ПОРАЖЕНИЕ СТРУКТУРЫ ПОЧЕК ПРИ МЕЗАНГИАЛЬНЫХ

Эндотелиальная
дисфункция при гломерулонефрите
Глава 2
ПОРАЖЕНИЕ СТРУКТУРЫ ПОЧЕК
ПРИ МЕЗАНГИАЛЬНЫХ
ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТАХ
М
е з а н г и о п р о л и ф е р а т и в н ы й ГН ( М П Г Н ) является наиболее частой
м о р ф о л о г и ч е с к о й ф о р м о й хронического ГН и на его долю прихо­
дится от 20 до 60% всех случаев заболевания [Мухин Н.А. и др., 2002;
Ш и л о в Е.М. и др., 2002; Ш у л у т к о Б.И., 2002]. Такой вариант болезни
характеризуется р а с ш и р е н и е м мезангия, что связано с пролиферацией
мезангиоцитов, сопровождается накоплением мезангиального матрикса,
очаговым утолщением и удвоением базальных мембран в участках капил­
лярной стенки, п р и л е ж а щ е й к мезангию. Р а с ш и р е н и е последнего в ре­
зультате гиперплазии мезангиальных клеток и накопления мембраноподобного вещества ведет к р а с ш и р е н и ю осевой части сосудистого пучка,
укрупнению сосудистых долек. Д и ф ф у з н а я интракапиллярная пролифе­
рация клеток д о п о л н я е т с я ф и б р о п л а с т и ч е с к и м и изменениями: клубоч­
ки приобретают лапчатый вид, а между капиллярами и капсулой Ш у м лянского-Боумена зачастую появляются синехии. Иммуногистохимически в стенках к а п и л л я р о в и в мезангии определяют комковатые и очаговол и н е й н ы е отложения IgA, IgG и комплемента.
На д о л ю М К Г Н приходится от 10 до 30% всех морфологических ва­
риантов ГН [Соколова Е.Н. и др., 2003; П и р і г Л.А., 2004], а в сравнении
с М П Г Н его течение является более неблагоприятным в прогностичес­
ком плане и чаще сопровождается развитием артериальной гипертензии
и нефротического с и н д р о м а [Пиріг Л.А., 2002; Семидоцкая Ж.Д. и др.,
2004; Топчий И . И . , 2004; Мухин И . В . , 2005].
П р и М К Г Н ( м е м б р а н о п р о л и ф е р а т и в н о м ) наблюдаются увеличение
размеров клубочков и мезангиального матрикса, их полиморфноядерная
инфильтрация, д и ф ф у з н о е утолщение гломерулярной капиллярной стен­
ки, которая выглядит р а с щ е п л е н н о й (удвоенной), эндотелиальная гипер17
О.В. Синяченко, С.В. Зяблицев, П.А. Чернобривцев
целлюлярность, способность к образованию синехий, субэндотелиальный гиалиноз и л и п и д н ы е включения в гиалиновом материале, образова­
ние полулуний (в 10% случаев), позитивное свечение гранулярных С3компонентов комплемента вдоль к а п и л л я р н о й с т е н к и , реже в мезангиуме при и м м у н о ф л ю о р е с ц е н т н о м исследовании, отложение там же и м м у ­
ноглобулинов (чаще IgM), д и ф ф у з н а я и н т е р п о з и ц и я отростков мезангиоцитов при электронной м и к р о с к о п и и , наличие субэндотелиальных и
субэпителиальных электронноплотных депозитов, с л и я н и е л и б о потеря
малых отростков подоцитов [ Н е п о м н я щ и й В.М., 2004; Nakopoulou L.,
2001]. В настоящее время выделяют три морфологических типа М К Г Н :
I — с массивными субэпителиальными депозитами (классический),
II — болезнь плотных депозитов, III — с м е ш а н н ы й (мембранозный и п р о лиферативный), с существованием которого согласны не все специалисты.
Отложения иммунных комплексов в субэндотелиальной и мезангиальной зонах почечных клубочков при М К Г Н активирует комплемент,
стимулирующий п р о л и ф е р а ц и ю мезангиальных клеток и выработку ими
мезангиального матрикса (межклеточного вещества) и п р и в л е к а ю щ и й в
очаг воспаления из кровотока нейтрофилы, лимфоциты, моноциты и тром­
боциты. Дополнительный вклад в развитие гломерулярной гиперклеточности вносит и м е н н о п р о л и ф е р а ц и я эндотелиальных клеток, а характер­
ное для М К Г Н утолщение базальной м е м б р а н ы капилляров клубочков
обусловлено интерпозицией мезангия — п р о н и к н о в е н и е м отростков м е ­
зангиальных клеток в капиллярную стенку клубочка между эндотелиоцитами и базальной мембраной. «Выселившиеся» мезангиоциты продуци­
руют вещество новой базальной мембраны, которое откладывается между
ними и эндотелием, создавая при светооптическом исследовании харак­
терную картину двуконтурности или удвоения базальной м е м б р а н ы ка­
пилляров (т.н. «трамвайный путь») [Тареева И . Е . и др., 2001].
Как видно из рис. 2.1, у 98% больных нами была выявлена пролифера­
ция мезангиальных клеток, у 96% - дистрофия, атрофия и некроз эпителия
канальцев, у 88% - увеличение мезангиального матрикса, у 80% - сращения
капиллярных петель с капсулой клубочка, у 7 1 % - склероз стромы, у 69% лимфогитиоцитарная инфильтрация стромы, у 49% - утолщение базальной
мембраны капсулы Шумлянского-Боумена, у 4 1 % - склероз/гиалиноз клу­
бочков, у 39% - утолщение базальной мембраны гломерулярных капилля­
ров, у 37% - пролиферация эпителия капсулы, у 31 % - пролиферация эндоте18
Эндотелиальная
дисфункция при
гломерулонефрите
Рис. 2.1. Частота отдельных морфологических
признаков мезангиальных ГН (%).
1 — пролиферация мезангиальных клеток, 2 — дистрофия, атрофия и некроз эпителия
канальцев, 3 — увеличение мезангиального матрикса, 4 — сращения капиллярных
петель с капсулой клубочков, 5 — склероз стромы, 6 — лимфогистиоцитарная
инфильтрация стромы, 7 — утолщение базальной мембраны капсулы ШумлянскогоБоумена, 8 — склероз/гиалиноз клубочков, 9 — утолщение базальной мембраны
капилляров, 10 — пролиферация эпителия капсулы, 11 — пролиферация эндотелия
сосудов,
12 — пролиферация эндотелия капилляров,
13 — периваскулярная
инфильтрация, 14 — плазматическое пропитывание сосудов, 15 — склероз/гиалиноз
сосудов, 16 — микрополулуния.
лия сосудов, у 27%- пролиферация эндотелия капилляров клубочков, у 25%
- периваскулярная инфильтрация, у 20% - плазматическое пропитывание
сосудов, у 14% - склероз/гиалиноз сосудов, у 10% - микрополулуния. С П П
клубочков составлял 8,4±0,64, С П П канальцев — 1,8+0,13, С П П сосудов —
1,2±0,26, С П П стромы — 2,6±0,29. На интегральную морфологическую кар­
тину ГН оказывали влияние пол больных (р=0,040), наличие нефротического синдрома (р=0,001), уровень артериального давления (р<0,001), морфо­
логический вариант ГН (р<0,001) и тяжесть Т И К (р<0,001).
19
О.В. Синяченко, С.В. Зяблицев, П.А. Чернобривцев
Необходимо отметить, что начальное поражение клубочков при ГН
инициирует тубулоинтерстициальные и з м е н е н и я , которые способству­
ют прогрессированию заболевания за счет поддержки патологических из­
менений в гломерулярной базальной мембране, з а м ы к а я тем с а м ы м п о ­
рочный круг патогенетических построений [Картамышева Н.Н. и др., 2003;
Дудар I.O., Степанова Н . М . , 2004]. О с н о в о й Т И К является гипертрофия
с последующей атрофией э п и т е л и я канальцев, внутритканевая м о н о н у к леарная инфильтрация, а к т и в а ц и я фибробластов с и н д у к ц и е й м и о ф и б робластического фенотипа и стимуляция синтетических процессов в э к страцеллюлярном
матриксе
[Романенко
A.M.,
Непомня­
щ и й В.М., 2004; Bohle A. et al., 1999].
В повреждении канальцев и интерстиция важную роль играют т р а н с ферринурия, п о в ы ш е н н а я п р о д у к ц и я а м м о н и я в остаточных нефронах,
которые активируют альтернативный путь комплемента, образование в
канальцах свободных радикалов кислорода, отложения к а л ь ц и я в строме
вследствие периодического в о з н и к н о в е н и я и ш е м и и клеток [Таран O.I.,
Казмірчук А.П., 2005].
От морфологического типа заболевания ( м е з а н г и о п р о л и ф е р а т и в н о го или мезангиокапиллярного) зависели степени п р о л и ф е р а ц и и эндоте­
лия капилляров клубочков (р=0,002), с р а щ е н и й к а п и л л я р н ы х петель с
капсулой Ш у м л я н с к о г о - Б о у м е н а (р=0,029), и, естественно, утолщения
базальной м е м б р а н ы к а п и л л я р о в (р<0,001). Н а л и ч и е н е ф р о т и ч е с к о г о
синдрома влияло на выраженность утолщения базальной м е м б р а н ы ка­
пилляров (р=0,001) и и з м е н е н и й э п и т е л и я канальцев (р=0,038). Уровень
артериального давления оказывал воздействие на л и м ф о г и с т и о ц и т а р н у ю
инфильтрацию стромы (р=0,009), а тяжесть п о р а ж е н и я канальцев и стро­
мы — п р о л и ф е р а ц и ю эпителия капсулы (р=0,016) и утолщение ее базаль­
ной мембраны (р=0,035).
Н а С П П клубочков воздействовал пол больных ( D = 2 , 4 5 , р=0,017),
на С П П стромы - их возраст ( D = 2 , 6 5 , р=0,020), наличие н е ф р о т и ч е с к о ­
го синдрома ( D = 2 , 6 2 , р=0,021) и уровень артериального давления
( D = 2 , 9 3 , р=0,011). Н а С П П сосудов влияли параметры периферического
сосудистого сопротивления ( D = 4 , 4 7 , р=0,002). Средние показатели С П П
клубочков у мужчин и ж е н щ и н между собой не отличались, и, соответ­
ственно составляли 8,3±0,85 и 8,5±0,98 ( S = 0 , 1 7 , р=0,866). Если С П П
стромы у пациентов без нефротического с и н д р о м а составил 2,0±0,32, то
20
Эндотелиальная
дисфункция при
гломерулонефрите
с т а к о в ы м был вдвое б о л ь ш и м (S=3,50, р=0,001). Регрессионный анализ
не выявил зависимости артериального давления от С П П стромы (R=+1,02,
р=0,315). С П П сосудов так же не зависел от величин периферического
сосудистого с о п р о т и в л е н и я ( R = + 0 , 3 8 , р=0,706).
Стадия Г Н , о ц е н е н н а я по скорости клубочковой фильтрации, влия­
ла на состояние эндотелия к а п и л л я р о в ( D = 3 , 5 1 , р=0,023), наличие м и к рополулуний ( D = l 1 , 5 4 , р<0,001), склероз/гиалиноз клубочков и сосудов
(соответственно D = 7 , 1 6 , р=0,002 и D = 2 , 8 5 , р=0,048), инфильтрацию стро­
мы и ее склероз ( D = 3 , 8 8 , р=0,015 и D = 3 , 6 1 , р=0,020); артериальное дав­
ление - на с р а щ е н и я петель капилляров с капсулой ( D = 3 , 6 8 , р=0,019),
утолщение базальной м е м б р а н ы капилляров ( D = 9 , 2 4 , р<0,001) и склероз
стромы ( D = 4 , 3 4 , р=0,009); периферическое сосудистое сопротивление на утолщение базальной м е м б р а н ы капилляров ( D = 3 , 4 0 , р=0,026), периваскулярную и н ф и л ь т р а ц и ю ( D = 4 , 1 7 , р=0,011) и плазматическое п р о п и ­
тывание сосудов ( D = 4 , 1 6 , р=0,022).
Морфологический вариант ГН не оказывал достоверного воздействия
на С П П клубочков, С П П канальцев, С П П стромы и С П П сосудов, хотя
отмечали существенное в л и я н и е на степень утолщения базальной мемб­
раны и п р о л и ф е р а ц и ю эндотелия гломерулярных капилляров (соответ­
ственно р<0,001 и р=0,002).
В табл. 2.1 представлены средние показатели повреждений отдель­
ных почечных структур при М П Г Н и М К Г Н .
Таблица 2.1. Средние показатели повреждения отдельных
почечных структур у больных с разными морфологическими
вариантами мезангиального ГН ( М ± m )
Показатели
СППклуб
СППкан
СППстр
СППсос
Вариант ГН
МПГН
МКГН
7,8±0,66
10,1±1,59
1,9±0,14
1,7±0,28
2,6±0,37
2,8±0,43
0,3±0,19
1,5±0,32
S
Р
1,53
0,64
0,27
1,95
0,134
0,505
0,792
0,057
21
О.В. Синяченко, С.В. Зяблицев, П.А. Чернобривцев
Таблица 2.2. Частота отложения иммуноглобулинов
в структурах почек у больных мезангиальными ГН
Иммуноглобулины
Струтуры
почек
Капилляры
Мезангиум
Интерстиций
А
М
G
абс.
%
абс.
%
абс.
%
23
20
14
85,2
74,1
51,9
9
15
12
33,3
55,6
44,4
13
13
8
48,2
48,2
29,6
В табл. 2.2 н а ш л а свое отражение частота о т л о ж е н и я IgA, IgG и IgM
в структурах почек у обследованных больных Г Н . П е р в ы й класс и м м у н о ­
глобулинов обнаружен у 85% в капиллярах клубочков, у 74% - в м е з а н г и уме, у 52% - в строме, второй — соответственно у 3 3 % , 56% и 44%, третий
- у 4 8 % , 48% и 30%. В 4 1 % н а б л ю д е н и й д е п о з и т ы IgA, IgG и IgM в ы я в л е ­
ны в капиллярах субэндотелиальной з о н ы
К а к видно из рис. 2.2, м о р ф о л о г и ч е с к а я ф о р м а ГН влияла (р<0,001)
на степень отложения IgG и IgM в гломерулярных капиллярах. Тяжесть
Т И К (рис. 5.3) оказывала воздействие на в е л и ч и н ы депозитов IgA в ка­
пиллярах ( D = 3 , 6 7 , р = 0 , 0 2 7 ) , м е з а н г и у м е ( D = 4 , 9 0 , р = 0 , 0 0 9 ) и строме
( D = l l , 5 4 , р<0,001), IgG - в м е з а н г и у м е ( D = 4 , 8 7 , р = 0 , 0 1 7 ) и с т р о м е
(D=14,29, р<0,001), IgM - только в и н т е р с т и ц и й ( D = 7 , 0 1 , р=0,002).
П о д а н н ы м д и с п е р с и о н н о г о анализа, степень тяжести п о р а ж е н и я
клубочков оказывала воздействие (табл. 2.3) на о т л о ж е н и я IgA в к а п и л ­
лярах (р=0,026) и строме (р=0,034), IgG в мезангиуме (р<0,001) и строме
(р=0,003), IgM в мезангиуме (р=0,010). В ы р а ж е н н о с т ь повреждений ка­
нальцев влияла на депозиты IgA и IgM в и н т е р с т и ц и й (соответственно
D = 4 , 7 2 , р=0,010 и D = 3 , 8 1 , р=0,024), стромы и клубочков — на депозиты
IgA в капиллярах ( D = 4 , 1 0 , р=0,018) и строме ( D = 9 , 4 5 , р<0,001), IgG в
мезангиуме ( D = 3 , 8 9 , р=0,034) и строме ( D = 9 , 9 7 , р=0,001), а т а к ж е IgM в
строме (D=14,59, р<0,001). Степень п о в р е ж д е н и я сосудов воздействова­
ла на депозиты IgA в капиллярах ( D = 5 , 9 5 , р = 0 , 0 0 4 ) , IgG в мезангиуме
( D = 4 , 1 5 , р=0,028) и IgM в строме ( D = 3 , 2 4 , р=0,041). Таким образом, д е 22
Эндотелиальная
дисфункция при
гломерулонефрите
позиты иммуноглобулинов в тех или и н ы х структурах почки отражали
тяжесть их п о р а ж е н и й .
Р е г р е с с и о н н ы й а н а л и з п о к а з а л также и обратную зависимость, а
и м е н н о связь в ы р а ж е н н о с т и морфологических и з м е н е н и й со стороны
клубочков, канальцев, стромы и сосудов с уровнем отложения в почечных
структурах иммуноглобулинов. Так, С П П клубочков соотносится с депо­
зитами IgA и I g G в к а п и л л я р а х (соответственно R = + 2 , 8 0 , р = 0 , 0 1 0 и
R = + 3 , 1 1 , р=0,005), с IgG в строме ( R = + 2 , 1 3 , р=0,045), с IgM в мезангиуме
( R = + 2 , 8 5 , р=0,009). С П П канальцев взаимосвязан с депозитами IgG в
строме ( R = - 2 , 3 3 , р=0,030) и IgM в мезангиуме (R=-2,09, р=0,049). С П П
Рис. 2.2. Достоверность степени влияния (р D) морфологического
варианта мезангиального ГН на выраженность отложений
иммуноглобулинов в отдельных структурах почек.
1 — IgA в капиллярах, 2 — IgA в мезангиуме, 3 — IgA в строме, 4 — IgG в
капиллярах, 5 — IgG в мезангиуме, 6 — IgG в строме, 7 — IgM в капиллярах, 8 —
IgM в мезангиуме, 9 — IgM в строме.
23
О.В. Синяченко, С.В. Зяблицев, П.А. Чернобривцев
Рис. 2.3. Достоверность степени влияния (р D) тяжести
ТИК на выраженность отложений иммуноглобулинов
в отдельных структурах почек.
1 — IgA в капиллярах, 2 — IgA в мезангиуме, 3 — IgA в строме, 4 — IgG в
капиллярах, 5 — IgG в мезангиуме, 6 — IgG в строме, 7 — IgM в капиллярах, 8 —
IgM в мезангиуме, 9 — IgM в строме.
стромы коррелировал с депозитами IgG и IgM в интерстиции (соответ­
ственно D = + 4 , 8 1 , р<0,001 и R = + 4 , 8 9 , р<0,001) и с IgM в мезангиуме
( R = + 2 , 9 6 , р=0,007). С П П сосудов связан с депозитами IgA в капиллярах
(R=-2,16, р=0,042). П о л у ч е н н ы е д а н н ы е позволили сделать заключение
о том, что отложения иммуноглобулинов в структурах почек я в л я л и с ь
неблагоприятным п р и з н а к о м в о т н о ш е н и и поражений клубочков и стро­
мы, и п о з и т и в н ы м в о т н о ш е н и и тяжести повреждений канальцев и сосу­
дов.
К о р р е л я ц и о н н ы й анализ в ы я в и л п р я м ы е связи степени отложения
IgA в строме и IgM в мезангиуме с выраженностью всех отдельных м о р ф о ­
логических п р и з н а к о в Г Н . Утолщение базальной мембраны капилляров
клубочков соотносилось с уровнем IgA в мезангиуме (г=+0,443, р=0,021),
24
Эндотелиальная дисфункция при гломерулонефрите
Таблица 2.3. Достоверности влияния (р D) степеней поражения отдельных
почечных структур на уровни отложения иммуноглобулинов в капиллярах,
мезангиуме и интерстиций у больных мезангиальными ГН
Класс Ig
Структуры
Почек
СПП
клубочки
канальцы
Строма
сосуды
IgA
капилляры
мезангиум
интерстиций
0,026
0,247
0,034
0,584
0,066
0,010
0,018
0,084
0,001
0,004
0,500
0,065
IgG
капилляры
мезангиум
интерстиций
0,053
<0,001
0,003
0,285
0,375
0,167
0,350
0,034
0,001
0,795
0,028
0,092
IgM
капилляры
мезангиум
интерстиций
0,963
0,010
0,390
0,333
0,276
0,024
0,746
0,061
<0,001
0,375
0,114
0,041
IgM и IgG — в капиллярах (соответственно r = + 0 , 4 7 5 , р=0,012 и r = + 0 , 7 7 9 ,
р<0,001). Степень п р о л и ф е р а ц и и капиллярных эндотелиоцитов позитив­
но коррелировала с IgM в капиллярах и мезангиуме ( r = + 0 , 7 2 8 , р<0,001 и
r=+0,548, р=0,003), IgG в капиллярах (r=+0,402, р=0,038) и IgM в строме
(r=+0,393, р=0,043). В ы р а ж е н н о с т ь лимфогистиоцитарной инфильтра­
ции и н т е р с т и ц и я в з а и м о с в я з а н а с отложениями в нем IgM (r=+0,682,
р<0,001) и IgG ( r = + 0 , 5 0 6 , р=0,007).
Таким образом, тяжесть п о р а ж е н и я отдельных структур почек зави­
сит от н а л и ч и я н е ф р о т и ч е с к о г о синдрома, уровней артериального давле­
ния, периферического сосудистого сопротивления и стадии заболевания,
мало отличается у больных М П Г Н и М К Г Н , патогенетически взаимосвя­
зана с отложением в клубочках, мезангиуме и строме иммуноглобулинов
классов A, G, М, которые участвуют в гломерулярных и стромальных п о ­
вреждениях, но являются б л а г о п р и я т н ы м и факторами в о т н о ш е н и и па­
тологии канальцев и сосудов.
25