокальциемия, выявляется снижение Са в эритроцитах и повышенная экскреция Са с мочой, нарушения витаминного (прежде всего D) обмена. К развитию патологических процессов в КТ также приводит нарушение продукции или взаимодействие различных 25 факторов: кальцийрегулирующие гормоны, гормон роста, инсулин, тиреоидные гормоны, глюкокортикостероидные гормоны, половые гормоны, циркулирующие факторы роста [153, 154], полипептидные факторы роста, цитокины из клеток крови и иммунной системы, остеокальцин, остеонектин, простагландины, ионы (Са, Р, Mg, фтор) [155-158]. Изменения в мышцах являются отражением аналогичных процессов в суставах: воспаление синовиальной оболочки, дегенерация и некроз соединительной ткани с образованием ревматоидных гранулем, сегментарный васкулит мелких вен и артерий [77, 159]. Прижизненная биопсия мышечной ткани показала, что при ЮРА наблюдаются три вида повреждения мышц: диффузный миозит; мышечная атрофия; миопатические изменения. Миозит может обнаруживаться у 20% пациентов с заболеваниями соединительной ткани [160]. Последний вид миозита характеризуется прогрессирующей мышечной слабостью в проксимальных мышцах нижних (98%) и верхних (78%) конечностей и заканчивается в 32% случаев атрофией [161, 162]. Ультраструктурное исследование и морфометрический анализ показали, что при ревматоидной миопатии происходит перестройка мышц [163]. Наблюдается широкое разъединение миофибрилл, накопление миелиновых телец в подсарколеммальном пространстве, происходит дилатация саркотубулярной системы [164]. На сегодняшний день обсуждаются следующие механизмы поражения скелетных мышц при ЮРА: иммунокомплексный васкулит, долговременная иммобилизация, влияние цитокинов, которые вызывают миолиз, нарушение трофики в результате поражения периферической нервной системы [165]; реже активный ревматоидный процесс сопровождается миозитом с очагами некроза мышечных волокон, повышением уровня креатинкиназы, трансаминаз, альдолазы [166.]. Некоторыми авторами не исключается ятрогенное происхождение миопатии, поскольку последняя может быть побочным эффектом длительного применения D-пеницилламина или ГКС [167-170]. 26 У большинства больных ЮРА существует совокупность патогенетических факторов поражения скелетных мышц, что и приводит к прогрессирующей мышечной слабости [171, 172]. Основой патогенеза ЮРА является глубокое нарушение иммуно-воспалительных процессов иммунного ответа в виде количественно-качественного дисбаланса иммунокомпетентных клеток, которое приводит к активации воспаления [173]. Наиболее интенсивно воспаление проявляется в синовиальной оболочке суставов и приближенных к ним мышцах [174]. Последние годы активно изучается роль оксида азота и его метаболитов в развитии костно-мышечной патологии при ЮРА [108, 113, 175, 176]. Его патологическое действие заключается в том, что оксид азота в высоких концентрациях проявляет цитотоксическое действие, которое способствует апоптозу клеток синовиальной оболочки, осложняет разнообразные проявления аутоиммунного характера [177]. Влияние провоспалительных цитокинов способствует увеличению концентрации его конечных продуктов метаболизма, что влечет за собой пролиферацию эндотелиоцитов, синовиоцитов, активацию фибробластов, [178, 179]. В результате протекания свободнорадикальных реакций в плазме крови больных происходит снижение пероксидазной активности церулоплазмина, антирадикального и антиперекисного фермента, уменьшение свободных SH-групп и селена, которые в норме защищают организм от окислительного повреждения [180]. Накопление продуктов перекисного окисления липидов в крови влечет за собой нарушение окислительных процессов в мышцах, расстройство их функции [181]. В числе факторов, которые в значительной степени определяют развитие миопатий, выделяют вегетативные, трофические и эндокринно-обменные нарушения, нарушение обмена веществ и накопление недоокисленных продуктов [182, 183]. Потеря массы тела, и, особенно, уменьшение мышечной массы стоит на первом месте среди общих проявлений ЮРА [184]. Потеря мышечной массы происходит не вследствие снижения потребления калорий, а в результате увеличения расхода энергии покоя [185, 186]. При вовлечении в воспа- 27 лительный процесс мышечной системы у 36,3% больных ЮРА наблюдается общая утомляемость, у 67% значительное похудение [181, 187-189]. Подавляющее большинство пациентов на фоне болезни теряют массу тела, которая происходит за счет клеточной массы (преимущественно в мышцах), в меньшей мере – за счет других тканей [190, 191]. По мнению некоторых авторов, центральным цитокином развития генерализованной амиотрофии при ЮРА, который действует в сочетании с ИЛ1 и усиливает кахексию за счет повышения катаболизма белков, является ТНФ- [192-194]. По данным Н.М. Межировой, С.А. Лукьянова провоспалительные цитокины способны вызывать миолиз [195, 196]. При воспалительных миопатиях на мышечных волокнах находят повышенную экспрессию провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ТhФ-), хемокинов (МИР-1, МСР-1 и PANTES), увеличение молекул І класса главного гистосовместимого комплекса, что оказывает негативное влияние на мышечный метаболизм [197-200]. У больных ЮРА отмечается уменьшение окружности мышц, что свидетельствует об уменьшении мышечной массы [201, 202]. На ранней стадии заболевания преобладает воспалительный процесс, протекающий в виде миозита, признаками которого являются: мышечные боли, повышение в сыворотке крови уровня „мышечных‖ ферментов (трансаминаз, альдолазы, креатининкиназы), при гистологическом исследовании мышечных биоптатов отмечаются воспалительные изменения [203, 204]. Последующее развитие болезни может привести к очаговому или диффузному васкулиту [205, 206], который вызывает микроциркуляторные, нейротрофические, метаболические нарушения. В дальнейшем, в результате дистрофических изменений в мышцах, формируется склеротический процесс в виде миофибросклероза. Мышечный синдром, сопровождающий патологические изменения в мышцах при ЮРА [207, 208], клинически манифестирует слабостью скелетных мышц, миалгиями, болезненностью при пальпации, нарушением тонуса 28 (гипо-, гипертонус), уменьшением мышечной массы (гипо-, атрофия, генерализованная амиотрофия) [199, 209, 210]. Іn vivo выявили, что катаболическое влияние ГКС частично ассоциированное с повышением экспрессии миостатина, приводит к развитию стероидной миопатии [210-212]. Среди больных ЮРА, которые не принимали ГКС, также часто встречаются лица со слабо выраженным, но достоверным, полимиозитом. При изучении функционального состояния скелетных мышц у больных ЮРА, отмечается мышечная атрофия, более выраженная в области пораженного сустава [213, 214]. Ряд авторов придерживается нейрорефлекторной теории возникновения амиотрофии [215-217]. Но в ряде случаев ревматоидная миопатия носит распространенный характер и не ограничивается близким расположением к пораженному суставу, что опровергает исключительно нейро-рефлекторную природу миопатий. Миопатические проявления фиксируются уже в ближайшее время от начала развития заболевания и являются одними из первых внесуставных проявлений ЮРА. В первую очередь, в процесс втягиваются мышцы кистей (межкостные, тенар, гипотенар) и мышцы, расположенные выше поврежденного сустава. W.R. Frontera отмечает, что при тяжелых формах процесс принимает диффузный характер с подавляющей атрофией разгибателей и доминирует в клинической картине заболевания [218-220]. У большинства больных ЮРА отмечается уменьшения силы мышц, снижение уровня креатинкиназы, нарушение функции движений [213]. Сочетание атрофии межкостных мышц, мышц тенара и гипотенара, с припухлостью пястно-фаланговых, проксимальных межфаланговых суставов, суставов запястья имеет название „ревматоидная кисть‖ [221]. Отмечены случаи, когда изменения со стороны мышц являются первичными, и только в последующем процесс распространяется на сухожилия, синовиальные оболочки, хрящи [222]. Развитие спастической контрактуры мышц рефлекторно нарушает равновесие антагонистичных мышц, что вызывает формирование фиброзных контрактур суставов. В свою очередь, анатомические изменения в 29 суставах – склероз, ретракция суставной сумки и связочного аппарата – фиксируют сустав в аномальном положении, что влечет за собой формирование вторичных изменений в мышцах [81, 223, 224]. Дальнейшее прогрессирование процесса вызывает серьезные органические изменения в костносуставном аппарате: повреждение околосуставных тканей с вторичными изменениями в костях, надкостнице, сухожилиях и мышцах, с распространением патологического процесса на соответствующие участки скелета. Комарова Е.Б. отмечает, что формирование фиброзных изменений в мышцах и сухожилиях, нарастание пролиферативного процесса с прорастанием соединительной ткани в кость приводит к разрушению запирательной пластинки и смежного поверхностного спонгинозного слоя; в процессе рубцевания происходит окостенение поврежденных участков мышц и сухожилий [225]. Ограничение физической и функциональной возможности больных происходит вследствие повреждений суставов и мышечно-связочного аппарата, которые часто носят симметричный характер [226]. На фоне гипотрофии и гипотонии при ЮРА иногда появляются болезненные узелки и валики в мышечной ткани: мелкие, болезненные, плотные образования, расположенные в глубине мышц – узелки Корнелиуса; плоские, крупные, твердые образования – узелки Шаде-Ланге; плоские, значительно увеличенные без четких пределов – узелки Мюллера [227]. В результате расстройства микроциркуляции возникает локальный гипертонус, который вызывает миогенную ишемию [228, 229], а появление тканевой гипоксии содействует развитию интерстициального отека соответствующих участков мышц с накоплением кининов, активирующих воспалительный процесс. Как результат некроза мышечных волокон, роста проницаемости мембран миофибрилл при миопатиях в мышцах компенсаторно возрастает активность креатинкиназы [230-232]. При длительном и значительном повреждении суставов и мышц зафиксировано достоверное повышение уровня этого фермента у больных ЮРА, что связано с активностью других мышеч- 30 ных ферментов (АСАТ, АЛАТ, лактатдегидрогеназы), массой тела, употреблением ГКС, активностью болезни [233]. Однако повышение уровня мышечных ферментов не всегда характеризует степень мышечной атрофии. В развитии мышечной слабости первенство отдается остроте процесса [201]. О роли иммунного механизма в развитии миопатии у больных ЮРА позволяет говорить депозиция ИК в стенке сосудов при нарушении микроциркуляции [144, 234, 235]. При проведении реовазографии и капилляроскопии у больных ЮРА в большинстве случаев регистрируются значительные нарушения периферической гемодинамики, которая подтверждает роль сосудистого фактора в генезе миопатии. Повреждение сосудистой стенки при данном заболевании может развиваться как в результате общего воспаления, так и за счет иммунологических реакций [236, 237]. По мнению некоторых исследователей, как результат гиперпродукции цитокинов, простагландинов, пролиферации фибробластов, митохондриальной дисфункции, к причинам миопатии можно отнести пролиферацию эндотелия, лимфоцитарную и плазматическую инфильтрацию, фибриноидные изменения в стенках сосудов, периваскулярный лимфоидный инфильтрат [238-240]. Также важным компонентом в патогенезе мышечной патологии при ЮРА, выступают локальные иммунные изменения. Исследователями установлено, что в мышцах больных ЮРА в значительном количестве встречаются РФ, Ig М, специфические аутоантитела (анти Jо-1, анти-SRP-антитела), антитела к миофибриллярным белкам актина и тропомиозина, повышенный уровень многих цитокинов [241, 242]. Некоторые авторы связывают миопатические изменения при ЮРА с употреблением больными ГКС и противомалярийных препаратов [243, 244]. 31 1.3. Современные подходы к реабилитации больных ЮРА с костномышечной патологией на этапе санаторно-курортного лечения Реабилитация больных ЮРА с костно-мышечной патологией на сегодняшний день является одной из наиболее актуальных медико-социальных проблем современной педиатрии, ревматологии в связи с неуклонным ростом числа данного контингента во всех возрастных группах с удельным весом до 10-14% среди ревматических болезней [4, 245]. Социальную значимость проблемы подтверждает многообразие причин и клинических проявлений ЮРА, частые диагностические ошибки, склонность к хроническому течению процесса [246, 247]. В настоящее время терапевтическая доктрина, направленная на борьбу с этим серьезным заболеванием ориентирует врача на достижение полной или частичной ремиссии 6, 130, 248, 249, базируется на применении широкого арсенала противоревматических средств, включающих нестероидные противовоспалительные препараты, ГКС и большой спектр базисных препаратов [7, 8, 250, 251]. Однако, несмотря на научные достижения педиатрической ревматологии последнего десятилетия, значительный прогресс фармакотерапии ЮРА [250, 252], способствовавших формированию принципиально новых концепций лечения костно-мышечной патологии при данном заболевании, использование лекарственных препаратов приводит к развитию достаточно сложных побочных явлений и влечет за собой значительные экономические затраты [243, 253-256]. На сегодняшний день в литературе накоплены данные, свидетельствующие о широком распространении в клинической практике комбинированных или интегративных подходов, использующих медикаментозные и немедикаментозные способы лечения костно-мышечной патологии у детей с ЮРА, что и составляет современный стандарт помощи данному контингенту больных [244, 257-259]. 32 Опыт отечественных и зарубежных исследователей показывает, что кроме медикаментозной терапии дети с ЮРА нуждаются в обязательном проведении функционального (реабилитационного) лечения. При этом, современное функциональное лечение рассматривается не как альтернатива биологическому, а как параллельный, взаимодополняющий элемент терапевтического процесса [20, 260, 261]. В своей работе мы руководствовались определением реабилитации как комплекса последовательных, непрерывно взаимосвязанных лечебно- оздоровительных мероприятий от момента выявления заболевания на протяжении всего периода наблюдения, направленных на восстановление здоровья ребенка, предупреждение хронизации и прогрессирования процесса, более раннее и эффективное возвращение больных к обычным условиям жизни и учебы [17, 19, 262-264]. Современные исследователи отмечают [43, 83, 193], что преемственность наряду с комплексностью осуществляемых мероприятий, на раннем и позднем этапах лечения, во многом определяет эффективность реабилитации и фактически всю дальнейшую судьбу ребенка. Предупреждение развития инвалидизации является основанием для проведения всего комплекса реабилитационных мероприятий (РМ) 249, 265, 266]. В общем комплексе РМ, этап санаторно-курортного лечения (СКЛ), базирующийся на достижениях современной курортологии, занимает одно из ведущих мест в системе восстановительного лечения [267]. Основными принципами санаторно-курортного этапа реабилитации признаны: раннее начало лечения, индивидуальное назначение, преемственность (стационар – курорт – диспансер), комплексное использование разнообразных природных факторов в сочетании с физиотерапевтическими процедурами, лекарственными и другими лечебными средствами и методами [268-270]. В связи с этим в последние годы все большее значение придается РМ больных ЮРА на санаторно-курортном этапе лечения [271]. Особенностью СКЛ является комплексное использование как есте- 33 ственных, так и преформированных физических факторов, лечебной физической культуры (ЛФК), психотерапии, трудотерапии [21, 272-274]. С целью повышения эффективности восстановительного лечения многие авторы предлагают два направления использования физических лечебных средств: увеличение числа процедур или комплексное использование физических факторов [275]. Отечественные и зарубежные исследователи считают более целесообразным второй вариант, так как в современных условиях срок лечения на курорте значительно сокращен [253, 276, 277]. Установлено проявление новых лечебных свойств вследствие модификации или взаимного усиления действия двух физических факторов, применяемых в комплексном лечении [278, 279]. В ходе клинических наблюдений доказано, что взаимодействие двух лечебных факторов предупреждает обострение патологического процесса и проявляется усилением терапевтического эффекта [280]. В настоящее время наиболее эффективными методами реабилитации больных ЮРА с костно-мышечной патологией на этапе СКЛ признаны следующие: грязелечение; импульсный электрический ток; ультразвуковая терапия; лазеротерапия; биорезонансная вибростимуляция (БРВС); лечебная гимнастика, что подтверждено многочисленными исследованиями отечественных и зарубежных авторов, а также многолетним клиническим опытом [162, 263, 281-286]. Одним из наиболее широко применяемых факторов для предотвращения функциональных нарушений у детей с ЮРА, особенно при наличии костно-мышечной патологии, является ЛФК [257, 263, 282, 287-290]. V. Vlieland, Л.Ю. Науменко указывают, что для успешного проведения РМ у больных ЮРА с костно-мышечной патологией большое значение имеет подбор адекватных и эффективных вариантов ЛФК (кинезотерапия, динамические упражнения, изометрические нагрузки) [291-293] в зависимости от степени поражения суставов, мышц, висцеральных органов, остроты процесса, массы тела, возраста [294]. 34 Под воздействием кинезотерапии происходит улучшение насыщения крови кислородом, повышается сила мышц, увеличивается подвижность суставов. Несмотря на частое применение динамических упражнений различной интенсивности при реабилитации больных ЮРА, их использование ограничено, особенно у пациентов с глубокими деструктивными изменениями в суставах [295, 296. Рядом исследователей была установлена эффективность реабилитации больных с помощью индивидуальной изометрической нагрузки на мышцы, применение которой не ограничивается наличием у больных контрактур и анкилозов [297, 298]. Результатом применения данной методики является восстановление утраченных функций и увеличение функциональных резервов организма, снижение активности заболевания, а также наблюдается не только приостановление потери мышечной массы, но и ее увеличение [299, 300]. В последнее время разработаны специальные программы, в которых рекомендуется больным ЮРА (особенно с поражениями мышц) заниматься длительными интенсивными упражнениями [301, 302]. Baillet A. et all. показали, что у больных, которые занимались тренировочными упражнениями на протяжении 24 месяцев, максимальная сила мышц выросла до 36% [303]. Одним из основных методов неспецифической терапии заболеваний костно-мышечного аппарата при ЮРА до настоящего времени считают грязелечение [23]. П.Г. Царфис, обобщив данные о механизме действия лечебных грязей, разработал теорию многоступенчатого действия физических факторов на организм человека [304]. Вайсфельд Д.Н, Голуб Т.Д. выявили информационно-энергетическое воздействие лечебной грязи, предложили рассматривать ее, как носитель вещества, энергии и информации [305, 306]. С позиции доказательной медицины пелоидотерапия имеет противовоспалительный (дегидратирующий, репаративно-регенераторный), катаболический, дефиброзирующий, иммуномодулирующий клинические эффекты [307-310]. Применение лечебной грязи способствует улучшению кровоснабжения в очагах воспаления паренхиматозных органов, повышению синтеза 35 коллагеновых структур, оказывает стимулирующее влияние на физиологическую регенерацию [273, 311]. Использование пелоидов вызывает повышение активности антиоксидантной системы организма и торможение перекисного окисления липидов в очагах воспаления; способствует улучшению микроциркуляции, снятию спазма мышц и уменьшению мышечных контрактур [263, 312, 313]. Под воздействие лечебной грязи происходит активация клеточного иммунитета. Однако более современные исследования подвергают сомнению эффективность проведения грязелечения при коррекции структурно- функционального состояния костно-мышечного аппарата у детей, страдающих ЮРА на этапе реабилитации в санаторно-курортных условиях, так как лечебная грязь, являясь иммунодепрессантом, способна подавлять не только гуморальные, но и клеточно-опосредованные реакции. Указывается, что проведение грязевых аппликаций по методикам общего воздействия способствует ухудшению показателей ультразвуковой денситометрии в сторону усиления процессов резорбции кости [314]. Однако в настоящее время пути реализации иммунодепрессивного эффекта пелоидов до конца не выяснены. Из преформированных физических факторов при ЮРА также используют синусоидально-модулированные токи, обладающие рядом преимуществ: малой энергетической нагрузкой на детский организм, возможностью целенаправленного действия на различные органы и системы, способностью влиять на гладкую и поперечнополосатую мускулатуру. Под их воздействием происходит уменьшает боли периферического происхождения. Применение синусоидально-модулированных токов наиболее эффективно при гиподинамии, характерной для больных ЮРА. Местное использование синусоидально-модулированных токов на пораженные суставы, на мышцы конечностей при ослаблении их функции, на соответствующую сегментарно- рефлекторную зону, на иммунокомпетентные органы, оказывает нейромиостимулирующий, анальгетический, сосудорасширяющий, трофический эффекты 277, 315]. 36 Широкой популярностью на этапе СКЛ пользуется бальнеотерапия, основными звеньями механизма действия которой являются: рефлекторный, метаболический, гуморальный. Под воздействием минеральных ванн улучшается состояния нервной, нейрогуморальной и эндокринной систем; происходит регуляция процессов микроциркуляции, стимуляция обменных и окислительно-восстановительных процессов, что в свою очередь способствует развитию восстановительных процессов в организме [316, 317]. Применение хлоридно-натриевых ванн оказывает выраженное повышение упруго-вязких свойств стенок венозных сосудов, что способствует снижению венозного застоя в конечностях. Все указанные эффекты благоприятно влияют на адаптационно-приспособительные механизмы организма. При применении хлоридно-натриевых ванн происходит оседание минеральных солей на кожу и образование «солевого плаща», который путем длительного раздражения рецепторов рефлекторно влияет на функциональные системы [318]. Это обуславливает их противовоспалительный и болеутоляющий эффект, способствует улучшению метаболических процессов, приводит к выделению биологически активных веществ и медиаторов с активацией пролиферативных и обменных процессов, улучшает кровоснабжение кожи и связочного аппарата [319, 320]. Одним из эффективных методов физиотерапии считается лазеротерапия – лечебное применение низкоэнергетического лазерного излучения, которое относят к иммунотропным физическим факторам. Лазеротерапия осуществляет стимуляцию стресс-реализующих систем на начальных этапах запуска общего адаптационного синдрома организма и защищает (протекторное действие) организм от патологического стресса («дистресс» по Селье) [321]. Применение лазеротерапии у больных ЮРА вызывает повышение клеточного иммунитета, способствует активации окислительно- восстановительных процессов в хряще, нормализует показатели периферической крови, улучшает микроциркуляцию пораженного участка, оказывает противовоспалительное и анальгезирующее действие [287, 322, 323]. 37 Лазеротерапия активизирует пролиферацию фибробластов, что благоприятствует интенсификации пластических и регенераторных функций организма [324]. К современному направлению отечественной физиотерапии относится БРВС, соответствующая современной модели основных принципов физиотерапии, что связано с ее многоуровневым характером лечебных трофо- и эрготропных влияний на организм как цельный объект; триггерным характером влияния на «зоны-мишени»; отсутствием риска развития побочных негативных реакций; комфортностью и благоприятной субъективной реакцией; регламентацией параметров с позиций подхода «доза-эффект»; совместимостью с другими лечебными мероприятиями [325]. В настоящее время БРВС широко используют при лечении различных заболеваний [326-329]. Действие БРВС направлено на функциональное восстановление биоритмологической активности систем, на уровне микроциркуляции органов и тканей. Действуя на уровне артерио-венозного баланса клетки, БРВС выступает в качестве положительной обратной связи, активизирующей поток и отток энергетических структурных элементов, приводит к резервному накоплению собственной внутриклеточной АТФ, необходимой для быстрого восстановления нарушенных функций организма [330-332]. Применение БРВС улучшает энергообмен, крово- и лимфоток; стимулирует клеточный метаболизм, окислительно-восстановительные процессы, мембранный перенос [333], выработку регуляторных пептидов; способствует повышению эластичности тканей, оказывает иммуномодулирующее действие [271, 334,335]. В ходе проведенных экспериментальных и клинических исследований установлено, что лечебный эффект БРВС связан с купированием болевого синдрома, нормализацией сосудистого тонуса, улучшением кровоснабжения тканей, с рассасыванием отеков, расслаблением мышц, стимуляцией энергетического обмена в тканях и клеточной репарации [336]. Основной биологический эффект БРВС заключается в нормализации микроциркуляции орга- 38 низма и тканей на уровне артериовенозного баланса, улучшении аэробного энергетического обмена в тканях [337, 338]. Таким образом, метод БРВС является перспективным физиотерапевтическим методом, обладающим широким диапазоном лечебных воздействий и не вызывающим местных и общих негативных реакций. Заключение Анализ литературных данных показал необходимость дальнейшего изучения костно-мышечной системы с использованием современных методов диагностики, в том числе УЗ-остеоденситометрии, изучения минерального обмена и метаболизма костной и мышечной ткани с определением уровней кальцийрегулирующих гормонов и маркеров костного ремоделирования, а также исследования функции эндотелия и периферической гемодинамики. Разработанные методы дифференцированного лечения ЮРА с использованием естественных и преформированных физических факторов, оказывают положительный клинический эффект, однако их влияние структурнофункциональные свойства мышечной ткани, в том числе и влияние физиофармакотерии у больных ЮРА требует дальнейшего изучения, что и послужило поводом для наших исследований. Материалы данного раздела были изложены в следующих публикациях: 1. Сарчук О.В. Сучасні підходи до формування і виникнення кістковом'язової патології при ювенільному ревматоїдному артриті / О.В. Сарчук // Вестник физиотерапии и курортологии. – 2009. – №4. – С. 42–45. 2. Сарчук Е.В. Основные методы коррекции костно-мышечной патологии у детей с ювенильным ревматоидным артритом в системе реабилитации на этапе санаторно-курортного лечения / Е.В.Сарчук // Вестник физиотерапии и курортологии. – 2010. – №1. – С. 62-66. 40 РАЗДЕЛ 2 МАТЕРИАЛ, МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ Диссертационная работа выполнена на клинической базе кафедры педиатрии с курсом физиотерапии ФПО (заведующий кафедрой – доктор медицинских наук, профессор Н.Н. Каладзе) ГУ «Крымский государственный медицинский университет имени С.И. Георгиевского», в ГУ «Детский специализированный (специальный) клинический санаторий «Здравница»» (г. Евпатория). Настоящая работа основана на результатах клинических, биохимических, иммунологических и функциональных методах исследования 140 детей с ЮРА, прибывших из различных регионов Украины; данных катамнестического обследования 47 детей, страдающих ЮРА, которые повторно прибыли на реабилитацию спустя 1 год после полученного курса санаторнокурортного лечения; а также 30 практически здоровых детей, отдыхавших на Евпаторийском курорте, которые составили контрольную группу (КГ). Номенклатура, классификации и критерии диагноза, а также программы лечения больных с ревматическими заболеваниями в настоящее время определены рекомендациями рабочей группы Ассоциации ревматологов Украины. Формулировка основного диагноза осуществлялась на основании классификации болезней костно-мышечной системы и соединительной ткани в соответствии с «Международной классификацией болезней и проблем, связанных со здоровьем» Х пересмотра (МКБ-10, Женева 1995). Тяжесть заболевания и активность ревматического процесса определяли по данным клинического обследования, с использованием диагностических критериев, предложенных АСR (1987). Для оценки состояния пациентов применялись клинические лабораторные методы исследования, общепринятые при обследовании больных 41 ревматологического профиля: общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови с определением уровней общего белка и белковых фракций, С − реактивного белка. Все клинико-лабораторные исследования были проведены на основе приказов МОЗ Украины «Об унификации лабораторных методов исследования» № 290 от 11.04.72, № 960 от 15.10. 1974, № 1175 от 21.11.1975. Функциональные методы исследования проводили в отделении функциональной диагностики. Для оценки состояния сердечно-сосудистой системы всем детям проводили электрокардиографию. Рентгенологическое обследование было проведено всем детям на этапах реабилитации, предшествовавших курортному. Наряду с общепринятыми клиническими, лабораторными и функциональными методами исследования были осуществлены специальные иммунологические, гормональные и функциональные методы исследования, которые определялись целью и задачами работы. 2.1. Клиническая характеристика больных Под наблюдением находились 140 детей с установленным диагнозом ЮРА, прибывших для реабилитационно-восстановительного лечения в санаторий, а также 30 практически здоровых детей, отдыхавших на Евпаторийском курорте, которые составили основную группу (ОГ). Все дети, находившиеся на реабилитации, прибыли из различных регионов Украины – 129 (92,1%); 11 (7,9%) детей, проживали на территории Крыма. Распределение детей по полу и возрасту представлено в табл. 2.1. Средний возраст больных составил на момент обследования (11,840,23) лет. Среди изучаемого контингента детей, находившегося на реабилитации, превалировали дети в возрасте от 11 до 14 лет, преимущественно девочки. Девочки составили 78 (55,7%), мальчики – 62 (44,3%). 42 Таблица 2.1 Распределение больных ЮРА по полу и возрасту Всего детей Абс. % 5 3,6 36 25,7 54 38,6 45 32,1 140 100 Возраст До 7 лет 7 – 10 лет 11 – 14 лет 14 – 16 лет Всего 6 – 15 Девочки Абс. % 3 3,9 22 29,5 31 39,7 21 26,9 78 100 Мальчики Абс. % 2 3,2 14 21,0 23 37,1 24 38,7 62 100 лет На момент осмотра, в соответствии с классификацией ЮРА, суставная форма болезни была у 123 (87,9%), суставно-висцеральная – у 17 (12,1%) детей (табл. 2.2). Таблица 2.2 Распределение больных в зависимости от формы ЮРА Девочки Возраст Суставная Мальчики Форма СуставноСуставная висцеральная Абс. % Абс. % Суставновисцеральная Абс. % Абс. % До 7 лет 3 60,0 - - 2 40,0 - - 7-10 лет 17 47,2 5 13,9 14 38,9 - - 11-14 лет 28 51,9 3 5,5 20 37,1 3 5,5 Старше 14 19 42,2 3 6,7 20 44,4 3 6,7 67 47,8 11 7,9 56 40,0 6 4,3 лет Всего (n=140) У большинства больных 117 (83,67%) отмечалось медленно прогрессирующее течение заболевания. Быстро прогрессирующее течение наблюдалось у 23 (16,4%) детей. Течение заболевания без заметного прогрессирования выявлено не было. 43 Ремиссия заболевания отмечалась у 87 (62,1%) больных ЮРА, I степень активности – у 42 (30,0%) больных и II степень активности – у 11 (7,9%) обследуемых. У всех больных был диагностирован серонегативный вариант ЮРА. Клиническая характеристика больных ЮРА представлена в табл. 2.3. Таблица 2.3 Клиническая характеристика больных ЮРА Форма заболевания n % суставновисцеральная (n=17) n % 106 86,2 11 64,7 17 13,8 6 35,3 82 66,7 5 29,4 I ст. 32 26,0 10 58,8 II ст. 9 7,3 2 11,8 Количество моноартрит 15 12,2 1 5,9 пораженных олигоартрит 41 33,3 3 17,6 суставов полиартрит 67 54,5 13 76,5 cохранена 56 45,5 6 35,3 Функция су- ФН(ФН I О, ФН I) 35 28,5 7 41,2 ставов ФН II-А 20 16,3 4 23,5 ФН II-Б 12 9,7 - - суставная (n=123) Характеристика заболевания Течение Активность медленно прогрессирующее быстро прогрессирующее 0 Функциональная недостаточность по критериям А.И. Нестерова разной степени выраженности определялось у 78 человек (55,7%). При определении рентгенологической стадии артрита по классификации Штейнброкера I рентгенологическая стадия установлена у 83 (59,3%) больных, II стадия – у 8 (5,7%), III стадия – у 2 (1,4%), IV стадия выявлена не 44 была. Рентгенологические изменения в суставах не определялись у 47 (33,6%) детей. Возникновению ЮРА предшествовали следующие факторы: ОРВИ – у 67 детей (47,9%), ангины – у 24 ребенка (17,1%), травмы – у 18 больных (12,9%), переохлаждение – у 13 исследованных (9,3%), вакцинация – у 9 человек (6,4%), оперативные вмешательства – у 3 (2,1%) детей. Не удалось выявить тригерный фактор у 6 (4,3%) обследованных. Острое начало процесса регистрировалось у 68 (48,6%) больных, сопровождалось повышением температуры тела, сильными болями в суставах, общим недомоганием, ухудшением лабораторных показателей. Постепенное начало заболевания отмечалось у 72 (51,4%) детей, сопровождалось периодическими болями в суставах и их кратковременным опуханием. Изменения лабораторных показателей были незначительны или в пределах возрастной нормы. У 112 (80%) детей почти ежегодно отмечались обострения в осеннезимний период. Причины, по которым возникали обострения, были различными: ОРВИ – у 6 (5,3%) больных, переохлаждение – у 31 (27,7%) ребенка, физическая нагрузка – у 18 (16,1%) больных, неблагоприятные метеоусловия – у 45 (40,2%) больных. У 12 (10,7%) детей не удалось выявить причину обострений. Средний возраст начала заболевания у детей с ЮРА составил (6,9±0,34) лет. У большинства больных – 108 (77,1%) дебют заболевания зарегистрирован в возрасте до 10 лет (табл. 2.4). Длительность заболевания ЮРА к моменту поступления детей на санаторно-курортное лечение составила менее 3 лет – у 61 (43,6%) ребенка, у 39 (27,8%) больных – от 4 до 6 лет, у 40 (28,65%) обследованных – более 6 лет (табл. 2.5). 45 Таблица 2.4 Возраст дебюта ЮРА у больных в зависимости от пола Возраст дебюта заболевания Мальчики Девочки Всего: Абс. % Абс. % Абс. % 9 13 23 15 2 62 14,5 20,9 37,2 24,2 3,2 100 27 17 20 14 78 34,6 21,8 25,7 17,9 100 36 30 43 29 2 140 25,7 21,4 30,8 20,7 1,4 100 До 3 лет 4 – 6 лет 7 – 10 лет 11 – 14 лет старше 14 лет Итого: Таблица 2.5 Распределение больных ЮРА в зависимости от длительности заболевания Длительность заболевания Всего (n=140) Суставная форма (n=123) Суставновисцеральная форма (n=17) Абс. % - До 1 года Абс. 7 % 5,0 Абс. 7 % 5,7 1 – 3 года 54 38,6 47 38,2 7 41,2 4 –6 лет 39 27,8 34 27,6 5 29,4 Более 6 лет 40 28,6 35 28,5 5 29,4 Отягощенная наследственность по ревматическим заболеваниям установлена у 12 (8,6%) детей. У 27 (19,3%) больных имела место лекарственная или пищевая аллергия. В анамнезе у 58 (41,4%) ребенка отмечались оперативные вмешательства и травмы. Сопутствующие заболевания были выявлены почти у всех больных ЮРА. Среди внесуставной патологии у больных ЮРА наиболее часто встречалась ортопедическая – у 89 (63,6%) пациентов, заболевания ЛОР-органов – у 55 (39,3%) детей, заболевания органов пищеварения – у 26 (18,6%) человек, 46 эндокринная патология – у 56 (40,0%) детей, патология сердца и сосудов – у 31 (22,1%) ребенка, патология органа зрения отмечалась у 33 (23,6%) больных. При поступлении в санаторий наиболее часто дети жаловались на периодические боли в суставах – 78 (55,7%) больных, ограничение движений и утреннюю скованность в суставах – 94 (67,1%) ребенка, на общую слабость и быструю утомляемость – 104 (74,3%) исследованных. Жалобы на боли в сердце предъявляли 26 (18,6 %) человек, головную боль – 17 (12,1%) детей, снижение аппетита – 9 (6,4%) больных, плохой сон – 2 (1,4%) исследованных. Изучение объективного статуса обследуемых детей позволило выявить, что отставание физического развития отмечалось у 9 человек (6,4%), избыточный вес наблюдался у 8 (5,7%) больных. Ожирение, в большинстве случаев, носило экзогенно-конституциональный характер. Поражение глаз протекало в виде увеитов у 4 (2,9%) обследованных, у 8 (5,7 %) больных определялась гиперметропия, миопия выявлена у 21 (15 %) ребенка. Миокардиопатия выявлена у 15 (10,7%) детей, у 9 (6,4%) больных – пролапс митрального клапана, нарушения проводящей системы сердца – у 3 (2,1%) обследуемых. Гинекологическая патология наблюдалась у 9 (11,5%) девочек. Нуждались в санации ротовой полости по поводу кариеса 52 (37,1%) ребенка. При обследовании лимфатической системы выявлена микрополиадения у 27 (19,3%) обследованных. В анамнезе 41 (29,3 %) больной получал гормональную противовоспалительную терапию. Лечение ГКС на момент обследования получали 9 (6,4%) больных. Синдром Иценко-Кушинга наблюдался у 5 (3,6%) больных. Ведущим в клинической картине ЮРА являлся суставной синдром. Он характеризовался периодическими болями и напрямую зависел от активности процесса. В фазе ремиссии заболевания артралгии были связаны с изменениями метеоусловий – у 61 (43,6%) ребенка, с физической нагрузкой – у 15 (10,7%) больных ЮРА. При клиническом обследовании больных ЮРА выде- 47 лены следующие формы поражения суставов: моноартрит – у 16 (11,4%) детей, олигоартрит – у 44 (31,4%) пациентов, полиартрит – у 80 (57,1%) обследованных. Наиболее часто были поражены коленные суставы – у 114 (81,4%) больных, голеностопные – у 66 (47,1%) детей, межфаланговые суставы кистей – у 42 (30,0%) исследованных, лучезапястные – у 31 (22,1%) ребенка с ЮРА, локтевые – у 23 (16,4%) детей, тазобедренные – у 15 (10,7%) обследованных. При тяжело протекающем полиартрите поражались шейный отдел позвоночника – у 12 (8,6%) больных, плечевые суставы – у 3 (2,1%) детей с ЮРА, височно-нижнечелюстные суставы – у 2 (1,4%) обследованных. Поражение практически всех групп суставов наблюдалось у 4 (2,8%) больных. Изменения в суставах носили экссудативный и эксудативно- пролиферативный характер – у 17 (12,1%) человек, пролиферативный и пролиферативно-фиброзный – у 112 (80,0%) больных, видимых изменений в суставах не было у 11 (7,9%) детей с ЮРА. Симптом утренней скованности отмечался у 94 (67,1%) больных, из них: у 57 (43,8%) детей – до 30 минут; у 29 (22,3%) больных – до 1 часа; у 8 (6,2%) обследованных – более 1 часа. Снижение мышечного тонуса наблюдалось у 96 (68,6%) детей, атрофия мышц, вблизи пораженного сустава, различной степени выраженности относительно нормальной конечности, отмечалась у 8 (5,7%) больных. Узелки Корнелиуса определялись у 4 (2,9%) обследованных с ЮРА. Раннее на санаторно-куротном лечении ранее находилось 92 (65,7%) детей, из них 79 (56,4%) в детском санатории «Здравница». Изучение объективного статуса детей позволило выяснить, что среди обследованных ОГ преобладали больные с суставной формой заболевания, в фазе ремиссии, с ограничением функции суставов. Кроме суставного синдрома характерным клиническим признаком явилось снижение мышечного тонуса. 48 2.2. Методы исследования 2.2.1. Экспериментальные методы исследования Для проведения экспериментальной части исследования нами был применен метод воспроизведения адъювантного артрита и метод трансмиссионной (растровой) электронной микроскопии. Метод воспроизведения адъювантного артрита Для воспроизведения адъювантного артрита нами было применено биологическое моделирование адъювантного артрита у экспериментальных животных путем введения 0,01 мл полного адъюванта Фрейнда в подподошвенный апоневроз левой задней лапы на протяжении 4-х недель, с кратностью 2 раза в неделю. Полный адъювант Фрейнда представляет собой взвесь убитых термической обработкой микобактерий туберкулѐза (содержит 0,5 мг убитой вакцины БЦЖ) в минеральном масле (вазелиновое масло с ланолином в соотношении 1:1). Метод трансмиссионной (растровой) электронной микроскопии Для ультраструктурных исследований образцы тканей вырезали кусочками размером (111) мм на восковой дощечке и фиксировали в 2,5% растворе глютаральдегида на фосфатном буфере (pH = 7,2-7,4) в течение 1 часа в холоде. Затем материал отмывали от фиксатора 0,1 М фосфатным буфером 3 раза через 10, 20 и 30 минут. Подготовленные кусочки заливали 1% раствором четырехокиси (OsO4) на 1 час и выдерживали на холоде при +4 С или до почернения кусочков (раствор на том же фосфатном буфере). Проводка материала осуществлялась по спиртам восходящей концентрации (25%, 30%, 50%, 70%, 96%, 100%) в течение 5 минут и 10 минут. Обезвоживали ацетоном 2 раза по 15 минут. Следующим шагом была заливка материала в смесь ацетон-смола из расчета 1:1 на 1 час с закрытыми пробками и на 1 час с открытыми пробками. Заливка осуществлялась следующим составом: смесь А (Эпон-812 – 62 мл, ДДСА – 100 мл), смесь В (Эпон-812 – 100 мл, МНА – 89 мл). Полимеризацию подготовленного материала проводили в термостате 49 при t = 37 С на ночь, при t = 45С на день, при t = 56 С на ночь. Полутонкие срезы (1 мкм) изготавливали на ультратоме УМПТ-7 (Украина), окрашивали метиленовой синью и просматривали в световом микроскопе для ориентировочного определения характера материала. После этого, на том же ультратоме изготавливали срезы (30-60 нм), которые после окраски по Рейнольдсу просматривали и фотографировали на электронном микроскопе ПЭМ-125 (Украина) на фотопластинки «KODAK» при различных увеличениях от 1000 до 30000 раз. 2.2.2. Лабораторные методы исследования Для оценки состояния пациентов применялись клинические лабораторные методы исследования, общепринятые при обследовании больных ревматологического профиля: общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови с определением уровней общего белка и белковых фракций, С реактивного белка. Все клинико-лабораторные исследования были проведены на основе приказов МЗ Украины «Об унификации лабораторных методов исследования» № 290 от 11.04.72, № 960 от 15.10. 1974, № 1175 от 21.11.1975. Наряду с общепринятыми клиническими, лабораторными и функциональными методами исследования были осуществлены специальные иммунологические, гормональные и функциональные методы исследования, которые определялись целью и задачами работы. 2.2.3. Биохимическое исследование минерального обмена Метод определения концентрации кальция в сыворотке крови и в суточной моче Для определения концентрации общего кальция (Саобщ) в сыворотке крови и в суточной моче применяли фотометрические унифицированные методы. Референсные показатели нормы Саобщ в сыворотке крови 2,25-2,75 ммоль/л; в моче 1,2-7,5 ммоль/л. 50 Использовали тест-систему «PLIVA-Lachema» (Чешская Республика). Забор крови осуществлялся утром натощак. Сбор мочи осуществлялся в течение суток. Метод определения концентрации неорганического фосфора в плазме крови и в моче Неорганический фосфор (Рнеорг) определяли в плазме крови и в моче. Референсные показатели нормы Рнеорг. представлены в табл. 2.6. Принцип метода состоит в том, что фосфат-ионы в кислой среде входят в реакцию с молибден-ионами, образуя фосфат-молибденовый комплекс. Абсорбция образовавшегося комплекса, измеряемая при длине волны =340 нм, пропорциональна концентрации неорганического фосфора в пробе. Пробы – сыворотка крови без следов гемолиза и моча. Таблица 2.6 Показатели нормы неорганического фосфора у детей, ммоль/л № п/п 1 2 Исследуемый Неорганический фосфор материал сыворотка крови до 12 лет 1,45-1,78 старше 12 лет 0,87-1,45 моча 12,9-42,0 Метод определения концентрации магния в плазме крови Содержание магния (Mg) в сыворотке крови определяли с помощью индикатора кальмагита. Интерпретацию полученных результатов проводили согласно унифицированным физиологическим нормам. Референсные показатели нормы Mg представлены в табл. 2.7. Уровень магния в сыворотке крови 0,5–0,7 ммоль/л соответствует умеренной недостаточности магния в организме. Уровень магния ниже 0,5 ммоль/л указывает на выраженную недостаточность ионов магния. 51 Таблица 2.7 Возрастные нормы магния в сыворотке крови у детей, ммоль/л №/№ Возраст (лет) Показатель 1 6–12 лет 0,70–0,86 2 12–20 лет 0,66–1,07 2.2.4. Методы определения маркеров костного ремоделирования В качестве маркеров костеобразования исследовали уровень активности щелочной фосфатазы (ЩФ) и уровень остеокальцина (ОК); для оценки напряженности костной резорбции определяли уровень дезоксипиридинолина (ДПД). Активность ЩФ в сыворотке крови определяли с помощью фотометрического метода. Использовали тест-систему «Филисит-Диагностика» (Украина), на основе гидролиза 4-нитрофенилфосфата. Референсные показатели нормы ЩФ в сыворотке крови составляют 1200-6300 нмоль /(с л). Уровень ОК в сыворотке крови определяли с помощью метода твердофазного иммуноферментного анализа. Использовали тест-систему N-MID Osteocalcin (Nordic Bioscience Diagnostics A/S, Канада). Референсные пока- затели нормы ОК в сыворотке крови у детей 8 – 15 лет составляют от 62 до 134 нг/мл. Уровень дезоксипиридинолина (ДПД) определяли с помощью метода иммуноферментного анализа. Использовали тест-систему Metra DPD EIA kit (Quidel Corporation, США). Исследуемым материалом являлась утренняя моча, собранная натощак. Определение уровня ДПД проводили в соотношении с содержанием креатинина в этой же порции мочи. Референсные показатели нормы ДПД у взрослых составляет 2,3-7,4 нмоль ДПД/ммольСr. 52 2.2.5. Методы исследования гормональной регуляции фосфорнокальциевого обмена В сыворотке крови были исследованы уровни кальцийрегулирующих гормонов: кальцитонина (КТн), кальцитриола (КТр), паратиреоидного (ПТГ) и гормона роста (ГР). Метод определения уровня кальцитонина в сыворотке крови. Уровень кальцитонина (КТн) в сыворотке крови определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа. Использовали тест-системы DRG Calcitonin (BIOMERICA, США). Референсные показатели нормы уровня КТн у детей составляют 5,5—28 пкмоль/л. Определение уровня кальцитриола в сыворотке крови. Уровень кальцитриола (КТр) в сыворотке крови определяли с помощью метода твердофазного иммуноферментного анализа. Использовали тест-системы Vitamin D 1,25-ОН2 ELISA (Immunodiagnostic, Германия). Референсные показатели нормы уровня кальцитриола представлены в табл. 2.8. Таблица 2.8 Возрастные показатели нормы уровня кальцитриола у детей, pg/ml №\№ 1 2 Возраст Показатели до 10 лет от 10 до 14 лет 30-50 40-80 Определение уровня паратиреоидного гормона в сыворотке крови. Для определения уровня паратиреоидного гормона (ПТГ) определяли с помощью диагностической иммуноферментной тест-системы Biomerica Intact-PTH ELISA (Biomerica, США). Референсные показатели нормы уровня ПТГ составляют 21 – 45 пг/мл. Определение уровня гормона роста в сыворотке крови. Определение уровня ГР сыворотке крови проводили с помощью метода иммуноферментного анализа с использованием тест-системы Хема-Медика (Россия). ИФАтест основан на методе твердофазного иммуноферментного «сэндвич»- 53 анализа. Содержание гормона роста в исследуемых образцах измерялось в мМЕ/л. Референсные значения нормы для детей составляют 2,0-20,0 мМЕ/л). 2.2.6. Биохимическое исследование мышечного метаболизма Метод определения уровня миоглобина в сыворотке крови. Миоглобин, гемм-белок с молекулярной массой около 17,500 Daltons, обнаруживается в сердечной и скелетной мышцах. Повреждение мышечной ткани следующих из-за травм, ишемии или заболеваний, таких как миопатия, приводит к высвобождению миоглобина в кровь. Является ранним маркером при травме скелетных мышц. Миоглобиновый тест ЕLISA (Е1А-3955) основан на принципе твердой фазы энзимсвязанного иммуноферментного анализа (тест-система производства Peninsula Laboratories, inc. USA) для количественного определения концентрации миоглобина в человеческой сыворотке крови. Система анализа использует уникальные моноклональные антитела направленные против особых антигенных детерминант на молекулах миоглобина. Количество растворимого миоглобина измерялось в нг/мл. У детей контрольной группы показатели миоглобина составили (21,03±0,8) нг/мл. 2.2.7. Методы определения эндотелийзависимых факторов Метод определения уровня эндотелина-1 в сыворотке крови Эндотелиальные клетки участвуют в регуляции тонуса и роста гладкомышечных клеток стенки сосудов, оказывают влияние на гемостаз, воспаление, поддержание окислительно-восстановительного потенциала. Определяли уровень эндотелина-1 (ЭТ-1). Метод основан на принципе конкурентного иммуноферментного анализа для определения пептидов в сыворотке человека. Использовали тест-систему Peninsula Laboratories, inc. USA. Количество ЭТ-1 определяли по калибровочной кривой, приготовленной из шести стандартных разведений ЭТ-1, и измерялось в нг/мл. У детей контрольной группы уровень ЭТ-1 составил (0,74±0,07) нг/мл. 54 Метод определения уровня оксида азота в сыворотке крови Определение уровня оксида азота в сыворотке крови осуществляли с помощью иммуноферментного с помощью тест-системы «R&D Systems», UK. Данный метод основан на ферментном превращении нитрата в нитрит через нитрат редуктазу. Калориметрическое определение нитрита проводили с использованием реакции Грисса. Уровень нитритов у детей КГ составил (38,78±5,1) мкмоль/л. Снижение уровня стабильных метаболитов оксида азота свидетельствует об угнетении или истощении NO-продуцирующей функции эндотелия. Метод определения уровня синтазы оксида азота (iNOS) в сыворотке крови Количественное определение iNOS осуществляли с использованием иммуноферментного анализа. Нами была использована тест-система Quantikine® Human iNOS «R&D Systems», USA. У детей КГ значение активности синтазы оксида азота составило (1,65±0,19) Ед/мл, максимальное 2,06 Ед/мл, минимальное 0,43 Ед/мл. Повышение активности iNOS свидетельствует о патологическом усилении синтеза оксида азота. 2.3. Функциональные и электрофизиологические методы исследования Изучение функционального состояния нервно-мышечного аппарата проводилось с использованием метода электромиографии; для оценки периферической гемодинамики – метод дуплексного ультразвукового сканирования; исследование структурно-функционального состояния костной ткани – при помощи метода ультразвуковой остеоденситометрии. 2.3.1. Метод исследования биоэлектрической активности мышц Уровень функциональных возможностей нейромоторного аппарата детей, больных ЮРА оценивали методом электромиографии (ЭМГ), которая проводилась до и после комплекса лечения при тонических нагрузках и мак- 55 симальном произвольном сокращении. В последующем проводился анализ амплитудно-частотных показателей относительно показателей нормы. Нами был использован метод поверхностной ЭМГ. Преимуществом этого метода являются атравматичность, отсутствие риска инфекции, простота обращения с электродами. Безболезненность исследования делает этот метод предпочтительным при обследовании детей. Регистрация суммарной ЭМГ проводилась на нейромиоанализаторе НМА-4-01 «Нейромиан» фирмы «Медиком ЛТД» (Россия) с использованием накожных электродов 10х5мм. Определяли биоэлектрическую активность мышц в покое (БАП) и при тонических нагрузках (БА). Анализ БА мышц проводился по амплитудно-частотным характеристикам. Выделяют несколько типов ЭМГ: I тип характерен для нормальной мышцы. Снижение амплитуды интерференционной ЭМГ наблюдается при первичных мышечных поражениях, сопровождающих эндокринные, токсические и аутоиммунные заболевания. ЭМГ II типа характерна для поражения передних рогов спинного мозга и уменьшению числа функционирующих мышечных волокон. Регистрировалась БА и БАП мышц голеней: передних большеберцовых мышц (ПБМ) и медиальных икроножных мышц (МИМ). Выбор мышц для исследования был определен тем, что данные мышцы обеспечивают шаговое движение, активно работают и чаще других страдают при воспалительных заболеваниях суставов. Нижний порог возрастной нормы указанных мышц голеней к 10 – 11 годам соответствует 700-800 мкВ. Весь диапазон амплитудных значений мы условно разделили на три группы: 1-я – нормы (свыше 700 мкВ); 2 – умеренно сниженных значений (700-300 мкВ); 3 – значительно сниженных значений (ниже 300 мкВ) (табл.2.11). 56 Таблица 2.11 Показатели биоэлектрической активности мышц у детей, мкВ Параметры критериев (мкВ) БАП ПБМ 10 БА МИМ 13 ПБМ 960 МИМ 1000 2.3.2. Исследование структурно-функционального состояния костной ткани. Исследование структурно-функционального состояния костной ткани (СФС КТ) у детей с ЮРА было выполнено при помощи ультразвукового остеоденситометра «Ahilles+» (Lunar-General Electric Medical Systems, USA). Метод ультразвуковой остеоденситометрии характеризуется быстротой исследования (время сканирования составляет 5 минут), точностью измерения (1 – 2%), отсутствием лучевой нагрузки, неинвазивностью, компактностью и портативностью. Определяли качественные и количественные параметры архитектоники трабекулярной КТ: 1) скорость распространения ультразвука – (СРУ, м/с – Speed of Sound – SOS), представляет скорость прохождения ультразвука сквозь кость, выражается в м/сек и зависит от эластичности и плотности кости; 2) широкополосное ослабление ультразвука – (ШОУ, дБ/МГц – Broadband Ultrasound Attenuation – BUA) – представляет потерю интенсивности ультразвука в среде его распространения, выражается в дБ/МГц и отражает плотность КТ, количество, размеры и пространственную ориентацию трабекулярной кости; 3) жесткость или индекс плотности КТ – (ИП КТ, % – Stiffness – STF), вычисляемый компьютером по показателям СРУ и ШОУ и характеризующий состояние губчатой КТ. Оценку полученных данных проводили по Z-критерию, который определялся по стандартному отклонению (SD) от возрастно-полового норматива с использованием таблиц соответствующих возрастно-половых нормативных показателей у детей Украины. Отклонение величины SD по Т-критерию в пределах 1 трактовались как 57 норма, от 1 SD до 2,5 SD. Диагноз остеопенического синдрома подтверждался при снижении значений ИП КТ от 1 SD до 2,5 SD от возрастной нормы. Диагноз «остеопороз» предусматривал снижение отклонения величины SD более чем на 2,5 SD от нормативных показателей. 2.3.3. Метод дуплексного ультразвукового сканирования Для оценки периферической гемодинамики использовали метод дуплексного ультразвукового сканирования. Этот метод представляет собой сочетание допплеровского ультразвукового сканирования с традиционным ультразвуковым исследованием и позволяет увидеть структуру и диаметр кровеносных сосудов, оценить направление и измерить скорость кровотока. Исследование проводилось с помощью аппарата Aloka 1700. С изучением стандартных показателей и соблюдением необходимых требований для их регистрации. Исследование проводилось в два этапа: первым этапом проводилась локация кровотока в стандартных точках с получением информации о его характере (скорость, направление), изучение комплекса интимамедиа; вторым этапом – производили расчет индексов циркуляторного сопротивления в бассейне лоцируемой артерии. Проведен количественный анализ следующих функциональных показателей: Vps – максимальная систолическая скорость, является основным критерием при допплерографии; Ved – максимальная диастолическая скорость – отражает максимальную диастолическую скорость в точке измерения. Увеличение этих скоростных показателей больше нормальных значений свидетельствует о наличии стеноза в зоне локации артерии, а снижение – об увеличении циркуляторного сопротивления в бассейне лоцируемой артерии. PI − индекс пульсации, характеризующий циркуляторное сопротивление в бассейне лоцируемой артерии и RI (индекс Пурселло) - индекс циркуляторного сопротивления. 58 Увеличение значений данных индексов указывает на повышение циркуляторного сопротивления, а их снижение – на снижение периферического сопротивления в бассейне лоцируемой артерии. 2.4. Методы лечения больных ювенильным ревматоидным артритом на санаторно-курортном этапе реабилитации Для решения поставленных задач оценивалась эффективность СКЛ у детей с ЮРА. Этапы исследования и распределение пациентов на группы представлено на общем дизайне исследования (рис.2.1). Длительность СКЛ составила 28-30 дней. По характеру лечебного комплекса, включавшего применение природных лечебных факторов, курс БРВС и магнийсодержащего препарата «Magne-B6», все дети с ЮРА (n=140) были разделены на 4 группы (репрезентативные по полу и возрасту): – группа сравнения (ГС), (n=35) представлена детьми, которым проводилось традиционное СКЛ, взятое за основу у всех групп пациентов; – группа I (n=35) – проводилось традиционное СКЛ, с включением препарата «Magne-B6»; – группа II (n=35) проводилось традиционное СКЛ, включающее коррекцию БРВС; – группа III (n=35) в общий комплекс СКЛ включали комбинирование терапию препаратом «Magne-B6» и БРВС. 59 Этап 1 Общая выборка Экспериментальный 170 человек Этап 2 Диагностический Больные Здоровые дети с диагнозом ЮРА (контрольная (основная группа группа (n=30) (n=140) Этап 3 Группа І Группа Разработка, проведе- (СКЛ + препарат сравнения ние реабилитацион- «Mаgne В6» (СКЛ (n=35) ных мероприятий и (n=35) оценка их эффективности / результатив- Группа ІІ ности (СКЛ + БРВС) (n=35) Группа ІІІ (СКЛ + препарат «Mаgne B6» + БРВС (n=35) Рис. 2.1. Дизайн и группы исследования 60 Для решения поставленных задач, всем больным ЮРА, проводилось санаторно-курортное лечение, включавшее 3 этапа: 1 этап – адаптационный, предусмотрен для акклиматизации больного и проведения необходимых исследований. Для детей, проживающих в Крыму, составил 3 дня; для детей, прибывших из других регионов Украины – 5 дней. 2 этап – лечебный (основной). Его длительность и объем зависели от поставленных целей и длительности пребывания больного в санатории, и составил 21 день. 3 этап – заключительный. Включает повторное обследование пациентов и подготовку к домашнему режиму. Его длительность составляет 2 дня. Во всех группах проводилось общепринятое для данной категории больных СКЛ, которое включало: 1. Полноценное сбалансированное питание, обогащенное витаминами, микроэлементами, с содержанием кальция 1200 – 1500 мг/сут; 2. Санаторно-курортный режим щадящий либо щадяще-тренирующий; 3. Климатолечение: – аэротерапию в виде пешеходных прогулок, спортивных игр на воздухе, воздушных ванн по I режиму при ЭЭТ не ниже 19˚С или по II режиму при ЭЭТ не ниже 17˚С; - гелиотерапию в виде дозированных солнечных ванн ослабленной или рассеянной радиации на берегу моря в утренние и послеполуденные часы при ЭЭТ 16-21˚С; - талассотерапию по I режиму (при ЭЭТ не ниже 19˚С и температуре воды в море не ниже 22˚С). 4. Утреннюю гигиеническую гимнастику. 5. лечебную гимнастику малогрупповым методом и (или) индивидуально. 6. ручной массаж классический конечностей соответственно локализации пораженных суставов. 7. ортопедическую профилактику с использованием съемных гипсовых лонгет. 61 8. Санацию очагов хронической инфекции. Предусмотрено использование медикаментозной терапии по показаниям во время СКЛ. В I группе в комплексе СКЛ в целях медикаментозной коррекции нами был выбран препарат Magnesium lactate, pyridoxine («Magne-B6») фирма производитель Sanofi Winthrop Industrie (Франция), регистрационное удостоверение МОЗ Украины № UA/ 5476/02/01. Форма выпуска: таблетки, покрытые оболочкой по 10 таблеток в блистере, по 5 блистеров в картонной коробке. Назначают по 4-6 таблеток в сутки. Суточную дозу препарата делят на 23 приема. Магнийсодержащие ферменты и свободные ионы Mg 2+, кроме участия в поддержании разнообразных энергетических и пластических процессов, регулируют синтез всех нейропептидов в головном мозге, участвуют в передаче генетической информации через продуцирование нуклеотидов ДНК и РНК. Стимулируя синтез паратиреоидного гормона, магний влияет на чувствительность органов-мишеней к действию витамина D. Воздействие на костно-мышечную систему обеспечивает нормальную нервно-мышечную возбудимость и мышечную сократимость, непосредственное расслабление мышечных волокон. Магний является структурным компонентом костей и зубной эмали; регулирует метаболизм кальция, предупреждая развитие остеопороза. Магний играет важную физиологическую роль в поддержании ионного баланса в мышцах. В II группе в комплекс СКЛ был включен курс БРВС с использованием аппарата БРВС-2М. Аппарат прошел технические и клинические испытания и разрешен к применению в медицинской практике в Украине (протокол №7 от 30.05.94 г. заседания комиссии Президиума Комитета по новой медицинской технике МЗ Украины). Метод БРВС представляет собой вариант вибромассажа. БРВС проводили на мышцы, прилегающие к пораженным суставам. Процедуры проводили в режиме I−II, с помощью насадок А-Б, через день. Время влияния 10-12 минут, курс 8-10 процедур. Режим работы аппарата (I−II) определяется амплитудой колебаний, которая задается в соответствии с 62 конкретной методикой. Интенсивность и глубина подбирались в зависимости от толщины подкожно-жировой клетчатки и мышечной массы. В III группе в комплекс СКЛ было включено сочетанное воздействие БРВС и препарата «Magne-B6». Контроль состояния детей, больных ЮРА, проводился в динамике, при поступлении на санаторно-курортный этап реабилитации и непосредственно после окончания полного курса лечебно-реабилитационных мероприятий. 2.5. Статистические методы анализа полученных данных Анализ данных исследования проводили с помощью статистической программы Statistica 6.0 (Statsoft, США), MedStat (Украина). Для математикостатистической обработки полученных данных использовали методы: относительных величин с определением статистических коэффициентов; описательной статистики с определением характера распределения полученных результатов, среднего арифметического значения (М), стандартного отклонения (SD), стандартной ошибки среднего (m); параметрической и непараметрической статистики. Достоверность различий при правильном распределении признака определялось с помощью Т-теста для зависимых и независимых выборок. Сравнение данных взаимосвязанных совокупностей проводили с использованием парного критерия Вилкоксона, а между группами с независимыми вариантами – U теста Манна-Уитни. Для выявления связи между исследуемыми показателями рассчитывались коэффициенты корреляционного анализа, в том числе непараметрический коэффициент ранговой корреляции Кендалла и Спирмена. Выбор математических методов определялся постановкой задачи в каждом конкретном случае и требованиям к обработке медицинских данных. 63 РАЗДЕЛ 3 СОСТОЯНИЕ СКЕЛЕТНО-МЫШЕЧНОЙ ТКАНИ И ЭНДОТЕЛИЯ СОСУДОВ У ЖИВОТНЫХ С МОДЕЛИРОВАННЫМ АДЪЮВАНТНЫМ АРТРИТОМ (ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ) Для проведения экспериментальной части нашего исследования нами было применено биологическое моделирование адъювантного артрита (АА). АА характеризуется сходством морфологических изменений при аутоиммунном воспалении у человека и экспериментальных животных и широко используется для индукции артрита, подобного ревматоидному у экспериментальных животных. Воспроизведение экспериментальной модели АА у крыс позволяет увидеть влияние воспалительного процесса на костно-мышечную систему и эндотелий сосудов и разработать методы коррекции выявленных патологических изменений. За основу взят метод, описанный Чернухом A.M. (1979) 339]. По данному методу модель АА крыс воспроизводят путем однократного введения 0,1 мл (0,9 мг/кг массы тела) полного адъюванта Фрейнда в подподошвенный апоневроз левой задней лапы. Полный адъювант Фрейнда представляет собой взвесь убитых термической обработкой микобактерий туберкулѐза (содержит 0,5 мг убитой вакцины БЦЖ) в минеральном масле (вазелиновое масло с ланолином в соотношении 1:1). Учитывая возраст и массу крыс, для индукции развития проявлений, характерных для хронического деструктивного процесса адъювант Фрейнда вводили в течении 4-х недель с кратностью два раза в неделю по 0,01 мл (модификация автора). В качестве объекта исследования нами были выбраны 50 белых чистопородных крыс линии «Wistar» в возрасте 28 – 30 дней. 64 Все экспериментальные исследования выполнены с учетом Европейской конвенции о защите позвоночных животных, которые используются для исследований и других научных целей (Страсбург, 18.03.1986г.) 340, 341]. Крысы находились в условиях, соответствующих мировым стандартам, предусматривающих содержание в пластмассовых клетках, при комнатной температуре, соблюдение стандартного светового режима (12 ч свет с 9 часов утра, 12 ч темнота) и питания (брикетированный корм, зерно и овощи). Доступ к кормам и питьевой воде был свободен в течение всего эксперимента. Период акклиматизации перед началом эксперимента длился 3 дня. Все вмешательства проводили в утреннее время. Проведение грязевых аппликаций и БРВС основывалось на рекомендованных методиках для данных процедур. Расчет дозы препарата «Magne-B6» производился на основании дозировки, рекомендованной инструкцией по его применению. Все экспериментальные животные были разделены на подопытные (по 10 крыс в каждой) и контрольную группы. Контрольная группа – здоровые животные; подопытные – крысы с моделированным АА: 1 группа – животные, которым не проводилось лечение АА; 2 группа – крысы с АА, которые получали по десять процедур в виде грязевых аппликаций; 3 группа – крысы с АА, которым проводились десять процедур биорезонансной вибростимуляции по I режиму на область конечностей; 4 группа – крысы с АА, получавшие в течение 4 недель препарат «Magne-B6». Формирование основных признаков АА произошло на 28 день эксперимента. На протяжении всего времени эксперимента проводили оценку общего состояния животных: подвижность, состояние шерсти, аппетита. Во всех группах в начале и в конце эксперимента регистрировали массу животных, определяли динамику отека сустава и болевой чувствительности. В течение всего эксперимента крысы контрольной группы проявляли высокую двигательную активность, любопытство, ели с аппетитом. Шерсть у животных этой группы была гладкой и блестящей. Слизистая глаз и уши были чистыми. Движения во всех суставах были в полном объеме, свободные и безболезненные. 65 Во всех подопытных группах животных на 3-5 сутки после введения полного адъюванта Фрейнда проявлялись изменения в поведении и внешнем виде: крысы становились малоподвижными, заметно снижалась двигательная активность, отмечалось снижение аппетита, они становились агрессивными, снижался блеск шерсти. При движении крысы подопытных групп избегали наступать на больную конечность. Наблюдались выраженные отѐки мягких тканей в области поражѐнных суставов, снижение объѐма активных и пассивных движений в суставах и выраженная болезненность при их пальпации. В результате проведенных измерений выявлено, что масса животных в начале эксперимента во всех группах была практически одинаковой и составила (20,53±2,15) г. Процесс наблюдения за развитием АА подтвердил системность данного заболевания, поскольку прогрессирование АА в динамике приводило к уменьшению общей массы животных. Так, в контрольной группе масса экспериментальных животных увеличилась и составила к 28 дню эксперимента (54,1±2,8) г. У животных группы с АА регистрировалось достоверное снижение массы относительно контрольной группы в среднем на 13,2% и составила к 28 дню эксперимента (45,3±3,1) г, достоверность отличий между группами (ρ<0,05). Эвтаназию животных осуществляли путем декапитации под эфирным наркозом. Животных контрольной и 1-й групп выводили из опыта на 29 день эксперимента; 2 и 3-й групп – на 39 день; 4-й группы – на 56 день эксперимента. Забор материала для электронной микроскопии производился в течение 10 минут по общепринятой методике. Для оценки структурных изменений при АА и результатов воздействия используемых методов коррекции на структуру скелетной мускулатуры и эндотелия сосудов экспериментальных животных, в ходе проводимых нами исследований, был использован метод электронной микроскопии, что позволило получить объективную картину изменений, происходящих в мышечной ткани и эндотелии сосудов крыс под воздействием полного адъюванта 66 Фрейнда и корректирующего воздействия на АА используемых физиотерапевтических методов и фармакологического препарата «Magne-B6». 3.1 Ультраструктурная организация скелетной мышечной ткани По данным электронной микроскопии ультраструктурная организация мышечной ткани у здоровых животных представлена поперечнополосатыми мышечными волокнами, включающими в себя множество идущих параллельно миофибрилл. Расчленение миофибрилл на структурные сократительные единицы (саркомеры) обуславливает их поперечную исчерченность (рис. 3.1). Соседние саркомеры контактируют между собой в области Z-линии. В центральной части саркомера располагается темный участок, определяемый как диск А. Между дисками А по обе стороны от Z-линии имеются светлые участки, идентифицируемые, как диски I. При электронной микроскопии ядро имеет овальную, слегка вытянутую форму, неровные края с умеренно выраженными выростами и выпячиваниями, а также хроматином, часть которого в виде преимущественно гетероформы сосредоточена в области ядерной мембраны (рис. 3.2). В мышечном волокне определяются митохондрии с плотно упакованными параллельными кристами, скопления гранул гликогена, рибосомы, гранулы липофусцина и элемента комплекса Гольджи. Повсеместно между саркомерами обнаруживаются миелиновые нервные волокна, представленные закрученным в тугую спираль высокомиофильным миелиновым материалом (рис. 3.3). Мышечные волокна окружены тонковолокнистой соединительной тканью (эндомизий), содержащей многочисленные капилляры, обеспечивающие процессы микроциркуляции (рис. 3.4). Эндотелий капилляров представлен эндотелиоцитами, располагающимися на собственной базальной мембране. В центральной части этих клеток имеется овальной формы ядро с умеренным содержанием как эу-, так и гетерохроматина. 67 Периферические отростки цитоплазмы эндотелиоцитов распространяются в обе стороны по базальной мембране, обеспечивая непрерывную внутреннюю выстилку сосудов. Z- линии, А-диски, I-диски, Гг – гранулы гликогена, М – митохондрии. Рис. 3.1. Общий план строения мышечного волокна у здоровых животных. Электронная микроскопия (увеличение 12 000). Рис. 3.2. Ядро (Я) мышечного волокна с частичной конденсацией гетерохроматина вблизи ядерной мембраны (стрелки). Электронная микроскопия (увеличение 8 000). 68 Рис. 3.3. Миелиновое нервное волокно (Нв) между саркомерами мышечного волокна. Электронная микроскопия (увеличение 16 000). Рис.3.4 Капилляр, расположенный в рыхловолокнистой соединительной ткани. Электронная микроскопия (увеличение 4 800). Примечания: Кап – капилляр, Ст – соединительная ткань, Эн – эндотелий сосуда, Пк – просвет капилляра. 69 В группе животных с моделированным АА при электронной микроскопии в скелетной мышце обращает на себя внимание нарушение целостности строения отдельных саркомеров, что проявляется в прерывистости миозиновых волокон в области I-диска, из-за чего эта зона выглядит светлой, бесструктурной (рис. 3.5). Зарегистрированы изменения строения митохондрий, большинство из которых выглядят набухшими с неравномерными просветлениями матрикса и нарушением целостности крист, что сопровождается нарушением их параллельного расположения и частичной дезориентацией и деструкцией (рис. 3.6), что свидетельствует о резком снижении энергетических ресурсов скелетной мышцы, негативным образом влияя на ее сократительные способности. Наблюдаются явления периневрального отека, проявляющиеся в виде электронно-оптических светлых участков вокруг нервных волокон, что сопровождается снижением их электронной плотности (рис. 3.7). Значительный отек определяется и в области эндомизия, что сопровождается отграничением капилляров от соседних мышечных волокон (периваскулярный отек), а также изменениями со стороны эндотелиоцитов сосудов (рис. 3.8), цитоплазматические отростки которых на отдельных участках истончаются, образуя многочисленные выраженные выпячивания, направленные в просвет капилляров. Описанные изменения свидетельствуют о том, что в скелетных мышцах животных при АА происходят выраженные изменения, указывающие на снижение их сократительной способности в связи с нарушениями иннервации и транскапиллярного газообмена, что негативно отражается на энергетических ресурсах скелетной мышечной ткани. В группе животных с применением грязевых аппликаций в качестве лечения адъювантного артрита тенденция к положительным изменениям скелетной мышечной ткани выражена слабо. По-прежнему сохраняются характерные для АА нарушения в саркомерах мышечных волокон, их иннервации и кровоснабжения, хотя выражены они в меньшей степени. 70 Z-линии, А-диски. Рис.3.5. Нарушение целостности миозиновых волокон в области I-дисков саркомеров мышечного волокна. Электронная микроскопия (увеличение 9 600). Рис. 3.6. Очаговые просветления матрикса митохондрий (М) с дезориентацией и деструкцией крист (стрелки). Электронная микроскопия (увеличение 24 000). 71 Рис. 3.7. Периневральный отек (стрелки) с нарушением строения нервных волокон (Нв) саркомеров мышечного волокна. Электронная микроскопия (увеличение 6 400). Рис. 3.8. Периваскулярный отек (срелки) вокруг капилляров эндомизия. Эндотелий (Эн) образует выраженные выпячивания в просвет капилляра (Пк). Электронная микроскопия (увеличение 6 400). 72 Сохраняется разрыхленность миозиновых филаментов в области Iдисков, что обеспечивает присутствие сниженной электронной плотности в этих зонах, явления периневрального отека и нарушение строения митохондрий (рис. 3.9). Кроме того, характерным является уменьшение количества хроматина в ядре с просветлением центральной части кариоплазмы и конденсацией отдельных глыбок гетерохроматина вблизи ядерной мембраны. Существенным представляется умеренно выраженное полнокровие капилляров эндомизия с сохранением периваскулярного отека, а также вакуолизацией цитоплазмы эндотелиоцитов за счет появления в ней многочисленных везикул, расположенных хаотично, сливающихся между собой (рис. 3.10). Полученные при электронной микроскопии результаты свидетельствуют о том, что применение препарата «Magne-B6» для метаболической терапии при экспериментальном адъювантном артрите отражается положительным образом на ультраструктурной организации мышечных волокон. Несмотря на частично сохраняющиеся, в эндомизии и митохондриях, изменения отечного характера, отмечается выраженная нормализация строения саркомеров. Отчетливо визуализируются миозиновые филаменты в области Iдисков, практически исчезают явления периневрального отека, в большинстве саркомеров сохраняется компактное расположение гранул гликогена, а в многочисленных митохондриях происходят процессы, приводящие к упорядоченности расположения крист и восстановлению их целостности (рис. 3.11). Сохраняющиеся остаточные явления периваскулярного отека не сопровождаются нарушением строения стенок капилляров и эндотелиоцитов (рис. 3.12). В стенках капилляров и эндотелиоцитов отмечаются признаки повышения функциональной активности в виде появления ядер фестончатой формы (рис. 3.13). 73 Я – ядро, Z -линия. Рис. 3.9. Разрыхленность миозиновых филаментов в области I-дисков со снижением электроннооптической плотности соответствующих зон, а также уменьшение количества хроматина в ядре с частичной конденсацией глыбок гетерохроматина вблизи кариолеммы (двойные стрелки). Электронная микроскопия (увеличение 9 600). Кап – капилляр, От – отек, Э – эритроцит в просвете капилляра. Рис. 3.10. Полнокровие капилляра эндомизия с сохранением периваскулярного отека и вакуолизацией цитоплазмы эндотелиоцитов (стрелки). Электронная микроскопия (увеличение 12 000). 74 М - митохондрии, I- диски, Z-линии. Рис. 3.11. Нормализация строения саркомеров мышечных волокон при применении препарата «Magne-B6» (пояснения в тексте). Электронная микроскопия (увеличение 12 000). Ск – саркомеры, Кап – капилляры. Рис. 3.12. Сохраняющиеся местами явления периваскулярного отека (стрелки) в мышечной ткани при применении препарата «Magne-B6». Электронная микроскопия (увеличение 3 200). 75 Э – эритроцит, Кап – капилляр, Эн – эндотелий, Я – ядро. Рис. 3.13. Нормализация строения капилляров эндомизия при применении препарата «Magne-B6» (пояснения в тексте). Электронная микроскопия (увеличение 6 400). Это увеличивает площадь ядерной поверхности, нормализации количества хроматина и его локализации в ядре, на фоне умеренно выраженного полнокровия и восстановления интенсивного транскапиллярного газообмена за счет увеличения внутренней поверхности эндотелиоцитов Изменения положительного характера в мышечной ткани отмечаются у животных 4-й группы. Строение мышечных волокон приближается к таковой у здоровых животных с четко выраженными Z-линиями, А- и I-дисками, компактным расположением групп гранул гликогена, нормализацией строения митохондрий, в матриксе которых прослеживается выраженная тенденция к упорядоченности расположения и восстановления целостности крист (рис.3.14). В некоторых мышечных волокнах отмечаются признаки высокой функциональной активности. Это проявляется, в первую очередь, в изменении формы ядер на фестончатую, нормализации количества и локализации хроматина в кариоплазме (рис. 3.15). 76 М – митохондрии, Ск – саркомеры мышечных волокон. Рис. 3.14. Нормализация ультраструктурной организации митохондрий саркомеров мышечных волокон. Электронная микроскопия (увеличение 8 000). Рис. 3.15. Фестончатая форма ядер (Я) мышечных волокон с сохранением саркомеров (Ск) в скелетной мышечной ткани. Электронная микроскопия (увеличение 4 800). 77 3.2 Ультраструктурная организация эндотелия сосудов Согласно современным представлениям, васкулиты при ревматоидном артрите возникают в результате откладывания иммунных комплексов на поврежденных клетках эндотелия и под ними на базальной мембране, мы сочли возможным при электронно-микроскопическом исследовании сосредоточить внимание именно на этих компонентах, не затрагивая ультраструктуру других элементов артериальной стенки, за исключением случаев, когда это было необходимо и оправдано. В состав стенки артерий в зависимости от калибра сосуда входят следующие компоненты: клетки эндотелия, располагающиеся на внутренней базальной мембране, субэндотелиальная соединительная ткань, внутренняя эластическая мембрана, гладкомышечные клетки среднего слоя и наружная оболочка. В сосудах у здоровых животных установлена одинаковая ультраструктура клеток сосудистого эндотелия. В центральной части содержится ядро, преимущественно овальной или слегка волнистой вытянутой формы, с большим количеством хроматина, часть которого, в виде гетероформы, концентрируется по периферии кариоплазмы вблизи ядерной мембраны (рис. 3.16). В околоядерной зоне сосредоточены немногочисленные органеллы, представленные митохондриями с умеренным электронно-плотным матриксом и тесно и упорядоченно упакованными митохондриями, комплекс Гольджи, канальцы гранулярной и агранулярной цитоплазматической сети, а также небольшие скопления свободных рибосом и полисом. Во все стороны от ядра по подлежащей базальной мембране распространяются длинные цитоплазматические отростки, содержащие в цитоплазме редкие митохондрии. Контакты между двумя эндотелиальными клетками плотные, сформированы по типу fascia occludens. Базальная эндотелиальная мембрана сосудов представлена в виде узкой часто извилистой полоски с гомогенным содержимым низкой электроннооптической плотности. 78 Я ядро в центральной части эндотелиальной клетки, М митохондрии в цитоплазме и плотные межклеточные контакты (стрелки). Рис. 3.16. Строение эндотелия сосуда. Электронная микроскопия (увеличение 2 500). В группе животных с АА при электронной микроскопии изученные артерии имели выраженную складчатость базальной мембраны и сужение сосудистого просвета за счет выраженного сближения эндотелиальных клеток, что указывает на состояние стойкого длительного спазма сосудов (рис. 3.17). При этом артерии выглядели полнокровными и содержали большое количество эритроцитов. Эндотелиальные клетки находились в той или иной степени выраженности интрацеллюлярного отека, который проявлялся разрыхлением цитоплазмы и снижением ее электронно-оптической плотности; явлениями набухания и отека митохондрий. В ядрах клеток при этом было резко выраженное снижение содержания хроматина, в основном представленного эуформой (рис. 3.18). Так же в эндотелиальных клетках сосудов регистрировались дистрофические (по типу гидропической дистрофии) и деструктивные изменения. 79 Э – эритроциты в просвете, Эн – эндотелиальные клетки, БМ – базальная мембрана Рис. 3.17. Длительный стойкий спазм сосуда. Электронная микроскопия (увеличение 3 000). БМ – базальная мембрана, Эн – эндотелиальные клетки, Я – ядро. Рис. 3.18. Интрацеллюлярный отек в эндотелиальных клетках со снижением количества хроматина в ядрах. Электронная микроскопия (увеличение 3 000). 80 Слабо выраженный интрацеллюлярный отек проявлялся в разрыхлении цитоплазмы различной степени, что сопровождалось снижением ее электроннно-оптической плотности, немногочисленные органеллы по-прежнему локализовались в околоядерной зоне. Со стороны некоторых из них, например, митохондрий, также отмечались явления набухания и отека. В ряде случаев явления отека приобретало резко выраженный характер и могло быть расценено, как проявления вакуольной (гидропической) дистрофии, которая часто носит необратимый характер. В таких случаях в цитоплазме эндотелиальных клеток происходило слияние нескольких образовавшихся вакуолей с образованием содержащих отечную жидкость полостей, которые занимали весь объем цитоплазмы, оттесняя ядра и внутриклеточные органеллы к периферии (рис. 3.19). Рис. 3.19. Гидропическая дистрофия эндотелиальной клетки. Крупная вакуоль занимает весь объем цитоплазмы, оттесняя ядро и органеллы к периферии клетки. Электронная микроскопия (увеличение 5 000). Это приводило к перерастяжению клеток и их выбуханию в просвет сосуда и сопровождалось истончением плазмалеммы, ее разрывами и выходом 81 клеточного содержимого в просвет сосуда. Кроме того, у животных с АА регистрировалось разрыхление базальной мембраны, с неравномерными ее утолщениями на различных участках. В расширенных фрагментах базальной мембраны обнаруживались отложения высокой или, напротив, низкой электронной плотности, состоящие из округлой формы конгломератов различных, что было расценено нами как отложение иммунных комплексов, повреждающих эндотелиальные клетки (рис. 3.20). Эн – эндотелиальные клетки. Э – эритроцит в просвете сосуда. Рис. 3.20. Конгломераты иммунных комплексов (стрелки) в базальной мембране эндотелия. Электронная микроскопия (увеличение 8 000). На наш взгляд, присутствие именно этих конгломератов обусловливало повреждение эндотелиальных клеток. При анализе данных, полученных при изучении групп животных с различными схемами лечения экспериментального АА, выявлено, что применении е грязелечения оказывало слабовыраженный положительный эффект. 82 В этих группах сосуды по-прежнему выглядели спазмированными с суженным просветом, выраженной складчатостью эндотелия и извилистостью базальной мембраны (рис. 3.21). Среди эндотелиальных клеток множество находилось в состоянии интрацеллюлярного отека, хотя выражен он был в несколько меньшей степени, чем у животных с моделированным АА без лечения. В ряде клеток все же определялись крупные вакуоли, занимавшие значительный объем цитоплазмы. Вместе с тем, со стороны ядер клеток эндотелия присутствовали признаки нормализации их строения, а также некоторого повышения функциональной активности клеток в виде появления ядер с неправильными контурами, глубокими выростами и инвагинациями кариолеммы (рис. 3.22). Кроме того, следует отметить, что базальная мембрана все также выглядела расширенной, заполненной гомогенным содержимым низкой или средней электронной плотности (рис. 3.23). Иммунные комплексы, как правило, не обнаруживаются, хотя на различных участках базальной мембраны отчетливо просматриваются более светлые зоны, состоящие из конгломератов, аналогичных таковым при ревматоидном артрите. На наш взгляд, эти изменения свидетельствуют о том, что, несмотря на низкую эффективность, применение грязелечения все же может способствовать улучшению ультраструктуры эндотелия за счет нормализации строения ядер, снижения внутриклеточного отека и тенденции к рассасыванию внутримембранных иммунных комплексов. При анализе данных электронно-микроскопического исследования, полученных при изучении группы животных, в схему лечения которых включали «Magne-B6», выявлено уменьшение толщины базальной мембраны, снижение ее электронно-оптической плотности (рис. 3.24). В цитоплазме эндотелиоцитов отсутствуют признаки интрацеллюлярного отека. Восстанавливаются контакты между клетками. 83 ПС – просвет сосуда, Эн – клетки эндотелия, Я – ядра, БМ – базальная мембрана. Рис. 3.21. Сохраняющийся длительный сосудистый спазм (пояснения в тексте). Электронная микроскопия (увеличение 1 500). Я – ядро. Рис. 3.22. Изменение формы ядра эндотелиальной клетки. Электронная микроскопия (увеличение 6 000). 84 БМ – базальная мембрана. Э – эритроциты в просвете сосуда. Рис. 3.23. Сохраняющееся расширение базальной мембраны эндотелия сосуда. Электронная микроскопия (увеличение 5 000). Э – эритроцит, Эн – эндотелий, БМ – базальная мембрана. Рис. 3.24. Состояние сосуда при применении «Magne-B6» (пояснения в тексте). Электронная микроскопия (увеличение 5 000). 85 В этой группе, хотя и сохраняется умеренное полнокровие сосудов, они выглядят расправленными, явления спазма и сужения практически отсутствуют. Анализ данных электронно-микроскопического исследования сосудов животных группы БРВС выявил изменения положительного характера (рис. 3.25). Регистрировалось значительное уменьшение толщины мембраны и отсутствие признаков интрацеллюлярного отека цитоплазмы. Базальная мембрана приобрела вид ленты с гомогенным содержимым низкой электроннооптической плотности, цитоплазма эндотелиоцитов стала более электроннооптически плотной. Доказательством повышения функциональной активности клеток являлось повышение их контактной поверхности за счет наличия большого количества ворсиноподобных выростов и выпячиваний на апикальной поверхности эндотелиоцитов, извилистая форма ядер и нормализация количества хроматина. В пользу высокой функциональной активности эндотелия говорит форма клеточных ядер, которые становятся извилистыми (Рис. 3.26). В таких ядрах нормализуется количество хроматина. Заключение В ходе сравнительного анализа ультраструктурной организации мышечной ткани в контрольной и подопытной группах животных установлено, что у крыс с моделированным АА регистрировались существенные изменения в скелетной мышце, проявляющиеся нарушением целостности строения отдельных саркомеров, изменением строения митохондрий, что сопровождалось их частичной дезориентацией и деструкцией. Это свидетельствовало о резком снижении энергетических ресурсов скелетной мышцы, негативно влияющем на ее сократительную способность. 86 Я – ядро. Рис. 3.25. Ворсиноподобные выросты и выпячивания (стрелки) на апикальной поверхности эндотелиоцита. Электронная микроскопия (увеличение 6 000). Я – ядро. Рис. 3.26. Изменение формы ядра эндотелиоцита (пояснения в тексте). Электронная микроскопия (увеличение 8 000). 87 При исследовании ультраструктурной организации эндотелия сосудов установлено, что у крыс с моделированным АА регистрируются отложения иммунных комплексов, располагающихся на базальной мембране в виде конгломератов округлой формы различных размеров. В подгруппе животных, которым проводились грязевые аппликации, не выявлено значимых положительных изменений в их скелетной мышечной ткани и эндотелии сосудов, что свидетельствует о невысокой эффективности использования данного вида терапии при лечении моделированного АА. В подгруппе крыс, для лечения которых применяли метаболическую терапию препаратом «Magne-B6», отмечалась положительная динамика изменений в скелетной мышце и эндотелиальных клетках экспериментальных животных, что свидетельствовало о целесообразности ее использования при данной патологии. Таким образом, применение препарата «Magne-B6» является адекватными и эффективными. При электронно-микроскопическом исследовании мышечной ткани в подгруппе животных, которым проводились процедуры БРВС выявлено, что ультраструктурная организация мышечных волокон приближается к таковой у здоровых крыс, отмечается повышение функциональной активности эндотелиальных клеток, что свидетельствует о целесообразности использования БРВС при данной патологии. Согласно данным исследования состояния скелетно-мышечной ткани у экспериментальных животных с моделированным АА под влиянием метаболической коррекции и физиотерапевтических методов установлено, что наиболее адекватными и эффективными, влияющими на улучшение структурных компонентов скелетной мышечной ткани и эндотелия сосудов, являются БРВС и препарат «Magne-B6». Список работ, опубликованных по теме диссертации 1. Сарчук Е.В. Влияние метаболической коррекции и физиотерапевтических методов на экспериментальных животных с моделированным адъювант- 88 ным артритом / Е.В. Сарчук. – Матер. республик. науч.-практич. конфер. «Новые технологии в педиатрии и хирургии» 28-29 октября, 2010, Алушта. // Проблемы, достижения и перспективы развития мед.-биолог.наук и практич. здравоохр. – Симферополь. – 2010. – Т.146. – Ч.VII. – С.124. 2. Сарчук Е.В. Оценка эффективности влияния метаболической коррекции на состояние мышечной ткани у экспериментальных животных с моделированным адъювантным артритом. / Е.В. Сарчук, А.К. Загорулько, Н.Н Каладзе. – Таврический медико-биологический вестник. – 2010. – Т. 13. – № 4(52). – С. 167-171 [автором проведено экспериментальное исследование, анализ и обсуждение полученных результатов, участие в подготовке статьи]. 3. Сарчук Е.В. Физиотерапия повреждений костно-мышечной системы у крыс с моделированным mezinarodowej адъювантным naukowi-prakticznej артритом: konferencji Materialy [―Naukowa VII przesrzen Europy-2011‖] / Е.В. Сарчук, Л.Н. Гуменюк. – Przemysl, 2011. – Vol. 20. – C. 32-36 [автором проведено экспериментальное исследование, анализ и обсуждение полученных результатов, участие в подготовке статьи]. 4. Сарчук Е.В. Влияние биорезонансной вибростимуляции на структурные изменения эндотелия сосудов у крыс с моделированным адъювантным артритом. / Е.В. Сарчук, А.К. Загорулько, Н.Н Каладзе. – Таврический медико-биологический вестник. – 2011. – Т. 14. - № 1(53). – С. 136-141 [автором проведено экспериментальное исследование, анализ и обсуждение полученных результатов, участие в подготовке статьи]. 5. Сарчук Е.В. Сравнительная оценка эффективности влияния физиотерапевтических методов на структурно-функциональное состояние эндотелия сосудов у животных с адъювантным артритом. (Экспериментальное исследование). / Е.В. Сарчук, А.К. Загорулько, Н.Н Каладзе. – Вестник физиотерапии и курортологии. – 2012. - № 1. – С. 16-20 [автором проведено экспериментальное исследование, анализ и обсуждение полученных результатов, участие в подготовке статьи]. 89 6. Каладзе Н.Н. Влияние грязевых аппликаций и биорезонансной вибростимуляции на структурно- функциональное состояние эндотелия сосудов у экспериментальных животных с адъювантным артритом. / Н.Н Каладзе, А.К. Загорулько, Е.В. Сарчук. – Физиотерапия, бальнеология и реабилитация. – М.: Медицина. – 2013. – №1. – С. 14 – 19 [автором проведено экспериментальное исследование, анализ и обсуждение полученных результатов, участие в подготовке статьи]. 7. Каладзе Н.Н. Влияние биорезонансной вибростимуляции и грязевых аппликаций на структурно-функциональное состояние эндотелия сосудов у экспериментальных животных с адъювантным артритом / Н.Н Каладзе, А.К. Загорулько, Е.В. Сарчук. – Медицинская реабилитация, курортология, физиотерапия. – 2012. –№4(72) – С. 25 – 30 [автором проведено экспериментальное исследование, анализ и обсуждение полученных результатов, участие в подготовке статьи]. 8. Sarchuk E.V. The results of the estimate of physiotherapeutic methods effect on the state of muscular tissue of rats with simulated adjuvant-induced arthritis: Materialy IX miedzynarodowej naukowi-praktycznej konferencji ―Wschodnie partnerstwo -2013‖] / E.V. Sarchuk, L.N. Gymenyuk. – Przemysl, 2013. – Vol. 24. – C. 44-52 [автором проведено экспериментальное исследование, анализ и обсуждение полученных результатов, участие в подготовке статьи]. 90 РАЗДЕЛ 4 ХАРАКТЕРИСТИКА СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ КОСТНО-МЫШЕЧНОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ С ЮВЕНИЛЬНЫМ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ Изучено структурно-функциональное состояние костно-мышечной системы у 140 больных ЮРА. При этом состояние костной ткани оценивали с помощью ультразвуковой остеоденситометрии и биохимических методов исследования, состояние мышечной ткани – по результатам уровня миоглобина и данных ЭМГ. 4.1. Характеристика структурно-функционального состояния костной ткани у больных ЮРА В ходе сравнительного анализа основных показателей ультразвуковой денситометрии у больных ЮРА было выявлено достоверное (ρ<0,001) снижение всех показателей, в сравнении с КГ (табл.4.1, рис.4.1, рис.4.2). Таблица 4.1 Характеристика структурно-функционального состояния костной ткани у больных ЮРА, (М±m) Группа ИП КТ, % ШОУ, дБ/МГц СРУ, м/с ОГ (n=140) 61,19±0,97 *** 87,32±0,76 *** 1510,76±1,85 *** КГ (n=30) 87,31±1,05 103,74±0,86 1564,92±1,98 Примечание: *** – достоверность отличия показателей больных ЮРА и КГ, p<0,001. 91 ИП КТ, % 115 100 85 70 55 *** *** 40 25 7 8 9 10 11 12 Девочки КГ 13 14 15 лет Девочки с ЮРА СРУ, м/с 1610 1580 1550 1520 1490 1460 *** *** 7 8 9 10 Девочки КГ 11 12 13 14 15 лет Девочки с ЮРА ШОУ, дБ/МГц 130 120 110 100 90 80 70 60 50 7 8 9 Девочки КГ 10 11 12 13 14 Девочки с ЮРА Рис. 4.1. Состояние СФС КТ девочек, больных ЮРА. Примечание: достоверность отличий от КГ: *** – ρ<0,001. 15 лет 92 ИП КТ, % 105 90 75 60 *** 45 *** 30 7 8 9 10 11 Мальчики КГ 12 13 14 лет 15 Мальчики с ЮРА СРУ, м/с 1590 1560 1530 1500 ** ** 1470 1440 7 8 9 10 11 12 Мальчики КГ 13 14 15 лет Мальчики с ЮРА ШОУ, дБ/МГц 140 120 100 80 ** 60 40 7 8 9 10 11 Мальчики КГ 12 13 14 15 лет Мальчики с ЮРА Рис. 4.2. Состояние СФС КТ у мальчиков, больных ЮРА. Примечание: достоверность отличий от КГ: *** – ρ<0,001; ** – ρ<0,01. 93 При этом показатели ИП КТ находились в пределах возрастной нормы у 21 (15,0%) больного ЮРА; ниже показателей КГ – у 119 (85,0%) детей (из них у 51 (82,3%) мальчика и 68 (87,2%) девочек), значений ИП КТ выше нормативных выявлено не было. У большинства больных ЮРА преобладали нарушения СФС КТ в виде остеопении – у 66 (47,1%) и остеопороза – у 53 (37,9%) обследованных. Изменения СФС КТ в виде остеопороза регистрировались в 1,5 раза чаще в группе девочек. Сравнительный анализ показателей СФС КТ в зависимости от гендерной принадлежности исследованных с ЮРА выявил следующие особенности: показатель ИП КТ у мальчиков составил (63,50±1,49)%, в группе девочек – (59,20±1,47)%. Уровень показателя ИП КТ у девочек в зависимости от возраста имел волнообразную динамику с наибольшим снижением в 12 – 15 лет. У мальчиков наибольшие (p<0,001) отклонения значения ИП КТ отмечались в 7 лет и старше 11 лет. Показатель ШОУ у девочек с ЮРА составил (86,20±1,24) дБ/МГц (КГ – (98,76±1,09) дБ/МГц (p<0,001); у мальчиков – (89,3±1,17) дБ/МГц и (99,9±1,09) дБ/МГц, соответственно. Уровень ШОУ у девочек ОГ имел волнообразную динамику в зависимости от возраста исследованных со снижением показателя с 9 до 12 лет. У мальчиков достоверное снижение (ρ<0,01) ШОУ регистрировалось в возрасте 11 лет. Показатель СРУ у девочек ОГ был равен (1507,2±1,82) м/с, (p<0,001), КГ – (1563,0±1,87) м/с; у мальчиков – (1513,4±1,89) м/с (p<0,001), (1561,0±1,76) м/с, соответственно. Показатель СРУ у девочек с ЮРА имел волнообразную динамику со снижением показателя в возрастном интервале от 9 до 12 лет. Уровень СРУ у мальчиков имел наибольшее снижение в 12 – 13 и 15 лет. Таким образом, динамика всех параметров СФС КТ у девочек и мальчиков, больных ЮРА, различалась по своему характеру, при этом прослеживалась однонаправленное увеличение всех показателей с возрастом, что ха- 94 рактерно для растущего организма, но при этом они оставались достоверно ниже показателей КГ (p<0,001). Исследование СФС КТ у больных ЮРА в зависимости от продолжительности болезни показало, что при длительности заболевания до 3-х лет ИП КТ составлял (63,10±1,51)%, (p<0,001), в группе пациентов с длительностью ЮРА от 4 до 6 лет – (61,59±2,12)%, (p<0,001), более 6 лет – (58,87±1,26)%, что достоверно (p<0,001) ниже в сравнении с данными КГ (табл. 4.2). Таблица 4.2 Показатели УЗ денситометрии у больных ЮРА в зависимости от длительности заболевания, (М±m) Показатель КГ (n=30) ОГ (n=140) 1 Длительность заболевания 2 до 3-х лет 3 4 – 6 лет 4 ИП КТ, % 87,31±1,05 61,19±0,97 ρ 1-2 *** 63,10±1,51 ρ 1-3 *** 61,59±2,12 ρ 1-4 *** ШОУ, дБ/МГц 87,32±0,76 ρ 1-2 *** 87,25±1,13 ρ 1-3 ** Более 6 лет 5 58,87±1,26 ρ 1-5 *** ρ 3-5 * 86,74±1,67 88,30±0,90 ρ 1-4 * 1511,42±3,871503,18±2,79 1564,92±1,98 1510,76±1,85 1516,37±2,58 СРУ, м/с ρ 1-4 *** ρ 3-5 ** ρ 1-5 *** ρ 1-2 *** ρ 1-3 *** ρ 3-4 * ρ 4-5 * 103,74±0,86 Примечания: достоверность различий между группами: * – ρ<0,05; ** – ρ<0,01; *** – ρ<0,001. Снижение индекса ИП КТ более чем на 2,5 SD наблюдалось у 17 (42,5%) детей в группе с длительностью заболевания более 6 лет; у 13 (33,3%) – при продолжительности болезни от 4 до 6 лет; у 19 (31,1%) больных в группе с длительностью заболевания до 3-х лет, что указывало на наличие остеопороза (рис. 4.3). При изучении показателя СРУ выявлены статистически достоверные (ρ<0,001) изменения в сторону его снижения с увеличением длительности заболевания. Выявлена статистически достоверная (р<0,01) слабая отрица- 95 тельная корреляционная связь между длительностью ЮРА и ИП КТ, СРУ (r=-0,19; r=-0,30, соответственно). Достоверных отличий между значениями параметра ШОУ у детей с разными сроками болезни выявлено не было. Длительность заболевания до 3-х лет 31,5 48,1 20,4 Ниже -2,5 SD 4-6 лет 33,3 48,7 От -1 SD до -2,5 SD 18 От -1 SD до +1 SD более 6 лет 42,5 0% 20% 52,5 40% 60% 5 80% 100% Рис. 4.3. Распределение больных ЮРА по степени снижения ИП КТ в зависимости от длительности заболевания, (%). В ходе исследования установлено, что прогрессирование нарушений СФС КТ, частота встречаемости остеопении и остеопороза возрастали с увеличением продолжительности заболевания. Достоверных отличий между значениями параметра ШОУ у детей с разными сроками болезни выявлено не было. Исследование СФС КТ у больных ЮРА в зависимости от формы заболевания свидетельствовало о достоверном (ρ<0,01) снижении ИП КТ при СФ и СВФ заболевания в сравнении с данными КГ (табл. 4.3). Сниженные показатели ИП КТ были выявлены у 101 (82,3%) ребенка при СФ и у всех 17 (100,0%) пациентов при СВФ ЮРА. Снижение индекса ИП КТ более чем на 2,5 SD регистрировалось у 36 (29,3%) детей с СФ заболевания и у 11 (64,7%) больных – с СВФ заболевания (рис. 4.4). 96 Таблица 4.3 Показатели УЗ денситометрии у больных ЮРА в зависимости от формы заболевания, (М±m) Показатель КГ (n=30) Возраст, лет 11,850,36 ИП КТ, % 87,31±1,05 ШОУ, Б/МГц 103,74±0,86 СРУ, м/с 1564,92±1,98 Суставная форма Суставно-висцеральная (n=123) форма (n=17) 11,71±0,18 12,09±0,37 63,12±0,89 ** 87,77±0,86 1517,27±1,93 *** 53,16±2,24 84,14±1,69 1493,42±4,21 Примечания: ** – р<0,01; ** – ρ<0,001 – достоверность отличия пока- Суставная форма зателей между группами СФ и СВФ заболевания. 29,3 53 17,7 Суставно-висцеральная форма Ниже -2,5 SD От -1 SD до -2,5 SD От -1 SD до +1 SD 64,7 0% 20% 35,3 40% 60% 80% 100% Рис. 4.4. Распределение больных ЮРА по степени снижения ИП КТ в зависимости от формы заболевания, (%). 97 Достоверных отличий между значениями параметра ШОУ у детей при СФ и СВФ заболевания выявлено не было. Изменения КТ у больных ЮРА в виде остеопороза выявляли чаще в 2,2 раза у больных с СВФ заболевания. 4.2. Характеристика минерального обмена и процессов костного ремоделирования у детей с ювенильным ревматоидным артритом Изучение процессов метаболизма КТ является необходимым, так как позволяет определить динамичность процессов остеосинтеза и активность процесса остеорезорбции у детей, больных ЮРА. 4.2.1. Биохимические показатели минерального обмена у больных ЮРА При оценке состояния минерального обмена больных ЮРА мы изучали уровни: общего кальция в сыворотке крови (Саобщ), фосфора неорганического в сыворотке крови (Рнеорг), магния в сыворотке крови (Mg), кальция в суточном анализе мочи (Саобщ. мочи), фосфора в суточном анализе мочи (Рнеорг. мочи). Нами были выявлены особенности, представленные в таблице 4.4. Таблица 4.4 Состояние минерального обмена у детей с ЮРА, (М±m) Показатель Группа Саобщ. ммоль/л Рнеорг ммоль/л Mg ммоль/л Саобщ. (мочи) Рнеорг. (мочи) ммоль/сутки ммоль/сутки ОГ(n=140) 2,35±0,04 1,23±0,04 0,81±0,01 *** 2,42±0,08 13,11±0,74 *** КГ(n=30) 2,48±0,06 1,45±0,04 0,87±0,03 2,27±0,08 20,66±0,85 Примечания: достоверность отличия от КГ: *** – ρ<0,001. 98 Исследование показателей минерального обмена у детей с ЮРА позволило установить следующие особенности: уровень общего кальция (Саобщ.) и фосфора неорганического (Рнеорг.) в сыворотке крови были в пределах нормативных значений у 113 (80,7%) и у 135 (96,4%) обследованных (p<0,001) соответственно; ниже значений КГ – у 27 (19,3%) и у 5 (3,6%) пациентов (p<0,001), соответственно. Содержание Саобщ в суточном анализе мочи в пределах нормативных значений регистрировалось у 125 (89,3%) обследованных с ЮРА, ниже значений КГ у 7 (5,0%) и выше нормы – у 8 (5,7%) больных. Содержание Рнеорг. в суточном анализе мочи не превышало значений КГ у 71 (50,7%) и было ниже нормативных показателей у 69 (49,3%) обследованных (рис. 4.5). Изучение показателей минерального обмена у обследованных в зависимости от гендерной принадлежности показало достоверные отличия (ρ<0,05) уровня Саобщ в сыворотке крови у мальчиков (2,34±0,03) ммоль/л и девочек (2,31 ±0,09) ммоль/л, соответственно. Са общ 19,3 80,7 Р неорг 3,6 96,4 Mg Са мочи Ниже нормы Норма Выше нормы 100 5 Р мочи 0% 89,3 5,7 49,3 20% 50,7 40% 60% 80% 100% Рис. 4.5. Распределение биохимических показателей фосфорно-кальциевого гомеостаза у больных ЮРА в зависимости от соответствия нормативным показателям, (%). 99 В ходе корреляционного анализа показателей минерального обмена у больных ЮРА выявлены следующие особенности: уровень Саобщ сыворотки крови положительно коррелировал с показателями параметров СРУ, ШОУ и ИП КТ: r=0,57; r=0,69; r=0,70; (р<0,001). Уровень Рнеорг сыворотки крови имел более слабую, по сравнению с Саобщ, положительную корреляционную связь с параметрами СРУ, ШОУ и ИП КТ (r=0,37; r=0,39; r=0,42; р<0,001). Уровень Mg в сыворотке крови имел прямые положительные корреляционные связи с параметрами СРУ, ШОУ и ИП КТ (r=0,18; r=0,22; r=0,25; р<0,01). Содержание Са в моче было достоверно (р<0,01) отрицательно связано с параметрами СФС КТ: СРУ и ИП КТ (r=-0,29; r =-0,23). Содержание Р в моче было прямо пропорционально показателю СРУ (r=0,24; р<0,01). Уровни Саобщ и Рнеорг в сыворотке крови слабоположительно коррелировали друг с другом (r=0,40; р<0,001). Также, однонаправлено, изменялось содержание Са и Р в моче (r=0,37; р<0,001), Саобщ и Mg в сыворотке крови (r=0,32; р<0,001), что свидетельствовало о сопряженности их гомеостаза (табл. 4.5). Выявлены достоверные (р<0,01) отличия показателей содержания Mg в сыворотке крови при СФ и СВФ заболевания (данный показатель составил (0,83±0,07) ммоль/л и (0,77±0,06) ммоль/л, соответственно). При быстро прогрессирующем течении ЮРА отмечалось более низкое содержание Саобщ., Mg в сыворотке крови, увеличение уровня Са в моче, чем при медленно-прогрессирующем течении. При увеличении длительности заболевания у больных ЮРА отмечалось достоверное уменьшение среднего значения Рнеорг сыворотки крови (р<0,05) и увеличение суточной экскреции Са (р<0,05) и Р с мочой (р<0,05), что свидетельствовало об ускорении скорости костного обмена, а именно, процессов костной резорбции. С увеличением активности воспалительного процесса отмечалось уменьшение содержания Саобщ (р<0,01) и Mg (р<0,05) в сыворотке крови при одновременном увеличении экскреции с мочой Са (р<0,05) и Р (р<0,05). 100 Таблица 4.5 Показатели минерального обмена у больных ЮРА в зависимости от особенностей заболевания, (М±m) Активность Длительность Течение Форма № Группа Саобщ. ммоль/л 2,34±0,01 Рнеорг ммоль/л 1,23±0,01 Mg ммоль/л 0,83±0,01 р1-2* 0,78±0,01 Саобщ. (мочи) ммоль/сутки 2,43±0,07 Рнеорг. (мочи) ммоль/сутки 13,10±0,33 2,65±0,15 14,28±0,81 0,78±0,01 р3-4** 0,83±0,01 2,77±0,14 р3-4* 2,41±0,07 14,13±0,84 12,18±0,5 p5-7* 13,35±0,58 1 Суставная (n=123) 2 2,31±0,02 1,18±0,04 2,27±0,02 р3-4*** 2,35±0,01 1,18±0,03 5 Суставновисцеральная (n=17) Быстро прогрессир. (n=23) Медленно прогрессир. (n=117) До 3-х лет (n=61) 2,34±0,01 0,83±0,01 6 3-5 лет (n=39) 2,33±0,02 1,26±0,02 Р5-6* 1,18±0,02 0,81±0,01 2,26±0,11 p5-7* 2,46±0,11 7 6-15 лет (n=40) 2,34±0,01 1,22±0,02 0,83±0,01 2,59±0,09 13,89±0,48 2,36±0,01 р8-9** 2,31±0,01 1,24±0,01 2,31±0,07 р8-9** 2,64±0,11 12,59±0,35 р8-9* 14,07±0,57 2,24±0,02 р8-10*** 2,48±0,06 1,09±0,08 0,83±0,01 р8-10* 0,81±0,01 р9-10* 0,75±0,02 16,55±2,09 1,45±0,04 0,87±0,03 3,17±0,31 р8-10* 2,27±0,08 3 4 Ремиссия (n=87) 9 I степень (n=42) 10 II степень (n=110 8 КГ 1,23±0,01 1,19±0,02 Примечания: достоверность отличия между группами: *** – p<0,001; ** − p<0,01; * − p<0,05. 13,02±0,34 20,66±0,85 101 Таким образом, в ходе проведенного исследования установлено, что у больных ЮРА отмечалось снижение содержания Саобщ., Pнеорг и Mg в сыворотке крови и повышение суточной экскреции Р с мочой относительно КГ. Наиболее выраженные изменения регистрировались у обследованных больных с остеопорозом при СВФ, быстро прогрессирующем течении заболевания и наличии активности воспалительного процесса. 4.2.2. Исследование уровней кальцийрегулирующих гормонов у больных ювенильным ревматоидным артритом Оказывая прямое или косвенное воздействие на костную ткань, желудочно-кишечный тракт и почки, КТн, КТр и ПТГ являются основными гормонами, регулирующими кальциевый обмен. Нами проведена оценка уровней кальцийрегулирующих гормонов у больных ЮРА в зависимости от клинических особенностей заболевания, пола, возраста детей и степени нарушений СФС КТ. При исследовании уровня КТн у детей ОГ выявлено, что его содержание было в 2,3 раза меньше, чем в КГ (7,93±0,54) пг/мл и (18,29±0,87) пг/мл (р1<0,001), соответственно, что связано с более низким содержанием Саобщ. в сыворотке крови у больных ЮРА и, следовательно, отсутствием стимуляции синтеза КТн (рис. 4.6). Отмечалась слабая положительная корреляция уровня КТн с показателями УЗ денситометрии: с ИП КТ (r=0,43; р<0,001), СРУ (r=0,37; р<0,001), ШОУ (r=0,39; р<0,001). У детей с СВФ ЮРА содержание КТн было достоверно (р<0,01) ниже, чем у пациентов с СФ: (5,43±0,78) пг/мл и (8,32±0,56) пг/мл, соответственно. Изменения уровня КТн у больных ЮРА в зависимости от длительности заболевания не имели достоверных различий. При МПТ содержание КТн было ниже (р<0,05), чем при БПТ заболевания. 102 пг/мл 24 18,29 20 16 10,68 *//* 12 8 7,93 *** 8,32 ОГ СФ 9,31 *** 6,12 5,43 ## 7,19 *** 7,38 *** 4-6 лет 6-15 лет 4 0 КГ СВФ Форма Быстро прогр. Медлен.прогр. Течение до 3-х лет Длительность Рис. 4.6. Уровень КТн (пг/мл) у детей с ЮРА. Примечания: 1.*** – достоверность отличия показателей уровня КТн в ОГ от показателей КГ, р<0,001; 2. ## – достоверность отличия показателей уровня КТн при СВФ от СФ заболевания, р<0,01; 3. *//* – достоверность отличия показателей уровня КТн при медленно прогрессирующем течении заболевания от быстро прогрессирующего, р<0,05. Изучение уровня КТн в зависимости о гендерной принадлежности исследованных показало, что у мальчиков он был достоверно выше, чем у девочек: (9,50±0,12) пг/мл и (6,81±0,24) пг/мл (р<0,001), соответственно. Содержание КТн в сыворотке крови у больных ЮРА было прямо пропорционально уровню Саобщ. (r=0,34, р<0,001), что указывало на его незначительное участие в регуляции кальциевого обмена. Таким образом, у больных ЮРА установлено снижение уровня КТн в сыворотке крови. При этом выявлена зависимость его содержания от возраста и пола обследованных. Наиболее выраженное уменьшение уровня КТн регистрировалось у пациентов с остеопорозом. 103 Исследование уровня КТр у больных ЮРА выявило его достоверное снижение: ОГ – (45,21±1,47) пг/мл, КГ – (68,29±1,23) пг/мл, р<0,01. Отмечалась достоверная положительная корреляционная связь уровня КТр с показателями УЗ денситометрии – ИП КТ, СРУ и ШОУ (r=0,34; r=0,35; r=0,37; р<0,01). Анализ показателей уровня КТр у больных ЮРА в зависимости от формы заболевания выявил следующие особенности: у больных с СВФ заболевания значение КТр было достоверно (р<0,05) ниже, чем у пациентов с СФ болезни – (41,37±3,33) пг/мл и (45,84±1,52) пг/мл, соответственно (рис. 4.7). пг/мл 80 70 68,29 60 45,21 *** 50 45,84 41,37 # 46,23 *//* 47,54 *** 45,89 *** 44,32 *** 41,42 40 30 20 КГ ОГ СФ СВФ Форма Медлен. Быстро до 3-х лет 4-6 лет прогр. прогр. Течение 6-15 лет Длительность Рис. 4.7. Уровень КТр у больных ЮРА в зависимости от формы, течения и длительности заболевания. Примечания: 1. *** – достоверность отличия показателей уровня КТр от показателей в КГ, р<0,001; 2. # – достоверность отличия показателя КТр при CФ и СВФ заболевания, р<0,05. 3. *//* – достоверность отличия показателя КТр при медленно прогрессирующем течении заболевания от быстро прогрессирующего, р<0,05. 104 У обследованных с быстро прогрессирующим и медленно прогрессирующим течением болезни показатель уровня КТр составил (41,42±2,67) пг/мл и (46,23±1,56) пг/мл, соответственно. При длительности заболевания до 3-х лет уровень КТр составил (47,54±3,18) пг/мл, от 3 до 5 лет – (45,89±2,92) пг/мл, более 6 лет – (44,32±2,16) пг/мл, что свидетельствовало об отсутствии достоверной динамики КТр по мере увеличения продолжительности болезни. Достоверных различий по содержанию КТр в зависимости от гендерных особенностей исследованных не обнаружено: у мальчиков – (47,15±2,37) пг/мл, у девочек – (45,11±1,23) пг/мл. Таким образом, в ходе проведенного исследования у больных ЮРА установлено снижение уровня КТр в сыворотке крови. Наиболее низкие показатели (р<0,001) регистрировались у пациентов с СВФ заболевания и быстро прогрессирующим течением. Уровень ПТГ у пациентов ОГ достоверно не отличался от показателей у детей КГ: (39,47±1,82) пг/мл и (39,54±1,43) пг/мл, соответственно (рис. 4.8). Содержание ПТГ в сыворотке крови в зависимости от гендерной принадлежности не имело достоверных различий и составило (46,89±2,05) пг/мл и (45,12±1,79) пг/мл соответственно. При этом у больных с остеопорозом содержание ПТГ в сыворотке крови (49,76±2,42 пг/мл) было достоверно (р<0,001) выше, чем в КГ (33,08±1,92 пг/мл) и с изменениями СФС КТ в виде остеопении (35,56±0,12 пг/мл). Выявлена отрицательная корреляционная связь между уровнем ПТГ у больных ЮРА и ИП КТ (r=-0,29; р<0,001). Достоверного влияния формы и длительности ЮРА на уровень ПТГ в сыворотке крови у лиц ОГ не обнаружено. 105 пг/мл 55 50 47,3 44,4 45 40 39,15 39,47 39,4 КГ ОГ СФ 41,2 ** 38,4 39,8 41,2 до 3-х лет 4 - 6 лет более 6 лет 35 30 25 СВФ Медлен. прогр. Форма Быстро прогр. Течение Длительность Рис. 4.8. Уровень ПТГ у больных ЮРА в зависимости от особенностей заболевания. Примечания: ** – достоверность отличия от быстро прогрессирующего течения ЮРА, р<0,01. При этом более высокий (р<0,01) уровень ПТГ регистрировался у больных с быстро прогрессирующим течением заболевания (47,32±3,11) пг/мл. У пациентов с медленно прогрессирующим ЮРА показатели ПТГ составили (41,23±3,52) пг/мл. Содержание ПТГ в сыворотке крови в зависимости от гендерной принадлежности не имели достоверных различий и составили (46,89±2,05) пг/мл у мальчиков и (45,12±1,79) пг/мл у девочек. Наблюдалась положительная связь уровня ПТГ с суточной экскрецией Са и Р с мочой (r=0,52; r=0,39; р<0,001). Анализ полученных результатов исследования уровня ПТГ в ОГ и КГ обследованных выявил увеличение показателей у больных ЮРА, с остеопорозом, СВФ заболевания и быстро прогрессирующим течением заболевания. Изучение уровня ГР показало достоверное (р<0,01) снижение его показателей у больных ЮРА относительно КГ (2,79±0,24) мМЕ/л и (3,82±0,12) мМЕ/л, соответственно (рис. 4.9). 106 мМЕ/л 4,5 3,82 3,5 2,79 ** 2,61 2,76 2,82 * 2,81 2,5 2,72 2,69 2,09 1,5 0,5 КГ ОГ СФ СВФ Форма Медл. прогр. Быстро прогр. Течение до 3-х лет 4 - 6 лет более 6 лет Длительность Рис. 4.9. Уровень гормона роста у больных ЮРА в зависимости от особенностей заболевания. Примечания: 1. ** – достоверность отличия показателей ГР ОГ от показателей КГ, р<0,01; 2. * – достоверность отличия показателей ГР при медленно прогрессирующем течении от быстро прогрессирующего, р<0,05. Отмечена прямая корреляционная связь уровня ГР с возрастом (r=0,31; р<0,001). Уровень ГР у мальчиков с ЮРА был достоверно (р<0,01) выше, чем у девочек: (3,08±0,54) мМЕ/л и (2,48±0,19) мМЕ/л, соответственноДостоверных различий значений ГР у пациентов с СФ (2,61±0,34) мМЕ/л и СВФ (2,76±0,28) мМЕ/л заболевания не отмечено. Средний уровень ГР у больных с МПТ заболевания был достоверно (р<0,05) выше уровня ГР, чем у пациентов с БПТ: (2,82±0,87) мМЕ/л и (2,09±0,63) мМЕ/л, соответственно. Анализ показателей ГР у обследованных с различной длительностью болезни не выявил достоверных различий: до 3-х лет – (2,81±0,43) мМЕ/л; 3 – 5 лет – (2,72±0,11) мМЕ/л; более 6 лет – (2,69±0,71) мМЕ/л. 107 Установлены достоверные различия показателей ГР у больных ОГ и КГ. Наиболее выраженные изменения наблюдались у пациентов, страдающих ЮРА при быстро прогрессирующем течении заболевания, зависящие от пола и возраста больных. 4.2.3. Характеристика костного метаболизма у больных ЮРА С целью оценки костного метаболизма нами проведено изучение уровней остеокальцина, щелочной фосфатазы и дезоксипиридинолина как маркеров формирования и резорбции КТ у больных ЮРА. У детей с ЮРА значение уровня ОК, как маркера костного образования, в сыворотке крови было достоверно ниже (р<0,001) показателей КГ – (74,08±1,73) нг/мл и (97,15±2,89) нг/мл, соответственно, что свидетельствовало о сниженном остеосинтезе и пониженной активности остеобластов у пациентов ОГ. Полученные данные свидетельствовали о сопряженности процессов остеосинтеза и костной резорбции. У больных с СВФ ЮРА уровень ОК был достоверно (р<0,05) ниже, чем у больных с СФ: (64,29±4,13) нг/мл и (76,23±1,12) нг/мл, соответственно, что указывало на снижение остеосинтеза у детей с СВФ ЮРА (рис. 4.10). Достоверных различий уровня ОК в зависимости от активности воспалительного процесса, характера течения ЮРА и длительности заболевания не выявлено. В зависимости от гендерной принадлежности уровень ОК составил: у мальчиков – (78,29±2,81) нг/мл, у девочек – (71,12±1,82) нг/мл (р<0,05), что свидетельствовало об ускоренных процессах костного формирования у лиц мужского пола. Таким образом, у пациентов ОГ выявлено снижение показателей ОК относительно КГ, наиболее выраженное при СВФ заболевания. 108 нг/мл 120 97,15 100 80 74,08 *** 76,23 ОГ СФ 74,51 70,09 76,40 76,28 71,50 3-5 лет 6-15 лет 64,29 * 60 40 20 0 КГ СВФ Форма Медл. прогр. Быстро до 3-х лет прогр. Течение Длительность Рис. 4.10. Уровень остеокальцина у больных ЮРА в зависимости от клинических особенностей заболевания. Примечания: 1. *** – достоверность отличия показателей ОГ и КГ, р<0,001; 2. * – достоверность отличия показателей СВФ от СФ заболевания, р<0,05. У больных ОГ значение активности ЩФ в сыворотке крови соответствовало нормативным показателям и достоверно не отличалось от данных КГ: (3,01±0,12) мккат/л и (3,16±0,11) мккат/л, соответственно (рис. 4.11). Наблюдалась положительная корреляционная связь уровня ЩФ с параметрами УЗ денситометрии: ИП КТ и ШОУ (r=0,32; r=0,37, соответственно; р<0,001), что подтверждало участие ЩФ в процессах формирования КТ. Определение уровня ЩФ у больных ЮРА со ΙΙ степенью активности воспалительного процесса выявило, что уровень ЩФ был достоверно выше (р<0,05), чем у пациентов с Ι степенью: (4,09±0,51) мккат/л и (2,78±0,19) мккат/л, соответственно, что указывало на усиление процессов остеосинтеза у детей с ЮРА со ΙΙ степенью активности воспалительного процесса. 109 мккат/л 5 4,09 4 3,16 3,01 3,05 ОГ СФ 3 2,67 3,04 2,77 3,07 2,78 * 2 1 0 КГ Форма СВФ Медл. Быстро прогр. прогр. Течение 0 ст. I ст. II ст. Степ.активности Рис. 4.11. Активность ЩФ у больных ЮРА в зависимости от особенностей заболевания. Примечание: достоверность отличия показателей от II степени активности воспалительного процесса: * – р<0,05. Достоверных различий в уровне активности ЩФ в зависимости от формы, характера течения и длительности заболевания не выявлено. Достоверных отличий уровня ЩФ у мальчиков (3,15±0,27) мккат/л) и девочек (2,92±0,04) мккат/л) не выявлено. В ходе проведенного исследования достоверное повышение (р<0,05) активности ЩФ выявлено у больных ЮРА при наличии активности воспалительного процесса. Уровень ДПД/Сrмочи у пациентов ОГ находился в диапазоне нормативных значений (от 2,3 до 7,4 нмольДПД/ммольСr) и был достоверно (р<0,05) выше показателей КГ: (5,78±0,23) нмольДПД/ммольСr и (4,66±0,11) нмольДПД/ммольСr, соответственно (рис. 4.12). У детей с СВФ заболевания значение параметра ДПД/Сrмочи было достоверно (р<0,001) выше, чем у пациентов с СФ: (7,58±0,49) нмольДПД/ммольСr и (5,52±0,17) нмольДПД/ммольСr, соответственно, что указывало на повышение костной резорбции при СВФ болезни. 110 нмольДПД/ммольCr 9 7,58 8 6,81 7 6 5 5,78 * 5,52 *** ОГ СФ 6,12 5,54 ** 5,71 Медл. прогр. Быстро до 3-х лет 4-6 лет прогр. 5,39 4,66 4 3 2 КГ СВФ Форма Течение 6-15 лет Длительность Рис. 4.12. Уровень показателя ДПД/Сr в моче у больных ЮРА в зависимости от особенностей заболевания. Примечания: 1. достоверность отличия от показателей КГ: * – р<0,05; 2. достоверность отличия показателей от СВФ ЮРА: *** – р<0,001; 3. достоверность отличия показателей от быстро прогрессирующего течения ЮРА: ** – р<0,01. У больных с БПТ ЮРА содержание маркера резорбции в моче было достоверно (р<0,01) выше, чем у пациентов с МПТ заболевания и составило (6,81±0,21) нмольДПД/ммольСr и (5,54±0,23) нмольДПД/ммольСr, соответственно, что свидетельствовало об активации процессов разрушения КТ у обследованных с БПТ заболевания. Достоверных различий уровня ДПД/Сrмочи в зависимости от длительности болезни не выявлено. Выявленные достоверные (р<0,05) различия показателей ДПД в моче в зависимости от гендерной принадлежности исследованных (у мальчиков ДПД/Сrмочи был равен (6,28±0,14) нмольДПД/ммольСr, у девочек – (5,31±0,19) нмольДПД/ммольСr) указывали на усиление процессов разрушения КТ у пациентов женского пола и на фоне сниженного ОК характеризова- 111 ло степень выраженности дисбаланса механизмов костного формирования у девочек. Выявлены отрицательные взаимосвязи слабой силы показателя ДПД/Сrмочи со значениями показателей ИП КТ, СРУ и ШОУ (r=-0,33; -0,31; -0,26; р<0,001), что свидетельствовало о тесной взаимосвязи процессов формирования и резорбции КТ у детей с ЮРА. Также зарегистрирована обратная статистическая зависимость уровня ДПД/Сrмочи от КТн (r=-0,17; р<0,05) в сыворотке крови у больных ЮРА, отражающая взаимосвязи гормональной регуляции костного обмена. Таким образом, анализ полученных результатов исследования показал, что состояние минерального обмена у больных ЮРА характеризовалось достоверно сниженными относительно показателей КГ уровнями Саобщ, Рнеорг, Mg в сыворотке крови и Р в моче, которые сопровождались снижением уровней КТн, КТр и ГР. Наиболее выраженные изменения регистрировались у детей с остеопорозом, при СВФ заболевания, у лиц женского пола. Установлено, что процессы ремоделирования КТ у больных ЮРА характеризовались снижением уровня ОК, повышением уровня ДПД в моче относительно показателей здоровых детей, при СВФ и быстро прогрессирующем течении заболевания, а также снижением активности ЩФ в сыворотке крови у больных остеопорозом. Полученные данные свидетельствовали о замедлении процессов формирования и повышении уровня резорбции КТ у пациентов ОГ. Выявлены факторы, усугубляющие нарушения СФС КТ у детей с ЮРА. 112 4.3. Характеристика структурно-функционального состояния скелетной мышечной ткани 4.3.1. Функциональное состояние нервно-мышечного аппарата у больных с ювенильным ревматоидным артритом Нами проведено функциональное исследование нервно-мышечного аппарата у детей с ЮРА методом ЭМГ. Сравнение проводилось с показателями диапазона допустимых возрастных значений. Полученные данные характеризовались значительным снижением показателей БА передних большеберцовых (ПБМ) и икроножных мышц (ИМ) (табл. 4.6). Таблица 4.6 Показатели электрогенеза мышц у детей с ЮРА, (М±m) КГ (n=30) Показатель Основная группа (n=140) справа слева справа слева 1 2 ПБМ, мкВ 812,6±27,1 806,5±16,5 3 442,8±20,6 4 455,0±22,2 ρ 1-3 *** ρ 2-4 *** ИМ, мкВ 755,1±21,9 760,7±20,8 348,6±48,2 420,9±62,5 ρ 1-3 *** ρ 2-4 *** Примечание: достоверность отличия между группами: *** – p<0,001. В ходе сравнительного анализа показателей электрогенеза ПБМ у здоровых детей и больных ЮРА установлено: в КГ показатель электрогенеза ПБМ составил: справа (812,6±27,1) мкВ, слева – (806,5±16,5) мкВ; у обследованных ОГ – (442,8±20,6) мкВ (ρ<0,001) и (455,0±22,2) мкВ (ρ<0,001), соответственно. При анализе данных полученных в результате изучения БА ИМ (мкВ) выявлено, что у детей КГ показатель электрогенеза составил: справа (755,1±34,5) мкВ (ρ<0,001), слева – (760,6±32,8) мкВ (ρ<0,001); у обследо- 113 ванных ОГ – (348,6±48,23) мкВ и (420,9±62,51) мкВ (ρ<0,001), соответственно. Изучение БА мышц голеней в покое выявило, что данный показатель ПБМ составил справа – (13,1±1,4) мкВ, слева – (9,4±0,7) мкВ; ИМ – справа – (12,8±1,6) мкВ, слева – (9,8±0,6) мкВ, что достоверно не отличалось (p>0,05) в сравнении с КГ: (12,7±1,2) мкВ, (9,2±1,3) мкВ, (12,9±1,1) мкВ, (9,3±1,5) мкВ, соответственно. Снижение БА ПБМ у детей с ЮРА выявлено у 116 (82,9%) больных. Распределение детей в ОГ в зависимости от степени снижения электрогенеза ПБМ (мкВ) следующее: в пределах значений нормы относительно КГ справа – у 26 (18,7%), слева – у 33 (23,6%) обследованных; умеренное снижение отмечалось: справа – у 68 (48,6%), слева – у 54 (38,6%) больных; значительное снижение показателей выявлено: справа – у 46 (32,7%), слева – у 53 (37,8%) детей. Снижение БА ИМ у детей ОГ выявлено у 134 (95,7%) исследованных. Распределение детей с ЮРА в зависимости от степени снижения электрогенеза ИМ (мкВ) следующее: значения в пределах диапазона нормы выявлены справа – у 14 (10,0%), слева – у 20 (14,3%) обследованных; умеренное снижение отмечается – справа – в 48 (34,3%), слева – в 66 (47,1%) случаях; значительное снижение показателей выявлено справа – у 78 (55,7%), слева – у 54 (38,6%) больных. Таким образом, при изучении биоэлектрической активности ПБМ и ИМ у детей ОГ выявлено достоверное (ρ<0,001) снижение функциональных возможностей мышц голени относительно КГ. Выявлены корреляционные связи между показателями БА ПБМ и ИП КТ, СРУ, ШОУ (r=0,46; r=0,39, r=0,44; p<0,05); БА ИМ и ИП КТ, СРУ, ШОУ (r=0,56; r=0,51, r=0,48; p<0,05), что позволяет считать их предикторами развития и прогрессирования дисфункции мышечной ткани (ДМТ) при ЮРА. Нами была изучена БА ПБМ и БА ИМ в зависимости от длительности заболевания (рис. 4.13). 114 мкВ 900 800 700 600 * 500 *//* # 400 300 200 до 3-х лет 4-6 лет более 6 лет КГ справа 420,7 415,8 470,1 812,4 слева 450,4 412,6 473,1 806,6 Рис. 4.13. Показатели электрогенеза ПБМ у детей с ЮРА в зависимости от длительности заболевания. Примечания: 1. * - достоверность различий между группами с длительностью заболевания до 3-х лет и от 4 до 6 лет (слева), p<0,05; 2. *#* - достоверность различий между группами с длительностью заболевания от 4 до 6 лет и более 6 лет (справа), p<0,05; 3. # - достоверность различий между группами с длительностью заболевания от 4 до 6 лет и более 6 лет (слева), p<0,01. Сравнительный анализ показателя БА ПБМ в зависимости от продолжительности заболевания не выявил значимых количественных отличий между группами детей с ЮРА. Снижение БА ПБМ в ОГ детей с продолжительностью до 3-х лет выявлено у 53 (86,9%) детей, от 4 до 6 лет – у 34 (87,2%) обследованных; более 6 лет – у 34 (85,0%) больных. Анализ распределения детей в группах в зависимости от продолжительности болезни и степени снижения показателя БА ПБМ от нормы (%) показал, что наибольшее количество пациентов со значительным снижением БА ПБМ (23 (59,0%) больных) находилось в группе детей с продолжительно- 115 стью заболевания от 4 до 6 лет, наименьшее – до 3-х лет. Сравнительный анализ БА ИМ у детей ОГ в зависимости от длительности заболевания выявил следующие особенности: у детей с продолжительностью болезни до 3-х лет – справа (342,8±28,8) мкВ, слева – (388,9±51,3) мкВ; от 4-х до 6 лет – справа (309,6±26,3) мкВ, слева – (347,4±23,4) мкВ; более 6 лет справа – (387,6±38,8) мкВ, слева – (417,9±31,1) мкВ (рис. 4.14). мкВ 800 700 600 500 *** 400 *** *** *** *** *** 300 200 до 3-х лет 4-6 лет более 6 лет КГ справа 342,8 309,6 387,6 755,1 слева 388,9 347,4 417,9 760,7 Рис. 4.14. Показатели электрогенеза ИМ у детей с ЮРА в зависимости от продолжительности болезни. Примечание: *** – достоверность отличия от КГ, p<0,001. Сравнительный анализ показателя БА ИМ в зависимости от продолжительности заболевания не выявил значимых отличий между группами детей с ЮРА. Анализ распределения детей в группах в зависимости от длительности болезни и степени снижения показателя БА ИМ от нормы (%) показал, что наибольшее количество пациентов со снижением показателя БА ИМ (39 (100,0%) больных) находилось в группе детей с продолжительностью заболевания от 4-х до 6-ти лет. Нами исследовано функциональное состояние нервно-мышечного аппарата у детей с ЮРА в зависимости от количества пораженных суставов. 116 Среди обследованных группу моноартрита составили 16 детей, олигоартрита – 44 ребенка и группу полиартрита – 80 пациентов. Средний возраст детей в группе моноартрита составил (11,4±0,7) лет, в группе олигоартрита – (12,1±0,4) года, в группе полиартрита – (11,8±0,3) года. В ходе сравнительного анализа полученных данных БА ПБМ в зависимости от количества пораженных суставов выявлены следующие особенности: у детей с моноартритом БА справа составила (306,2±56,3) мкВ, слева – (709,1±21,4) мкВ; с олигоартритом – (516,8±41,3) мкВ и (428,9±27,2) мкВ, соответственно; у больных с полиартритом – справа – (441,4±32,9) мкВ, слева – (404,6±25,2) мкВ (табл. 4.7). Анализ распределения детей в группах в зависимости от количества пораженных суставов и степени снижения показателя БА ПБМ от нормы (%) показал, что наименьшее количество детей со снижением БА находилось в группе моноартритов. Более значимое снижение показателей электрогенеза у детей с моноартритами носит характерный односторонний характер, что подтверждалось клиническими данными – 11 (68,8%) детей с правосторонним монопоражением суставов. Наибольшее количество пациентов со значительным снижением БА ПБМ (31 (38,7%) больных) находилось в группе детей с полиартритами. В ходе сравнительного анализа полученных данных БА ИМ в зависимости от количества пораженных суставов выявлены следующие особенности: у детей с моноартритом БА справа составила (463,5±84,8) мкВ, слева – (771,5±86,1) мкВ; с олигоартритом – (312,2±28,9) мкВ и (326,8±15,5) мкВ, соответственно; у больных с полиартритом – справа – (336,9±22,2) мкВ, слева – (398,8±23,6) мкВ (табл. 4.7). 117 Таблица 4.7 Показатели электрогенеза ПБМ и ИМ у детей с ЮРА в зависимости от количества пораженных суставов, (М±m) БА ПБМ, (мкВ) КГ (n=30) справа слева ОГ (n=140) справа слева Моноартрит справа слева Олигоартрит справа слева Полиартрит справа слева 812,6±27,1 806,5±16,5 442,8±20,63 455,0±22,17 306,2±56,3 709,1±21,4 516,8±41,3 428,9±27,2 441,4±32,9 404,6±25,2 ρ 5-7** ρ 6-8 *** ρ 7-9** ρ 6-10 *** БА ИМ (мкВ) 755,1±21,9 760,7±20,8 348,6±48,23 420,9±62,51 463,5±84,8 771,5±86,1 p*** p*** p*** Примечания: 1. * – достоверность различий ρ<0,05; 2. ** – достоверность различий ρ<0,01; 3.*** – достоверность различий ρ<0,001; 4. p – достоверность отличий по отношению к результату в группе сравнения; 5. p1 – достоверность отличий по отношению к результату в основной группе. 312,2±28,9 326,8±15,5 336,9±22,2 398,8±23,6 p *** p *** p1** p *** p1** p *** p1* 118 Наибольшее количество пациентов со значительным снижением БА ИМ находится в группе детей с моно- и олигоартритами: 81,2% и 70,5% больных, соответственно. Нами проведена сравнительная оценка БА БПМ у детей с ЮРА в зависимости от активности воспалительного процесса. Средний возраст детей в группе с 0 степенью активности воспалительного процесса составил – (11,85±0,29) лет, в группе с I степенью активности заболевания – (11,95±0,44) лет, со II степенью активности болезни – (11,36 ±0,97) лет. Анализ полученных данных выявил следующие особенности: у детей с 0, I и II степенью активности БА справа составила (495,6±26,5) мкВ, (471,0±36,8) мкВ и (196,5±5,6) мкВ, соответственно; слева – (567,6±29,5) мкВ, (416,8±35,2) мкВ и (214,8±16,4) мкВ, соответственно (табл. 4.8). Анализ распределения детей в группах в зависимости от степени активности заболевания и степени снижения показателя БА ПБМ от нормы (%) показал, что наименьшее количество детей со снижением БА было в группе с 0 степенью активности воспалительного процесса. В группе детей со II степенью активности заболевания значительное снижение БА ПБМ выявлено у 100,0% детей. Выявлены слабые корреляционные связи между степенью снижения биоэлектрической активности ПБМ и степенью активности воспалительного процесса (r =0,29, r =0,16; p<0,05). При проведении оценки БА ИМ в зависимости от активности воспалительного процесса выявлены следующие особенности: у детей с 0, I и II степенью активности БА справа составила (373,1±20,8) мкВ, (372,3±38,4) мкВ и (207,4±11,9) мкВ, соответственно; слева – (351,3±16,5) мкВ, (529,1±53,1) мкВ и (259,5±19,3) мкВ, соответственно (табл. 4.8). Анализ распределения детей в группах в зависимости от степени активности заболевания и степени снижения показателя БА ИМ от нормы (%) показал, что наименьшее количество детей со снижением БА находился в группе с I степенью активности воспалительного процесса. 119 Таблица 4.8 Показатели электрогенеза ПБМ у детей с ЮРА в зависимости от активности воспалительного процесса, (М±m) БА ПБМ, (мкВ) КГ справа 1 812,6±27,1 0 степень слева 2 806,5±16,5 I степень II степень справа 5 495,6±26,5 слева 6 567,6±29,5 справа 7 471,0±36,8 слева 8 416,8±35,2 справа 9 196,5±5,6 слева 10 214,8±16,4 ρ*** ρ 5-9** ρ*** ρ 6-10*** ρ*** ρ*** ρ 6-8** ρ*** ρ 7-9** ρ*** ρ 8-10*** БА ИМ (мкВ) 755,1±21,9 760,7±20,8 373,1±20,8 351,3±16,5 372,3±38,4 529,1±53,1 207,4±11,9 259,5±19,3 ρ*** ρ 5-9* ρ*** ρ 6-8** ρ*** ρ*** ρ 8-10** ρ*** ρ*** Примечания: 1. достоверность различий между группами: * – ρ<0,05; ** – ρ<0,01; *** – ρ<0,001; 2. p – достоверность отличий по отношению к результату в КГ. 120 В группе больных ЮРА со II степенью активности заболевания выявлено значительное снижение БА ИМ (66,7% детей). Изучение БА ПБМ в зависимости от формы ЮРА позволило зарегистрировать следующие особенности: у детей с СФ заболевания БА справа составила 438,1±22,1 мкВ, слева – 464,1±24,4 мкВ (p<0,001); с СВФ – справа – 419,4±56,1 мкВ, слева – 369,3±46,1 (p<0,001) (рис. 4.15). мкВ 850 750 650 550 *** *** *** *** 450 350 250 150 справа слева Суставная Суставновисцеральная КГ 438,1 464,1 419,4 369,3 812,4 806,6 Рис. 4.15. Показатели электрогенеза ПБМ у детей с ЮРА в зависимости от формы ЮРА. Примечание: *** – достоверность отличий от КГ, p<0,001. Достоверных отличий показателей электрогенеза между группами детей с СФ и СВФ заболевания не выявлено. Анализ качественной составляющей данных электрогенеза не выявил значимых отличий БА ПБМ при СФ и СВФ заболевания. При исследовании БА ИМ в зависимости от формы ЮРА позволило выявить следующие особенности: у детей с СФ заболевания БА справа составила (323,9±18,1) мкВ, слева – (409,7±26,1) мкВ; с СВФ – справа – 121 (494,2±63,3) мкВ, слева – (483,4±55,1) мкВ (рис.4.16). Достоверность отличия от показателей БА КГ p<0,001. мкВ 850 750 650 *** 550 * 450 350 250 150 справа слева Суставная Суставновисцеральная КГ 323,9 409,7 494,2 483,4 755,1 760,7 Рис. 4.16. Показатели электрогенеза ИМ у детей с ЮРА в зависимости от формы заболевания ЮРА. Примечание: достоверность различий между группами СФ и СВФ: слева * (p<0,05); справа *** (p<0,001). Анализ распределения детей в группах в зависимости от формы заболевания и степени снижения показателя БА ИМ от нормы (%) показал, что наиболее значимое снижение показателей и удельный вес детей со значительным снижением показателей электрогенеза ИМ выявлено в группе с СФ заболевания (p<0,001). Так же в группе с СФ заболевания находилось наибольшее количество детей – 93 (75,6%) со снижением БА. Данные изучение показателей биоэлектрической активности ПБМ и ИМ в зависимости от характера течения заболевания представлены в таблице 4.9. Достоверность отличия от показателей КГ – p<0,001. 122 Таблица 4.9 Показатели электрогенеза мышц (мкВ) у детей с ЮРА Контрольная группа (n=30) слева ПБМ справа Основная группа (n=140) Течение Медленно Быстро прогрессирующее прогрессирующее справа слева справа слева 812,6±27,1 806,5±16,5 437,6±23,2 449,1±25,1 440,6±41,8 482,1±46,5 ИМ Показатель в зависимости от течения заболевания, (М±m) 755,1±21,9 760,7±20,8 334,6±19,9 423,8±28,1 347,1±39,3 339,3±21,8 Анализ качественной составляющей БА в ПБМ и ИМ не выявил достоверных значимых отличий в зависимости от характера течения заболевания; при БПТ выявлено снижение БА ПБМ у 73,6% детей с ЮРА и снижение БА ИМ – у 100,0% больных. Таким образом, исследование нервно-мышечного аппарата детей с ЮРА выявило достоверное (p<0,001) снижение функциональных возможностей ПБМ и ИМ по сравнению с нормативно-возрастными значениями. При анализе состояния биоэлектрической активности мышц выявлена зависимость снижения БА ПБМ и БА ИМ от гендерной принадлежности. Так у девочек показатели БА ПБМ составили (376,7±30,77) мкВ (справа) и (360,9±32,99) мкВ (p<0,01, слева); у мальчиков – (530,7±35,48) мкВ и (591,7±35,4) мкВ (соответственно). Достоверность отличия от КГ составила p<0,001. Достоверность отличия между группами девочек и мальчиков: справа – p<0,01, слева – p<0,001. Выявлена зависимость выраженности изменений показателей электрогенеза в зависимости от клинических проявлений. Наибольший удельный вес детей со сниженными показателями БА выявлен в группе детей с полиартритами при продолжительности заболевания от 4-х до 6-ти лет. 123 Показатели электрогенеза мышц голени были достоверно (p<0,01) ниже при II степени активности воспалительного процесса. Удельный вес детей со значительным снижением показателей БА (66,7% детей) также превалировал в группе больных со II степенью активности заболевания. Проведение электромиографического исследования функционального состояния нервно-мышечного аппарата у больных ЮРА, выявило достоверные различия (p<0,05; p<0,01) в показателях электрогенеза у детей с СФ и СВФ. Полученные данные свидетельствовали о снижении функциональных возможностей нервно-мышечного аппарата у детей ОГ. 4.3.2. Изучение уровня миоглобина в сыворотке крови у больных ЮРА При изучении структурно-функционального состояния скелетной мышечной ткани у больных ЮРА мы использовали определение уровня миоглобина в сыворотке крови, как маркера повреждения скелетных поперечнополосатых мышц. Выявлено достоверное (ρ<0,001) повышение содержания миоглобина у обследованных ОГ относительно значений КГ (табл. 4.10). Таблица 4.10 Показатели уровня миоглобина в сыворотке крови у детей с ЮРА, (М±m) Группа кол-во больных , n показатель, пг/мл ОГ 140 29,1±1,1 *** КГ 30 19,8±0,4 Примечание: *** - достоверность отличия показателей уровня миоглобина у детей КГ и ОГ, p<0,001 У детей с ЮРА уровень миоглобина в сыворотке крови составил (29,1±1,1) пг/мл; у здоровых детей – (19,8±0,4) пг/мл. 124 Повышение уровня миоглобина зарегистрировали у 91 (65,0%) ребенка (из них у 47 (75,8%) мальчиков и 44 (56,4%) девочек); значений уровня миоглобина ниже показателей в сравнении с КГ выявлено не было. Изучение показателей уровня миоглобина в зависимости от гендерной принадлежности исследованных ОГ и КГ выявил следующие особенности: показатель уровня миоглобина у девочек ОГ составил (24,6±0,7) пг/мл (достоверность различия показателей с КГ на уровне значимости p<0,01), КГ – (20,3±0,9) пг/мл, у мальчиков – (32,1±1,9) пг/мл (p<0,01) и (21,2±1,3) пг/мл, соответственно (рис. 4.18). пг/мл 37 *** 32 *** *//* 27 ОГ КГ 22 17 12 мальчики девочки Рис. 4.18. Показатели уровня миоглобина у обследованных ОГ и КГ в зависимости от гендерной принадлежности. Примечания: 1. *** – достоверность различий с показателями КГ, p<0,01; 2. *//* – достоверность различий между группами мальчиков и девочек ОГ, p<0,001. Отмечены достоверные различия показателей уровня миоглобина между группами мальчиков и девочек ОГ (p<0,001). У 15 (24,2%) мальчиков и 34 125 (43,6%) девочек ОГ уровень миоглобина не превышал среднестатистические показатели у обследованных КГ. По результатам клинико-анамнестического исследования выделены группы больных ЮРА в зависимости от длительности заболевания. Показатели уровня миоглобина у данного контингента представлены в табл. 4.11. Достоверность различий с показателями уровня миоглобина КГ на уровне значимости p<0,001. Нами исследовано функциональное состояние мышечной ткани у детей с ЮРА в зависимости от формы заболевания. Повышение показателей уровня миоглобина было выявлено у 78 (63,4%) детей с СФ и у 13 (76,5%) больных с СВФ заболевания. Таблица 4.11 Показатели уровня миоглобина в сыворотке крови у детей с ЮРА в зависимости от длительности заболевания, (M±m) Показатель Уровень миоглобина, (пг/мл) КГ Длительность заболевания 1 До 3-х лет 2 4 – 6 лет 3 Более 6 лет 4 19,8±0,4 28,8±1,2 22,4±0,4 33,3±3,1 ρ 2-3 *** ρ 3-4 *** ρ 2-4 ** Примечание: достоверность различий между группами: ** − ρ<0,01; *** − ρ<0,001; При этом показатели уровня миоглобина, не превышающие показатели КГ, отмечались у 45 (36,6%) детей с СФ и у 4 (23,5%) больных при СВФ заболевания и составили (20,9±0,1) пг/мл и (20,3±1,4) пг/мл, соответственно. Изучение уровня миоглобина у больных в зависимости от формы ЮРА позволило выявить следующие особенности: у детей с СФ заболевания показатель составил (29,7±1,2) пг/мл; с СВФ – 29,5±3,0 пг/мл (табл. 4.12). 126 Таблица 4.12 Показатели уровня миоглобина в сыворотке крови у детей с ЮРА в зависимости от формы заболевания, (M±m) Форма заболевания Показатель Суставная Суставно-висцеральная 29,5±3,0 *** 29,7±1,2 Уровень миоглобина, (пг/мл) *** Примечание: *** – достоверность отличий по отношению к результату в КГ. Достоверность различий с показателями уровня миоглобина в КГ при СФ и СВФ заболевания составила p<0,001. Различия между значениями уровня миоглобина у детей при СФ и СВФ заболевания не являются статистически значимыми. При изучении уровня миоглобина у больных ЮРА в зависимости от количества пораженных суставов зарегистрированы следующие особенности: у детей с моноартритом показатель составил (24,7±0,5) пг/мл; с олигоартритом – (27,1±0,6) пг/мл; у обследованных с полиартритом данный показатель равнялся (39,3±2,4) пг/мл (табл. 4.13). Таблица 4.13 Показатели уровня миоглобина в сыворотке крови у детей с ЮРА в зависимости от количества пораженных суставов, (М±m) Показатель Уровень миоглобина, (пг/мл) КГ Моноартрит Олигоартрит Полиартрит 1 2 3 4 19,8±0,4 24,7±0,5 27,1±0,6 39,3±2,4 ρ 1-2 *** ρ 2-3 ** ρ 1-3 *** ρ 3-4 * ρ 1-4 *** ρ 2-4 *** Примечание: достоверность различий между группами: * − ρ<0,05; ** − ρ<0,01; *** − ρ<0,001. 127 Прослеживалось однонаправленное увеличение показателя уровня миоглобина в зависимости от количества пораженных суставов. Уровень миоглобина в ОГ, не превышающий среднестатистический в КГ, регистрировался у 3 (18,8%) больных с моноартритом; у 10 (22,7%) – с олигоартритом; с полиартритом – у 36 (45,0%) больных. Данный показатель составил (20,5±0,3) пг/мл, (21,7±0,7) пг/мл и (21,9±0,2) пг/мл, соответственно. Превышение уровня миоглобина КГ отмечался у 13 (81,2%) детей с моноартритом, у 34 (77,3%) больных с олигоартритом и у 44 (55,0%) исследованных с полиартритом. Таким образом, у больных ЮРА выявлена дисфункция мышечной ткани, характеризующаяся снижением биоэлектрической активности мышц и повышением уровня миоглобина, что усугубляет нарушенные процессы трофического обеспечения тканей, приводит к развитию тканевой гипоксии, нарушает механизм мышечного сокращения. Выраженность нарушений зависела от пола, длительности заболевания и объема поражения. Заключение Установлено наличие нарушений СФС КТ у 85,0% больных ЮРА, проявляющиеся снижением основных денситометрических параметров – СРУ, ШОУ и ИП КТ, что указывало на снижение характеристик плотности костной ткани, которые были тесно связанные с полом, течением, длительностью и формой ЮРА. Эти нарушения выявлялись в виде остеопении у 47,1 % и остеопороза у 37,9 %. В КТ указанные нарушения сопровождались нарушениями минерального обмена, гормональной регуляции – снижением уровней кальцитонина, кальцитриола и гормона роста, что в сочетании со сниженным уровнем остеокальцина и повышенного уровня дезоксипиридинолина указывало на преобладание резорбции костной ткани над процессами костеобразования. Нарушение трофики костной ткани обусловлено также развитием дисфункции мышечной ткани, проявляющейся снижением электрогенеза мышц у 95,7% больных ЮРА и повышенным уровнем миоглобина у 65,0% боль- 128 ных, что приводило к развитию тканевой гипоксии, нарушению процессов трофического обеспечения тканей и механизма мышечного сокращения. Материалы данного раздела изложены в следующих публикациях: 1. Сарчук Е.В. Клинико-лабораторная характеристика поражения мышц у больных ювенильным ревматоидным артритом./ Е.В. Сарчук, Н.Н. Каладзе // Вестник физиотерапии и курортологии. – 2011. – № 1. – С. 28-29. 2. Сарчук Е.В. Изучение показателей дисфункции мышечной ткани у детей больных ювенильным ревматоидным артритом на этапе санаторнокурортной реабилитации./ Е.В. Сарчук, Л.Н. Гуменюк // Materialy VII mezinarodowej naukowi-prakticznej konferencji ―Naukowa przesrzen Europy2011‖. – Przemysl, 2011. – Volum 20. – C. 32 - 36. 3. Сарчук Е.В. Сравнительная характеристика структурно-функционального состояния костной ткани у больных ювенильным ревматоидным артритом в зависимости от гендерной принадлежности / Е.В. Сарчук, Н.Н. Каладзе // Таврический медико-биологический вестник. – 2012. – Т. 15. - № 1(57). – С. 224-229. 5. Каладзе Н.Н. Особенности структурно-функционального состояния костно-мышечной системы у больных с ювенильным ревматоидным артритом. / Н.Н. Каладзе, Е.В. Сарчук // Здоровье ребенка. – 2012 – № 4(39). – С. 52-56. 6. Сарчук Е.В Некоторые особенности развития дисфункции мышечной и ткани у детей с ювенильным ревматоидным артритом. / Е.В. Сарчук, С.В. Иванов, С.В. Папп // Матер. междунар. научно-практ. конфер. «Фундаментальные науки – основа будущего медицины» (04.12.2012). – Алматы. – 2012. – С. 85-90. 129 РАЗДЕЛ 5 ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ И ЭНДОТЕЛИЯ СОСУДОВ У ДЕТЕЙ С ЮВЕНИЛЬНЫМ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ Для оценки функционального состояния периферического кровообращения нижних конечностей мы использовали метод ультразвукового дуплексного сканирования, состояние функции эндотелия сосудов – по результатам уровня эндотелийзависимых факторов. 5.1. Состояние периферического кровообращения у детей с ЮРА Нами исследовано состояние периферического кровообращения в задней (ЗБА) и передней большеберцовых артериях (ПББА). Видимой органической патологии не обнаружено. Выявлен магистральный тип кровотока на всем продолжении сосудов у детей с ЮРА. Показатели дуплексного исследования у детей с ЮРА представлены в табл. 5.1. Утолщение КИМ у детей ОГ относительно КГ выявлено у 132 (94,3%) детей. В ходе сравнительного анализа показателя КИМ у здоровых детей и больных ЮРА установлено: у исследованных КГ толщина КИМ составила справа (0,74±0,01) мм, слева – (0,75±0,01) мм; у обследованных ОГ – (0,85±0,01) мм и (0,80±0,01) мм (ρ<0,01, ρ<0,001, соответственно). Максимальное значение КИМ (1,1 мм) выявлено у девочек ОГ с СФ заболевания, МПТ, в группе полиартритов со II степенью активности воспалительного процесса. 130 Таблица 5.1. Показатели периферического кровообращения у исследованных детей с ЮРА, (М±m) Контрольная группа (n=30) ПББА ЗБА Показатель Основная группа (n=140) Достоверность различий между справа слева справа слева 2 0,75±0,01 3 0,85±0,01 4 0,80±0,01 1-3 2-4 КИМ, мм 1 0,74±0,01 *** ** Vps, см/с 85,03±3,24 84,18±3,50 69,64±1,46 62,81±1,60 *** *** Ved, см/с 17,94±1,37 19,55±1,18 13,45±0,87 16,17±0,52 ** ** PI 3,95±0,38 3,79±0,32 5,90±0,17 5,86±0,16 *** *** RI 1,22±0,02 1,23±0,01 1,19±0,01 1,25±0,01 - - Vps, см/с 73,23±3,11 73,45±3,67 60,66±1,93 61,59±1,46 ** ** Ved, см/с 14,54±1,19 17,71±1,32 9,81±0,54 11,37±0,39 ** *** PI 4,35±0,35 4,61±0,34 4,68±1,26 4,83±0,19 - - RI 1,13±0,03 1,13±0,04 1,18±0,01 1,19±0,01 - - Примечание: достоверность различий: * – ρ<0,01; ** – ρ<0,001. группами 131 На наш взгляд, утолщение КИМ у больных ЮРА объясняется тем, что под влиянием воспалительного процесса в сосудах происходит утолщение базальной мембраны сосудов за счет ее разрыхления и отложения в ней иммунных комплексов в виде конгломератов различных размеров. При изучении максимальной (пиковой) систолической скорости кровотока в бассейне ЗБА определялось снижение показателей Vps у 109 (77,8%) больных ЮРА. При анализе данных полученных в результате изучения Vps в бассейне ЗБА выявлены следующие особенности: у детей КГ Vps составила справа (85,03±3,24) см/с, слева – (84,18±3,50) см/с, в группе больных ЮРА – (69,64±1,46) см/с и (62,81±1,60) см/с, соответственно (p<0,001). Минимальное значение Vps (18,2 см/с) выявлено у девочек ОГ с СВФ заболевания и продолжительностью заболевания более 6 лет. Снижение Vps в ПББА у детей с ЮРА относительно здоровых детей выявлено у 108 (77,1%) человек. Сравнительный анализ показателей Vps в бассейне ПББА показал, что Vps у детей КГ составила справа (73,23±3,11) см/с, слева – (73,45±3,67) см/с; в ОГ – (60,66±1,93) см/с и (61,59±1,46) см/с, соответственно (p<0,01). Минимальное значение Vps (11,2 см/с) зарегистрировано у мальчиков ОГ с СФ болезни и МПТ (продолжительностью заболевания до 3-х лет, в группе моноартритов, с 0 степенью активности воспалительного процесса). Таким образом, у детей с ЮРА отмечено снижение скорости кровотока в магистральных сосудах. При изучении максимальной (конечной) диастолической скорости кровотока в бассейне ЗБА определялось замедление Ved у 94 (67,1%) больных ЮРА относительно здоровых детей. При анализе данных полученных в результате изучения Ved в бассейне ЗБА выявлены следующие особенности: у исследованных КГ Ved составила справа (17,94±1,37) см/с, слева – (19,55±1,18) см/с; у детей ОГ – (13,45±0,87) см/с и (16,17±0,52) см/с, соответственно (ρ<0,01). Минимальное значение Ved в ЗБА составило 1,3 см/с у 132 мальчиков ОГ с СВФ заболевания и БПТ (продолжительностью заболевания более 6 лет в группе полиартритов с I степенью активности воспалительного процесса). Замедление Ved кровотока в ПББА у детей ОГ относительно показателей КГ выявлено у 96 (68,6%) обследованных. Сравнительный анализ Ved в ПББА у обследованных ОГ и КГ показал: что у детей КГ Ved составила справа (14,54±1,19) см/с, слева – (17,71±1,32) см/с, в группе больных ЮРА – (9,81±0,54) см/с, слева – (11,37±0,39) см/с, соответственно (ρ<0,01). Минимальное значение Ved в бассейне ПББА (2,7 см/с) выявлено у девочек ОГ с СФ болезни и МПТ, длительностью болезни от 4 до 6-ти лет в группе олигоартритов с СФ заболевания при 0 степени активности воспалительного процесса. Таким образом, у детей с ЮРА в ОГ выявлено снижение скоростных характеристик кровотока в сосудах нижних конечностей. Сравнительный анализ показателей, характеризующих скорость кровотока в бассейнах ЗБА и ПББА у детей ОГ и КГ выявил, что у больных с ЮРА имеется стабильное снижение показателей Vps и Ved. Наблюдалась положительная корреляционная связь Vps с параметрами УЗ денситометрии: ИП КТ и ШОУ: r=0,31; r=0,34, соответственно, р<0,01; Ved: r=0,29; r=0,31, соответственно, р<0,01. Выявлены прямые корреляционные связи показателей Vps и Ved с параметрами электромиографии: r=0,37; r=0,32, соответственно, р<0,05. Что свидетельствует о взаимосвязанности процессов нарушения трофики костной и мышечной ткани вследствие снижения скоростных характеристик кровотока. Количественный анализ допплеровских кривых включал в себя расчет индекса пульсации PI, отражающего упругоэластические свойства сосудов, и индекса периферического сопротивления RI кровотоку дистальнее места измерения. Увеличение PI в ОГ относительно показателей КГ определялось у всех исследованных. В ходе сравнительного анализа PI выявлены следующие осо- 133 бенности: у детей КГ в бассейне ЗБА справа PI составил (3,95±0,38), слева – (3,79±0,32). В группе исследованных с ЮРА – (5,90±0,17) и (5,86±0,16), соответственно (p<0,001). Максимальное значение PI (8,9) выявлено у девочек с ЮРА с СФ заболевания и МПТ (в группе олигоартритов с продолжительностью заболевания от 4-х до 6-ти лет с 0 степенью активности воспалительного процесса). Повышение индекса PI в бассейне ПББА в ОГ отмечалось у 62 (44,2%) детей. Расчет PI в бассейне ПББА выявил, что PI в КГ составил справа – (4,35±0,35), слева – (4,61±0,34); в ОГ – (4,68±1,26) и (4,83±0,19), соответственно. Максимальное значение PI (8,2) выявлено у мальчиков ОГ с СФ болезни и МПТ (в группе моноартритов с продолжительностью болезни до 3-х лет с 0 степенью активности воспалительного процесса). Повышение величины индекса PI связано с тем, что под влиянием воспалительного процесса уменьшается эластичность стенки сосудов и усиливается спазм артериол. Увеличение RI в ОГ относительно показателей КГ в ЗБА выявлено у 57 (40,7%) исследованных. При расчете индекса периферического сопротивления кровотоку значимых различий не регистрировалось. У детей КГ в бассейне ЗБА RI составил справа – (1,22±0,02), слева – (1,23±0,01); у обследованных ОГ – (1,19±0,01) и (1,25±0,01), соответственно. Максимальное значение RI составило 1,5 и было отмечено у девочек ОГ с СФ заболевания и МПТ (в группе олигоартритов с длительностью болезни более 6 лет с 0 степенью активности). Увеличение RI в ОГ относительно показателей КГ в ПББА определялось у 97 (69,3%) исследованных. Расчет RI в ПББА для обследованных КГ выявил, что его значение справа составляло (1,13±0,03), слева – (1,13±0,04); у детей ОГ – (1,18±0,01) и (1,18±0,04), соответственно. Максимальное значение RI (1,75) отмечено у девочек ОГ с СФ заболевания и МПТ (в группе олигоартритов с длительностью болезни до 3-х лет с 0 степенью активности). 134 Выявлена отрицательная корреляционная связь средней силы между индексом периферического сопротивления и ИП КТ (r=-0,42, ρ<0,05); между RI и показателями электрогенеза мышц: (r=-0,31, ρ<0,05), что свидетельствовало о тесной взаимосвязи процессов кровенаполнения сосудов голени и механизмов мышечного сокращения у детей с ЮРА. Таким образом, у детей, больных ЮРА в ОГ выявлены системные гемодинамические нарушения, которые имеют однонаправленные изменения в бассейне артерий нижних конечностей (ЗБА и ПББА) как справа, так и слева. Отмечается снижение скоростных характеристик кровотока, что может свидетельствовать о снижении кровенаполнения сосудов голеней, нарушении эластических свойств сосудистой стенки, повышении сосудистого тонуса артерий крупного и среднего калибров, что приводит к относительному повышению внутрисосудистого давления в дистальных, периферических отделах сосудистой сети, о чем свидетельствует повышение показателей периферического сопротивления. Данные изменения можно отнести к компенсаторным механизмам в поддержании перфузионного давления. Однако, наряду с увеличением показателя КИМ, свидетельствующем об утолщении сосудистой стенки артерий, данные нарушения могут быть расценены как развитие вторичных васкулитов, являющихся составной частью системных заболеваний соединительной ткани, а именно, ревматоидного артрита. 5.1.1. Характеристика состояния периферического кровообращения у детей с ЮРА в зависимости от гендерной принадлежности Изучение особенностей периферического кровотока в ЗБА и ПББА в зависимости от гендерной принадлежности исследованных ОГ и КГ выявило: толщина КИМ у девочек КГ составила справа (0,73±0,01) мм, слева – (0,74±0,01) мм, ОГ – (0,87±0,01) мм и (0,82±0,01) мм (0,01), соответственно; у мальчиков КГ – (0,75±0,013) мм и (0,76±0,01) мм, ОГ – (0,84±0,01) мм (0,01) и (0,79±0,01) мм, соответственно, (рис. 5.1, табл.5.2). 135 0,95 *** 0,88 ** *** ** 0,81 справа слева 0,74 0,67 0,6 КГ девочки ОГ девочки КГ мальчики ОГ мальчики Рис. 5.1. Показатели КИМ у детей с ЮРА в зависимости от гендерной принадлежности. Примечание: достоверность различий с показателями КИМ КГ: *** - p<0,001; ** p<0,01. Максимальное значение КИМ (1,1 мм) регистрировалось в группе девочек с ЮРА с СФ заболевания, МПТ, в группе полиартрита со II степенью активности воспалительного процесса. Снижение показателя Vps в ЗБА у девочек с ЮРА относительно среднего значения Vps у лиц женского пола КГ выявлено у 62 (79,5%) детей. Снижение Vps в ЗБА у мальчиков с ЮРА относительно здоровых детей определялось у 32 (51,6%) исследованных. При сравнительном анализе данных полученных в результате изучения Vps в бассейне ЗБА установлено, что у девочек КГ Vps составила справа – (86,73±4,26) см/с, слева – (77,15±3,79) см/с, группе девочек с ЮРА – (61,42±2,11) см/с и (55,46±2,72) см/с, соответственно (ρ<0,001); у мальчиков в КГ – (83,33±2,11) см/с и (91,21±5,42) см/с, в ОГ – (75,12±1,96) см/с и (71,88±1,99) см/с, соответственно (ρ<0,05, p<0,01). Минимальное значение Vps в ЗБА у девочек ОГ составило 18,2 см/с, у мальчиков – 42,6 см/с. 136 Таблица 5.2. Показатели периферического кровообращения у детей с ЮРА в зависимости о гендерной принадлежности, (М±m) Показатель КИМ, мм 55,46±2,75 ρ1-3** ρ2-4*** Ved, см/с 12,65±1,09 16,87±1,12 ρ1-3** ρ2-4* PI 6,07±0,19 RI 1,21±0,003 Vps, см/с 64,65±3,34 67,89±1,99 ρ1-3*** ρ2-4*** Ved, см/с 13,81±0,93 10,60±0,58 ρ1-3*** ρ2-4* PI 5,26±0,16 4,77±0,17 ЗБА RI Мальчики, (n=62) 1 2 справа слева 0,84±0,01 0,76±0,01 ρ2-4** 61,42±2,11 Vps, см/с ПББА Девочки, (n=78) 1 2 справа слева 0,87±0,01 0,82±0,01 75,12±1,96 71,88±1,99 18,45±1,58 16,58±0,41 6,74±0,20 6,17±0,21 4,86±0,15 1,27±0,008 1,23±0,02 1,22±0,004 49,2±2,83 52,08±1,34 6,55±0,43 10,05±0,34 4,61±0,16 5,35±0,24 1,17±0,01 1,19±0,003 ρ1-3** ρ2-4*** ρ2-4*** 1,24±0,02 ρ1-3** 1,20±0,02 ρ2-4* Примечание: достоверность различий между девочками и мальчиками: * – ρ<0,05; ** – ρ<0,01; *** – ρ<0,001. Достоверность различия между Vps в бассейне ЗБА у мальчиков и девочек КГ не выявлено, в ОГ выявлено достоверное снижение (p<0,001) показателя Vps в бассейне ЗБА у девочек с обеих сторон в сравнении с мальчиками. Снижение Vps в ПББА у девочек с ЮРА относительно среднего значения показателя у девочек КГ определялось у 41 (60,3%) ребенка. Сравнительный анализ показателей Vps в бассейне ПББА выявил, что Vps у девочек КГ была равна справа (67,95±4,55) см/с, слева – 70,18±4,56 см/с, у девочек 137 ОГ – (64,65±3,34) см/с и (67,89±1,99) см/с, соответственно. Минимальное значение Vps у девочек ОГ зарегистрировано на уровне 31,1 см/с. Снижение Vps в ПББА у мальчиков с ЮРА относительно средних значений показателя у мальчиков КГ зарегистрировано у 60 (96,8%) исследованных. Изучение показателей Vps в бассейне ПББА выявило, что Vps в КГ мальчиков составила справа (78,51±3,93) см/с, слева – (76,72±5,78) см/с, у мальчиков ОГ – (49,20±2,83) см/с и (52,08±1,34) см/с, соответственно (ρ<0,001). Минимальное значение Vps у мальчиков ОГ отмечено на уровне 11,2 см/с. Достоверность различия между Vps в бассейне ПББА у мальчиков и девочек КГ не выявлено, в ОГ выявлено достоверное снижение (p<0,05) показателя Vps в бассейне ПББА у мальчиков с обеих сторон в сравнении с девочками. Замедление Ved кровотока в ЗБА у девочек ОГ относительно минимальных показателей у девочек КГ выявлено у 32 (41,0%) исследованных; у мальчиков ОГ – у 30 (48,4%) исследованных. При сравнительном анализе Ved в ЗБА у девочек КГ этот показатель составил: справа (15,03±0,82) см/с, слева – (16,62±1,59) см/с, у исследованных девочек ОГ – (12,65±1,09) см/с (ρ<0,01) и (16,87±1,12) см/с, соответственно; у мальчиков КГ – (20,85±2,43) см/с и (22,49±1,42) см/с, у мальчиков ОГ – (18,45±1,58) см/с и (16,58±0,41) см/с (ρ<0,001), соответственно. Минимальное значение Ved в бассейне ЗБА у девочек с ЮРА составило 4,1 см/с; у мальчиков ОГ – 1,3 см/с. Замедление Ved кровотока в бассейне ПББА у девочек ОГ относительно девочек КГ зарегистрировано у 47 (60,2%) исследованных, у мальчиков – у 31 (50,0%) больного. Достоверность различия между Ved в бассейне ЗБА у девочек и мальчиков КГ выявлено на уровне значимости ρ<0,01. В ОГ выявлено достоверное снижение (ρ<0,01) показателя Ved справа в бассейне ЗБА у девочек в сравнении с мальчиками. 138 При изучении максимальной диастолической скорости кровотока в ПББА у девочек выявлены следующие результаты: у девочек КГ Ved составила справа (14,95±1,6) см/с, слева – (18,79±2,1) см/с, в ОГ – (13,81±0,93) см/с и (10,60±0,58) см/с (ρ<0,001), соответственно; Ved у мальчиков КГ составила справа (14,12±1,81) см/с, слева – (16,64±1,620 см/с; в группе мальчиков с ЮРА – (6,55±0,43) см/с (p<0,001) и (10,05±0,34) см/с (p<0,001), соответственно. Минимальное значение Ved у девочек с ЮРА составило 2,7 см/с, у мальчиков – 2,9 см/с. В ОГ выявлено достоверное снижение (p<0,001) показателя Ved справа в бассейне ПББА у мальчиков в сравнении с девочками. Таким образом, у детей, больных ЮРА, в зависимости от гендерной принадлежности, отмечается достоверное снижение скорости кровотока в сосудах крупного и среднего калибра, как у девочек, так и у мальчиков, более выраженное в бассейне ЗБА у девочек, а в бассейне ПББА – у мальчиков. При изучении индекса пульсации в бассейне ЗБА зарегистрировано увеличение PI у 78 (100,0%) девочек; у мальчиков – у 47 (75,8%) исследованных. В ходе сравнительного анализа полученных данных PI в бассейне ЗБА в зависимости от гендерной принадлежности выявлены следующие особенности: у девочек КГ индекс пульсации справа составил (3,89±0,23), слева – (3,24±0,44), в ОГ – (6,07±0,19) (p<0,001) и (6,74±0,20) (p<0,001); в КГ мальчиков PI равнялся справа – (4,00±0,70), слева – (4,33±0,4); в ОГ – (6,17±0,21) (p<0,05) и (4,86±0,15) (p<0,05). Сравнительная оценка индекса пульсации в бассейне ЗБА у девочек и мальчиков с ЮРА выявила значительный однонаправленный рост показателя относительно показателей КГ. Более высокие показатели PI выявлены в ОГ девочек – 8,98, у мальчиков ОГ максимальное значение PI составило 8,2. В ОГ выявлено достоверное (p<0,001) повышение показателя PI в бассейне ЗБА слева у девочек в сравнении с мальчиками. Увеличение индекса пульсации в бассейне ПББА у девочек выявлено у 78 (100,0%) больных, у мальчиков – у 40 (64,5%) исследованных. 139 Сравнительный анализ PI в бассейне ПББА не показал значимых изменений у больных ЮРА относительно КГ и выраженных отличий в зависимости от гендерной принадлежности. Так, PI у девочек КГ справа составил (3,89±0,51), слева – (4,75±0,41), в ОГ – (5,26±0,16) (p<0,01) и (4,77±0,17), соответственно; у мальчиков КГ справа – (4,81±0,46), слева – (4,46±0,55), у мальчиков ОГ – (4,61±0,16) и (5,35±0,24), соответственно. В группе мальчиков отмечается тенденция к увеличению показателей PI. В ОГ отмечается достоверное (p<0,01) повышение показателя PI в бассейне ПББА справа у девочек в сравнении с мальчиками. Изучение индекса RI в бассейне ЗБА выявило незначительную тенденцию к повышению показателя более выраженную в группе девочек: повышение RI у девочек ОГ относительно показателей RI в КГ зарегистрировано у 49 (62,8%) исследованных, у мальчиков – у 30 (48,4%) больных ЮРА. При определении индекса периферического сопротивления кровотоку (RI) в бассейне ЗБА выявлены следующие особенности: у девочек КГ показатель RI составил справа (1,18±0,016), слева – (1,21±0,015), у обследованных ОГ – (1,21±0,012) и (1,27±0,01) (p<0,01), соответственно; у мальчиков КГ – (1,25±0,03) и (1,25±0,01), соответственно, у мальчиков ОГ – справа – (1,23±0,02), слева – (1,22±0,01). Максимальный показатель RI в группе мальчиков с ЮРА составил 1,5; в ОГ девочек – 1,4. В ОГ выявлено достоверное (p<0,001) повышение показателя RI слева в бассейне ЗБА у девочек в сравнении с мальчиками. При расчете RI в бассейне ПББА выявлено повышение показателя в ОГ девочек относительно показателей RI в КГ у 63 (80,8%) больных, у мальчиков – у 54 (87,1%) исследованных. При анализе данных выявлены следующие особенности: у девочек КГ RI составил справа (1,12±0,06), слева – (1,20±0,05), у обследованных ОГ – (1,24±0,02) и (1,20±0,02) (p<0,05), соответственно; у мальчиков КГ – (1,14±0,04) и (1,06±0,04), соответственно, у мальчиков ОГ – справа – 140 (1,17±0,01), слева – (1,19±0,01). В ОГ выявлено достоверное (p<0,001) повышение показателя RI слева в бассейне ПББА у девочек в сравнении с мальчиками. Достоверных различий RI в бассейне ЗБА между мальчиками и девочками КГ не выявлено, в ОГ выявлено достоверное (p<0,001) повышение показателя слева у девочек в сравнении с мальчиками. Достоверность различий RI в бассейне ПББА между мальчиками и девочками КГ выявлена слева на уровне значимости (p<0,05), в ОГ выявлено достоверное (p<0,01) повышение показателя у девочек справа и слева в сравнении с мальчиками. Максимальное значение показателя RI в группе девочек с ЮРА составило 1,75; в группе мальчиков – 1,30. Таким образом, у детей больных ЮРА, как у мальчиков, так и у девочек, отмечено утолщение сосудистой стенки, снижение скорости кровотока в сосудах, а также повышение периферического сопротивления. Эти изменения были более выражены в группе с длительностью заболевания более 4-х лет, в связи с длительным компенсаторным спазмом сосудов на периферии, приводящем к длительной гипоксии, накоплению продуктов метаболизма, которые влекут за собой поддержание состояния гипоксии, спазма периферических сосудов, что и влечет за собой более выраженные реологические нарушения и венозный застой. 5.1.2. Характеристика состояния периферического кровообращения у детей с ЮРА в зависимости от продолжительности заболевания Сравнительная оценка толщины КИМ в зависимости от длительности заболевания выявила следующие особенности: у детей с продолжительностью болезни до 3-х лет – справа (0,93±0,01) мм (ρ<0,001), слева – (0,79±0,01) мм (ρ<0,05); от 4-х до 6 лет – (0,82±0,01) мм, (0,86±0,007) мм, (ρ<0,001 и ρ<0,001 в сравнении с КГ, соответственно); более 6 лет справа – (0,79±0,01) мм (ρ<0,001), слева – (0,78±0,01) мм, соответственно (рис. 5.2, табл. 5.3). 141 *** 0,95 #*# 0,88 *#* *** 0,81 *//* справа слева 0,74 0,67 0,6 КГ ОГ до 3-х лет 4-6 лет более 6 лет Рис. 5.2. Показатели КИМ у детей с ЮРА в зависимости от продолжительности заболевания. Примечания: 1. *** - достоверность различий между группами с длительностью заболевания до 3-х лет и от 4 до 6 лет, (p<0,001); 2. *//* - достоверность различий между группами с длительностью заболевания до 3-х лет и более 6 лет, (p<0,001); 3. достоверность различий между группами с длительностью заболевания от 4 до 6 лет и более 6 лет: *#* – p=0,01; #*# – p<0,001. Таким образом, более выраженные двусторонние изменения КИМ выявлены у детей с продолжительностью болезни от 4-х до 6-ти лет, что свидетельствовало о системности и хронизации основного воспалительного заболевания. Односторонние изменения КИМ выявлены у больных ЮРА с длительностью заболевания до 3-х лет, что может говорить о начальных воспалительных процессах в сосудах, которые могут протекать более локально и остро (т.е. со стороны артрита). Утолщение стенок артерий в группе детей с длительностью заболевания до 3-х лет (ассиметричные изменения) и длительностью заболевания от 4 до 6 лет (симметричные изменения) свидетель- 142 ствовали, на наш взгляд о манифестации основного заболевания, активности воспалительного процесса. Так, при длительности ЮРА до 3-х лет изменения сосудистой стенки могут иметь локальный характер с более выраженными нарушениями в бассейне артерий вблизи воспаленного сустава. При длительности заболевания от 4 до 6 лет воспалительный процесс в стенках артерий приобретает генерализованный характер и утолщения стенок сосудов имеют системные проявления, становятся более симметричными и выраженными, уже имеют признаки вторичного васкулита. Однако, противовоспалительная терапия и хронизация основного заболевания приводит к уменьшению значения воспалительного компонента в стенках сосудов. С этим связано кажущееся улучшение показателя, характеризующего толщину сосудистой стенки, у детей с длительностью ЮРА более 6 лет, носящее недостоверные изменения в сравнении с КГ, свидетельствующие о том, что воспалительный процесс стабилизируется и в стенках сосудов начинают преобладать качественные изменения мышечного компонента, возможно, склеротического характера, что более отразится на эластических свойствах сосудов, а не на их толщине. Сравнительный анализ показателей Vps в бассейне ЗБА в зависимости от длительности заболевания, выявил следующие особенности: у исследованных с продолжительностью заболевания до 3-х лет Vps справа составила (70,14±2,74) см/с (ρ<0,01), слева – (62,60±2,37) см/с (ρ<0,001); от 4 до 6 лет – (61,34±2,54) см/с (ρ<0,001) и (72,08±1,67) см/с (ρ<0,01), соответственно; у детей, болеющих более 6 лет справа – (69,45±2,36) см/с (ρ<0,01), слева – (53,80±4,89) см/с (ρ<0,001). 143 Таблица 5.3. Показатели периферического кровообращения у детей с ЮРА в зависимости от длительности заболевания, (М±m) До 3-х лет Показатель КИМ, мм ЗБА Vps, см/с Более 6 лет 1 справа 0,93±0,01 2 слева 0,79±0,009 ρ1-3*** ρ2-4*** ρ3-5** ρ4-6*** ρ1-5*** 70,14±2,74 62,60±2,37 61,34±2,54 72,08±1,67 69,45±2,36 53,80±4,89 ρ3-5** ρ4-6* ρ1-3*** 5 справа 0,79±0,008 6 лева 0,78±0,01 15,37±0,82 14,90±0,39 18,82±1,65 23,81±1,36 10,91±2,25 11,65±1,02 ρ1-3** ρ2-4*** ρ3-5*** ρ4-6*** ρ1-5*** ρ2-6* 4,79±0,07 ρ2-4*** 1,24±0,004 7,13±0,26 ρ3-5*** 1,29±0,02 7,34±0,30 ρ4-6*** 1,30±0,01 5,85±0,18 ρ1-5* 1,15±0,029 5,16±0,22 RI 5,82±0,22 ρ1-3** 1,21±0,006 1,20±0,001 ρ1-3* ρ2-4* ρ3-5*** ρ4-6*** ρ1-5* ρ2-6*** Vps, см/с 54,06±5,14 60,25±2,00 53,63±3,25 71,72±1,38 54,43±2,14 44,29±1,49 ρ1-5*** ρ2-4*** ρ4-6*** ρ 3-5*** 12,00±1,29 2,16±0,30 8,25±0,83 7,04±0,48 ρ1-5*** ρ2-4*** 4,39±0,06 5,8±0,24 5,85±0,28 ρ1-3*** ρ2-4*** ρ3-5** 1,26±0,007 1,28±0,025 1,24±0,033 Ved, см/с PI ПББА От 4-х до 6 лет 3 4 справа слева 0,84±0,006 0,86±0,007 Ved, см/с PI RI ρ2-4*** 10,52±0,05 ρ 4-6*** 4,95±0,35 8,21±0,23 ρ2-6* 4,57±0,20 4,43±0,17 ρ2-6*** 1,10±0,008 1,14±0,011 1,18±0,003 ρ4-6*** ρ1-5*** ρ2-6*** Примечание: достоверность различий между группами: * – ρ<0,05; ** – ρ<0,01; *** – ρ<0,001. 144 Сравнительный анализ показателей Vps в бассейне ПББА в зависимости от продолжительности заболевания выявил: у детей, болеющих до 3-х лет Vps составила справа (54,06±5,14) см/с (ρ<0,05), слева – (60,25±2,00) см/с (ρ<0,01); от 4 до 6 лет – (53,63±3,25) см/с (ρ<0,001) и (71,72±1,38) см/с, соответственно; более 6 лет справа – (54,43±2,14) см/с (ρ<0,001), слева – (44,29±1,49) см/с (ρ<0,001), соответственно. Минимальное значение Vps (11,2 см/с) регистрировалось в группе детей с продолжительностью заболевания до 3-х лет. Выраженная асимметрия показателей Vps (справа – слева) в группе детей с длительностью болезни от 4 до 6 лет, можно объяснить преобладанием больных (24 (61,5%) с преимущественным правосторонним поражением суставов. Таким образом, исследование показателя Vps, характеризующего пиковую систолическую скорость кровотока, свидетельствует о снижении скорости кровотока в бассейне крупных артерий в зависимости от длительности заболевания. Наряду с выраженной активностью воспалительного процесса основного заболевания у детей с длительностью заболевания до 3-х лет активизируется система компенсации, включая анатомические и функциональные (миогенный, метаболический, неврогенный) механизмы, что приводит к повышению сосудистого тонуса в начале заболевания. Однако, дальнейшее прогрессирование заболевания сопровождается постепенным снижением повышенного тонуса сосудов, что приводит к выраженному снижению скорости в магистральных сосудах у детей с ЮРА с длительностью заболевания более 6 лет. При сравнительном анализе показателей Ved в бассейне ЗБА у детей в зависимости от длительности болезни выявлено: при продолжительности заболевания до 3-х лет Ved справа составила (15,37±0,82) см/с, слева – (14,9±0,39) см/с (ρ<0,001); 4 – 6 лет – (18,82±1,65) см/с и (23,81±1,36) см/с, соответственно; у детей, болеющих более 6 лет справа – (10,91±2,25) см/с (ρ<0,001), слева – (11,65±1,02) см/с (ρ<0,001). Минимальное значение Ved 145 (1,3 см/с) выявлено в группе детей с продолжительностью заболевания более 6 лет. При изучении Ved в бассейне ПББА в зависимости от продолжительности заболевания установлено: у детей, болеющих до 3-х лет, Ved справа составила (12,00±1,29) см/с, слева – (12,16±0,30) см/с (ρ<0,001); 4 – 6 лет – (10,52±0,05) см/с (ρ<0,05) и (8,25±0,83) см/с (ρ<0,001), соответственно; более 6 лет справа – (7,04±0,48) см/с (ρ<0,001), слева – (8,21±0,23) см/с (ρ<0,001). Минимальное значение Ved в ПББА (2,7 см/с) регистрировалось в группе детей с продолжительностью заболевания от 4-х до 6-ти лет. Скоростные характеристики Ved в бассейне ПББА у детей с различной продолжительностью заболевания имеют достоверное снижение показателей с увеличением длительности заболевания. Таким образом, исследование показателя Ved, характеризующего максимальную величину скорости кровотока в конце диастолы, свидетельствует о снижении данного показателя во всех группах, более выраженное в группе детей с длительностью заболевания более 6 лет. Данные изменения свидетельствуют о том, что в начале заболевания за счет активации компенсаторных механизмов относительно поддерживается скорость в артериолах, однако, по мере хронизации процесса и увеличения длительности заболевания компенсаторные механизмы истощаются. Также снижается эластичность, что приводит к снижению кровообращения в артериолах мелкого и среднего калибра у детей, больных ЮРА. Изучение показателей индекса пульсации в бассейне ЗБА значимых изменений в зависимости от длительности болезни не выявило. Сравнительный анализ PI в бассейне ЗБА позволил установить следующие особенности: в группе детей, болеющих до 3-х лет, PI составил справа (5,82±0,22) (p<0,001), слева – (4,79±0,07) (p<0,01); от 4 до 6 лет – (7,13±0,26) (p<0,001) и (7,34±0,30) (p<0,001), соответственно; более 6 лет справа – (5,85±0,18) (p<0,001), слева – (5,16±0,22) (p<0,001). Максимальное значение 146 PI (8,98) выявлено в группе детей с продолжительностью заболевания от 4 до 6 лет. Сравнительный анализ PI в бассейне ПББА позволил установить следующие особенности: в группе детей, болеющих до 3-х лет, PI составил справа (4,39±0,06), слева – (5,80±0,24) (p<0,01); от 4 до 6 лет – (5,85±0,28) (p<0,001) и (4,95±0,35), соответственно; более 6 лет – справа (4,57±0,20), слева – (4,43±0,17). Максимальное значение PI (7,85) выявлено в группе детей с продолжительностью заболевания от 4 до 6 лет. Таким образом, при исследовании PI выявлено его достоверное повышение, носящее системный характер, более выраженное в группе детей, больных ЮРА с длительностью заболевания от 4 до 6 лет. Данные изменения свидетельствуют о нарушении периферического кровообращения у всех больных, не связанных с длительностью заболевания. Возможно, нарушение периферического кровообращения вызвано не продолжительностью заболевания, а активностью самого воспалительного процесса. При исследовании индекса периферического сопротивления кровотоку (RI) в бассейне ЗБА значимых изменений в зависимости от длительности болезни не обнаружено. выявлены следующие особенности: что в группе детей, болеющих до 3-х лет, RI составил справа (1,21±0,01), слева – (1,24±0,01); от 4 до 6 лет – (1,29±0,02) (p<0,01) и (1,30±0,01) (p<0,01), соответственно; более 6 лет справа – (1,15±0,03) (p<0,001), слева – (1,20±0,01) (p<0,001). Максимальное значение RI (1,5) выявлено в группе детей с продолжительностью заболевания более 6 лет. Сравнительный анализ RI в бассейне ПББА позволил установить следующие особенности: в группе детей, болеющих до 3-х лет, RI составил справа – (1,26±0,01) (p<0,001), слева – (1,28±0,03); от 4 до 6 лет – (1,24±0,03) и (1,10±0,01) (p<0,01), соответственно; в группе детей с продолжительностью заболевания более 6 лет – справа – (1,14±0,01), слева – (1,18±0,01). Максимальное значение RI (1,75) выявлено в группе детей с продолжительностью заболевания до 3-х лет. 147 У детей больных ЮРА, в зависимости от длительности заболевания выявлено повышение RI, причем у детей с длительностью заболевания до 3-х лет и с 4 до 6 лет, отмечено более значимое повышение периферического сопротивления сосудов нижних конечностей, что связано с активацией компенсаторных механизмов и, возможно, со спазмом сосудов на периферии. Однако длительность заболевания (более 6 лет) приводит к снижению компенсаторных механизмов, нарастанию ишемии на периферии, накоплению метаболических продуктов, и как следствие, к снижению тонуса сосудов и снижению показателей периферического сопротивления. Изучение показателей кровообращения голеней у больных ЮРА, в зависимости от длительности заболевания выявило, что при длительности заболевания до 3-х лет характерно значительное утолщение сосудистой стенки за счет выраженного воспалительного компонента, однако носящего относительно локальный характер, более выраженного на стороне пораженного сустава. Отмечено снижение скорости кровообращения в магистральных сосудах, вызванное активацией компенсаторных механизмов, снижением скорости в сосудах мелкого калибра и относительно неизменного состояния периферического кровообращения. У детей с ЮРА, с длительностью заболевания от 4 до 6 лет отмечено симметричное снижение скорости кровотока в крупных сосудах и увеличение периферического сопротивления, что может говорить о склонности к спастическому состоянию сосудов в данной группе. Снижение скорости кровотока в крупных, средних и мелких сосудах, и снижение показателей периферического сопротивления кровотоку у детей с длительностью заболевания свыше 6 лет, свидетельствует о выраженном нарушении эластических свойств сосудов, склонности к атонии. 148 5.1.3. Характеристика состояния периферического кровообращения у детей с ЮРА в зависимости от количества пораженных суставов В ходе сравнительного анализа полученных данных толщины КИМ в зависимости от количества пораженных суставов выявлены следующие особенности: у детей с моно-, олиго- и полиартритом КИМ справа составила (0,82±0,01) мм (p<0,001), (0,86±0,02) мм (p<0,001) и (0,86±0,01) мм (p<0,001), соответственно; слева – (0,85±0,02) мм (p<0,001), (0,78±0,01) мм (p<0,05) и (0,82±0,01) мм (p<0,001), соответственно (рис. 5.3, табл. 5.4). Таким образом, выявлено достоверное увеличение показателей КИМ во всех группах, что свидетельствует о системном воспалительном процессе, затрагивающем все сосудистое русло. 0,95 *** 0,88 * *//* справа ** 0,81 слева 0,74 0,67 0,6 КГ ОГ моноартрит олигоартрит полиартрит Рис. 5.3. Показатель КИМ (мм) у детей с ЮРА в зависимости от количества пораженных суставов. Примечания: 1. достоверность различий между группами моно- и олигоартрита: *** – p<0,01; 2. достоверность различий между группами моно- и полиартрита: *//* – p<0,01; 3. достоверность различий между группами олиго- и полиартрита: ** – p<0,01; * – p<0,05. 149 Таблица 5.4. Показатели периферического кровообращения у детей с ЮРА в зависимости от количества пораженных суставов, (М±m) Моноартрит Показатель КИМ, мм ЗБА Vps, см/с Ved, см/с PI RI ПББА Vps, см/с Ved, см/с PI RI 1 справа 0,82±0,01 61,45±6,08 Олигоартрит Полиартрит 2 слева 0,85±0,02 3 справа 0,86±0,02 4 слева 0,78±0,01 5 справа 0,86±0,01 ρ2-4** ρ3-5* ρ4-6* ρ1-5** 59,65±4,50 69,54±2,45 65,37±4,57 71,44±1,73 6 лева 0,82±0,01 62,11±0,99 ρ1-5* 15,06±1,92 15,14±0,89 13,67±2,09 13,01±1,56 9,47±0,63 12,10±0,29 ρ3-5** ρ4-6** ρ1-5* ρ2-6* 5,56±0,18 4,15±0,09 5,12±0,31 5,83±0,04 6,86±0,21 6,52±0,21 ρ1-3*** ρ2-4*** ρ3-5*** ρ4-6*** 1,23±0,01 1,23±0,01 1,29±0,02 1,25±0,01 ρ3-5*** 57,37±12,14 60,72±4,64 54,23±2,33 ρ2-6* 1,12±0,007 1,26±0,01 ρ1-5*** 58,29±2,08 66,73±1,55 63,54±2,08 Ρ3-5*** 14,41±2,99 11,65±0,62 13,77±0,73 ρ2-4*** 4,66±0,04 12,81±0,35 9,15±0,54 13,27±0,54 ρ4-6*** 5,87±0,45 5,69±0,23 5,07±0,26 4,15±0,09 4,01±0,05 ρ2-4*** ρ3-5*** ρ4-6*** ρ1-5* ρ2-6*** 1,29±0,01 1,33±0,06 1,21±0,03 1,14±0,01 1,15±0,01 1,18±0,01 ρ1-3*** ρ2-4*** ρ4-6*** ρ1-5*** ρ2-6** Примечание: достоверность различий между группами: * – ρ<0,05; ** – ρ<0,01; *** – ρ<0,001. 150 При изучении данных полученных в результате изучения Vps в бассейне ЗБА в зависимости от количества пораженных суставов установлено, что у детей с моно-, олиго- и полиартритом Vps справа составила (61,45±6,08) см/с (p<0,01), (69,54±2,45) см/с (p<0,01) и (71,44±1,73) см/с (p<0,001), соответственно; слева – (59,65±4,50) см/с (p<0,001), (65,37±4,57) см/с (p<0,05) и (62,11±0,99) см/с (p<0,001), соответственно. Во всех группах больных ЮРА сохраняется снижение Vps в ЗБА в сравнении с показателями КГ. Снижение показателей в зависимости от количества пораженных суставов выявлено относительно Vps в КГ у 16 (100,0%) детей с моноартритом; у 33 (75,0%) исследованных с олигоартритом; у 80 (100,0%) больных с полиартритом. Сравнительный анализ показателей Vps в ПББА у детей с моно-, олигои полиартритом выявил, что Vps справа составила (57,37±12,14) см/с, (54,23±2,33) см/с (p<0,001) и (66,73±1,55) см/с, соответственно; слева – (60,72±4,64) см/с, (58,29±2,08) см/с (p<0,01) и (63,54±2,08) см/с, соответственно. Снижение показателей Vps в ПББА по сравнению с показателями КГ в зависимости от количества пораженных суставов выявлено у 9 (56,2%) детей с моноартритом; у 44 (100,0%) исследованных с олигоартритом; у 62 (77,5%) больных с полиартритом. При изучении Ved в бассейне ЗБА у детей с ЮРА в зависимости от количества пораженных суставов выявлено снижение показателей относительно Ved в КГ у 8 (47,1%) детей с моноартритом; у 22 (51,2%) исследованных с олигоартритом; у 80 (100,0%) больных с полиартритом. При сравнительном анализе Ved в бассейне ЗБА установлено, что у детей с моно-, олиго- и полиартритом Ved справа была равна (15,06±1,92) см/с, (13,67±2,09) см/с и (9,47±0,63) см/с (p<0,001), соответственно; слева – (15,14±0,89) см/с (p<0,01), (13,01±1,56) см/с и (12,10±0,29) см/с (p<0,01), соответственно. Минимальное значение Ved в бассейне ЗБА (1,3 см/с) выявлено в группе полиартрита. 151 При изучении Ved в бассейне ПББА у детей с ЮРА в зависимости от количества пораженных суставов выявлено снижение показателей относительно Ved в КГ у 17 (100,0%) детей с моноартритом; у 43 (100,0%) исследованных с олигоартритом; у 52 (65,0%) больных с полиартритом. При сравнительном анализе показателей Ved в ПББА выявлено, что у детей с моно-, олиго- и полиартритом Ved справа была равна (14,41±2,99) см/с, (13,77±0,73) см/с (p<0,01) и (9,15±0,54) (p<0,01) см/с, соответственно; слева – (11,65±0,62) см/с (p<0,001), (12,81±0,35) см/с (p<0,001) и (13,27±0,54) см/с (p<0,01), соответственно. Минимальное значение Ved в бассейне ПББА (2,7 см/с) выявлено в группе олигоартрита. Таким образом, более выраженное снижение скорости кровообращения в области сосудов среднего и мелкого калибра выявлено у детей с полиартритом. Анализ показателей индекса пульсации в бассейне ЗБА у детей в зависимости от количества пораженных суставов выявил увеличение индекса относительно КГ у 100,0% детей. При сравнительном анализе показателей PI в ЗБА выявлено, что PI в группе детей с моно-, олиго- и полиартритом справа составил (5,12±0,31) (p<0,01), (6,86±0,21) (p<0,001) и (5,56±0,18) (p<0,001), соответственно; слева – (5,83±0,04) (p<0,05), (6,52±0,21) (p<0,001) и (4,15±0,09) (p<0,01), соответственно. Максимальное значение PI (8,98) выявлено в группе детей с олигоартритом. Анализ показателей индекса пульсации в бассейне ПББА у детей с ЮРА в зависимости от количества пораженных суставов выявил увеличение индекса относительно КГ у 9 (52,9%) детей с моноартритом; у 32 (74,4%) исследованных с олигоартритом; у 28 (35,0%) больных с полиартритом. При сравнительном анализе показателей PI в ПББА выявлено, что PI в группе детей с моно-, олиго- и полиартритом справа составил (4,66±0,04), (5,69±0,23) (p<0,01) и (4,15±0,09), соответственно; слева – (5,87±0,45) (p<0,05), (5,07±0,26) и (4,01±0,05) (p<0,01), соответственно. Максимальное значение PI (8,2) в ПББА у детей с ЮРА выявлено в группе моноартрита. 152 Изучение показателей индекса циркуляторного периферического сопротивления в бассейне ЗБА у детей в зависимости от количества пораженных суставов выявило увеличение индекса относительно КГ у 9 (52,9%) детей с моноартритом; у 32 (74,4%) исследованных с олигоартритом; у 28 (35,0%) больных с полиартритом. Сравнительный анализ RI в бассейне ЗБА в зависимости от количества пораженных суставов не выявил значимых изменений. В группе у детей с моно, олиго- и полиартритом справа составил (1,23±0,01), (1,29±0,02) (p<0,05) и (1,12±0,007) (p<0,001), соответственно; слева – (1,23±0,01), (1,25±0,01) и (1,26±0,01) (p<0,01), соответственно. Максимальное значение RI в ЗБА (1,5) выявлено в группе детей с олигоартритом. При расчете RI в ПББА у детей с ЮРА относительно КГ выявлено увеличение индекса у 17 (100,0%) детей с моноартритом; у 32 (74,4%) исследованных с олигоартритом; у 66 (82,5%) больных с полиартритом. Сравнительный анализ полученных показателей RI в бассейне ПББА в зависимости от количества пораженных суставов показал, что в группе у детей с моно-, олиго- и полиартритом RI справа составил (1,29±0,01) (p<0,001), (1,21±0,03) и (1,15±0,01), соответственно; слева – (1,33±0,06), (1,14±0,01) (p<0,01) и (1,18±0,01), соответственно. Таким образом, у детей, больных ЮРА, состояние кровообращения в магистральных сосудах в зависимости от количества пораженных соответствовало снижению скорости кровотока в артериях голеней, сопровождалось разнонаправленным изменением RI с одновременным устойчивым сохранением повышенного индекса циркуляторного периферического сопротивления, практически независело от объема поражения. 153 5.1.4. Характеристика состояния периферического кровообращения у детей с ЮРА в зависимости от степени активности воспалительного процесса Нами проведена сравнительная оценка показателей ультразвукового дуплексного сканирования в бассейне ЗБА и ПББА у детей с ЮРА зависимости от активности воспалительного процесса. Сравнительная оценка толщины КИМ в зависимости от активности заболевания выявила следующие особенности: детей с 0 степенью активности – справа (0,86±0,01) мм (p<0,001), слева – (0,78±0,01) мм; с степенью активности – справа (0,83±0,007) мм (p<0,001), слева – (0,86±0,01) мм (p<0,001); со 2 степенью активности – (0,87±0,01) мм (p<0,001) и (0,88±0,01) мм (p<0,001), соответственно (рис. 5.4, табл. 5.5). Отмечается выраженное увеличение показателя КИМ у детей с ЮРА в зависимости от степени активности воспалительного процесса, что соответствует патогенезу заболевания. 0,95 *//* 0,88 справа ** 0,81 слева 0,74 0,67 0,6 КГ ОГ 0 ст. 1 ст. 2 ст. Рис. 5.4. Показатель КИМ (мм) у детей с ЮРА в зависимости от активности воспалительного процесса. Примечания: 1. ** – достоверность различий между группами с 0 и I степенью активности воспалительного процесса, p<0,01; 2. *//* – достоверность различий между группами с 0 и II степенью активности воспалительного процесса, p<0,001. 154 Таблица 5.5 Показатели периферического кровообращения у детей с ЮРА в зависимости от степени активности заболевания, (М±m) І степень Показатель КИМ, мм ЗБА Vps, см/с Ved, см/с PI RI ПББА Vps, см/с Ved, см/с PI RI 1 справа 0,86±0,01 ІІ степень ІІІ степень 2 слева 0,78±0,01 3 справа 0,83±0,007 ρ2-4*** ρ3-5* 73,89±2,01 59,54±2,51 60,16±1,79 67,90±0,45 72,21±0,05 ρ1-3*** ρ2-4** ρ3-5** ρ4-6** ρ1-5** 17,64±1,13 16,17±0,81 14,93±0,75 15,50±0,43 12,73±0,03 ρ3-5** ρ4-6** ρ1-3*** 4 слева 0,86±0,009 5 справа 0,87±0,01 6 слева 0,88±0,01 ρ2-6*** 69,32±0,05 15,77±0,03 ρ2-6** 6,37±0,16 5,66±0,14 5,38±0,24 5,56±0,41 5,90±3,24 7,40±4,83 ρ1-3*** ρ2-4* ρ3-5** ρ4-6*** ρ1-5*** ρ2-6*** 1,24±0,01 1,25±0,01 1,08±0,01 1,24±0,01 1,15±2,10 1,30±2,40 ρ1-3*** ρ2-4* ρ3-5** ρ4-6*** ρ1-5*** ρ2-6*** 57,90±2,59 59,39±1,36 72,53±1,61 64,44±3,38 78,50±1,52 71,63±1,04 ρ4-6** ρ1-5*** ρ2-6*** 9,15±0,89 10,83±0,91 12,02±0,03 14,84±0,05 ρ3-5** ρ4-6** ρ1-5** ρ2-6*** 4,50±0,12 ρ1-3*** 8,96±0,71 10,21±034 4,88±0,15 5,05±0,18 4,12±0,15 3,81±0,09 5,29±0,02 ρ1-3*** ρ2-4*** ρ3-5** ρ4-6*** ρ1-5** 1,22±0,01 1,20±0,01 1,11±0,01 1,17±0,01 1,19±0,01 ρ1-3*** ρ2-4* ρ3-5** Примечание: достоверность различий между группами: * – ρ<0,05; ** – ρ<0,01; *** – ρ<0,001. 1,16±0,02 155 Изучение Vps в бассейне ЗБА у детей с ЮРА в зависимости от степени активности воспалительного процесса выявило снижение показателей относительно КГ у 56 (64,4%) детей с 0 степенью активности воспалительного процесса и у 100,0% исследованных с I и II степенью. Установлено, что у детей с 0 степенью активности Vps в ЗБА справа составила (73,89±2,01) см/с (p<0,01), слева – (59,54±2,51) см/с (p<0,001); с I степенью активности процесса – (60,16±1,79) см/с (p<0,001) и (67,90±0,45) см/с (p<0,001), соответственно; при II степени справа – (72,21±0,05) см/с, слева – (69,32±0,05), см/с. По результатам исследования Vps в бассейне ПББА установлено, что у больных ЮРА с 0 степенью активности ЮРА Vps справа составила (57,90±2,59) см/с (ρ<0,001), слева – (59,39±1,36) см/с (ρ<0,001); с I степенью – (72,53±1,61) см/с и (64,44±3,38) см/с, соответственно; при II степени справа – (78,50±1,52) см/с, слева – (71,63±1,04) см/с (ρ<0,001). Снижение Vps в бассейне ПББА у детей с ЮРА относительно КГ выявлено у 79 (90,8%) детей с 0 степенью активности воспалительного процесса, у 25 (59,5%) исследованных с I степенью воспалительного процесса. У 10 (90,9%) больных ЮРА со II степенью активности выявлены значения Vps, превышающие значения КГ. Выявлена тенденция к росту скоростных характеристик Vps в бассейне ПББА в зависимости о количества пораженных суставов с одновременным сохранением значительного снижения показателей Vps по сравнению с показателями КГ. Изучение Ved в бассейне ЗБА у детей с ЮРА в зависимости от степени активности воспалительного процесса выявило снижение показателей относительно КГ у 66 (78,9%) детей с 0 степенью активности воспалительного процесса, у 17 (40,5 %) больных с I и у 11 (100,0%) исследованных со II степенью воспалительного процесса. При сравнительном анализе показателей Ved в бассейне ЗБА установлено, что у детей с 0 степенью активности ЮРА Vps справа составила (17,64±1,13) см/с, слева – (16,17±0,81) см/с (p<0,001), с I степенью активно- 156 сти процесса – (14,93±0,75) см/с (ρ<0,001) и (15,50±0,43) см/с (p<0,01), соответственно; при II степени справа – (12,73±0,03) см/с (p<0,001), слева – (15,77±0,03) см/с. Минимальное значение Ved в ЗБА (1,3 см/с) в зависимости от степени активности воспалительного процесса выявлено у детей с ЮРА с I степенью активности воспалительного процесса. Изучение Ved в бассейне ПББА у детей с ЮРА в зависимости от степени активности воспалительного процесса выявило снижение показателей относительно КГ у 73 (83,9%) детей с 0 степенью активности воспалительного процесса, у 22 (52,4%) исследованных с I степенью воспалительного процесса, у 1 (9,1%) больного со II степенью активности воспалительного процесса; превышение Ved у детей с ЮРА относительно КГ у 17 (40,5%) исследованных с I степенью активности и у 8 (72,7%) больных группы со II степенью активности воспалительного процесса. В результате исследования Ved в ПББА установлено, что в группе больных ЮРА с 0 степенью активности ЮРА Ved справа составила (8,96±0,71) см/с (p<0,01), слева – (10,21±034) см/с (p<0,001), с I степенью активности процесса – (9,15±0,89) см/с (p<0,001) и (10,83±0,91) см/с (p<0,01), соответственно; при II степени справа – (12,02±0,03) см/с, слева – (14,84±0,05) см/с (p<0,01). Сравнительный анализ показателей Ved в бассейне ЗБА и ПББА в зависимости от степени воспалительного процесса выявил устойчивый рост показателя максимальной конечной диастолической скорости кровотока. Превышение скоростных характеристик Ved относительно КГ выявлено у 100,0% детей со II степенью активности ЮРА, что, возможно, связано с утолщением сосудистой стенки, снижением ее эластичности при активном воспалительном процессе и, следовательно, приводящее к преобладанию процессов вазодилятации и относительному повышению скорости кровотока. Изучение PI в бассейне ЗБА в зависимости от степени активности воспалительного процесса выявило увеличение PI у детей с ЮРА относительно КГ у 100,0% исследованных. Изучение PI в бассейне ПББА выявило сниже- 157 ние PI у 27 (31,0%) исследованных с 0 степенью активности воспалительного процесса, у 24 (57,1%)больных с I степенью активности; повышение показателей PI определялось у 30 (34,5%) детей с 0 степенью активности ЮРА, у 17 (40,5%) исследованных с I степенью активности и у 100,0% детей со II степенью воспалительного процесса. В результате исследования показателей PI в ЗБА в зависимости от степени активности воспалительного процесса выявлено, что у детей с 0 степенью активности ЮРА PI справа составил (6,37±0,16) (p<0,001), слева – (5,66±0,14) (p<0,001); с I степенью активности процесса – (5,38±0,24) (p<0,001) и (5,56±0,41) (p<0,001), соответственно; при II степени – справа – (5,90±3,24) (p<0,05), слева – (7,40±4,83) см/с (p<0,001). В результате исследования PI в ПББА в зависимости от степени активности воспалительного процесса выявлено, что у детей с 0 степенью активности ЮРА PI справа составил (4,88±0,15), слева – (5,05±0,18); с I степенью активности процесса – (4,12±0,15) и (3,81±0,09) (p<0,01), соответственно; при II степени справа – (5,29±0,02), слева – (4,50±0,12) см/с. Изучение индекса периферического сопротивления в бассейне ЗБА в зависимости от степени активности заболевания выявило увеличение RI у 44 (50,6%) детей с 0 степенью активности воспалительного процесса; у 18 (42,9%) исследованных с I степенью и у 100,0% больных ЮРА со II степенью активности заболевания. В ходе сравнительного анализа RI в ЗБА выявлено, что у детей с 0 степенью активности ЮРА RI справа составил (1,24±0,01), слева – (1,25±0,01); с I степенью – (1,08±0,01) (p<0,001) и (1,24±0,01), соответственно; при II степени справа – (1,15±2,10) (p<0,05), слева – (1,30±2,40) (p<0,001). Выявлено разнонаправленное изменение RI в ЗБА в группах детей с различной степенью активности заболевания. Увеличение RI свидетельствует о повышении периферического сопротивления кровотоку дистальнее места измерения, что может говорить о сужении просвета сосудов, как реакции на воспалительный процесс. 158 Изучение RI в бассейне ПББА в зависимости от степени активности воспалительного процесса выявило увеличение RI у 67 (77,0%) детей с 0 степенью, у 34 (80,9%) исследованных с I степенью и у 100,0% детей в группы со II степенью активности ЮРА. В результате исследования RI в ПББА в зависимости от степени активности воспалительного процесса выявлено, что в группе больных ЮРА с 0 степенью активности RI справа составил (1,22±0,01), слева – (1,20±0,01); с I степенью активности процесса – (1,11±0,01) и (1,17±0,01), соответственно; при II степени справа – (1,19±0,01), слева – (1,16±0,02). Достоверных различий с показателями RI КГ не выявлено. Таким образом, при изучении количественных параметров артериального кровотока (индексов PI и RI) в бассейне ЗБА и ПББА в зависимости от степени активности воспалительного процесса позволило установить, что изменения индексов носят разнонаправленный характер. При 0 степени активности воспалительного процесса преобладают процессы вазоконстрикции, что сопровождается процессом сужения просвета сосудов, снижением скоростных характеристик с одновременным ростом индексов пульсации и циркуляторного сопротивления; при I и II степени одновременно наблюдались в симметричных участках сосудов проявления вазоконстрикции и вазодилятации, что проявлялось увеличением скоростных параметров кровотока и снижением показателей PI и RI. Это свидетельствовало об усугублении нарушений в сосудистом русле, подтверждало наличие более глубокого поражения сосудистого эндотелия с нарастанием степени воспалительного процесса Повышение циркуляторного периферического сопротивления в исследованных сосудах объясняется значительными реологическими сдвигами, выраженным венозным застоем в микроциркуляторном русле и стазом крови. Нарушения гемодинамики, возможно связанны как с нарушением тонуса в бассейне артериол, так и нарушением реологических свойств крови, вызван- 159 ных как самим воспалительным заболеванием ЮРА, так и активацией локальной метаболической системы регуляции кровообращения. 5.2. Состояние функции эндотелия сосудов у детей с ЮРА Нами проведено изучение функции эндотелия у детей с ЮРА. Клетки эндотелия участвуют в регуляции тонуса и роста гладкомышечных клеток стенки сосудов, оказывают влияние на гемостаз, воспаление, поддержание окислительно-восстановительного потенциала. В ходе сравнительного анализа полученных данных у детей с ЮРА выявлено увеличение показателей содержания ЭТ-1 (в ОГ группе данный показатель составил (1,84±0,31) нг/мл; в КГ – (0,74±0,07) нг/мл (p<0,01) и синтазы оксид азота (21,45±4,92) Ед/мл и (1,69±0,15) Ед/мл (p<0,01), соответственно; снижение содержания NO2 (22,95±5,79) мкмоль/л – в ОГ и (38,72±4,86) мкмоль/л – в КГ); диссоциативные изменения уровня NO3 (в ОГ данный показатель был равен (33,60±3,72) мкмоль/л, в КГ – (37,79±4,15) мкмоль/л (p<0,05). Полученные данные сравнительного анализа результатов исследования уровня ЭТ-1 в сыворотке крови у больных ЮРА и здоровых детей указывают на увеличение данного показателя у обследованных ОГ, что свидетельствует о наличии выраженного констрикторного эффекта и активировании поврежденных или чрезмерно активированных эндотелиальных клеток. Также увеличение содержания ЭТ-1 может вызывать утолщение сосудистой стенки и уменьшение просвета артерий. Показатели функционального состояния эндотелия у исследованных с ЮРА в зависимости от длительности заболевания представлены в табл. 5.6. 160 Таблица 5.6 Показатели функционального состояния эндотелия у детей с ЮРА в зависимости от длительности заболевания, (М±m) Показатель КГ ОГ 1 0,74±0,07 2 1,84±0,31 Длительность заболевания До 3-х лет от 4 до 6 лет более 6 лет 3 2,41±0,11 ЭТ-1, ρ 1-2 ** нг/мл Синтаза NO, 1,69±0,15 21,45±4,92 12,76±11,02 ρ 1-2 ** Ед/ мл NO2, 38,72±4,86 22,95±5,79 36,79±6,58 ρ 1-2 * мкмоль/л NO3, 37,79±4,15 33,60±3,72 45,56±5,48 ρ 1-2 * мкмоль/л 4 1,77±0,18 5 1,91±0,26 23,10±8,74 14,58±6,30 25,29±2,70 23,91±3,68 38,24±7,69 31,89±5,20 Примечание: достоверность различий между группами: * − p<0,05; ** − p<0,01. Уровень ЭТ-1 при продолжительности ЮРА до 3-х лет составил (2,41±0,11) нг/мл, от 4 до 6 лет – (1,77±0,18) нг/мл, более 6 лет – (1,91±0,26) нг/мл; синтазы оксид азота – (12,76±11,02) Ед/мл, (23,10±8,74) Ед/мл и (14,58±6,30) Ед/мл, соответственно. Уровень NO2 при длительности заболевания до 3-х лет был равен (36,79±6,58) мкмоль/л, от 4 до 6 лет – (25,29±2,70) мкмоль/л, более 6 лет – (23,91±3,68) мкмоль/л; NO3 – (45,56±5,48) мкмоль/л, (38,24±7,69) мкмоль/л, (31,89±5,20) мкмоль/л, соответственно. Анализ показателей состояния эндотелия в зависимости от длительности ЮРА выявил диссоциативные изменения уровня ЭТ-1 и фермента синтазы оксид азота, а также стойкую тенденцию к снижению показателей содержания NO2 и NO3 с увеличением продолжительности заболевания. Анализ функционального состояния эндотелия в зависимости от степени активности воспалительного процесса ЮРА представлен в табл. 5.7. 161 Таблица 5.7 Показатели функционального состояния эндотелия у детей с ЮРА в зависимости от активности процесса, (М±m) Показатель ЭТ-1, нг/мл Синтаза NO, Ед/ мл NO2, мкмоль/л NO3, мкмоль/л КГ 1 0,74±0,07 ОГ 2 1,84±0,31 ρ 1-2 ** Степень активности процесса 0 3 1,75±0,18 ρ 1-3 * Ι 4 1,98±0,21 ρ 1-4 * ΙΙ 5 2,19±0,04 ρ 1-5 * 1,69±0,15 21,45±4,92 19,87±12,32 23,86±2,51 35,32±5,23 ρ 1-2 ** 38,72±4,86 22,95±5,79 34,76±3,47 23,79±3,19 19,61±0,84 ρ 1-2 * ρ 1-4 * ρ 1-5 * 37,79±4,15 33,60±3,72 36,97±10,49 32,31±4,71 24,65±3,06 ρ 1-2 * Примечание: достоверность различий между группами: * − p<0,05; ** − p<0,01. Из данных, представленных в табл. 5.7 видно, что уровень ЭТ-1 при низкой (0 ст.) активности составил (1,75±0,18) нг/мл, при активности Ι степени – (1,98±0,21) нг/мл, при активности процесса ΙΙ степени – (2,19±0,04) нг/мл. Уровень синтазы оксид азота – (19,87±12,32) Ед/мл, (23,86±2,51) Ед/мл, (35,32±5,23) Ед/мл, соответственно; показатель NO2 при 0 степени активности воспалительного процесса был равен (34,76±3,47) мкмоль/л, при Ι степени активности – (23,79±3,19) мкмоль/л, при ΙΙ степени активности процесса – (19,61±0,84) мкмоль/л; NO3 – (36,97±10,49) мкмоль/л, (32,31±4,71) мкмоль/л, (24,65±3,06) мкмоль/л, соответственно. Полученные результаты исследования указывают на тенденцию увеличения ЭТ-1 и фермента синтазы оксид азота, а так же на снижение содержания метаболитов оксида азота в зависимости от активности воспалительного процесса ЮРА. Данные изучения показателей функционального состояния эндотелия у исследованных ОГ в зависимости от формы заболевания представлены в табл. 5.8. 162 Таблица 5.8 Показатели функционального состояния эндотелия у детей с ЮРА в зависимости от формы заболевания, (М±m) Форма заболевания СуставноСуставная висцеральная 3 4 КГ ОГ 1 2 ЭТ-1, нг/мл 0,74±0,07 Синтаза NO, Ед/ мл 1,69±0,15 1,84±0,31 ρ 1-2 ** 21,45±4,92 ρ 1-2 ** 1,92±0,35 ρ 1-3 * 17,48±3,87 ρ 1-3** 1,67±0,11 ρ 1-4 * 36,87±13,18 ρ 1-4 *** NO2, мкмоль/л NO3, мкмоль/л 38,72±4,86 22,95±5,79 ρ 1-2 * 33,60±3,72 ρ 1-2 * 27,53±0,68 ρ 1-3 * 43,32±5,71 ρ 1-3 * 21,19±0,89 ρ 1-4 * 24,31±1,76 ρ 1-4 * Показатель 37,79±4,15 Примечание: достоверность различий между группами: * − p<0,05; ** − p<0,01; *** − p<0,001 Из табл. 5.8 видно, что уровень ЭТ-1 при суставной форме составил (1,92±0,35) нг/мл, при суставно-висцеральной – (1,67±0,11) нг/мл; синтазы оксид азота – (17,48±3,87) Ед/мл и (36,87±13,18) Ед/мл, соответственно; показатель NO2 при суставной форме заболевания был равен (27,53±0,68) мкмоль/л, при суставно-висцеральной – (21,19±0,89) мкмоль/л; NO3 – (43,32±5,71) мкмоль/л и (24,31±1,76) мкмоль/л, соответственно. Анализ показателей состояния эндотелия в зависимости от формы заболевания выявил нарастающую диссоциацию при суставно-висцеральной форме ЮРА. При этом отмечалось уменьшение содержания ЭТ-1 и уровня метаболитов оксида азота (p<0,01), увеличение уровня фермента синтазы оксид азота (p<0,001). Изучение показателей функционального состояния эндотелия в зависимости от характера течения ЮРА выявило особенности, представленные в табл. 5.9. 163 Таблица 5.9 Показатели функционального состояния эндотелия у детей с ЮРА в зависимости от характера течения заболевания, (М±m) КГ ОГ 1 0,74±0,07 2 1,84±0,31 ρ 1-2 ** 21,45±4,92 ρ 1-2 ** 3 1,81±0,16 ρ 3-4 * 20,59±7,51 ρ 1-3 * 4 2,33±0,14 ρ 1-4 * 13,12±7,89 38,72±4,86 22,95±5,79 ρ 1-2 * 37,79±4,15 33,60±3,72 ρ 1-2 * 23,35±2,17 ρ 1-3 * 36,15±7,69 33,23±6,79 ρ 3-4 * 42,58±5,17 Показатель ЭТ-1, нг/мл iNOS, Ед/ мл NO2, мкмоль/л NO3, мкмоль/л Характер течения Медленно Быстро прогрессирующее прогрессирующее 1,69±0,15 Примечание: достоверность различий между группами: * − p<0,05; ** − p<0,01. Из табл. 5.9 видно, что уровень ЭТ-1 при медленно прогрессирующем течения заболевания достигал (1,81±0,16) нг/мл, при быстро прогрессирующем – (2,33±0,14); синтазы оксида азота – (20,59±7,51) Ед/мл и (13,12±7,89) Ед/мл, соответственно; показатель NO2 при медленно прогрессирующем типе течения составил (23,35±2,17) мкмоль/л, при быстро прогрессирующем – (33,23±6,79) мкмоль/л; NO3 – (36,15±7,69) мкмоль/л и (42,58±5,17) мкмоль/л, соответственно. Выявленное увеличение уровня фермента синтазы оксида азота у детей с ЮРА свидетельствует об интенсивном образовании нитритов. Высокое содержание NO3 обуславливает кардиотоксический эффект и резко повышает проницаемость сосудов. Заключение У больных ЮРА выявлено нарушение периферического кровообращения, проявляющееся утолщением комплекса интима-медиа, снижением скоростных характеристик кровотока, а также повышением индексов перифе- 164 рического сопротивления. Более выраженные нарушения периферического кровотока зарегистрированы у больных ЮРА при продолжительности заболевания более 4-х лет, с полиартритом. Выявлены корреляционные связи параметров ультразвукового дуплексного сканирования с показателями структурно-функциональных свойств костной и мышечной тканей. Эндотелиальная дисфункция проявлялась повышением уровня эндотелина-1 и уровня синтазы оксид азота, а также снижением уровня метаболитов оксида азота. Нарастание диссоциативных изменений уровня эндотелийзависимых факторов связано с активностью воспалительного процесса и характером течения заболевания. Материалы данного раздела изложены в следующих публикациях: 1. Сарчук Е.В. Некоторые особенности дисфункции эндотелия при ЮРА у детей / Е.В. Сарчук, Н.Н Каладзе, А.А. Пидгайная. – Матер. Х республик. конгресса курортологов и физиотерапевтов «Актуальные вопросы организации курортного дела, курортной политики и физиотерапии автономной республики Крым» // Вестник физиотерапии и курортологии. – 2010. – №2. – С.140 2. Сарчук О.В. Деякі особливості порушення периферичного кровообігу у дітей з ювенільним ревматоїдним артритом: Матер. Міжнар. наук.-практ. конфер. [«Актуальні питання формування здорового способу життя та використання оздоровчих технологій»] / О.В. Сарчук, М.М. Каладзе, В.М. Сарчук. – Херсон . – 2013. – С. 185-188. 165 РАЗДЕЛ 6 ВЛИЯНИЕ САНАТОРНО-КУРОРТНОГО ЛЕЧЕНИЯ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ БИОРЕЗОНАНСНОЙ СТИМУЛЯЦИИ НА СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ КОСТНО-МЫШЕЧНОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ ЮРА В ходе проведенного клинико-лабораторного исследования детей с ЮРА были выявлены изменения биохимических показателей минерального обмена, маркеров костного метаболизма, нарушение состояния гормонального звена, регулирующего кальциево-фосфорный гомеостаз; повышение уровня миоглобина эндотелиальная как маркера дисфункция. повреждения Функциональные мышечной методы ткани, исседования позволили выявить у детей больных ЮРА изменения СФС КТ, снижение уровня функциональных возможностей нейромоторного аппарата, нарушение периферического кровообращения нижних конечностей. Полученные результаты исследования явились основанием для разработки и изучения влияния способов комплексного СКЛ, направленных на повышение эффективности реабилитационных мероприятий, способствующих нормализации функции костно-мышечной системы и периферического кровообращения. Разработка более эффективных СКЛ детей с ЮРА предусматривала использование в комплексе СКЛ метода биорезонансной вибростимуляции, который способствует улучшению энергетического обмена, позволяет восстанавливать тонус скелетной мышечной ткани, нормализует кровенаполнение сосудов, а также комплексный препарат «Magne-B6», предназначенный для поддержании ионного баланса в мышцах, регуляции метаболизма кальция и каскада синтеза АТФ. 166 6.1. Влияние санаторно-курортного лечения на структурно- функционального состояния костной ткани у детей с ЮРА Проведен сравнительный анализ динамики показателей, характеризующих метаболизм и СФС КТ, у 140 больных ЮРА в процессе СКЛ. Дети с ЮРА в процессе СКЛ были разделены на группы: I группа (n=35) – СКЛ, включающее коррекцию с использованием препарата «Magne-B6»; II группа (n=35) – СКЛ, включающее коррекцию БРВС; III группа (n=35) – СКЛ, включающее комплексное применение препарата «Magne-B6» и БРВС; ГС группа (n=35) – СКЛ. После проведенного СКЛ отмечалось улучшение общего самочувствия у 58 больных ЮРА (41,1%); снижение числа жалоб на боль в суставах с 89 (63,6%) до 43 (30,7%) случаев; ограничение движений в суставах и утреннюю скованность с 94 (67,1%) до 62 (44,3%); на повышенную утомляемость и слабость со 104 (74,3%) до 38 (27,1%) случаев. 6.1.1. Эффективность влияния методов коррекции на структурнофункционального состояния костной ткани у детей с ЮРА В результате проведения СКЛ у детей с ЮРА установлено повышение всех показателей ультразвуковой денситометрии. Достоверность отличия показателей ИП КТ, ШОУ и СРУ во всех группах с КГ составила p<0,001. У пациентов I группы под влиянием СКЛ с применением препарата «Magne-B6» отмечалась положительная динамика показателей ИП КТ, ШОУ и СРУ. Увеличение интегрального костного параметра ИП КТ составило 4,6% (p<0,01) от исходных значений: с (64,28±1,17)% до (67,24±1,06)% (рис.6.1). Значение показателя ШОУ в I группе возросло с (89,21±1,85) дБ/МГц до (91,98±2,17) дБ/МГц (p<0,05). Наблюдалось увеличение параметров СРУ с (1511,35±2,84) м/с до 1514,83±2,17 м/с (p<0,05). 167 СРУ, м/с 1570 1550 *** 1530 * * 1510 1490 1470 1450 ГС КГ І группа До лечения ІІ группа ІІІ группа После ШОУ, дБ/МГц 110 100 ** * *** 90 80 70 60 ГС КГ І группа До лечения ІІ группа ІІІ группа После ИП КТ, % 90 80 ** 70 * *** 60 50 40 30 ГС КГ І группа До лечения ІІ группа ІІІ группа После Примечания: достоверность отличия показателей до и после СКЛ: * – р<0,05; ** – р<0,01; *** – р<0,001. Рис. 6.1. Динамика показателей УЗ денситометрии у больных ЮРА под влиянием СКЛ. 168 Во II группе больных, которым в комплексе СКЛ проводили процедуры БРВС, на фоне стабильного СРУ отмечался прирост ШОУ с (87,34±2,54) дБ/МГц до (92,31±2,08) дБ/МГц (p<0,01). Зарегистрировано увеличение параметра ИП КТ: до лечения – (63,52±2,68)%, после лечения – (66,01±1,23)%, (р<0,05), что составило прирост на 3,9%. У больных III группы, получавших в комплексе СКЛ процедуры БРВС и препарат «Magne-B6», отмечалось увеличение параметров ИП КТ, ШОУ и СРУ: с (57,92±1,14) до (63,54±2,74)%; с (86,97±2,76) дБ/МГц до (92,96±3,54) дБ/МГц; с (1507,27±3,69) м/с до (1525,36±1,18) м/с, соответственно, (р<0,001). У больных ГС в результате СКЛ наблюдался прирост параметра ИП КТ на 2,7%: с (56,86±2,73)% до (58,39±3,70)%, параметра ШОУ – с (83,85±2,63) с дБ/МГц до (87,35±2,75) дБ/МГц, параметр СРУ – (1509,16±1,92) м/с до (1514,44±1,47) м/с, достоверность различий составила р<0,05. Таким образом, у больных ЮРА, во всех группах наблюдалась положительная динамика параметров УЗ денситометрии при проведении СКЛ. Из приведенных данных исследования видно, что у больных ЮРА III группы при проведении СКЛ, включающего коррекцию с применением препарата «Magne-B6» и процедур БРВС отмечалось наиболее выраженное достоверное (р<0,001) положительное влияние СКЛ, что характеризовалось увеличением интегрального показателя ИП КТ на 9,7%. 6.1.2. Эффективность влияния методов коррекции на динамику биохимических показателей минерального обмена и процессов костного ремоделирования у детей с ювенильным ревматоидным артритом Изучение биохимических показателей минерального обмена у детей с ЮРА под влиянием санаторно-курортного лечения выявило незначительное повышение уровня Саобщ. в ГС и статистически достоверное повышение в I - 169 III группах ОГ в сравнении с результатами, полученными до лечения (табл. 6.1). В I группе наблюдалось относительное повышение уровня кальция в сыворотке крови с (2,38±0,06) ммоль/л до (2,42±0,02) ммоль/л (р<0,05). Более значительное повышение уровня Саобщ. отмечалось во II и III группах – с (2,35±0,02) ммоль/л до (2,42±0,01) ммоль/л (р<0,01) и с (2,34±0,04) ммоль/л до (2,40±0,01) ммоль/л (р<0,01), соответственно. Так же, рост уровня Саобщ. этих групп статистически достоверен (р<0,001) в сравнении с результатами в ГС, полученными после лечения. При исследовании Рнеорг. выявлена устойчивая тенденция роста показателя во всех группах ОГ. Наиболее значимые изменения отмечались во II и III группах: с (1,23±0,01) ммоль/л до (1,31±0,03) ммоль/л (р<0,01), с (1,24±0,03) ммоль/л до (1,35±0,01) ммоль/л (р<0,05), соответственно, тогда как показатели Р в сыворотке крови детей ГС оставались стабильными – (1,23±0,02) ммоль/л (до лечения) и (1,24±0,06) ммоль/л (после лечения). При оценке содержания Mg в сыворотке крови, после проведенного СКЛ, выявлено, что колебания показателей не выходят за пределы физиологической нормы. Имелась устойчивая тенденция к росту в I и III группах ОГ: с (0,83±0,01) ммоль/л до (0,86±0,02) ммоль/л и с (0,80±0,01) ммоль/л до (0,84±0,01) ммоль/л, соответственно, где в комплексе СКЛ применяли препарат «Magne-B6», менее значимый рост выявлен во II группе – с (0,82±0,02) ммоль/л до (0,84±0,01) ммоль/л. В ГС показатели оставались стабильными. При анализе суточной экскреции Са почками после проведенного СКЛ выявлено некоторое снижение уровня кальция в моче, более выраженное во II группе ОГ – с (2,41±0,13) ммоль/сут до (2,31±0,11) ммоль/сут (р<0,001), где в комплексе СКЛ был применении метод БРВС. При оценке экскреции Р с мочой выявлено повышение его уровня у детей всех групп, более выраженное в III группе: с (12,82±0,79) ммоль/сут до (13,99±0,73) ммоль/сут (р<0,05). 170 Таблица 6.1 Динамика биохимических показателей минерального обмена у больных ЮРА Группы в процессе санаторно-курортного лечения, (М±m) І ІІ ІІІ ГС КГ Саобщ., (ммоль/л) До лечения После лечения 2,42±0,02 * 2,42±0,01 2,35±0,02 ** 2,40±0,01 2,34±0,04 ** 2,37±0,05 2,36±0,01 * 2,38±0,06 2,48±0,06 Рнеорг., (ммоль/л) До лечения После лечения Mg, (ммоль/л) До лечения После лечения Саобщ. (мочи), (ммоль/сутки) До лечения После лечения Рнеорг. (мочи), (ммоль/сутки) До лечения После лечения 1,22±0,02 1,27±0,02 0,83±0,01 0,86±0,02 2,45±0,11 2,39±0,12 13,26±0,47 13,96±0,41 1,23±0,01 1,31±0,03 0,82±0,02 0,84±0,01 2,41±0,13 2,31±0,11 13,02±0,38 13,63±0,57 ** ** 1,24±0,03 1,35±0,01 0,80±0,01 0,83±0,01 2,42±0,14 2,34±0,12 12,82±0,79 13,99±0,73 * * 1,23±0,02 1,24±0,06 0,81±0,01 0,81±0,02 2,46±0,14 2,41±0,14 13,51±0,74 14,36±0,47 1,45±0,04 0,87±0,03 2,27±0,08 Примечание: достоверность отличия от результатов до СКЛ: * – р<0,05; ** – р<0,01. 20,66±0,85 171 Таким образом, увеличение показателей Саобщ, Рнеорг и Mg в сыворотке крови, некоторое снижение уровня Самочи и нормализация экскреции Р, позитивная динамика показателей денситометрии свидетельствовала об усилении процессов костного формирования, наиболее выраженное у пациентов III группы. Динамика уровней кальцийрегулирующих гормонов и гормона роста у больных ЮРА в процессе СКЛ представлена в табл. 6.2. При анализе полученных данных в зависимости от варианта СКЛ во всех группах обследованных детей отмечалась относительная стабильность показателей. Обращает на себя внимание отсутствие выраженных, достоверно значимых, изменений показателей уровня ПТГ, КТр, КТн и ГР в зависимости от способа коррекции. Однако, при включении в СКЛ комплексное применение препарата «Magne-B6» и метода БРВС (группа III) сопровождается наиболее выраженным положительным эффектом на секрецию ПТГ (р<0,05) и КТр (р<0,01), чем при использовании в СКЛ только препарата «Magne-B6» или метода БРВС. При оценке динамики уровня КТн (р<0,01) и ГР (р<0,05) более значимое повышение показателей было отмечено во II и III группах, где в комплекс СКЛ включалось применение метода БРВС. Одновременно с данными изменениями у пациентов всех групп наблюдался рост активности ЩФ и уровня ОК, а также снижение соотношения ДПД/Cr в моче (рис.6.2). По окончании СКЛ у пациентов I и II групп достоверной динамики активности ЩФ и уровня ОК не выявлено. Активность ЩФ возросла на 2,55% и 4,01%, соответственно, и достоверно не отличалось от показателей КГ. Уровень ОК в I и II группах после лечения составил (77,29±1,17) нг/мл и (78,11±1,17) нг/мл (прирост составил 1,98% и 3,17%, соответственно). 172 Таблица 6.2 Динамика уровней кальцийрегулирующих гормонов и гормона роста у больных ЮРА в процессе санаторно-курортного лечения, (М±m) Группы І ІІ ІІІ ГС КГ ПТГ, (пг/мл) КТр, (пг/мл) КТн, (пг/мл) До лечеПосле ния 8,79±1,13 9,08±1,12 * ГР, (мМЕ/л) До лечеПосле ния 3,71±0,77 3,79±1,18 До лечения После До лечения После 36,41±3,89 37,73±3,45 46,54±8,9 48,39±4,7 41,92±9,26 42,19±4,74 45,09±3,69 47,43±2,8 6,59±2,10 7,10±2,41 2,98±0,57 3,12±0,56 * 38,83±4,74 41,05±3,69 * 46,68±4,60 50,06±4,30 ** 7,45±2,43 8,11±1,33 ** 2,62±0,37 2,79±1,21 * 37,91±8,39 39,68±1,42 * 43,73±6,2 45,91±4,6 8,43±2,09 8,96±2,14 2,53±0,96 2,60±0,46 39,54±1,43 68,29±1,23 18,29±0,87 Примечание: достоверность отличия от результатов до СКЛ: * – р<0,05; ** – р<0,01. 3,82±0,12 173 Щелочная фосфатаза, ммоль/л 4 ** 3,5 3 2,5 2 1,5 1 До лечения КГ ГС I гр II гр III гр 3,16 2,87 3,13 2,99 2,96 3,08 3,21 3,11 3,18 После лечения Остеокальцин, нг/мл 100 90 *** 80 70 60 50 До лечения КГ ГС I гр II гр III гр 97,15 73,2 75,8 75,7 76,4 74,6 77,3 78,1 79,2 После лечения Дезоксипиридинолин/креатинин, нмольДПД/ммоль Сr 7 6 ** 5 4 3 2 1 До лечения После лечения КГ ГС I гр II гр III гр 4,66 6,23 5,77 5,58 5,65 5,61 5,43 5,01 4,83 Рис. 6.2 Динамика уровней маркеров костного ремоделирования у больных ЮРА под влиянием СКЛ. Примечание: достоверность отличия от результатов до СКЛ: ** – р<0,01, *** – р<0,001. 174 Наиболее значимый, статистически достоверный рост показателей активности ЩФ (р<0,01) и уровня ОК (р<0,001) отмечен в III группе, где в СКЛ включено комплексное применение препарата «Magne-B6» и метода БРВС. В данной группе активность ЩФ составила (3,18±0,14) мккат/л, что превышает показатели до лечения на 7,4%, уровень ОК – (79,21±1,93) нг/мл (прирост составил 3,7%). Соотношение ДПД/Cr в моче уменьшилось в I и II группах 5,9% и 10,2%, соответственно, и достоверно не отличалось от показателей КГ, в III группе – на 14,5% (р<0,001). Полученные данные свидетельствовали об усилении костного метаболизма, в первую очередь процессов формирования КТ у детей в I и II группах; динамика показателей уровней маркеров костного ремоделирования у детей III группы свидетельствовала об уменьшении костной резорбции и усилении процессов ремоделирования КТ. Таким образом, комплексное применение препарата «Magne-B6» и метода БРВС являлось наиболее патогенетически обоснованным и сопровождалось более выраженным положительным эффектом при воздействии на больных ЮРА, что проявлялось в улучшении СФС КТ, нормализации минерального обмена и гормональной регуляции костного метаболизма. 6.1.3. Эффективность влияния методов коррекции на функциональное состояние биоэлектрической активности мышц у детей с ЮРА Функциональное состояние нервно-мышечного аппарата у детей с ЮРА до начала лечения характеризовалось снижением показателей БА от умеренного до значительного. После проведенного лечения нами регистрировалось увеличение показателей БА как в ПБМ, так и в ИМот 11,68% до 34,5%. Выраженность положительной динамики БА зависела от вида СКЛ (табл. 6.3, рис.6.3). 175 Таблица 6.3 Динамика показателей биоэлектрической активности ПБМ у больных ЮРА в процессе санаторно-курортного лечения, (М±m) Группа Сторона D I S D II S D III S ГС D S КГ D S БА, мкВ до лечения после лечения 1 2 562,3±66,6 488,5±59,4 * 559,2±58,2 493,1±21,6 * 654,9±32,4 516,3±43,2 ** 639,7±78,2 526,3±43,1 ** 609,4±52,3 454,1±33,9 *** 601,6±73,5 463,2±54,2 *** 413,9±32,1 367,3±22,3 ** 424,9±22,3 378,4±27,5 * 812,6±27,1 806,5±16,5 Динамика БА, % 15,1 13,4 26,9 21,6 34,2 29,9 13,1 12,3 - Примечание: достоверность отличия показателей до и после СКЛ: * – p<0,05; ** – p<0,01; *** – p<0,001. При изучении динамики показателей электрогенеза ПБМ в зависимости от выбранного комплекса лечения выявлено, что в I группе прирост показателей составил от 13,4% до 15,1% (р<0,05), во II – от 21,6% до 26,9% (р<0,01), в ГС – от 12,3% до 13,1% (р<0,05). Наиболее значимое увеличение БА ПБМ выявлено у больных III группы – от 29,9% до 34,2% (р<0,001). Однако показатели ЭМГ у больных всех групп после лечения оставались достоверно ниже (р<0,001) соответствующих показателей КГ. 176 БА ПБМ, мкВ 850 750 ** ** До лечения справа *** *** 650 * * До лечения слева После лечения справа После лечения слева 550 ** * 450 350 250 КГ ГС I гр II гр III гр Рис. 6.3 Динамика показателей электрогенеза ПБМ у детей с ЮРА под влиянием СКЛ. Примечание: достоверность отличия от результатов до СКЛ: * – p<0,05; ** – р<0,01, *** – р<0,001. При оценке показателей электрогенеза ИМ в зависимости от выбранного комплекса лечения выявлена положительная динамика показателей во всех группах, наиболее выраженная в III группе (табл.6.4, рис.6.4). В I группе прирост показателей составил 12% (р<0,05), во II – от 17% до 20% (р<0,05), в ГС – от 14,8% до 16,3% (р<0,01) (рис 6.4). Наиболее значимое увеличение БА ИМ выявлено у больных III группы – 34% (р<0,001). Показатели ЭМГ у больных всех групп после лечения оставались достоверно ниже (р<0,001) соответствующих показателей КГ. Полученные данные свидетельствовали, что применение препарата «Magne-B6» и метода БРС в отдельности приводило к менее выраженной динамике электрогенеза мышц. 177 Таблица 6.4 Динамика показателей биоэлектрической активности ИМ у больных ЮРА в процессе санаторно-курортного лечения, (М±m) БА, мкВ Достоверность после отличия Группа Сторона до лечения лечения между группами 1 2 D 432,8±27,1 485,6±30,5 * I S 435,4±28,6 486,2±32, 7 ** II III ГС КГ Динамика БА, % 12,2 11,7 D 473,3±52,5 570,4±32,3 * 20,5 S 435,8±31,8 512,1±31,3 ** 17,5 D 399,3±74,3 537,1±30,4 *** 34,5 S 383,2±44,7 511,6±33,2 *** 33,5 D 311,3±32,8 361,9±30,7 ** 16,3 S 302,5±34,6 347,2±28,4 ** 14,8 D 755,1±21,9 - S 760,7±20,8 - Примечание: достоверность отличия показателей до и после СКЛ: * – p<0,05; ** – p<0,01; *** – p<0,001. В тоже время, комплексное применение препарата «Magne-B6» и метода БРВС способствовало достоверному и наиболее выраженному повышению показателей БА ПБМ и БА ИМ. При этом увеличилось количество больных с показателями БА в диапазоне нормы в ПБМ: справа – у 46 (33,6%), слева – у 51 (36,4%) исследованных; в ИМ: справа – у 43 (30,7%), слева – у 53 (37,9%) больных ЮРА. Уменьшился процент больных со значительно сниженными показателями в области ПБМ и ИМ (справа – до 13,6% и 30,7%, соответственно; слева – 17,4 % и 22,1%, соответственно). 178 БА МИМ, мкВ 800 700 * 600 ** * ** *** *** ** До лечения слева После лечения справа После лечения слева 500 400 До лечения справа ** 300 200 100 КГ ГС I гр II гр III гр Рис. 6.4 Динамика показателей электрогенеза ИМ у детей с ЮРА под влиянием СКЛ. Примечание: достоверность отличия от результатов до СКЛ: * – p<0,05; ** – р<0,01, *** – р<0,001. 6.1.4. Эффективность влияния методов коррекции на динамику показателей уровня миоглобина в сыворотке крови у больных ЮРА Динамика показателей уровня миоглобина у больных ЮРА в процессе СКЛ представлена в табл. 6.5 и на рис. 6.5. Выявлено, что в I группе наблюдалось относительное снижение уровня миоглобина в сыворотке крови с (30,1±1,1) пг/мл до (24,0±1,1) пг/мл (р<0,05). Более значительное снижение уровня миоглобина отмечалось во II и III группах – с (28,1±1,3) пг/мл до (22,1±0,9) пг/мл (р<0,01) и с (31,1±1,2) пг/мл до (23,2±1,1) пг/мл (р<0,01), соответственно. Так же снижение показателей уровня миоглобина в сыворотке крови этих групп статистически достоверно (р<0,05) в сравнении с результатами в КГ, полученными после лечения. В ГС снижение уровня миоглобина зафиксировано с (27,2±1,2) пг/мл до (22,9±1,3) пг/мл. 179 Таблица 6.5 Динамика показателей уровня миоглобина у больных ЮРА в процессе санаторно-курортного лечения, (М±m) Уровень миоглобина 1 После лечения 2 Достоверность отличия между группами І 30,1±1,1 24,0±1,1 * ІІ 28,1±1,3 22,1±0,9 ** ІІІ 31,1±1,2 23,2±1,1 ** ГС 27,2±1,2 22,9±1,3 * До лечения Группы 19,8±0,4 КГ - Примечание: достоверность отличия показателей до и после СКЛ: * – p<0,05; ** – p<0,01. Уровень миоглобина, пг/мл 32 27 * * ** ** До лечения После лечения 22 17 12 КГ ГС I гр II гр III гр Рис. 6.5 Динамика показателей уровня миоглобина у детей с ЮРА под влиянием СКЛ. Примечание: достоверность отличия от результатов до СКЛ: * – p<0,05; ** – р<0,01. 180 Наиболее выраженное улучшение зарегистрировано в III группе, где методом лечения было выбрано комплексное применение препарата «MagneB6» и БРВС. При этом увеличилось количество больных с показателями уровня миоглобина соответствующих диапазону показателей КГ с 49 (35,0%) до 68 (51,4%). Повышение уровня миоглобина более чем на 50,0% зафиксировано не было. Таким образом, в процессе СКЛ с применением лечебного комплекса «Маgne-В6» и БРВС имело место достоверное (р<0,01) и наиболее выраженное снижение уровня миоглобина, вследствие чего уменьшалось проявление тканевой гипоксии, улучшалась трофика скелетной мышечной ткани, что приводило к восстановлению механизма мышечного сокращения, нарушенного вследствие длительного воспаления. 6.1.5. Эффективность влияния методов коррекции на динамику показателей функционального состояния эндотелия у детей при ювенильном ревматоидном артрите Изучение динамики показателей эндотелийзависимых факторов (ЭТ-1, iNOS и метаболитов оксида азота) у детей с ЮРА в процессе санаторного лечения выявило изменения разной направленности в зависимости от выбора метода коррекции (табл.6.6). Содержание ЭТ-1 в ОГ до начала лечения было повышено, что указывало на усиление вазоконстрикции, ухудшение микроциркуляции и реологических свойств крови. В процессе СКЛ выявлено снижение содержание ЭТ-1 во всех группах. В I группе под воздействием препарата «Magne-B6» наблюдалось снижение уровня ЭТ-1 с (2,11±0,21) нг/мл до (1,62±0,27) нг/мл (р<0,05), снижение составило 23,2%. Во II группе, где в качестве выбора метода лечения использовали БРВС, снижение составило 19,1% (р<0,05): с (2,09±0,34) нг/ мл до (1,69±0,36) нг/мл. В III группе, при комплексном применении препарата «Magne-B6» и БРВС, снижение составило 21,8% (р<0,05): с (1,79±0,42) нг/ мл до (1,40±0,15) нг/мл. В ГС снижение уровня ЭТ-1 зафиксировано с (1,83±0,11) нг/мл до (1,67±0,19) нг/мл. 181 Таблица 6.6 Динамика показателей функционального состояния эндотелия у детей с ЮРА в процессе санаторно-курортного лечения, (М±m) ЭТ-1, нг/ мл iNOS, Ед/мл NO2, мкмоль/л NO3, мкмоль/л Группы До лечения После І 2,11±0,21 ІІ 2,09±0,34 ІІІ 1,79±0,42 ГС 1,83±0,11 1,62±0,27 * 1,69±0,36 * 1,40±0,15 * 1,67±0,19 * КГ 0,74±0,07 До лечения После 18,50±1,24 16,95±5,26 До лечения После 21,98±3,61 19,85±1,09 23,48±1,23 27,19±3,22 * 21,39±1,84 25,52±8,71 17,71±3,66 15,95±4,17 27,96±3,23 33,94±5,41 22,15±5,85 21,19±6,74 22,03±3,64 24,21±3,32 * 1,69±0,15 38,72±4,86 Примечание: достоверность отличия от результатов до СКЛ: * – p<0,05; *** – р<0,001 . До лечения После 27,63±3,15 34,73±7,26 43,32±3,29 36,70±3,03 * 26,47±2,89 32,31±6,17 *** 36,91±2,35 35,37±3,26 37,79±4,15 182 При изучении динамики показателей уровня iNOS под воздействием различных лечебных комплексов санаторно-курортного лечения выявлено, что в I группе отмечалось снижение показателей на 8,4%: с (18,50±1,24) Ед/мл до (16,95±5,26) Ед/мл; во II группе зафиксировано снижение уровня iNOS – с (21,98±3,61) Ед/мл до (19,85±1,09) Ед/мл, что составило 9,7%; в III группе отмечалось снижение уровня показателей iNOS на 9,9%: с (17,71±3,66) до (15,95±4,17) Ед/мл. В ГС снижение уровня iNOS зафиксировано с (22,15±5,85) Ед/мл до (21,19±6,74) Ед/мл (на 4,3%). При изучении динамики показателей уровня NO2 под влиянием санаторно-курортного лечения выявлено повышение показателей во всех группах. Так в I, II, III и ГС повышение составило 15,8%, 19,3%, 21,4%, 9,9%, соответственно. Достоверность различий в I, II и ГС составила р<0,05. При изучении динамики уровня NO3 под воздействием различных лечебных комплексов санаторно-курортного лечения выявлено разнонаправленное изменение показателей в группах. Так, в I и III группах отмечается повышение показателей NO3 с (27,63±3,15) до (34,73±7,26) мкмоль/л; с (26,47±2,89) до (32,31±6,17) мкмоль/л (р<0,001), что составило 25,7% и 22,1%, соответственно. Во II группе и ГС, зафиксировано снижение уровня NO3 на 15,3% (р<0,05) и 4,2%, соответственно. Анализ динамики показателей функционального состояния эндотелия у детей с ЮРА в процессе СКЛ показал, что сочетанное применение препарата «Magne-B6» и БРВС приводило к достоверному снижению ЭТ-1, что свидетельствовало об уменьшении вазоконстрикции. Отсутствие достоверных изменений iNOS объяснялось тем, что iNOS нестабильна, и зафиксировать повышение ее концентрации технологически сложно. Однако, достоверное повышение метаболитов оксида азота в III группе, указывало на нормализацию вазодилятирующей функции эндотелия и улучшение микроциркуляции. 183 6.1.6. Эффективность влияния методов коррекции на динамику показателей функционального состояния периферического кровообращения нижних конечностей у детей с ЮРА При оценке динамики показателей функциональное состояние периферического кровообращения нижних конечностей у детей с ЮРА регистрировалась положительная динамика показателей, выраженность которой зависела от выбора метода коррекции. Под воздействием различных комплексов СКЛ отмечалось уменьшение толщины КИМ во всех группах (рис.6.6). 0,86 0,83 * 0,8 ** * * 0,77 до лечения справа до лечения слева после лечения справа после лечения слева 0,74 0,71 КГ ГС І гр ІІ гр ІІІ гр Рис. 6.6. Динамика показателей КИМ у детей с ЮРА под влиянием СКЛ. Примечание: достоверность отличия от результатов до СКЛ: * – p<0,05; ** – р<0,01 . Отмечено, что в I группе под воздействием препарата «Magne-B6» наблюдалось повышение Vps в бассейне ЗБА: справа – с (63,80±4,21) см/с до (69,97±2,37) см/с (р<0,1); слева – с (58,21±5,77) см/с до (62,59±3,48) (р<0,05). Повышение составило 9,7% и 7,5%. В бассейне ПББА повышение составило 8,6% и 9,3%: справа – с (59,47±7,43) см/с до (64,58±4,29) см/с (р<0,05); слева – с (59,67±2,43) см/с до (65,21±3,69) см/с (р<0,05). 184 Во II группе, где в качестве выбора метода лечения использовали БРВС, зафиксировано повышение Vps в бассейне ЗБА: справа – с (72,77±2,49) см/с до (83,80±2,78) см/с (р<0,01); слева – с (70,51±3,99) см/с до (81,09±3,74) (р<0,01). Повышение составило 15,1% и 15,0%. В бассейне ПББА повышение составило справа – 13,6%, слева – 9,9%: справа – с (52,91±5,56) см/с до (60,09±4,68) см/с (р<0,01); слева – с (67,73±2,81) см/с до (74,43±2,57) см/с (р<0,05). В III группе, где методом лечения было выбрано комплексное применение препарата «Magne-B6» и метода БРВС, выявлено повышение Vps в бассейне ЗБА: справа – с (66,43±3,16) см/с до (78,01±2,96) см/с (р<0,01); слева – с (60,81±2,17) см/с до (72,07±2,82) см/с (р<0,01). Прирост показателей составил 17,4% и 18,5%, соответственно. В бассейне ПББА повышение составило справа – 16,3%, слева – 18,8%: с (63,67±4,51) см/с до (74,04±5,27) см/с (р<0,01) и с (53,67±6,43) см/с до (63,76±3,64) см/с (р<0,01), соответственно. В ГС зарегистрировано повышение Vps в бассейне ЗБА: справа – с (73,68±2,17) см/с до (80,05±3,16) см/с (р<0,01); слева – с (62,44±4,48) см/с до (69,49±3,95) см/с (р<0,05). Повышение составило 8,6% и 11,3%, соответственно. В бассейне ПББА повышение Vps составило справа – 7,5%, слева – 7,2%: с (66,54±3,17) см/с до (71,53±3,15) см/с (р<0,05) и с (63,29±3,68) см/с до (67,85±2,54) см/с (р<0,05), соответственно. При оценке динамики показателей скоростных характеристик кровотока под воздействием различных лечебных комплексов СКЛ выявлено повышение Ved в бассейнах ЗБА и ПББА во всех группах детей с ЮРА. Отмечено, что в I группе под воздействием препарата «Magne-B6» наблюдалось повышение Ved в бассейне ЗБА: справа – с (12,81±3,58) см/с до (13,89±0,47) см/с (р<0,05); слева – с (14,80±3,21) см/с до (16,12±0,38) (р<0,05). Повышение Ved составило 8,4% и 8,9%, соответственно. В бассейне ПББА повышение Ved составило справа – 9,5%, слева – 8,8%: с (9,46±2,14) 185 см/с до (10,36±0,37) см/с (р<0,05) и с (10,42±3,07) см/с до (11,34±0,39) см/с (р<0,05), соответственно. Во II группе, где в качестве выбора метода лечения использовали БРВС, зафиксировано повышение Ved в бассейне ЗБА: справа – с (13,59±3,47) см/с до (15,53±0,59) см/с (р<0,05); слева – с (15,98±2,38) см/с до (18,57±0,54) см/с (р<0,01). Повышение составило 14,3% и 16,2%, соответственно. В бассейне ПББА повышение составило справа – 14,6%, слева – 12,7%: с (10,64±2,56) см/с до (12,19±0,29) см/с (р<0,01) и с (11,23±3,18) см/с до (12,66±0,28) см/с (р<0,05), соответственно. В III группе, где методом лечения было выбрано комплексное применение препарата «Magne-B6» и БРВС, выявлено повышение Ved в бассейне ЗБА: справа – с (12,41±2,31) см/с до (14,57±0,67) см/с (р<0,05); слева – с (14,52±2,71) см/с до (17,16±0,46) см/с (р<0,01). Повышение составило 17,4% и 18,2%, соответственно. В бассейне ПББА повышение составило справа – 17,9%, слева – 16,7%: с (9,59±2,71) см/с до (11,31±0,36) см/с (р<0,01) и с (10,21±2,13) см/с до (11,91±0,37) см/с (р<0,05), соответственно. В ГС зарегистрировано повышение Ved в бассейне ЗБА: справа – с (12,7±3,27) см/с до (13,88±0,48) см/с (р<0,01); слева – с (15,72±3,72) см/с до (17,49±0,39) см/с (р<0,05). Повышение составило 9,3% и 11,3%, соответственно. В бассейне ПББА повышение Ved составило справа – 4,4%, слева – 2,1%: с (9,68±2,58) см/с до (10,11±3,27) см/с (р<0,05) и с (10,75±2,73) см/с до (10,98±2,47) см/с (р<0,05), соответственно. Таким образом, у больных ЮРА, во всех группах наблюдалась положительная динамика скоростных характеристик кровотока. При анализе данных исследования видно, что у больных ЮРА III группы при проведении СКЛ, включающего коррекцию с комплексным применением препарата «Magne-B6» и метода БРВС, отмечалось наиболее выраженное достоверное (р<0,05) положительное влияние СКЛ. 186 При оценке показателей PI в бассейне ЗБА под воздействием предложенных нами комплексов санаторно-курортного лечения выявлено снижение сопротивления кровотоку во всех группах детей с ЮРА (рис.6.7). 7 6 * ** ** 5 ** 4 3 2 КГ ГС І гр ІІ гр ІІІ гр до лечения справа 3,95 6,19 5,58 6,12 5,14 до лечения слева 3,79 5,82 5,25 6,65 5,72 после лечения справа 5,63 5,04 5,19 4,31 после лечения слева 5,33 4,77 5,75 4,81 Рис. 6.7. Динамика показателей PI в бассейне ЗБА у детей с ЮРА под влиянием СКЛ. Примечание: достоверность отличия от результатов до СКЛ: * – p<0,05; ** – р<0,01. Выраженность положительной динамики PI в бассейне ЗБА зависела от вида СКЛ. Наиболее значимое снижение повышенного тонуса сосудов наблюдалось во II и III группа, где методом лечения была выбрана БРВС и комплексное применение препарата «Magne-B6» и БРВС. Снижение справа составило 15,2% (р<0,01) и 16,1% (р<0,01), соответственно; слева – 13,5% (р<0,05) и 15,9% (р<0,01), соответственно. Снижение показателя PI в I группе и ГС существенно не отличалось и составило в среднем от 8% до 10%. Анализ показателей PI в бассейне ПББА выявил разнонаправленное изменение индекса пульсации в группах детей с ЮРА в зависимости от комплекса СКЛ (рис.6.8). 187 6 5 * * * 4 3 2 КГ ГС І гр ІІ гр ІІІ гр ПББА до лечения справа 4,35 4,31 5,32 4,86 4,23 ПББА до лечения слева 4,61 4,52 5,28 5,02 4,5 ПББА после лечения справа 4,43 4,89 4,38 3,73 ПББА после лечения слева 4,62 4,93 4,41 4,01 Рис. 6.8. Динамика показателей PI в бассейне ПББА у детей с ЮРА под влиянием СКЛ. Примечание: достоверность отличия от результатов до СКЛ: * – p<0,05. В ГС наблюдалось увеличение показателей PI, что свидетельствовало дальнейшем повышении тонуса артерий и росте внутрисосудистого давления и о продолжающемся спазме артериол. Наиболее значимое снижение повышенного тонуса сосудов наблюдалось в III группе, где методом лечения было выбрано комплексное применение препарата «Magne-B6» и БРВС и составило: справа – 11,8% (р<0,05), слева – 10,9% (р<0,05). Во II группе снижение показателя зарегистрировано справа на уровне 9,9%, слева – 12,1% (р<0,05). В I группе снижение показателя PI составило 8,1% и 6,6%, соответственно. В ГС снижение показателя PI составило менее 3,0%. При оценке показателей RI в бассейне ЗБА под воздействием различных комплексов СКЛ выявлено разнонаправленное изменение сопротивления кровотоку дистальнее места измерения в ГС, II и III группах, что, на наш взгляд, указывало на регулирующее воздействие на тонус сосудов (табл.6.7). 188 Таблица 6.7 Динамика показателей функционального состояния RI у детей с ЮРА в процессе санаторно-курортного лечения, (М±m) Группы Режим исследования до лечения І после до лечения ІІ после до лечения ІІІ после до лечения ГС после ЗБА справа слева ПББА справа слева 1,23±0,03 1,26±0,02 1,25±0,02 1,18±0,01 1,19±0,07 1,21±0,08 * 1,12±0,07 1,23±0,01 1,18±0,07 * 1,19±0,04 1,12±0,08 1,14±0,08 1,18±0,05 * * 1,19±0,08 1,22±0,02 1,11±0,08 * 1,18±0,03 1,12±0,05 1,24±0,06 1,18±0,04 * ** 1,22±0,08 1,25±0,02 1,12±0,06 * 1,12±0,04 1,07±0,07 * 1,22±0,02 1,24±0,05 1,21±0,02 * 1,14±0,05 1,18±0,02 1,17±0,01 1,16±0,01 Примечание: достоверность отличия от результатов до СКЛ: * – p<0,05; ** – р<0,01. Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что включение в СКЛ отдельных лечебных факторов оказывало положительное влияние на процессы нормализации состояния периферического кровообращения нижних конечностей у детей с ЮРА, но не имело достаточно выраженного эффекта. Назначение комбинированного применения препарата «Magne-B6» и БРВС являлось наиболее патогенетически обоснованным вариантом лечения больных ЮРА и способствовало уменьшению толщины КИМ, улучшению скоростных характеристик периферического кровообращения, нормализации тонуса магистральных сосудов. Предложенный способ лечения иллюстрируется следующими примерами его осуществления: 1. Больной М., 15 лет. История болезни № 3088, даты пребывания в санатории 30.11 – 25.12.2009 г. Давность заболевания 8 лет. 189 Диагноз: Ревматоидный артрит, преимущественно суставная форма, олигоартрит, серонегативный вариант, медленно прогрессирующее течение, активность І ст., ФН І ст., РФ «-». Сопутствующие заболевания: хронический тонзиллит компенсированная форма, ВСД по смешанному типу, хр. гастродуоденит, диффузный зоб І ст., ожирение. Из анамнеза болезни: заболел в 2002 году, постепенно без видимой причины. Начало заболевания сопровождалось болью и припуханием левого коленного сустава, утренней скованностью до 30′, которые сохранялось более 3-х месяцев. Через 1 год в процесс был вовлечен правый коленный сустав. Регулярно получал лечение по месту жительства в ревматологическом отделении ОКБ г. Луганска. Последнее обострение заболевания в мае 2009 г. после ОРЗ. Обострения сопровождались усилением артралгий, утренней скованности в коленных суставах. Из анамнеза жизни: ребенок от второй беременности, физиологических родов в 40 недель. Физическое и психомоторное развитие происходило соответственно возрасту. Перенес ветряную оспу, краснуху. Болел острыми респираторными заболеваниями 2-3 раза в год. Наследственность по ревматическим заболеваниям не отягощена. При поступлении в санаторий жалобы на боли в коленных суставах, усиливающиеся при физической нагрузке, утреннюю скованность до 30′, общую утомляемость, слабость. При объективном обследовании: общее состояние удовлетворительное. Сознание ясное. Температура тела 36,6°С. Ребенок повышенного питания. Кожные покровы чистые, бледно-розовые. Щитовидная железа увеличена до I ст., на ощупь однородна, мягко-эластичной консистенции. Пальпируются единичные подчелюстные лимфоузлы, плотно эластичной консистенции, подвижные, безболезненные. Носовое дыхание свободное. Зев спокоен, миндалины рыхлые, без налетов. Перкуторно над легкими ясный легочный звук, дыхание везикулярное, частота дыхательных движений 19 в минуту. Перкуторно - границы относительной сердечной тупости не изменены. Тоны серд- 190 ца ясные, ритмичные, ЧСС 80 ударов в минуту. АД 115/70 мм рт. ст. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень, селезенка не увеличены. Перкуссия поясничной области безболезненна с двух сторон. Мочеиспускание не затруднено, безболезненное. Стул регулярный, один раз в день, оформленный. Локальный статус. Передвижение – не нарушено. Отмечаются пролиферативные изменения в правом коленном суставе, пролиферативноэкссудативные – в левом коленном суставе. Пальпация коленных суставов болезненна. Местная температура над левым коленным суставом повышена. Объем движений в суставах ограничен. Тонус мышц нижних конечностей снижен. Антропометрия: рост – 178см, масса тела – 90,6 кг. Кистевая динамометрия: правая рука – 40 кг, левая рука – 41 кг. Наряду с общеклиническими были проведены дополнительные исследования. 02.12.09г. Биохимия крови: Саобщ – 2,31 млмоль/л; Рнеорг – 1,32 ммоль/л, Mg – 0,71 ммоль/л. Кальцийрегулирующие гормоны: КТр – 40,89 пг/мл; ПТГ – 32,34 пг/мл; КТн – 6,17 пг/мл; ГР – 2,96 мМЕ/л. Маркеры костного метаболизма: остеокальцин сыворотки крови – 67,34 нг/мл; ЩФ – 3,09 мккат/л; ДПД/Crмочи – 5,69 нмольДПД/ммольСr. Биохимия мочи: кальций – 1,75 ммоль/сут, фосфор – 11,9 ммоль/сут. Исследование уровня миоглобина: 30,4 пг/мл. Исследования функции эндотелия: ЭТ-1 – 1,71 нг/мл, синтаза оксид азота –- 17,42 Ед/мл, NО2 – 24,86 мкмоль/л, NО3 – 36,92 мкмоль/л. Ультразвуковая денситометрия: СРУ – 1514 м/с; ШОУ – 87,24 Дб/мГц; ИП КТ – 59,87 %. Результаты электромиографии: функциональный электрогенез по I типу, отмечается снижение БА мышц ног, больше слева, в периоде последействия БА мышц ног повышена (нарушение расслабления). Отмечается снижение биоэлектрической активности 1-й степени преимущественно мышцразгибателей в ПБМ (справа – 555,2 мкВ, слева – 587,5 мкВ); 3-й степени – в ИМ (справа – 381,2 мкВ, слева – 135,7 мкВ). 191 По данным дуплексного сканирования артерий нижних конечностей: тип кровотока – магистральный, эхогенность комплекса интима-медиа не изменена, толщина КИМ справа – 8 мм, слева – 9 мм. ЗБА: Vps справа – 42,8 см/с, слева – 64,8 см/с; Ved справа – 10,51 см/с, слева – 14,89 см/с; PI справа – 5,69, слева – 5,10; RI справа – 1,20, слева – 1,19. ПББА: Vps справа – 62,5 см/с, слева – 53,6 см/с; Ved справа – 4,81 см/с, слева – 6,52 см/с; PI справа – 4,10, слева – 2,71; RI справа – 1,19, слева – 1,17. Осмотр специалистами. ЛОР-врач – хронический тонзиллит компенсированная форма. Окулист – здоров. Стоматолог – здоров. Ортопед – поперечное плоскостопие I ст., признаки синдрома Фюрматера на почве ожирения. Эндокринолог – экзогенное ожирение I ст., диффузный зоб I ст. Лечение: Режим щадяще-тренирующий, лечебное питание, лечебная физкультура индивидуально с разработкой пораженных суставов ежедневно, массаж классический нижних конечностей. БРВС на область мышц, прилегающим к пораженным суставам, через день. Курс лечения – 10 процедур. Медикаментозное лечение: «Magne-B6» по 2 таблетки 3 раза в день. Ингаляции зева с термальной водой. Синглетно-кислородная терапия. 24.12.2009г. Больной жалоб не предъявляет. Лечение перенес хорошо, без осложнений. Больной отмечал улучшение общего состояния, уменьшение болей в суставах, исчезновение утренней скованности, повышение работоспособности. Боли в суставах практически не беспокоят. При объективном обследовании улучшился тонус мышц нижних конечностей и спины. Пальпация и активные движения в суставах безболезненные. Антропометрия: рост – 178см, масса тела – 86,3 кг. Кистевая динамометрия: правая рука – 42 кг, левая рука – 42 кг. Наряду с общеклиническими были проведены дополнительные исследования. Биохимия крови: Саобщ – 2,35 млмоль/л; Рнеорг – 1,39 ммоль/л, Mg – 0,75 ммоль/л. Кальцийрегулирующие гормоны: КТр – 42,67 пг/мл; ПТГ – 33,27 пг/мл; КТн – 8,29 пг/мл; ГР – 3,37 мМЕ/л. Маркеры костного метаболизма: остеокальцин сыворотки крови – 71,24 нг/мл; ЩФ – 3,24 мккат/л; 192 ДПД/Crмочи – 5,31 нмольДПД/ммольСr. Биохимия мочи: кальций – 1,69 ммоль/сут, фосфор – 10,7 ммоль/сут. Исследование уровня миоглобина: 22,7 пг/мл. Исследования функции эндотелия: ЭТ-1 – 1,58 нг/мл, синтаза оксид азота – 15,67 Ед/мл, NО2 – 29,42 мкмоль/л, NО3 – 32,17 мкмоль/л. Ультразвуковая денситометрия: СРУ – 1532 м/с; ШОУ – 91,35 Дб/мГц; ИП КТ – 63,21 %. Результаты электромиографии: функциональный электрогенез по I типу, БА ПБМ справа – 615,4 мкВ, слева – 688,3 мкВ; БА ИМ справа – 479,5мкВ, слева – 217,6 мкВ. Дуплексное сканирование артерий нижних конечностей: тип кровотока – магистральный. КИМ справа – 8 мм, слева – 8 мм. ЗБА: Vps справа – 52,71 см/с, слева – 73,89 см/с; Ved справа – 12,34 см/с, слева – 17,59 см/с; PI справа – 4,38, слева – 4,12; RI справа 1,21, слева – 1,17. ПББА: Vps справа – 72,21 см/с, слева – 63,70 см/с; Ved справа – 6,15 см/с, слева – 7,85 см/с; PI справа – 3,37, слева – 2,14; RI справа 1,08, слева – 1,11. Больной выписан на 26 день с улучшением. Даны рекомендации, включающие диспансерное наблюдение ревматолога, а также полноценную диету, регулярные занятия ЛФК, продолжение приема «Magne-B6» еще в течение 1 месяца и повторного курса в течение года. Таким образом, в результате проведенного лечения получена положительная динамика клинических данных, лабораторных показателей, показателей ЭМГ, УЗ денситометрии и дуплексного сканирования артерий нижних конечностей. 2. Больной Н., 14 лет. История болезни № 2703, даты пребывания в санатории 10.10. – 30.10.2009 г. Давность заболевания 6 лет. Диагноз: Ревматоидный артрит, преимущественно суставная форма, полиартрит, серонегативный вариант, медленно прогрессирующее течение, активность 0 ст., ФН ІІ ст., РФ «-». Сопутствующие заболевания: деформация грудной клетки с воронкообразностью грудины, разгибательная контрактура правого лучезапястного сустава. 193 Из анамнеза болезни: заболел в 2003 году, постепенно без видимой причины. Начало заболевания сопровождалось болью и припуханием первого пальца левой ноги, затем в процесс были вовлечены левый коленный сустав, правый лучезапястный сустав, в 2008 году в процесс был вовлечен правый коленный сустав. Регулярно получал лечение по месту жительства у ревматолога. Последнее обострение заболевания в мае 2008 г. после переохлаждения, сопровождалось усилением артралгий, ограничением подвижности в коленных суставах. Утренняя скованность в коленных суставах до 20′. Из анамнеза жизни: ребенок от первой беременности, физиологических родов в 40 недель. Физическое и психомоторное развитие происходило соответственно возрасту. Перенес ветряную оспу. Болел острыми респираторными заболеваниями 2-3 раза в год. Наследственность по ревматическим заболеваниям не отягощена. Перенес оперативные вмешательства по поводу грыжесечения в возрасте 2 года и перелома левой руки со смещением. При поступлении в санаторий жалобы на боли и ограничение подвижности в коленных суставах, утреннюю скованность до 20′, общую утомляемость, слабость. При объективном обследовании: общее состояние удовлетворительное. Сознание ясное. Температура тела 36,6°С. Правильного телосложения. Кожные покровы чистые, бледно-розовые. Щитовидная железа не увеличена. Пальпируются единичные подчелюстные лимфоузлы, плотно эластичной консистенции, подвижные, безболезненные. Носовое дыхание свободное. Зев спокоен, миндалины рыхлые, без налетов. Перкуторно над легкими ясный легочный звук, дыхание везикулярное, частота дыхательных движений 19 в минуту. Перкуторно границы относительной сердечной тупости не изменены. Тоны сердца ясные, ритмичные, ЧСС 74 ударов в минуту. АД 110/70 мм рт. ст. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень, селезенка не увеличены. Перкуссия поясничной области безболезненна с двух сторон. 194 Мочеиспускание не затруднено, безболезненное. Стул регулярный, один раз в день, оформленный. Локальный статус. Передвижение – не нарушено. Пальпация коленных суставов болезненна. Местная температура над левым коленным суставом не повышена. Объем движений в суставах ограничен. Тонус мышц нижних конечностей и спины снижен. Антропометрия: рост – 166см, масса тела – 44,0 кг. Кистевая динамометрия: правая рука – 12 кг, левая рука – 24 кг. Наряду с общеклиническими были проведены дополнительные исследования. 02.10.09г. Биохимия крови: Саобщ – 2,38 млмоль/л; Рнеорг – 1,29 ммоль/л, Mg – 0,75 ммоль/л. Кальцийрегулирующие гормоны: КТр – 37,4 пг/мл; ПТГ – 34,82 пг/мл; КТн – 5,61 пг/мл; ГР – 2,27 мМЕ/л. Маркеры костного метаболизма: остеокальцин сыворотки крови – 62,3 нг/мл; ЩФ – 2,18 мккат/л; ДПД/Crмочи – 5,29 нмольДПД/ммольСr. Биохимия мочи: кальций – 3,24 ммоль/сут, фосфор – 13,7 ммоль/сут. Исследование уровня миоглобина: 32,6 пг/мл. Исследования функции эндотелия: ЭТ-1 – 1,52 нг/мл, синтаза оксид азота –- 12,98 Ед/мл, NО2 – 23,49 мкмоль/л, NО3 – 34,88 мкмоль/л. Ультразвуковая денситометрия: СРУ – 1525 м/с; ШОУ – 89,12 Дб/мГц; ИП КТ – 68,3%. Результаты электромиографии: функциональный электрогенез по I типу, с асимметрией и снижением БА ПББА. Отмечается нарушение координационных (реципрокных) отношений. В периоде последействия БА мышц ног повышена (нарушение расслабления). Отмечается снижение биоэлектрической активности 3-й степени: ПБМ (справа – 307 мкВ, слева – 240 мкВ); ИМ – 2-й степени (справа – 343 мкВ, слева – 328 мкВ). По данным дуплексного сканирования артерий нижних конечностей: тип кровотока – магистральный, эхогенность комплекса интима-медиа не изменена, толщина КИМ справа – 1,1 мм, слева – 9 мм. ЗБА: Vps справа – 35,4 см/с, слева – 41,6 см/с; Ved справа – 6,9 см/с, слева – 11,2 см/с; PI справа – 5,41, слева – 4,85; RI справа – 1,19, слева – 1,27. 195 ПББА: Vps справа – 60,2 см/с, слева – 68,1 см/с; Ved справа – 23,5 см/с, слева – 14,3 см/с; PI справа – 4,5, слева – 4,6; RI справа – 1,19, слева – 1,18. Осмотр специалистами. ЛОР-врач – здоров. Окулист – здоров. Стоматолог – здоров. Ортопед – деформация грудной клетки с воронкообразностью грудины, разгибательная контрактура правого лучезапястного сустава. Эндокринолог – щитовидная железа не увеличена. Лечение: Режим щадящетренирующий, стол № 15, лечебная физкультура индивидуально с разработкой пораженных суставов ежедневно, массаж классический нижних конечностей. БРВС на область мышц, прилегающим к пораженным суставам и область, прилегающую к надпочечникам, через день. Курс лечения – 10 процедур. Медикаментозное лечение: «Magne-B6» по 2 таблетки 2 раза в день. Синглетно-кислородная терапия. 29.10.2009г. Больной жалоб не предъявляет. Лечение перенес хорошо, без осложнений. Больной отмечал улучшение общего состояния, уменьшение болей в суставах, исчезновение утренней скованности, повышение работоспособности. Боли в суставах практически не беспокоят. При объективном обследовании улучшился тонус мышц нижних конечностей и спины. Пальпация и активные движения в суставах безболезненные. Антропометрия: рост – 166см, масса тела – 46,5 кг. Кистевая динамометрия: правая рука – 15 кг, левая рука – 26кг. Наряду с общеклиническими были проведены дополнительные исследования. 02.10.09г. Биохимия крови: Саобщ – 2,46 млмоль/л; Рнеорг – 1,35 ммоль/л, Mg – 0,77 ммоль/л. Кальцийрегулирующие гормоны: КТр – 39,6 пг/мл; ПТГ – 33,8 пг/мл; КТн – 7,19 пг/мл; ГР – 3,15,27 мМЕ/л. Маркеры костного метаболизма: остеокальцин сыворотки крови – 63,9 нг/мл; ЩФ – 2,84 мккат/л; ДПД/Crмочи – 4,87 нмольДПД/ммольСr. Биохимия мочи: кальций – 2,98 ммоль/сут, фосфор – 12,8 ммоль/сут. Исследование уровня миоглобина: 25,2 пг/мл. Исследования функции эндотелия: ЭТ-1 – 1,73 нг/мл, синтаза оксид азота –- 10,42 Ед/мл, NО2 – 18,56 мкмоль/л, NО3 – 32,27 мкмоль/л. 196 Ультразвуковая денситометрия: СРУ – 1542 м/с; ШОУ – 92,10 Дб/мГц; ИП КТ – 69,9%. Результаты электромиографии: функциональный электрогенез по I типу, БА ПБМ справа – 485 мкВ, слева – 420 мкВ; БА ИМ справа – 495 мкВ, слева – 488 мкВ. ЗБА: Vps справа – 47,5 см/с, слева – 54,2 см/с; Ved справа – 9,7 см/с, слева – 14,6 см/с; PI справа – 4,12, слева – 3,47; RI справа – 1,17, слева – 1,22. ПББА: Vps справа – 71,4 см/с, слева – 79,2 см/с; Ved справа – 29,6 см/с, слева – 26,6 см/с; PI справа – 3,47, слева – 4,11; RI справа – 1,03, слева – 1,09. Больной выписан на 30 день с улучшением. Даны рекомендации, включающие диспансерное наблюдение ревматолога, а также полноценную диету, регулярные занятия ЛФК, продолжение приема «Magne-B6» еще в течение 1 месяца и повторного курса в течение года. В результате проведенного лечения получена стойкая положительная динамика клинических данных, лабораторных показателей, а также показателей УЗ денситометрии, ЭМГ и дуплексного сканирования сосудов. После выписки в течение 10 месяцев обострения заболевания. 6.2. Оценка отдаленных результатов эффективности санаторнокурортного лечения детей с ЮРА Эффективность санаторно-курортного лечения оценивали на основе сопоставления клинико-лабораторных и функциональных показателей с данными, полученными на момент первичного поступления в санаторий у 47 больных ЮРА при их повторном поступлении на СКЛ. При анализе клинических симптомов спустя год после санаторнокурортного лечения у детей с ЮРА установлено уменьшение жалоб на боли в суставах, быструю утомляемость, слабость. В течение года после СКЛ у детей с ЮРА также зафиксировано снижение частоты заболеваемости простудными заболеваниями. При оценке суставного синдрома, среди больных с 197 ЮРА спустя год после СКЛ установлено уменьшение болезненности при пальпации суставов, утренней скованности, уменьшение ограничение объема движений в пораженных суставах. У больных ГС (n=11), получавших комплекс СКЛ, через 12 месяцев отмечался прирост показателя ИП КТ (р<0,05) преимущественно за счет повышения СРУ (рис. 6.9). Однако в отдаленном периоде у детей ГС уровень ИП КТ не достигал нормативных значений. У пациентов I группы (n=13) в катамнезе не зафиксировано достоверного роста показателя ИП КТ, при увеличении показателя СРУ (р<0,05). Показатель ШОУ не имел достоверной прибавки, отмечено увеличение его отставания от нормативных значений. Таким образом, у больных I группы не наблюдалось физиологической возрастной динамики СФС КТ с приростом показателей УЗ-денситометрии. Это свидетельствовало о дисгармоничности процессов костного метаболизма. У пациентов II группы (n=12) отмечался рост показателей СРУ (р<0,01) и ИП КТ (р<0,05) при некоторым отставанием от нормативных прибавок возрастной динамики. У детей III группы (n=11) отмечался прирост показателя ИП КТ (р<0,001) как за счет повышения СРУ (р<0,01), так и показателей ШОУ (р<0,01), что указывало на улучшение плотности и эластичности КТ. Полученные данные говорят о том, что СКЛ, включающее коррекцию с комплексным применением препарата «Magne-B6» и БРВС, у детей с ЮРА, имело достоверный устойчивый положительный эффект в виде длительного улучшения СФС КТ. При анализе отдаленной динамики показателей биоэлектрической активности мышц нижних конечностей, установлено увеличение показателей электрогенеза мышц у больных с ЮРА (табл. 6.8). 198 СРУ, м/с 1570 1550 ## 1530 * * ## *** # 1510 1490 1470 1450 КГ ГС I гр II гр III гр 1564,9 1509,2 1511,4 1517,6 1507,3 После лечения 1514,4 1514,8 1521,7 1525,4 Через 1 год после СКЛ 1515,2 1517,9 1527,1 1527,3 До лечения До лечения После лечения Через 1 год после СКЛ ШОУ, дБ/МГц 110 100 * *** ** ## 90 80 70 60 КГ ГС I гр II гр III гр 103,7 83,8 89,2 87,3 87,0 После лечения 87,4 92,0 92,3 93,0 Через 1 год после СКЛ 84,4 89,3 90,6 93,8 До лечения До лечения После лечения Через 1 год после СКЛ ИП КТ, % 90 80 ** 70 * # *** ### # 60 50 40 До лечения КГ ГС I гр II гр III гр 87,31 56,86 64,28 63,52 57,92 После лечения 58,39 67,24 66,01 63,54 Через 1 год после СКЛ 59,9 64,58 66,87 67,11 До лечения После лечения Через 1 год после СКЛ Рис. 6.9. Отдаленные результаты влияния различных вариантов СКЛ на СФС КТ у детей с ЮРА. Примечания: 1. * – р<0,05; ** – р<0,01; *** – р<0,001 – достоверность отличия показателей до и после СКЛ; 2. # – р<0,05; ## – р<0,01; ### – р<0,001 – достоверность отличия отдаленных результатов лечения от показателей до СКЛ. 199 Таблица 6.8 Отдаленные результаты влияния различных вариантов СКЛ на показатели биоэлектрической активности ИМ у больных ЮРА, (М±m) БА ПБМ, мкВ Группа сторона До лечения D 488,54±59,40 S 493,11±21,59 D 516,29±43,17 S 526,31±43,15 D 454,08±33,91 S 463,21±54,23 D 367,29±22,25 S 378,37±27,45 I II III ГС КГ D S После лечения 562,31±66,6 * 559,19±58,2 * 654,97±32,41 ** 639,73±78,22 ** 609,38±53,25 *** 601,62±73,45 *** 413,94±32,1 ** 424,91±22,30 * 812,6±27,1 806,5±16,5 БА ИМ, мкВ Через 1 год после лечения 526,5±21,25 # 525,8±26,37 # 589,6±34,47 # 605,78±43,21 # 571,69±32,56 ## 578,55±38,24 ## До лечения 432,76±27,14 435,37±28,62 473,32±52,47 435,77±31,83 399,26±74,29 383,22±44,71 384,1±54,15 311,29±32,77 383,5±27,54 302,54±34,58 После лечения 485,64±30,49 * 486,22±32,67 ** 570,45±32,27 * 512,02±31,29 ** 537,00±30,42 *** 511,59±33,32 *** 361,91±30,74 ** 347,16±28,39 ** 755,1±21,9 760,7±20,8 Примечания: 1. достоверность отличия показателей до и после СКЛ: * – p<0,05; ** – p<0,01; *** – p<0,001; 2. достоверность отличия отдаленных результатов лечения от показателей до СКЛ: # – p<0,05; ## – p<0,01. Через 1 год после лечения 466,9±31,25 # 464,23±46,57 # 532,34±32,48 # 493,9±42,61 # 473,4±41,36 ## 448,98±37,24 ## 325,67±41,35 316,39±35,44 200 У пациентов ГС показатели БА ПБМ и ИМ непосредственно после СКЛ были выше, чем до лечения (р<0,05 р<0,01). В отдаленном периоде наблюдения отмечалось снижение показателей электрогенеза практически до исходных значений. Полученные результаты свидетельствовали об отсутствии пролонгированного положительного влияния СКЛ на БА у больных ГС. У пациентов I группы отмечалось достоверное (р<0,05) увеличение показателей биоэлектрической активности ПБМ после СКЛ, через год после СКЛ выявлено снижение БА, прирост показателя БА ПБМ и ИМ составил в среднем 7% (р<0,05) по сравнению с параметрами до лечения. У пациентов II группы при обследовании, проведенном через год после СКЛ, отмечалась достоверная (р<0,05) положительная динамика БА мышц голеней при сравнении с параметрами до лечения. В тоже время, наблюдалось небольшое снижение показателей при сравнении с результатами, зафиксированными непосредственно после лечения. Спустя год после проведенного СКЛ показатели электрогенеза мышц у пациентов III группы были достоверно выше (р<0,01) зафиксированных на момент начала терапии. Прирост показателя составил от 17% до 26%. Таким образом, ни в одной из обследованных групп больных ЮРА показатели электрогенеза ПБМ и ИМ не достигли нормативных параметров. Однако более значимый пролонгированный положительный эффект наблюдался у больных ЮРА III группы, которым в комплекс СКЛ включали комбинированное применение препарата «Magne-B6» и БРВС, что способствовало улучшению СФС МТ. Нами дана оценка отдаленной динамики уровней КТр и ПТГ (рис. 6.10). У больных ГС содержание КТр достоверно (р<0,05) повысилось в результате проведенного СКЛ, в отдаленном периоде отмечено снижение уровня КТр относительно показателей до начала лечения. У пациентов I группы через 1 год после СКЛ сохранялась тенденция к повышению уровня КТр. У больных II группы в катамнезе зафиксированы показатели КТр достоверно (р<0,05) более высокие, по сравнению с исходными данными. 201 70 КТр, пг/мл 65 ПТГ, пг/мл 60 55 # # 50 # 45 * * # 40 35 30 25 КГ ГС І ІІ ІІІ КГ ГС І ІІ ІІІ 68,3 43,73 46,54 45,09 46,68 39,15 37,91 36,41 41,92 38,83 После СКЛ 45,91 48,39 47,43 50,06 39,68 37,73 42,19 41,05 Через 1 год после СКЛ 42,98 49,43 50,04 51,62 37,45 38,35 43,08 39,2 До СКЛ До СКЛ После СКЛ 11 10 # Через 1 год после СКЛ КТн, пг/мл # * ГР, мМЕ/л ## 9 # 8 7 ** 6 # 5 # 4 3 2 # * * ГС І ІІ ІІІ ГС І ІІ ІІІ До СКЛ 8,43 8,79 6,59 7,45 2,53 3,71 2,98 2,62 После СКЛ 8,96 9,09 7,1 8,11 2,6 3,79 3,12 2,79 Через 1 год после СКЛ 9,46 9,8 7,66 8,8 2,96 4,6 3,67 3,56 До СКЛ После СКЛ Через 1 год после СКЛ Рис. 6.10. Отдаленные результаты влияния различных вариантов СКЛ на динамику уровней кальцийрегулирующих гормонов у больных ЮРА в зависимости от варианта СКЛ. Примечания: 1. достоверность отличия показателей до и после СКЛ: * – р<0,05; ** – р<0,01; 2. достоверность отличия показателей в катамнезе и до СКЛ: # – р<0,05. У пациентов III группы отмечено повышение (р<0,05) уровня КТр непосредственно после СКЛ, в отдаленном периоде наблюдения сохранялись достоверно (р<0,05) более высокие уровни КТр (р<0,05) при сравнении с первоначальными результатами. У больных ГС уровень ПТГ вырос (р<0,05) в результате санаторно-курортного лечения. Через 1 год после СКЛ отмечалось некоторое снижение показателей ПТГ, достоверных отличий от исход- 202 ных данных не выявлено. У пациентов I и II группы через 1 год сохранялась тенденция к повышению (р<0,05) уровня ПТГ, относительно показателей до лечения. У пациентов III группы уровень ПТГ после лечения несколько повысился (р<0,05), в катамнезе показатели незначительно снизились, и не имели достоверных отличий от исходных данных. При анализе динамики уровней КТн и ГР отмечен достоверный рост в катамнезе КТн, наиболее выраженный у больных III группы (р<0,01) (рис. 6.10). Рост показателей ГР через 1 год после СКЛ зафиксирован во всех группах больных ЮРА (р<0,05), у части детей повышение уровня ГР совпадал с периодом ростового вытяжения. В ГС достоверных отличий роста показателей выявлено не было (р>0,05). Такая динамика кальцийрегулирующих гормонов сопровождалась ростом показателя ДПД/Сr и незначительным снижением показателей уровня ОК и ЩФ у больных ГС (рис. 6.11, рис. 6.12). 8 ЩФ, ммоль/л ДПД/Cr, нмольДПД/ммольСr 7 # 6 ** 5 # ## 4 ** 3 2 1 До СКЛ После СКЛ Через 1 год после СКЛ ГС І ІІ ІІІ ГС I гр II гр III гр 2,87 3,08 2,82 3,13 3,21 3,12 2,99 3,11 3,01 2,96 3,18 3,12 6,23 5,61 6,68 5,77 5,43 5,64 5,58 5,01 4,64 5,65 4,83 4,75 До СКЛ После СКЛ Через 1 год после СКЛ Рис. 6.11. Отдаленные результаты влияния различных вариантов СКЛ на динамику уровней ЩФ и ДПД у больных ЮРА в зависимости от варианта СКЛ. Примечания: 1. достоверность отличия показателей до и после СКЛ: * – р<0,05; ** – р<0,01; 2. достоверность отличия показателей в катамнезе и до СКЛ: # – р<0,05, ## – р<0,01. 203 Остеокальцин, нг/мл 85 # # 80 *** 75 70 65 60 ГС I гр II гр III гр До СКЛ 73,2 75,8 75,7 76,4 После СКЛ 74,6 77,3 78,1 79,2 72,89 73,8 78,3 81,2 Через 1 год после СКЛ До СКЛ После СКЛ Через 1 год после СКЛ Рис. 6.12. Отдаленные результаты влияния различных вариантов СКЛ на динамику уровня остеокальцина у больных ЮРА в зависимости от варианта СКЛ. Примечания: 1. достоверность отличия показателей до и после СКЛ: * – р<0,05; ** – р<0,01; 2. достоверность отличия показателей в катамнезе и до СКЛ: # – р<0,05. У пациентов I группы выявлен достоверный рост уровня ДПД/Сr относительно показателей до начала лечения (р<0,05). У больных II группы выявлено достоверное (р<0,01) повышение уровня ДПД/Сr и ОК (р<0,05). У детей III группы зафиксирован достоверный рост через 1 год после СКЛ ДПД/Сr и ОК (р<0,05). У больных II группы выявлено достоверное (р<0,01) повышение уровня ДПД/Сr и ОК (р<0,05). У детей III группы зафиксирован достоверный рост через 1 год после СКЛ ДПД/Сr и ОК (р<0,05). Таким образом, у больных III группы повышение уровней КТн и КТр, снижение показателей ДПД/Сr указывало на повышение костного метаболизма с преобладанием процессов формирования КТ. При анализе отдаленной динамики показателей уровня миоглобина у больных ЮРА установлено повышение уровня миоглобина относительно показателей после лечения у пациентов ГС (табл. 6.9). 204 Таблица 6.9 Отдаленные результаты влияния различных вариантов СКЛ на уровень миоглобина у больных ЮРА, (М±m) Уровень миоглобина Группы До лечения После лечения 1 Через 1 год после лечения 3 22,0±1,2 І 30,1±1,1 2 24,0±1,1 ρ 1-2 * ρ 1-3 # ІІ 28,2±1,1 22,1±0,9 21,4±1,2 ρ 1-2 ** ρ 1-3 # ІІІ 31,1±1,2 23,1±1,1 20,8±1,2 ρ 1-2 ** ρ 1-3 # ГС 27,2±1,0 22,9±1,3 25,5±1,1 КГ ρ 1-2 * 19,8±0,4 Примечания: 1. Достоверность отличия показателей до и после СКЛ: * – р<0,05; ** – р<0,01; 2. Достоверность отличия показателей в катамнезе и до СКЛ: # – р<0,05. У пациентов I-III групп выявлено достоверное снижение показателей миоглобина относительно данных до лечения (р<0,05) и после СКЛ (р<0,05), во II и III группах уровень миоглобина в катамнезе приближался к показателям КГ. Таким образом, полученные данные свидетельствуют о восстановлении трофического обеспечения тканей, о нормализации механизмов мышечного сокращения, что в свою очередь способствует улучшении процессов костеобразования. Динамическое изучение показателей эндотелийзависимых факторов у детей с ЮРА через 1 год после СКЛ не выявило значимых достоверных изменений. У детей III группы отмечено снижение в катамнезе ЭТ-1 с (1,40±0,15) нг/мл до (1,17±0,12) нг/мл (р<0,05). 205 Отмечается разнонаправленное изменение уровня NO3: ГС – с (35,37±3,26) мкмоль/л после СКЛ до (34,61±2,70) мкмоль/л через 1 год после СКЛ, в I группе – с (34,73±7,26) мкмоль/л и (32,71±4,22) мкмоль/л, соответственно, во II группе с (36,70±3,03) мкмоль/л после СКЛ до (36,83±4,12) мкмоль/л (р<0,05), в III группе – с (32,31±6,17) мкмоль/л до (36,92±3,82) мкмоль/л (р<0,01), соответственно. Полученные данные указывают на тенденцию к снижению вазоконстрикции, что способствует улучшению процессов микроциркуляции у пациентов III группы через 1 год после СКЛ. Нами дана оценка отдаленных результатов влияния СКЛ на периферическое кровообращение у детей с ЮРА в зависимости от выбранного лечебного комплекса. При изучении толщины КИМ не выявлено значимых изменений. Отмечалась положительная динамика скоростных характеристик кровотока во всех группах больных (табл. 6.10). Достоверное (р<0,05) повышение Vps в бассейне ЗБА и ПББА зафиксировано во II и III группах больных. Повышение Ved в бассейне ЗБА выявлено в III группе (р<0,05). В ГС, I и II группах через 1 год после СКЛ отмечалась тенденция к повышению скоростных характеристик в бассейне ЗБА у детей всех групп. При сравнении показателей сопротивления кровотоку в катамнезе с данными после СКЛ достоверных различий показателей PI и RI в бассейне ЗБА и ПББА не выявлено (табл. 6.11). Отмечается тенденция к снижению показателей PI во всех группах детей. Отмечено разнонаправленное изменение показателей RI, что указывало, на наш взгляд, на регулирующее воздействие на тонус сосудов, свидетельствовало об улучшении упругоэластических свойств стенок сосудов и снижении внутрисосудистого давления за счет уменьшения спазма артериол. У больных ЮРА во всех группах в катамнезе наблюдалось улучшение периферического кровообращения. Положительная динамика скоростных характеристик кровотока, а также индексов сопротивления кровотоку в бассейне ЗБА и ПББА более выражена у больных ЮРА III группы. 206 Таблица 6.10 Группы Отдаленные результаты влияния различных вариантов СКЛ на динамику Vps и Ved у больных ЮРА, (М±m) І Режим исследования до СКЛ после СКЛ через 1 год после СКЛ до лечения ІІ после через 1 год после СКЛ до лечения ІІІ после через 1 год после СКЛ до лечения ГС после через 1 год после СКЛ КГ ЗБА ПББА ЗБА ПББА Vps Ved справа слева справа слева справа слева справа слева 63,80±4,21 69,97±2,37 ** 72,17±2,39 72,77±2,49 58,21±5,77 62,59±3,48 * 64,92±2,49 70,53±3,99 59,47±7,43 64,58±4,29 * 66,84±4,57 52,92±5,56 59,67±2,43 65,21±3,69 * 67,82±3,54 67,73±2,81 12,81±3,58 13,89±0,47 * 14,15±2,26 13,59±3,47 14,80±3,21 16,12±0,38 * 16,94±2,73 15,98±2,38 9,46±2,14 10,36±2,37 * 12,59±3,83 9,64±2,56 10,42±3,07 11,34±2,39 * 13,67±3,69 11,23±3,18 83,80±2,78 81,04±3,74 60,09±4,68 74,43±2,57 15,53±0,59 ** ** ** * * 86,71±3,85 83,61±3,52 67,83±4,39 75,15±2,24 16,12±3,22 ## ## 66,43±3,16 60,81±2,17 63,67±4,51 53,67±6,43 12,41±2,3 18,57±0,54 ** 19,52±3,43 12,19±0,29 12,66±0,28 ** * 13,85±29 14,12±2,67 14,52±2,71 9,59±2,71 78,01±2,96 72,07±2,82 74,04±5,27 63,76±3,64 14,57±0,67 ** ** ** ** * 82,29±2,64 76,62±2,37 72,89±4,39 69,24±3,93 17,89±1,16 ## ## ## 73,68±2,17 62,44±4,48 66,54±3,17 63,29±3,68 12,7±3,27 17,16±0,46 ** 19,12±0,85 # 15,72±3,72 11,31±2,36 11,91±3,37 ** * 13,28±3,27 13,62±3,46 80,05±3,16 69,49±3,95 71,53±3,15 67,85±2,54 13,88±0,48 17,49±0,39 ** * * * * * 79,38±2,76 73,64±3,28 73,41±3,17 69,23±3,71 14,17±2,85 16,59±3,24 85,03±3,24 84,18±3,50 73,23±3,11 73,45±3,67 17,94±1,37 19,55±1,18 10,11±3,27 10,98±2,47 * * 10,35±3,67 11,72±3,27 14,54±1,19 17,71±1,32 9,68±2,58 10,21±2,13 10,75±2,73 Примечания: 1. Достоверность отличия показателей до и после СКЛ: * – р<0,05; ** – р<0,01. 2. Достоверность отличия показателей в катамнезе и до СКЛ: # – р<0,05; ## - р<0,01. 207 Таблица 6.11 Группы Отдаленные результаты влияния различных вариантов СКЛ на динамику PI и RI у больных ЮРА, (M±m) І ЗБА слева справа слева справа слева справа слева до СКЛ 5,58±0,64 5,25±0,26 5,32±0,28 5,28±0,45 1,23±0,03 5,04±0,27 4,77±0,67 4,89±0,01 4,93±0,67 1,19±0,07 1,25±0,02 1,18±0,07 * 1,18±0,01 после СКЛ 1,26±0,02 1,21±0,08 * 4,96±0,32 4,69±0,54 4,47±0,09 4,76±0,17 1,20±0,09 1,21±0,04 1,17±0,05 1,12±0,03 6,12±0,57 6,65±0,52 4,86±0,54 5,02±0,54 5,75±0,48 4,38±0,29 4,41±0,48 1,23±0,01 1,18±0,05 * 1,19±0,04 1,11±0,08 * 1,17±0,01 5,19±0,39 1,12±0,07 1,14±0,08 * 4,82±0,43 5,27±0,45 4,26±0,21 4,21±0,36 1,17±0,06 1,19±0,04 1,12±0,04 1,11±0,08 5,14±0,67 5,72±0,66 4,31±0,46 4,81±0,38 4,23±0,25 3,73±0,46 4,52±0,23 4,01±0,39 1,19±0,08 1,24±0,06 * 1,22±0,02 1,18±0,04 ** 1,18±0,03 1,07±0,06 * 1,16±0,01 1,06±0,07 * 4,02±0,41 4,38±0,47 3,34±0,42 4,16±0,42 1,21±0,04 1,19±0,06 1,09±0,07 1,09±0,08 6,19±0,62 5,82±0,46 4,31±0,39 4,52±0,68 1,22±0,08 1,12±0,04 1,22±0,02 5,63±0,46 5,33±0,38 4,43±0,38 4,62±0,54 1,24±0,05 1,25±0,02 1,21±0,02 * 1,14±0,05 1,18±0,02 после после через 1 год после СКЛ до лечения ГС ПББА справа через 1 год после СКЛ до лечения ІІІ ЗБА Режим исследования через 1 год после СКЛ до лечения ІІ ПББА после PI RI 1,12±0,08 1,12±0,05 через 1 год после 5,48±0,73 5,08±0,64 4,29±0,42 4,39±0,49 1,23±0,03 1,21±0,07 1,13±0,07 1,16±0,07 СКЛ КГ 3,95±0,38 3,79±0,32 4,35±0,35 4,61±0,34 1,22±0,02 1,23±0,01 1,13±0,03 1,13±0,04 Примечания: 1. Достоверность отличия показателей до и после СКЛ: * – р<0,05; ** – р<0,01. 2. Достоверность отличия показателей в катамнезе и до СКЛ: # – р<0,05. 208 Полученные данные свидетельствуют о том, что у детей III группы в процессе СКЛ, включающем коррекцию с комплексным применением препарата «Magne-B6» и БРВС, отмечался достоверный пролонгированный положительный эффект, появляющийся повышением костного метаболизма в виде длительного улучшения СФС КТ с преобладанием процессов формирования КТ; улучшением трофического обеспечения тканей, нормализацией механизмов мышечного сокращения; а так же улучшением динамики периферического кровообращения нижних конечностей. Назначение комбинированного применения препарата «Magne-B6» и БРВС являлось наиболее патогенетически обоснованным вариантом лечения больных ЮРА. Заключение Эффективность СКЛ детей, страдающих ЮРА, связана с улучшением структурно-функциональных свойств костно-мышечной ткани. Полученные нами ближайшие результаты лечения с использованием предложенных терапевтических комплексов указывали на улучшение прочностных характеристик КТ и показателей минерального обмена, способствовали снижению дисбаланса уровней кальцийрегулирующих гормонов и маркеров ремоделирования КТ. Также отмечалось уменьшение выраженности ЭД, повышение электрогенеза мышц, улучшение скоростных характеристик периферического кровотока. Данные изменения отмечались во всех группах больных. Наиболее значимые положительные изменения отмечались у детей III группы. Увеличение интегрального показателя ИП КТ на 9,7% указывало на уменьшение костной резорбции и усиление процессов ремоделирования КТ. Улучшение БА мышц у больных III группы проявлялось в повышении электрогенеза до 34,2%. При этом увеличилось количество больных с показателями БА в диапазоне нормы: с 17,1% до 33,6% случаев. Снижение уровня миоглобина характеризовалось увеличением количества больных с показателями, соответствующих диапазону показателей контрольной группы, с 35,0% до 51,4% случаев, и указывало на снижение гипоксии мышечной ткани, восстановление ее струк- 209 турно-функциональных свойств. Прирост скоростных показателей кровотока и снижение повышенного тонуса сосудов составили 18,5% и 16,1%, соответственно, сопровождались снижением уровня ЭТ-1 и повышением уровня метаболитов оксида азота (на 21,4%), что указывало на улучшение периферического кровообращения и уменьшение эндотелиальной дисфункции. При анализе данных, полученных в отдаленном периоде наблюдения, выявлено, что у детей III группы в катамнезе отмечался прирост показателя ИП КТ как за счет повышения СРУ, так и показателей ШОУ, что указывало на улучшение плотности и и эластичности КТ. У больных III группы спустя 1 год после СКЛ фиксировалось повышение уровней КТн, КТр и ОК, снижение показателей ДПД/Сr, что указывало на повышение костного метаболизма с преобладанием процессов формирования КТ. У больных ГС и I группы ОК в катамнезе несколько снизился. В ГС отмечается так же снижение уровня КТн. Снижение уровня ЩФ в отдаленном периоде отмечается во всех группах, однако у больных III группы он остается выше, чем на начало лечения. Наблюдалось небольшое снижение показателей биоэлектрической активности мышц при сравнении с результатами, зафиксированными непосредственно после лечения, однако во всех группах больных уровень электрогенеза мышц голени достоверно был выше, чем на момент начала терапии. Наименее выраженное снижение БА мышц отмечается у детей III группы. У пациентов I-III групп выявлено достоверное снижение показателей миоглобина относительно данных после СКЛ (р<0,05), во II и III группах уровень миоглобина в катамнезе приближался к показателям КГ. Полученные результаты исследования структурно-функционального состояния мышц свидетельствовали об улучшении механизмов мышечного сокращения, Динамическое изучение показателей эндотелийзависимых факторов у детей с ЮРА через 1 год после СКЛ не выявило значимых достоверных изменений. У больных ГС и I группы отмечается недостоверное снижение NO3. У пациентов III группы через 1 год после СКЛ выявлено достоверное сни- 210 жение уровня ЭТ-1 и рост NO3, что указывало на снижение процессов вазоконстрикции и способствовало улучшению процессов микроциркуляции. Уменьшение ЭД сопровождалось достоверным ростом в катамнезе скоростных характеристик кровотока во II и III группе. Повышение скорости кровотока в ГС и I группе носили невыраженный и недостоверный характер. Отмечается устойчивая тенденция к снижению внутрисосудистого давления, более выраженная в III группе. Таким образом, включение в стандартный комплекс санаторнокурортного лечения больных ЮРА препарата «Magne-B6» и БРВС проявляется благоприятным влиянием на структурно-функциональное состояние костной и мышечной ткани, на периферическое кровообращение нижних конечностей и состояние эндотелия сосудов. Наиболее выраженные положительные ближайшие и отдаленные результаты отмечаются при их комбинированном применении. Материалы данного раздела изложены в следующих публикациях: 1. Сарчук Е.В. Оптимизация реабилитации больных ЮРА при поражении костно-мышечной системы / Е.В. Сарчук. – Матер.ежегодн.науч. чтений врачей евпатор. курорта «Acta Eupatorica» // Вестник физиотерапии и курортологии. – 2010. – № 1. – С.89. 2. Сарчук О.В. Вивчення впливу комплексного застосування біорезонансної вібростимуляції и препарату «МАГНЕ-В6» на структурно- функціональний стан м‘язової тканини у дітей з ювенільним ревматоїдним артритом на етапі санаторно-курортного лікування / Е.В. Сарчук. – Таврический медико-биологический вестник. – 2013. – Т. 16. – № 3, Ч.3(63). – С. 117-121. 211 РАЗДЕЛ 7 АНАЛИЗ И ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ Ювенильный ревматоидный артрит является одной из наиболее актуальных проблем педиатрии и детской ревматологии, характеризуется значительной распространенностью, прогрессирующим хроническим течением и системностью поражения, высоким уровнем инвалидизации больных, значительными социально-экономическими потерями для общества и семьи [1-3, 15]. Развитие глубоких эрозивно-деструктивных изменений костной ткани у 75% больных ювенильным ревматоидным артритом сопровождается развитием мышечной дисфункции, интенсивность выраженности которой свидетельствует о тяжести и темпах прогрессирования болезни и вносит значительный вклад в неблагоприятный прогноз при этом заболевании [6-10]. Обсуждается несколько причин поражения мышечной ткани при ювенильном ревматоидном артрите: снижение двигательной активности больных; катаболическое влияние воспалительного процесса; нарушение трофики костно-мышечной ткани вследствие развития остеопороза; развитие эндотелиальной дисфункции, вызывающее повреждение сосудистой стенки [11, 12]. На сегодняшний день современным стандартом помощи больным ювенильным ревматоидным артритом является применение интегративных подходов, использующих медикаментозные и немедикаментозные способы лечения костно-мышечной патологии [13]. Однако использование широкого арсенала противоревматических средств зачастую приводит к развитию достаточно сложных побочных явлений. Кроме медикаментозной терапии дети с ювенильным ревматоидным артритом нуждаются в обязательном проведении комплекса реабилитационного лечения [17]. Между тем, основные лечебные мероприятия при ювенильном ревматоидном артрите учитывают, в первую очередь, структурно- 212 функциональные нарушения костной ткани больных, оставляя при этом вне зоны воздействия развитие дисфункции мышечной ткани. Подчеркивается необходимость оптимизации методов ранней диагностики, лечения и реабилитации данной категории больных [18,19]. Все вышесказанное обусловило необходимость и актуальность разработки новых лечебных комплексов с использованием естественных и преформированных факторов, направленных на восстановление нарушения структурно-функционального состояния костно-мышечной ткани, что и явилось основной целью нашего исследования. На первом этапе нашей роботы проведено биологическое моделирование адъювантного артрита на экспериментальных животных, который характеризуется сходством морфологических изменений при аутоиммунном воспалении у человека и широко используется для индукции артрита, подобного ревматоидному. За основу взят метод, описанный Чернухом A.M. 339]. В ходе электронно-микроскопического анализа структурного строения мышечной ткани и эндотелия сосудов при воспроизведенном адъювантном артрите у лабораторных животных выявлены изменения в мышечной ткани, что проявлялось нарушением целостности строения отдельных саркомеров, изменением строения митохондрий, их частичной дезориентацией и деструкцией, и свидетельствовало о резком снижении энергетических ресурсов скелетной мышцы, негативно влияющем на ее сократительную способность. В сосудах отмечалась выраженная складчатость и утолщение базальной мембраны, сужение сосудистого просвета, эндотелиальные клетки находились в состоянии разной степени выраженности интрацеллюлярного отека, в ряде случаев явления отека носили характер вакуольной дистрофии. Для коррекции выявленных ультраструктурных изменений применили пелоидотерапию, биорезонансную вибростимуляцию и препарат «Magne-B6». Выявлены эффекты влияния лечебных факторов разной степени выраженности: при применении грязевых аппликаций, не выявлено значимых положительных изменений ультраструктурной организации мышечной ткани и эндотелиальных 213 клеток; при метаболической терапии препаратом «Magne-B6», отмечается положительная динамика изменений в скелетной мышце и эндотелиальных клетках; при применении биорезонансной вибростимуляции ультраструктурная организация мышечных волокон животных с воспроизведенным адъювантным артритом приближалась к таковой у здоровых крыс. На втором этапе нашей работы проведено комплексное клиническое обследование 140 больных ювенильным ревматоидным артритом в возрасте от 6 до 15 лет. Исследование структурно-функционального состояния костной ткани было проведено с использованием метода ультразвуковой денситометрии, определяли уровни биохимических маркеров минерального обмена, маркеров костного ремоделирования и кальцийрегулирующих гормонов; для оценки структурно-функционального состояния нервно-мышечного аппарата использовали метод электромиографии и определение уровня миоглобина в сыворотке крови; с целью выявления нарушений периферической гемодинамики и функционального состояния эндотелия сосудов применяли метод дуплексного ультразвукового сканирования и определение уровня эндотелийзависимых факторов. В результате проведенных исследований установлено нарушение структурно-функциональных свойств костной ткани у детей с ювенильным ревматоидным артритом, характеризующиеся снижением параметров ультразвуковой денситометрии: скорости распространения ультразвука, широкополосного ослабления ультразвука и индекса плотности костной ткани. Выявлены нарушения структурно-функциональных свойств костной ткани, проявляющееся снижением индекса плотности костной ткани разной степени выраженности: снижение, характерное для остеопении – у 47,1% больных ювенильным ревматоидным артритом, снижение характерное для остеопороза – у 37,9% больных, что соответствует данным литературы [139]. Наибольшие изменения показателей денситометрии определяются в периоды интенсивного роста и полового созревания ребенка. В процессе обследования установ- 214 лена зависимость параметров ультразвуковой денситометрии от гендерной принадлежности, формы и продолжительности заболевания. Наиболее значимое снижение выявлено у больных ювенильным ревматоидным артритом при суставно-висцеральной форме заболевания, у девочек и при продолжительности заболевания более 6 лет. Проведенный анализ выявил корреляционную связь между параметрами ультразвуковой денситометрии и длительностью заболевания. Отмечено, что у больных ювенильным ревматоидным артритом нарушается продукция или взаимодействие кальцийрегулирующих гормонов, гормона роста, остеокальцина, ионов фосфора, магния, фтора, развивается гипокальциемия, проявляющаяся снижением кальция в эритроцитах [148, 153, 55], что подтверждалось результатами нашего исследования. Показатели основных биохимических показателей минерального обмена у больных ювенильным ревматоидным артритом находились в границах допустимых значений, однако отмечалась ниже показателей относительно контрольной группы. Процессы умеренной гипофосфатемии и гипокальциемии сопровождались статистически значимым снижением уровня кальцитонина, кальцитриола, гормона роста и остеокальцина, повышением уровня паратиреоидного гормона. Показатели уровня дезоксипиридинолина находились в границах допустимых значений, однако отмечалась существенная разница с показателями контрольной группы. Полученные данные указывали на нарушение минерального обмена и нарушение состояния гормональной регуляции кальциевого обмена у детей с ювенильным ревматоидным артритом, выраженность которых от клинических особенностей заболевания. Выявлены корреляционные связи разной степени биохимических показателей минерального обмена, показателей гормональной регуляции кальциевого обмена, маркеров и маркеров костного ремоделирования с параметрами ультразвуковой денситометрии. Факторами, усугубляющими нарушения структурно- функциональных свойств костной ткани у детей с ювенильным ревматоид- 215 ным артритом, явились суставно-висцеральная форма, активность процесса и продолжительность заболевания более 6 лет. Полученные данные исследования свидетельствовали о пониженной активности остеобластов, замедлении процессов остеосинтеза, повышении уровня резорбции костной ткани у данного контингента больных. Результаты исследования подтверждают наличие сопряженности процессов остеосинтеза и костной резорбции у больных ювенильным ревматоидным артритом. Отмечается, что изменения в мышцах у больных ювенильным ревматоидным артритом являются отражением аналогичных процессов в суставах и проявляются мышечными болями, прогрессирующей мышечной слабостью в проксимальных мышцах нижних и верхних конечностей [160, 161]. Обсуждается несколько механизмов поражения скелетных мышц при ювенильном ревматоидном артрите: иммунокомплексный васкулит, долговременная иммобилизация, влияние цитокинов, вызывающих миолиз, нарушение трофики в результате поражения периферической нервной системы; некоторыми авторами не исключается ятрогенное происхождение миопатии, вследствие длительного применения глюкокортикостероидов [165, 167, 169]. Выявлено, что для ювенильного ревматоидного артрита характерно снижение функциональной способности мышечной ткани, зависящее от активности воспалительного процесса, клинического течения заболевания и объема поражения. Наиболее выраженное снижение биоэлектрической активности мышц отмечалось у больных ювенильным ревматоидным артритом с полиартритом, при быстро прогрессирующем течении и со II степенью активности заболевания. Отмечаются нарушения координационных отношений, повышение тонической активности мышц в покое, повышение биоэлектрической активности мышц в периоде последействия (нарушение расслабления). Выявленные корреляционные связи между показателями биоэлектрической активности мышц свидетельствовали о взаимосвязанности нейротрофических процессов, происходящих в мышечной ткани, с состоянием костной ткани. 216 Ревматоидный процесс сопровождается повышением в сыворотке крови уровня „мышечных‖ ферментов (трансаминаз, альдолазы, креатининкиназы), при гистологическом исследовании мышечных биоптатов отмечаются воспалительные изменения [166, 203]. Мы не встретили работ, посвященных изучению уровня миоглобина в сыворотке крови как маркера повреждения скелетной поперечнополосатой мышечной ткани у больных ЮРА, что проанализировано нами впервые. Миоглобин, являясь гемм-белком, находится в клетках скелетных мышц и обеспечивает в них депонирование кислорода. Повреждение мышечной ткани, вследствие травм, ишемии или аутоиммунных заболеваниях, приводит к высвобождению миоглобина в кровь. выявлено значительное повышение уровня миоглобина у 65,0% детей с ювенильным ревматоидным артритом в сравнении с группой здоровых детей. Наиболее выраженная степень зависимости повышения уровня миоглобина установлена у детей с полиартритами и при длительности заболевания более 6 лет. Повышение уровня миоглобина у больных с ювенильным ревматоидным артритом свидетельствовало о нарушении трофики скелетных мышц, что приводило к развитию тканевой гипоксии, нарушению механизма мышечного сокращения, и, как следствие, к нарушению процессов костеобразования. Исследование уровня миоглобина позволяет выявить повреждение мышечной ткани у детей с ювенильным ревматоидным артритом на ранних этапах развития дисфункции мышечной ткани, что важно для своевременной разработки лечебных комплексов. Выраженность дисфункции мышечной ткани зависела от пола, длительности заболевания и объема поражения Наиболее тяжелой и прогностически неблагоприятной является системная форма ювенильного ревматоидного артрита, встречаемость которой варьирует от 5% до 20% всех случаев ювенильного ревматоидного артрита [37, 95, 96]. Отмечается, что наиболее часто при ювенильном ревматоидном артрите поражается сердечно-сосудистая система, что сопровождается развитием васкулита [97, 205]. 217 Для исследования состояния периферического кровообращения у больных ювенильным ревматоидным артритом применен современный и показательный метод ультразвукового дуплексного сканирования, позволяющий увидеть структуру и диаметр кровеносных сосудов, оценить направление и измерить скорость кровотока. Исследование состояния периферического кровообращения позволило выявить системные гемодинамические нарушения у 94,3% обследованных детей с ювенильным ревматоидным артритом. Отмечалось снижение скоростных характеристик кровотока, что свидетельствовало о снижении кровенаполнения сосудов голеней, нарушении эластических свойств сосудистой стенки, повышении сосудистого тонуса и приводило к относительному повышению внутрисосудистого давления в дистальных отделах сосудистой сети. Данные изменения можно отнести к компенсаторным механизмам в поддержании перфузионного давления. Однако, наряду с увеличением показателя комплекса интима-медиа, свидетельствующем об утолщении сосудистой стенки и снижении ее эластичности, эти нарушения можно расценить как развитие вторичных васкулитов, являющихся составной частью системных заболеваний соединительной ткани. Отмечалась прямая зависимость выраженности нарушений периферического кровообращения у больных ювенильным ревматоидным артритом от длительности заболевания. Выявленные корреляционные связи показателей ультразвукового дуплексного сканирования сосудов у больных ювенильным ревматоидным артритом, с показателями денситометрии и электромиографии, подтверждали взаимосвязанность процессов нарушения периферического кровообращения с нарушением трофики костной и мышечной ткани. Последние годы активно изучается роль эндотелиальных факторов в развитии костно-мышечной патологии при ювенильном ревматоидном артрите. При повреждении эндотелия отмечается нарушение равновесия между вазодилатацией и вазоконстрикцией, развивается эндотелиальная дисфунк- 218 ция [110, 113]. Оксид азота способствует апоптозу клеток и осложняет разнообразные проявления аутоиммунного характера 108, 177]. Установлена дисфункция эндотелия у больных ювенильным ревматоидным артритом, проявляющаяся в повышении содержании эндотелина-1 и синтазы оксида азота, зависящем от активности воспалительного процесса и клинического течения заболевания. Высокие концентрации эндотелина-1 способствуют проявлению выраженного констрикторного эффекта, вызывают утолщение сосудистой стенки и уменьшение просвета артерий. Повышение активности синтазы оксида азота свидетельствует об интенсивном образовании нитритов, повышении цитотоксического эффекта и резком повышении проницаемости сосудов. Полученные данные соответствовали патогенезу заболевания, и указывали на системность и хронизацию воспалительного процесса, затрагивающем все сосудистое русло. Выявленные изменения структурно-функциональных свойств костномышечной системы, функционального состояния периферического кровообращения конечностей и эндотелия сосудов у детей с ювенильным ревматоидным артритом следует учитывать при разработке комплексных лечебнореабилитационных мероприятий у данного контингента больных. Проблема лечения больных ЮРА на сегодняшний день остается достаточно тяжелой, требует дальнейшего усовершенствования. В литературе накоплены данные, свидетельствующие о широком распространении в клинической практике комбинированных подходов, использующих медикаментозные и немедикаментозные способы лечения костно-мышечной патологии у детей с ювенильным ревматоидным артритом, что составляет современный стандарт помощи данному контингенту больных [257, 259]. При этом, современное функциональное лечение рассматривается не как альтернатива, а как параллельный, взаимодополняющий элемент терапевтического процесса [20, 260, 261]. Особенностью СКЛ является комплексное использование как естественных, так и преформированных физических факторов, что наряду с пре- 219 емственностью реабилитационных мероприятий во многом определяет эффективность реабилитационного лечения и фактически всю дальнейшую судьбу ребенка. С целью повышения эффективности восстановительного лечения предлагается комплексное использование физических факторов, так как в современных условиях срок лечения на курорте значительно сокращен [253, 275]. Установлено усиление положительного терапевтического эффекта вследствие взаимодействия двух лечебных факторов, применяемых в комплексном лечении [278-280]. Следующий этап нашей работы заключался в проведении разработанных реабилитационных мероприятий и оценке их эффективности. Для коррекции выявленных нарушений структурно-функциональных свойств костно-мышечной системы, нарушения периферического кровообращения и эндотелиальной дисфункции, в комплексе лечебно-реабилитационных мероприятий на этапе санаторно-курортного лечения применяли комплексный препарат «Magne-B6» с целью поддержания ионного баланса в мышцах, регуляции метаболизма кальция и каскада синтеза АТФ; использовали метод биорезонансной вибростимуляции для улучшения энергетического обмена, восстановления тонуса скелетной мышечной ткани, улучшения кровенаполнения сосудов [325, 330, 334, 335]. Нами была проведена сравнительная оценка и анализ динамики показателей, характеризующих структурно-функциональные свойства костной ткани, мышечной ткани, функциональное состояние периферического кровообращения и эндотелия сосудов в процессе санаторно-курортного лечения у 140 больных ювенильным ревматоидным артритом. Все больные были разделены на четыре группы: группа сравнения – представлена детьми, которым проводилось традиционное санаторно-курортное лечение, взятое за основу у всех групп пациентов; I группа – представлена детьми, которым проводилось комплексное санаторно-курортное лечение, с включением препарата «Magne-B6»; II группа – представлена детьми, которым проводилось комплексное санаторно-курортное лечение, с включением в коррекцию биорезо- 220 нансной вибростимуляции; III группа – представлена детьми, которым наряду с общим комплексом санаторно-курортного лечения, применяли сочетанное применение препарата «Magne-B6» и биорезонансной вибростимуляции. Оценивая эффективность реабилитационных мероприятий, мы учитывали клинические, лабораторные, в том числе иммунологические, и функциональные показатели. В результате проведенного исследования отмечалась положительная динамика клинических проявлений, улучшение характеристик состояния костной ткани, повышение биоэлектрической активности мышц, нормализация состояния периферического кровообращения и функции эндотелия сосудов. Однако достигнутые лечебные эффекты влияния лечебных факторов носили разную степень выраженности. У детей с ювенильным ревматоидным артритом установлено повышение всех показателей ультразвуковой денситометрии. Изменения были разной степени выраженности. Наиболее значимый рост показателей скорости распространения ультразвука, широкополосного ослабления ультразвука и индекса плотности костной ткани отмечен в III группе: рост показателя широкополосного ослабления ультразвука (6,9%) и увеличение параметров скорости распространения ультразвука (1,2%), способствовали повышению индекса плотности костной ткани на 9,7% от исходных значений. В I, II группе и группе сравнения показатели скорости распространения ультразвука оставались стабильно сниженными. Наименьший прирост показателя индекса плотности костной ткани зарегистрирован в группе сравнения и составил 2,7%. Улучшение процессов минерализации характеризовалось статистически значимым повышением уровня кальция у больных всех групп, наиболее выраженное у детей II и III группы; регистрировалась устойчивая тенденция к росту уровня фосфора у больных II и III групп. Колебания показателей магния в сыворотке крови не выходили за пределы физиологической нормы, однако имелась устойчивая тенденция к росту в I и III группах, менее значимый 221 рост магния выявлен во II группе. Полученные данные свидетельствовала об усилении процессов костного формирования, наиболее выраженное у пациентов III группы. Показатели уровня фосфора и магния в сыворотке крови у детей группы сравнения не имели существенной динамики. Обращает на себя внимание отсутствие выраженных, статистически значимых, изменений показателей уровня паратиреоидного гормона, кальцитриола, кальцитонина и гормона роста в зависимости от способа коррекции. Однако, в III группе, динамика показателей сопровождается наиболее выраженным положительным эффектом на секрецию паратиреоидного гормона и кальцитриола, чем у больных I, II групп и группе сравнения. Более значимое повышение показателей кальцитонина и гормона роста отмечается во II и III группах. Одновременно с данными изменениями у пациентов всех групп наблюдался рост активности щелочной фосфатазы и уровня остеокальцина, а также снижение соотношения дезоксипиридинолина в моче. По окончании санаторно-курортного лечения у пациентов I и II групп активность щелочной фосфатазы возросла на 2,6% и 4,0%, соответственно; прирост показателей уровня остеокальцина составил 1,9% и 3,2%, соответственно. Наиболее значимый, статистически достоверный рост показателей активности щелочной фосфатазы (на 7,4%) и уровня остеокальцина (на 3,7%) отмечен в III группе. Необходимо отметить, что у больных I и III группы показатели щелочной фосфатазы достигали значений группы контроля. Соотношение дезоксипиридинолина в моче уменьшилось в I и II группах 5,9% и 10,2%, соответственно, в III группе – на 14,5%. Полученные данные свидетельствовали об усилении костного метаболизма, в первую очередь процессов формирования костной ткани у детей в I и II группах; динамика показателей уровней маркеров костного ремоделирования у детей III группы свидетельствовала об уменьшении костной резорбции и усилении процессов ремоделирования костной ткани. После проведенного курса санаторно-курортного лечения с применение различных лечебных комплексов, отмечалось улучшение структурно- 222 функциональных свойств мышечной ткани. Повышение биоэлектрической активности мышц сопровождалось снижением уровня миоглобина. Показатели электрогенеза ни в одной из групп не достигали нормативных значений. Наиболее выраженное увеличение электрогенеза мышц голени наблюдалось у пациентов II и III групп и составило 26,9% и 34,2%, соответственно. Снижение показателей уровня миоглобина, наибольшей степени выраженности, регистрировалось у больных III группы и составило 25,4%, что свидетельствовало о структурном восстановлении мышечной ткани. В III группе отмечалось увеличение количества больных с показателями уровня миоглобина соответствующих диапазону нормативных показателей с 35,0% до 51,4% случаев. Менее значимый эффект воздействия лечебных комплексов выявлен у детей I группы и группы сравнения. Выявленные положительные изменения мышечной ткани обусловлены улучшением трофики скелетных мышц, процессов кислородного окисления тканей, улучшением накопления, переноса и утилизации энергии в мышечной ткани. После проведения реабилитационных мероприятий в процессе санаторно-курортного лечения выявлено уменьшение проявления эндотелиальной дисфункции, проявляющееся снижением уровня эндотелина-1 и синтазы оксида азота, что указывало на снижение вазоконстрикторного эффекта и способствовало улучшению кровотока. Наиболее значимые изменения эндотелина-1 регистрировались у больных I и III групп и составили 23,2% и 8,4%, соответственно. Надо отметить, что положительная динамика изменений уровня эндотелина-1 и у пациентов II группы, хотя и в несколько меньшей степени выраженности. Результаты, полученные в группе сравнения, носили недостоверный характер и составили 8,7%. В пользу преобладания процессов вазодилятации свидетельствовало повышение уровней метаболитов оксида азота, более выраженное у больных II и III групп. Отсутствие достоверных изменений синтазы оксида азота объяснялось ее нестабильностью, зафиксировать повышение ее концентрации технологически сложно. Однако, статистически значимое повышение метаболитов оксида азота в III группе, указы- 223 вало на нормализацию вазодилятирующей функции эндотелия и улучшение микроциркуляции. Снижение проявлений эндотелиальной дисфункции сопровождалось улучшением показателей периферического кровообращения нижних конечностей во всех группах больных. Необходимо отметить наступление наиболее выраженных положительных изменений после санаторно-курортного лечения у больных III группы. После комплексного применения препарата «Magne-B6» и биорезонансной вибростимуляции отмечалось статистически значимое уменьшение комплекса интима-медиа. В I, II и группе сравнения изменения носили менее выраженный и недостоверный характер. Наиболее существенное повышение скорости кровотока выявлено у больных II и III группы. Повышение максимальной систолической скорости составило 13,6% и 17,5%, соответственно; максимальной диастолической скорости 16,2% и 17,4%, соответственно. У больных I-III групп отмечалось устойчивая тенденция к снижению внутрисосудистого давления, что характеризовалось уменьшением индекса пульсации. Наиболее значимое снижение повышенного тонуса сосудов наблюдалось в III группе и составило 11,8%. В группе сравнения наблюдалось некоторое увеличение показателей индекса пульсации, что свидетельствовало о дальнейшем повышении тонуса артерий, росте внутрисосудистого давления и о продолжающемся спазме артериол. Изучение эффективности санаторно-курортного лечения в отдаленном периоде наблюдения у детей с ювенильным ревматоидным артритом указывало на улучшение клинической картины заболевания, сопровождавшейся благоприятной динамикой структурно-функциональных свойств костномышечной системы, улучшением периферического кровообращения и свойств эндотелия. Под влиянием санаторно-курортного лечения у детей с ювенильным ревматоидным артритом показатели ультразвуковой денситометрии не достигали возрастных нормативных значений, однако, у больных III группы отмечался достоверный прирост показателей индекса плотности костной 224 ткани как за счет повышения скорости распространения ультразвука, так и показателей широкополосного ослабления ультразвука, что указывало на улучшение плотности и эластичности костной ткани. Под воздействием лечебных комплексов отмечались позитивные изменениями минерального обмена и его гормональной регуляции, наиболее значимые, у больных III группы. Так фиксировалось повышение уровней кальцитонина, кальцитриола и остеокальцина, снижение показателей дезоксипиридинолина в сравнении с показателями, полученными после лечения, что указывало на повышение костного метаболизма с преобладанием процессов формирования костной ткани. Улучшение структурно-функциональных свойств костной ткани оказывало положительное влияние на клиническую картину заболевания, что сопровождалось снижением выраженности артралгий, уменьшением продолжительности утренней скованности. Некоторое снижение показателей биоэлектрической активности мышц при сравнении с результатами, зафиксированными непосредственно после лечения, отмечалось во всех группах больных, однако уровень электрогенеза мышц голени оставался выше, чем на момент начала терапии. Наименее выраженное снижение биоэлектрической активности мышц отмечается у детей III группы. Благоприятная динамика снижения уровня миоглобина в отдаленном периоде наблюдения отмечается у больных I-III групп, во II и III группах уровень миоглобина в катамнезе приближался к нормативным значениям. Повышение функциональной активности мышц оказывало положительное влияние на клиническую картину заболевания, отмечалось улучшение мышечного тонуса, уменьшением жалоб на общую слабость и утомляемость. Динамическое изучение показателей эндотелийзависимых факторов у детей с ювенильным ревматоидным артритом в отдаленном периоде наблюдения не выявило значимых достоверных изменений. У пациентов III группы выявлено отмечается снижение уровня эндотелина-1 и рост уровня метаболитов азота, что указывало на снижение процессов вазоконстрикции и спо- 225 собствовало улучшению процессов микроциркуляции. Одновременно со снижением эндотелиальной дисфункции отмечается рост скоростных характеристик кровотока, наиболее выраженный во II и III группе. Отмечается устойчивая тенденция к снижению внутрисосудистого давления, более выраженная в III группе. Таким образом, включение в санаторно-курортное лечение больных ювенильным ревматоидным артритом препарата «Magne-B6» и БРВС оказывает благоприятное влияние на структурноно-функциональные свойства костно-мышечной системы, улучшает периферическое кровообращение и снижает эндотелиальную дисфункции у данного контингента больных. Наиболее выраженные положительные эффекты в ближайшем и отдаденном периоде наблюдений отмечаются при их комбинированном применении. 226 ВЫВОДЫ В диссертации приведено теоретическое и клиническое решение научно-практической задачи восстановительной медицины, спортивной медицины, лечебной физкультуры, курортологии и физиотерапии, выражающееся в восстановлении структурно-функциональных нарушений костно-мышечной системы у больных ювенильным ревматоидным артритом на санаторно- курортном этапе реабилитации с использованием биорезонансной вибростимуляции. 1. В ходе электронно-микроскопического анализа структурного строения мышечной ткани и эндотелия сосудов у лабораторных животных, при воспроизведенном адъювантном артрите, выявлены изменения в мышечной ткани, проявляющиеся нарушением целостности строения отдельных саркомеров, изменением строения митохондрий, их частичной дезориентацией и деструкцией, что свидетельствует о резком снижении энергетических ресурсов скелетной мышцы, негативно влияющем на ее сократительную способность. В эндотелии сосудов регистрируются утолщение базальной мембраны и отложения иммунных комплексов. 2. При моделированном адъювантном артрите у экспериментальных животных установлено, что применение грязевых аппликаций, не приводит к видимым положительным изменениям в скелетной мышце и эндотелии сосудов; метаболическая терапия (магний и витамин B6) способствует положительной динамике изменений в скелетной мышечной ткани и эндотелиальных клетках; при применении биорезонансной вибростимуляции ультраструктурная организация мышечных волокон животных с воспроизведенным адъювантным артритом приближается структуре здоровых крыс. 3. У больных ювенильным ревматоидным артритом выявлены нарушения структурно-функционального состояния костной ткани в виде остеопении (47,1 %) и остеопороза (37,9 %), характеризующиеся снижением 227 параметров ультразвуковой денситометрии: скорости распространения ультразвука, широкополосного ослабления ультразвука и индекса плотности костной ткани, имеющие гендерные особенности, зависящие от формы, течения и продолжительности заболевания, сопровождающиеся снижением активности кальцитонина, кальцитриола и гормона роста, незначительным повышением активности паратиреоидного гормона, изменением уровней маркеров остеогенеза – остеокальцина и дезоксипиридинолина. 4. Состояние минерального обмена у больных ювенильным ревма- тоидным артритом характеризуется статистически значимым снижением, в пределах физиологической нормы, уровней кальция, фосфора, магния в сыворотке крови и фосфора в моче, что сопровождается снижением уровней кальцитонина, кальцитриола и гормона роста, более выраженном у детей с остеопорозом, при суставно-висцеральной форме заболевания, у девочек, а также повышением уровня паратиреоидного гормона, что свидетельствует о замедлении процессов костного формирования. 5. У больных ювенильным ревматоидным артритом установлены изменения функциональной активности нервно-мышечного аппарата, проявляющиеся снижением биоэлектрической активности мышц, наиболее выраженном у больных с полиартритом и при II степени активности заболевания; имеющие прямые корреляционные связи средней силы со степенью снижения индекса плотности костной ткани, сочетающиеся со снижением скорости кровотока в сосудах, нарушением эластических свойств сосудистой стенки, проявлениями эндотелиальной дисфункции и достоверно повышенным уровнем миоглобина. 6. Нарушения периферического кровообращения у больных юве- нильным ревматоидным артритом, проявляются утолщением комплекса интима-медиа, снижением скоростных характеристик кровотока и повышением индексов периферического сопротивления, зависящие от длительности заболевания и степени активности воспалительного процесса. Нарушение функции эндотелия у этих больных характеризуется нарастающей эндотелиальной 228 дисфункцией, что проявляется повышением уровня эндотелина-1 и уровня синтазы оксида азота, а также снижением уровня метаболитов оксида азота. Нарастание диссоциативных изменений уровня эндотелийзависимых факторов связано с активностью воспалительного процесса и характером течения заболевания. 7. Санаторно-курортное лечение с применением метаболической терапии (магний и витамин B6) при костно-мышечной патологии у детей с ювенильным ревматоидным артритом способствует улучшению минерального обмена, снижению уровня миоглобина в сыворотке крови, улучшению состояния нервно-мышечного аппарата; оказывает регулирующее влияние на периферическое кровообращение и функциональную состоятельность эндотелия сосудов и, опосредовано, способствует улучшению структурнофункциональных свойств костной ткани. 8. Использование в санаторно-курортном лечении детей с ювениль- ным ревматоидным артритом биорезонансной вибростимуляции приводит к улучшению биоэлектрической активности мышечной ткани, снижению уровня миоглобина, улучшению сосудистого тонуса, снижению выраженности эндотелиальной дисфункции; благотворно влияет на секрецию кальцийрегулирующих гормонов и улучшает структурно-функциональное состояние костной ткани. 9. Комбинированное применение биорезонансной вибростимуляции и метаболической терапии (магний и витамин B6) в комплексном санаторнокурортном лечении у больных с ювенильным ревматоидным артритом проявляется более выраженным благоприятным влиянием на структурнофункциональное состояние костной и мышечной ткани, на периферическое кровообращение нижних конечностей и состояние эндотелия сосудов, чем их отдельное использование. 10. Отдаленные (через 12 месяцев) результаты санаторно-курортного лечения больных ювенильным ревматоидным артритом с комбинированным применением биорезонансной вибростимуляции и метаболической терапии 229 (магний и витамин B6) выявили существенный пролонгированный положительный эффект, проявляющийся повышением костного метаболизма в виде длительного улучшения структурно-функциональных свойств костной ткани с преобладанием процессов формирования костной ткани, улучшением периферического кровообращения нижних конечностей, улучшением тонуса и упругоэластических свойств стенок сосудов, что сопровождается восстановлением трофического обеспечения тканей и нормализацией механизмов мышечного сокращения. 230 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. В комплекс обследования детей с ювенильным ревматоидным артритом кроме общепринятых методов исследования целесообразно включать остеоденситометрию для выявления нарушений структурно- функционального состояния костной ткани, проведение электромиографии – для оценки состояния ультразвуковое сканирование нервно-мышечной сосудов – для системы, дуплексное выявления нарушений периферического кровотока с целью своевременной коррекции виявленных нарушений, контроля лечения и предупреждения возникновения осложнений. 2. В комплексном санаторно-курортном лечении детей с ювенильным ревматоидным артритом рекомендуется применение метаболической терапии (магний и витамин B6) в виде препарата «Magne-B6» для перорального применения по 4-6 таблеток в сутки в зависимости от возраста больных на протяжении 2-3 месяцев. Показаниями к применению метаболической терапии больным с ювенильным ревматоидным артритом являются: суставная и системная форма заболевания, минимальная активность заболевания, экссудативные или пролиферативные изменения в суставах, частые обострения в течении года, умеренное снижение биоэлектрической активности мышц, нарушение периферического кровообращения в сосудах мелкого калибра, развитие эндотелиальной дисфункции, наличие остеопении, сочетающийся с атонией и атрофией мышечной ткани. 3. Больным ювенильным ревматоидным артритом рекомендуется включать в комплекс санаторно-курортного лечения процедуры биорезонансной вибростимуляции на мышцы, прилегающие к пораженным суставам и проекцию надпочечников. Режим влияния 1-2, непрерывный, насадка А-Б, время 231 воздействия 10-12 мин., курсом 8-10 процедур, проведение через день. Интенсивность и глубина воздействия подбираются индивидуально в зависимости от толщины подкожно-жировой клетчатки и мышечной массы. Показаниями к применению биорезонансной вибростимуляции с ювенильным ревматоидным артритом являются: суставная форма, неактивная фаза заболевания, пролиферативные или пролиферативно-фиброзные изменения в суставах, одно-два обострения в году, наличие артралгий слабой интенсивности, умеренное или значительное снижение биоэлектрической активности мышц, нарушение периферического кровообращения в сосудах мелкого и среднего калибра, развитие эндотелиальной дисфункции, наличие остеопении и остеопороза, сочетающиеся с атонией и атрофией мышечной ткани. 4. Более выраженный клинический эффект у больных с ювенильным ревматоидным артритом достигается при комбинированном применении биорезонансной вибростимуляции и метаболической терапии (препарат «MagneB6») на этапе санаторно-курортной реабилитации в сравнении с их отдельным использованием. Показаниями к применению комбинации биорезонансной вибростимуляции с ювенильным ревматоидным артритом являются: суставная и суставно-висцеральная форма заболевания, неактивная фаза заболевания, пролиферативные или пролиферативно-фиброзные изменения в суставах, одно-два обострения в году, наличие артралгий, умеренное или значительное снижение биоэлектрической активности мышц, нарушение периферического кровообращения в сосудах мелкого и среднего калибра, развитие эндотелиальной дисфункции, наличие остеопении, остеопороза, атонии и атрофии мышечной ткани. 232 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ 1. Коваленко В.М. Ревматология как одна из важнейших проблем медицины / В.М. Коваленко // Український ревматологічний журнал. – 2000. – №1. – С. 3-8. 2. Волосовец А.П. Ювенильный ревматоидный артрит: интеграция мировых стандартов лечения в практику детской кардиоревматологии Украины / А.П. Волосовец // Таврический медико-биологический вестник. – 2009. – Т. 12, № 2. – С. 6-10. 3. Бережний В.В. Стан судиної стінки та функції ендотелію у дітей із ювенільним ревматоїдним артритом / В.В. Бережний, Є.Ю. Марушко // Український медичний часопис. – 2013. – № 1(93). – I/II. – С.168-170. 4. Омельченко Л.И. Современные подходы к базисной терапии ювенильного ревматоидного артрита /Л.И. Омельченко, Е.А. Ошлянская // Перинатологія та педіатрія. – 2010. – № 2. – С. 44-50. 5. Пшеничний Т.Є. Сучасний підход до діагностики та лікування хворих на ювенільний ревматоїдний артрит / Т.Є. Пшеничний, О.А. Бур´янов, Т.В. Марушко // Літопис травматології та ортопедії. – 2009, – № 1-2. – С. 158162. 6. Антипкин Ю.Г. Профессиональній диалог о самом важном: VI конгрес педіатрів України / Ю.Г. Антипкин / Здоров‘я України. – 2009. – № 21. – С. 21-28. 7. Марушко. Т.В. Ювенільний ревматоїдний артрит у практиці лікаряпедіатра / Т.В.Марушко // Здоров'я України. – 2011. – №3(18). – С.26-28. 8. Каладзе Н.Н. Некоторые аспекты гормональной регуляции иммунного ответа при ювенильном ревматоидном артрите /Н.Н. Каладзе, Н.Н. Скоромная, Е.М. Соболева / Материалы научных чтений, посвященных памяти профессора Н.И. Королевой «ЮРА и близкие к нему заболевания», 5-6 сентября 2012 г. – Евпатория, 2012. – С. 2-11. 233 9. Каладзе Н.Н. Остеопороз и ЮРА / Н.Н. Каладзе // Таврический медикобиологический вестник. – 2004. – № 3. – С. 68-72. 10. Поворознюк В.В. Захворювання кістково-м'язової системи в людей різного віку: вибрані лекції, огляди, статті / В. В. Поворознюк. – К.: Експрес, 2009. – 480с. 11. Визначення ролі факторів аутоімунної та протизапальної реакції в патогенезі ревматоїдного артриту / В.М. Коваленко, Т.І. Гавриленко, Н.О. Рижкова [та ін.] // Український ревматологічний журнал. – 2008. – №4(34). – С. 42-49. 12.Павлишин Г.А. Сучасні уявлення про етіопатогенез ювенільного ревматоїдного артриту / Г.А. Павлишин, Т.А. Ковальчук // Вісник наукових досліджень. – 2012. – № 2 (67). – С. 7-12. 13.Влияние санаторно-курортного лечения на показатели качества жизни у детей с ювенильным ревматоидным артритом / О.И. Гармаш,С.А., С.А. Еременко, О.Е. Витринская, Т.В. Шевлякова // // Актуальные вопросы детской кардиоревматологии: Матер. V Всеук. науч.-практ. конф. – Евпатория, 2006. – С.105 14. Бережний В.В. Особливості лікування ювенільного ідіопатичного артриту на сучасному етапі / В.В. Бережний, Т.В. Марушко, О.О. Гармиш // Современная педиатрия. – 2011. – № 6(40). – С. 77-83. 15.Марушко Т.В. Ювенільний ревматоїдний артрит: особливості діагностики та лікування: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня доктора мед. наук: спец. 14.01.10 «Педіатрія» / Т.В. Марушко. – Київ, 2006. – 40 с. 16.Дудник В.М. Предиктори безпечності застосування сульфасалазину при лікуванні ювенільного ревматоїдного артриту / В.М. Дудник // Вісник морфології. – 2008. – Т. 14. – № 2. – С. 393-397. 17.Дриневский Н.П. Актуальные вопросы оказания санаторно-курортной помощи детям Украины /Н.П. Дриневский, Т.В. Гнатенко // Вестник физиотерапии и курортологии. – 2012. – Т.18, №2. – С. 117-119. 234 18.Эффективность санаторно-курортного лечения детей с ювенильным ревматоидным артритом в ранние сроки заболевания / О.И. Гармаш, Т.С. Сколотенко, О.Е. Витринская [и др.] // Таврический медико- биологический вестник. – 2008. – Т.11, № 2. – С. 16-19. 19.Триполка С.А. Проблемы реабилитации ревматологических больных / С.А. Триполка, А.В. Благовещенская // Український терапевтичний журнал. – 2009. – №4. – С. 66-69. 20.Бережной В.В. Проблемы реабилитации поражений суставов при ЮРА у детей / В.В. Бережной, Т.В. Марушко, Ю.И. Тодыка //Таврический медико-биологический вестник. – 2007. – Т.10, № 2. – С. 106. 21.Курортная педиатрия сегодня /Л.Н. Шведунова, Л.М. Бабина, А.А. Зайцев, В.Д. Остапишин // Курортная медицина. – 2012. – №2. – С.4-11. 22.Поражение шейного отдела позвоночника у взрослых больных ювенильным ревматоидным артритом. Описание трех случав / А.М. Сатыбалдыев, Д.Е. Каратеев, А.В. Смирнов. Т.Г. Оскилко // Науч.-практич. ревматол. – 2012. – № 51(2). – С. 81-86. 23.Manners P. Worldwide prevalence of juvenile arthritis: why does it vary so much? / P. Manners, C. Bower // J. Rheumatol. – 2002. – Vol.29. – P. 15201530. 24.Danner S. Epidemiology of juvenile idiopathic arthritis in Alsace, France. / S. Danner // J. Rheumatol. – 2006. – № 33. – P.1377-1381. 25.Современные методы ранней диагностики ювенильных артритов / Ю.В. Черненков, Н.Б. Захарова, А.А. Кузьмина, Ю.М. Спиваковский // Саратовск. научн-медицинск. журнал. – 2013. – Т. 9. – № 2. – С. 308-312. 26.Дрождина Е.Н. Роль психотравмирующих факторов в дезадаптации детей и подростков, страдающих ювенильным артритом / ЕН. Дрождина, О.Б. Ковалевская, О.Ф. Серавина // Социальн. и клинич. психиатрия. – 2012. – Т. 22. – № 1. – С. 44-50. 235 27.Прохоров Е.В. Оптимизация противовоспалительной терапии суставной форма ювенильного ревматоидного артрита / Е.В. Прохоров // Современная педиатрия. – 2008. – №2 (19). – С. 99-101. 28.Dudnik V. The estimation of the indices of the inflammatory and immune response in children with juvenile rheumatoid arthritis / V. Dudnik, I. Vyzhaga // Curierul medical. – 2013. – Vol. 56. – № 2. – Р.75-78. 29.Шандор Эрдес. Обращение ВОЗ по поводу декады заболеваний костей и суставов / Эрдес Шандор // Остеопороз и остеопатии. – 2000. – №2. – С.36. 30.Кошукова Г.Н. Качество жизни больных ревматоидным артритом на амбулаторном этапе / Г.Н. Кошукова // Актуальные вопросы курортологии, физиотерапии и медицинской реабилитации. – Ялта, 2009. – Т.ХХ, Ч.1. – С.122-139. 31.Wolfe F. Clinical and health status measures over time: prognosis and outcome assessment in rheumatoid arthritis / F. Wolfe, D.J. Hawley, M.A. Cathey // J. Rheumatol. – 1991. – N 18. – P. 1290–1297. 32.Белалова Л.Я. Иммуносупрессивная терапия при ювенильном ревматоидном артрите /Л.Я. Белалова, И.Н. Имнадзе // Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения. – 2008. – Т.144, Ч. V. – С.3-6. 33.Амирджанова В.Н. Ревматоидный артрит и качество жизни больных: методология исследований, валидация инструментов, оценка эффетивности терапии: автореф. дис. на соискание степени доктора мед наук: 14.00.39 «Ревматология» / В.Н. Амирджанова – Москва, 2008. – 49 с. 34.Курята А.В. Зависимость между клинической формой течения, степенью функционального нарушения суставов и изменением психологического профиля у пациентов с ревматоидным артритом / А.В. Курята, И.Д. Спирина, А.Е. Николаенко // Український ревматологічний журнал. – 2004. – №1. – С. 34-37. 236 35.Детская ревматология: руководство для врачей / под ред. А.А. Баранова, Л.К. Баженовой. – М.: Медицина, 2002. – С. 271–309. 36.Семенова О.В. Исходы и прогноз у пациентов с различными вариантами ювенильного артрита через 10 и более лет от начала болезни / О.В.Семенова, С.О. Салугина // РМЖ. – 2007. – Т.15. – №26. – С.19751978. 37.Насонова В.А. Избранные лекции по клинической ревматологии / В.А. Насонова, Н.В. Бунчук. – М.: Медицина, 2001. – 272 с. 38.International League of Associations Rheumatology classification of juvenile idiopathic arthritis: second revision Edmonton, 2001 / R. Pett., T. Southwood., P.Manners, J. Baum, D. Glass [et al] // J Rheumatol. – 2004. – Vol.31. – P.390392. 39.Клубова Г.Ф. Структура хворих на ревматоїдний артрит / Г.Ф. Клубова // Український ревматологічний журнал. – 2002. – № 2 (8). – С. 57-58. 40.Рекалов Д.Г. Ерозивно-деструктивні ураження суглобового апарата при ранньому ревматоїдному артриті: підходи до прогнозування / Д.Г. Рекалов // Український ревматологічний журнал. – 2011. – №2 . – С.81-88. 41.Каладзе Н.Н. Состояние нейро-иммунно-эндокринной регуляции у больных ювенильным ревматоидным артритом на санаторно-курортном этапе реабилитации / Н.Н. Каладзе, Н.В. Савелко // Таврический медикобиологический вестник. – 2007. – Т.10, №2. – С.6-10. 42.Гусева И.А. Современные иммуногенетические и иммунологические аспекты ревматоидного артрита. / И.А. Гусева, Е.Л. Насонов // Вестник российской академии наук. – 2008. – №6. – С.7-13. 43.Silman A. Epidemiology and genetics of rheumatoid arthritis / A. Silman, J. Pearson //Arthr. Res. – 2002. – N 4 (suppl. 3). – P. 265-272. 44.Демидова Н.В. Клинико-иммунологические аспекты раннего ревматоидного артрита /Н.В. Демидова, К.А. Гульова, Д.Е. Каратеев // Терапевтический архив. – 2010. – №5. – С.71-77. 237 45.Лила А.М. Роль иммунологических нарушений в патогенезе ревматических болезней: Иммунодефицитные состояния / А.М. Лила, А.А. Новак; под ред. проф. В.С. Смирнова и проф. И.С. Фрейдлин. – СПб: Фолиант, 2000. – С. 189-235. 46.Пяй Л.Т. Спорные клинические проблемы иммунопатологии ревматоидного артрита. /Л.Т. Пяй // Терапевтический архив. – 1978. – № 9. – С. 7-9. 47.Seldin M. The genetic revolution and the assault on heumatoid arthritis / M. Seldin, C.Amos, R. Ward [et al.] // Arthr. and Rheum. – 1999. – N 42. – P. 1071–1079. 48.Оценка эффективности препарата "Бифиформ" у больных ювенильным артритом, в условиях антибактериальной терапии / С.И. Валиева, Е.И. Алексеева, Т.М. Бзарова [и др.] // Вопросы современной педиатрии. – 2008. – Т.7. –№4 – С. 109-114. 49.Лихорадка неясного генеза в практике педиатра и детского ревматолога /Н.Н. Кузьмина, Г.Р. Мовсисян, Е.С. Федоров [и др.] // Педиатрия. – 2009. – Т.88. – №5. – С.120-127. 50.Чистякова Е.Г. Роль хламидийной инфекции в развитии артритов у детей / Е.Г. Чистякова, Е.С. Жолобова // Педиатрия. – 2003. – №3. – С.30-34. 51.Бочанцев С.В. Сравнительный анализ диагностических критериев ювенильного ревматоидного артрита и реактивного артрита хламидийной этиологии у детей / С.В. Бочанцев, Н.В. Саботюк, О.А. Шабловская // Репродуктивное здоровье детей и подростков. – 2007. – №3. – С.74-79. 52.Comparison of the immune responses to Epstein-Barr virus and cytomegalovirus in sera and synovial fluids of patient with rheumatoid arthritis / M. Musiani, M. Zerbini, S. Ferri [et al.] // Ann.Rheum.Dis. – 1987. – Vol.46. – P.837-842. 53.Ананьева Л.П. Гуморальный иммунный ответ на вирус Эпштейн-Барр при ревматоидном артрите / Л.П. Ананьева, З.С. Аликперова, В.Н. Степина // Вестник АМН СССР. – 1989. – №2. – С.76-79. 54.Соболева Н.Г. Современные возможности профилактики и лечения острых респираторных инфекций у детей, больных полиартикулярной фор- 238 мой ювенильного ревматоидного артрита / Н.Г. Соболева // Педиатрия. – 2009. – Т.87. – №2. – С.92-96. 55.Курбанова С.А. О вероятных механизмах реализации потенциальной патогенетической роли герпетических вирусных инфекций при ревматоидном артрите /С.А. Курбанова, М.К. Мамедов // Биомедицина. – 2010. – №4. – С. 3-7. 56.Беляева Л.М. Роль инфекционного фактора у детей с системными заболеваниями соединительной ткани / Л.М. Беляева, О.Н. Довнар-Запольская // Медико-социальная экспертиза и реабилитация: сб. науч. ст. междунар. науч.-практ. конф. [под ред. проф. В.Б. Смычка]. – Минск: НИИ МЭ и Р, 2010. – Вып.12. – С.311-314. 57.Ошлянская Е.А. Некоторые аспекты симптоматического применения лекарственных средств при ревматических заболеваниях у детей / Е.А. Ольшанская // Перинатология и педиатрия. – 2008. – №1 (33). – С.128-133. 58.Багацкая Н.В. Особенности ассоциирования акроцентрических хромосом у больных ревматоидным артритом /Н.В. Багацкая // Вісник Харківського національного університету імені В.Н. Каразіна. Серія: біологія. – 2011. – Вип.14. – № 971. – С. 71-76. 59.Аллельный полиморфизм гена HLA-DRB1*04 и семейный ревматоидный артрит / И.А. Гусева, В.А. Мякоткин, Е.П. Шарапова, Самаркина Е.Ю // Научно-практическая ревматология. – 2001. – №3. – С.32. 60.Nepom G. HLA genes associated with rheumatoid arthritis / G. Nepom, P.Byers, C. Seyfried [et al.] // Arthr. and Rheum. – 1989. – N 32. – P. 15-21. 61.Таукумова Л.А. Аллели HLA-DRB1 у пациентов с ревматоидным артритом /Л.А. Таукумова, И.А. Гусева // Научно-практическая ревматология. – 2004. – №4. – С.29-34. 62.McAllister K. Genetics of rheumatoid arthritis: GWAS and beyond / K. McAllister, S. Eyre, G. Orozco //Open Access Rheumatology: Research and Reviews. – 2011. – №3. – Р. 31-46. 239 63.Нестабильность генома больных ювенильным ревматоидным артритом в зависимости от биологических параметров /М.С. Ильина, В.В. Семенов, Т.П. Макарова. С.А. Сенек // Здоровье семьи – 21 век. – 2012. – Т.4. – №4. – 6 с. 64.Бурмистрова А.Л. Ассоциация генов HLA II класса с развитием ревматоидного артрита у взрослых и ювенильного идиопатического артрита у детей русской популяции Челябинской области / Е.Б.Хромова, А.Л.Бурмистрова, Т.А.Суслова // Вестн. Карагандин.университета (Серия «Биология. Медицина. География»). – 2013. – № 3(71). – С. 84-88. 65.Weayand C. New insights into the pathogenesis of rheumatoid arthritis / C. Weayand //Rheumatology. – 2000. – Suppl. 1. – P.3-8. 66.Мелихова Н.И. Длительные катамнестические наблюдения за функциональным состоянием желез внутренней секреции больных ювенильным ревматоидным артритом / Н.И. Мелихова, Г.Г. Корешков // Педиатрия. – 2005. – №4. – С. 42-46. 67.Скоромная Н.Н. Гормональные изменения у больных ювенильным ревматоидным артритом / Н.Н. Скоромная // Таврический медико- биологический вестник. – 2009. – Т.12, №1. – С.96-98. 68.Ferraro A. Correlativ studies of rheumatoid factors and anti-viral antibodies in patients with rheumatoid arthritis / A.S. Ferraro, M.M. Newkirk // Clin. Exp. Immunol. – 1993. – №3. – P.425-431. 69. Прилуцкий А.С. Частота обнаружения ревматоидного фактора у больных в зависимости от наличия и активности цитомегаловируса /А.С. Прилуцкий, Э.А. Майлян, М.Н. Мамсурова // Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения. – 2007. – Т.143, Ч. VI. – P.127-130. 70. Бурьянов А.А. Структурно-функциональные изменения костной ткани при неспецифических воспалительных поражениях суставов /А.А. Бурьянов // Боль. Суставы. Позвоночник. – 2013г. – N 1 (9). – С. 87-88. 240 71. Марушко Т.В. Роль про і протизапальних цитокінів у розвитку запального процесу при ювенільному ревматоїдному артриті / Т.В. Марушко, В.В. Бережний, Т.І. Гавриленко // Укр. ревматологичний журнал. – 2006. – №1 (23). – С. 33–36. 72. Taylor P. Anti-cytokines and cytokines in the treatment of rheumatoid arthritis / P. Taylor // Curr. Pharm. Des. – 2003. – Vol. 9 (14). – Р. 1095-1106. 73. Brennan F.M. Evidence that cytokines play a role in rheumatoid arthritis / F.M. Brennan, I.B. McInnes. //J Clin Invest. – 2008. – № 118. – Р. 3537-3545. 74. Вахлярская С.С. Инфликсимаб в терапии тяжелых форм ювенильного ревматоидного артрита у детей / С.С. Вахлярская, И.В. Кондратенко, А.А. Бологов // Педиатрия. – 2008. – Т.87. – №2. – С. 98-100. 75. Антонюк М.В. Фонофорез полиненасыщенных жирных кислот у больных ревматоидным артритом / М.В. Антонюк, Т.Л. Магалиш // Физиотерапия, бальнеология, реабилитация. – М., – 2005. – №3. – С. 15-18. 76. Kirwan J. The synovium in rheumatoid arthritis: evidence for (at least) two pathologies / J. Kirwan //Arthr. and Rheum. – 2004. – Vol. 50, №1. – Р. 1-4. 77. Воронцов И.М. Ювенильный хронический артрит и ревматоидный артрит у взрослых: Методическое пособие / И.М. Воронцов, Р.С. Иванов. – М: Книга по Требованию, 2012. – 78 с. 78. Javis J. Complement activation and immune complexes in children whis polyarticular juvenile reumatoid arthritis: a longitudinal stady / J. Javis, H. Taylor, M. Krenz [et al.] // J. Reumatol. – 1994. – Vol. 21, №6. – P. 1124-1127. 79. Шуба Н.М. Ранній ревматоїдний артрит: клініко-патогенетичні аспекти / Н.М. Шуба // Мистецтво лікування. – 2004. – №3 (009). – С.12-15. 80. Lepore L. Study of IL2, IL6, IFNɣ and β in the serum and synovial fluid of patients with juvenile chronic arthritis /L.Lepore, M. Pennesi, S. Saletta [at al.] // Clin. Exp. Reumatol. – 1994. – №12. – P. 581-585. 81. Синовиальная оболочка на ранней стадии ревматоидного артрита: клинико-морфологические сопоставления / С.Г. Раденска-Лоповок, В.А. Насо- 241 нова, М.М. Иванова, Д.Е. Каратеев // Терапевтический архив. – 2003. – Т.75, №5. – С. 12-20. 82. Nozaki T. Development of an ex vivo cellular model of rheumatoid arthritis: critical role of CD14-positive monocyte/macrophages in the development of pannus tissue /T. Nozaki, K. Takahashi, O. Ishii, S. Endo [et al.] //Arthritis Rheum. – 2007. – Vol. 56, N 9. – P. 2875-2885. 83. Бережний В.В. Характеристика клітинного іммунітету та цитокінового статусу у дітей з ювенільним ревматоїдним артритом / В.В. Бережний, Т.В. Марушко, Ю.О. Кожара // Педіатрія, акушерство та гінекологія. – 2006. – №1. – С.19-23. 84. Клеточные и гуморальныеые механизмы антиэндотоксинового иммунитета у больных ревматоидным артритом / К.В. Белоглазова, А.В. Петров, А.И. Гордиенко, А.А. Бакова // Таврич. медико-биологич. вестник. – 2009. – Т. 12. – № 3 (47). – С.10-14. 85. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология / Г.Н. Дранник. – К.: ООО "Полиграф плюс" – 2006. – 481 с. 86. Henrotin Y. Type II collagen markers in osteoarthritis: what do they indicate? / Y. Henrotin, S. Addison, V. Kraus [et al.] // Curr. Opin. Rheumatol. – 2007. – Vol. 19, N 5. – P. 444-450. 87. Корочкина И.Є. Состояние основных типов коллагена при наиболее распространенных ревматических заболеваниях и современная стратегия его диагностики / И.Є. Корочкина // Российский медико-биологический вестник. – 2008. – №1. – С.124-134. 88. Татарко С.В. Иммуногистохимическая характеристика лимфоцитарной реакции очага первично хронического иммунного воспаления / С.В. Татарко // Клінічна та експерим. патологія. – 2010. – Т.IX. – №3(33). – С.105-108. 89. Никоненко А.Г. Современные представления о механизмах регуляции воспалительного процесса /А.Г Никоненко // Биологическая терапия. – 2006. – №1. – С.11-16. 242 90. Иммуногистохимические особенности очага хронического иммунного воспаления / Н.А. Клименко, С.В. Татарко, А.Н. Шевченко, Г.И. ГубинаВакулик // Експериментальна і клінічна медицина. – 2008. – №1. – С.5-9. 91. Состояние гемостаза при ювенильном ревматоидном артрите у детей / Е.В. Скударнов, Ю.Ф. Лобанов, В.В. Ковалев, Григоревская О.А // Педиатрия. – 2011. – Т. 90. – № 5. – С.35-39. 92. Шелепина Т.А. Качество жизни больных ювенильным артритом (по данням анкеты (SF – 36) / Т.А. Шелепина, Е.С. Федоров // Современ. ревматол. – 2011. – № 2. – С. 26-31. 93. Номенклатура, классификация, критерии диагностики и программы лечения ревматических заболеваний / Под ред. член-кор. АМН Ураины, проф. В.М. Коваленка, проф. Н.М. Шубы. – К.: «Зовнішторгвидав України», 2004. – 156 с. 94. Wallace C. American College of Rheumatology provisional criteria for defining clinical inactive disease in select categories of juvenile idiopathic arthritis / C. Wallace , E. Giannini, B. Huang [et al.] //Arthritis Care Res. (Hoboken). – 2011. – Vol. 63, № 7. – P. 929-936. 95. Никишина И.П. Растворимые рецепторы к фактору некроза опухоли (этанерцепт) в терапии ювенильного артрита / И.П. Никишина // Рус.мед.журн. – 2009. – № 17 (3). – С. 2-7. 96. Салугина С.О. Эволюция системного ювенильного артрита при длительном наблюдении / С.О. Салугина // Науч.-практич. ревматология. – 2012. – №6 (50). – С. 88-93. 97. Лебедева Т.Н. Висцеральные поражения при ювенильном ревматоидном артрите / Т.Н. Лебедева, Е.К. Горелов, С.В. Ивановский // Таврич.мед.биол. Вестн. – 2007. – Т.10. – №2. – С.118. 98. Яременко О.Б. Этиология и иммунопатогенез ревматоидного артрита / О.Б. Яременко // Клінічні імунологія, алергологія, інфектологія. – 2006. – №1. – С.22-24. 243 99. Шилкина Н.П. Изменения сосудистого русла и функционального состояния эндотелия при системных васкулитах / Н.П. Шилкина, О.А. Молодкина, А.А. Виноградов // Научн.-практ. ревматология. – 2007. – №2. – С.1923. 100. Насонов Е.Л. Общие представления о системе иммунитета и воспалении / Е.Л. Насонов; в кн..: Васкулиты и васкулопатии. – Ярославль, 1999. – С.43-78. 101. Благинина И.И. Поражение системы микроциркуляции в зависимости от активности воспалительного процесса у больных ревматоидным артритом / И.И. Благинина // Український ревматологічний журн. – 2008. – №3(33). – С. 30–33. 102. Павлюченко А.К. Физико-химические свойства при ревматоидном артрите с офтальмопатиями / А.К. Павлюченко //Боль. Суставы. Позвоночник. – 2013. – №2. – С. 83-86. 103. Lee S. Retrospective study on the effects of immunosuppressive therapy in uveitis associated with rheumatic diseases in Korea / S. Lee, W. Chung, W. Jung, S.W. Lee // Rheumatol. Int. – 2011. – Vol. 24, № 12. – P. 77-83. 104. Daguano C. Anterior uveitis in the absence of scleritis in a patient with rheumatoid arthritis: case report / C. Daguano, C. Bochnia, M. Gehlen // Arq. Bras. Oftalmol. – 2011. – Vol. 74, № 2. – P. 132-133. 105. Галютина О.Ю. Функція ендотелію у пацієнтів з ревматоїдним артритом, її зв'язок з перебігом захворювання / О.Ю. Галютіна, М.А. Станіславчук // Укр. ревматол.журн. – 2007. – №2(28). – С. 48-51. 106. Endothelial dysfunction in young patients with rheumatoid arthritis and low disease activity / G. Vaudo, S. Marchesi, R. Gerli [at al.] // – Ann.Rheum. Dis. – 2004. – №63. – P. 31-35. 107. Иванова М.В. Состояние показателей эндотелия при ювенильном ревматоидном артрите / М.В. Иванова, О.И. Гармаш, Т.Н. Лебедева // Таврический медико-биологический вестник. – 2007. – Т.10, №2. – С.11-13. 244 108. Прохоров Е.В. Реологические свойства крови и эндотелиальная функция сосудов при ювенильном ревматоидном артрите / Е.В. Прохоров, О.В. Синяченко, А.К.Орлова, А.Ю.Яковленко // Здоровье ребенка. – 2011. – №5. – С.81-85. 109. Десятилетний риск развития сердечно- сосудистых осложнений у больных ревматоидным артритом / Е.Л. Насонов, Е.Н. Александрова, А.А. Новиков [и др.] // Терапевтический архив. – 2011. – №5. – С.14-19. 110. Cines D. Endothelial cells in physiology and in the pathophysiology of vascular disorders / D. Cines, E. Pollak, C. Buck //Blood. – 1998. – Vol. 91 (10). – Р. 3527-3561. 111. Ребров А.П. Предпосылки развития эндотелиальной дисфункции при ревматоидном артрите / А.П. Ребров, О.В. Инамова // Терапевтический архив. – 2004. – №5. – С. 79-85. 112. Братусь В.В. Оксид азота как регулятор защитных и гомеостатических реакций организма / В.В. Братусь // Украинский ревматологический журн. – 2003. – №24(14). – С. 3-11. 113. Иванова М.В. Роль дисфункции эндотелия в развитии ювенильного ревматоидного артрита / М.В. Иванова, О.И. Гармаш, Т.Н. Лебедева // Перинатология и педиатрия. – 2007. – №2(30). – С.85-87. 114. Li H. U. Nitric oxide in the pathogenesis of vascular disease / H. Li, U. Forsterman // J. Pathol. – 2000. – Vol. 190, №3. – P. 244-254. 115. Chiriac R. Nitric oxide in rheumatoid inflammation / R. Chiriac, C. Chmac // Rheumatol. Ear. – 1997. – Vol. 26(2). – P. 25. 116. Благодаренко А.Б. Выраженность нарушения функции эндотелия в зависимости от длительности заболевания и иммунологического варианта ревматоидного артрита / А.Б. Благодаренко, Т.В. Мещерякова, И.И. Покрышка [и др.] / Матеріали IV Національного конгресу України. – Полтава , 2005. – С.76 – 77. ревматологів 245 117. Hansel S. Endothelial dysfunction in young patients with long-term rheumatoid arthritis and low disease activity / S. Hansel, G. Lässing, F. Pistrosch, J. Passauer // Atherosclerosis. – 2003. – №170(1).– P. 177-180. 118. Stefanovic-Racik M. Nitric oxide and arthritis / M. Stefanovic-Racik, J. Stadler, C. Evans // Arthr. and Rheum. – 1993. – Vol. 36. – P. 1380-1388. 119. Алексеева Е.И. Ювенильный ревматоидный артрит: этиология, патогенез, клиника, алгоритмы диагностики и лечения / Е.А. Алексеева, П.Ф. Литвицкий. – М.: ВЕДИ, 2007. – 368 с. 120. Outcome after 40 years with rheumatoid arthritis: a prospectiv study of function, disease activity and mortality / N. Minaur, R. Jacoby, J. Cosh [et al.] // J. Rheumatol. – 2004. – Vol. 69 (Suppl.). – P. 3-8. 121. Клинико-рентгенологическая динамика у пациента с системной формой ювенильного ревматоидного артрита на терапии этанрцептолом / А.В. Мелешкина, В.Я. Ельяшевич, Г.В. Михалева [и др.] // Лечащий врач. – 2011. – №4. – С.83-85. 122. Синяченко О. В. Связь эффективности лечения больных ревматоидным артритом с состоянием костного метаболизма / О.В. Синяченко, Е.В. Москаленко // Внутрішня медицина. – 2009. – №3. – С. 77-81. 123. Кузьмина Н.Н. Реабилитационная и медикаментозная терапия ювенильных хронических артритов / Н.Н. Кузьмина. Т.А. Шелепина // Медицинский совет. – 2007. – №3. – С. 36-42. 124. Беляева Л.М. Болезни суставов у детей и подростков: учебно – методическое пособие / Л.М. Беляева. – Мн.: БелМАПО, 2006. – 70с. 125. Ilich J. Nutrition in bone health revisited: a story beyond calcium. / J. Ilich, J. Kerstetter // J. Am. Coll. Nutr. – 2000. – № 19(6). – С. 715-737. 126. Марьяновский А.А. Ревматические заболевания опорно-двигательного аппарата: биотерапевтическая концепция комплексной терапии / А.А. Марьяновский // Лечащий врач. – 2003. – №1. – С. 10-14. 127. Густомесова Е.Н. Клинико-лабораторная характеристика и качество жизни больных ревматоидным артритом при использовании в комплекс- 246 ной терапии биорезонансных методов: автореф. дис. на соискание степени кандидата мед наук: спец. 14.00.05 «Внутренние болезни» / Е.Н. Густомесова. – Воронеж, 2005. – 28 с. 128. Ревматоидный артрит и депрессия: патогенетическая роль стрессовых факторов / А.Е. Зелтынь, Вельтищев Д.Ю., Фофанова Ю.С. [и др.]. // Психические расстройства в общей медицине. – 2010. – № 1. – С. 48-51. 129. Медынцева Л.Г. Аппликационные методы лечения в терапии ювенильных артритов / Л.Г. Медынцева, Н.Н. Кузьмина. // Лечащий врач: Журнал для практикующего врача. – 2006. – N2. – С. 44-47. 130. Ювенильные артриты – опыт диагностики и лечения / Г.А. Новик, Л.Н. Абакумова, Н.М. Летенкова [и др.] // Лечащий врач. – 2008. – N 4. – С.2327. 131. Тыртова Д. А. Остеопороз в детском и подростковом возрасте: состояние проблемы /Д.А. Тыртова, М.В. Эрман, Л.В. Тыртова, Т.М. Ивашикина // Вестн. С.-Петерб. ун-та. – 2009. – Сер. 11. – Вып. 2. – С. 164–177 132. Доскина Е. В. Остеопороз – сложности лечения болезни и пути их преодоления / Е. В. Доскина // Русский медицинский журнал. – 2011. – Т.19. – №27. – С.1685-1699. 133. Грудинина О.В. Клинико-эпидемиологическая характеристика и факторы риска остеопенического поражения предплечья у жителей Иркутска: автореф. дис. на соискание степени кандидата мед наук: спец. 14.00.05 «Внутренние болезни» / О.В. Грудинина. – Иркутск, 2005. – 24 с. 134. Роль эндогенных гормонов в регуляции костно-минерального обмена / В.И. Краснопольский, В.У. Торчинов, О.Ф. Серова, Н.В. Зароченцева // Российский вестник акушера-гинеколога. – 2005. – №4. – С.16-20 135. Банадига Н.В. Аспекти розвитку остеопорозу при ювенільному ревматоїдному артриті / Н.В. Бандига, О.Р. Боярчук, І.Р. Сагаль // Проблемы остеологии. – 2011. – Т.14. – №1. – С.47-49 247 136. Sesin C. Remission in rheumatoid arthritis: wishful thinking or clinical reality? / C. Sesin, C. Bingham. // Semin Arthritis Rheum. – 2005. – V. 35, № 3. – Р. 185–196. 137. Опыт применения иммуносупрессивной терапии у больных тяжелым ювенильным ревматоидным артритом /М. Я. Ледяев, Ю. А. Жукова, Н. М. Золотарева [и др.] // Лекарственный вестник. – 2012. – Т.6. – № 7 (47). – С.22-26. 138. Особенности развития зубочелюстной системы у детей с ювенильным ревматоидным артритом / А.Ад. Мамедов, Е.С. Жолобова, О.И. Адмакин [и др.]. // Стоматология. – 2011.– №5. – С.81-84. 139. Васильева Т.Г. Патогенетические аспекты остеопении при ювенильных артритах / Т.Г. Васильева, Ф.Ф. Антоненко // Педиатрия. – 2007. – Т.86. – №6. – С.123-128. 140. Беловол А.Н. Глюкокортикоид-индуцированный остеопороз / А.Н. Беловол, И.И. Князькова // Здоров‘я України. – 2012. – № 5 (25). – С.72-75. 141. Баранова И.Б. Глюкокортикодиндуцированный остеопороз: патогенез, профилактика, лечение. / И.Б. Баранова // Современная ревматология. – 2008. – №1. – С.31-38 142. Van Staa T. The epidemiology of corticosteоrid-induced osteoporosis: a meta-analysis / T. Van Staa, H. Leufkens, C. Cooper // Osteoporosis Int. – 2002. – Vol. 13, №10. – Р.777-787. 143. Каладзе Н.Н. Физическое развитие больных ювенильным ревматоидным артритом / Н.Н. Каладзе, Н.В. Савелко, Т.М. Дусалеева // Таврический медико-биологический вестник. – 2010. – Т.13. – № 2. – С.7-12. 144. Матвеев А.В. Динамика антропометрических показателей у детей с ювенильным ревматоидным артритом / А.В. Матвеев // Таврический медико-биологический вестник. – 2009. – Т.12. – № 4(48). – С.129-136. 145. Нейко Є.М. Особливості перебігу та лікування остеопорозу у хворих на ревматоїдний артрит / Є.М. Нейко, Р.І. Яцишин //Український ревматологічний журнал. – 2007. –33 (29). – С.82-83. 248 146. Rheumatoid factor is the major predictor of increasing severity of radiographic erosions in rheumatoid arthritis: result from the Norfolk Arthritis Register Study, a large inception cohort / М. Bukhari, M. Lunt, В. Harrison [et. аl.] //Arthritis Rheum. – 2002. – Vol. 46, №4. – P.906-912. 147. Коровина Н.А. Профилактика остеопении у детей и подростков с риском развития остеопороза / Н.А. Коровина, Т.Н. Творогова // Лечащий врач. – 2006. – № 7. – С. 83-85. 148. Прохоров Е.В. Баланс остеотропніх макро- и микроєлементов и его коррекция при суставной форме ювенильного ревматоидного артрита / Е.В. Прохоров, Н.А. Ходанич // Травма. – 2011. – Т.12. – №4. – С.151-154. 149. Кеч Н.Р. Стан кісткової тканини у дітей з екологічно детермінованою патологією в динаміці лікування / Н.Р. Кеч, О.З. Гнатейко Н.С. Лук‘яненко // Вісн. стоматології. – 2010. – № 2. – С. 113-117. 150. Фролова Т.В. Випадок вторинного остеопорозу, ускладненого переломом шийки стегна, на фоні свинцевої токсикопатії в дитини 16 років / Т.В. Фролова, О.В. Охапкіна, І.І. Терещенкова, Ф.С. Леонтьєва // Здоровье ребенка. – 2008. – №3(12). – С. 100–103. 151. Гнатейко О.З. Екогенетичні аспекти патології людини, спричиненої впливом шкідливих факторів зовнішнього середовища / О.З. Гнатейко, Н.С. Лук‘яненко // Здоровье ребенка. – 2007. – № 6(9). – С. 82-87. 152. Фролова Т.В. Рівень популяційного здоров′я та поширеність остеопенії серед дитячого населення промислового регіону / Т.В. Фролова // Педіатрія, акушерство та гінекологія. – 2006. – №3. – С. 46–48. 153. Лесняк О.М. Кальций и витамин D: разочарование или уточнение показаний? / О.М. Лесняк // Остеопороз и остеопатии. – 2006. – № 2. – С. 4243. 154. Фѐдоров Г.Н. Гормональные показатели у подростков 12-16 лет / Г.Н. Фѐдоров // Педиатрия. – 2004. – №4. – С. 87–90. 155. Богатова Н.В. Стан нейро-імуно-ендокринної регуляції у хворих на ювенільний ревматоїдний артрит на санаторно-курортному етапі ре- 249 абілітації: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня кандидата мед. наук: спец. 14.01.10 «Педіатрія» / Н.В. Богатова. – Симферополь, 2007. – 20 с. 156. Элементы эндокринной регуляции / под. ред. акад. РАМН В.А. Ткачука. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. – 352 с. 157. Ширалиев О.К. Гормоны и остеопороз / О.К. Ширалиев, Т.Ф. Мамедов, Ж.И. Гагиева // Проблемы эндокринологии. – 1994. – №3. – С. 49-52. 158. Ярошенко Н.В. Особливості клінічного перебігу ювенільного ревматоїдного артриту у дітей, які проживають в регіонах з підвищеним вмістом фтору в питній воді: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня кандидата мед. наук: спец. 14.01.10 «Педіатрія» / Н.В. Ярошенко. – Київ, 2008. – 20 с. 159. Осипова Н.В. Ультарзвуковые признаки поражения коленных суставов при ювенильных артритах / Н.В. Осипова, Л.С. Намазова-Баранова // Вопросы диагностики в педиатрии. – 2009. – Т.1. – N 4. – С.45-50. 160. Dalakas M. The molecular pathophysiology in inflammatory myopathies / M. Dalakas. //La revue de médecine interne. – 2004. – Vol.25. – P.14–16. 161. Muscle involvement in rheumatoid arthritis: an ultrastructural study /L. de Palma, C. Chillemi, S. Albanelli [et al.] // Ultrastruct Pathol. – 2000. – № 24(3). – Р. 151-156. 162. Современные проблемы диагностики и лечения ревматоидного полиартрита / В.В. Скворцов, А.В. Тумаренко, В.В. Одинцов, Е.М. Скворцова // Терапевт. – 2010. – №11. – С.18-27. 163. Involvement of the muscle-tendon junction in skeletal muscle atrophy: an ultrastructural study / L. de Palma, M. Marinelli, M. Pavan, С. Bertoni-Freddari // Rom. J. Morphol. Embryol. – 2011. – № 52(1). – Р. 105-109. 164. Diagnostic strategies for the histological examination of muscle biopsy specimens for the assessment of vasculitis in rheumatoid arthritis / A. Zwinderman, A. Voskuyl , D. Schelhaas [et al.] // Stat. Med. – 2000. – Vol. 19, № 24. – P. 3433-3447. 250 165. Гнилорыбов А.М. Нейропептиды и нейрогенные механизмы артрита / А.М. Гнилорыбов // Український ревматологічний журнал. – 2004. – Т. 16, № 2. – С. 8-15. 166. Идиопатические воспалительные миопатии /Т.М. Алексеева, Н.М. Жулев, Е.В. Карпцова [и др.] // Вестник Санкт-Петербургского университета. – 2007. – Сер.11. – Вып.4. – С.57-67 167. Steroid myopathy in a child with juvenile rheumatoid arthritis. Case report /F. Genel, S. Arslanoglu, M. Hizarcioglu [et al.] // Panminerva Med. – 2003. – Vol. 45, № 1. – P. 75-77. 168. Methotrexate in Children with Juvenile Idiopathic Arthritis who have failed oral methotrexate /K. Alsufyani., O.Ortiz-Alvarez, D.Cabral [et al.] // J. Rheumatol. – 2004. – Vol.31, №1. – P. 179-182. 169. Schakman O. Mechanisms of glucocorticoid-induced myopathy /О. Schak- man, Н. Gilson, J.P. Thissen // J. Endocrinology. – 2008. – № 197(1). – Р. 1-10. 170. Menconi М. Role of glucocorticoids in the molecular regulation of muscle wasting / M. Menconi, M. Fareed, P. O'Neal [et al.] // Сritical Care Medicine. – 2007. – Vol. 35, №9. – Р. S602-S608. 171. Шелепина Т.А. Функциональная недостаточность суставов у детей младшего возраста с олигоартикулярным вариантом ювенильного артрита / Т.А. Шелепина // Научн.-практич.ревматолог. – 2008. – № 5. – С.81-86. 172. Борисова Е.О. побочные эффекты системной глюкокортикостероидной терапии / Е.О. Борисова // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. – 2004. – № 3. – С. 14-18. 173. Насонов Е.Л. Новые направления фармакотерапии ревматических заболеваний – ингибиция интерлейкина 6 и интрлейкина 17 / Е.Л. Насонов // Современ. ревматолог. – 2013. – № 3. – С. 5-13. 174. Hakkinen A. Sustained maintenance of exercise induced muscle strength gains and normal bone mineral density in patients with early rheumatoid arthritis: a 5 year follow up /A. Hakkinen, T. Sokka, H. Kautiainen, A. Kotaniemi et al. //Ann. Rheum. Dis. – 2004. – Vol. 63, №8. – P. 910-916. 251 175. Решетняк Д.В. Уровень нитратов в сыворотке крови пациентов с системной красной волчанкой и антифосфолипидным синдромом / Д.В. Решетняк, Т.В. Кузнецова, А.Г. Кобылянский [и др.] //Терапевтический архив. – 2004. – Т. 76. – № 5. – С. 19-22. 176. Боярчук О.Р. Вміст метаболітів оксиду азоту та протизапальних цитокінів у пацієнтів із гострою ревматичною лихоманкою та хронічною ревматичною хворобою серця / О.Р. Боярчук // Укр.ревматол.журн. – 2012. – №1 (47). – С. 32-36. 177. Дубиков А.И. Апоптоз клеток синовиальной оболочки у больных ревматоидным артритом / А.И. Дубиков // Тихоокеанский медицинский журнал. – 2008. – №4. – С.20-23. 178. Rheumatoid arthritis synovial fluid macrophages express decreased tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand R2 and increased decjy receptor tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand R3 /H. Perlman, N. Nguyen, H. Liu [et al.]. // Arthr. Rheum. – 2003. – Vol.48, №11. – Р. 30963101. 179. Симбирцев А.С. Цитокины в патогенезе инфекционных и неинфекционных заболеваний человека / А.С. Симбирцев // Медиц. академич. журн. – 2013. – Т. 13. – № 3. – С. 18-41. 180. Лебець І. С. Вільнорадикальний обмін та стан антиоксидантної системи у дітей, хворих на ювенільний ревматоїдний та реактивний артрити / І.С. Лебець, Н.О. Панько, В.В. Давидов // Междунар.журнал педиатрии, акушерства и гинекологии. – 2012. – Т.2. – № 3. – С. 47-50. 181. Чижевская И.Д. Показатели перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у детей с ювенильным ревматоидным артритом и ювенильной склеродермии / И.Д. Чижевская, Л.М. Беляева, Е.К. Хрусталева // VII Всероссийский Конгресс «Детская кардиология 2012», 4-5 июня 2012 г. – Москва, 2012. – С. 182-184. 252 182. Гаевая М.А. Некоторые органические и функциональные особенности поражения нервной системы у больных ревматоидным артритом /М.А. Гаевая // Междунар. медицинский журнал. – 2006. – Т. 12, № 4. – С. 30-33. 183. Григорьев И.В. Механизмы формирования утренней скованности при ревматоидном артрите: роль сегментарных вегетативных нарушений /И.В. Григорьев, Е.А. Уланова // Терапевтический архив. – 2005. – № 4. – С. 7274. 184. Станиславчук М.А. Влияние тиотриазолина на состояние мышечной системы и функциональную способность больных ревматоидным артритом / М.А. Станиславчук, Н.Б. Урсол / Новости медицины и фармации. – 2007. – № 1(205). – С.19-20 185. Arshad A. The effect of disease activity on fat-free mass and resting energy expenditure in patients with rheumatoid arthritis versus noninflammatory arthropathies/soft tissue rheumatism /A. Arshad, R. Rashid, K. Benjamin // Modern Rheumatol. – 2007. – Vol. 17. – Is. 6. – Р. 470-475. 186. Eicosapentaenoic acid attenuates arthritis-induced muscle wasting acting on atrogin-1 and on myogenic regulatory factors / Е. Castillero, An.I. Martín, M. López-Menduiña [et.al.] // Am. J. Physiol.Regul. Integr. Comp. Physiol. – 2009. – Vol. 297(5). – Р. 1322-1331. 187. Лисицина Т.А. Стрессовые факторы и депрессивные расстройства при ревматических заболеваниях / Т.А. Лисицина, Д.Ю. Вельтищев. Е.Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. – 2013. – № 51(2). – С. 98103. 188. Ramsey-Goldman R. Fatigue in systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis / R. Ramsey-Goldman, N. Rothrock // Amer. Acad. Phys. Med. Rehabil. – 2010. – № 2. – Р.384–392. 189. A comparison of fatigue correlates in rheumatoid arthritis and osteoarthritis: disparity in associations with disability, anxiety and sleep disturbance / S. Stebbings, P. Herbison, T. Doyle [et al.] // Rheumatol. – Vol. 49. – Is. 2. – P. 361-367. 253 190. Metsios G. Rheumatoid Cachexia: causes, significance and possible interventions / G. Metsios, A. Kalinoglou, Y. Koutedakis, G. Kitas // Hospital Chronicles. – 2006. – Vol.1. – № 1 (1). – Р. 20-26. 191. Benefits of Exercise in Rheumatoid Arthritis / J. Cooney, R.-J. Law, V. Mastchke [et al.] // J. of Aging Research. –2011, Article ID 681640. – р. 14. 192. McInnes I. The pathogenesis of rheumatoid arthritis / I. McInnes, G. Schett. // New Engl J Med. – 2012. – №365. – Р. 2205-2219. 193. Насонов Е.Л. Новые аспекты фармакотерапии ревматоидного артрита: ингибиторы малых молекул / Е.Л. Насонов, Л.Н. Денисов, М.Л. Станислав // Научно-практическая ревматология. – 2012. – №51(2). – С.66-75. 194. Roubenoff R. Rheumatoid cachexia: a complication of rheumatoid arthritis moves into the 21st century /R. Roubenoff // Arthritis Res Ther. – 2009. – Vol.11, №2. – Р.108. 195. Межирова Н.М. Патофизиологические и диагностические аспекты синдрома системного воспалительного ответа / Н.М. Межирова, В.В. Данилова, С.С. Овчаренко // Медицина неотложных состояний. – 2011. – №1-2. – C. 32–33. 196. Лукьянов С.А. Маркеры повреждения мышечной ткани при гриппе А/H1N1осложненном пневмонией / С.А. Лукьянов, В.В. Горобунов, Е.Н. Романова // Профилактика гриппа и острых респираторных инфекций: матер. II Всероссийской научн.-практич. конфер., 2012г. / [под ред.И.И. Долгушина]. – Челябинск: изд-во «Челябинская государственная медицинская академия», 2012. – 51с. 197. Шварц В. Регуляция метаболических процессов интерлейкином 6 / В. Шварц // Цитокины и воспаление. – 2009. – Т.8. – № 3. – С. 3-10 198. Inhibition of IL-6 signaling: A novel therapeutic approach to treating spinal cord injury pain / Jutatip G., Sh. Wanchoo, J. Durham-Lee [et al.] – PAIN. – 2013. – Vol.154. – Is.7. – P.1115-1128. 254 199. Аникин С.Г. Современный взгляд на проблему кахексии и саркопении при ревматоидном артрите / С.Г. Аникин. Н.В. Торопцова // Научнопрактическая ревматология. – 2012. – № 4. – С.73-79 200. Lees J. Immunotherapy targeting cytokines in neuropathic pain / J. Lees, S. Duffy, G. Moalem-Taylor // Frontiers in Pharmacol. – 2013. – Vol.4 – Article 142. – 4 р. 201. Association of body fat with C-reactive protein in rheumatoid Arthritis / J.T. Giles, S.J. Bartlett, R. Andersen [et al.] // Arthritis & Rheumatism. – 2008. – Vol.58, № 9. – Р. 2632–2641. 202. Lemmey A. Rheumatoid Arthritis – Treatment / A. Lemmey / Publisher In on: Tech Europe, 2012. – 366р. 203. Иткина И.В. Поражение мышц при ревматоидном артрите с системными проявлениями: автореф. дис. на соискание степени кандидата мед. наук: 14.00.39 «Ревматология» / И.В. Иткина. – Москва, 1995. – 22с. 204. Антелава О.А. Паранеопластический миозит. Особенности дебюта, клинической картины, течения, стероид-респонсивности / О.А. Антелава // Научно-практическая ревматология. – 2012. – № 51(2). – С.170-180. 205. Ревматоидный артрит с системными проявлениями: диагностика, индикаторы неблагоприятного течения / Б.Д. Назаров, Ёр.У. Саидов, Д.А. Халилов [и др.] – Науч.-практич.ревматология. – 2012. – № 6(50). – С.4549 206. Опыт применения ритуксимаба у больной с системным вариантом юношеского артрита / Е.И. Алексеева, Е.Л. Семикина, Т.М. Базарова [и др.] // Вопросы соврем. педиатрии. – 2008. – Т.7. – № 3. – С. 79-85. 207. Волкова Э.Р. Клинико-патогенетические особенности поражения сухожильно-связочного аппарата при заболеваниях суставов воспалительного и дегенеративного генеза: автореф. дис. на соискание степени кандидата мед. наук: 14.00.05 « Внутренние болезни» / Э.Р. Волкова. – Казань, 2005. – 23 с. 255 208. Уланова Е.А. Способ электродиагностики состояния нервно-мышечной передачи у больных ревматоидным артритом / Е.А. Уланова. //Вестник новых медицинских технологий [Электронное издание]. – 2010. – №1. 209. Хабиров Р.А. Мышечный синдром при некоторых заболеваниях ревматического круга (патогенез, диагностика, клиника, лечение): автореф. дисс. На соискание степени доктора мед. наук: 14.00.39 «Ревматология» / Р.А. Хабиров. – Ярославль, 1996. – 46 с. 210. Драгунова Н.В. Состояние костно-мышечной системы при эндогенном гиперкортицизме / Н.В. Драгунова, Ж.Е. Белая, Л.Я. Рожинская // Остеопороз и остеопатии. – 2012. – № 3. – С.18-24 211. Do muscle fiber conduction slowing and decreased levels of circulating muscle proteins represent sensitive markers of steroid myopathy? A pilot study in Cushing‘s disease /M. Minetto, F. Lanfranco, A. Botter [et al.] // European Journal of Endocrinology. – 2011. – Vol. 164. – Р. 985-993. 212. Полунина А.Г. Стероидная миопатия / А.Г. Полунина, Ф.В. Исаев, М.А. Демьянова // Журнал неврологии и психиатрии. – 2010. – №10. – Вып.2. – С. 60-64. 213. Салугина С.О. Нозологическая диагностика ювенильного артрита на разных этапах наблюдения / С.О. Салугина // Современная ревматология. – 2010. – № 3. – С.22-28 214. Bearne L. Exercise can reverse quadriceps sensorimotor dysfunction that is associated with rheumatoid arthritis without exacerbating disease activity / L. Bearne, D. Scott, M. Hurley // Rheumatology. – Vol. 41. – Is. 2. – P. 157-166. 215. Клюшников С.А. Спастический синдром в неврологии. Возможности толперизона (Мидокалма) в терапии спастических проявлений нейроваскулярных синдромов / С.А. Клюшников, С.Н. Иллариошкин, И.А. Иванова-Смоленская // Атмосфера. Нервные болезни. – 2009. – № 3. – С.39-44. 216. Ильясевич И.А. Электрофизиологическая диагностика нарушений двигательной функции в клинике травматологии и ортопедии / И.А. Ильясевич, Е.Д. Белоенко // Медицинские новости. – 2006. – №6. – С. 93-98. 256 217. Жуковская Г.Н. Ревматоидный артрит с преобладанием поражения мышц / Г.Н. Жуковская // Клиническая медицина. – 1987. – №8. – С. 132133. 218. Antti А. Polymyositis and Dermatomyositis in Finland. A longitudinal, population-based study / А. Antti. – Tampereen Yliopistopaino Oy – Juvenes Print Tampere, Finland. – ACADEMIC DISSERTATION. – 2009. – С.114. 219. Frontera W. Essentials of physical medicine and rehabilitation: musculoskeletal disorders, pain, and rehabilitation (2nd еd.) / W. Frontera, J. Silver Th.D. Rizzo. – Philadelphia, PA: Saunders/Elsevier, 2008. – 960 р. 220. Vleugels R. Dermatomyositis / R. Vleugels, J. Callen / Autoimmune Diseases of the Skin. – 2011. – Vol.XXII. – Р. 243-265. 221. Олюнин Ю.А. Ревматоидная кисть / Ю.А. Олюнин, А.В. Смирнов // Современная ревматология. – 2010. – № 1. – С.18-22. 222. Яковлева Л.В. Влияние нового противовоспалительного вещества L486-0021 на гистоморфометрические изменения в суставах при экспериментальном адъювантном артрите /Л.В. Яковлева, А.Л. Литвиненко, Т.В. Деева, Е.А. Ковалева // Медицинские новости. – 2013. – № 9 (228). – С.7780. 223. Бадокин В.В. Значение миорелаксантов в купировании болевого синдрома и мышечного гипертонуса при ревматических заболеваниях /В.В. Бадокин // Русский медицинский журнал. – 2009. – Т. 17. – № 3. – С.190194. 224. Имаметдинова Г.Р. Подходы к лечению боли с учетом механизмов ее развития / Г.Р. Имаметдинова, Н.В. Чичасова, Е.В. Иголкина // Современая ревматология. – 2013. – № 1. – С. 59-65. 225. Комарова Е.Б. Морфоструктура синовиальной оболочки при ревматоидном артрите / Е.Б. Комарова, А.Б. Куринный // Морфология. – 2013. – Т. VII. – № 3. – С. 65-69. 257 226. Зубков Д. Е. Малотравматичные методы хирургического лечения в комплексной терапии ювенильных хронических артритов / Д.Е. Зубков // Научно-практическая ревматология. – 2002. – № 1. – С. 48-52. 227. Поворознюк В.В. Боль в нижней части спины. Распространенность, причины, механизмы развития и особенности диагностики / В.В. Поворознюк // Журнал «Боль. Суставы. Позвоночник. – 2011. – Т. 1. – С.1. 228. Алексеев В.В. Мидокалм и миогенные болевые синдромы / В.В. Алексеев // Русский медицинский журнал. – 2012. – Т.20. – № 10. – С.500-504. 229. Mense S. Nociception from skeletal muscle in relation to clinical muscle pain / S. Mense // Pain. – 1993. – Vol.54, №3. – P.241-289. 230. Особенности дифференциальной диагностики миопатического синдрома при дерматомиозите, полимиозите и прогрессирующих мышечных дистрофиях (описание случая) / О.А. Антелава, М.Н. Старовойтова, О.В. Десинова [и др.] // Современная ревматологи. – 2012. – № 4 – С. 55-57. 231. Effect of Statins on Sceletal Muscle Function /B. Parker, J. Capizzi, A. Grimaldi [et al.] // Circulation. – 2013. – Vol.127, №1. – Р.96-103. 232. Шостак Н.А. Миалгии: подходы к дифференциальной диагностике, лечение / Н.А. Шостак // Современная ревматология. – 2013. – № 3. – С.2124. 233. Cachexia in rheumatoid arthritis is associated with inflammatory activity, physical disability, and low bioavailable insulin-like growth factor / I-L. Engvall, А-С.Elkan, В. Tengstrand [et al.] // Scand J Rheumatol. – 2008. – SepOct. – Vol.37, №5. – Р. 321-328. 234. Аксенов А.В. Клинико-лабораторные проявления ювенильного ревматоидного артрита у детей по материалам кардиоревматологического отделения МУЗ ДГКБ № 8 / А.В. Аксенов, Н.В. Горлова // материалы І международной научно-практической конференции молодых ученых. – Челябинск: изд-во «Челябинская государственная медицинская академия», 2010. – C.296. 258 235. Кривопустов С.П. Артриты и артралгии: проблемно- ориентированный подход в педиатрии / С.П. Кривопустов // Здоров‘я України. – 2011. – № 1(16). – С.42-43. 236. Батян Г.М. Использование внутривенных иммуноглобулинов для лечения тяжелых форм ювенильного ревматоидного артрита / Г.М. Батян, С.И. Клечан // Медико-социальная экология личности: состояние и перспективы: матер. ІІІ междун. конфер. – Минск, 2005. Т.4. – С.89-91. 237. Бурьянов А.А. Структурно-функциональные изменения костной ткани при неспецифических воспалительных поражениях суставов / А.А. Бурьянов // Журнал «Боль. Суставы. Позвоночник». – 2013. – Т.1. – С.9. 238. Новиков А.А. Роль цитокинов в патогенезе ревматоидног артрита / А.А. Новиков, Е.Н. Александрова, М.А. Диатропова // Научно- практическая ревматология. – 2010. – № 2. – С. 71-82. 239. Драпкина О.М. Статины и миопатия: молекулярные механизмы / О.М. Драпкина, Е.М. Чернова, О.Н. Корнеева // Рациональная фармакотерапия и кардиологии. – 2012. – Т.8. – № 3. – С. 469-473. 240. Иванова М.М. Некоторые мутации митохондриального генома человека, ассоциированные с цитопатиями / М.М. Иванова, М.А. Сазонова, А.Н. Орехов, И.А. Собенин // Биомедицинский журнал Medline. ru. – 2012. – Т.13. – С. 309-330. 241. Князькова И.И. Идиопатические воспалительные миопатии: фокус на дерматомиозит / И.И. Князькова // Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія. – 2013. – № 5 (64). – С. 22-29. 242. Федоров Е.С. Протеасомные болезни – новый раздел аутовоспалительной патологии / Е.С. Федоров // Современная ревматология. – 2013. – № 4. – С.38-46. 243. Муравьев Ю.В. Динамика представлений о безопасности глюкокортикоидов при ревматоидном артрите / Ю.В. Муравьев, Л.А. Муравьева // Научно-практическая ревматология. – 2011. – № 2. – С. 71-78. 259 244. Валиева С.И. Эффективность комбинированной терапии лефлуномидом и метотрексатом у больных ювенильным ревматоидным артритом / С.И. Валиева, Е.И. Алексеева, Т.М. Базарова, А.М. Алексеева // Вопросы современной педиатрии (приложение: Ревматические болезни). – 2006. Т. 5. – № 2.– С. 28-32. 245. Зелинская Д.И. Основы детской реабилитологии / Д.И. Зелинская // Педиатрия. – 2012. – Т. 91. – № 3. – С. 15-20. 246. Плавская Н.П. Ювенильный ревматоидный артрит:современне пред- ставления о проблеме / Н.П. Плавская // Актуальные вопросы внутренних болезней: матер. междун. науч.-практич. конфер., 1 ноября 2013 г. / [под ред. Н. Ф. Сороки, В. Е. Ягура]. – Минск: УО ―Белорусский государственный медицинский университет‖, 2013. – С.37-43. 247. Семагина О.В. Ранние артрит у детей и подростков: диагностика и перспективы лечения / О.В. Семагина // Аспирантский вестник Поволжья. – № 7-8. – 2010. – С. 139-143. 248. Головач И.Ю. Ревматоидный артрит: достижения биологической терапии и интерпретация клинических исследований / И.Ю. Головач // Рациональная фармакотерапия, научно-практический журнал. – 2011. – №4. – С. 29-34. 249. Дриневский Н.П. Состояние и проблемы медико-социальной реабилитации детей и подростков в современных условиях / Н.П. Дриневский // Вестник физиотерапии и курортологии (спец. выпуск). – 2005. – С.38-39. 250. Коваленко В.Н. Современные мишени для целевой терапии ревматоидного артрита: от моноклональных антител до блокаторов сигнальных молекул / В.Н. Коваленко, И.Ю, Головач, О.П. Борткевич // Український ревматологічний журнал. – 2012. – № 3(49). – С. 5-15 251. Прохоров Е.В. Обоснование и оценка эффективности различных вариантов противовоспалительной терапии суставной формы ювенильного ревматоидного артрита с точки зрения доказательной медицины / Е.В. Прохоров // Современная педиатрия. – 2010. – № 2(30). – С. 121-126. 260 252. Генно-инженерная биологическая терапия ювенильного артрита / С.Х. Михельс, И.П. Никишина, Е.С. Федоров, С.О. Салугина // Научнопрактическая ревматология. – 2011. – № 1. – С. 78-93. 253. Дмитриева Л.Т. Влияние физиотерапии на клинические иммунологические параметры у детей с ювенильным ревматоидным артритом /Л.Т. Дмитриева, Т.Л. Настаушева // Саратовский научно-медицинский журнал. – 2008. – №4(22). – С. 67-71. 254. Олюнин Ю.А. Ранний ревматоидный артрит. Современные аспекты диагностики и лечения / Ю.А. Олюнин // Современная ревматология. – 2010. – № 1. – С.65-70. 255. Студеникин В. М. Ибупрофен и его применение в педиатрии и детской неврологии / В.М. Студеникин, С.Ш. Турсунхужаева, В.И. Шелковский // Вопросы практической педиатрии. – 2010. – Т.5. – № 5. – С.140–144. 256. Коваленко В.М. Ревматичні захворювання: сучасні тенденції фармакотерапії / В.М. Коваленко // Український ревматологічний журнал. – 2009. – №3(37). – С. 5-11. 257. Алексеева Е.И. Ювенильный артрит: возможности медикаментозного и немедикаментозного лечения на современном этапе / Е.И. Алексеева, Т.М. Бзарова // Лечащий врач. – 2011. – № 9. – С.60-66. 258. Лыскин А.Г. Рациональная терапия ЮРА у детей раннего возраста / А.Г. Лыскин, И.Е. Шахбазян // Российский педиатрический журнал. – 2003. – № 1. – С. 14-17. 259. Улащик В.С. Физиофармакотерапия как направление в лечении, профилактике и реабилитации / В.С. Улащик // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. – 2013. – № 3. – С. 3-10. 260. Шурыгина Ю.Ю. Теоретические основы социально-медицинской реабилитации различных групп населения / Ю.Ю. Шурыгина. – Улан-Удэ: изд-во ВСГТУ, 2005. – 37 с. 261 261. Сокрут В.Н. Перспективы развития медицинской реабилитации на Украине / В.Н. Сокрут, В.Н. Казаков, В.Я. Уманский // Архив клинической и экспериментальной медицины. – 2003. – Т.12. – № 1. – С.3-9. 262. Лобода М.В. Курортний етап – найважливіша ланка ппідвищення ефективності і поліпшення якості медичної допомоги дітям / М.В. Лобода, Т.Ф. Голубова, М.П. Дринєвський // Перинатология и педиатрия. – 2010. – № 4(44). – С. 10-12. 263. Шелепина Т.А. Лечебная гимнастика в терапии больных ювенильным хроническим артритом / Т.А. Шелепина // Современная ревматология. – 2013. – № 3. – С. 64-66. 264. Корж Н.А. Современные проблемы и перспективы развития организации медицинской реабилитации больных с травмами и заболеваниями опорно-двигательной системы / Н.А. Корж, Д.Я. Яременко, Е.Г. Шевченко // Ортопедия, травматология и протезирование. – 2011. – № 4. – С.86-89. 265. Борисенко А.М. Грязелечение детей раннего возраста с перинатальной энцефалопатией и детским церебральным параличом / А.М. Борисенко, Л.М. Бабина // Курортная медицина. – 2012. – № 3. – С.41-44. 266. Подходы к реабилитации детей и подростков с системними заболеваниями соединительной ткани / Л.М. Беляева, Е.К. Хрусталева, Е.А. Колупаева [и др.] // Управление здравоохранением и обеспечением демографической безопасности Республики Беларусь: матер. республик.науч.практич. Конфер.– Минск: БелМАПО, 2007. – С.369-371. 267. Разумов А.Н. Концепция развития восстановительной медицины как профилактического направления медицинской науки практического здравоохранения Российской Федерации (2006-2008гг.) / А.Н. Разумов // Современные аспекты реабилитации в медицине: матер. II межд. конфер. посвященной 75-летию НИИ Курортологии и физической медицины МЗ РА. – Ереван, 2005. – С. 16-19. 262 268. Каладзе Н.Н. Санаторный этап реабилитации – составная часть восстановления здоровья / Н.Н. Каладзе, Н.В. Сакун // Вестник физиотерапии и курортологии. – 2003. – №3. – С.7. 269. Ильницкий А.Н. Этапная медицинская реабилитация / А.Н. Ильницкий // Проблемы социальной гигиены и истории медицины. – 2003. – №4. – С. 45-46. 270. Власова-Розанская Е.В. Современные аспекты реабилитации пациентов с заболеваниями ревматологического профиля / Е.В. Власова- Розанская // Современные проблемы реабилитации и спортивной медицины: матер. республ. науч.-практ. конф. – Гродно: ГрГМУ, 2012. – С.103-107. 271. Кармазина И.В. Реабилитация иммунной системы физическими факторами / И.В. Кармазина // Вестник физиотерапии и курортологии. – 2002. – № 3. – С. 88-92. 272. Гармаш О.И. Анализ отдаленных результатов санаторно-курортного лечения детей с реактивными артритами / О.И. Гармаш // Медична гідрологія та реабілітація. – 2006. – Т.4. – № 4. – С.18-21. 273. Юсупалиева М.М. Влияние комбинированного применения гипоксическо-гиперкапнического стимула и методов аппаратной физиотерапии на иммунную систему больных хроническим обструктивным заболеванием легких / М.М. Юсупалиева, В.М. Савченко // Международный медицинский журнал. – 2007. – № 3. – С. 98-104. 274. Трехуровневая система восстановительного лечения больных ревматическими заболеваниями / В.П. Павлов, С.А. Макаров, М.А. Макаров [и др.] // Научно-практическая ревматология. – 2012. – № 52(3). – С.125-132. 275. Абдрахманова С.М. Анализ эффективности применения сапропелевой грязи в сочетании с магнитным полем у больных с цервикальной дорсопатией в амбулаторно-поликлинических условиях / С.М. Абдрахманова, Р.Н. Кильдебекова, Л.Р. Мингазова // Фундаментальные исследования. – 2012. – № 7. – С.13-15. 263 276. Поливода А.Н. Экспериментальные исследования влияния ультразвука и пелоидотерапии на процессы остеорепарации в условиях моделирования остеопороза у крыс / А.Н. Поливода, К.Н. Габелюк // Медицинская реабилитация, курортология, физиотерапия. – 2004. – №1(38). – С.26-29. 277. Шляпак Е.А. Сочетанное применение ультразвука и синусоидальных модулированных токов в лечении детей с ювенильным ревматоидным артритом / Е.А. Шляпак, Н.Т. Габидова, С.Н. Евсеева // Вопросы курортологии, физиотерапии и ЛФК. – 2002. – №1. – С.34-36. 278. Орлова Е.В. Эффективность индивидуальной программы реабилитации больных ревматоидным артритом / Е.В. Орлова, Д.Е. Каратеев, В.Н. Амирджанова // Научно-практическая ревматология. – 2012. – № 1(50). – С. 45-53. 279. Vlieland V. Rehabilitation of people with rheumatoid arthritis / V. Vlieland // Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. – 2003. – № 17(5). – Р. 847-861. 280. Боголюбов В.М. Комбинирование и сочетание лечебных физических факторов / В.М. Боголюбов, В.М. Улащик // Физиотерепия, бальнеология и реабилитация. – 2004. – №5. – С.39-46. 281. Принципы реабилитации ревматологических больных / В.П. Павлов, Т.М. Павленко, С.А. Макаров [и др.] // Научно-практическая ревматология. – 2005. – № 2. – С. 70-75. 282. Носкова А.С. Стратегия применения лечебной физкультуры при хронических воспалительных заболеваниях суставов с целью локального и системного воздействия / А.С. Носкова, А.А. Лаврухина // Научнопрактическая ревматология. – 2008. – №5. – С. 47-50. 283. Соболева Е.М. Сравнительная оценка влияния грязелечения и электросон-терапии на показатели гормонального и иммуннорго статуса у больных ювенильным ревматолидным артритом / Е.М. Соболева, И.Н. Скоромная // Актуальні питання курортології, фізіотерапії та медичної реабілітації: матер. XII наук.-практич. конф. з міжнар.участю. – Ялта, 2012. – С. 173-175. 264 284. Николаева Н.Г. Использование физических факторов в восстановительном лечении детей с дисплазией тазобедренных суставов / Н.Г. Николаева, Л.Б. Элий // Здоровье ребенка. – 2012. – № 7. – С. 142-146. 285. Ежова Е.А. Развитие идей проф. А.Е. Щербака в реабилитации больных с заболеваниями нервной системы / В.А. Ежова, А.Ю. Царев, Л.А. Куницына // Український вісник психоневрології. – 2013. – Т.21. – Вип.3 (76). – С. 181-183. 286. Полозков И.М. Инновационный путь развития санаторно- курортного и реабилитационно-восстановительного лечения в системе ФМБА России / И.М. Полозков // Курортная медицина. – 2011. – № 1. – С.6-14. 287. Тактика и методы медицинской реабилитации детей с системными заболеваниями соединительной ткани / Л.М. Беляева, Е.К. Хрусталева, Е.А. Чижевская [и др.] // Репродуктивное здоровье Беларуси. – 2009. – № 2(02). – С. 91-96. 288. Восстановительное лечение и реабилитация больных ревматоидным артритом: современное состояние проблемы. Часть І – двигательная реабилитация, ортезирование, образовательные программы / Е.В. Орлова, Д.Е. Каратеев, А.В. Кочетков [и др.] // Научно-практическая ревматология. – 2011. – № 6. – С.78-89. 289. Philpott J. Physical activity recommendations for children with specific chronic health conditions: Juvenile idiopathic arthritis, hemophilia, asthma and cystic fibrosis / J. Philpott, K. Houghton, A. Luke // Paediatr Child Health. – 2010. – № 15(4). – Р. 213-218. 290. Verhagen А. Aquatic exercise and balneotherapy in musculoskeletal conditions / A. Verhagen, J. Cardoso, S. Bierma-Zeinstra // Best Practice & Research Clinical Rheumatology. – 2012. – V. 26. – Is.3. – P.335-343. 291. Vlieland V. Nonpharmacological treatment of rheumatoid arthritis / V. Vlieland, Th. PMa; van den Ende, H. Cornelia // Current Opinion in Rheumatology. – 2011. – Vol. 23. – Is.3. – Р. 259-264. 265 292. Науменко Л.Ю. Сучасний стан ортопедичної допомоги хворим на ревматоїдний артрит з ураженням суглобів кистей / Л.Ю. Науменко, Д.О. Бондарук, Є.Л. Ліфаренко // Ортопедия, травматология и протезирование. – 2009. – № 4. – С.23-27. 293. Long A. The role of exercise therapy in the management of juvenile idiopathic arthritis / A. Long, K. Rouster-Stevens // Current opinion in rheumatology. – 2010. – Vol. 22. – № 2. – Р. 213-217. 294. Muscle strength, physical fitness and well-being in children and adolescents with juvenile idiopathic arthritis and the effect of an exercise programme: a randomized controlled trial / E. Sandstedt, A. Fasth, M. N. Eek, E. Beckung // Pediatric Rheumatology. – 2013. – Vol.11, №7. – Р.11-17. 295. Хованская Г.Н. Общие основы медицинской реабилитации в педиатрии: пособие для студентов педиатрического, медико- психологического, медико-диагностического факультетов и врачей / Г.Н. Хованская, Л.А. Пирогова. – Гродно: ГрГМУ, 2010. – 184 c. 296. Brodin N. Coaching patients with early rheumatoid arthritis to healthy physical activity: A multicenter, randomized, controlled study / N. Brodin, E. Eurenius, I. Jensen // Arthritis Care & Research. – 2008. – Vol.59, №3. – Р.325-331. 297. Шелепина Т.А. Необходимость кинезотерапии на стационарном этапе лечения больных ювенильным артритом / Т.А. Шелепина, О.В. Бородачева // Научно-практическая ревматология. – 2006. – № 2. – С. 123. 298. Урсол Н.Б. Вплив дозованого індивідуалізованого ізометричного навантаження на силу м‘язів, функціональний стан хворих і показники активності ревматоїдного артриту / Н.Б. Урсол, М.А. Станіславчук // Український ревматологічний журнал. – 2006. – № 1(23). – С.42-46. 299. Завгородняя А.Н. Основы кинезотерапии острых цереброваскулярных заболеваний / А.Н. Завгородняя / Новости медицины и фармации, 2010. – № 1(306). – С.15-17. 300. Полякова А.Г. Динамическая сегментарная диагностика в реабилитации больных с последствиями позвоночно-спиномозговой травмы / А.Г. 266 Полякова, И.В. Бойцов, Е.А. Локтионова // Современные проблемы науки и образования. – 2012. – № 1. – С.72. 301. Сахабутдинова А.Р. Медицинская реабилитация больных с позвоночно-спиномозговой травмой: автореф дис. на соискание степени кандидата мед. наук: 14.01.15 «Травматология и ортопедия», 14.03.11 «Восстановительная медицина, спортривная медицина, лечебная фізкультура, курортология и физиотерапия» / А.Р. Сахабутдинова. – Уфа, 2010. – 26с. 302. Tarakci E. Efficacy of a Land-Based Home Exercise Programme for Patients with Juvenile Idiopathic Arthritis: А Randomized, Controlled, Single-Blind Study / E. Tarakci, I. Yeldan, S.N. Baydogan // Journal of Rehabilitation Medicine. – 2012. – Vol. 44. – № 11. – Р.962-967. 303. Efficacy of resistance exercises in rheumatoid arthritis: meta-analysis of randomized controlled trials / A. Baillet, M. Vaillant, M. Guinot [et all.] – Rheumatology. – Vol.51. – Is.3. – P.519-527. 304. Царфис П.Г. Силами природы, разумом врача / П.Г. Царфис. – М.: Высшая школа, 1989. –220 с. 305. Вайсфельд Д.Н. Лечебное применение грязей. / Д.Н. Вайсфельд, Т.Д. Голуб – К.: Здоров‘я, 1980. – 144 с. 306. Каладзе Н.Н. Влияние санаторно-курортного лечения с применением пелоидотерапии на адаптационные возможности больных ювенильным ревматоидным артритом / Н.Н. Каладзе, Н.Н. Скоромная // Вестник физиотерапии и курортологии. – 2010. – № 1. – С.28-30. 307. Моргатая М.А. Грязелечение при ювенильном ревматоидном артрите / А.М. Моргатая, Е.А. Шляпак, Н.Т. Габидова // Физиотерапи, бальнеология и реабилитация. – 2008. – № 4. – С. 25-27. 308. Дриневский Н.П. Современные представления о механизме действия лечебных грязей / Н.П. Дриневский // Вестник физиотерапии и курортологии. – Евпатория, 1998. – С.53-60. 309. Золоторева Т.А. Роль цикла оксида азота в механизме противовоспалительного действия пелоидов различного типа / Т.А. Золоторева, Б.А. На- 267 сибуллин, А.С. Ручкина, А.Я. Олешко // Медицинская реабилитация, курортология, физиотерапия. – 2007. – №1(49). – С.26-28. 310. Каладзе Н.Н. Влияние грязелечения на содержание гормонов гипофизарно-гонадной оси у больных ювенильным ревматоидным артритом на этапе санаторно-курортной реабилитации / Н. Н. Каладзе, Н. Н. Скоромная, Е.М. Соболева // IV конгресс педиатров стран СНГ «Ребенок и общество: проблемы здоровья, развития и питания», 25-26 апреля, 2012 г. – Львов, 2012. – С. 142. 311. Гармаш О.И. Влияние санаторно-курортного лечения с применением грязевых аппликаций на уровень провоспалительных цитокинов у детей с ювенильным ревматоидным артритом / О.И. Гармаш, Л.Л. Алиев, Ю.Г. Тихончук // Вестник физиотерапии и курортологии. – 2011. – № 4. – С. 103-105. 312. Ботвинева Л.А. Особенности пелоидотерапии диабетических ангиопатий / Л.А. Ботвинева, Н.А. Самсонова, Е.Г. Кесиди // Курортная медицина. – 2012. – № 4. – С.43-47. 313. Молекулярно-клеточные механизмы противовоспалительного дей- ствия пелоидов / О.Ю. Верба, О.В. Потапова, В.Н. Курнявкин [и др.] // Бюллетень СО РАМН. – 2005. – № 2 (116). – С. 134-138. 314. Каладзе Н.Н. Коррекция нарушений структурно-функциональных свойств костной ткани у больных ювенильным ревматоидным артритом / Н.Н. Каладзе, Н.В. Савелко // Вестник физиотерапии и курортологии. – 2008. – № 3. – С. 70-74. 315. Физические факторы в комплексном лечении хронических запоров у детей / М.А. Хан, А.В. Петрова, В.В. Попов [и др.] // Педиатрия. – 2011. – Т. 90. – № 2. – С. 96-98. 316. Борзунова Ю.М. Комплексная физиобальнеотерапия вибрационной болезни, ассоциированной с дисциркуляторной энцефалопатией, у шахтеров / Ю.М. Борзунова, А.А. Федоров // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. – 2012. – № 5. – С. 16-19. 268 317. Хан М.А. Оздоровительные технологии в педиатрии / М.А. Хан, Е.Л. Вахова // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физкультуры. – 2012. – №4. – С.53-56. 318. Санаторно-курортное лечение болезней кожи / Н.В. Маньшина, В.С. Севрюкова, А.М. Соловьев, Л.М. Кулешов // Медицинский совет. – 2008. – № 1-2. – С. 67-75. 319. Разицын А.В. Использование лечебной физкультуры, самомассажа и тепловых процедур у студентов с плоскостопием на занятиях по физической культуре / А.В. Разицын, Т.В. Хонякова / Современные проблемы и перспективы развития адаптивной физической культуры: сб. науч. ст. / ГрГУ им. Я. Купалы. – Гродно : ГрГУ, 2012. – С. 102-106. 320. Гоженко О.А. Застосування хлоридних натрієвих ванн у відновлювальному лікуванні хворих на гіпертонічну хворобу у поєднанні з дисциркуляторною енцефалопатією на курорті Трускавець / О.А. Боженко // Медична гідрологія та реабілітація. – 2010. – Т.8, № 3. – С. 32-35. 321. Чудновский В.М. Некоторые биологические модели и физические механизмы фотомедицины / В. М. Чудновский, В. И. Юсупов // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. – Благовещенск. – 2001. – Вып. 10.– С. 60-70. 322. Гармаш О.И. Патогенетическое обоснование применения грязевых аппликаций и лазеротерапии у детей с реактивними артритами / О.И. Гармаш // Медична гідрологія та реабілітація. – 2005. – Т. 3, № 4. – С. 20-25. 323. Светодиодная терапия в комплексном лечении увеитов у детей и подростков / Е.И. Сидоренко, А.П. Продеус, А.В. Захарченко [и др.] // Педиатрия. – 2010. – Т.89. – № 3. – С.61-64. 324. Кишко Т.В. Вплив лазеротерапії на клінічні прояви гонартрозу, ускладненого реактивним синовітом / Т.В. Кішко, М.В. Ніколайчук // Український ревматологічний журнал. – 2007. – № 3(29). – С. 77. 325. Текученко Е.В. Влияние БРС на показатели структурно- функционального состояния костной ткани у детей с ревматоидным артритом на этапе 269 санаторно-курортной реабилитации / Е.В.Текученко // Таврический медико-билогический вестник. – 2004. – Т 7, №3. – С. 25. 326. Каладзе Н.Н. Немедикаментозные методы реабилитации иммунной системы на санаторном этапе / Н.Н. Каладзе, И.В. Кармазина // Кліматолікування, лікувальна фізкультура, механотерапія, фітотерапія, бальнеотерапія в комплексному санаторно-курортному лікуванні: матер.VI науково-практич.конфер. – Євпаторія, 2005. – С. 341-342. 327. Ніколаєва Н.Г. Використання сучасних технологій при лікуванні хворих з остеохондрозом хребта на санаторно-курортному етапі реабілітації / Н.Г. Ніколаєва, В.О. Колоденко // Медична реабілітація – сучасна система відновлення здоров‗я: матер. III націон. конгр. фізіотерапевтів та курортологів. – Ялта, 2006. – С. 65-66. 328. Богатова Н.В. Нейро-иммунно-эндокринные взаимоотношения в развитии ювенильного ревматоидного артрита / Н.В. Богатова // Вестник физиотерапии и курортологии. – 2005. – Т. 11, № 4. – С. 82-84. 329. Ежов В.В. Приоритетность метода биорезонансной стимуляции в восстановительном лечении пациентов нейро-ортопедического профиля / В.В. Ежов, Ю.В. Чикуров, А.М. Гребенюк // Вестник физиотерапии и курортологии. – 2004. – №2. – С.49-51. 330. Чемерис А.И. Використання сучасних технологій при лікуванні хворих з остеохондрозом хребта на санаторно-курортному етапі реабілітації / А.И. Чемерис, Т.П. Колюпина // Реконтсруктивно-відновна хірургія в травматології та ортопедії: матер.наук.-практичн. конфер. присвячен. 85річчю з дня народження проф. Є. Т. Скляренка. – Київ, 2009. – С. 220-221. 331. Каладзе Н.Н. Влияние биорезонансной вибростимуляции на морфологию тканей надпочечников у экспериментальных животных с моделированным адъювантным артритом / Н.Н. Каладзе, А.К. Загорулько, Э.Я. Меметова // Таврический медико-биологический вестник. – 2011. – Т.14. – №1 (53). – С. 65-72. 270 332. Безруков С.Г. Клініко-имунологічна оцінка результатів застосування біорезонансної стимуляції в комплексному лікуванні хворих з переломом нижньої щелепи / С. Г. Безруков, К. М. Каладзе // Вісник стоматології. – 2011. – № 3. – С. 41-44. 333. Каладзе Н.Н. Патогенетические основы применения целенаправленной биологической коррекции в комплексе санаторно-курортного лечения сколиотической болезни / Н.Н. Каладзе, И.В.Кармазина, М.С. Бикметов, Е.И. Масленникова // Вестник физиотерапии и курортологии. – 2002. – №3. – С.14-15. 334. Ющенко В.Н. Биорезонансная вибростимуляция в лечении детей с дисплазией тазобедренных суставов / В.Н. Ющенко, И.В. Кармазина // Вестник физиотерапии и курортологии. – 2007. – № 4. – С. 75-77. 335. Каладзе Н.Н. Эффективность использования метода биорезонансной вибростимуляции в реабилитации детей с бронхиальной астмой / Н.Н. Каладзе, Е.М. Соболева, А.В. Юрьева // Современная педиатрия. – 2010. – № 4 (32). – С.62-66. 336. Патогенетическое обоснование включения биорезонансной вибростимуляции в программу реабилитации больных с хронической сердечной недостаточностью / И.В. Кармазина, Н.Н. Каладзе, М.С. Бикметов, А.Е. Кушнир // Лікувальні фізичні чинники та здоров‘я людини: матер. 11 (2) з‘ізду всеукр. асоціації фізіотерапевтів та курортологів. – Одеса, 2003. – С.147-148. 337. Проценко Т.В. Применение метода биорезонансной стимуляции в комплексной терапии больных ограниченными формами склеродермии / Т.В. Проценко, М. Бреславец // Вестник физиотерапии и курортологии. – 2002. – № 4. – С. 18-19. 338. Николаева Н.Г. Использование физических факторов в восстановительном лечении детей с дисплазией тазобедренных суставов / Н.Г Николаева, Л.Б. Элий // Здоровье ребенка. – 2012. – № 7(42). – С. 142-146 271 339. Чернух A.M. Воспаление (очерки патологии и экспериментальной терапии) / А.М. Чернух. – М.: Медицина, 1979. – 447 с. 340. European convention for the protection of vertebrate animals used for ex- perimental and other scientific purposes. — Strasbourg: Council of Europe, 1986. — 53 p. 341. Науково-практичні рекомендації з утримання лабораторних тварин та роботи з ними / Ю.М. Кожемякін, О.С. Хромов, М.А. Филоненко, Г.А. Сайфетдінова. – Київ.: Авіцена, 2002. – 156 с.
