Есть ли выход из мертвой петли ожирения?

В.В. Вельков
Есть ли выход из мертвой петли ожирения?
Глупый пингвин робко прячет тело жирное в утесах...
Прошло то время, когда прятал. Теперь не прячет. Теперь все по-другому:
«Над седой равниной моря, гордо реет жирный пингвин. Он и сам уже не помнит, как сумел с
земли подняться». Он не помнит – мы напомним. Из утесов жирный пингвин поднялся вверх
вместе с мировой статистикой ожирения.
Статистика ожирения в разных странах на рубеже тысячелетия
(по данным Организации экономического сотрудничества и развития ООН).
Здесь и далее ожирением считается индекс массы тела, превышающий 30. Он рассчитывается по
формуле: ИМТ = m/h2, где m – масса тела в килограммах, h – рост в метрах. В России начала XXI
века, по различным данным, ожирение встречается у 23-36% взрослых людей. А вот «победная
поступь» ожирения в Англии (данные британского Медицинского исследовательского совета).
Процент лиц, страдающих ожирением, в зависимости от страны проживания, пола и
этнической принадлежности (по данным Международного общества нутрициологов за 1990-е
годы, женщин просят не смотреть).
Всех остальных просят дальше не читать. Потому что ожирение – главная причина чумы 21 века,
метаболического синдрома (МС). Это комплекс биохимических, гормональных и клинических
патологий, приводящих к инсулинорезистености (ИР), или сахарному диабету второго типа, когда
инсулин в организме хотя и вырабатывается, но клетки к нему не чувствительны (резистентны).
Глюкоза в такие клетки не поступает и накапливается в крови (гипергликемия). Напомним, что при
сахарном диабете первого типа в организме нет или мало активного инсулина. У МС есть пять
диагностических признаков, которые иногда называют «смертельным квинтетом»:

Отношение объемов талии и бёдер: более 0,8 у женщин и 1,0 у мужчин;

Артериальное давление: равно или более 130/85 мм. рт. ст.;

Глюкоза крови натощак: равно или более 6,1 ммоль/л;

Уровень триглицеридов крови: равен или более 1,7 ммоль/л;

Снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (Х-ЛПНП): более 1
ммоль/л у мужчин, более 1,3 ммоль/л у женщин.
Для постановки диагноза «метаболический синдром» достаточно трио из любых пяти
«музыкантов». Обратите внимание на четвертую и пятую скрипки. То, что они играют, называется
гиперлипидемией (повышение уровней триглицеридов, снижение «хорошего» Х-ЛПВП, повышение
«плохого» холестерина – липопротеинов низкой плотности, Х-ЛПНП). Кода этого квинтета –
ишемическая болезнь сердца (ИБС), а финал – острый инфаркт миокарда (ОИМ) или ишемический
инсульт. А «жизнеутверждающей» прелюдией было оно. Ожирение.
Ожирение – чума XXI века, связанная с низким социально-экономическим статусом. Можно
было бы предположить, что ожирение чаще всего бывает у людей со сравнительно высоким
экономическим статусом, который позволяет избыточное потребление пищи. Увы. По крайней
мере, в индустриальных странах. Вот факты. В США при широкомасштабном исследовании
(обследовано 4978 мужчин и 2035 женщин, возрастом от 39 до 63 лет) обнаружена обратная
зависимость между положением человека на социально-экономической лестнице и вероятностью
наличия у него метаболического синдрома. Вывод: развитие МС – это биологический механизм,
который приводит к «социальному неравенству» в распределении сердечно-сосудистых рисков
среди людей. И здесь справедливости нет, чтобы каждому поровну. Согласно статистике, у лиц с
высоким социально-экономическим статусом такие риски значительно ниже.
Похоже, что именно детство, проведенное в бедности, уже в зрелые годы приводит к ожирению.
Это обнаружилось, когда исследовались 4774 мужчины и 2206 женщин, родившихся в 1930-1953
гг. Сначала было найдено, что высокие коронарные риски (повышенные уровни триглицеридов и
низкие уровни Х-ЛПВП) сильнее связаны с низким социально-экономическим статусом уже во
взрослом возрасте, чем с «бедным детством». Потом, однако, выяснилось, что избыточный вес в
зрелые годы наблюдался преимущественно у тех людей, отцы которых принадлежали к более
низким социальным классам. Полагается, что низкий социоэкономический статус начинает
повышать коронарные риски начиная с детства, которые резко возрастают при снижении
социоэкономического статуса в зрелом возрасте.
Курение убивает. Ожирение тоже. В США МС присутствует у 22,8% мужчин и у 22,6% женщин. При
этом он диагностируется у 4,6% лиц с нормальным весом, у 22,4% лиц с избыточным весом и у
59,6% лиц, страдающих ожирением.
«Не до жиру – быть бы живу». Жиры – это триглицериды, полные сложные эфиры глицерина и
одноосновных жирных кислот. Как оказалось, многочисленные патологии, связанные с ожирением,
вызываются повышенными уровнями свободных жирных кислот (СЖК) в крови, не связанных с
белками (альбумином). СЖК образуются в результате гидролиза триглицеридов, содержащихся в
жировых тканях. И пословица «не до жиру, быть бы живу» к действительности отношения не
имеет. Еще как «до жиру»! Ведь СЖК, которые образуются из него – один из наших главнейших
«топливо-энергетических ресурсов». В плазме крови жирные кислоты или этерифицированы и
большей частью связаны с альбумином, или не этерифицированы и находятся в свободном
состоянии. Именно о них и речь. В плазме свободные жирные кислоты обнаруживаются в
диапазоне концентраций от 100 микромоль/л до 1 ммоль/л и их уровень сильно зависит от
времени суток. После каждого дневного приема пищи уровень СЖК в плазме падает.
Действительно, если мы только что поели, зачем тратить то, что запасено на случай, когда
придется поститься? В норме после каждого приема пищи концентрация инсулина повышается, а
он, в свою очередь, наряду с тем, что обеспечивает нормальный метаболизм глюкозы, подавляет
липолиз (образование СЖК из триглицеридов) в жировых клетках. А в ночное время (если ночью
не есть) уровень СЖК в плазме возрастает, поскольку инсулин в крови падает, а это включает
синтез СЖК из триглицеридов. К этим нормальным суточным колебаниям уровней СЖК в крови
«подстраиваются» почти все ткани, в частности, скелетные мышцы, которые «переключаются» с
утилизации глюкозы днем на потребление СЖК ночью. Способность скелетных мышц и других
тканей подстраивать свой метаболизм к доминирующему в данный момент субстрату называют
хорошим «метаболическим здоровьем», или «метаболической гибкостью», которая связана с
нормальной чувствительностью клеток (в частности, клеток жировой ткани) к инсулину. Но есть
одна ткань, которая «работает» на топливе СЖК и днем и ночью. Это – сердце.
Свободные жирные кислоты – основной метаболический ресурс для миокарда. В сердце
СЖК быстро метаболизируются за счет бета-окисления в митохондриях, что обеспечивает от 65
до 70% необходимого сердцу АТФ. Остальные 20-25% АТФ сердце получает за счет гликолиза.
«Сжигание» СЖК – весьма затратный процесс: окисление 1 моля СЖК требует большего
количества кислорода, чем окисление 1 моля глюкозы. И в норме эти потребности в кислороде
удовлетворяются. Многократно и достоверно показано, что большинство людей, страдающих
ожирением и метаболическим синдромом, имеют повышенные уровни СЖК в плазме крови.
Нарушение метаболизма свободных жирных кислот – ключевое событие, ведущее к
инсулинорезистентности. При ожирении в кровоток поступает избыток СЖК. Дальнейшее
зависит от того, в каких именно тканях, не предназначенных для хранения избытка СЖК, они будут
накапливаться. Если в скелетных мышцах – это приведет к ИР. Если в печени – к дислипидемии,
т.е. к нарушению метаболизма холестерина, затем к атеросклерозу, затем к ИБС. Сначала, как
правило, развивается инсулинорезистентность, а потом, с ее утяжелением – ИБС.
Уровни СЖК – «вопрос жизни и смерти» для бета-клеток поджелудочной железы. Именно
эти клетки синтезируют инсулин. Именно их убивают избыточные уровни свободных жирных
кислот. Это называется «липотоксическим эффектом». В результате, уровень глюкозы в крови
повышается, однако, когда повышенные уровни СЖК попадают в печень, они стимулируют там
синтез эндогенной глюкозы. Глюкоза (на которой преимущественно работает мозг) нам нужна
постоянно. В норме слегка повышенные ночные уровни СЖК стимулируют ее синтез в печени. Но
патологически повышенные уровни СЖК стимулируют повышенный эндогенный синтез глюкозы
круглые сутки. Таким образом, избыток СЖК ведет к гипергликемии по двум разным путям.
Отравленные избытком СЖК бета-клетки снижают синтез инсулина, а печень, перегруженная СЖК,
начинает синтезировать глюкозу. Но есть и третья дорога, ведущая к гипергликемии. Она идет
через нечувствительность (резистентность) клеток к инсулину.
К чему ведет патологический метаболизм избытка СЖК? К инсулинорезистентности. И
двумя разными путями. Во-первых, из-за нарушения пути передачи инсулинового сигнала,
вызванного патологическим метаболизмом СЖК в скелетных мышцах, не справляющихся с
окислением избытка СЖК. Локальное накопление внутри скелетных мышц таких метаболитов
СЖК, как церамид, диаглицерол или Ацил КоА нарушает передачу инсулинового сигнала и, тем
самым, транспорт глюкозы в клетки. Церамиды состоят из сфингоидного основания (сфингозина,)
и остатка жирной кислоты, соединенных амидной связью. Церамид – промежуточное соединение в
биосинтезе сфингомиелина – образуется при взаимодействии сфингозина с ацил-CoA. Церамид –
вторичный мессенджер в т.н. сигнальном пути сфингомиелина, он участвует в регуляции таких
клеточных процессах как клеточная дифференцировка, клеточная пролиферация, апоптоз
(запрограммированная смерть клеток). Как оказалось, у лиц с ожирением, страдающих ИР, уровни
церамида в скелетных мышцах повышены в 2 раза. Это повышение связано с высокими уровнями
СЖК в крови и со снижением интенсивности фосфорилирования протеинкиназы Akt, участвующей
в передаче инсулинового сигнала. Опыты с животными и фармакологическими агентами показали,
что снижение уровней церамида (за счет ингибирования его синтеза) действительно улучшает
гомеостаз глюкозы у инсулинорезистентных трансгенных мышей, имевших ожирение и диабет.
Второй механизм возникновения ИР, вызываемой избытком СЖК: большая масса адипоцитов
(клеток жировой ткани) синтезирует повышенные количества т.н. провоспалительных цитокинов
(адипоцитокинов) – белков, стимулирующих воспалительный процесс. Это приводит к
хроническому воспалительному процессу, который, в свою очередь: а) нарушает путь передачи
инсулинового сигнала и б) повреждает функции митохондрий, что, в итоге, нарушает гомеостаз
глюкозы. Таким образом, как только в крови повышается уровень СЖК – жди беды. Через
несколько лет.
Повышение уровня свободных жирных кислот предсказывает будущее развитие
инсулинорезистентности. В частности, саму раннюю стадию ИР – нарушение толерантности к
глюкозе. В чем сущность теста на толерантность к глюкозе? После первого определения уровня
глюкозы крови натощак пациент принимает 75 г глюкозы, разведенной в 200 мл воды. Раствор
медленно выпивается в течение 10 минут. Следующее измерение уровня глюкозы в крови
производятся через 2 ч от начала приема сиропа. Если в капиллярной цельной крови, взятой
натощак, содержание сахара превышает 120 мг%, а через 2 часа после сахарной нагрузки – выше
200 мг% (11,0 ммоль/л), то это подтверждает наличие сахарного диабета. О нарушении
толерантности к глюкозе говорят в том случае, если содержание сахара в крови, взятой натощак,
находится ниже 120 мг% (7,0 ммоль/л), а сахар в крови, взятой через 2 часа – между 140 и 200 мг%
(7,8 и 11,0 ммоль/л). Отрицательным (т.е. не подтверждающим диагноза диабета)
глюкозотолерантный тест считается, если сахар в крови, взятой натощак, будет ниже 120 мг% (7,0
ммоль/л), а сахар в крови, взятой через 2 часа, – ниже 140 мг% (7,8 ммоль/л). В одном из
исследований в течение 5 лет наблюдался 3671 человек с исходно нормальной толерантностью к
глюкозе. За это время у 418 лиц развилась нарушенная толерантность к глюкозе. Именно у этих
лиц были высокие уровни СЖК натощак еще тогда, когда нарушения толерантности к глюкозе еще
не было. В другом исследовании целых 9 лет наблюдали 580 лиц с СД2 и 556 здоровых лиц
(контрольная группа). Обнаружили, что уровни СЖК прямо пропорционально связаны: 1) со
степенью ожирения, 2) с объемом талии, 3) с частотой пульса, 4) уровнями триглицеридов (жиров)
в плазме, 5) с показателями воспаления и 6) с наличием СД2.
Таким образом, своевременно измеренные уровни СЖК в крови могут заблаговременно
предупредить о наступающей ИР. А предупрежден – значит вооружен. А вооружаться надо против
избытка СЖК. Потому что «чем их больше, тем их еще больше».
Инсулинорезистентность еще больше повышает уровень свободных жирных кислот.
Вы не забыли, что в норме инсулин подавляет образование СЖК из триглицеридов, хранящихся в
жировых тканях? А если жировые клетки не чувствительны к инсулину? Да. Вы поняли правильно.
Многократно показано: инсулинорезистентные адипоциты секретируют повышенные уровни СЖК.
СЖК при ИР просто «текут» из жира в кровь. И уровень СЖК в крови повышается все больше и
больше. Следствие стимулирует свою причину – между ИР и концентрацией СЖК в крови
существует положительная обратная связь. Это и заставляет считать, что повышенные уровни
СЖК в крови – это диагностический маркер ИР. Существенно, что ИР жировые клетки интенсивно
расщепляют содержащиеся в них триглицериды и высвобождают образовавшиеся из них СЖК в
кровоток как при ожирении, так и без него. Все это имеет самые тяжкие последствия.
Повышенные уровни свободных жирных кислот приводят к атеросклерозу. СЖК
попадают в печень, а там, как известно, происходят главные реакции метаболизма холестерина:
синтез и утилизация Х-ЛПНП и Х-ЛПВП. В печени избыток СЖК превращается в избыток
триглицеридов, а это приводит к эффекту «падающего домино» в цепи реакций метаболизма
холестерина. В итогеповышенные уровни СЖК приводят к снижению уровня хорошего
«антиатерогенного» Х-ЛПВП, к образованию крайне атерогенных мелких плотных частиц Х-ЛПНП
и к повышению плазменных уровней триглицеридов. Более того, повышенный при
инсулинорезистентности уровень СЖК вызывает в митохондриях сверхсинтез активных форм
кислорода, что ведет к окислению Х-ЛПНП и к модификации Х-ЛПВП, что, в свою очередь,
индуцирует воспалительный процесс в стенках сосудов, ведет к образованию и накоплению
холестериновых бляшек и к ишемии (кислородному голоданию сердца). Кстати, вы не забыли, что
для окисления СЖК надо много О2? Вы уже все поняли? Что ишемия еще больше ухудшает и без
того тяжелую ситуацию? Ведь при ней СЖК плохо окисляются и их уровень возрастает.
Ишемия, вызванная высоким уровнем СЖК, еще больше повышает уровень СЖК. При
ишемии с метаболизмом СЖК в миокарде возникают серьезные проблемы:
1. В ишемических условиях утилизация глюкозы преобладает над использованием СЖК.
2. Метаболизм СЖК становится патологическим, внутри ишемических клеток образуются
лактат и ионы водорода.
o
Это ведет:
o
а) к деградации сократительной способности миокарда,
o
б) диастолической дисфункции и
o
в) снижению аритмогенного порога кардиомиоцитов.
В целом повышенные плазменные уровни СЖК независимо от других параметров связаны с
диастолической дисфункцией левого желудочка и приводят к т.н. диабетической кардиомиопатии.
Таким образом, повышенные уровни СЖК – это и самый ранний диагностический маркер ишемии.
Пример: из 2103 мужчин, исходно не имевших ИБС, в течение 5 лет наблюдения у 144 развилась
ИБС. Оказалось, что повышенные натощак уровни СЖК были связаны с повышением риска
развития ИБС в 2 раза. Более того, показано, что повышенные уровни СЖК пропорциональны
степени тяжести ишемии и указывают на приближение острого инфаркта миокарда (ОИМ). Один из
важнейших диагностических маркеров ОИМ – появление в крови особых кардиальных белков
(тропонинов). Они выходят в кровь при некрозе миокарда. А повышение уровней СЖК происходит
и в отсутствии некроза миокарда. В общем, повышенные уровни СЖК – показатель тяжести
ишемии у т.н. «тропонин-отрицательных» пациентов, у которых ОИМ еще не произошел.
Итак, повышение уровня СЖК затягивает больного в мертвую петлю патологических событий, из
которой есть два выхода: вернуться в горизонтальный полёт, в первую очередь за счет изменения
пищевого поведения, или рано или поздно сорваться в штопор.
В зарубежной медицинской литературе СЖК иногда называют «красной лампочкой на приборной
доске миокарда». Действительно, повышение их плазменных уровней сигнализирует о
возрастающей опасности. Сначала о метаболическом синдроме, потом – об инсулинорезистентности. А потом – о диабетической кардиомиопатии.
Когда эта «лампочка» загорается уже совсем ярко – об ишемической болезни сердца. А дальше
эта лампочка может перегореть и вспыхнут «лампочки» маркеров некроза миокарда. И довольно
часто маркеры некроза свидетельствуют о том, что «точка не возврата» уже пройдена, что
последствия ишемии уже практически необратимы. И что уже поздно пить…
А ведь повышенные уровни СЖК начинают «светиться красным» задолго до этой точки. Когда
время изменить курс еще есть.
«Но не слышал жирный пингвин
Ничего из этих криков…»
Для специалистов – подробная информация о свободных жирных кислотах см. – www.diakonlab.ru