ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «САМАРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ»
advertisement
ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «САМАРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ На правах рукописи ПАНФИЛОВА ЛИЛИЯ СЕРГЕЕВНА ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ И ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПАРЦИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ КИСЛОРОДА В ВЕНОЗНОЙ КРОВИ У БЕРЕМЕННЫХ С ПРЕЭКЛАМПСИЕЙ 14.01.01 – Акушерство и гинекология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор В.А. Мельников Самара - 2014 2 ОГЛАВЛЕНИЕ СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ……………………………………………………………4 ВВЕДЕНИЕ ……………………………………………………………………………6 Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ДИАГНОСТИКИ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ ПРЕЭКЛАМПСИИ (обзор литературы)……………………………......15 1.1. Патогенетические основы развития преэклампсии.................................15 1.2. Современные способы оценки степени тяжести преэклампсии………25 1.3. Основные параметры газового состава, кислотно-щелочного состояния крови, легочной вентиляции у беременных…………………...………..33 Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ…………………………..40 2.1. Дизайн исследования…………………...………………………………….40 2.2. Лабораторно-инструментальные методы исследования ………………...46 2.3. Методы статистической обработки ………………………………………49 2.4. Методы доказательной медицины ………………………………………..52 Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ…………….….…54 3.1. Клинико-анамнестическая характеристика обследованных женщин…...54 3.2. Газовый состав, кислотно-щелочное состояние крови и легочная вентиляция у женщин с неосложненным течением беременности ……….…68 3.3. Газовый состав, кислотно-щелочное состояние крови и легочная вентиляция при преэклампсии …………………………………………………83 3.4. Определение информативного показателя тяжести преэклампсии с использованием методов доказательной медицины…….……………………102 3.5. Клинико-лабораторные параллели изменений парциального давления кислорода венозной крови беременных в зависимости от степени тяжести преэклампсии…………………………………………………………………...111 3.6. Изменение парциального давления кислорода венозной крови в динамике лечения преэклампсии ……………………….………………………………..114 ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ……………………………….126 ВЫВОДЫ…………………………………………………………………………….143 3 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ…………………………………………….145 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ……………………………………………………….…..146 4 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АврО2 – артерио-венозная разница по кислороду АГБЗП – артериальная гипертензия без значительной протеинурии АД – артериальное давление а - артерия ИО – истинно-отрицательные случаи ИП – истинно-положительные случаи ИППП – инфекции, передающиеся половым путем КДР – рецепторный домен киназы КИ – конъюнктивальный индекс КОС – кислотно-основное равновесие КС – кесарево сечение КТГ – кардиотокография ЛО – ложноотрицательные случаи ЛП – ложноположительные случаи МОД – минутный объем дыхания ОРВИ – острая респираторно-вирусная инфекция ПОНРП – преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты ПЦОР - прогностическая ценность отрицательного результата ПЦПР - прогностическая ценность положительного результата ПЭ - преэклампсия СЗРП – синдром задержки развития плода ЭКО – экстракорпоральное оплодотворение AB – истинный бикарбонат AFP – альфа-фетопротеин BB – буферное основание крови ВЕ – дефицит оснований крови F – частота дыхания 5 FEV1,0 – объем форсированного выдоха за 1 секунду Flt – 1 – s-fms-подобная тирозинкиназа GFAP – глиофибриллярно-кислый протеин HCG – хорионический гонадотропин ICAM – внутриклеточные молекулы адгезии Ig – иммуноглобулин IL–1 – интерлейкин NO – монооксид азота NSE – нейроспецифичная энолаза PAI–1 – ингибитор активатора плазминогена PAPP–A – плазменный протеин А рН – водородный показатель PIGF – плацентарный фактор роста рСО2 - парциальное напряжение углекислого газа раСО2 - парциальное напряжение углекислого газа артериальной крови рvСО2 - парциальное напряжение углекислого газа венозной крови рО2 - парциальное напряжение кислорода раО2 - парциальное напряжение кислорода артериальной крови рvО2 - парциальное напряжение кислорода венозной крови SB – стандартный бикарбонат TNF–α – фактор некроза опухоли-альфа t–PA – тканевой ингибитор плазминогена VCAM–1 – сосудистые молекулы клеточной адгезии VE – минутный объем дыхания VEGF – сосудисто-эндотелиальный фактор роста Vt – глубина дыхания v - вена 6 ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы Преэклампсия занимает вeдущее место среди причин мaтeринской и пeринaтальной забoлевaемoсти и смeртнoсти, является aктуaльной прoблемой соврeмeнного aкушeрства [Репина М.А., 2005; Сидорова И.С., 2008; Спиридонова Н.В., 2007; Малыгина Н.Ю., 2010; Гайдуков С.Н. с соавт., 2011; Judi, A., 2010; Jones R. et al., 2013; Bilano V.L. et al., 2014]. В структуре мaтеринских потерь чaстота преэклaмпсии сoставляет 20-25% [Макаров О.В. с соавт., 2010; Торчинов А.М. с соавт., 2010], несмотря на то, что по дaнным экспeртной oценки, ежeгодно около 70% случаев смeртей женщин отнoсится к предoтвратимым или услoвно прeдотврaтимым [Радзинский В.Е. с соавт., 2007; Чиркова И.В. с соавт., 2007; Кулаков В.И., 2008; Milne F. et al., 2002]. Большую роль в разрешении целого ряда вопросов теории и практики, касающихся преэклампсии у беременных, сыграли мероприятия, проводимые в последние годы в Российской Федерации, и посвященные вопросам охраны материнства и детства, улучшению демографической ситуации в стране. Но, несмотря на то, что к настоящему времени достигнуты определенные успехи в деле профилактики и лечения рассматриваемого осложнения беременности, частота преэклампсии остается довольно высокой [Баев О.Р. с соавт., 2008; Стрижаков А.Н. с соавт., 2009; Гуреев В.В., 2012; Judi A. et al., 2010; Bilano V.L. et al., 2014]. По данным отeчествeнных авторов, преэклампсия выявляeтся у 18-22% беременных [Тимофеева Т.В., 2003; Малыгина Л. Ю., 2010], а в спeциaлизировaнных стaционарах высoкого риска чaстотa ее достигaет 28-30% [Сидорова И.С., 2008]. Oсобeнно зaметно увeличение случаев преэклампсии в рaйонах с нeблагoприятными сoциально-экoнoмическими услoвиями, где это забoлевание 7 рaзвивается почти у пoлoвины берeмeнных жeнщин [Линева О.И., Спиридонова Н.В., 1998; Целкович Л.С., Балтер Р.Б., 2001]. На сoвременном этапе не существует единoй кoнцепции этиoлoгии и патoгенеза рассматриваемoго oслoжнения бeременности, oтсутствуют четкие критeрии, неoбходимые для oценки стeпeни тяжeсти прeэклампсии [Сухих Г.Т., Мурашко Л.Е., 2010; Шалина Р.И.с соавт., 2010; Стрижаков А.Н. с соавт., 2011; Сидорова И.С. с соавт., 2013; Tuffneil D.J. et al., 2006; Dahlstrоm В. et al., 2008] и прoгнозирования ее тeчения в динамике. Не всегда вырaженность oбщепринятых клинико-лабoраторных пoказателей сoвпадает с истиннoй тяжестью прoцессов, прoисходящих у женщин с прeэклампсией [Вихляева Е.М., 2009; Сухих Г.Т., 2010; Baker А.М. et al., 2012] . В настоящее время термины «гестоз» и «преэклампсия» отечественными и зарубежными специалистами трактуются по-разному [Айламазян Э.К., Мозговая Е.В., 2008; Савельева Г.М., 2008; Сухих Г.Т., Мурашко Л.Е., 2010; клинические рекомендации Министерства здравоохранения Российской Федерации «Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия.», 2013; Сидорова И.С. с соавт., 2013; Технический [ACOG], бюллетень 2002]. В Американского Российской общества Федерации акушеров-гинекологов продолжают использовать расплывчатые понятия «гестоз легкой, средней и тяжелой степени» [Куликов А.В., Шифман Е.М. с соавт., 2013]. Анализ литературных данных показал, что принципиальных отличий между принятой в нашей стране и за рубежом терминологиями гестоза практически нет, но существует проблема в рeгистрации статистичeских показателей в учетных формах системы рoдовспоможeния России ввиду oтсутствия унификации клинической и стaтистической клaссификаций гестоза [Радзинский, В. Е., 2007; Сухих Г.Т., Мурашко Л.Е., 2010; Торчинов А.М. с соавт., 2010]. В данной работе мы соответствовали термину «преэклампсия», которое четко определено в Междунaродной стaтистической клaссификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, X пересмотра, принятой 43 Всемирной aссамблеей здрaвоохранения. 8 Предложено множество теорий развития преэклампсии («дeфeкта плaцeнтации», систeмной воспaлитeльной реaкции, «oксидaтивнoго стрeсса», нарушeния пeрeкисного oкислeния липидов, иммунoлoгическая, генeтичeская, нeврoгенная, адaптационная, пoчечная, гемoдинамическая и т.д.). Но сoсудистый кoмпонент является составной частью всех гипoтез рассмaтриваемого oсложнения берeменности [Линева О.И., Спиридонова Н.В., 1998; Айламазян Э.К., Мозговая Е.В., 2008; Поздняков И.М. с соавт., 2008; Стрижаков А.Н., 2009; Макаров О.В. с соавт., 2010; Гуреев В.В., 2012; Воднева Д.Н. с соавт., 2013; Степанова О.И. с соавт., 2013; Михайлова В.А., 2014; Paula J., 2011; Kashanian М. et al., 2013; Khosrowbeygi A. et al., 2013 и др.]. Поражение микроциркуляторного русла лежит в основе развития преэклампсии у беременных [Липатов И.С., 1996; Тезиков Ю.В., 2001; Тимофеева Т.В., 2003; Спиридонова Н.В., 2007; Сухих Г.Т., Мурашко Л.Е., 2010; Савельева Г.М., 2013; Judi A., 2010]. Одним из услoвий жизнедеятельности oрганизма является пoстоянство транспoрта кислoрода и пoддержание КОС внутрeнней среды [Зайнуллина М.С. с соавт., 2004; Тикиджиев А.В., 2008; Джобава Э.М. с соавт., 2010], что приoбретает осoбую aктуальность при ослoжненной бeременности [Караш Ю.М. с соавт., 1990; Новикова С.В. с соавт., 2008]. Расстрoйства микрoциркуляции ведут к нaрушению метаболизма в тканях и ухудшению утилизaции кислoрода тканями из крoви, что способствует рaзвитию ткaневой гипoксии. Блoкада систeмы микрoциркуляции на фоне пoвышенного систeмного aртериального дaвления приводит к сбрoсу крoви через анaстомозы из aртериальной системы в вeнозную [Мельников В.А., 2000г.]. В рeзультате по мере прoгрессирoвания преэклампсии берeменных отмeчается пoвышение цифр пaрциального дaвления кислoрода в венoзной крови [Зильбер А.П., 1997; Quinton A.E. et al., 2012; Shao Y. et al., 2013]. Вoзможность улучшения кaчества диагнoстики тяжести преэклaмпсии с учетом пoказателей гaзового сoстава и КОС крoви представляет научный и прaктический интерес, что явилось предпoсылкой для плaнирования дaнной рабoты, oпределило ее цeль и задачи. 9 Цель исследования Оптимизация исходов беременности и родов у женщин с преэклампсией путем включения в комплексную оценку ее тяжести теста на определение уровня парциального давления кислорода в венозной крови. Задачи исследования 1. Определить показатели газового состава, кислотно-щелочного состояния артериальной и венозной крови, легочной вентиляции у женщин с неосложненным течением гестации. 2. Изучить показатели газового состава, кислотно-щелочного состояния артериальной и венозной крови, легочной вентиляции у беременных с артериальной гипертензией без значительной протеинурии. 3. Исследовать показатели газового состава, кислотно-щелочного состояния артериальной и венозной крови, легочной вентиляции у беременных с преэклампсией различной степени тяжести. 4. Оценить диагностическую значимость изучаемых показателей и выявить наиболее информативный тест для включения в комплексную оценку тяжести преэклампсии путем дискриминантного анализа результатов исследования. 5. Оптимизировать тактику ведения у беременных с артериальной гипертензией без значительной протеинурии и преэклампсией с учетом динамического определения уровня парциального давления кислорода в венозной крови. Научная новизна работы Установлены показатели газового состава, кислотно-щелочного состояния артериальной и венозной крови, легочной вентиляции, характеризующие «норму беременности». Выявлено, что при артериальной гипертензии без значительной протеинурии и преэклампсии повышается уровень парциального давления кислорода в венозной крови беременных. Проведено сопоставление клинико-лабораторных критериев артериальной гипертензии без значительной протеинурии и преэклампсии с парциального давления кислорода в венозной крови беременных. уровнем 10 Предложен способ оценки степени тяжести преэклампсии путем определения парциального давления кислорода в венозной крови беременных (патент РФ на изобретение № 2521359 бюллетень 18 от 27.06.2014). Создано устройство для взятия артериальной и венозной крови для исследования в газовом анализаторе (патент РФ на полезную модель № 115195 от 27.04.2012г.). Практическая значимость На основании результатов исследования пaтoгенетически обoснована вoзможность oпределения у беременных урoвня пaрциального дaвления кислoрода в венозной крови в кoмплексной oценке тяжeсти прeэклампсии. Прeдложен спoсоб опредeления тяжести преэклампсии по содержанию парциального давления кислорода в венозной крови беременных, который можно будет примeнять как для oценки стeпени тяжeсти данного ослoжнения гестации, так и для контроля эффективности проводимой терапии. Определен уровень парциального давления кислорода в венозной крови у беременных с неосложненным течением гестации, артериальной гипертензией без значительной протеинурии и преэклампсией различной степени тяжести. Динамический контроль за уровнем парциального давления кислорода в венозной крови позволяет оптимизировать тактику ведения беременных с артериальной гипертензии без значительной протеинурии и преэклампсией. Методология и методы исследования Основным методологическим принципом исследования явился комплексный подход к оптимизации тактики ведения женщин с преэклампсией c целью улучшения диагностики стeпeни тяжести рассматриваемого осложнения гестации на оснoве опредeления парциального давления кислорода в венoзной крoви у беремeнных. В рaботе испoльзoвались oписатeльный и aнaлитический виды исследoвaния. Для получения исходных данных были применены клинико-лабораторные и инструментальные методы: для определения парциального давления кислорода в 11 венoзной крoви беремeнных осуществлялся забор венозной крови и исследование ее на газовом анализаторе «ABL 5» фирмы «RADIOMETER» (Дания); для изучения показателей легочной вентиляции у пациенток использовался аппарат «ДИАМАНТ С» ЗАО «ДИАМАНТ» (Россия), проводилось кoмплeксное oбследoвание берeменных жeнщин согласно сущeствующим стaндaртам. Для нaучнoго aнализa испoльзoвались стaтистичeские метoды и метoды дoказательнoй мeдицины. Положения, выносимые на защиту 1. По мере роста срока неосложненной беременности происходят изменения показателей газoвого сoстава и кислoтно-основного равновесия артериальной и венозной крови, легочной вентиляции. 2. У беременных с артериальной гипертензией без значительной протеинурии и преэклампсией имеют место изменения показателей газoвого сoстава и кислoтно-основного равновесия артериальной и венозной крови, легочной вентиляции, которые выражаются в развитии метаболического ацидоза и дыхательного алкалоза. 3. Определение парциального давления кислорода в венозной крови беременных является информативным показателем, что, наряду с клиникоинструментальными критериями диагностики, возможно использовать в комплексной оцeнке тяжести артериальной гипертензии без значительной протеинурии и преэклaмпсии. 4. Динамическое определение уровня парциального давления кислорода в венозной крови у беременных с артериальной гипертензией без значительной протеинурии и преэклампсией отражает эффективность лечения и может быть использовано для прогнозирования клинического течения рассматриваемых осложнений гестации. Степень достоверности и апробация материалов диссертации Oбъем фaктического мaтериала, сoвoкупность испoльзoванных мeтодов исслeдовaния, стaтистическая oбрабoтка пoлучeнных рeeультатов aдeкватны 12 пoставлeнной цeли и рeшаемым зaдaчам. Исслeдoвания выпoлнены на сeртифицирoвaнном oбрабoтаны лaбoрaтoрном обoрудoвании, данные с использoванием спeциализированного прoграммного oбеспечения: SPSS 21 (лицензия № 20130626-3). Мaтериaлы диссертaции дoлoжены и oбсуждены на Всероссийской конференции с международным участием «Молодые ученые – медицине» Аспирантские чтения 2012 (Самара, 2012), V Всероссийском образовательном конгрессе «Анестезия и реанимация в акушерстве и неонатологии» (Москва, 2012), международной научной конференции «Современная клиническая медицина: изучение этиологии и патогенеза заболеваний, разработка методов их профилактики, диагностики и лечения» (Москва, 2013), международной научной конференции «Клиническая и профилактическая медицина: опыт и новые открытия» (Москва, 2013), XXIX международной научно-практической конференции «Современная медицина: актуальные вопросы» (Новосибирск, 2014), межвузовской ежегодной заочной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы и достижения в медицине» (Самара, 2014), Всероссийской конференции с международным участием «Молодые ученые 21 века – от современных технологий к инновациям» Аспирантские чтения 2014 (Самара, 2014). Диссертaционнaя рaбoта aпрoбирoвана на сoвместнoм зaседании кaфедр aкушeрства и гинeкoлогии №1, aкушeрства и гинeколoгии №2, aкушeрствa и гинeкoлoгии ИПО ГБОУ ВПО СaмГМУ Минздрaва Рoссии. Личный вклад автора Личный вклaд сoискaтеля зaключaется в нeпoсрeдственнoм участии во всех этaпах исследoвания: клиническое oбследoвание и динамическое нaблюдeние за женщинами с неoслoжненным тeчeнием гeстации во втором и третьем триместрах, бeременными с артериальной гипертензией без значительной протеинурии и преэклампсией рaзличной стeпени тяжести в трeтьем тримeстре гeстации, группой нeбeремeнных жeнщин; прoведение клинико-лaбoраторных, инструмeнтaльных oбслeдований; пoлучeние исхoдных дaнных. Автoром лично 13 oсуществлялась стaтистичeская и грaфическая oбрaботка всего мaтериала, aпрoбация рeзультатов исследoвания, подгoтoвка нaучных публикаций по выпoлненной работе. Публикации и внедрения По теме диссeртации oпубликoвано 12 пeчатных рaбот, в том числе, 3 в журналах, рекoмендуемых ВАК Минобрнауки России. Получены патент РФ на полезную модель № 115195 от 27.04.2012 г., патент РФ на изобретение № 2521359 бюллетень 18 от 27.06.2014 г. Результaты консультации научных исследoваний государственного внедрены бюджетного в учреждения работу женской здравоохранения Самарской области «Самарская городская поликлиника №1», родильного дома государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Самарская областная клиническая больница имени М.И. Калинина», родильного дома государственного бюджетного учреждения здравоохранения Самарской области «Самарская городская клиническая больница №2 имени Н.А. Семашко». Мaтериалы диссeртaции используются в учeбном прoцессе на кaфедре aкушерства и гинeколoгии №1 государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Объем и структура Диссeртация излoжена на 174 страницах машинoписного тeкста и включает: ввeдeние, oбзор литерaтуры, глaвы мaтериал и мeтoды исслeдования, рeзультаты сoбствeнных исследoваний и их oбсуждения, зaключeние, вывoды, прaктичeские рекoмeндации, 33 тaблицы, 14 рисунков, 3 клинических примера. Списoк литeрaтуры сoдержит 264 истoчника (171 oтечественных и 93 зaрубeжных авторов). Диссертaция выпoлнена в сoответствии с планом научно-исследовательских работ ГБОУ ВПО «Самарский гoсударственный медицинский университет» 14 Министерства здравooхранения РФ в рамках кoмплексной НИР «Клинические аспекты и медико-oрганизационные технoлoгии сохранения репрoдуктивнoго здоровья семьи» (нoмер гoсударственной регистрации: 01201053583). 15 ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ДИАГНОСТИКИ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ ПРЕЭКЛАМПСИИ (обзор литературы) 1.1. Патогенетические основы развития преэклампсии В настоящее время многие исследователи рассматривают преэклампсию как острую патологию эндотелия, приводящую к нарушению сосудистого тонуса, сосудистой проницаемости, баланса между тромбогенным потенциалом сосудистой стенки и ее тромборезистентностью [Шифман Е.М., 2003; Киселева Н.И. и др., 2004; Савельева Г.М., 2008; Сухих Г.Т., Мурашко Л.Е., 2010; Радзинский В.Е., 2012; Banerjee М., Cruickshank J. K., 2006; Petla L.T. et al., 2013]. Ключевым моментом развития преэклампсии является эндотелиальная дисфункция, в основе развития которой лежит множество причин [Киселева Н.И. и др., 2004; Антошина Н.Л., Михалевич С.И., 2005; Салов И.А., 2006; Климов В.А., 2008; Мозговая Е.В., Аржанова О.Н., 2008; Сидорова И.С., 2010; Айламазян Э.К., Серов В.Н. с соавт., 2012; Гуреев В.В., 2012; Judi, A., 2010; Baker A.M., Haeri S., 2012]. Согласно современным данным, эндотелий рассматривается как активный эндокринный орган, диффузно рассеянный по всем тканям, и существующий в качестве самостоятельной регулирующей системы [Петрищев Н.Н., Власов Т.Д., 2003; Киселева Н.И., 2004; Стрижаков А.Н., 2009; Макаров О.В. с соавт., 2010; Moore Simas Т.А. et. al., 2007; Uzan J.et al., 2011]. Эндотелий непрерывно вырабатывает большое количество биологически активных веществ, учавствующих в регуляции гомеостаза [Климов В.А., 2008; Попова И.Г. с соавт., 2009; Moncada S., Higgs A., 2006]. В настоящее время доказано, что осуществление механизмов преэклампсии может быть связано со степенью повреждения эндотелия, распространенностью его поражения на различные 16 гемоваскулярные регионы, влиянием на гомеостаз эндокринной, нервной, иммунной систем [Репина М.А., 2005; Шалина Р.И., 2009; Макаров И.О. с соавт., 2010; Савельева Г.М., 2010]. Одной из причин возникновения эндотелиальной дисфункции является недостаточная внутрисосудистая инвазия вневорсинчатого трофобласта в спиральные артерии, часто опосредованная генетической предрасположенностью [Поздняков И.М. с соавт., 2008; Сухих Г.Т., Мурашко Л.Е., 2010; Воднева Д.Н. с соавт., 2013; Nishizawa Н. et al., 2011; Kashanian М. et al., 2013]. В процессе инвазии цитотрофобласта в эндометрий происходит принятие клетками трофобласта эндотелиального фенотипа (феномен «сосудистой мимикрии»), наблюдается замещение внутренней и средней оболочек спиральных артерий, изменение структуры материнских артериол, превращающихся в несокращающиеся аневризмы, которые могут эффективно снабжать плаценту материнской кровью [Айламазян Э.К., Мозговая Е.В., 2008; Kulkarni А. et al., 2011]. При преэклампсии недостаточностью первой процесс волны инвазии имплантации трофобласта сопровождается и отсутствием трансформации мышечного слоя спиральных артерий миометрия, которые сохраняют морфологию небеременных, что предрасполагает их к спазму, снижению объема межворсинчатого кровотока [Мельников В.А., 2000; Подзолкова Н.М. с соавт., 2003; Козляткина А.Ю., 2004; Стрижаков А.Н. и др., 2009; Naicker Т. et al., 2003; Judi, A., 2010]. Кроме того, нарушается процесс изменения эпителиального фенотипа на эндотелиальный, сохраняется экспрессия молекул адгезии эпителиальных клеток (интегрин α6/β4, αv/β4) при недостаточном образовании молекул адгезии эндотелиальных клеток (интегрин αv/β3, тромбоцитарная молекула адгезии-1) [Сухих Г.Т., Мурашко Л.Е., 2010; Зиганшина М.М. с соавт., 2011; Степанова О.И. с соавт., 2012]. Уменьшение образования сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) также способствует недостаточной инвазии трофобласта в спиральные маточные артерии [Айламазян Э.К., Мозговая Е.В., 2008; Раge N.M. et al., 2002]. VEGF вызывает экспрессию молекул адгезии сосудистых клеток и межклеточной 17 адгезии 1 типа на клетках эндотелия, способствуя адгезии децидуальных NKклеток [Степанова О.И. с соавт., 2013; Михайлова В.А., 2014; Jones S. et al., 2008; Nigel M., 2010]. Рецепторами к VEGF являются KDR (рецепторный домен киназы) и Flt-1 (s-fms-подобная тирозинкиназа) [Иванец Т.Ю. с соавт., 2013; Suri S. et al., 2009]. У беременных с преэклампсией отмечается повышение уровня растворимой формы Flt-1, антагониста VEGF [Сухих Г.Т., 2010]. В результате описанных процессов, происходит развитие плацентарной ишемии и формирование гемохориального типа плацентации [Кулаков В.И., 2008; Nigel M., 2010]. Возникающая маточно–плацентарная ишемия приводит к проникновению в материнский организм разрушающих эндотелиальные клетки факторов, что способствует активации эндотелиальных клеток и повышенному образованию вазоконстрикторов и прокоагулянтов [Климов В.А., 2008; Степанова О.И. с соавт., 2010; Заболотских И.Б. с соавт., 2012; Guo J. et al., 2012]. В организме матери происходит местный, а затем генерализованный спазм сосудов, сопровождающийся нарушением микроциркуляции в жизненно важных органах с развитием полиорганной недостаточности [Айламазян Э.К., Мозговая Е.В., 2008; Chhabra S. et al., 2012]. Повреждение эндотелия при преэклампсии способствует возникновению дисбаланса между выработкой вазоконстрикторов и вазодилятаторов и потере тромборезистентных свойств сосудов (нарушение синтеза тромбомодулина, тканевого активатора плазминогена, фибронектина, фактора Виллебрандта, протеина С, протеина S, антитромбина III), обнажению их мышечно – эластичной мембраны, что создает основу для генерализованного спазма [Зайнулина М.С., Петрищев И.Н., 1997; Савельева Г.М., 2008; Левченко В.Г. с соавт., 2010; Moncada S., Higgs A., 2006; Nigel M., 2010; Zhao W. et al., 2010; Quinton A.E. et al., 2012]. Нарастает активность вазоконстрикторов - эндотелина 1, серотонина, вазопрессина, ангиотензина II, катехоламинов и других и снижается выработка вазодилятаторов - оксида азота, брадикинина, гистамина и других [Запорожан В.М. с соавт., 2005; Стрижаков А.Н. с соавт., 2009; Макаров О.В. и др., 2012; Мурашко Л.Е., 2013;. Suri S. et al., 2009; Demir В. et al., 2012; Han S.Y. et al., 2012]. 18 Значительную роль в развитии преэклампсии отводят нарушению синтеза и дисбаланса простаноидов материнского и плодового кровообращения в сочетании с отсутствием должных иммунологических изменений, необходимых для развития плода [Сидорова И.С., 2008; Uzan J.et al., 2011]. Недостаточная продукция простациклина и простогландинов Е или гиперпродукция тромбоксана и простогландинов F сопровождаются генерализованным сосудистым спазмом. [Черненко Т.М., Блощинская И.А., 2007; Козляткина А.Ю., 2004; Климов В.А., 2008; Moncada S., Higgs A., 2006]. Большое внимание в современных исследованиях функционального состояния эндотелия при преэклампсии уделяется эндотелиальному фактору вазорелаксации, представляющему собой монооксид азота (NO), который в организме синтезируется из аминокислоты L-аргинина под влиянием фермента NO-синтетазы и белка теплового стресса [Федорова М.В. с соавт., 2001; Алимхаджиева М.А., 2009; Мурашко Л.Е., 2009; Джобава Э.М. с соавт.. 2010; Культербаева М.А., 2010; Перфилова В.Н. с соавт., 2013; Matsubara К. et al., 2010; Demir В. et al., 2012]. Монооксид азота - самый мощный эндогенный вазодилятатор. Сосуды малого диаметра синтезируют больше NO, чем крупные. За счет этого монооксид азота регулирует периферическое сопротивление, артериальное давление и распределение кровотока в сосудистой сети [Блощинская И.А. с соавт., 2003; Зайнуллина М.С. с соавт., 2004; Макацария А.Д. с соавт., 2004; Антошина Н.Л., Михалевич С.И., 2005; Гребенник Т.К. с соавт., 2011]. Другим маркером дисфункции эндотелия является эндотелин 1. По современным представлениям, эндотелин 1 — крупная полипептидная молекула, выступающая как часть системы многообразных вариантов регуляции сосудов [Капустин Р.В. с соавт., 2013; Suri S. et al., 2009]. В большинстве случаев он секретируется из эндотелия «внутрь», к мышечным клеткам, где расположены чувствительные к пептиду ЕТА-рецепторы. Меньшая часть синтезируемого эндотелина 1, взаимодействуя с рецепторами ЕТВ-типа, стимулирует синтез NO [Антошина Н.Л., Михалевич С.И., 2005; Мурашко Л.Е., 2013]. Таким образом, при 19 помощи одного и того же фактора регулируются сокращение и расслабление сосудов, реализуемые различными химическими механизмами. Иммунным аспектам сосудистых повреждений в динамике физиологической и осложненной преэклампсией беременности посвящены исследования Линевой О.И. [1990], Липатова И.С. [1993], Мельникова В.А. [2000]. По мнению авторов, при физиологической беременности с ранних сроков происходит компенсированное повреждение сосудистой стенки образующимися противососудистыми антителами. Была выявлена гипериммуноглобулинемия Ig E в процессе беременности, осложненной преэклампсией. Доказано, что при нарастании васкулярных повреждений при рассматриваемом осложнении беременности Ig E перестает играть позитивную роль фактора поддержания иммунологического гомеостаза и запускает серию Ig E-зависимых реакций, усиливающих альтернативные процессы в сосудистой стенке [Марусов А.П., Федоткина Е.П., 2009; Макаров О.В. с соавт., 2012; Saito S. et al., 2007; Halmos А. et al., 2012]. Важное значение в иммуногенетических механизмах развития преэклампсии играет система HLA. Особая роль отводится генам HLA-G и HLAC [Мозговая Е.В., 2003; Нурутдинова Р.А. с соавт., 2006; Демин Г.С., 2007; Сухих Г.Т., Мурашко Л.Е., 2010, Заварин В.В. с соавт., 2011; Радьков О.В., 2012; Shaik А.Р. et al., 2011]. В частности, нарушение плацентарной экспрессии HLA-G приводит к возникновению сосудистых дефектов маточно-плацентарного комплекса [Радзинский В.Е. с соавт., 2003; Павлов О.Г., 2005; Касохов Т.Б. с соавт., 2011; Цахилова С.Г. с соавт., 2012; Paula J., 2011]. Следующий механизм развития эндотелиальной дисфункции обусловлен системной воспалительной реакцией [Медвинский И.Д., 2000; Серов В.Н., 2003; Шифман Е.М., 2003; Туманян С.В. с соавт., 2004; Левит Д.А. с соавт., 2006; Пырегов A.B. с соавт., 2006; Чистякова Г.Н. с соавт., 2006; Singh А. et al., 2010; Kashanian М. et al., 2013]. Взаимодействие аллоантигена (плод) посредством транспортных белков со специфическими рецепторами клеток [макрофаги, эндотелиоциты, тромбоциты] приводит к активации этих клеток, выраженной на 20 первом этапе в их количественном увеличении [Киншт Д.Н. с соавт., 1999; Сухих Г.Т., Мурашко Л.Е., 2010]. Эта активация сопровождается выделением первичных цитокинов: IL-1 (интерлейкин – 1) и TNF-α (фактор некроза опухоли – альфа), которые, способствуют выбросу вторичных цитокинов и запуску биорегуляторных ферментных систем [Borekci В. et al., 2007; Lewis D. F. et al., 2011; Kalinderis М. et al., 2011; Peraсoli M.T. et al., 2011; Toldi G. et al., 2011], активации компонентов комплемента [Lynch A.M. et al., 2010], системы свертывания крови, избыточной экспрессии молекул адгезии (Е-селектин, Рселектин), повышенному выбросу в кровоток провоспалительных цитокинов [Антошина Н.Л., Михалевич С.И., 2005; Айламазян Э.К., Мозговая Е.В., 2008; Сидорова И.С. и др., 2008; Михайлова В.А., 2011; Lima T.H. et al., 2009; Judi, A., 2010]. Важное значение в развитии патоморфологического комплекса, свойственного пациенткам с преэклампсией, играет «оксидативный стресс», когда нарушается баланс между прооксидантной и антиоксидантной системами, наблюдается истощение антиоксидантных сил организма, повреждение клеток и тканей, что усугубляет эндотелиальную дисфункцию [Манухина Е.Б. с соавт., 2000; Сидорова И.С. с соавт., 2007; Гуреев В.В., 2012; Roberts J.М. et al., 1999; Siddiqui I.A. et al., 2010]. Происходит нарушение окислительно– восстановительного равновесия в тиолдисульфидной и аскорбатной системах, снижение активности ферментов [Аккер Л.В. с соавт., 2000; Прокопенко В.М., 2007]. Под действием перекисей липидов и свободных радикалов происходит накопление в сосудистой стенке липопротеинов низкой плотности [Demirci О. et al., 2011], увеличение уровня свободных жирных кислот, накопление триглицеридов эндотелиальными клетками, ингибируется синтез простациклина в тромбоцитах и эндотелии [Климов В.А., 2008; Сухих Г.Т., Мурашко Л.Е., 2010; Uzan J.et al., 2011]. Было доказано, что по мере прогрессирования преэклампсии возникают изменения количественных и качественных характеристик клеток крови эритроцитов, тромбоцитов, нейтрофильных гранулоцитов, эозинофилов, 21 базофилов, Т- и В-лимфоцитов, моноцитов, макрофагов [Мозговая Е.В., 2004; Borekci В. et al., 2007; Xu Y. et al.,2010; Toldi G. et al., 2011; Toldi G. et al., 2012; Kashanian М. et al., 2013]. Нарушение структуры вышеуказанных клеток связано со значительным снижением уровня фосфолипидов и повышением содержания холестерола [Стрижаков А.Н., с соавт., 2007], с наличием на мембране этих клеток Fс- и С-рецепторов для иммунных комплексов, содержащих большое количество плодовых антигенов, нарушением процессов элиминации иммунных комплексов в печени, селезенке [Сидорова И.С. и др., 2008; Darmochwal-Kolarz D.A. et al., 2012]. Эритроциты становятся жесткими, изменяется их дискоидная форма, появляются аномальные типы с отростками и острыми выступами (эхиноциты, шизоциты). Они застревают в узких капиллярах, при этом нарушается микроциркуляция, возникает тканевая гипоксия [Петрищев Н.Н., Власов Т.Д., 2003; Moncada S., Higgs A., 2006]. «Возбужденные» тромбоциты выбрасывают в кровь факторы, вызывающие сосудистый спазм (тромбоксан, гистамин, серотонин, фактор сосудистой проницаемости, вазоактивные амины), это способствует повреждению эндотелия, мышечного слоя артерий небольшого калибра и артериол и вызывает склеивание тромбоцитов внутри сосудистой стенки с формированием внутрисосудистого пристеночного тромбообразования [Милованов А.П., 1999; Климов В.А., 2008; Hradecky L. et al., 2009]. Повреждение эротроцитов и агрегация тромбоцитов, образование пристеночного фибрина приводит к развитию ДВС-синдрома [Макацария А.Д. с соавт., 2002; Шалина Р.И., 2007]. Другой причиной развития преэклампсии может быть существовавшая до беременности эндотелиальная дисфункция у матери вследствие имеющейся соматической патологии - артериальная гипертензия, сахарный диабет, заболевания почек, нарушение жирового обмена и др. [Зозуля О.В. с соавт., 1997; Мурашко Л.Е. с соавт., 2007; Васильева З.В., 2010; Ameh C. A. et al., 2012; Baker A.M., Haeri S., 2012; Jones R. et al., 2013]. Наступившая на фоне скрытого неблагополучия беременность лишь способствует прогрессированию патологических изменений, так как предъявляет повышенные требования к 22 материнскому организму [Ветров В.В., 2003; Петрищев Н.Н., Власов Т.Д., 2004; Мозговая Е.В., Аржанова О.Н., 2008; Малыгина Н.Ю., 2010; Bilano V.L. et al., 2014]. Было выявлено, что гипергомоцистеинемия встречается у 36% пациенток с гипертензией и преэклампсией в анамнезе [Ахмедова Е.М., 2003; Шифман Е.М., 2003; Мурашко Л.Е. с соавт., 2010; Мурашко Л.Е. с соавт., 2012; Gatt А., Makris M., 2007; Demir В. et al., 2012; Khosrowbeygi A. et al., 2013]. У таких женщин возникают изменения в эндотелии, происходящие вследствие ухудшения окислительно-восстановительных реакций, роста свободных радикалов, уменьшения уровня оксида азота. При этом активируются коагуляционные факторы (тканевой фактор и фактор XII) и инактивируются ингибиторы свертывания крови [Аржанова О.Н. и др., 2000; Баркаган З.С., Момот А.П., 2001; Acilmis Y.G. et al., 2011]. В пользу гипотезы об иммунокомплексном характере повреждения эндотелия сосудов микроциркуляции свидетельствуют неврологические симптомы, возникающие у беременных при нарастании степени тяжести преэклампсии, клиническая манифестация преэклампсии во второй половине беременности (сроки развития неокортекса плода), гипоксически-ишемическое поражение ЦНС новорожденного у матерей с преэклампсией, патоморфологические изменения в головном мозге женщин и их плодов, погибших от тяжелых форм данного осложнения гестации. Выявлен антигенный компонент этих иммунных комплексов – нейроспецифические антигены NSE (нейроспецифическая энолаза, маркер повреждения дифференцированных нейронов) и GFAP (глиофибриллярно-кислый протеин, маркер повреждения астроцитов) [Сидорова И.С. с соавт., 2008; Сидорова И.С. с соавт., 2010]. В настоящее время многими исследователями признается, что развитие преэклампсии у беременных сопровождается гипоксией [Торчинов А.М. с соавт., 2010]. Одним из механизмов развития гипоксии тканей является нарушение транспорта кислорода, обусловленное недостаточностью функции системы микроциркуляции в тканях [Вихляева Е.М., 2009]. Гипоксия способствует 23 специфическому поражению эндотелия – эндотелиозу, который носит локальный характер и первоначально наблюдается в плаценте, а затем возникает в большинстве сосудов организма [Сухих Г.Т. и др., 2008; Стрижаков А.Н. с соавт., 2009; Макаров И.О. с соавт., 2010; Кingdom J.C. et al., 1997]. В основе микроциркуляторных нарушений лежит генерализованный спазм сосудов (преимущественно в артериолярном звене кровообращения), обуславливающий ишемические и гипоксические изменения в тканях с нарушением их функции, и развитие гипертензии [Зайнулина М.С., Петрищев И.Н., 1997; Савельева Г.М., 2008; Вlumenstein M., et al., 1997; Moncada S., Higgs A., 2006; Uzan J.et al., 2011]. Сосудистый спазм приводит к повышению внутрисосудистого давления, стазу крови в капиллярах, повышению проницаемости мелких сосудов [Zhao W. et al., 2010]. Изменяются показатели макрогемодинамики (снижение объема циркулирующей крови, увеличение общего периферического сосудистого сопротивления, уменьшение сердечного выброса), нарушается кровообращение в жизненно важных органах – головной мозг, сердце, печень, почки [Стрижаков А.Н. с соавт., 2011; Jones S. et al., 2008]. По мере периферическая прогрессирования микроциркуляция: преэклампсии резко значительно уменьшается ухудшается количество функционирующих капилляров, артериолы спазмированы, венулы несколько расширены; отмечаются периваскулярные изменения в виде экстравазатов, периферического отека, неравномерности калибра сосудов; наиболее отчетливо выражены внутрисосудистые изменения, проявляющиеся «сладж-феноменом» [Баев О.Р. с соавт., 2008; Манухин И.Б. с соавт., 2012]. Согласно Зильберу А.П. [1997] конечной функциональной ячейкой системы микроциркуляции является капиллярон, состоящий из артериолы и венулы (сосуды-сопротивления), капилляров (сосуды обмена) и артериовенозных анастомозов (сосуды-шунты). Регуляция кровотока через капиллярон осуществляется в соответствии с местными потребностями путем изменения мышечного тонуса сосудовсопротивлений. Реологические свойства крови и связанный с ними 24 транскапиллярный газообмен зависят от скорости кровотока. Местной тканевой регуляцией кровоток может быть направлен преимущественно через капилляры или через прямые артериовенозные связи. Сокращение артериол увеличивает общее периферическое сопротивление и ухудшает кровоток в капилляроне, способствуя открытию артерио-венозных шунтов. Сокращение венул задерживает повышенный объем крови в капилляроне [Зильберу А.П., 1997]. Существуют два биофизических механизма, регулирующих газообмен в капилляроне: изменение тонуса мышечных сосудов и изменение проницаемости капиллярной стенки. Регуляция мышечного тонуса осуществляется нейрогенным путем - быстрый процесс, а также через местные метаболиты и биологически активные вещества - медленный процесс [Matsubara К. et al., 2010; Toldi G. et al., 2012]. Основная причина нарушения кровотока в капилляроне - изменение реологических свойств крови, которые, зависят от скорости кровотока. На первоначальном этапе гипоксия при преэклампсии ведет к катехоламинемии, вызывающей первичный спазм артериол. Скорость кровотока в капилляроне, в первую очередь, в системе медленной циркуляции (капилляры) сокращается. В системе быстрой циркуляции (артериовенозные соединения) поток по началу увеличивается, что является приспособительной реакцией на повышение периферического сосудистого сопротивления. Уменьшение скорости кровотока меняет реологические свойства крови, способствуя агрегации клеток и сладжу. Агрегация «закрывает» капиллярон и участок ткани, который он обслуживает, остается ишемизированным с дальнейшим развитием гипоксии, ацидоза, накоплением кислых метаболитов. За счет секвестрации крови в большом количестве капилляронов, значительные ее количества выключаются из кровотока, сокращая объем циркулирующей крови [Зильбер А.П. с соавт., 1997; Мельников, В.А., 2000]. Проблема изучения системы микроциркуляции всегда привлекала к себе массу исследователей. В акушерской клинике рассмотрение данной темы весьма 25 важно для диагностики, оценки тяжести и характера течения патологических процессов, происходящих при беременности, осложненной преэклампсией. 1.2. Современные способы оценки степени тяжести преэклампсии Достаточно длительное время критерии диагностики степени тяжести преэклампсии оставались неизменными. Но данный этап развития науки требует использования новых технологий в диагностике, оценке степени тяжести и прогнозировании данного осложнения беременности [Сидорова И.С. и др., 2008]. Недооценка степени тяжести преэклампсии, несоответствующее тяжести процесса лечение и несвоевременное родоразрешение являются основными причинами материнской смертности при данном осложнении гестации [Milne F. et al., 2002; Tuffneil D.J. et al., 2006]. Это взаимосвязано с отсутствием совпадений имеющихся клинико-лабораторных и инструментальных данных с истинной тяжестью патологических изменений в системе мать-плацента-плод, когда на фоне клинически легкой или средне-тяжелой преэклампсии внезапно развиваются такие тяжелейшие осложнения, как эклампсия, преждевременная отслойка плаценты, HELLP-синдром, полиорганная недостаточность [Куликов А.В. с соавт., 2010; Торчинов А.М., 2010; Сидорова И.С. с соавт., 2013; Barton, J. R., Sibai В.М., 2008; Judi, A., 2010; Koopmans C. M. et al., 2011]. Все чаще акушеры сталкиваются с проблемой, что не всегда выраженность отеков, протеинурии и артериальной гипертензии отражает истинную тяжесть патологических процессов при преэклампсии [Гайдуков С.Н., Аверина И.В., 2011; Mandö С.et al., 2009; Singh R. et al., 2013]. Согласно данным Judi A.. [2010], при эклампсии может отсутствовать тот или иной симптом в 15-25% случаев наблюдений, а судорожный синдром у каждой пятой пациентки развивается на фоне умеренной гипертензии. Чаще стало встречаться стертое, малосимптомное и атипичное течение преэклампсии [Бенедиктов И.И., 1999; Irminger-Finger I. et al., 2008]. Однако, данные формы преэклампсии не менее опасны, чем имеющие выраженную 26 клиническую симптоматику. Диагностика таких форм рассматриваемого осложнения беременности вызывает большие трудности. Несвоевременная диагностика, неправильная оценка степени тяжести преэклампсии приводит к развитию эклампсии – тяжелейшей формы, представляющей реальную опасность для жизни больной [Айламазян Э.К. с соавт., 2012; Milne F. et al., 2002]. Существует ряд анамнестических, клинических, функциональных, биохимических, биофизических, иммунологических, гистохимических тестов для прогнозирования развития преэклампсии у беременных [Шехтман М.М., Елохина Т.Б., 1996; Макацария А.Д. с соавт., 2002; Матвеева О.В., 2004; Савельева Г.М., 2008; Сидорова И.С. с соавт., 2008; Шалина Р.И. с соавт., 2010; Иванец Т.Ю. с соавт., 2012; Мурашко Л.Е. и соавт., 2013; Стародубцева Н.Л. с соавт., 2013; Banzola I. et al., 2007; Victoria L. et al., 2009; Verghese L. et al., 2012]. Биохимические и биофизические нарушения у беременных группы высокого риска по возникновению преэклампсии появляются в доклинической стадии заболевания [Филимончикова И.Д., Чижова Г.В., 2004; Спиридонова Н.В., 2007; Медведев Б.И. с соавт., 2013; Kenny L.C. et al., 2008; Forest J.C. et al., 2012]. К настоящему времени разработано множество биохимических тестов для диагностики преэклампсии, основанных на определении в периферической крови времени гемолиза эритроцитов, процента гибели клеток и уровня свободного гемоглобина плазмы [Лосева М.И. с соавт., 1987]; резистентности эритроцитов к ряду гемолитиков [Кинтрая П.Я. с соавт.. 1995]; активности супероксиддисмутазы в сыворотке крови [Бондаренко С.А. с соавт., 1990]; активность катепсина G в плазме крови [Гребенкин Б.Е. с соавт., 1999]; на рассчете интоксикационного индекса [Левченко В.Г. с соавт., 1994]; на определении слюно-спермального глобулина в слюне беременных женщин [Посисеева Л.В., Панова И.А.,1999]; на измерении допплерометрических индексов сосудистой резистентности в системе маточных и пуповинных артерий [Стрижаков А.Н. с соавт., 2001]; на исследовании крови спектрально-флуоресцентным анализом экстракта копропорфиринов и протопорфиринов эритроцитов [Кох Л.И. с соавт., 2002]; на 27 определении снижения количества альфа2-фетопротеина в сыворотке крови беременных адекватно степени тяжести преэклампсии [Левченко В.Г. с соавт., 2004]. Как дополнение к анамнестическим и данным наружного осмотра рассматривается комбинация тестов, включающая: допплерометрию в маточных артериях [Ильченко М.В. с соавт., 2010; Judi, A., 2010; Pedrosa A. C., Matias А., 2011], ультразвуковую оценку структуры плаценты, биохимические тесты: определение связанного с беременностью плазменного протеина А – РАРР-А [Kodama М. et al., 2011], альфа-фетопротеина – AFP, хорионического гонадотропина – HCG, ингибина А, s-fms- подобной тирозинкиназы - sFlt-1 и плацентарного фактора роста - PIGF [Федеральные клинические рекомендации «Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия», 2013; Lima T.H. et al., 2009; Suri S. et al., 2009; Karahasanovic A. et al., 2014]. В России для оценки степени тяжести преэклампсии предложено несколько шкал, в которых каждый симптом оценивается в баллах, а их общая сумма дает представление о тяжести данного осложнения беременности. Наиболее часто применяемыми в клинической практике являются шкалы Виттлингера и Гоека в модификации Г.М. Савельевой и соавторов. В основе шкал лежит определение выраженности отеков, протеинурии, уровня систолического и диастолического артериального давления (АД), а так же гипотрофии плода. В шкалах не учитывается исходный уровень АД у пациенток, а так же лабораторные показатели, характеризующие состояние фетоплацентарной системы, системы гемостаза, функцию печени, почек, головного мозга [Сидорова И.С., и др., 2008]. Недостатком данного способа является недостаточная объективность метода, особенно, при оценке тяжелой преэклампсии. Важнейшим симптомом клинически выраженных форм преэклампсии является артериальная гипертензия [Ризванова Е.В. с соавт., 2004; Серов В.Н. с соавт., 2006; Мурашко Л.Е. с соавт., 2008; Шлейсснер Э., 2010; Рунихина Н.К. с соавт., 2011; Стрижаков А.Н. с соавт., 2011; Kulkarni А. et al., 2011; Paula J., 2011; 28 Han S.Y. et al., 2012; Quinton A.E. et al., 2012; Shao Y. et al., 2013]. При оценке АД следует иметь ввиду ряд обстоятельств: 1) повышение уровня систолического давления 140 мм рт. ст. и выше, а диастолического – 90 мм рт.ст. и более у беременных, имевших нормальные цифры АД до 20-й недели; 2) понижение пульсового давления до 35 мм рт. ст. и менее; 3) асимметрия показателей АД, появление разницы между АД на правой и левой руках более чем на 10 мм рт. ст. [Подзолкова Н.М. с соавт., 2003; Arngrimsson R., et al., 1997; Tuuk К. et al.. 2011; Dennis А.Т. et al., 2012]. Помогает ранней диагностике артериальной гипертензии определение среднего АД [Koopmans C. M. et al., 2011]. Для своевременного выявления необычной лабильности сердечнососудистой системы и явных нарушений сосудистого тонуса можно применить тест с поворотом, а так же пробу с физической нагрузкой (десятикратное приседание). Важное значение имеют оценка АД в височных сосудах и определение височно-плечевого коэффициента. При преэклампсии наблюдается увеличение данного показателя до 0,7-0,8, что свидетельствует о повышении давления в сосудах головного мозга, а так же о нарастании внутричерепного давления [Айламазян Э.К. с соавт., 2012]. Диагноз заболевания и ориентация в степени его тяжести должны быть основаны не только на оценке изменений сердечно-сосудистой системы, но и функции печени, почек, легких, нервной системы, оценке состояния плода [Матвеева О.В., 2004]. Функция почек при преэклампсии претерпевает значительные изменения: уменьшается клубочковая фильтрация, нарушаются концентрационная и водовыделительная функции [Черненко Т.М., Блощинская И.А., 2007; Judi, A., 2010; Cade T.J. et al., 2012]. При преэклампсии наблюдается нарушение диуреза, нарастает суточная потеря белка [Thornton C.E. et al., 2010; Singh R. et al., 2013]. Снижение суточного диуреза при одновременной избыточной прибавке массы тела беременной свидетельствует о начинающейся преэклампсии [Магомедова Г.А., 2010; Сидорова И.С., 2014]. Используются такие методы, как контроль за 29 диурезом с учетом поступления жидкости, пробы Зимницкого, Нечипоренко, Тареева-Рейберга. Отечный синдром не является критерием оценки степени тяжести преэклампсии, т.к. отеки встречаются у пациенток с неосложненным течением беременности, а тяжелые формы данного осложнения гестации могут протекать и без этого симптома [Сидорова И.С. и др., 2008; клинические рекомендации № 154/10/2-7138 от 23.09.2013 года «Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия»]. Тем не менее, важно выявлять скрытые отеки, более опасные в прогностическом плане. Одним из признаков скрытых отеков является патологическая прибавка массы тела [Шифман Е.М., 2003]. Патологическую прибавку массы необходимо рассматривать как признак начинающегося нарушения обмена веществ и расстройства гомеостаза, т.е. как претоксикоз. Для раннего выявления скрытых отеков применима проба на гидрофильность тканей по Мак-Клюру и Олдричу: «волдырь» после внутрикожного введения изотонического раствора натрия хлорида рассасывается менее чем за 35 мин [Айламазян Э.К.с соавт., 2012]. Процессы ангиогенеза и васкулогенеза являются основой формирования сосудистой системы плаценты и плода [Сидорова И.С. с соавт., 2009; Стрижаков А.Н. с соавт., 2011; Judi, A., 2010; Lynch A.M. et al., 2010; Breier G., 2000]. Изучен широкий спектр ростовых факторов, стимулирующих или ингибирующих ангиогенез [Suri S. et al., 2009; Tripathi R. et al., 2009; Zhao W. et al., 2010]. Наиболее важные из них относятся к семейству сосудисто-эндотелиального фактора - VEGF и включают VEGF-А и плацентарный фактор роста - PIGF [Wortelboer E.J. et al., 2010]. Плацентарный фактор роста (PIGF) впервые был обнаружен в плацентарной ткани (трофобласте). По своей структуре PIGF на 50% идентичен VEGF-А, обладает сходным, но менее выраженным митогенным действием на эндотелий, при патологической активации эндотелия его продукция резко возрастает [Сухих Г.Т., Мурашко Л.Е., 2010; Иванец Т.Ю. с соавт., 2013]. Повреждение эндотелия сосудов у беременных с преэклампсией приводит к нарушению его тромборезистентных, вазоактивных и других свойств, к 30 изменению активности и концентрации факторов, являющихся своеобразными маркерами эндотелиальной дисфункции. К числу таких маркеров относят молекулы клеточной адгезии, в частности, VCAM-1 [Шеманаева Т.В. с соавт., 2008; Сидорова И.С. с соавт., 2010; Зиганшина М.М. с соавт., 2011; Banzola I. et al., 2007]. Интактные эндотелиальные клетки при физиологическом течении беременности обладают антиадгезивными, антикогуаляционными свойствами и не экспрессируют молекулы клеточной адгезии [Moncada S., Higgs A., 2006; Xing A.Y. et al., 2006]. Повреждение сосудистой стенки и активация эндотелия стимулируют экспрессию VCAM-1. Определение VCAM-1 у беременных с преэклампсией позволяет оценить выраженность повреждения эндотелия сосудов и эндотелиальной дисфункции [Tarek M. et al., 2012]. Определение уровней NSE (нейроспецифическая энолаза, маркер повреждения дифференцированных нейронов) и GFAP (глиофибриллярно-кислый протеин, маркер повреждения астроцитов) и антител к ним позволяет оценить тяжесть и глубину происходящих при преэклампсии патологических изменений [Сидорова И.С. с соавт., 2012]. До появления клинических признаков преэклампсии маркерами развивающейся эндотелиальной дисфункции являются сосудистые клеточные молекулы адгезии (VCAM) внутриклеточные молекулы адгезии (ICAM), эндотелин-1, Е-селектин, клеточный фибронектин, а после развития клинического симптомокомплекса - эндогенный ингибитор синтеза NO (димeтиларгинин), ингибитор активатора плазминогена (PAI-1), тканевой активатор плазминогена (tPa) [Сухих Г.Т., Мурашко Л.Е., 2010; Suri S. et al., 2009; Matsubara К. et al., 2010; Kodama М. et al., 2011]. Нарушение функции печени на фоне преэклампсии проявляется синдромом цитолиза гепатоцитов и чаще всего (в 50%) протекает без клинической симптоматики [Шифман Е.М., 2003; Кахраманова В.А с соавт., 2007]. Степень повреждения гепатоцитов многими авторами рассматривается как один из ключевых маркеров, свидетельствующих о наличии эндотелиальной дисфункции 31 и определяющих степень сосудистых повреждений при преэклампсии [Тимофеева Т.В., 2003]. Большое значение в диагностике данного осложнения беременности и оценке тяжести его течения придается определению белкового состава сыворотки крови. Для преэклампсии характерна гипопротеинемия и диспротеинемия (снижение отношения уровня альбуминов к глобулинам), что является свидетельством нарушения белковообразующей функции печени [Кулаков В.И., 2008; Стрижаков А.Н. с соавт., 2009; Baweja S. et al., 2011]. Не менее важным показателем, позволяющим оценить степень тяжести преэклампсии, является уровень тромбоцитов [Баймурадова С.М. с соавт., 2004; Савченко А.А. с соавт., 2011; Nigel M., 2010]. Однако тромбоцитопения (снижение количества тромбоцитов до 150*109/л), наблюдаемая у 6-15% беременных в конце III триместра, незначительна и не требует коррекции [Sibai B.M., 2005]. Выраженная тромбоцитопения (<100*109/л) выявляется у 20% беременных при данном осложнении гестации и у 40% беременных с HELLPсиндромом [Judi, A., 2010]. При этом резко повышается риск кровотечения во время родоразрешения или в послеродовом периоде [Баркаган З.С. с соавт., 2001; Макацария А.Д. с соавт., 2002; Куликов А.В. с соавт., 2013]. Для суждения о тонусе внутричерепных сосудов полезную информацию дает офтальмоскопическое исследование глазного дна. Появление признаков гипертонической ангиопатии и, особенно, ретино- и нейропатии, отека сетчатки говорит об увеличении внутричерепного давления, отеке головного мозга и опасности наступления эклампсии [Савельева Г.М., 2008; Айламазян Э.К. с соавт., 2012]. Нарушение зрения и неврологическая симптоматика включают в себя фотофобию, диплопию, скотому и амовроз и встречаются у 25% женщин с эклампсией. Потеря зрения возникает реже - у 1-3% пациенток [Кулаков В.И., 2008; Шлейсснер Э., 2010]. Состояние фетоплацентарной системы у беременных с преэклампсией отражает степень тяжести и длительность течения патологического процесса [Климов В.А. с соавт., 2003; Гурьев Д.Л. с соавт., 2011]. Частота задержки 32 внутриутробного роста плода при рассматриваемом осложнении гестации составляет 39,7% [Чиркова И.В. с соавт., 2007; Nishizawa Н. et al., 2011]. Для адекватной оценки состояния внутриутробного плода необходимо производить ультразвуковое допплерометрическое и кардиотокографическое исследование с оценкой степени тяжести нарушений кровотока в системе мать-плацента-плод. Раннее развитие плацентарной недостаточности не редко является убедительным клиническим признаком преэклампсии [Стрижаков А.Н. с соавт., 2011; Тезиков Ю.В., Липатов И.С., 2012; Dahlstrоm В. et al., 2008]. Большое внимание в литературе уделено сроку беременности в котором клинически проявляется рассматриваемое осложнение гестации. Признано, что раноначавшаяся преэклампсия (до 32-34 недель беременности) – это тяжелое осложнение, при котором наиболее высок процент перинатальной и материнской заболеваемости и смертности [Репина М.А., 2005; Башмакова Н.В. с соавт., 2006; Воднева Д.Н. с соавт., 2014; Hernández-Díaz S. et al., 2009; Aksornphusitaphong A. et al., 2013]. Раннее начало преэклампсии имеет место в 13-40% наблюдений среди всех случаев возникновения данной патологии [Barton, J. R., Sibai В.М., 2008]. Особенно неблагоприятные исходы беременности и родов для матери и плода наблюдаются при развитии преэклампсии в 22-24 недели. При этом у пациенток выявляются такие тяжелые осложнения как HELLP-синдром (61,6%), эклампсия (19%), отек легких (16%), резко возрастает перинатальная смертность, которая даже в развитых странах достигает 82% [Волкова Е.В. с соавт., 2012; Лоскутова Т.А. с соавт., 2014; Рaula J., 2011]. Таким образом, несмотря на то, что предложен ряд тестов для прогнозирования развития преэклампсии у беременных, оценки степени ее тяжести, частота данной патологии остается высокой, что может быть связано с отсутствием четких корреляций клинико-инструментальных данных с истинной тяжестью патологических изменений в системе мать-плацента-плод. 33 Данное обстоятельство диктует необходимость разработки и внедрения приемлемых для обыденной клинической практики патогенетически обоснованных методов диагностики тяжести преэклампсии. 1.3. Основные параметры газового состава, кислотно-щелочного состояния крови, легочной вентиляции у беременных Поражение микроциркуляторного русла является основной особенностью преэклампсии у беременных [Тимофеева Т.В., 2003; Сухих Г.Т., Мурашко Л.Е., 2010]. Одним из условий жизнедеятельности организма является постоянство транспорта кислорода и поддержание кислотно-основного состояния (КОС) внутренней среды [Комисарова Л.В. с соав., 1988; Тикиджиев А.В., 2008]. От количественного содержания и соотношения водородных и гидроксильных ионов в значительной мере зависит интенсивность и направленность тканевого дыхания, окислительно-восстановительных реакций, активности ферментов, процессов метаболизма белков, жиров и углеводов, проницаемости и функциональной активности клеточных мембран [Туманова Л.Е. с соавт., 1986; Чижов А.Я. с соавт., 1989]. Особую значимость приобретает стабильность транспорта кислорода и КОС во время беременности, когда усиливаются анаболические процессы и возрастает энергетический обмен, требующие для своего обеспечения большого количества кислорода для окисления субстратов и экцепции Н+ и е- [Бурлев В.А. с соавт., 1992; Савельева Г.М., 2008]. Существует характеризуется дыхательного точка зрения, компенсированным (респираторного) что физиологическая метаболическим алкалоза, беременность ацидозом развивающегося на фоне вследствие стимулирующего действия прогестерона на дыхательный центр [Савельева Г.М., 2008; Стрижаков А.Н. с соавт., 2009]. Сохранение транспорта кислорода и КОС как одних из важнейших компонентов гомеостаза приобретают особую актуальность при осложненной 34 беременности [Караш Ю.М. с соавт., 1990; Новикова С.В. с соавт., 2008]. Изменения в балансе веществ, поддерживающих буферные системы крови, могут приводить к переходу компенсированных процессов в декомпенсированные и способствовать отягощению клинических проявлений. Так, сочетание ацидоза и гипоксии способствуют усилению процессов свободно-радикальных реакций перекисного окисления липидов при одновременном индуцировании повреждающего действия синглетного кислорода, Н+ и е-, гидроперекисей [Окоев Г.Г. с соавт., 1989; Бурлев В.А. и др., 1992]. В этом случае важен не сам факт присутствия гипоксии и ацидоза, а наличие срыва их регулирующих механизмов и возникновение повреждающих факторов, влияющих прежде всего на энергетический обмен [Милованов А.П., 1999; Зильбер А.П. с соавт., 1997]. Накопление недоокисленных продуктов обмена при преэклампсии и резко выраженный метаболический ацидоз [Сабиева М.М., 1969; Краснопольский В.И. с соавт., 2005] способствуют усилению реакций свободнорадикального окисления, накоплению его конечных продуктов: альдегидов и кетонов [Demirci О. et al., 2011], снижению активности супероксиддисмутазы [Бурлев В.А. и др., 1992; Климов В.А., 2008], активации повреждающих механизмов, способствующих клиническим проявлениям патологии [Сухих Г.Т., Мурашко Л.Е., 2010; Uzan J.et al., 2011]. Максимально большое количество публикаций, отражающих состояние газового состава, кислотно-щелочного равновесия крови и легочной вентиляции у беременных с физиологическим и осложненным течением гестации, относится к 60-70 годам прошлого столетия, что не является основанием для сомнения в их научно-практической значимости, поскольку более современные исследования в этом направлении практически отсутствуют. Для количественной характеристики оксигенации крови используют различные парциальное гемоглобина. показатели: давление процент кислорода насыщения (рО2), гемоглобина кислородная кислородом, емкость крови и 35 Из всех показателей кислородного баланса самым информативным, по мнению большинства исследователей [Зильбер А.П. с соавт., 1997; Аcharya G., Sitras V., 2009; Leviton A. et al., 2011], является парциальное давление кислорода в крови. Это связано с тем, что определяющим фактором в кислородном снабжении остается не снижение процента оксигемоглобина, а уменьшение рО2 в артериальной крови, последнее зависит не только от процента оксигемоглобина, но и от положения кривой диссоциации оксигемоглобина, кислородной емкости крови, скорости кровотока в тканях и других факторов. В литературе имеются противоречивые сведения о насыщении крови кислородом при физиологической и осложненной преэклампсией беременности. Учитывая, что за последние годы опубликовано небольшое количество работ по данной тематике, рассмотрим литературные сведения в историческом аспекте. Низкое насыщение артериальной крови кислородом у беременных выявила Котельникова А.И. [1966]. По данным Калининой Л.Ф. [1957] степень насыщения кислородом артериальной крови к концу беременности повышается. Andersen J.S. с соавт. [1969] пришел к заключению, что степень насыщения кислородом артериальной крови находится в пределах нормальных величин. По данным Преварского Б.П. [1966] при осложненной поздним токсикозом беременности насыщение артериальной крови кислородом снижается. Данные исследования позволяют сделать вывод, что у беременных с преэклампсией наблюдается нарушение газообмена, выражающееся в наличии артериальной гипоксемии. Единого мнения в отношении оксигенации венозной крови и артерио-венозной разницы по кислороду не существует. Наибольшее значение для оценки кислородного обмена в организме по данным Зильбера А.П. [1999] имеет парциальное давление кислорода в артериальной и венозной крови и особенно артерио-венозный градиент по кислороду. Последний дает информацию о тканевом потреблении кислорода и распределении периферического кровотока. 36 Увеличение артерио-венозной разницы парциального давления кислорода в конце нормально протекающей беременности отмечал Преварский Б.П. [1966]. Однако возрастание этого градиента происходило за счет преимущественного повышения напряжения кислорода в артериальной крови. Оксигенация венозной крови не менялась, даже несколько увеличивалась. Рост рО2 артериальной крови автор связывает со снижением сродства гемоглобина к кислороду в конце беременности и считает это одним их механизмов адаптации организма женщины к гестации. Большой клинический интерес представляет изучение артерио-венозного градиента по кислороду у беременных с преэклампсией. По данным Чеботарева Д.Ф. [1951] при тяжелой нефропатии имеют место малые цифры артерио-венозной разницы содержания кислорода, резкое снижение процента утилизации кислорода, повышение процента насыщения кислородом венозной крови (в среднем 79%, с колебаниями от 66 до 87%). Исследования Гутырчик Л.И. [1971] показали, что при нефропатии III степени артерио-венозный прогрессирующим градиент резко нарушением уменьшается, что проницаемости сосудистых связано с мембран и ферментно-окислительных процессов, то есть возникает тканевая гипоксия. При капилляроскопии обнаружено шунтирование артериальной крови в венозную, минуя тканевые капилляры. В отношении углекислого газа в литературе распространено мнение, что по мере нарастания степени тяжести нефропатии в артериальной, венозной и капиллярной крови возникает гипокапния [Персианинов Л.С. и соавт., 1971; Leviton A. et al., 2010], которая связана с легочной гипервентиляцией и направлена на компенсацию метаболического ацидоза. Исеев А.Х. и соавт. [1975] у женщин с нефропатией II и III степени не нашли выраженной гипокапнии. Таким образом, мы видим, что мнение различных авторов относительно возникновения артериальной гипоксемии у беременных с преэклампсией едино. Однако, данные об элиминации углекислого газа, оксигенации венозной крови и 37 артерио-венозной разницы по кислороду крайне разноречивы. Отсюда вытекает необходимость проведения дальнейших исследований этого вопроса с использованием более информативных показателей кислородного баланса. Детально за характером обменных процессов у матери и плода можно проследить, изучая показатели кислотно-щелочного состояния [Тикиджиев А.В., 2008]. При нормально протекающей беременности в крови женщин имеется умеренно выраженный метаболический ацидоз и респираторный алкалоз [Персианинов Л.С., 1971], что является приспособительной реакцией матери, направленной на создание оптимальных условий для плацентарного газообмена. Сабиева М.М. [1969] установила, что при легких формах позднего токсикоза возникает умеренно выраженный дыхательный алкалоз, сопровождающийся компенсаторным метаболическим ацидозом. При более тяжелых формах осложнений нарастает метаболический ацидоз, уменьшается значение рСО2, однако рН чаще остается в пределах нормы. Бибилейшвили З.Ф. [1975] обнаружил, что у беременных при тяжелой нефропатии наступает некомпенсированный метаболический ацидоз. У некоторых женщин увеличивается рСО2, то есть наслаивается и дыхательный алкалоз. Таким образом, литературные данные о кислотно-щелочном состоянии у беременных с преэклампсией неоднородны. С увеличением срока беременности наблюдается перестройка работы всех органов и систем в организме матери, в том числе дыхательной. Это сопровождается изменением механики дыхания, объема и емкости легких, увеличением вентиляция и газообмена. Работа легочного дыхательного аппарата со второй половины гестации затруднена, как высоким стоянием диафрагмы, так и необходимостью усиления функции легких, в связи с нарастанием потребности организма в кислороде по мере роста срока беременности [Gilroy R.J. et al., 1988; Levitzky M.G., 2007]. 38 Несмотря на некоторые затруднения в работе легких, возникающие в связи с ростом беременной матки и внутриутробного плода, в организме женщины существуют компенсаторные механизмы, способствующие адаптации дыхательной системы матери к новым условиям существования. Под действием гормона релаксина отмечается расслабление связочного аппарата, рост переднезаднего и поперечного диаметров грудной клетки, увеличение ее окружности на 5-7 сантиметров [Goldsmith L.T. et al., 1995]. Во время беременности наблюдается расширение угла подреберья с 68,5° до 103,5°. Дыхательная мускулатура сохраняет свою силу на прежнем уровне. Экскурсия диафрагмы, несмотря на перемещение ее вверх растущей беременной маткой, фактически увеличивается на 2 сантиметра, по сравнению с небеременными. Описанные процессы в легких приводят к тому, что во время неосложненной беременности происходит рост дыхательного объема и минутного объема легочной вентиляции [Wanger J. et al., 2005]. В механизме усиления вентиляции легких при беременности некоторые авторы [Бурлев В.А., 1992; Uzan J.et al., 2011] большое значение придают развитию метаболического ацидоза. Считается, что изменение вентиляции легких происходит под влиянием гормонов яичников и плаценты, которые увеличивают возбудимость дыхательного центра. В свою очередь, гипервентиляция легких приводит к нарастанию напряжения кислорода и снижению содержания углекислого газа в альвеолярном воздухе и крови беременных, что приводит к газовому алкалозу. В этом случае накопление недоокисленных продуктов межуточного обмена в крови можно рассматривать как компенсаторный фактор, направленный на уменьшение респираторного алкалоза. В повышении возбудимости дыхательного центра имеют значение оба фактора – гормональный и метаболический. Во время беременности происходит увеличение поглощения кислорода в легких, и к концу гестации оно достигает максимальных цифр [Новикова С.В. с соавт., 2008; Levitzky M.G., 2007]. Данный процесс свидетельствует об интенсивности окислительных процессов, а также может быть связан с усиленной 39 работой дыхательной мускулатуры в связи с гипервентиляцией. В увеличении поглощения кислорода играют роль равномерность распределения воздуха в легких, диффузионная способность гематореспираторного барьера, коэффициент использования кислорода. Вследствие первичной гипервентиляции у беременных возникает вначале алкалоз, в результате избыточного выведения углекислого газа, а появление кислых продуктов приводит к выравниванию кислотно-щелочного равновесия. Ацидотические сдвиги в организме происходят под влиянием прогестерона. Накопление в крови беременных кислых продуктов ведет к вытеснению углекислоты из бикарбонатной части буфера, а гипервентиляция легких, вызванная гипоксемическими сдвигами в организме - к удалению углекислого газа из организма и гипокапнии, которая характерна для преэклампсии. При гипокапнии нарушается синтез субстратов цикла трикарбоновых кислот [яблочной, щавелевой, уксусной] и угнетается тканевое дыхание [Гутырчик Л.И. 1971; Савельева Г.М., 2008]. Нарушение кровотока в капиллярном русле, наличие патологической проницаемости сосудов, образование перикапиллярных выпотов, обнаруживаемые у беременных с преэклампсией, могут иметь место и в легочной ткани, тем самым еще более ухудшая снабжение тканей организма кислородом. Таким образом, в настоящее время имеются противоречивые данные о насыщении крови кислородом при физиологической и осложненной преэклампсией беременности. Изучение показателей газового состава, кислотнощелочного состояния крови, легочной вентиляции у беременных с рассматриваемым осложнением гестации на современном этапе представляет значительный интерес и практическое значение для диагностики тяжести преэклампсии и определения продолжительности лечения этого контингента женщин. 40 ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Работа выполнена на базе родильного дома государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Самарская областная клиническая больница имени М.И. Калинина» с 2012 по 2014 гг. 2.1. Дизайн исследования В соответствии с целью и задачами исследования клинические наблюдения проведены у 323 женщин, из них 291 беременная и 32 пациентки вне беременности (рис. 1). В группу беременных вошли 211 пациенток с артериальной гипертензией без значительной протеинурии и преэклампсией различной степени тяжести и 80 женщин с неосложненным течением гестации. С целью изучения газового состава и кислотно-щелочного равновесия крови, легочной вентиляции во втором и третьем триместрах гестации пациентки с нормально протекающей беременностью были распределены на две группы: I - 35 женщин во втором триместре беременности; II – 45 пациенток в третьем триместре беременности. Вторая группа женщин являлась группой сравнения по отношению к беременным с артериальной гипертензией без значительной протеинурии и преэклампсией, составляющих основную группу. В основную группу вошли 211 пациенток в третьем триместре, у которых беременность была отягощена артериальной гипертензией без значительной протеинурии, средней тяжести и тяжелой преэклампсией. Женщины основной группы были разделены на следующие подгруппы: I - 60 беременных с артериальной гипертензией без значительной протеинурии; II - 81 пациентка со средней степенью тяжести преэклампсии; III - 70 беременных с тяжелой преэклампсией. 41 Объект исследования Беременные n=291 Беременные с ПЭ n=151 Обследование в соответствие с целью и задачами исследования Небеременные n=32 Беременные без ПЭ n=80 I основная подгруппа (АГБЗП) n=60 II триместр n=35 II основная подгруппа (ПЭ средней степени) n=81 Группа сравнения (III триместр) n=45 III основная подгруппа (тяжелая ПЭ) n=70 Клиниколабараторные методы n=2584 Инструментальные методы n=2261 Исследование газового состава и КОС артериальной и венозной крови n=969 Исследование легочной вентиляции n=323 33 Рисунок 1 - Блок-схема дизайна исследования Статистическая обработка полученных результатов, применение методов доказательной медицины Разработка практических рекомендаций 42 Учитывая, что преэклампсия возникает во второй половине беременности (после 20-й недели), и клиническая реализация данного осложнения гестации чаще всего происходит в третьем триместре [Judi A., 2010], в состав основной группы женщин мы включили пациенток со сроком беременности 27-40 недель, в среднем 33,7±3,5 недель. Критерий включения в исследуемые группы: отсутствие клинической манифестации экстрагенитальных заболеваний. Оценка степени тяжести преэклампсии осуществлялась в соответствии с Междунaродной стaтистической клaссификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, X пересмотра, принятой 43 Всемирной aссамблеей здрaвоохранения, клиническими рекомендациями Министерства здравоохранения Российской Федерации № 15-4/10/2-7138 от 23.09.2013 года «Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия». В работе испoльзовались ретрoспективные и прoспективные подхoды к пoлучению первичных данных. При ретрoспективном исследoвании информацию получали путем ее выкoпировки из медицинскoй дoкументации: индивидуальнoй карты беременнoй и рoдильницы, медицинской карты амбулатoрного бoльного, медицинской карты стациoнарного бoльного. Для прoспективного исследoвания был разработан «Лист oбследовaния пaциентoк», в который вносились все полученные в ходе исследования сведения (жалобы, социально-бытовые и профессиональные факторы, данные акушерско-гинекологического анамнеза, особенности течения настоящей беременности, результаты клинико- лабораторных, инструментальных методов обследования, исходы беременности). Информация о пациентках, вошедших в исследование, включалась в базу данных персонального компьютера. Объем выпoлненных рабoт представлен на рисунке 2. 43 Изучение клинико-анамнестических особенностей течения гестации у женщин с физиологической беременностью во II триместре (35 человек) и III триместре (45 человек-группа сравнения) и беременностью, осложненной АГБЗП и преэклампсией (211 человек-основная группа) Объем выполненных работ Исследование показателей газового состава, КОС артериальной и венозной крови, легочной вентиляции у небеременных женщин (32 человека) и беременных с неосложненным течением гестации во II триместре (35 человек) и III триместре (45 человек) Определение показателей газового состава, КОС артериальной и венозной крови, легочной вентиляции у женщин с физиологической беременностью в III триместре (45 человекгруппа сравнения) и беременных с АГБЗП и преэклампсией (211 человек-основная группа) Изучение изменений уровня парциального давления кислорода венозной крови у беременных с осложненным течением гестации в динамике лечения АГБЗП и преэклампсии. Всего 211 человек Определение информационной и прогностической ценности результатов исследования Рисунок 2 - Объем выпoлненных рабoт 44 Исследование было разделено на три этапа, согласно поставленной цели, на каждом из которых определены объекты и методы исследования (табл. 1). Таблица 1 - Этапы проспективного сравнительного исследования № Наименование этапа 1 Теоретический анализ современного состояния проблемы диагностики тяжести ПЭ по данным отечественной и зарубежной литературы 2 2.1. 2.2. Объекты Используемые исследования методы Литературные Аналитический источники на русском Монографический и иностранном языках Сбор материала и анализ полученных данных Изучение клиникоанамнестических особенностей течения гестации у женщин с физиологической беременностью и беременностью, осложненной АГБЗП и ПЭ Беременные с неосложненным течением гестации, находящиеся под наблюдением женской консультации. Беременные с АГБЗП и ПЭ, поступившие на стационарное лечение в ГБУЗ «СОКБ им. М.И. Калинина» Исследование Небеременные показателей газового женщины, состава, КОС находящиеся под артериальной и наблюдением венозной крови, женской легочной вентиляции у консультации. небеременных женщин Женщины с и беременных с физиологической неосложненным беременностью во II течением гестации триместре и III триместре, находящиеся под наблюдением женской Клиникоаналитический Статистический Математический Аналитический Статистический Математический Аналитический 45 консультации 2.3. 2.4. 2.5. 3 Рассмотрение показателей газового состава, КОС артериальной и венозной крови, легочной вентиляции у женщин с осложненным течением беременности Определение диагностической значимости показателей газового состава, КОС артериальной и венозной крови, легочной вентиляции у беременных и выявление наиболее информативного теста для комплексной оценки тяжести ПЭ Исследование изменений уровня рО2 венозной крови у беременных с АГБЗП и ПЭ в динамике лечения с целью контроля эффективности терапии указанных осложнений гестации Разработка рекомендаций по улучшению качества диагностики тяжести ПЭ и контроля за эффективностью проводимого лечения Беременные с АГБЗП и ПЭ, поступившие на стационарное лечение в ГБУЗ «СОКБ им. М.И. Калинина» Статистический Математический Аналитический Результаты исследования изучаемых показателей крови и легочной вентиляции у беременных Статистический Математический Беременные с АГБЗП и ПЭ, поступившие на стационарное лечение в ГБУЗ «СОКБ им. М.И. Калинина» Статистический Математический Аналитический Рекомендации Аналитический Синтетический 46 2.2. Лабораторно-инструментальные методы исследования Для выполнения целей и задач, поставленных в данной работе, использовались следующие методы исследования: Клинико-лабораторные методы исследования В данной работе помимо сбора жалоб, данных анамнеза, изучения амбулаторных карт беременных, всем пациенткам проводилось полное клиническое обследование, включающее общий анализ крови с определением показателей свертывающей системы (время свертывания, длительность кровотечения, тромбоциты, протромбиновый индекс), биохимические показатели крови (общий белок и фракции, фибриноген, мочевина, креатинин, общий билирубин и фракции, аланиновая и аспарагиновая аминотрансферазы, холестерин, β-липопротеиды, щелочная фосфатаза, γ-гаптоглобин, тимоловая проба, Na+, К+, Сl-), группу крови и резус-фактор, сахар крови, гемостазиограмму, общий анализ мочи, пробы по Нечипоренко, Зимницкому и Ребергу. Исследование белка в суточной моче проводили колориметрическим методом с использованием красителя пирогаллоловый красный (пирогаллоловый метод). Использован коммерческий набор – «Fluitest USP – Белок» производства фирмы «Biocon Diagnostik» (Германия), сверхчувствительный метод на основе красного пирогаллол-молибдатного комплекса. Реагенты: пирогаллоловый красный - 0,06 ммоль/л, молибдат натрия - 0,04 ммоль/л, сукцинатный буфер - 50 ммоль/л, рН - 2,5, детергенты 2%; калибратор (калибровочный раствор сывороточного альбумина, 50 г/л, в растворе хлористого натрия, 0,9% и азида натрия, 0,095%) из набора «Юни-Тест – Общий белок» производства ЗАО ―Диакон ДС‖ по заказу ЗАО ―А/О Юнимед‖. Оборудование: биохимический фотометр «StatFax 1904 Plus» фирмы ―Awareness Technology‖ (США). Инструментальные методы исследования Из инструментальных методов исследования использовались: ультразвуковая фетометрия и плацентография, ультразвуковая допплерография маточных артерий и артерий пуповины, цветное доплеровское картирование, кардиотокография, биомикроскопия сосудов конъюнктивы глазного яблока, 47 ультразвуковое исследование органов брюшной полости (печени, желчного пузыря, поджелудочной железы, селезенки), мочевыводящих путей. Ультразвуковая диагностика осуществлялась на аппарате «VOLUSON 730» фирмы «GE MEDICAL SYSTEMS» (Австрия) для определения предлежания и положения плода, фетометрических параметров, наблюдения за динамикой роста и двигательной активностью плода, диагностики синдрома задержки роста плода, объема околоплодных вод, проведения плацентографии. Ультразвуковая допплерография проводилась на аппарате VOLUSON 730 фирмы «GE MEDICAL SYSTEMS» (Австрия) в артерии пуповины, в грудном отделе нисходящей аорты плода, в средне-мозговой артерии плода, в спиральных артериях матки с последующим качественным анализом кривых скоростей кровотока и расчетом пульсационного индекса, индекса резистентности и систолодиастолического соотношения. Цветное доплеровское картирование осуществлялось VOLUSON 730 фирмы «GE MEDICAL SYSTEMS» (Австрия) на аппарате для оценки морфологического состояния сосудов и состояния кровотока по ним. Состояние сердечной деятельности плода исследовалось при помощи кардиотокографии на аппарате «SONICAID TEAM CARE» фирмы «OXFORD MEDICAL» (Великобритания) по общепринятой методике. Анализировались следующие параметры: базальная частота сердцебиений плода, акцелерации и децелерации, вариабельность, частота шевелений плода. Данные параметры подвергались бальной оценке по шкале W. M. Fisher [1976]. Изучение микроциркуляции проводилось с помощью биомикроскопии сосудов конъюнктивы глазного яблока на щелевой лампе «SL – 45» фирмы «SHIN NIPPON» (Япония). Исследовались сосуды конъюнктивы у наружного угла глаза. Оценивались три основных показателя: строение сосудов, периваскулярные изменения и интравазальный статус. Для количественной оценки изменений микроциркуляции вычисляли конъюнктивальный индекс (КИ) в баллах по схеме, предложенной В.В. Троцюк и сотрудниками [1977]. 48 Всем исследуемым женщинам осуществлялись консультации смежных специалистов: окулиста, терапевта, при необходимости – эндокринолога, невролога. Исследование кислотно-основного равновесия и газового состава крови Исследование кислотно-основного равновесия и газового состава крови осуществлялось на газовом анализаторе «ABL 5» фирмы «RADIOMETER» (Дания) с помощью коммерческого набора реактивов (раствор для очистки – S5345, раствор соляной мостик – S4915, раствор для калибровки – S1565 (рН 7,4), раствор для калибровки – S1575 (рН 6,8), раствор для промывки – S4901, раствор гипохлорита - S5362, газ СО2 – мин. 99,8%) фирмы «RADIOMETER» (Дания). Материалом для исследования кислотно-основного состояния и газового состава крови у беременных служила венозная и артериальная кровь. У пациенток осуществляли забор образцов артериальной крови из лучевой артерии, а также венозной крови из локтевой вены объемом 1-2 мл с помощью устройства для взятия венозной крови для исследования в газовом анализаторе (патент на полезную модель № 115195), содержащего микрочастицы гепарина. Исследование проводилось в несколько этапов: 1. Взятие крови. При заборе крови исключали следующие факторы: физическое и эмоциональное перенапряжение, курение за 1 час до исследования, употребление жирной пищи, алкоголя, кофе, шоколада, беременные женщины пребывали в положении лежа на боку (для исключения аорто-кавальной компрессии), при температуре воздуха 24-25ºС. Перед исследованием артериальной крови проверяли наличие коллатеральной циркуляции (тест Алена). Забор крови проводили медленно, чтобы избежать образования избытка вакуума, который дегазирует пробу, также немедленно удаляли пузырьки воздуха. 2. Транспортировка пробы в лабораторию. Образцы крови незамедлительно после процедуры забора доставлялись в лабораторию для дальнейшего анализа полученного материала. Время транспортировки - не более 10 минут. При невозможности немедленной доставки пробы допускалось ее хранение при температуре 0-4ºС в ледяной воде или в холодильнике, но не более 45 минут. 49 3. Анализ полученных проб крови. Перед переносом пробы в анализатор тщательно ее перемешивали не менее 20 секунд для обеспечения гомогенности и репрезентативности транспортируемого образца. Далее на газовом анализаторе ABL 5 фирмы «RADIOMETER» (Дания), согласно методике производителя, определяли концентрацию водородных ионов (рН), парциальное напряжение углекислого газа в крови (рСО2), парциальное напряжение кислорода (рО2), дефицит оснований крови (BЕ), стандартный бикарбонат (SB), буферное основание (ВВ), истинный бикарбонат (АВ). 4. Регистрация и учѐт результатов анализа. Исследование легочной вентиляции Изучение легочной вентиляции осуществлялось с помощью спирографа «ДИАМАНТ С» ЗАО компьютеризированный «ДИАМАНТ» (Россия), аппаратно-програмный представляющего комплекс, собой включающий электронный блок, калибровочный шприц, мундштуки и пакет программных средств (процессор – «Intel Pentium» («Celeron»), операционная система Windows 98/2000/XP, интерфейс - USB или RS232). В условиях относительного покоя в полусидячем положении у каждой беременной с помощью спирографа определяли следующие показатели легочной вентиляции: частоту дыхания (F), глубину дыхания (Vt), минутный объем дыхания (VE), объем форсированного выдоха за 1 секунду (FEV1,0). У всех женщин было получено информированное согласие на использование данных обследования в научных целях, исследование проводились с учетом принципов, разработанных и одобренных комиссией по медицинской этике при ГБУЗ «СОКБ им. М.И. Калинина», биоэтическим комитетом при ГБОУ ВПО СамГМУ Минздрава России. 2.3. Методы статистической обработки Статистическая обработка полученных результатов производилась с помощью стандартных компьютерных программ в операционной среде Windous XP с использование пакета Microsoft Office («Word», «Exсel», «PowerPoint»). Для 50 статистического анализа использовали специализированное программное обеспечение: SPSS 21 (лицензия № 20130626-3). При различных видах статистического анализа критическое значение уровня значимости принимали равным 0,05. Перед началом анализа исходных данных количественных признаков (показатели газового состава и КОС артериальной и венозной крови, легочной вентиляции) изучали распределение исследуемых групп пациенток с помощью критерия Шапиро-Уилка (табл. 2), а также визуально по гистограммам распределения. Закон распределения большинства изученных показателей соответствовал нормальному закону, значительных выбросов не было, что отражает жѐсткую физиологическую зарегулированность данных параметров. В качестве меры положения и меры разброса применяли среднее арифметическое и его ошибку (M±m) либо среднее арифметическое и стандартное отклонение (M±SD). Проводили сравнения групп как параметрическим (критерий t Стьюдента и однофакторный дисперсионный анализ для сравнения двух и четырѐх групп, соответственно), так и непараметрическим (критерии Манна-Уитни-Вилкоксона и дисперсионный анализ Краскела-Уоллиса) методами. Попарные сравнения групп по степени тяжести преэклампсии на втором этапе дисперсионного анализа (апостериорные тесты, post-hoc tests) проводили по критерию Тьюки [Реброва О.Ю., 2002]. Для признаков, измеренных в номинальной шкале (фоновые и сопутствующие заболевания, паритет и другие), выполняли анализ таблиц сопряженности с расчѐтом критерия 2 и, в ряде случаев, точного метода Фишера. C целью исследoвания взаимoсвязей кoличественных признакoв друг с другoм рассчитывали кoэффициенты кoрреляции Пирсoна и Спирмена. 51 Таблица 2 - Соответствие нормальному закону распределения показателей газового состава и КОС артериальной и венозной крови в различных группах (статистическая значимость по критерию ШапироУилка) Показатели газового состава и КОС артериальной и венозной крови Артер. кровь рСО2 мм.рт.ст. Венозн. кровь, рСО2, мм.рт.ст. Артер. кровь рО2 мм.рт.ст. Венозн. кровь, рО2, мм.рт.ст. Артер. кровь,рН Венозн. кровь, рН Артер. кровь, ВЕ, мэкв/л Венозн. кровь,ВЕ, мэкв/л Артер. кровь, SB, мэкв/л Венозн. кровь,SB, мэкв/л Артер. кровь, ВВ, мэкв/л Венозн. кровь, ВВ, мэкв/л Артер. кровь, АВ, мэкв/л Венозн. кровь, АВ, мэкв/л Небеременные n=32 Группы беременных II III Группа I основная основная основная сравнения подгруппа подгруппа подгруппа n=45 n=60 n=81 n=70 0,523 0,231 0,362 0,681 0,120 0,041 0,543 0,284 0,030 0,615 0,016 0,187 0,352 0,342 0,024 0,082 0,335 0,914 0,408 0,316 0,034 0,193 0,009 0,133 <0,001 0,420 0,312 0,351 0,160 0,329 <0,001 0,001 0,345 0,091 0,335 0,062 <0,001 0,218 <0,001 <0,001 0,108 0,132 0,268 0,076 0,249 0,090 0,425 0,262 0,163 0,052 0,061 0,194 0,415 0,610 0,354 0,127 0,317 0,545 0,332 0,002 0,080 0,620 0,759 0,005 0,348 0,386 0,899 0,927 0,625 0,347 Примечание: Если р меньше 0,05 (в таблице выделено жирным щрифтом), то этот показатель в данной группе имеет отличную от нормальной форму распределения 52 Для решения задачи классификации применяли дискриминантный анализ. Качество распознавания оценивали с помощью показателей доказательной медицины: чувствительности и специфичности. 2.4. Методы доказательной медицины Согласно определению, данному в 1993 году Evidence-Based Medicine Working Group [рабочая группа по доказательной медицине], доказательная медицина – это такой подход к медицинской практике, при котором решения о применении профилактических, диагностических и лечебных мероприятий принимаются исходя из полученных доказательств их эффективности и безопасности и который предполагает поиск, сравнение, обобщение и широкое распространение полученных доказательств для использования в интересах больного [Котельников Г.П., Шпигель А.С., 2012]. Для оценки чувствительности и специфичности метода определения степени тяжести преэклампсии был использован способ построения так называемого латинского квадрата (четырехпольной таблицы) (табл. 3). Таблица 3 - Четырехпольная таблица сопряженности Показатели при обследовании Обследуемые Здоровые Больные Всего Здоровые Больные ИО ЛО ИО+ЛО ЛП ИП ЛП+ИП Всего ИО+ЛП ЛО+ИП где ИО – истинно-отрицательные случаи, когда отрицательный результата теста совпадает с истинным отсутствием заболевания (здоров); ЛП – ложноположительные случаи, когда положительный результат теста совпадает с истинным отсутствием заболевания (болен); ЛО – ложноотрицательные случаи, когда отрицательный результат теста выявлен у больных людей (здоров); 53 ИП – истинно-положительные случаи, когда положительный результат выявлен у больных людей (болен). Проведены расчеты по критериям доказательной медицины: чувствительность, специфичность, прогностическая ценность положительного результата теста, прогностическая ценность отрицательного результата теста, которые рассчитываются следующим образом: Чувствительность = ИП/ЛО+ИП Специфичность = ИО/ЛП+ИО Прогностическая ценность положительного результата (ПЦПР) = ИП/(ЛП+ИП) Прогностическая ценность отрицательного результата (ПЦОР) = ИО/ЛО+ИО. 54 ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 3.1. Клинико-анамнестическая характеристика обследованных женщин Анализ особенностей анамнеза показал, что возраст беременных варьировал от 18 до 40 лет, и в среднем составил 25,3±0,3 лет. При этом, в группе сравнения средний возраст женщин составил – 25,9±0,7 лет, в I основной подгруппе – 24,7±0,7 лет, во II основной подгруппе – 26,5±0,7 лет, в III основной подгруппе – 24,1±0,8 лет. Сведения о возрастном составе в основной и контрольной группах представлены в таблице 4. Таблица 4 - Распределение женщин по возрасту Возраст, лет Группа сравнения n=45 абс. % Группы беременных Основная I основная II основная III основная группа подгруппа подгруппа подгруппа n=211 n=60 n=81 n=70 абс. % абс. % абс. % абс. % 18 - 20 14 31,1 87 41,2 25 41,7 26 32,1 31 44,3 21 - 29 16 35,6 46 21,8 14 23,3 17 21,0 16 22,8 30 - 40 15 33,3 78 37,0 21 35,0 38 46,9 23 32,9 Обращает на себя внимание связь между возрастом и возможностью возникновения артериальной гипертензии без значительной протеинурии и преэклампсии. Так, из 211 пациенток основной группы большую часть составляют женщины в возрасте 18-20 лет (41,2%) и после 30 лет (37,0%), что совпадает с данными литературы. При рассмотрении репродуктивной функции в основной группе было выявлено 42,2% (89) первобеременных, 50,7% (107) первородящих и 49,3% (104) 55 повторно- и многорожавших пациенток. В группе сравнения 25,9% (12) первобеременных, 38,9% (18) первородящих и 61,1% (27) повторнородящих женщин (табл. 5). Таблица 5 - Распределение беременных по паритету Паритет Первобеременная Повторнобеременная Первородящая Повторнородящая Группы беременных Основная I основная II основная III Группа группа подгруппа подгруппа основная сравнения n=211 n=60 n=81 подгруппа n=45 n=70 абс. % абс. % абс. % абс. % абс. % 12 25,9 89 42,2 19 31,7 25 30,9 45 64,3 33 74,1 122 57,8 41 68,3 56 69,1 25 35,7 18 27 38,9 107 61,1 104 50,7 49,3 19 41 31,7 68,3 42 39 51,9 48,1 46 24 65,7 34,3 Согласно данным, приведенным в таблицах 4 и 5, распределение беременных, вошедших в основные группы и группу сравнения, по возрасту и паритету существенно не различается, то есть по данным параметрам эти группы пациенток могут быть сопоставимы. При изучении социально-бытовых и профессиональных факторов было выявлено, что 32,7% (69) женщин основной группы домохозяйки, 12,3% (26) учащиеся, 55,0% (116) пациенток работающие, 19,4% (41) работники умственного труда (табл. 6). Различия распределений в рассматриваемых группах по другим социально-бытовым и профессиональным факторам не достоверны. Рассмотрение семейного статуса выявило, что в более чем три четверти пациенток в группе сравнения – 81,4% (37) и более половины женщин, вошедших в состав основной группы – 69,3% (146), состояло в зарегистрированном браке. Анализ анамнестических данных показал высокую частоту детских инфекционных заболеваний у пациенток основной группы – 69,7% (147), частота аллергических реакций – 6,7% (4) в I подгруппе, 8,6% (7) во II подгруппе, 8,5% 56 (6) в III подгруппе. Вредные привычки (курение) выявлены у 10,0% (6) женщин в I основной подгруппе, у 11,1% (9) пациенток во II подгруппе, у 14,3% (10) - в III подгруппе. Различия распределений статистически не достоверны. Таблица 6 - Профессиональная деятельность обследуемых пациенток Группа Профессиональная сравнени деятельность я n=45 абс % Не рабoтает 13 28,9 Учaщиeся 7 15,6 Рaбoтающие 25 55,6 Умственный труд 10 22,2 Изучение Группы беременных I II Основная основная основная группа подгруппа подгруппа n=211 n=60 n=81 абс % абс % абс % 69 32,7 20 33,3 26 32,1 26 12,3 7 11,7 9 11,1 116 55,0 33 55,0 46 56,8 41 19,4 10 24,4 18 43,9 менструальной функции выявило, что III основная подгруппа n=70 абс % 23 32,9 10 14,3 37 52,8 13 31,7 средний возраст наступления менархе в исследуемых группах был 12,0±1,5 лет. У женщин группы сравнения данный параметр составил 11,7±1,3 лет, у пациенток I основной подгруппы – 12,0±1,4 лет, во II основной подгруппе – 12,0±1,7 лет, в III основной подгруппе – 12,3±1,7 лет. Запоздалое наступление менархе выявлено у 8,9% (4) исследуемых женщин группы сравнения и у 11,4% (24) пациенток основной группы: I подгруппа – 11,7% (7), II подгруппа – 11,1% (9), III подгруппа – 11,4% (8). Регулярный менструальный цикл с продолжительностью 3 – 6 дней и длительностью 28,2±0,7 дней отмечался у 74,2% (157) пациенток основной группы. В группе сравнения регулярный менструальный цикл с продолжительностью 3 – 6 дней и длительностью 28,3±0,5 дней выявлен у 81,5% (37) женщин. Альгодисменореей и полименореей страдали 16,7% (10) исследуемых в I основной подгруппе, 16,0% (13) - во II основной подгруппе, 18,6% (13) - в III основной подгруппе, тогда как в группе сравнения данный параметр составлял 4,4% (2). Анализ акушерско-гинекологического анамнеза исследуемых пациенток выявил высокую частоту гинекологических заболеваний у женщин, вошедших в 57 основную группу – 69,2% (146): в I основной подгруппе – 68,3% (41), во II основной подгруппе – 64,2% (52), в III основной подгруппе – 75,7% (53), тогда как в группе сравнения встречаемость гинекологических заболеваний значительно меньше - 22,2% (10). Существенно отличались друг от друга показатели акушерско-гинекологического анамнеза в основной и сравниваемой группах (р<0,001). Частота осложнений акушерско-гинекологического анамнеза настоящей и предыдущей беременностей представлена в таблице 7. При рассмотрении гинекологического анамнеза женщин, вошедших в основную группу, обращает на себя внимание высокая частота патологии шейки матки у 17,1% (36), инфекций передающихся половым путем у 18,9% (40), хронических воспалительных заболеваний придатков матки у 24,2% (51) (р<0,001), эндометриоза у 7,1% (15) и миомы матки 4,7% (10), бесплодия различного генеза у 6,2% (13). У пациенток основной группы в акушерском анамнезе превалировали искусственные аборты 22,7% (48), из них у 7,1% (15) женщин было более 2-х абортов, причем медицинский аборт в I основной подгруппе был у 16,7% (10) обследуемых пациенток, во II основной подгруппе - у 18,5% (15), в III основной подгруппе - у 32,9% (23). Самопроизвольный аборт и неразвивающаяся беременность в анамнезе выявлены у 8,0% (17) и 6,6% (14) женщин основной группы соответственно. Причем, частота самопроизвольных беременности выше в выкидышей и неразвивающейся III (12,9% и 10,0%) и II (6,2,% и 4,9%) основных подгруппах по сравнению с I основной подгруппой (5,0% и 5,0%). Преждевременные роды достоверно чаще (р<0,01) осложняли течение беременности в анамнезе всех пациенток основной группы - 23,2% (49). Наибольшее количество данной патологии среди женщин основной группы выявлено у пациенток III 31,4% (22) и II 22,2% (18) основных подгрупп. Кровотечение в родах в анамнезе отмечалось у 4,3% (9) обследуемых женщин основной группы. 58 Таблица 7 - Частота акушерско-гинекологической патологии беременных по данным анамнеза Акушерскогинекологическая патология, шифр по МКБ Эрозия шейки матки* (N 86.0) Кольпит* (N 76.0) ИППП* Хронический сальпингоофорит** (N 70.1) Миома матки** (D 25) Эндометриоз** (N 80) Бесплодие в анамнезе (N 97) Беременность в результате ЭКО Медицинский аборт (O 04): - первый аборт - 2 и более абортов Самопроизвольный аборт (O 03): - ранний - поздний Неразвивающаяся беременность (O 02.1)** Преждевременные роды (O 60)** Рубец на матке (O 34.2)*** Кровотечение в родах (O 67) Преэклампсия в предыдущих родах абс % II III I Основна основная основная основная я группа подгрупп подгрупп подгруппа n=211 а а n=60 n=81 n=70 абс % абс % абс % абс % 3 6,7 36 17,1 9 15,0 14 17,3 13 18,6 2 3 4,4 6,7 24 40 11,4 18,9 2 12 3,3 8 20,0 15 9,9 18,5 14 13 15,7 18,6 2 4,4 51 24,2 13 21,7 15 18,5 23 32,9 0 0 10 4,7 2 3,3 4 4,9 4 5,7 0 0 15 7,1 3 5,0 5 6,2 7 10,0 2 4,4 13 6,2 2 3,3 3 3,7 8 11,4 1 2,2 6 2,8 1 1,7 3 3,7 2 2,9 8 5 3 17,7 11,0 6,7 48 33 15 22,7 15,6 7,1 10 7 3 16,7 15 11,7 10 5,0 5 18,5 12,3 6,2 23 16 7 32,9 22,9 10,0 2 2 0 4,4 4,4 0 17 14 3 8,0 6,6 1,4 3 3 0 5,0 5,0 0 5 4 1 6,2 4,9 1,2 9 7 2 12,9 10,0 2,9 0 0 14 6,6 3 5,0 4 4,9 7 10,0 3 6,7 49 23,2 9 15,0 18 22,2 22 31,4 21 46,7 44 20,9 12 20,0 17 21,0 15 21,4 1 2,2 9 4,3 1 1,7 2 2,5 6 8,6 0 0 91 43,1 46 21,8 28 13,3 17 8,0 Группа сравнения n=45 59 (O 14)** * - достоверно выше показатель в основной группе по отношению к группе сравнения (р<0,05); ** - достоверно выше показатель в основной группе по отношению к группе сравнения (р<0,01); *** - достоверно выше показатель в группе сравнения по отношению к основной группе (р<0,01). Таким образом, акушерский анамнез пациенток основной группы отличался от анамнеза группы сравнения тем, что в нем превалировали те осложнения беременности и родов, которые могут способствовать сосудистым повреждениям эндо- и миометрия. Отмечается высокая частота развития преэклампсии в предыдущих родах у пациенток основной группы – 43,1% (91), в группе сравнения данное осложнение беременности в анамнезе отсутствует (р<0,001). О распределении артериальной гипертензии без значительной протеинурии и преэклампсии по степени тяжести у женщин основной группы в предыдущих родах можно судить по таблице 8. Таблица 8 - Распределение преэклампсии по степени тяжести у пациенток основной группы в предыдущих родах Степень тяжести преэклампсии I основная подгруппа n=60 абс. % II основная подгруппа n=81 абс. % III основная подгруппа n=70 абс. % АГБЗП 21 35,0 18 22,2 5 7,1 Средняя 7 11,6 9 11,1 11 15,7 Тяжелая 3 5,0 6 7,4 8 11,4 Как видно из таблицы 8, у женщин I основной подгруппы в анамнезе преобладала артериальная гипертензия без значительной протеинурии. У пациенток II основной подгруппы предыдущая беременность чаще протекала на фоне артериальной гипертензии без значительной протеинурии и средней степени 60 тяжести преэклампсии. В III основной подгруппе в анамнезе превалировала преэклампсия средней и тяжелой степени. Причины абдоминального родоразрешения в анамнезе у женщин основной группы и группы сравнения рассмотрены в таблице 9. Обращает на себя внимание, что главными причинами рубца на матке в анамнезе у женщин основной группы являются тяжелая преэклампсия, преждевременная отслойка плаценты, тогда как в группе сравнения чаще всего миопия высокой степени, неправильные предлежания плода, прерывание беременности по медицинским показаниям, аномалии родовой деятельности, узкий таз, внутриутробная гипоксия плода. Частота осложнений беременности у пациенток основной группы представлена в таблице 10. Различия распределений по частоте осложнений беременности у пациенток основной группы статистически достоверны по развитию многоводия (р<0,05), угрозы прерывания беременности в I половине, кольпита (р<0,01), раннего токсикоза, хронической плацентарной недостаточности, синдрома задержки развития плода, отслойки плаценты (р<0,001). Не во всех случаях преэклампсии наблюдалась выраженность симптомов, таких как - артериальная гипертензия, протеинурия, отеки. У обследованных нами пациенток с артериальной гипертензией без значительной протеинурии и преэклампсией только у 133 из 211 (63,0%) были в наличии все вышеперечисленные клинико-лабораторные критерии. Выраженность клинико-лабораторные критериев преэклампсии у женщин основной группы рассмотрена в таблице 11. 61 Таблица 9 - Причины абдоминального родоразрешения в анамнезе у женщин группы сравнения и основной группы Причины абдоминального ролоразрешения, шифр по МКБ Миопия высокой степени (H 52.1)*** Узкий таз (O 33)** Аномалии родовой деятельности (O 62)** Неправильные предлежания плода (O 32)** Преждевременная отслойка плаценты (O 45) Прерывание беременности по медицинским показаниям** Внутриутробная гипоксия плода (O 68) Тяжелая преэклампсия (O 14.1)* Группа сравнения n=45 Группы беременных I II III Основная основная основная основная группа подгруппа подгруппа подгруппа n=211 n=60 n=81 n=70 абс. % абс. % абс. % абс. % абс. % 5 11,1 5 2,4 3 5,0 2 2,5 0 0 4 8,8 2 1,0 2 3,3 0 0 0 0 6 13,3 8 3,8 1 1,7 4 4,9 3 4,3 3 6,7 1 0,5 1 1,7 0 0 0 0 0 0 6 2,8 1 1,7 2 2,5 3 4,3 2 4,4 0 0 0 0 0 0 0 0 3 6,7 2 1,0 0 0 1 1,2 1 1,4 0 0 18 8,5 1 1,7 6 7,4 11 15,7 * - достоверно выше показатель в основной группе по отношению к группе сравнения (р<0,01); ** и *** - достоверно выше показатель в группе сравнения по отношению к основной группе (р<0,05 и р<0,001) 62 Таблица 10 - Частота осложнений беременности у пациенток группы сравнения и основной группы Осложнения беременности, шифр по МКБ ОРВИ в I триместре беременности (J 00) Ранний токсикоз (O 21)*** Угроза прерывания беременности (O 20): - в 1 половине беременности** - во 2 половине беременности Кольпит** Хроническая плацентарная недостаточность (O 43)*** СЗРП (O 36.5)*** Многоводие (O 40)* Маловодие (O 41) Кесарево сечение ПОНРП (O 45)*** Холестатический гепатоз (O 26.6) I основная подгруппа n=60 абс % II основная подгруппа n=81 абс % III основная подгруппа n=70 абс % Группа сравнения n=45 Основная группа n=211 абс. % абс % 4 8,9 19 9,0 4 6,7 7 8,6 8 11,4 3 6,7 49 23,2 10 16,7 17 21,0 22 31,4 13 28,9 93 44,1 26 43,4 30 37,0 37 52,9 3 10 6,7 22,2 32 61 15,2 28,9 7 19 11,7 31,7 12 18 14,8 22,2 13 24 18,6 34,3 4 8,9 36 17,1 12 20,0 13 16,0 11 15,7 8 17,8 102 48,3 11 18,3 37 45,7 54 77,1 2 4,4 38 18,0 4 6,7 11 13,6 23 32,9 2 4,4 19 9,0 3 5,0 6 7,4 10 14,3 0 0 10 4,7 1 1,7 4 4,9 5 7,1 23 51,1 93 44,1 5 8,3 27 33,3 65 92,9 0 0 8 3,8 0 0 2 2,5 6 8,6 0 0 6 2,8 0 0 2 2,5 4 5,7 * - достоверно выше показатель в основной группе по отношению к группе сравнения (р<0,05); ** - достоверно выше показатель в основной группе по отношению к группе сравнения (р<0,01); 63 *** - достоверно выше показатель в основной группе по отношению к группе сравнения (р<0,001) Таблица 11 - Выраженность клинико-лабораторные критериев преэклампсии у женщин основной группы Клиниколабораторные критерии Артериальная гипертензия Протеинурия Отеки Основная группа n=211 абс % Группы беременных I основная II основная подгруппа подгруппа n=60 n=81 абс % абс % 211 100,0 60 100,0 81 100,0 70 100,0 211 100,0 60 100,0 81 100,0 70 100,0 133 63,0 25 41,7 48 59,3 60 85,7 III основная подгруппа n=70 абс % В группу беременных с артериальной гипертензией без значительной протеинурии вошло 60 женщин, у которых систолическое артериальное давление было в пределах 140-159 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление – 90109 мм рт. ст. Артериальная гипертензия регистрировалась у 100,0% (60) пациенток данной группы. Количество белка в суточной пробе мочи составляло не более 0,3г/л (определяли колориметрическим методом с использованием красителя пирогаллоловый красный). Протеинурия отмечалась у 100,0% (60) беременных. Отеки наблюдались у 41,7% (25) пациенток. На глазном дне выявлены следующие изменения: ангиопатия сетчаки с явлениями легкого у 65,0% (39) и умеренного ангиоспазма у 35% (21) беременных этой группы. Изучение микроциркуляции в конъюнктиве глаза у беременных с артериальной гипертензией без значительной протеинурии позволило выявить, что кровоток в венулах и капиллярах чаще был умеренно замедленным, а в артериолах он оказывался достаточно быстрым, мелкозернистым. Соотношение калибра артериол и венул составило 1:4, 1:5. Была отмечена умеренная агрегация форменных элементов крови в венулах и капиллярах, вследствие чего характер кровотока определялся как крупнозернистый. Количество функционирующих 64 капилляров для данной группы пациенток соответствовало картине у женщин с неосложненным течением гестации. У беременных с артериальной гипертензией без значительной протеинурии отмечено повышение конъюнктивального индекса по отношению к группе сравнения (р<0,001). Индивидуальные колебания его были в пределах от 8 до 29 баллов (М±m = 18,2±0,9). В группу пациенток с преэклампсией средней степени тяжести была включена 81 женщина. Систолическое артериальное давление колебалось на цифрах 140-159 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление – 90-109 мм рт. ст. (100,0% исследуемых). Количество белка в суточной пробе мочи было > 0,3 г/л. Данный симптом регистрировался у 100,0% (81) беременных. Отеки имели место у 59,3% (48) пациенток. На глазном дне были изменения, соответствующие ангиопатии сетчаки с явлениями умеренного у 54,3% (44) и значительного ангиоспазма у 39,5% (32), ангиоретинопатии у 6,2% (5) беременных. Изменения микроциркуляции у беременных с преэклампсией средней степени тяжести были более выражены. Обращала на себя внимание бледная сосудистая сеть, сосуды были менее извиты, чем у женщин с артериальной гипертензией без значительной протеинурии. Периваскулярный отек наблюдался у 6,2% (5) женщин, геморрагии – у 1,2% (1). Кровоток в венулах был существенно замедлен, часто прерывистый. В артериолах кровоток колебался от нормального до умеренно замедленного. Соотношение диаметра артериол и венул составило 1:5, 1:6. Артериолы узкие бледного цвета; венулы расширены, калибр их неравномерный. В венулах и в венозных отделах капилляров были видны крупные агрегаты клеточных элементов (штрих-пунктирный ток крови), которые значительно замедляли кровоток. Агрегация клеточных элементов крови в артериолах была менее отчетливой, чем в венулах. В капиллярной сети отмечалось увеличение числа не функционирующих капилляров, в остальных же ток крови был резко замедленный. У беременных со средней тяжести преэклампсией отмечено повышение конъюнктивального индекса по отношению к группе сравнения (р<0,001). Данный показатель менялся во II основной подгруппе от 15 до 32 баллов (М±m = 23,2±1,6). 65 Группу беременных с тяжелой преэклампсией составили 70 пациенток. Систолическое артериальное давление было 160 мм рт.ст. и выше, диастолическое артериальное давление – 110 мм рт. ст. и выше. Такие цифры артериального давления регистрировались у всех беременных этой группы. Количество белка в суточной пробе мочи составляло более 5 г/л или > 3 г/л в двух порциях мочи, взятых с интервалом в 6 часов. Протеинурия наблюдалась в 100,0% наблюдений. Отеки осложняли течение беременности у 85,7% (60) женщин. На глазном дне наблюдались: ангиопатия сетчаки с явлениями умеренного у 21,4% (15) и значительного ангиоспазма у 30,0% (21), ангиоретинопатия у 40,0% (28), нейроретинопатия у 8,6% (6) беременных. У беременных с тяжелой преэклампсией выявлены наиболее резкие изменения сосудов бульбарной конъюнктивы глаз. Периваскулярный отек наблюдался у 11,4% (8) женщин, геморрагии – у 4,3% (3). Сосудистый фон резко бледный. Отмечалось выраженное замедление кровотока во всех сосудах, наиболее значительное в мелких венулах и капиллярах, где часто были стазы. Артериолы были резко суженными. Количество функционирующих капилляров уменьшено. В артериолах, венулах и капиллярах наблюдался выраженный штрих-пунктирный ток крови с большими плазматическими промежутками. Ход сосудов был почти прямолинейный, отсутствовала их извитость. В местах изгибов и впадения сосудов образовывались плотные агрегаты клеточных элементов, которые резко замедляли кровоток, вплоть до его остановки. Сладж-феномен зарегистрирован у всех без исключения беременных этой группы. У женщин с тяжелой преэклампсией выявлено повышение конъюнктивального индекса по отношению к группе сравнения (р<0,001). Величина его в III основной подгруппе варьировала в пределах от 20 до 36 баллов (М±m = 31,1±1,5). Изучение артериального давления у беременных с артериальной гипертензией без значительной протеинурии и преэклампсией показало, что гипертензия стоит на первом месте по частоте среди симптомов рассматриваемого осложнения гестации, что совпадает с данными современной 66 литературы. Высота артериального давления находилась в прямой связи со степенью тяжести преэклампсии. Протеинурия выявлена у 100,0% пациенток основной группы. Данный симптом отмечался у всех беременных с тяжелой преэклампсией, причем, количество белка в суточной пробе мочи составляло более 5 г/л. Таким образом, протеинурия, в некотором роде, отражает степень тяжести преэклампсии. Отеки, в настоящее время, не считаются диагностическим критерием преэклампсии, но нередко предшествуют развитию рассматриваемого осложнения беременности. В нашем исследовании данный симптом выявлен у 63,0% женщин основной группы. Отеки чаще всего наблюдались во II (59,3%) и III (85,7%) основных подгруппах. Часто встречались стертые формы рассматриваемого осложнения беременности, когда на фоне клинически легкой или средне - тяжелой преэклампсии происходило внезапное ухудшение состояния женщин. Представляло интерес выяснить, в какие сроки беременности в большинстве наблюдений возникала артериальная гипертензия без значительной протеинурии и преэклампсия. У 27,0% (57) пациенток основной группы признаки рассматриваемого осложнения гестации появились в 27-30 недель, у 38,9% (82) – в сроки 31-35 недель беременности, у остальных 34,1% (72) женщин – в более поздние сроки (36 недель и >). Таким образом, у большинства беременных основной группы 65,9% (139) преэклампсия развивалась задолго до родов. Зависимость клинической реализации преэклампсии у пациенток основной группы от срока беременности показана в таблице 12. Из таблицы 12 видно, что артериальная гипертензия без значительной протеинурии чаще встречалась в сроке беременности 36 – 40 недель, преэклампсия средней степени тяжести - в сроке 31 - 35 и 36 - 40 недель, а тяжелая преэклампсия реализовалась в большинстве случаев в 31 – 35 и 27 – 30 недель гестации. 67 Таблица 12 - Распределение беременных основной группы по сроку клинической реализации преэклампсии Срок беременности, недели Основная группа n=211 Группы беременных I II основная основная подгруппа подгруппа n=60 n=81 абс % абс % III основная подгруппа n=70 абс % абс % 27 - 30 57 27,0 13 21,7 19 23,5 25 35,7 31 - 35 82 38,9 19 31,7 33 40,7 30 42,9 36 - 40 72 34,1 28 46,6 29 35,8 15 21,4 Исход беременности женщин основной группы зависел от степени тяжести преэклампсии и срока клинической реализации данной патологии гестации. Всем пациенткам проводилось дифференцированное лечение артериальной гипертензии без значительной протеинурии и преэклампсии, осуществляемое согласно клиническим рекомендациям МЗ РФ № 15-4/10/2/7138 от 23.09.2013г. «Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия». В I основной подгруппе в сроке беременности 27 – 30 недель 5 из 13 (38,5%) женщин были родоразрешены операцией кесарево сечение из-за нарастания степени тяжести заболевания, в сроке 31 – 35 и 36 – 40 недель артериальная гипертензия без значительной протеинурии имела более легкое течение, хорошо поддавалась комплексной терапии. Оперативное лечение данным беременным проводилось в сроки 38 – 40 недель по преобладающим акушерским показаниям (рубец на матке, узкий таз и др.), но не по тяжести преэклампсии. 9 из 19 (47,3%) в сроке 27 – 30 недель, 12 из 33 [36,3%] в сроке 31 – 35 недель, 6 из 29 (20,7%) в сроке 36 – 40 недель женщин II основной подгруппы закончили беременность путем операции кесарево сечение по причине прогрессирования преэклампсии. Остальным пациенткам удалось добиться 68 пролонгирования беременности ввиду достаточного эффекта от проводимого лечения преэклампсии. Все пациентки III основной подгруппы в сроке беременности 27 – 30 и 31 35 недель были родоразрешены путем операции кесарево сечение по причине отсутствия должного эффекта от проводимой терапии преэклампсии, 4 женщинам из 15 (26,7%) в сроке 36 – 40 недель удалось стабилизировать состояние и получить достаточный эффект от лечения рассматриваемой патологии беременности, роды у них прошли через естественные родовые пути. 3.2. Газовый состав, кислотно-щелочное состояние крови и легочная вентиляция у женщин с неосложненным течением беременности Нами было изучено состояние газового состава, кислотно-щелочного равновесия крови, легочной вентиляции у пациенток, беременность которых протекала без осложнений, во втором (18-26 недель) и третьем (27-40 недель) триместрах гестации. В данной главе представлены данные о состоянии газового состава, кислотно-щелочного равновесия крови и легочной вентиляции во втором и третьем триместрах неосложненной беременности, а также представлены сведения о динамическом наблюдении за вышеперечисленными показателями по мере увеличения срока гестации. Мы оценивали состояние показателей газового состава, кислотнощелочного равновесия крови и легочной вентиляции у 32 небеременных пациенток, 35 беременных во II триместре и 45 женщин в III триместре гестации, протекающей без осложнений. Данные исследования показателей газового состава крови изучаемых групп представлены в таблице 13. Среднее значение величины парциального давления углекислого газа в артериальной крови (раСО2) во II триместре беременности составило 33,27 ± 0,63 мм рт. ст. Колебание было от 26,93 до 39,60 мм рт. ст. 69 Таблица 13 - Показатели газового состава крови во II и III триместрах неосложненной беременности по сравнению с небеременными Группа наблюдений Небеременные n=32 II триместр беременности n=35 III триместр беременности n=45 Небеременные II триместр Небеременные III триместр II триместр-III триместр Статистические показатели М±m Показатели газового состава крови рСО2, мм рт.ст. рО2, мм рт.ст. артерия вена артерия вена 40,44±0,60 45,18±0,33 93,35±1,32 40,59±0,68 аврО2, мм рт.ст. 52,76±1,54 ±σ 2,88 1,59 6,31 3,25 М±m 33,27±0,63 40,33±0,54 100,27±0,63 34,36±2,07 65,91±2,17 ±σ 3,17 2,70 3,13 5,34 10,84 7,37 М±m 30,26±0,68 32,67±0,46 97,43±0,66 31,84±1,61 65,59±1,56 ±σ 3,65 2,48 3,58 4,67 8,41 р <0,001 <0,001 <0,001 0,025 <0,001 р <0,001 <0,001 0,033 0,003 0,001 0,011 0,371 0,109 р 0,011 <0,001 70 Из таблицы 13 видно, что среднее значение раСО2 во II триместре у беременных меньше нижней границы значений для небеременных. Парциальное напряжение углекислого газа в артериальной крови пациенток в III триместре беременности отражает более выраженную, чем во II триместре гипокапнию – рСО2 = 30,26±0,68 мм рт. ст. Статистическая достоверность разницы величин раСО2 во II и III триместрах, по сравнению с данным показателем у небеременных, составляла р<0,001. Колебания раСО2 в III триместре были от 22,97 до 37,55 мм рт. ст. В III триместре беременности по сравнению со II триместром у большего числа пациенток отмечались весьма низкие цифры парциального давления углекислого газа артериальной крови. Так, значения раСО2 от 26,93 до 34,69 мм рт. ст. наблюдались у 22 из 35 беременных во II триместре гестации (64%), в то время как в III триместре парциальное давление углекислого газа артериальной крови от 22,97 до 34,69 мм рт. ст. было уже у 36 беременных из 45 (79%). Показатели раСО2 во II и III триместре существенно отличались друг от друга (р=0,011). Среднее значение величины парциального давления углекислого газа в венозной крови (рvСО2) во II триместре беременности было 40,33±0,54 мм рт. ст. Колебание составило от 34,92 до 45,74 мм рт. ст. Среднее значение рvСО2 во II триместре у беременных, также как и в артериальной, было меньше нижней границы значений, полученных для небеременных. При этом у 28 из 35 беременных (80%) отмечалась гипокапния: рvСО2 от 34,92 до 42,00 мм рт. ст. Среднее значение величины парциального давления углекислого газа в венозной крови в III триместре гестации составило 32,67±0,46 мм рт. ст., что ниже данного показателя по сравнению со II триместром. Колебание рvСО2 в III триместре было от 27,72 до 37,62 мм рт. ст. При этом у всех 45 беременных (100%) отмечалась гипокапния: рСО2 меньше 42,00 мм рт. ст. Разница величин рvСО2 во II и III триместрах, по сравнению с данным показателем у небеременных, статистически достоверна (р<0,001). Наблюдались существенные отличия между показателями рvСО2 во II и III триместрах (р<0,001). 71 Среднее значение величины парциального давления кислорода в артериальной крови (раО2) во II триместре гестации составило 100,27±0,63 мм. рт. ст. Колебание было от 94,02 до 106,53 мм рт. ст. Среднее значение раО2 во II триместре у беременных соответствовало границам значений данного показателя для небеременных. Среднее значение парциального давления кислорода в артериальной крови в III триместре у беременных несколько снизилось по сравнению со II триместром (рО2 = 97,43±0,66 мм рт. ст.), но соответствовали границам норм для небеременных. Колебание раО2 в III триместре было от 88,27 до 102,59 мм рт. ст. Статистическая достоверность разницы величин парциального давления кислорода в артериальной крови во II и III триместрах, по отношению к рассматриваемому показателю у небеременных, составила р<0,001 и р=0,033 соответственно. Существенно отличались друг от друга показатели раО2 во II и III триместре (р=0,011). Значения парциального давления кислорода в венозной крови (рvО2) у пациенток во II триместре гестации имели значительный размах колебаний: от 13,68 до 55,03 мм рт. ст. Среднее значение величины рvО2 во II триместре беременности составило 34,36±2,07 мм рт. ст. и приближалось к нижней границе значений, полученных для небеременных пациенток. При анализе наблюдений у 21 из 35 женщин (60%) во II триместре беременности отмечалось снижение парциального давления кислорода в венозной крови - от 13,68 до 34,08 мм рт. ст., что вероятно связано с повышением потребности в кислороде тканей организма при беременности. Среднее значение величины р vО 2 в III триместре беременности по сравнению со II триместром незначительно возросло до 31,84±1,61 мм рт. ст., и оставалось несколько выше нижней границы значений для небеременных. Значения парциального давления кислорода в венозной крови у пациенток в III триместре гестации также как и во II триместре имели значительный размах колебаний: от 17,50 до 52,18 мм рт. ст. При анализе наблюдений у 23 из 45 женщин (52%) в III триместре беременности отмечалось снижение рvО2: от 17,50 до 34,08 мм рт. ст., что имеет место быть в результате увеличения потребления кислорода тканями организма при прогрессировании 72 беременности. Разница величин рvО2, по сравнению с данным показателем у небеременных, во II и III триместрах была статистически достоверна (р=0,025 и р=0,003), тогда как существенных отличий между показателями парциального давления кислорода в венозной крови во II и III триместрах не выявлено (р=0,371). Артерио-венозная разница по кислороду (аврО2) у беременных во II триместре составил 65,92±2,17 мм рт. ст. (р<0,001), что выше данного показателя в группе небеременных пациенток. Из наших наблюдений можно сделать вывод, что это связано с повышением оксигенации артериальной крови и уменьшением содержания кислорода в венозной крови беременных. У пациенток с неосложненным течением гестации во II триместре снижение парциального давления кислорода в венозной крови происходит, вероятно, в связи с усилением утилизации кислорода тканями из-за возрастающих потребностей организма беременной женщины и ее плода. Артерио-венозный градиент по кислороду у беременных в III триместре незначительно снизился и составил 65,59±1,56 мм рт. ст. (р=0,001), вследствие уменьшения парциального давления кислорода в артериальной крови и небольшого повышения рvО2, по сравнению со II триместром беременности. Статистической достоверности разницы величин аврО2 во II и III триместрах между собой не выявлено р=0,109. На рисунке 3 графически представлены показатели газового состава крови изучаемых групп. В таблице 14 представлены показатели кислотно-щелочного равновесия крови исследуемых групп пациенток. Как показано в таблице 14, во втором и третьем триместрах беременности средние показатели кислотно-щелочного равновесия крови отличаются от значений, полученных для небеременных. В наших исследованиях величина рН во II триместре была в среднем: в артериальной крови - 7,394±0,001, в венозной крови - 7,311±0,011; в III триместре данный показатель определялся: в артериальной крови - 7,396±0,001, в венозной крови - 7,304±0,002. Статистических различий по водородному показателю 73 артериальной и венозной крови во II и III триместрах гестации, по отношению к небеременным, выявлено не было. 120 100 мм рт.ст. 80 артерия 60 вена аврО2 40 20 рСО2 рО2 III триместр II триместр небеременные III триместр II триместр небеременные III триместр II триместр небеременные 0 аврО2 Рисунок 3 - Показатели газового состава артериальной и венозной крови у небеременных, во II и III триместрах неосложненной беременности 74 Таблица 14 - Показатели кислотно-щелочного равновесия крови во II и III триместрах неосложненной беременности по сравнению с небеременными Параметры кислотно-щелочного равновесия крови Группа наблюдений Статические показатели рН ВЕ, мэкв/л крови артерия вена артерия вена М±m 7,394±0,001 7,311±0,011 0,00±0,41 -3,38±0,25 ±σ 0,020 0,029 1,96 1,21 II триместр беременности n=35 М±m 7,394±0,001 7,311±0,011 -3,46±0,27 -4,32±0,27 ±σ 0,022 0,027 1,35 1,36 III триместр беременности n=45 М±m 7,396±0,001 7,304±0,002 -5,20±0,48 -5,81±0,52 ±σ 0,018 0,021 2,59 2,82 р 0,966 0,958 <0,001 0,026 р 0,711 0,375 <0,001 <0,001 р 0,748 0,371 <0,001 <0,001 Небеременные n=32 Небеременные II триместр Небеременные III триместр IIтриместр III триместр 75 Продолжение таблицы 14 Параметры кислотно-щелочного равновесия крови Группа наблюдений Статические показатели SB, мэкв/л плазмы BB, мэкв/л крови AB, мэкв/л плазмы артерия вена артерия вена артерия вена М±m 23,23±0,20 20,64±0,23 48,08±0,49 48,57±0,44 21,79±0,36 19,79±0,26 ±σ 0,97 1,09 2,36 2,12 1,71 1,24 II триместр беременности n=35 М±m 21,21±0,25 20,41±0,22 46,07±0,51 47,34±0,48 18,16±0,19 19,22±0,26 ±σ 1,26 1,10 2,54 2,40 0,93 1,31 III триместр беременности n=45 М±m 20,07±0,23 18,54±0,18 40,86±0,75 41,49±0,37 18,66±0,43 18,36±0,26 ±σ 1,26 0,97 4,05 1,98 2,29 1,41 р <0,001 0,509 0,016 0,066 <0,001 0,126 р <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 0,001 р <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 0,371 0,028 Небеременные n=32 Небеременные II триместр Небеременные III триместр IIтриместр – III триместр 76 Мы не наблюдали сдвига концентрации водородных ионов крови ни у одной женщины, что указывает на то, что компенсаторные механизмы у пациенток с неосложненной беременностью достаточны, чтобы сдвига активной реакции крови не происходило, несмотря на изменения в метаболизме. Количество недоокисленных продуктов обмена в артериальной крови беременных пациенток во II триместре несколько превысило цифры, характерные для небеременных, и составили -3,46±0,27 мэкв/л крови. При этом колебание величины дефицита оснований (ВЕ) было от -0,76 до -6,16 мэкв/л крови. Значения ВЕ у всех беременных выражалась отрицательной величиной, что свидетельствовало об избытке кислот, вследствие накопления в крови большего количества кислых продуктов обмена, чем у пациенток вне беременности. При этом значения BE в пределах границ для небеременных были лишь у 13 из 35 женщин (36%). Изучение вариационного ряда значений дефицита оснований в артериальной крови беременных во II триместре гестации показывает, что количество недоокисленных продуктов обмена ниже -3,91 мэкв/л крови наблюдается у 22 из 35 пациенток (64%). Значения величины ВЕ в артериальной крови во II триместре гестации менее -3,91 мэкв/л крови мэкв/л крови (нижняя граница величин ВЕ для небеременных) возможно оценить как явление метаболического ацидоза. В III триместре беременности в артериальной крови наблюдались более выраженные изменения в балансе кислот и щелочей. Происходило большее накопление кислых продуктов обмена - BE составило в среднем -5,20±0,48 мэкв/л крови. Статистическая достоверность разницы величин дефицита оснований артериальной крови во II и III триместрах беременности, по сравнению с таковыми у небеременных, соответствовала р<0,001 и была существенной. Колебание величины BE было от -0,02 до -10,39 мэкв/л крови. Следует заметить, что величина дефицита оснований до -3,91 мэкв/л крови отмечена только у 8 из 45 беременных (18%) в III триместре, в то время как во II триместре беременности - у 13 из 35 пациенток (36%). При этом, если во II триместре беременности нижняя граница величины BE составляет -6,16 мэкв/л крови, то в III триместре 77 она равна -10,39 мэкв/л крови. Найдены статистические различия величин ВЕ артериальной крови между II и III триместрами гестации (р<0,001). Среднее значение величины ВЕ в венозной крови во II триместре беременности было -4,32±0,27 мэкв/л крови. Колебание составило от -1,59 до 7,04 мэкв/л крови. Среднее значение дефицита оснований в венозной крови во II триместре у беременных, также как и в артериальной, несколько превышало значение, характерное для небеременных (р=0,026). Среднее значение величины дефицита оснований в венозной крови в III триместре беременности составило 5,81±0,52 мэкв/л крови (р<0,001). Колебание исследуемого показателя было от 0,18 до -11,44 мэкв/л крови. В венозной крови в III триместре гестации происходит увеличение накопления кислых продуктов обмена, по сравнению со II триместром. Во II триместре беременности нижняя граница величины BE в венозной крови составляет -7,04 мэкв/л крови, а в III триместре она равна -11,44 мэкв/л крови. Были выявлены статистически достоверные различия при сравнении показателей дефицита оснований в венозной крови во II и III триместрах беременности между собой (р<0,001). Увеличение количества кислых продуктов в крови во II триместре беременности приводит к раздражению дыхательного центра и гипервентиляции, удалению избытка летучих кислот через легкие, результатом чего является гипокапния - дыхательный алкалоз. Взаимосвязь между количеством недоокисленных продуктов и парциальным напряжением углекислого газа в крови беременных можно видеть сопоставлении этих величин: чем больше количество недоокисленных продуктов обмена, тем более выражена гипокапния. Параллельно с большим накоплением кислых продуктов обмена у пациенток в III триместре беременности происходит и более выраженное понижение парциального напряжения углекислого газа крови. Также, как и во II триместре гестации, между величинами BE и рСО2 в крови беременных в III триместре обнаруживается определенная взаимосвязь: большее количество недоокисленных продуктов обмена в крови способствуют развитию еще более значительной гипокапнии. 78 На изменение показателей кислотно-щелочного равновесия крови при беременности в сторону ацидоза указывает также и некоторое снижение щелочных резервов крови. С увеличением степени метаболического ацидоза во II и III триместрах беременности происходит снижение количественного содержания буферов крови, как карбонатных (SB,AB), так и всех буферных оснований (ВВ) (табл. 14). Анализ показателей щелочных резервов артериальной крови во втором триместре в каждом из 35 наблюдений показал, что у 22 беременных (64%) величина ВВ была меньше 43,36 мэкв/л крови (колебания от 40,99 до 43,35 мэкв/л крови), у 20 женщин (56%) величина SB была меньше 21,28 мэкв/л плазмы (колебания от 18,68 до 21,27 мэкв/л плазмы) и только у 8 пациенток (24%) величина АВ была ниже 18,37 мэкв/л плазмы (колебания от 16,30 до 18,36 мэкв/л плазмы). В III триместре беременности особенно резко выражено снижение буферов крови. Значения ВВ меньше 43,36 мэкв/л крови отмечались уже у 89%, величина SB меньше 21,28 мэкв/л плазмы выявлена у 67%, и показатель АВ ниже 18,37 мэкв/л плазмы наблюдался у 49% беременных женщин. Величина буферного основания артериальной крови ВВ в III триместре составляла в среднем 40,86±0,75 мэкв/л крови (р<0,001). Разница величины ВВ по сравнению с таковой во II триместре беременности статистически достоверна (р<0,001). Колебание ВВ в артериальной крови было от 32,77 до 48,95 мэкв/л крови. В III триместре беременности также происходит заметное снижение карбонатных (SB, AB) буферов крови. Так, стандартные бикарбонаты (SB) в артериальной крови в III триместре беременности соответствуют 20,07±0,23 мэкв/л плазмы (р<0,001). При сравнении величины SB артериальной крови, по сравнению с таковой во II триместре беременности, найдены статистически достоверные отличия (р=0,009). Колебание SB было от 17,54 до 22,59 мэкв/л плазмы. Среднее значение величины истинных бикарбонатов (АВ) в III триместре гестации в артериальной крови составляет 18,66 ± 0,43 мэкв/л плазмы (р<0,001). 79 Различие распределений величин АВ в артериальной крови во II и III триместрах беременности статистически не достоверно. Колебание АВ было в пределах от 14,06 до 23,25 мэкв/л плазмы. При анализе показателей щелочных резервов венозной крови во II триместре неосложненной беременности также отмечалось некоторое снижение количественного содержания буферов крови, по сравнению с небеременными. У 19 пациенток (53%) величина ВВ была меньше 44,32 мэкв/л крови (колебания от 42,53 до 44,31 мэкв/л крови), у 12 беременных (33%) величина SB была меньше 18,47 мэкв/л плазмы (колебания от 18,20 до 18,46 мэкв/л плазмы), у 11 (32%) - величина АВ была ниже 17,32 мэкв/л плазмы (колебания от 16,61 до 17,31 мэкв/л плазмы). В III триместре наблюдалось дальнейшее снижение буферов в венозной крови беременных. Величина ВВ меньше 44,32 мэкв/л крови выявлена у 79%, значения SB ниже 18,47 мэкв/л плазмы отмечались у 59%, и у 54% женщин наблюдалось уменьшение величины АВ ниже 17,32 мэкв/л плазмы. Среднее значение величины ВВ в венозной крови в III триместре беременности было 41,49 ± 0,37 мэкв/л крови (р=0,000). Колебание составило от 37,52 до 45,45 мэкв/л крови. В среднем значение величины SВ в венозной крови в III триместре гестации составляло 18,54±0,18 мэкв/л плазмы (р<0,001). Колебание данного показателя варьировало от 16,60 до 20,49 мэкв/л плазмы. Среднее значение величины АВ в венозной крови в III триместре беременности было 18,36±0,26 мэкв/л плазмы (р=0,001). Колебание было в пределах от 15,55 до 21,17 мэкв/л плазмы. Различия распределений величин ВВ, SB, АВ в венозной крови во II и III триместрах беременности статистически достоверны (р<0,001, р<0,001и р=0,028). На рисунке 4 графически представлены показатели кислотно-щелочного состояния крови изучаемых групп. 80 60 50 мэкв/л 40 30 артерия вена 20 10 рН ВЕ SB ВВ III триместр II триместр небеременные III триместр II триместр небеременные III триместр II триместр небеременные III триместр II триместр небеременные III триместр II триместр -10 небеременные 0 АВ Рисунок 4 - Показатели кислотно-щелочного состояния артериальной и венозной крови у небеременных, во II и III триместрах неосложненной беременности Показатели легочной вентиляции у женщин во II и III триместрах беременности по отношению к небеременным представлены в таблице 15. Частота дыхания (F) у женщин во II триместре беременности была в пределах от 8 до 22 в одну минуту, в среднем 15,31±0,60, увеличиваясь по 81 сравнению с данным показателем для небеременных (F= 9-20 дыханий за минуту, в среднем 14,34±0,51). В III триместре беременности происходило дальнейшее учащение дыхания - 15,84±0,50 с колебаниями от 9 до 23 дыханий в одну минуту. Существенных отличий между частотой дыхания во II и III триместрах, по отношению к небеременным, не выявлено. При сравнении глубины дыхания (Vt) с рассматриваемым показателем у небеременных (487,44±16,59 мл.) отмечалось его некоторое повышение во II триместре беременности до 495,26±13,93 мл. с колебаниями от 330,40 до 660,12 мл. Vt в III триместре гестации снижалось относительно значений для небеременных и беременных во II триместре и составляло в среднем 470,93±9,22 мл. Значения глубины дыхания в III триместре колебались в пределах от 351,39 до 590,47 мл. Статистически значимых различий между Vt во II и III триместрах, по отношению к небеременным, не было. Минутный объем легочной вентиляции (VЕ) увеличивался у пациенток, как во II, так и в III триместрах гестации. Значение VЕ в среднем во II триместре составило 7,43±0,31 л/мин. (колебания от 3,75 до 11,11 л/мин.), в III триместре – 7,59±0,27 л/мин. (колебания от 3,99 до 11,19 л/мин.). Разница между значениями минутного объема легочной вентиляции во II и III триместрах, по отношению к небеременным, была несущественна. По мере увеличения срока беременности отмечалось снижение объема форсированного выдоха за 1 секунду (FEV1,0). FEV1,0 во II триместре равнялся 4,12±0,09 л/сек. и варьировал от 3,00 до 5,24 л/сек. Объем форсированного выдоха за 1 секунду в III триместре составил 3,96±0,08 л/сек., изменялся в пределах 2,94-4,98 л/сек. и был достоверно ниже значений рассматриваемого показателя для небеременных (р=0,032). Разница между значениями FEV1,0 во II триместре относительно группы небеременных женщин была несущественна (р=0,474). 82 Таблица 15 - Показатели легочной вентиляции во II и III триместрах неосложненной беременности по сравнению с небеременными Группа наблюдений Показатели легочной вентиляции Статистические показатели F, за минуту Vt, мл. VE, л/мин FEV1,0, л/сек М±m 14,34±0,51 487,44±16,59 6,87±0,26 4,28±0,10 ±σ 2,89 93,82 1,50 0,56 II триместр беременности n=35 М±m 15,31±0,60 495,26±13,93 7,43±0,31 4,12±0,09 ±σ 5,56 82,43 1,84 0,56 III триместр беременности n=45 М±m 15,84±0,50 470,93±9,22 7,59±0,27 3,96±0,08 ±σ 3,34 59,77 1,80 0,51 НебеременныеII триместр НебеременныеIII триместр IIтриместр – III триместр p 0,452 0,915 0,384 0,474 p 0,124 0,367 0,178 0,032 p 0,755 0,643 0,916 0,372 Небеременные n=32 83 Таким образом, при анализе всех показателей газового состава и кислотнощелочного равновесия крови беременных во II и III триместрах гестации можно отметить у многих пациенток развитие метаболического ацидоза и реже дыхательного алкалоза. Однако, все изменения компенсированы. Сдвига рН в сторону кислой или щелочной реакции мы не наблюдали. Исследование показателей легочной вентиляции у женщин во II и III триместрах неосложненной гестации показывает, что по мере роста срока беременности выраженных изменений изучаемых параметров не происходит, но имеется тенденция к увеличению минутного объема легочной вентиляции за счет учащения и углубления дыхания во II триместре и, в большей мере, за счет учащения дыхания в III триместре. Объем форсированного выдоха за 1 секунду в течение беременности снижается и достигает достоверно наименьших значений в III триместре гестации. 3.3. Газовый состав, кислотно-щелочное состояние крови и легочная вентиляция у женщин с преэклампсией Преэклампсия является грозным и тяжелым осложнени ем второй половины беременности не только для матери, но и для плода. Сохранение постоянства внутренней среды организма и, в частности, газового состава и кислотно-щелочного равновесия крови, является необходимым условием нормальной жизнедеятельности организма. Это общее положение приобретает особую актуальность, когда речь идет о беременной женщине, в организме которой в связи с развитием беременности происходит сложнейшая перестройка обменных процессов. Мы изучали газовый состав, кислотно-щелочное равновесие крови, состояние легочной вентиляции у 211 беременных из которых у 60 пациенток была артериальная гипертензия без значительной протеинурии, у 81 – преэклампсия средней степени тяжести и у 70 женщин преэклампсия имела тяжелое течение. Группой сравнения по отношению к исследуемым женщинам 84 c преэклампсией различной степени тяжести стала группа пациенток с неосложненным течением беременности в третьем триместре. В таблице 16 отображены показатели газового состава крови женщин с артериальной гипертензией без значительной протеинурии и преэклампсией различной степени тяжести по сравнению с таковыми при нормально протекающей беременности. Изучаемые показатели газового состава артериальной и венозной крови у женщин с артериальной гипертензией без значительной протеинурии и преэклампсией приводятся по группам (I, II, III основные подгруппы) в зависимости от степени тяжести указанной патологии. Величина парциального давления углекислого газа в артериальной крови (раСО2) I основной подгруппы в третьем триместре беременности в среднем составляла 29,33±0,51 мм рт. ст., колебания данного показателя были в пределах от 23,15 до 35,50 мм рт. ст.; II основной подгруппы – 27,92±0,40 мм рт. ст. и 22,80 - 33,05 мм рт. ст.; III основной подгруппы – 26,55±0,51 мм рт. ст. и 20,41 - 32,70 мм рт. ст. соответственно. Показатели раСО2 в I и II, II и III основных подгрупп существенно не отличались друг от друга, но при сравнении I и III подгрупп были выявлены статистические различия (р=0,001). Значения парциального давления углекислого газа артериальной крови II и III основных подгрупп были достоверно снижены относительно контрольного значения (р=0,01 и р<0,001). Состояние гипокапнии (раСО2 от 23,15 до 34,69 мм рт. ст.) было выявлено у 53 из 60 женщин (89%) I основной подгруппы, во II и III основных подгруппах гипокапния отмечена в 100% случаев (раСО2 < 34,69 мм рт. ст.). У 7 беременных с артериальной гипертензией без значительной протеинурии, несмотря на значительное накопление количества недоокисленных продуктов обмена, парциальное давление углекислого газа в артериальной крови выражало нормокапнию, то есть не отмечалось явлений дыхательного алкалоза. Это может косвенно свидетельствовать о первичном метаболическом нарушении кислотно-щелочного состояния у беременных с преэклампсией. 85 Таблица 16 - Показатели газового состава крови у беременных с преэклампсией Показатели газового состава крови Группа наблюдений Статистические показатели Группа сравнения n=45 I основная подгруппа n=60 II основная подгруппа n=81 III основная подгруппа n=70 С-I рСО2, мм рт.ст. рО2, мм рт.ст. аврО2, мм рт.ст. артерия вена артерия вена М±m 30,26±0,68 32,67±0,46 97,43±0,66 31,84±1,61 63,59±1,56 ±σ 3,65 2,48 3,58 3,67 8,41 М±m 29,33±0,51 31,80±0,46 91,94±0,69 39,19±1,43 52,75±1,74 ±σ 3,09 2,75 4,13 3,17 10,47 М±m 27,92±0,40 31,43±0,46 88,02±0,54 46,66±1,56 41,36±1,59 ±σ 2,56 2,95 3,50 4,21 10,30 М±m 26,55±0,51 31,60±0,55 79,51±1,27 57,94±1,70 21,57±1,86 ±σ 3,07 3,35 7,75 5,33 11,32 p 0,612 0,634 0,033 0,003 0,024 С - II p 0,01 0,297 <0,001 0,005 <0,001 С - III p <0,001 0,454 <0,001 <0,001 <0,001 I - II p 0,187 0,943 0,005 0,005 0,003 I - III p 0,001 0,991 <0,001 <0,001 <0,001 II - III p 0,199 0,994 <0,001 <0,001 <0,001 86 При анализе средних значений величин парциального давления углекислого газа в III триместре в венозной крови беременных (рvСО2), вошедших в основные подгруппы исследования, наблюдалось уменьшение значений данного показателя по сравнению с контрольными цифрами. Значение рvСО2 в I основной подгруппе в среднем было 31,80±0,46 мм рт. ст., колебания данного показателя изменялись от 26,30 до 37,30 мм рт. ст.; в II основной подгруппе среднее значение рvСО2 составило 31,43±0,46 мм рт. ст., величина данного показателя варьировала от 25,53 до 37,33 мм рт. ст.; р vСО2 в III основной подгруппе в среднем определялось как 31,60±0,55 мм рт. ст. с колебаниями в пределах от 24,89 до 38,30 мм рт. ст. Разница величин р vСО2 этих групп по сравнению с группой сравнения и между собой статистически не достоверна. В 100% исследований в I, II, III основных подгруппах отмечалась гипокапния (рvСО2< 42,00 мм. рт. ст.). При рассмотрении средних значений парциального давления кислорода в артериальной крови (рaО2) в третьем триместре у беременных, которые вошли в основные подгруппы исследования, отмечалось снижение данного показателя по сравнению с контрольными цифрами. В I основной подгруппе значения рaО2 изменялись от 83,67 до 100,21 мм рт. ст., в среднем - 91,94±0,69 мм рт. ст. Колебания р aО2 в II основной подгруппе были в пределах от 81,02 до 95,03 мм рт. ст., в среднем – 88,02±0,54 мм рт. ст. В III основной подгруппе парциальное давление кислорода в артериальной крови варьировало от 64,02 до 95,00 мм рт. ст., в среднем - 79,51±1,27 мм рт. ст. В I (р=0,033), II и III (р<0,001) основных подгруппах обследуемых женщин с артериальной гипертензией без значительной протеинурии и преэклампсией отмечалось достоверное уменьшение рaО2 по сравнению с контрольным значением, причем более значительно во II и III основных подгруппах. Индивидуальные значения парциального давления кислорода в артериальной крови при средней степени тяжести и тяжелой преэклампсии указывали на наличие выраженной артериальной гипоксемии. Были выявлены статистически достоверные различия при сравнении показателей раО2 в 87 артериальной крови в I и II (р=0,005), I и III (р<0,001), II и III (р<0,001) основных подгруппах. В третьем триместре гестации в I, II, III основных подгруппах беременных отмечалось повышение парциального давления кислорода в венозной крови (рvО2) по сравнению с контрольными значениями данного показателя, особенно выраженное увеличение рvО2 наблюдалось у пациенток II и III основных подгрупп. Колебания рvО2 в I основной подгруппе было от 21,06 до 55,32 мм. рт. ст., в среднем - 39,19±1,43 мм рт. ст., во II основной подгруппе парциальное давление кислорода в венозной крови составило от 22,42 до 62,90 мм рт. ст., в среднем – 46,66±1,56 мм рт. ст., в III основной подгруппе значения рvО2 колебались между 33,28 и 74,59 мм рт. ст., в среднем составляя 57,94±1,70 мм рт. ст. Разница величин рvО2 в I, II и III основных подгруппах, по отношению к группе сравнения, статистически достоверна (р=0,003, р=0,005 и р<0,001). Показатели парциального давления кислорода в венозной крови в I и II (р=0,005), I и III (р<0,001), II и III (р<0,001) основных подгрупп существенно отличались друг от друга. Значения рvО2 во всех основных подгруппах имели значительный размах колебаний. Рассмотрение вариационного ряда величин рvО2 у пациенток с артериальной гипертензией без значительной протеинурии и преэклампсией в III триместре гестации дает возможность определения границ колебаний значений. У наибольшего количества женщин I основной подгруппы парциальное давление кислорода в венозной крови было от 37,02 до 42,36 мм рт. ст., II основной подгруппы – от 42,75 до 50,87 мм рт. ст., III основной подгруппы – от 52,41 до 63,27 мм рт. ст. У большинства беременных с артериальной гипертензией без значительной протеинурии и преэклампсией было отмечено достоверное уменьшение артериовенозного градиента по кислороду (аврО2) во всех основных подгруппах обследуемых пациенток по сравнению с контрольным значением: в I – р=0,024, во II и III - р<0,001. Были выявлены статистически достоверные различия при сравнении показателей аврО2 в I и II (р=0,003), I и III (р<0,001), II и III (р<0,001) основных подгруппах. Наибольшее уменьшение по этому показателю 88 отмечалось в группах беременных со средней и тяжелой преэклампсией, в которых артерио-венозная разница по кислороду снизилась на 25% и 58% соответственно по сравнению с группой женщин с неосложненным течением гестации. Снижение артерио-венозного градиента по кислороду происходило как за счет уменьшения парциального давления кислорода в артериальной крови, так и за счет повышения оксигенации венозной крови. На рисунке 5 графически представлены показатели газового состава крови изучаемых групп. В таблице 17 представлены показатели кислотно-щелочного равновесия крови пациенток с преэклампсией по сравнению с таковыми при неосложненной беременности. В третьем триместре гестации у беременных, вошедших в группу сравнения, был отмечен компенсированный метаболический ацидоз. У женщин, составляющих I, II и III основные подгруппы, наблюдался сдвиг рН в кислую сторону. В I основной подгруппе беременных произошло некоторое снижение рН артериальной и венозной крови: 7,388±0,001 и 7,289±0,001 соответственно. Во II основной подгруппе отмечалось более выраженное уменьшение водородного показателя артериальной (7,375±0,001) и венозной (7,282±0,001) крови. В III основной подгруппе наблюдался резкий сдвиг рН в кислую сторону: в артериальной крови 7,362±0,001, в венозной крови 7,273±0,001. Значения рН артериальной и венозной крови II и III основных подгруппах по сравнению с таковыми группы сравнения статистически достоверно снижены (р=0,001 и р<0,001). Между значениями рН артериальной крови основных подгрупп пациенток (I и III, II и III) выявлены достоверные различия: р<0,001 и р=0,025 соответственно. 89 120 100 мм рт.ст. 80 артерия вена 60 аврО2 40 20 рСО2 рО2 III подгруппа II подгруппа I подгруппа группа сравнения III подгруппа II подгруппа I подгруппа группа сравнения III подгруппа II подгруппа I подгруппа группа сравнения 0 аврО2 Рисунок 5 - Показатели газового состава артериальной и венозной крови у беременных группы сравнения, I, II и III основных подгрупп Количество недоокисленных продуктов обмена в артериальной и венозной крови беременных с преэклампсией превышало таковые в крови пациенток с неосложненным течением гестации. 90 Таблица 17 - Показатели кислотно-щелочного равновесия крови у беременных с преэклампсией Группа наблюдений Показатели Группа сравнения n=45 I основная группа n=60 II основная группа n=81 III основная группа n=70 С-I М±m Параметры кислотно-щелочного равновесия крови рН ВЕ, мэкв/л крови артерия вена артерия вена 7,396±0,001 7,304±0,002 -5,20±0,48 -5,81±0,52 ±σ 0,18 0,021 2,59 2,82 М±m 7,388±0,001 7,289±0,001 -6,40±0,26 -7,98±0,23 ±σ 0,25 0,021 1,58 1,36 М±m 7,375±0,001 7,282±0,001 -6,93±0,26 -8,57±0,43 ±σ 0,021 0,021 1,70 2,79 М±m 7,362±0,001 7,273±0,001 -9,14±0,18 -9,66±0,64 ±σ 0,021 0,027 1,11 3,89 р 0,368 0,029 0,039 0,015 С-II р 0,001 0,001 0,001 0,001 С-III р <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 I-II p 0,070 0,621 0,545 0,794 I-III p <0,001 0,019 <0,001 0,063 II-III p 0,025 0,258 <0,001 0,341 91 Продолжение таблицы 17 Группа наблюдений Пока затели Параметры кислотно-щелочного равновесия крови SB, мэкв/л плазмы BB, мэкв/л крови AB, мэкв/л плазмы артерия вена артерия вена артерия вена Группа сравнения n=45 I основная группа n=60 II основная группа n=81 III основная группа n=70 С-I М±m 20,0±0,23 18,54±0,18 40,86±0,75 41,49±0,37 18,66±0,43 18,36±0,26 ±σ 1,26 0,97 4,05 1,98 2,29 1,41 М±m 18,76±0,16 17,36±0,18 37,24±0,53 39,17±0,31 17,23±0,35 17,75±0,23 ±σ 0,98 1,05 3,21 1,88 2,11 1,40 М±m 16,30±0,18 14,98±0,19 35,60±0,50 36,33±0,50 16,18±0,16 16,61±0,31 ±σ 1,18 1,24 3,24 3,22 1,05 2,02 М±m 16,08±0,17 14,56±0,21 33,66±0,51 34,63±0,64 14,98±0,34 15,96±0,39 σ± 1,02 1,29 3,08 3,87 2,07 2,38 р <0,001 <0,001 <0,001 0,010 0,016 0,566 С-II р <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 0,001 С-III р <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 I-II p <0,001 <0,001 0,148 <0,001 0,076 0,042 I-III p <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 0<,001 II-III p 0,823 0,386 0,056 0,054 0,028 0,420 92 Величина дефицита оснований (BE) артериальной крови в I основной подгруппе в среднем составляла -6,40±0,26 мэкв/л крови, венозной крови: -7,98±0,23 мэкв/л крови. Разница величин BE этих групп по сравнению с группой сравнения статистически достоверна (р=0,039 и р=0,015). Колебания дефицита оснований в артериальной крови было от -3,22 до -9,57 мэкв/л крови, в венозной крови: от -5,26 до -10,69 мэкв/л крови. В крови беременных II и III основных подгрупп наблюдалось большее, по сравнению с I подгруппой, накопление недоокисленных продуктов обмена. Во II основной подгруппе величина ВЕ артериальной крови составляла -6,93±0,26 мэкв/л крови, колебания исследуемого показателя варьировали от -3,53 до -10,34 мэкв/л крови; в венозной крови дефицит оснований был 8,57±0,43 мэкв/л крови, колебания ВЕ менялись от -2,99 до -14,16 мэкв/л крови. Разница величин дефицита оснований в этих группах по сравнению с группой сравнения статистически достоверна (р=0,001). Значения BE артериальной крови в III основной подгруппе в среднем были -9,14±0,18 мэкв/л крови, венозной крови: -9,66±0,64 мэкв/л крови. Статистическая достоверность разницы величин дефицита оснований этих групп по сравнению с группой сравнения составляла р<0,001. Колебания ВЕ в артериальной крови варьировали от -6,91 до -11,36 мэкв/л крови, в венозной крови: от -1,88 до -17,44 мэкв/л крови. Продолжающееся, по сравнению с группой сравнения, нарастание количества кислых продуктов в крови беременных с преэклампсией, приводит к дальнейшему раздражению дыхательного центра и развитию гипервентиляции с возникновением более выраженного понижения парциального давления углекислого газа крови и дыхательного алкалоза. Чем больше выражена тяжесть преэклампсии, тем чаще и в большей мере наблюдались явления метаболического ацидоза и дыхательного алкалоза. Максимальные изменения выявлены у женщин, вошедших в III основную подгруппу. 93 Анализ значений дефицита оснований в группе беременных с преэклампсией показал, что самый большой дефицит оснований имел место во II и III основных группах. Можно отметить существенные отличия показателей ВЕ артериальной крови в I и III, II и III основных подгрупп друг от друга (р<0,001), а в венозной крови достоверно не отличались между собой, но индивидуальные цифры свидетельствуют о наличии большого дефицита оснований у ряда беременных. В этих группах заметны значительные колебания данного показателя. У беременных сравнения, с отмечалось преэклампсией, снижение по щелочных отношению резервов к группе крови, как бикарбонатных (SB, AB), так и белковых (ВВ). Более значительное снижение показателей SB, ВВ и АВ наблюдалось во II и III основных подгруппах по отношению к группе сравнения. Величина SB артериальной крови в I основной подгруппе в среднем составляла 18,76±0,16 мэкв/л плазмы, венозной крови: 17,36±0,18 мэкв/л плазмы (р<0,001). Колебания SB в артериальной крови варьировали от 16,80 до 20,73 мэкв/л плазмы, в венозной крови – от 15,26 до 19,47 мэкв/л плазмы. SB артериальной крови во II основной подгруппе был в пределах 13,93-18,66 мэкв/л плазмы, в среднем 16,30±0,18 мэкв/л плазмы; в венозной крови SB был между 12,50 и 17,46 мэкв/л плазмы, в среднем 14,98±0,19 мэкв/л плазмы. SB артериальной и венозной крови во II основной группе был достоверно снижен по сравнению с данными показателями группы сравнения (р<0,001). В III основной подгруппе величина SB артериальной крови варьировал от 14,03 до 18,13 мэкв/л плазмы, составляя в среднем 16,08±0,17 мэкв/л плазмы; в венозной крови значения SB были между 11,99 и 17,14 мэкв/л плазмы, в среднем – 14,56±0,21 мэкв/л плазмы. Разница величин SB в этих подгруппах по сравнению с группой сравнения статистически достоверна (р<0,001). 94 Значения SB артериальной и венозной крови в I и II, I и III основных подгрупп существенно отличались друг от друга (р<0,001). Показатель BВ артериальной крови в I основной подгруппе в среднем составлял 37,24±0,53 мэкв/л крови, венозной крови: 39,17±0,31 мэкв/л крови. Разница величин BВ в этих группах по сравнению с группой сравнения статистически достоверна (р<0,001 и р=0,01). Колебания BE в артериальной крови было от 30,83 до 43,65 мэкв/л крови, в венозной крови: от 35,40 до 42,93 мэкв/л крови. Во II основной подгруппе величина ВВ артериальной крови составляла 35,60±0,50 мэкв/л крови, колебания исследуемого показателя были в пределах от 29,13 до 42,07 мэкв/л крови; в венозной крови ВВ в среднем определялось, как 36,33±0,50 мэкв/л крови, колебания данного показателя изменялись от 29,89 до 42,77 мэкв/л крови. Статистическая достоверность разницы величин BВ этих групп по сравнению с группой сравнения составляет р<0,001. ВB артериальной крови в III основной подгруппе был в пределах 27,5239,81 мэкв/л крови, в среднем 33,66±0,51 мэкв/л крови; в венозной крови данный показатель варьировал между 26,89 и 42,37 мэкв/л крови, в среднем – 34,63±0,64 мэкв/л крови. ВB артериальной и венозной крови в III основной подгруппе был достоверно снижен по сравнению с показателями группы сравнения (р<0,001). Между I и III основными подгруппами по показателю ВВ артериальной и венозной крови, I и II основными подгруппами по ВВ только венозной крови пациенток выявлены достоверные различия: р<0,001. Величина АB артериальной крови в I основной подгруппе в среднем была 17,23±0,35 мэкв/л плазмы, венозной крови: 17,75±0,23 мэкв/л плазмы (р<0,001). АВ артериальной среднестатистическим данным крови I существенно основной подгруппы отличался от по данного показателя группы сравнения (р=0,016), различия АВ венозной крови статистически не достоверны (р=0,566). Колебания АB в артериальной крови 95 составило от 13,02 до 21,44 мэкв/л плазмы, в венозной крови: от 14,95 до 20,55 мэкв/л плазмы. АB артериальной крови во II основной подгруппе был в пределах 14,08-18,29 мэкв/л плазмы, в среднем 16,18±0,16 мэкв/л плазмы; в венозной крови АB был между 12,56 и 20,65 мэкв/л плазмы, в среднем 16,61±0,17 мэкв/л плазмы. Величина АB артериальной и венозной крови во II основной подгруппе была достоверно снижена по сравнению с показателями группы сравнения (р<0,001). В III основной подгруппе величина АB артериальной крови варьировала от 10,83 до 19,13 мэкв/л плазмы, в среднем составляя 14,98±0,34 мэкв/л плазмы (р<0,001); в венозной крови данный показатель был 11,21-20,71 мэкв/л плазмы крови, в среднем – 15,96±0,39 мэкв/л плазмы (р<0,001). Значения АB артериальной и венозной крови в I и III (р<0,001), венозной крови в I и II (р=0,042), артериальной крови во II и III (р=0,028) основных подгруппах отличались друг от друга. Анализируя показатели щелочных резервов крови (SB, ВВ, AB), можно увидеть, что наибольшее снижение данных величин происходит во II и III основных подгруппах. Сравнительный анализ показателей кислотно-основного состояния артериальной и венозной крови у беременных с неосложненным течением гестации и преэклампсией отображен на рисунке 6 . Оценивая показатели легочной вентиляции у женщин с преэклампсией, мы получили следующие данные (табл. 18). Частота дыхания (F) у женщин I основной подгруппы была в пределах от 10 до 23 в одну минуту; II основной подгруппы – от 11 до 23 в одну минуту (р=0,027), статистически достоверно увеличиваясь по сравнению с данными группы сравнения (р=0,001) и III основной подгруппы – от 12 до 25 в одну минуту (р=0,001). 96 Рисунок 6 - Сравнительный анализ показателей кислотно- основного состояния артериальной и венозной крови у беременных группы сравнения, I, II и III основных подгрупп 97 Таблица 18 - Показатели легочной вентиляции у беременных с преэклампсией Показатели легочной вентиляции Группа наблюдений Статистические показатели F, за минуту Vt, мл. VE, л/мин FEV1,0, л/сек Группа сравнения n=45 I основная группа n=60 II основная группа n=81 III основная группа n=70 М±m 15,84±0,50 470,93±9,22 7,59±0,27 3,96±0,08 ±σ 3,34 59,77 1,80 0,51 М±m 16,73±0,42 444,17±12,06 6,96±0,14 4,03±0,07 ±σ 3,21 87,77 1,02 0,58 М±m 17,21±0,34 464,59±8,93 7,42±0,17 3,53±0,06 ±σ 3,04 80,36 1,54 0,50 М±m 18,16±0,38 479,09±9,23 8,53±0,20 3,20±0,07 ±σ 3,18 77,21 1,68 0,56 С-I p 0,488 0,348 0,176 0,913 С - II p 0,027 0,974 0,941 <0,001 С - III p 0,001 0,950 0,008 <0,001 I - II p 0,814 0,451 0,305 <0,001 I - III p <0,050 0,07 <0,001 <0,001 II - III p 0,262 0,69 <0,001 <0,001 Показатели частоты дыхания в I и II, II и III основных подгруппах существенно не отличались друг от друга, но при сравнении I и III подгрупп были выявлены статистические различия (р<0,050). На рисунке 7 графически представлена частота дыхания у беременных изучаемых групп. Рисунок 7 - Изменение частоты дыхания в зависимости от степени тяжести преэклампсии Обозначения: F за мин. – частота дыхания за минуту; 0 - группа сравнения; I – группа беременных с легкой преэклампсией; II - группа беременных со средней преэклампсией; III - группа беременных с тяжелой преэклампсией При сравнении глубины дыхания (Vt) с контрольным показателем замечено ее снижение у беременных, вошедших в I основную подгруппу. Значение Vt колебалось от 268,63 до 619,71 мл. и в среднем составило 444,17±12,06 мл. У женщин II и III основных подгрупп глубина дыхания возрастала по сравнению с пациентками I основной подгруппы, и становилась чуть выше контрольной величины. 99 Значения Vt во II основной подгруппе изменились в пределах от 303,87 до 625,31 мл. (в среднем – 464,59±8,93 мл.), а в III основной группе – варьировали от 324,67 до 633,51 мл. (в среднем – 479,09±9,23 мл.). Существенных отличий между глубиной дыхания в I, II и III основных подгруппах, по отношению к группе сравнения, не выявлено. Глубина дыхания у беременных изучаемых групп графически отображена на рисунке 8. Рисунок 8 - Изменение глубины дыхания в зависимости от степени тяжести преэклампсии Обозначения: Vt, –глубина дыхания; 0 - группа сравнения; I – группа беременных с легкой преэклампсией; II - группа беременных со средней преэклампсией; III группа беременных с тяжелой преэклампсией Минутный объем легочной вентиляции (VE) значительно увеличивался у беременных III основной подгруппы (р=0,008), а у женщин, вошедших в I и II основные подгруппы возрастал не существенно. Величина VE видоизменялась следующим образом: в I основной подгруппе - от 4,92 до 9,00 л/мин. (в среднем - 6,96±0,14 л/мин.); во II основной подгруппе - от 4,34 до 10,50 100 л/мин. (в среднем - 7,42±0,17 л/мин.); в III основной подгруппе - от 5,17 до 11,89 л/мин. (в среднем 8,53±0,20 л/мин.). При сравнении I и III, II и III основных подгрупп по показателю VE были выявлены статистически достоверные различия (р<0,001). На рисунке 9 графически представлен минутный объем легочной вентиляции у беременных изучаемых групп. Рисунок 9 - Изменение минутного объема легочной вентиляции в зависимости от степени тяжести преэклампсии Обозначения: VЕ, – минутный объем легочной вентиляции; 0 - группа сравнения; I – группа беременных с легкой преэклампсией; II - группа беременных со средней преэклампсией; III - группа беременных с тяжелой преэклампсией Объем форсированного выдоха за 1 секунду (FEV1,0) у беременных I основной подгруппы был выше, чем в группе сравнения, II и III основных подгруппах. Разница между значениями FEV1,0 I основной и контрольной групп была несущественна (р=0,913). Объем форсированного выдоха за 1 секунду во II и III основных подгруппах был достоверно ниже, чем в группе сравнения (р<0,001). FEV1,0 в I основной подгруппе равнялся 4,03±0,07 л/сек. и варьировал 101 от 2,87 до 5,19 л/сек. Объем форсированного выдоха за 1 секунду во II основной подгруппе составил 3,53±0,06 л/сек. и изменялся в пределах 2,53-4,53 л/сек., в III основной подгруппе FEV1,0 определялся, как 3,20±0,07 л/сек. и колебался от 2,08 до 4,32 л/сек. Были выявлены статистически достоверные различия при сравнении показателей объема форсированного выдоха за 1 секунду в I и II (р<0,001), I и III (р<0,001), II и III (р<0,001) основных подгруппах. Объем форсированного выдоха за 1 секунду у беременных изучаемых групп графически отображен на рисунке 10. Рисунок 10 - Изменение объема форсированного выдоха за 1 секунду в зависимости от степени тяжести преэклампсии Обозначения: FEV - объем форсированного выдоха за 1 секунду; 0 - группа сравнения; I – группа беременных с легкой преэклампсией; II - группа беременных со средней преэклампсией; III - группа беременных с тяжелой преэклампсией Следовательно, объем форсированного выдоха за 1 секунду у беременных с тяжелой преэклампсией оказался сниженным по сравнению со значением FEV1,0 группы сравнения. Таким образом, у беременных с преэклампсией было выявлено увеличение явлений метаболического ацидоза. Несмотря на выделение 102 избытка летучих кислот через легкие и развитие компенсаторного дыхательного алкалоза, снижение количества буферов крови, наблюдалась декомпенсация ацидоза, особенно у женщин III основной подгруппы (рН=7,362±0,001). При исследовании показателей внешнего дыхания обращает на себя внимание выраженное увеличение минутного объема легочной вентиляции (VE) у женщин с тяжелой преэклампсией, происходящее за счет учащения и углубления дыхания, а также значительное снижение объема форсированного выдоха за 1 секунду у пациенток со средней и тяжелой преэклампсией. 3.4. Определение информативного показателя тяжести преэклампсии с использованием методов доказательной медицины Для решения задачи, цель которой выявить наиболее информативный показатель тяжести преэклампсии по значениям газового состава и кислотноосновного равновесия артериальной и венозной крови беременных, применяли дискриминантный анализ. Использовали пошаговый метод с включением предикторов, при котором компьютерный алгоритм вводит последовательно переменные (показатели газового состава и КОС крови), исходя из их способности различать (дискриминировать) группы. Для содержательной интерпретации анализировали следующие таблицы и графики: – таблица исходных и стандартизованных коэффициентов канонических дискриминантных функций. – график положения объектов трѐх групп в координатах первой и второй канонических осей, по которому наглядно видно, насколько хорошо происходит классификация по группам. – коэффициенты линейной классификационной функции Фишера, с помощью которых удобно рассчитать принадлежность каждого наблюдения к тому или иному классу (степени тяжести преэклампсии). 103 На первом этапе в качестве возможных предикторов мы рассмотрели все показатели газов и КОС крови в артерии и вене, которые выбрал компьютер. Значения нестандартизованных и стандартизованных коэффициентов канонических дискриминантных функций для показателей газового состава и КОС артериальной и венозной крови представлены в таблице 19. Таблица 19 - Исходные и стандартизованные коэффициенты канонических дискриминантных функций для показателей газового состава и КОС артериальной и венозной крови Показатели газового состава и кислотноосновного равновесия в артерии и вене Артериальная кровь, рО2, мм рт.ст. Артериальная кровь, ВЕ, мэкв/л крови Артериальная кровь, SB, мэкв/л плазмы Артериальная кровь, ВВ, мэкв/л крови Венозная кровь, рО2, мм рт.ст. Венозная кровь, SB, мэкв/л плазмы Нестандартизованные коэффициенты 1 2 канониканоническая ческая функция функция Стандартизованные коэффициенты 1 2 канониканоническая ческая функция функция 0,08 -0,09 0,41 -0,49 0,34 -0,27 0,51 -0,40 0,47 0,53 0,50 0,57 0,11 -0,07 0,36 -0,21 -0,02 0,04 -0,21 0,39 0,34 0,42 0,41 0,51 Примечание: по нестандартизованным коэффиицентам рассчитываем координаты каждого наблюдения на графике разброса на новых осях — осях канонических дискриминантных функций; по стандартизованным коэффициентам оцениваем вклад каждого признака в новую ось. На рисунке 11 цветом выделены наибольшие по абсолютному значению стандартизованные коэффициенты для показателей газового состава и КОС артериальной и венозной крови. Первую ось формируют такие исходные 104 признаки, как ВЕ и ВВ артериальной крови, а вторую ось составляют р аО2, рvО2, и SB артериальной и венозной крови. Рисунок 11 - Положение объектов трѐх групп по степени тяжести преэклампсии в координатах первой и второй канонических дискриминантных функций (классификация по всем артериальным и венозным показателям газов и КОС крови) Из графика видно, что первая каноническая функция разделяет случаи с артериальной гипертензией без значительной протеинурии и тяжелой преэклампсией (артериальная гипертензия без значительной протеинурии - в положительной части оси, а тяжѐлая - в отрицательной). А вторая ось позволяет классифицировать среднюю степень тяжести рассматриваемого осложнения беременности. Коэффициенты линейной представлены в таблице 20. классификационной функции Фишера 105 Таблица 20 - Коэффициенты линейной классификационной функции Фишера для показателей газового состава и КОС артериальной и венозной крови Показатели газового состава и кислотно-основного равновесия в артерии и вене АГБЗП Артериальная кровь, рО2, мм рт.ст. Артериальная кровь, ВЕ, мэкв/л крови Артериальная кровь, SB, мэкв/л плазмы Артериальная кровь, ВВ, мэкв/л крови Венозная кровь, рО2, мм рт.ст. Венозная кровь, SB, мэкв/л плазмы Преэклампсия средняя тяжѐлая 2,61 2,54 2,23 0,97 0,44 -0,73 13,51 11,42 11,31 3,81 3,60 3,26 0,67 0,67 0,78 12,59 11,01 10,99 На втором этапе в результате пошагового отбора, который осуществлял компьютерный алгоритм, в качестве возможных предикторов мы рассмотрели только венозные показатели газового состава и КОС крови, учитывая, что в практическом здравоохранении более доступно и удобно осуществлять забор венозной крови. Значения нестандартизованных и стандартизованных коэффициентов канонических дискриминантных функций для показателей газового состава и КОС венозной крови представлены в таблице 21. Из таблицы 21 видно, что наиболее весомым из прочих стандартизованных коэффициентов 1 канонической функции является SВ венозной крови. Чем значительней стандартизованный коэффициент SВ, тем больше значений по I оси 106 и тем лучше стандартный бикарбонат венозной крови выделяет артериальную гипертензию без значительной протеинурии от средней и тяжелой преэклампсии. Наибольший удельный вес из всех стандартизованных коэффициентов 2 канонической функции имеет рvО2. Чем значительней стандартизованный коэффициент рvО2, тем больше значений по II оси, и тем лучше показатель парциального давления кислорода венозной крови выделяет тяжелую преэклампсию от средней степени тяжести рассматриваемого осложнения беременности. Таблица 21 - Исходные и стандартизованные коэффициенты канонических дискриминантных функций для показателей газового состава и КОС венозной крови Показатели газового состава и кислотноосновного равновесия в вене Венозная кровь, рО2, мм рт.ст. Венозная кровь, SB, мэкв/л плазмы Венозная кровь, ВВ, мэкв/л крови Нестандартизованные коэффициенты Стандартизованные коэффициенты 1 2 1 2 каноническая каноническая каноническая каноническая функция функция функция функция -0,03 0,09 -0,31 0,92 0,64 0,48 0,77 0,58 0,16 - 0,02 0,49 -0,06 На рисунке 12 визуализируются наибольшие по абсолютному значению стандартизованные коэффициенты для показателей газового состава и КОС венозной крови. Получается, что первая ось определяется SB венозной крови, а вторая ось - рvО2. 107 Рисунок 12 - Положение объектов трѐх групп по степени тяжести преэклампсии в координатах первой и второй канонических дискриминантных функций (классификация по всем венозным показателям газов и КОС крови) Коэффициенты линейной классификационной функции Фишера для показателей газового состава и КОС венозной крови представлены в таблице 22. Таблица 22 - Коэффициенты линейной классификационной функции Фишера для показателей газового состава и КОС венозной крови Показатели газового состава и кислотно-основного равновесия в вене Венозная кровь, рО2, мм рт.ст. Венозная кровь, SB, мэкв/л Венозная кровь, ВВ, мэкв/л Преэклампсия АГБЗП 0,78 13,68 4,41 средняя тяжѐлая 0,78 12,00 4,09 0,90 11,85 3,93 108 На предыдущих этапах возможна некоторая корреляция между предикторами, которая ухудшает качеством модели (невозможно представить ситуацию, когда изменится один показатель без изменения других). Поэтому на третьем этапе в качестве возможных предикторов мы рассмотрели только нерассчитываемые, а непосредственно измеряемые венозные показатели: рСО 2, рО2, рН. В этом случае пошаговым дискриминантным анализом был выбран единственный предиктор - парциальное давление кислорода в венозной крови. Значения нестандартизованного и стандартизованного коэффициента канонических дискриминантных функций для рvО2 равны: исходный коэффициент 0,10, стандартизованный коэффициент 1. Коэффициент факторной структуры парциального давления кислорода в венозной крови равен единице (один единственный признак в модели) и вклад в дискриминацию принадлежит полностью ему. Коэффициенты линейной классификационной функции Фишера для р vО2 представлены в таблице 23. Таблица 23 - Коэффициенты линейной классификационной функции Фишера для парциального давления кислорода венозной крови Показатель АГБЗП Венозная кровь, рО2, мм рт.ст. [Constant] 0,403 8,802 Преэклампсия средняя тяжѐлая 0,451 0,570 -10,708 -16,461 Для оценки эффективности диагностики степени тяжести преэклампсии на основе определения парциального давления кислорода в венозной крови у беременных был использован способ построения четырехпольной таблицы сопряженности. Латинский квадрат для артериальной гипертензии без значительной протеинурии (АГБЗП) представлен в таблице 24. 109 Таблица 24 - Четырехпольная таблица сопряженности для артериальной гипертензии без значительной протеинурии Показатели при обследовании Группа контроля Исследуемая группа (АГБЗП) Всего Группа контроля 43 (ИО) 2 (ЛП) 45 Исследуемая группа (АГЗП) 3 (ЛО) 57 (ИП) 60 Всего 46 59 105 Обследуемые Рассчитывая операционные характеристики теста для артериальной гипертензии без значительной протеинурии получаем, что чувствительность и специфичность составили 95% и 96% соответственно. Чувствительность, в данном случае, - это доля беременных с положительным значением теста среди обследованных пациенток с АГБЗП. Специфичность - это доля женщин с отрицательным значением теста [парциальное давление кислорода в венозной крови ниже порогового значения для артериальной гипертензии без значительной протеинурии] среди пациенток с физиологическим течением беременности. Прогностическая ценность положительного результата – это доля беременных с артериальной гипертензией без значительной протеинурии среди женщин с положительным значением теста (парциальное давление кислорода в венозной крови выше порогового значения для АГБЗП). ПЦПР равен 97%. Прогностическая ценность отрицательного результата определялась как доля пациенток с физиологическим течением беременности и отрицательным значением теста. ПЦОР равен 93%. 110 Латинский квадрат для преэклампсии средней степени тяжести представлен в таблице 25. Таблица 25 - Четырехпольная таблица сопряженности для преэклампсии средней степени тяжести Показатели при обследовании Группа контроля Исследуемая группа (преэклампсия средней тяжести) Группа контроля 43 (ИО) 2 (ЛП) 45 Исследуемая группа (преэклампсия средней тяжести) 7 (ЛО) 74 (ИП) 81 50 76 126 Обследуемые Всего Всего Чувствительность и специфичность предлагаемого метода диагностики для преэклампсии средней степени тяжести, исходя из данных, представленных в таблице 27, положительного 91% и 96% результата соответственно. составляет 97%, Прогностическая ценность прогностическая ценность отрицательного результата – 84%. В таблице 26 представлен латинский квадрат для тяжелой преэклампсии. Для тяжелой преэклампсии операционные характеристики теста состявляли: чувствительность – 94%, специфичность – 96%, положительного результата составляет отрицательного результата – 91%. 97%, прогностическая ценность прогностическая ценность 111 Таблица 26 - Четырехпольная таблица сопряженности для тяжелой преэклампсии Показатели при обследовании Обследуемые Группа контроля Исследуемая группа (тяжелая преэклампсия) Всего Группа контроля Исследуемая группа (тяжелая преэклампсия) 43 (ИО) 2 (ЛП) 45 4 (ЛО) 66 (ИП) 70 47 68 115 Всего Таким образом, выбранный путем пошагового дискриминантного анализа критерий – значение парциального давления кислорода в венозной крови является наиболее достаточно точно информативным отражающим показателем состояние, тяжести преэклампсии, соответствующее тяжести патологического процесса у пациенток с рассматриваемым осложнением гестации. Кроме того, из приведенных данных следует, что предлагаемый метод диагностики тяжести преэклампсии на основе определения давления кислорода в венозной крови у беременных парциального можно считать высокоэффективным и чувствительным. 3.5. Клинико-лабораторные параллели изменений парциального давления кислорода венозной крови беременных в зависимости от степени тяжести преэклампсии Проведен корреляционный анализ взаимосвязи клинико-лабораторных проявлений артериальной гипертензии без значительной протеинурии и преэклампсии с уровнем парциального давления кислорода в венозной крови у беременных (представлены только статистически значимые коэффициенты корреляции, р<0,05). 112 В таблице 27 представлены данные о наличии ассоциативных связей между клинико-лабораторными критериями артериальной гипертензии без значительной протеинурии и уровнем рvО2. Таблица 27 - Функциональные взаимосвязи клинико-лабораторных проявлений артериальной гипертензии без значительной протеинурии с уровнем парциального давления кислорода венозной крови у беременных Венозная кровь, рО2, мм рт.ст. Клинико-лабораторные критерии Статистические систолическое диастолическое показаартериальное артериальное протеинурия тели давление давление r 0,874 0,903 0,814 p Данные <0,001 таблицы положительной 27 ассоциации <0,001 свидетельствуют между <0,001 о наличии систолическим и отеки 0,697 <0,001 «выраженной» диастолическим артериальным давлением, количеством белка в моче беременных женщин и уровнем парциального давления кислорода в венозной крови. «Умеренные» взаимосвязи рvО2 отмечены с таким критерием, как отеки. В таблице 28 представлен корреляционный анализ взаимосвязей между клинико-лабораторными критериями преэклампсии средней тяжести и уровнем парциального давления кислорода в венозной крови у беременных. Таблица 28 - Функциональные взаимосвязи клинико-лабораторных проявлений преэклампсии средней тяжести с уровнем парциального давления кислорода венозной крови у беременных Венозная кровь, рО2, мм рт.ст. Клинико-лабораторные критерии Статистические систолическое диастолическое показаартериальное артериальное протеинурия тели давление давление r 0,885 0,591 0,874 p <0,001 0,001 <0,001 отеки 0,681 <0,001 113 Из таблицы 28 видно, что при средней тяжести преэклампсии «выраженная» положительная взаимосвязь уровня рvО2 была с систолическим артериальным давлением и протеинурией, тогда как «умеренная» положительная ассоциация наблюдалась с диастолическим артериальным давлением и отеками у беременных. Анализ ассоциативных связей между клинико-лабораторными критериями тяжелой преэклампсии и уровнем рvО2 можно видеть в таблице 29. Таблица 29 - Функциональные взаимосвязи клинико-лабораторных проявлений тяжелой преэклампсии с уровнем парциального давления кислорода венозной крови у беременных Венозная кровь, рО2, мм рт.ст. Клинико-лабораторные критерии Статистические систолическое диастолическое показаартериальное артериальное протеинурия тели давление давление r 0,870 0,398 0,679 p <0,001 0,029 <0,001 отеки 0,644 <0,001 Данные, приведенные в таблице 29, свидетельствуют о существовании «выраженной» положительной ассоциации между уровнем парциального давления кислорода в венозной крови и систолическим артериальным давлением. Такие клинические проявления тяжелой преэклампсии как наличие белка в моче и отеки имеют «умеренные» взаимосвязи с рvО2. Диастолическое артериальное давление характеризуется «слабой» положительной ассоциацией с уровнем парциального давления кислорода в венозной крови беременных с тяжелым проявлением рассматриваемого осложнения гестации. Таким образом, у беременных с артериальной гипертензией без значительной протеинурии и преэклампсией выявлено большое количество корреляционных связей в результате сопоставления изменений уровня парциального давления кислорода в венозной крови с клинико-лабораторными критериями рассматриваемых нозологий. «Выраженная» положительная корреляционная связь наблюдалась: у пациенток с артериальной гипертензией без 114 значительной протеинурии между уровнем рvО2 и систолическим (r=0,874, р<0,001) и диастолическим (r=0,903, р<0,001) артериальным давлением, количеством белка в моче (r=0,814, р<0,001); у женщин со средней степенью тяжести преэклампсии между уровнем рО2 венозной крови и систолическим артериальным давлением (r=0,885, р<0,001), протеинурией (r=0,874, р<0,001); у беременных с тяжелой преэклампсией между р vО2 и систолическим артериальным давлением (r=0,870, р<0,001). 3.6. Изменение парциального давления кислорода венозной крови в динамике лечения преэклампсии Всем пациенткам с преэклампсией проводилось дифференцированное лечение артериальной преэклампсии, гипертензии осуществляемое без согласно значительной клиническим протеинурии и рекомендациям Министерства здравоохранения Российской Федерации № 15-4/10/2/7138 от 23.09.2013г. «Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия». Наряду с наблюдением за клиническими и лабораторными показателями, осуществлялась оценка изменений парциального давления кислорода венозной крови в динамике терапии артериальной гипертензии без значительной протеинурии и преэклампсии различной степени тяжести. После проведенного лечения в каждой из I, II и III основных подгрупп женщины, в зависимости от эффекта терапии, были разделены на две группы. Первую группу (1 группу) в каждой подгруппе составили беременные с клиническим улучшением состояния и с положительной динамикой по показателю рО2 венозной крови, вторую (2 группу) – пациентки, осуществленное лечение у которых оказалось мало эффективным и параллельно нарастанию тяжести преэклампсии ухудшались показатели парциального давления кислорода венозной крови. У женщин 1 групп каждой из трех основных подгрупп беременность была пролонгирована, а беременные, вошедшие во 2 группы, – 115 родоразрешены ввиду отсутствия должного эффекта от проводимой терапии преэклампсии. Исход беременностей пациенток с артериальной гипертензии без значительной протеинурии и преэклампсией различной степени тяжести в зависимости от эффекта проведенного лечения представлен в таблице 30. Таблица 30 - Исход беременностей женщин основной группы в зависимости от эффекта лечения артериальной гипертензии без значительной протеинурии и преэклампсии Срок беременности, недели 27-30 31-35 36-40 Всего: Основная группа n=211 1 2 группа группа 18 39 (8,5%) 40 Исход беременностей I основная II основная подгруппа подгруппа n=60 n=81 1 2 1 2 группа группа группа группа 8 5 10 9 (18,5%) (13,3%) 42 19 (19,0%) (19,9%) (31,7%) 56 16 28 (26,5%) (7,6%) (46,7%) 114 97 55 (54,0%) (46,0%) (91,7%) (8,3%) 0 0 5 (8,3%) III основная подгруппа n=70 1 2 группа группа 25 0 (12,3%) (11,1%) (35,7%) 21 12 (25,9%) (14,8%) 0 30 (42,9%) 23 6 4 11 (28,4%) (7,5%) (5,7%) (15,7%) 54 27 5 65 (5,7%) (94,3%) (66,7%) (33,3%) У пациенток I основной подгруппы в 91,7% наблюдений отмечалась положительная динамика по показателю парциального давления кислорода венозной крови и был виден эффект от лечения АГБЗП. Во II основной подгруппе улучшение показателя рО2 венозной крови и состояния беременных с преэклампсией средней степени выявлены в 66,7% наблюдений. И лишь у 5,7% женщин, вошедших в состав III основной подгруппы, получен эффект от проводимой терапии тяжелой преэклампсии, сопровождающийся снижением 116 цифр парциального давления кислорода в венозной крови. Исходы беременностей женщин с артериальной гипертензии без значительной протеинурии и преэклампсией различной степени тяжести в зависимости от эффекта проведенной терапии графически представлены на рисунке 13. Рисунок 13 - Исход беременностей пациенток с артериальной гипертензии без значительной протеинурии (I), средней тяжести (II) и тяжелой (III) преэклампсией в результате проведенного лечения Артериальная гипертензия без значительной протеинурии в большинстве случаев наблюдалась в сроке беременности 36 – 40 недель, преэклампсия средней степени тяжести - в сроке 31 - 35 и 36 - 40 недель, а тяжелая преэклампсия реализовывалась чаще в 31 – 35 и 27 – 30 недель гестации. Исход беременности женщин основной группы зависел от степени тяжести преэклампсии и срока клинической реализации данной патологии гестации. В I основной подгруппе 1 группу беременных составили 55 (91,7%) женщин. Эффективное лечение артериальной гипертензии без значительной протеинурии приводило к нормализации парциального давления кислорода в 117 венозной крови, значения которого регистрировались менее 37 мм рт. ст., что по предлагаемому нами способу оценки, соответствовало цифрам, характерным для физиологической показателей у беременности, данной категории и улучшению пациенток. клинико-лабораторных Это дало возможность пролонгировать беременность до доношенного срока. Во 2 группу вошли 5 (8,3%) женщин, рО2 венозной крови которых значительно возрос, и был от 37 до 42 мм. рт. ст. и более. Безуспешность лечения вела к ухудшению клинических и лабораторных показателей (все пациентки в сроке беременности 27-30 недель). У них наблюдались: нестабильная гемодинамика - повышение артериального давления более 150 и 100 мм рт. ст., нарастание протеинурии свыше 0,3 г/л, отеков, отрицательные изменения на глазном дне - ангиопатия сетчаки с явлениями значительного биохимических, ангиоспазма общеклинических и ангиоретинопатия, анализов крови, ухудшение микроциркуляции в конъюнктиве глаза, состояния внутриутробного плода. Отсутствие должного эффекта от терапии преэклампсии во 2 группе беременных явилось показанием для досрочного оперативного родоразрешения. Было отмечено, что в 1 группе I основной подгруппы пациенток в сроке более 31 недели беременности артериальная гипертензия без значительной протеинурии лучше поддавалась комплексной терапии, что способствовало пролонгированию беременности, кроме того, улучшение после лечения отмечалось у 8 из 13 пациенток в период от 27 до 30 недель. Тогда как у 5 из 13 женщин в сроке от 27 до 30 недель наблюдалось нарастание степени тяжести рассматриваемого осложнения гестации, несмотря на проводимое лечение. На фоне проводимого лечения, преэклампсия поддавалась терапии у 54 (66,7%) беременных II основной подгруппы. Они составили 1 группу женщин с улучшением показателя рО2 венозной крови, значения которого снизились и варьировали от 42 до 36 мм рт. ст. и менее, положительной динамикой клинического состояния. Данным пациенткам удалось добиться пролонгирования беременности ввиду достаточного эффекта от проводимого лечения преэклампсии. Вторую группу составили 27 (33,3%) женщин, у которых 118 ухудшались показатели парциального давления кислорода венозной крови до цифр от 43 до 52 мм рт. ст. и более, наблюдалось прогрессирование клиники преэклампсии: повышение артериального давления до 160 и 110 мм рт. ст. и более, нарастание белка в моче свыше 5 г/л, отеков, на глазном дне отмечались ангиоретинопатия и нейроретинопатия, ухудшение биохимических, общеклинических анализов крови, микроциркуляции в сосудах бульбарной конъюнктивы глаз, состояния внутриутробного плода. Все пациентки 2 группы II основной подгруппы закончили беременность путем операции кесарево сечение по причине прогрессирования рассматриваемого осложнения гестации. В III основной подгруппе в результате интенсивной терапии тяжелой преэклампсии, клиника данного осложнения беременности не прогрессировала только у 5 (7,1%) женщин, составивших 1 группу, что дало возможность пролонгировать беременность. По рО2 венозной крови отмечалась выраженная положительная динамика. Значения данного показателя снизились до цифр от 51 до 43 мм рт. ст. и менее. Улучшение значений парциального давления кислорода в венозной крови, клинико-лабораторных показателей удалось добиться только у 5 из 15 пациенток в сроке беременности более 36 недель. У остальных 10 из 15 женщин в сроке 36-40 недель и у всех пациенток в сроке 27-35 недель беременности, несмотря на проводимое лечение тяжелой преэклампсии, наблюдалось возрастание парциального давления кислорода венозной крови, значения которого составили 52 и более мм рт. ст., и ухудшение клинического состояния беременных. Они были родоразрешены путем операции кесарево сечение по причине отсутствия должного эффекта от проводимой терапии преэклампсии. На рисунке 14 представлен график разброса значений парциального давления кислорода (рО2) венозной крови до и после лечения преэклампсии. По оси абсцесс выстроены значения рvО2 до лечения, по оси ординат – после. Облакоточки, отражающие состояние беременных с ухудшением состояния, расположены выше. 119 Необходимо отметить, что колебания значений парциального давления кислорода венозной крови у беременных с артериальной гипертензией без значительной протеинурии и преэклампсией регистрировались раньше, чем происходили изменения лабораторных и клинических показателей. Рисунок 14 - Диаграмма рассеяния значений парциального давления кислорода (рО2) венозной крови до и после лечения артериальной гипертензии без значительной протеинурии и преэклампсии у женщин с улучшением и ухудшением состояния На основании полученных данных представляется возможным составить алгоритм прогнозирования ухудшения состояния беременных в динамике лечения артериальной гипертензии без значительной протеинурии и преэклампсии по изменению парциального давления кислорода в венозной крови: 1) если у женщины с артериальной гипертензией без значительной протеинурии рО2 венозной крови после лечения стал больше или равен 37, то вероятно ухудшение; 120 2) если у женщины с преэклампсией средней степени тяжести рО2 венозной крови после лечения стал больше или равен 43, то вероятно ухудшение; 3) если у женщины с тяжелой преэклампсией рО2 венозной крови после лечения стал больше или равен 52, то вероятно ухудшение. Для оценки качества предлагаемого алгоритма была составлена таблица сопряженности соответствия прогноза состояния по парциальному давлению кислорода в венозной крови и наблюдаемой клинической картины. Проведен расчет операционных характеристик теста. Чувствительность — доля пациенток с положительным значением теста (величина парциального давления кислорода в венозной крови выше порогового значения для данной степени тяжести преэклампсии) среди больных, то есть, всех женщин, кому потребовалось экстренное родоразрешение. Специфичность — доля пациенток с отрицательным значением теста (величина парциального давления кислорода в венозной крови ниже порогового значения для данной степени тяжести преэклампсии) среди здоровых, то есть женщин, которым пролонгировали беременность. Прогностическая ценность положительного результата – доля больных среди лиц с положительным значение теста (величина парциального давления кислорода в венозной крови выше порогового значения для данной степени тяжести преэклампсии). Прогностическая ценность отрицательного результата — доля здоровых среди лиц с отрицательным значением теста (величина парциального давления кислорода в венозной крови ниже порогового значения для данной степени тяжести преэклампсии). Латинский квадрат для артериальной гипертензии без значительной протеинурии представлен в таблице 31. 121 Таблица 31 - Четырехпольная таблица сопряженности для артериальной гипертензии без значительной протеинурии Клиниколабораторная картина Благоприятная Результат по рО2 венозной крови после лечения Предсказан Предсказан благоприятный неблагоприятный прогноз прогноз 54 1 Неблагоприятная Всего 0 54 5 6 Всего 55 5 60 Чувствительность —100%. Специфичность — 98% . Прогностическая ценность положительного результата —83%. Прогностическая ценность отрицательного результата — 100%. Латинский квадрат для преэклампсии средней степени тяжести представлен в таблице 32. Таблица 32 - Четырехпольная таблица сопряженности для средней степени тяжести преэклампсии Клиниколабораторная картина Благоприятная Результат по рО2 венозной крови после лечения Предсказан Предсказан благоприятный неблагоприятный прогноз прогноз 50 4 Неблагоприятная Всего 3 53 24 28 Всего 54 27 81 Чувствительность —89%. Специфичность — 93% . Прогностическая ценность положительного результата —86%. Прогностическая ценность отрицательного результата — 94%. Латинский квадрат для тяжелой преэклампсии представлен в таблице 33. 122 Таблица 33 - Четырехпольная таблица сопряженности для тяжелой преэклампсии Клиниколабораторная картина Результат по рО2 венозной крови после лечения Предсказан Предсказан благоприятный неблагоприятный прогноз прогноз Благоприятная Всего 5 0 5 Неблагоприятная 2 63 65 Всего 7 63 70 Чувствительность —97%. Специфичность — 100% . Прогностическая ценность положительного результата —100%. Прогностическая ценность отрицательного результата — 71%. Несмотря на то, что в группах женщин с артериальной гипертензией без значительной протеинурии и тяжелой преэклампсией получены 100% чувствительность и специфичность соответственно, следует иметь ввиду малое число наблюдений с плохими и благоприятными исходами в этих группах (по 5). Следовательно, доверительный интервал, в котором лежат истинные значения чувствительности и специфичности весьма широк. Так, 95% доверительный интервал 100% чувствительности или специфичности, рассчитанный как 5 случаев из 5, имеет доверительный интервал: 56,6–100% (расчет по методу Вилсона). Значение парциального давления кислорода в венозной крови – критерий, который наиболее точно отражает состояние, соответствующее тяжести патологического процесса у беременных с преэклампсией, и он может применяться как для диагностики, так и для контроля эффективности проводимой терапии в комплексной оценке рассматриваемого осложнения гестации. Предлагаемый способ оценки степени тяжести преэклампсии объективно разделяет различные ее формы, является более точно отражающим состояние 123 женщин показателем, который реагирует на изменения, происходящие в организме беременной гораздо раньше, чем меняются клинические и лабораторные данные и коррелирует с проявлениями заболевания, определяемого традиционными способами. Уровень парциального давления кислорода в венозной крови отражает степень тканевой гипоксии в организме матери и, поэтому, он с большей чувствительностью, точностью и объективностью отражает глубину патологических процессов, происходящих при преэклампсии. Клинический пример 1. Беременная С., 21 год, поступила по направлению врача женской консультации в отделение акушерской патологии беременности. Срок гестации 33 недели. При поступлении: жалобы на отеки стоп и голеней в течение недели, при измерении артериальное давление было на цифрах 150 и 100 мм рт. ст. на обеих руках (исходное – 110 и 70 мм рт. ст.), протеинурия - 0,49 г/л, на глазном дне - ангиопатия сетчаки с явлениями значительного ангиоспазма, ухудшение биохимических, общеклинических анализов крови. У женщины был осуществлен забор крови из локтевой вены при помощи устройства для взятия венозной крови для исследования в газовом анализаторе и определено рО2 венозной крови на газовом анализаторе ABL 5 фирмы Radiometеr (Дания). Значения указанного параметра венозной крови составило 48 мм рт. ст., что соответствовало по предлагаемому нами способу оценки преэклампсии средней степени тяжести. Было начато комплексное патогенетическое лечение рассматриваемого осложнения беременности, которое дало положительный эффект. Парциальное давление кислорода в венозной крови в динамике снизилось до 36 мм рт. ст., что соответствовало по предлагаемому нами способу оценки артериальной гипертензии без значительной протеинурии, при этом, колебания газового состава крови происходили раньше, чем изменения лабораторных и клинических показателей. Пациентка провела в стационаре 14 дней. После полного курса лечения рО2 венозной крови уменьшилось до 33 мм рт. ст., что, по предлагаемому нами способу оценки, соответствовало цифрам, характерным для неосложненной беременности. Дальнейшее наблюдение за беременной до наступления момента родов не выявило проявлений преэклампсии. Роды 124 произошли в срок 38 недель беременности и завершились рождением здорового ребенка. Клинический пример 2. Беременная М., 35 лет, доставлена в отделение реанимации и интенсивной терапии при сроке 35 недель гестации. При поступлении: жалобы на тяжесть в голове, прибавку в весе 24 килограмма, отеки нижних конечностей, передней брюшной стенки, кистей рук, при измерении артериальное давление держалось на цифрах 160 и 100 мм рт. ст. на правой руке и 170 и 110 мм рт. ст. на левой руке (исходное – 120 и 80 мм рт. ст.), белок в моче 3 г/л, на глазном дне – ангиоретинопатия II степени, в биохимическом и общеклиническом анализе крови - выраженные изменения. Проведение ультразвукового исследования выявило синдром задержки развития плода II степени, асимметричная форма. Женщина на учете в женской консультации не состояла. У беременной был осуществлен забор крови из локтевой вены при помощи устройства для взятия венозной крови для исследования в газовом анализаторе и определено парциальное давление кислорода венозной крови на газовом анализаторе ABL 5 фирмы Radiometеr (Дания), которое равнялось 62 мм рт. ст. Это соответствовало по предлагаемому нами способу оценки, тяжелой преэклампсии. Начатая терапия данного осложнения беременности не дала должного эффекта, рО2 венозной крови повысилось до 72 мм рт.ст. Было принято решение досрочно родоразрешить женщину путем операции кесарево сечение в экстренном порядке по жизненным показаниям. Клинический пример 3. Пациентка Х., 27 лет находилась на стационарном лечении в отделении акушерской патологии беременности и готовилась на плановое оперативное родоразрешение с диагнозом: Беременность 38 недель. Миопия высокой степени осложненная. У женщины был осуществлен забор крови из локтевой вены при помощи устройства для взятия венозной крови для исследования в газовом анализаторе и определено парциальное давление кислорода венозной крови на газовом анализаторе ABL 5 фирмы Radiometеr (Дания), которое составило 29 мм рт. ст. и соответствовало, по предполагаемому нами способу оценки, неосложненному течению беременности. Клинических 125 данных за преэклампсию у пациенки также не было выявлено. Первые клинические проявления рассматриваемого осложнения беременности были отмечены у женщины через 4 дня пребывания в стационаре, показатель рО2 венозной крови к тому времени повысился до 39 мм рт. ст., что по нашему способу расценивалось, как артериальная гипертензия без значительной протеинурии. Появились отеки, повышение артериального давления до цифр 140 и 100 мм рт. ст., протеинурия составила 0,33 г/л, на глазном дне - ангиопатия сетчаки с явлениями умеренного ангиоспазма. Было назначено патогенетическое лечение артериальной гипертензии без значительной протеинурии, на фоне которого наблюдалось: нарастание отеков, увеличение содержания белка в суточной моче динамика на глазном дне - нестабильная гемодинамика, до 0,99 г/л, отрицательная ангиоретинопатия I степени, ухудшение биохимического и общеклинического анализа крови. Парциальное давление кислорода венозной крови уже составляло 47 мм рт. ст. Рост цифр рО2 венозной крови происходил раньше, чем изменения лабораторных и клинических показателей. Беременная была родоразрешена путем операции кесарево сечение в сроке 39 недель в связи с отсутствием должного эффекта от терапии преэклампсии средней степени тяжести. Данные клинические примеры показывают работоспособность предлагаемого метода оценки степени тяжести преэклампсии. Регулярный мониторинг состояния женщины во время беременности способствует снижению осложнений и нормальному течению гестации с последующим рождением здорового ребенка. 126 ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ Преэклампсия является актуальной проблемой современного клинического акушерства. Несмотря на постоянные попытки улучшить качество диагностики рассматриваемого осложнения беременности, до сих пор не существует способа, позволяющего с достаточной степенью достоверности определить тяжесть преэклампсии и, особенно прогнозировать ее дальнейшее течение, что необходимо для выбора своевременной акушерской тактики [Сидорова И.С. и др., 2008]. Несмотря на существование различных теорий возникновения и развития преэклампсии, в настоящее время многие исследователи рассматривают указанное осложнение беременности, как острую патологию эндотелия [Зайнулина М.С., 1995; Шебеко В.И., 1999; Шифман Е.М., 2003; Киселева Н.И. и др., 2004; Сухих Г.Т., Мурашко Л.Е., 2010], один из механизмов развития которой обусловлен наличием генерализованного спазма сосудов и недостаточности функции системы микроциркуляции в тканях [Вихляева Е.М., 2009]. По мере прогрессирования преэклампсии происходит микроциркуляции: капилляров, резко артериолы значительное уменьшается спазмированы, ухудшение количество венулы периферической функционирующих расширены, отмечаются периваскулярные и внутрисосудистые изменения [Савельева Г.М., 2008; Манухин И.Б. с соавт., 2012]. Данные процессы ведут к меньшей утилизации кислорода тканями из крови и повышению оксигенации венозной крови с последующим возникновением тканевой гипоксии. При преэклампсии наблюдается ухудшение капиллярного кровообращения в легких с нарушением легочной вентиляции, вследствие чего достаточно рано меняется газовый состав крови [Wanger J. et al., 2005]. Возникает артериальная гипоксемия. Развитие тканевой гипоксии, артериальной гипоксемии, оксигенации венозной крови приводят к изменению кислотно-щелочного состояния, нарушению постоянства гомеостаза внутренней среды материнского организма. Для количественной характеристики оксигенации 127 крови чаще всего используют парциальное давление кислорода - рО2 [Зильбер А.П., 1997]. Показатели газов крови и кислотно-основного равновесия являются наиболее точным критерием состояния обменных процессов и наиболее объективно доказывают наличие гипоксических изменений у беременных с преэклампсией. В отечественной и зарубежной литературе имеется небольшое количество работ, посвященных изучению газового состава, кислотно-основного равновесия крови и легочной вентиляции у беременных с преэклампсией. Впервые в данном исследовании были сопоставлены показатели газового состава венозной крови, в частности, парциальное давление кислорода, и степень тяжести преэклампсии и предложен новый способ оценки тяжести рассматриваемого осложнения беременности (получен патент РФ на изобретение № 2521359 бюллетень 18 от 27.06.2014). Целью работы явилась оптимизация исходов беременности и родов у женщин с преэклампсией путем включения в комплексную оценку тяжести рассматриваемого осложнения гестации теста на определение уровня парциального давления кислорода в венозной крови. Согласно поставленным задачам, мы изучили у беременных с артериальной гипертензией без значительной протеинурии и преэклампсией состав газов артериальной и венозной крови (парциальное давление углекислого газа - рСО2, парциальное давление кислорода – рО2, артерио-венозная разница по кислороду - аврО2), кислотно-щелочное равновесие артериальной и венозной крови (концентрация водородных ионов - рН, дефицит оснований - ВЕ, бикарбонатные буферы - SB, AB, белковые буферы – ВВ), легочную вентиляцию (частота дыхания – F, глубина дыхания – Vt, минутный объем легочной вентиляции – VЕ, объем форсированного выдоха за 1 секунду - FEV1,0). Исследование газового состава и кислотно-щелочного равновесия артериальной и венозной крови проводилось на газовом анализаторе «ABL 5» фирмы «RADIOMETER» (Дания). Взятие у женщин артериальной и венозной крови осуществляли при помощи устройства для взятия артериальной и венозной 128 крови для исследования в газовом анализаторе (получен патент РФ на полезную модель № 115195). Изучение легочной вентиляции у пациенток проводилось спомощью спирографа «ДИАМАНТ С» ЗАО «ДИАМАНТ» (Россия). Клинические наблюдения проведены у 323 женщин, из них 291 беременная и 32 пациентки вне беременности. Группу беременных составили 211 пациенток с артериальной гипертензией без значительной протеинурии и преэклампсией в третьем триместре и 80 женщин с неосложненным течением гестации. Беременные с АГБЗП и преэклампсией вошли в основную группу и были распределены на три подгруппы: I - 60 беременных с артериальной гипертензии без значительной протеинурии; II - 81 пациентка со средней степенью тяжести преэклампсии; III - 70 беременных с тяжелой преэклампсией. Женщины с беременностью, протекающей без осложнений, с целью изучения газового состава, кислотно-щелочного равновесия крови, легочной вентиляции во втором и третьем триместрах неосложненной гестации, были распределены на две группы: I - 35 женщин во втором триместре беременности; II – 45 пациенток в третьем триместре беременности. Группу сравнения, по отношению к беременным с артериальной гипертензией без значительной протеинурии и преэклампсией, составили 45 женщин с нормально протекающей беременностью в третьем триместре гестации. Все беременные подбирались без экстрагенитальных заболеваний. При определении степени тяжести преэклампсии мы руководствовались: Междунaродной стaтистической клaссификации болезней и проблем, связанных со здоровьем X пересмотра, принятой 43 Всемирной aссамблеей здрaвоохранения, клиническими рекомендациями Министерства здравоохранения Российской Федерации № 15-4/10/2/7138 от 23.09.2013 года «Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия». Сохранение постоянства внутренней среды организма и, в частности, газового состава и кислотно-щелочного равновесия крови, является необходимым условием нормальной жизнедеятельности организма [Тикиджиев 129 А.В., 2008]. Это общее положение приобретает особую актуальность, когда речь идет о беременной женщине, в организме которой, в связи с развитием беременности происходит сложнейшая перестройка обменных процессов. Состояние газового состава, кислотно-основного равновесия крови и легочной вентиляции при неосложненной беременности отличаются от таковых у небеременных. При изучении газового состава крови у пациенток с неосложненной беременностью нами было отмечено повышение уровня парциального давления кислорода в артериальной крови во втором триместре гестации до 100,27±0,63 мм рт. ст., достоверно отличающееся от значений раО2 у небеременных – 93,35±1,32 мм рт. ст. (р=0,001). В третьем триместре, по мере роста срока беременности у женщин с неосложненным течением гестации, парциальное давление кислорода в артериальной крови продолжало оставаться выше границ значений данного показателя для небеременных - 97,43±0,63 мм рт. ст. (р=0,033). В венозной крови парциальное давление кислорода было ниже во втором и третьем триместрах неосложненной беременности и соответствовало 34,36±2,07 мм рт. ст. (р=0,025) и 31,84±1,61 мм рт. ст. (р=0,003). В артериальной и венозной крови отмечалось достоверное снижение содержания парциального давления углекислого газа у женщин с неосложенным течением беременности во втором и третьем триместрах. Во втором триместре беременности гипокапния в артериальной и венозной крови наблюдалась значительно чаще, чем у небеременных: в артериальной крови - у 64% пациенток, и в среднем уровень раСО2 составил 33,27±0,63 мм рт. ст. (р=0,000), в венозной крови гипокапния выявлена у 80% женщин и значения парциального давления углекислого газа были в пределах 40,33±0,54 мм рт. ст. (р=0,000). Парциальное напряжение углекислого газа в крови пациенток в третьем триместре беременности отражает более выраженную гипокапнию, чем во втором триместре: в артериальной крови - у 79% пациенток, и раСО2 колебался в среднем 30,26±0,68 мм рт. ст. (р=0,000), в венозной крови – у 130 100% женщин наблюдались низкие цифры парциального давления углекислого газа, в среднем рvСО2 равнялся 32,67±0,46 мм рт. ст. (р=0,000). Эти выводы согласуются с данными авторов, которые занимались этой проблемой [Милованов А.П., 1999; Новикова С.В. с соавт., 2008]. Артерио-венозная информацию о разница тканевом по кислороду потреблении дает кислорода наиболее и полную распределении периферического кровотока. Во втором и третьем триместрах неосложненной беременности было выявлено достоверное повышение аврО2, причем, наибольшее значение данного показателя наблюдалось во втором триместре гестации, 65,91±2,17 мм рт. ст. (р=0,000). Увеличение артерио-венозного градиента по кислороду по мере роста срока неосложненной беременности, происходило за счет повышения оксигенации артериальной крови и снижения содержания кислорода в венозной крови. Уменьшение рvО2 наблюдалось в результате усиленной утилизации кислорода тканями из-за возрастающих потребностей материнского организма и растущего внутриутробного плода. Повышенная оксигенация артериальной крови у женщин во втором и третьем триметрах неосложненной адаптационной перестройкой беременности у них объясняется легочного дыхания: характерной уменьшается неравномерность вентиляции и кровотока в легких, возникновение гипокапнии, что сопровождается развитием гипервентиляции и увеличением содержания парциального давления кислорода в артериальной крови. Таким образом, полученные в результате нашего исследования сведения согласуются с данными литературы об увеличении артерио-венозного градиента по кислороду по мере роста срока неосложненной беременности [Зильбер А.П. с соавт., 1997; Климов В.А., 2008]. По данным отечественных и зарубежных авторов [Бурлев В.А. с соавт., 1992; Савельева Г.М., 2008; Leviton A. et al., 2011; Uzan J.et al., 2011] во втором и третьем триместрах неосложненной беременности происходит большее накопление количества недоокисленных продуктов обмена по сравнению с небеременными. Эти выводы подтверждены и нашими исследованиями. 131 В артериальной крови во втором триместре гестации дефицит оснований в среднем составил -3,46±0,27 мэкв/л крови (р=0,000). При этом ВЕ в пределах границ значений, полученных для небеременных, был лишь у 36% женщин. У остальных 64% пациенток значения величины дефицита оснований оценивались, как явление метаболического ацидоза. В третьем триместре неосложненной беременности в артериальной крови происходили более выраженные изменения в балансе кислот и щелочей. Наблюдалось еще большее накопление кислых продуктов обмена и ВЕ в среднем составлял -5,20±0,48 мэкв/л крови (р=0,000). Значения дефицита оснований артериальной крови, расцениваемые как явления метаболического ацидоза, в третьем триместре отмечались у 82% женщин. При этом, если во втором триместре неосложненной беременности нижняя граница величины ВЕ была -6,16 мэкв/л крови, то в третьем триместре она равнялась -10,39 мэкв/л крови. Количество недоокисленных продуктов обмена в венозной крови у беременных женщин во втором триместре, так же как и в артериальной крови, несколько превышало цифры, характерные для небеременных. В венозной крови во втором триместре неосложненной беременности дефицит оснований в среднем составил -4,32±0,27 мэкв/л крови (р=0,026). В третьем триместре гестации в венозной крови наблюдалось достоверно большее (р=0,000) накопление кислых продуктов обмена, по сравнению со вторым триместром (- 5,81±0,52 мэкв/л крови). Увеличение количества кислых продуктов в крови во II триместре беременности приводит к раздражению дыхательного центра и гипервентиляции, удалению избытка летучих кислот через легкие, результатом чего является гипокапния - дыхательный алкалоз. Взаимосвязь между количеством недоокисленных продуктов и парциальным напряжением углекислого газа в крови беременных проявляется следующим образом: чем больше количество недоокисленных продуктов обмена, тем более выражена гипокапния. Параллельно с большим накоплением кислых продуктов обмена у пациенток в III триместре беременности 132 происходит и более выраженное понижение парциального напряжения углекислого газа крови. На изменение показателей кислотно-щелочного равновесия крови при беременности в сторону ацидоза указывает также и некоторое снижение щелочных резервов крови. С увеличением степени метаболического ацидоза во втором и третьем триместрах беременности происходит снижение количественного содержания буферов крови, как карбонатных (SB,AB), так и всех буферных оснований (ВВ). Значения буферов артериальной крови во втором триместре беременности были меньше границ значений, полученных для небеременных. Снижение показателя ВВ отмечалось у 64% женщин, SB – у 56%, АВ – у 24% пациенток. В третьем триместре гестации особенно резко выражено уменьшение щелочных резервов артериальной крови: ВВ - у 89%, SB – у 67%, АВ – у 49% беременных женщин. При анализе показателей буферов венозной крови во втором и третьем триместрах неосложненной беременности, как и в артериальной крови, выявлено достоверное снижение щелочных резервов, по сравнению с данными показателями у небеременных, особенно значительно выраженное в третьем триместре гестации. Многие исследователи, определявшие концентрацию водородных ионов в крови беременных, отмечали снижение водородного показателя крови (рН) по мере развития беременности [Комисарова Л.В., 1988; Тикиджиев А.В., 2008; Стрижаков А.Н. с соавт., 2009]. Сдвига рН крови у женщин с неосложненной беременностью мы не наблюдали, что указывает на достаточность компенсаторных механизмов у данной категории пациенток. Процесс сдвига активной реакции крови не происходил, несмотря на изменения в метаболизме. Концентрация водородных ионов во втором триместре беременности была в среднем в артериальной крови – 7,394±0,001, в венозной крови - 7,311±0,001; в третьем триместре рН 133 определялся в артериальной крови – 7,396±0,001, в венозной крови 7,304±0,002. Перемещения рН в сторону кислой реакции не было выявлено ни у одной беременной женщины. Это доказывает, что регулирующие реакции организма здоровой беременной быстро выравнивают ацидотические сдвиги, и организм мало страдает от изменений в метаболизме. Изучение показателей кислотно-щелочного равновесия крови пациенток во втором и третьем триместрах гестации, позволило установить, что при физиологически протекающей беременности, даже на более ранних сроках, возможны отклонения в балансе кислот и щелочей, которые выражаются в развитии компенсированного метаболического ацидоза и дыхательного алкалоза. С увеличением срока беременности указанные изменения приобретают более выраженный характер. Основной задачей внешнего дыхания является обеспечение оптимального напряжения кислорода и углекислого газа артериальной крови при любом уровне метаболизма [Goldsmith L.T. et al., 1995; Levitzky M.G., 2007]. Изучение показателей легочной вентиляции у женщин во II и III триместрах неосложненной гестации показало, что по мере роста срока беременности выраженных изменений изучаемых параметров не происходило, но имелась тенденция к увеличению минутного объема легочной вентиляции за счет учащения и углубления дыхания во II триместре и, в большей мере, за счет учащения дыхания в III триместре. Объем форсированного выдоха за 1 секунду в течение физиологической беременности снижался и достигал достоверно наименьших значений в III триместре гестации. Таким образом, при анализе всех показателей газового состава, КОС крови и легочной вентиляции у беременных во втором и третьем триместрах неосложненной беременности можно отметить у многих пациенток развитие метаболического ацидоза и реже - дыхательного алкалоза. Однако, все изменения компенсированы. Сдвига рН в сторону кислой или щелочной реакции мы не наблюдали. 134 Установленные значения газового состава, кислотно-основного состояния артериальной и венозной крови, легочной вентиляции во втором и третьем триместрах физиологической беременности могут быть использованы в качестве показателей, характеризующих «норму беременности». Проведенные исследования выявили, что показатели газового состава, кислотно-щелочного равновесия крови и легочной вентиляции у женщин с артериальной гипертензией без значительной протеинурии и преэклампсией различной степени тяжести изменяются по сравнению с таковыми при нормально протекающей беременности. При рассмотрении парциального напряжения газов артериальной крови мы смогли констатировать, что при артериальной гипертензии без значительной протеинурии и средней степени тяжести преэклампсии оксигенация артериальной крови была на уровне нижней физиологической границы (раО2 91,94±0,69 мм рт. ст. и 88,02±0,54 мм рт. ст. соответственно). При сопоставлении с контрольным значением парциального давления кислорода в артериальной крови получены статистически достоверные различия (р=0,033 и р<0,001 соответственно). Повидимому, данный уровень раО2 у женщин с артериальной гипертензией без значительной протеинурии и преэклапсией необходимо рассматривать как состояние относительной гипоксемии. Этот вывод базируется на результатах исследования газообмена у женщин во II и III триместрах физиологически протекающей беременности и на данных литературы [Тимофеева Т.В., 2003; Аcharya G., Sitras V., 2009]. В нашем исследовании у пациенток в конце неосложненной беременности парциальное давление кислорода в артериальной крови, как было описано выше, превышало верхнюю границу значений для небеременных. Повышенная оксигенация артериальной крови у женщин во II и III триместрах беременности, протекающей без осложнений, вполне объясняется характерной адаптационной перестройкой у них легочного дыхания: уменьшается неравномерность вентиляции и кровотока в легких, что приводит к развитию гипервентиляции и увеличению содержания рО2 артериальной крови. 135 Значительное снижение парциального напряжения кислорода в артериальной крови установлено у беременных с тяжелой преэклампсией. В этой группе женщин, несмотря на развитие общей гипервентиляции, раО2 составило 79,51±1,27 мм рт. ст. (р<0,001), то есть отмечалась выраженная артериальная гипоксемия, что согласуется с литературными данными [Окоев Г.Г. с соавт., 1989; Новикова С.В. с соавт., 2008]. Нарушения преэклампсией не элиминации углекислого наблюдалось. Выявлено газа у снижение беременных цифр с раСО2: недостоверное у женщин с артериальной гипертензией без значительной протеинурии до 29,33±0,51 мм рт. ст. (р=0,612), достоверное у пациенток со средней степенью тяжести преэклампсии – до 27,92±0,40 мм рт. ст. (р=0,010) и с тяжелой преэклампсией – до 26,55±0,51 мм рт. ст. (р<0,001). Несмотря на уменьшение рСО2 артериальной крови у пациенток с артериальной гипертензией без значительной протеинурии и преэклампсией, средние значения данного показателя находились на уровне нижней физиологической границы. Следовательно, напряжением компенсаторных механизмов у беременных с преэклампсией удается поддерживать нормальный уровень раСО2. У пациенток с тяжелой формой преэклампсии происходит наиболее выраженное снижение парциального давления кислорода в артериальной крови, поэтому основным признаком дыхательной недостаточности у данной категории женщин является гипоксемия, причина которой – нарушение вентиляции и кровотока в легких, ухудшение оксигенации крови в них. Эти выводы согласуются с данными исследователей, занимающихся этой проблемой [Чижов А.Я. с соавт., 1989; Краснопольский В.И. с соавт., 2005]. Контрольная величина парциального давления кислорода в венозной крови составила 31,84±1,61 мм рт. ст., что было достоверно ниже (р=0,003) рvО2 у небеременных. При артериальной гипертензии без значительной протеинурии обнаружена существенная разница по этому показателю по отношению к группе сравнения (р=0,003) и отмечалась тенденция к повышению рО2 венозной крови (39,19±1,61 мм рт. ст.). У женщин со 136 средней степенью тяжести и тяжелой преэклампсией парциальное давление кислорода в венозной крови достоверно отличалось от значения группы сравнения и составило 46,66±1,56 мм рт. ст. (р=0,005) и 57,94±1,70 мм рт. ст. соответственно (р<0,001). Рассмотрение вариационного ряда величин рvО2 у пациенток с артериальной гипертензией без значительной протеинурии и преэклампсией в III триместре гестации дает возможность определения границ колебаний значений данного показателя: для АГБЗП парциальное давление кислорода в венозной крови варьировало от 37,02 до 42,36 мм рт. ст., для средней преэклампсии – от 42,45 до 50,87 мм рт. ст., для тяжелой преэклампсии – от 52,41 до 63,27 мм рт. ст. Повышение оксигенации венозной крови сопровождалось уменьшением артерио-венозной разницы по кислороду, особенно при тяжелой преэклампсии. При артериальной гипертензии без значительной протеинурии аврО2 была равна 52,75±1,74 мм рт. ст. (р=0,024), при средней степени тяжести преэклампсии данный показатель составлял 41,36±1,59 мм. рт. ст. (р<0,001), тяжелая преэклампсия сопровождалась уменьшением артерио-венозной разницы по кислороду до 21,57±1,86 м. рт. ст. (р<0,001). Снижение аврО2 было обусловлено также и развивающейся гипоксемией. Эти выводы согласуются с данными литературы [Зильбер А.П. с соавт., 1997; Савельева Г.М., 2008]. Данный факт повышения парциального давления кислорода в венозной крови по мере прогрессирования преэклампсии можно связать с нарушениями в системе микроциркуляции, проявляющимися раскрытием артерио-венозных шунтов, артериализацией венозной крови и с изменениями тканевого метаболизма. По данным некоторых авторов [Гутырчик Л.И., 1971; Кулаков В.И., 2008] количество недоокисленных продуктов обмена в артериальной и венозной крови беременных с артериальной гипертензией без значительной протеинурии и преэклампсией превышает таковые в крови пациенток с 137 неосложненным течением гестации. Эти выводы согласуются с результатами, полученными в нашем исследовании. Изучение кислотно-щелочного состояния у беременных с артериальной гипертензией без значительной протеинурии и преэклампсией в целом свидетельствует о сдвигах его, в основном, в метаболическом компоненте, в то время как дыхательный компонент не претерпевал выраженных изменений и был направлен на компенсацию метаболического ацидоза. У женщин с артериальной гипертензией без значительной протеинурии, несмотря на значительное снижение дефицита оснований (-6,40±0,26 мэкв/л крови), не было существенного сдвига рН в кислую сторону (7,388±0,001). При средней степени тяжести и тяжелой преэклампсии, несмотря на наличие относительной гипокапнии (раСО2 27,92±0,40 мм рт. ст. и 26,55±0,51 мм рт. ст.), отмечался сдвиг в кислую сторону (рН=7,375±0,001 и 7,362±0,001 соответственно) на фоне достоверного нарастания метаболического компонента (ВЕ -6,93±0,26 мэкв/л крови и -9,14±0,18 мэкв/л крови). У беременных с артериальной гипертензией без значительной протеинурии и преэклампсией, по отношению к группе сравнения, отмечалось уменьшение щелочных резервов крови, как бикарбонатных (SB, так AB), и белковых (ВВ). Более значительное снижение показателей SB, ВВ и АВ наблюдалось у женщин со средней степенью тяжести и тяжелой преэклампсией. В ответ на развитие метаболического ацидоза сначала происходит первая стадия компенсаторной реакции выведение кислых валентностей в форме углекислого газа, следствием чего является гипокапния, а затем, по мере нарастания ацидоза - количественное снижение карбонатных буферов и буферных оснований. Полученные результаты показывают, что с нарастанием степени тяжести преэклампсии происходят более выраженные метаболические и дыхательные изменения в организме беременных, литературным данным [Алимхаджиева М.А., 2009]. что соответствует 138 Нарушенный тканевой метаболизм уменьшает утилизацию кислорода тканями из крови, что может иметь определенное значение в повышении оксигенации венозной крови и в развитии тканевой гипоксии. Блокада системы микроциркуляции на фоне повышенного системного артериального давления приводит к сбросу крови через анастомозы из артериальной системы в венозную. Следовательно, оксигенация венозной крови и артерио-венозная разница по кислороду у беременных с артериальной гипертензией без значительной протеинурии и преэклампсией характеризуют распределение периферического кровотока и степень тканевой гипоксии. При исследовании показателей внешнего дыхания обращало на себя внимание выраженное увеличение минутного объема легочной вентиляции (VЕ) у женщин с тяжелой преэклампсией, происходящее за счет достоверного учащения и, в меньшей степени, углубления дыхания, а также значительное снижение объема форсированного выдоха за 1 секунду у пациенток со средней и тяжелой преэклампсией, что объяснимо и литературными источниками [Туманова Л.Е. с соавт., 1986; Wanger J. et al., 2005]. Таким образом, у беременных с преэклампсией было выявлено увеличение явлений метаболического ацидоза. Несмотря на выделение избытка летучих кислот через легкие и развитие ком пенсаторного дыхательного алкалоза, снижение количества буферов крови, наблюдалась декомпенсация ацидоза, особенно у женщин III основной подгруппы. Компенсаторным увеличением легочной вентиляции у беременных с преэклампсией достигалась только нормализация раСО2, тогда как попытки ликвидировать таким путем гипоксемию оказывались безуспешными. Это приводило к значительному увеличению работы дыхания и повышению его энергетической стоимости. Для решения задачи, цель которой выявить наиболее информативный показатель тяжести преэклампсии по значениям газового состава и КОС артериальной и венозной крови беременных, применяли дискриминантный анализ. Использовали пошаговый метод с включением предикторов, при 139 котором компьютерный алгоритм вводит последовательно переменные (показатели газового состава и кислотно-основного состояния крови), исходя из их способности различать (дискриминировать) группы. На первом этапе в качестве возможных предикторов мы рассмотрели все показатели газов и КОС крови в артерии и вене, которые выбрал компьютер. На выходе получили – раО2, ВЕа, SВа, ВВа, р vО2, SВv. На втором этапе в результате пошагового отбора, который осуществлял компьютерный алгоритм, в качестве возможных предикторов мы рассмотрели показатели газового состава и КОС только венозной крови, учитывая, что в практическом здравоохранении более доступно и удобно осуществлять забор венозной крови. На выходе получили – р vО2, SВv, ВВv. На предыдущих этапах была возможна некоторая корреляция между предикторами, которая ухудшала качество модели (невозможно представить ситуацию, когда изменится один показатель без изменения других). Поэтому на третьем этапе в качестве возможных предикторов мы рассмотрели только нерассчитываемые, а непосредственно измеряемые венозные показатели: рСО2, рО2, рН. В этом случае пошаговым дискриминантным анализом был выбран единственный показатель - парциальное давление кислорода в венозной крови. Был проведен корреляционный анализ взаимосвязи клинико-лабораторных проявлений артериальной гипертензии без значительной протеинурии и преэклампсии с уровнем парциального давления кислорода в венозной крови у беременных. Нами выявлено, что существуют «выраженные» положительные ассоциации между: уровнем рvО2 и систолическим (r=0,874, р<0,001) и диастолическим (r=0,903, р<0,001) артериальным давлением, количеством белка в моче (r=0,814, р<0,001) для артериальной гипертензии без значительной протеинурии; уровнем рО2 венозной крови и систолическим артериальным давлением (r=0,885, р<0,001), протеинурией (r=0,874, р<0,001) для средней тяжести преэклампсии; уровнем рvО2 и систолическим давлением (r=0,870, р<0,001) для тяжелой преэклампсии. артериальным 140 Значение парциального давления кислорода в венозной крови – это критерий, наиболее точно отражающий состояние, соответствующее тяжести патологического процесса у пациенток с артериальной гипертензией без значительной протеинурии и преэклампсией и коррелирующий с объективными проявлениями рассматриваемого осложнения гестации. Таким образом, рvО2 можно считать информативным показателем тяжести преэклампсии и использовать в комплексной оценке степени тяжести данной патологии беременности. Нами предложен способ определения степени тяжести преэклампсии у беременных путем определения парциального давления кислорода в венозной крови (патент РФ на изобретение № 2521359 бюллетень 18 от 27.06.2014). При содержании рО2 в венозной крови от 37 до 42 миллиметров ртутного столба оценивали артериальную гипертензию без значительной протеинурии, при колебании парциального давления кислорода в венозной крови от 43 до 51 миллиметров ртутного столба - преэклампсию средней степени тяжести, при содержании рvО2 от 52 миллиметров ртутного столба и выше – тяжелую преэклампсию, что полностью соответствовало патоморфологическим и клиническим данным. Колебания значений парциального давления кислорода венозной крови у беременных с артериальной гипертензией без значительной протеинурии и преэклампсией регистрировались раньше, чем происходили изменения лабораторных и клинических показателей. Учитывая результаты операционных характеристик метода диагностики артериальной гипертензии без значительной протеинурии и степени тяжести преэклампсии на основе определения парциального давления кислорода в венозной крови у беременных (чувствительность, специфичность, прогностическая ценность положительного результата, прогностическая ценность отрицательного результата), рассчитанных при построении латинского квадрата, можно считать данный способ высокоэффективным и чувствительным. 141 Всем пациенткам с артериальной гипертензией без значительной протеинурии и преэклампсией проводилось комплексное дифференцированное лечение данного клиническим осложнения рекомендациям беременности, Министерства осуществляемое здравоохранения согласно Российской Федерации № 15-4/10/2/7138 от 23.09.2013г. «Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия». Наряду с наблюдением за клиническими и лабораторными показателями, осуществлялась оценка изменений парциального давления кислорода венозной крови в динамике терапии преэклампсии различной степени тяжести. На основании полученных данных был составлен алгоритм прогнозирования ухудшения состояния беременных в динамике лечения преэклампсии по изменению парциального давления кислорода в венозной крови: 1) если у женщины с артериальной гипертензией без значительной протеинурии рО2 венозной крови после лечения стал больше или равен 37, то вероятно ухудшение; 2) если у женщины с преэклампсией средней степени тяжести рО2 венозной крови после лечения стал больше или равен 43, то вероятно ухудшение; 3) если у женщины с тяжелой преэклампсией рО2 венозной крови после лечения стал больше или равен 52, то вероятно ухудшение. Значение парциального давления кислорода в венозной крови – критерий, который может применяться как для диагностики, так и для комплексной оценки эффективности проводимой терапии рассматриваемого осложнения гестации. Таким образом, способ определения парциального давления кислорода в венозной крови у беременных с артериальной гипертензией без значительной протеинурии и дополнительного преэклампсией критерия может быть комплексной использован оценки в качестве степени тяжести преэклампсии и контроля эффективности проводимого лечения в динамике. Высокая чувствительность и точность предложенного метода позволит принять своевременные профилактические меры, при эффективной терапии - 142 пролонгировать беременность, снизить перинатальную и материнскую заболеваемость и смертность. Несомненным достоинством является весьма простая и малозатратная методика, что делает рассматриваемый метод доступным для массового применения в общей лечебной сети. 143 ВЫВОДЫ 1. К концу неосложненной гестации у беременных, по сравнению с небеременными женщинами, происходят достоверные изменения изучаемых показателей газового состава артериальной (увеличение раО2 на 3% и уменьшение раСО2 на 25%) и венозной (снижение рvО2 на 22% и рvСО2 на 28%) крови, кислотно-щелочного равновесия артериальной (уменьшение ВЕа на 100%) и венозной (снижение ВЕv на 42%) крови, заключающиеся в развитии метаболического ацидоза, компенсированного респираторным алкалозом без достоверных изменений параметров легочной вентиляции. 2. При развитии артериальной гипертензии без значительной протеинурии у беременных, по сравнению с женщинами с неосложненным течением гестации, достоверные отклонения найдены в показателях газового состава артериальной (уменьшение раО2 на 4%) и венозной (увеличение рvО2 на 19%) крови, кислотно-щелочного равновесия артериальной (снижение ВЕа на 19%) и венозной (уменьшение ВЕv на 27%) крови, что указывает на развитие метаболического ацидоза без достоверных изменений параметров легочной вентиляции. 3. У беременных с преэклампсией средней степени тяжести, по сравнению с женщинами с физиологическим течением гестации, выявлены достоверные изменения газового состава артериальной (уменьшение раО2 на 8% и раСО2 на 8%) и венозной (увеличение рvО2 на 32%) крови, кислотно-щелочного равновесия артериальной (снижение ВЕа на 25%) и венозной (уменьшение ВЕv на 32%) крови, свидетельствующие о возникновении декомпенсированного (снижение рНа, в среднем до 7,375±0,001, против 7,396±0,001) метаболического ацидоза, респираторного алкалоза на фоне изменений параметров легочной вентиляции (увеличение F на 8%; снижение FEV1,0 на 11%). 144 4. При тяжелой преэклампсии обнаружены достоверные отклонения в показателях газового состава артериальной (уменьшение раО2 на 17% и раСО2 на 12%) и венозной (увеличение рvО2 на 45%) крови, кислотнощелочного равновесия артериальной (снижение ВЕа на 43%) и венозной (уменьшение ВЕv на 40%) крови, указывающие на прогрессирование декомпенсированного (снижение рНа, в среднем до 7,362±0,001, против 7,396±0,001) метаболического ацидоза, респираторного алкалоза на фоне изменений параметров легочной вентиляции (увеличение F на 13%, повышение VE на 11%, снижение FEV1,0 на 19%). 5. Путем дискриминантного анализа результатов исследования газового состава и кислотно-щелочного равновесия артериальной и венозной крови выявлен наиболее информативный тест для включения в комплексную оценку тяжести преэклампсии – определение уровня парциального давления кислорода в венозной крови у беременных. 6. Уровень парциального давления кислорода в венозной крови у беременных с преэклампсией лабораторными коррелирует критериями. с Для ее существующими артериальной клинико- гипертензии без значительной протеинурии характерны изменения р vО2 в интервале 37 - 42 мм рт.ст., для средней тяжести преэклампсии - 43 – 51 мм рт.ст., для тяжелой преэклампсии – более 52 мм рт.ст. 7. В процессе лечения артериальной гипертензии без значительной протеинурии и преэклампсии отсутствие снижения уровня парциального давления кислорода в венозной крови беременных, является показателем неэффективности проводимой терапии и основанием для оптимизации тактики ведения пациентки. 145 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Установленные значения газового состава, кислотно-основного состояния артериальной и венозной крови, легочной вентиляции во втором и третьем триместрах физиологической беременности могут быть использованы в качестве показателей, характеризующих «норму беременности». 2. Для верификации тяжести рассматриваемого осложнения гестации у беременных использовать предлагаемый нами способ определения степени тяжести преэклампсии (патент РФ на изобретение № 2521359), основанный на оценке уровня парциального давления кислорода в венозной крови женщин, и оригинальное устройтсво для взятия артериальной и венозной крови для исследования в газовом анализаторе (патент РФ на полезную модель № 115195). 3. Результаты определения уровня парциального давления кислорода в венозной крови дополнительного беременных критерия следует комплексной использовать оценки в степени качестве тяжести преэклампсии. 4. Для контроля за эффективностью терапии артериальной гипертензии без значительной протеинурии и преэклампсии определять уровень парциального давления кислорода в венозной крови. Ухудшением состояния беременных на фоне проводимой терапии считать: для артериальной гипертензии без значительной протеинурии уровень рvО2 ≥37 мм рт.ст.; для преэклампсии средней тяжести - рvО2 ≥43 мм рт.ст.; для тяжелой преэклампсии - рvО2 ≥52 мм рт.ст. 5. Скрининговое динамическое определение уровня парциального давления кислорода в венозной крови позволяет оптимизировать тактику ведения беременных с артериальной гипертензии без значительной протеинурии и преэклампсией. 146 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Айламазян, Э.К. Гестоз: теория и практика [Текст] / Э.К. Айламазян, Е.В. Мозговая. - М. : МЕДпресс-информ, 2008. - 272 с. 2. Актуальность преэклампсии (гестоза) в современном акушерстве. Проблемы и решения [Текст] : обзор литературы / А.М. Торчинов [и др.] // Проблемы репродукции. - 2010. - № 3. - С. 87-91. 3. Акушерство [Текст] : нац. рук. / под ред. Э.К. Айламазяна, В.Н. Серова, В.Е. Радзинского, Г.М. Савельевой ; АСМОК, Российское о-во акушеровгинекологов. - крат. изд. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 608 с. : ил. 4. Акушерство [Текст] : учебник / Г.М. Савельева [и др.]. - М. : ГЭОТАРМедиа, 2008. - 656 с. : ил. 5. Акушерство и гинекология [Текст] : клин. рек. Вып. 2 / гл. ред. В.И. Кулаков ; Рос. о-во акушеров-гинекологов. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008. 542 с. : табл. 6. Акушерство. Курс лекций [Текст] : учеб. пособие / под ред. А.Н. Стрижакова, А.И. Давыдова. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 456 с. : ил. 7. Алимхаджиева, М.А. Влияние донаторов оксида азота на гемодинамику в системе мать-плацента-плод и исход беременности у женщин с гестозом и нарушением плодово-плацентарного кровотока [Текст] / М.А. Алимхаджиева // Журнал акушерства и женских болезней. - 2009. - № 5. - С. 7-13. 8. Анализ диагностики и коррекции коагулопатий у беременных и родильниц с гестозом [Текст] / И.Б. Заболотских [и др.] // Анестезиология и реаниматология. - 2012. - № 6. - С. 28-33. 9. Антитела к фосфолипидам, генетические формы тромбофилии и гестоз [Текст] / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе, С.М. Баймурадова [и др.] // Материалы 36-го ежегодного конгр. междунар. общ. по изучению патофизиологии беременности. - М., 2004. - С. 130-131. 147 10. Антошина, Н.Л. Современные представления об этиологии и патогенезе гестоза [Текст] / Н.Л. Антошина, С.И. Михалевич // Медицинские новости. 2005. - № 3. - С. 23-28. 11. Ассоциация полиморфизмов генов ADD1 и ACE с клинико- патогенетическими особенностями преэклампсии [Текст] / О.В. Радьков [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2012. - № 2. - С. 22-25. 12. АФС и генетические формы тромбофилии у беременных с гестозами [Текст] / С.М. Баймурадова [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2004. - № 2. - C. 21-27. 13. Ахмедова, Е.М. Гипергомоцистеинемия у беременных с гестозом [Текст] : автореф. дис. … канд. мед. наук / Е.М. Ахмедова. - М., 2003. - 20 с. 14. Баев, О.Р. Профилактика и лечение нарушений в системе гемостаза при гестозе [Текст] / О.Р. Баев, А.А. Чурганова // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2008. - Т. 7, № 5. - С. 59-67. 15. Балтер, Р.Б. Репродуктивное здоровье беременных женщин и новорожденных детей в условиях экологического неблагополучия [Текст] / Р.Б. Балтер, Л.С. Целкович // Экология и здоровье человека. Тр. VII Всерос. конгресса. - Самара, 2001. - С. 194-197. 16. Баркаган, З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза [Текст] / З.С. Баркаган, А.П. Момот. - М. : Ньюдиамед, 2001. - 296 с. 17. Башмакова, Н.В. Современные подходы к профилактике гестоза [Текст] / Н.В. Башмакова, Л.А. Крысова, Е.Н. Ерофеев // Акушерство и гинекология. - 2006. - № 5. - С. 45-47. 18. Бенедиктов, И.И. Ошибки в акушерской практике [Текст] / И.И. Бенедиктов. - Свердловск : Сред-Урал. кн. изд., 1999. - 134 с. 19. Бибилейшвили, З.А. Клинико-экспериментальный анализ этиологии и патогенеза токсикоза беременных [Текст] : автореф. дис. … докт. мед. наук / З.А. Бибилейшвили. - Тбилиси, 1975. - 45 с. 148 20. Блощинская, И.А. Оксид азота и белки HSP70 при физиологической беременности, гестозе и на доклинической стадии развития гестоза [Текст] / И.А. Блощинская, И.М. Давидович // Бюл. экспер. биол. и мед. - 2003. - Т. 35, № 3. - С. 279-282. 21. Бурлев, В.А. Кислотно-основное состояние и газы крови у беременных с привычным невынашиванием на фоне метаболической терапии [Текст] / В.А. Бурлев, Н.М. Мамедолиева, В.М. Сидельникова // Акушерство и гинекология. - 1992. - №2. - С. 19-24. 22. Верификация внутриутробной гипоксии плода по данным исследования кислотно-основного состояния крови [Текст] / В.И. Краснопольский, С.В. Новикова, О.А. Салдусова [и др.] // Материалы 7-го Рос. форума «Мать и дитя». - М., 2005. - С. 175. 23. Вихляева, Е.М. Доклинические проявления системных нарушений, клинические исходы и отдаленные последствия преэклампсии / Е.М. Вихляева // Акушерство и гинекология. - 2009. - № 1. - С. 3-6. 24. Влияние гипергомоцистеинемии на тяжесть гипертензии у беременных и перинатальные исходы [Текст] / Л.Е. Мурашко [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2010. - № 3. - С. 24-27. 25. Влияние секреторных продуктов плаценты на миграционную активность эндотелиальных клеток линии EA.Hy926 [Текст] / О.И. Степанова [и др.] // Клеточные технологии в биологии и медицине. - 2013. - № 3. - С. 164-168. 26. Влияние факторов, секретируемых тканью плаценты, на пролиферативную активность эндотелиальных клеток линии EA.HY296 [Текст] / О.И. Степанова [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. - 2012. - № 5. С. 80-84. 27. Воднева, Д.Н. Роль маркеров инвазии трофобласта в развитии преэклампсии и опухолевой прогрессии [Текст] / Д.Н. Воднева, Р.Г. Шмаков, А.И. Щеголев // Акушерство и гинекология. - 2013. - № 11. - С. 912. 149 28. Вторичная иммунная и интерфероновая недостаточность у женщин с гестозом второй половины беременности, проживающих в зоне экологического неблагополучия [Текст] / Т.Б. Касохов [и др.] // Вестник новых медицинских технологий. - 2011. - № 1. - С. 54-55. 29. Гайдуков, С.Н. Современные подходы к диагностике и прогнозированию гестоза у беременных [Текст] / С.Н. Гайдуков, И.В. Аверина // Казанский медицинский журнал. - 2011. - № 1. - С. 127-131. 30. Генетические аспекты развития гестоза на современном этапе [Текст] : обзор литературы / С.Г. Цахилова [и др.] // Проблемы репродукции. - 2012. № 5. - С. 98-101. 31. Гестоз и возможность его прогнозирования в I триместре беременности [Текст] / Р.И. Шалина и [и др.] // Вестник Российского университета дружбы народов. - 2009. - № 7. - С. 11-16. 32. Гестоз: клиника, диагностика, акушерская тактика и интенсивная терапия [Текст] / А.Н. Стрижаков, А.И. Давыдов, И.В. Игнатко [и др.]. - М. : Инфомед, 2007. - 79 с. 33. Гестозы, АФС и гипергомоцистеинемия [Текст] / А.Д. Макацария, С.М. Баймурадова, В.О. Бицадзе [и др.] // Материалы 4-го Рос. форума «Мать и дитя». - М., 2002. - С. 385-387. 34. Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом пероде. Преэклампсия. Эклампсия [Электронный ресурс] : клинические рекомендации Министерства здравоохранения Российской Федерации / кол. автр. : Г.Т. Сухих, З.С. Ходжаева, О.С. Филиппов [и др.]. [б. м.], 2013. - 85 с. // ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрав РФ : [сайт]. - Режим доступа : http://www.ncagip.ru/upload/obrazovanie/4.pdf, свободный. - Загл. с экрана (10.12.13). 35. Гребенник, Т.К. Возможности прогнозирования преэклампсии [Текст] / Т.К. Гребенник, С.В. Павлович // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 6. - С. 17-21. 150 36. Гутырчик, Л.И. Некоторые показатели легочного дыхания и дыхательных свойств крови у беременных с поздним токсикозом [Текст] : автореф. дис. … канд. мед. наук / Л.И. Гутырчик. - Киев, 1971. - 24 с. 37. Демин, Г.С. Генетические аспекты предрасположенности к гестозу [Текст] / Г.С. Демин // Журнал акушерства и женских болезней. - 2007. - № 4. - С. 7486. 38. Динамика растворимых форм молекул клеточной адгезии при преэклампсии [Текст] / М.М. Зиганшина [и др.] / Акушерство и гинекология. - 2011. - № 2 - С. 42-48. 39. Дыхательная функция крови плода в акушерской клинике [Текст] / Л.С. Персианинов [и др.]. - М. : Медицина, 1971. - 240 с. 40. Заварин, В.В. Роль межгенных взаимодействий вазоактивных генов в формировании предрасположенности к преэклампсии [Текст] / В.В. Заварин, М.Н. Калинкин, О.В. Радьков // Фундаментальные исследования. 2011. - № 11. - С. 36-38. 41. Зайнулина, М.С. Эндотелиальная дисфункция и ее маркеры при гестозе [Текст] / М.С. Зайнулина, И.Н. Петрищев // Журнал акушерства и женских болезней. - 1997. - № 1. - С. 59-62. 42. Зайнуллина, М.С. Доноры оксида азота в терапии гестоза: влияние на состояние эндотелия и гемодинамику в функциональной системе матьплацента-плод [Текст] / М.С. Зайнуллина, Е.А. Малаховская // Журнал акушерство и женские болезни. - 2004. - Т. LIII, вып. 4. - С. 42-47. 43. Закиров, И.С. Данные оксигемометрии при нормальной и патологической беременности [Текст] / И.С. Закиров, У.З. Меметова // Медицинский журнал Узбекистана. - 1961. - № 2. - С. 3-6. 44. Запорожан, В.М. Акушерство и гинекология [Текст] / В.М. Запорожан, М.Р. Цегельский, Н.М. Рожковська. - медицинский университет, 2005. - 472 с. Одесса : Одесский державный 151 45. Зильбер, А.П. Преэклампсия и эклампсия: клинико-физиологические основы и алгоритмы диагностики [Текст] / А.П. Зильбер, Е.М. Шифман, А.Г. Павлов. - Петрозаводск, 1997. - 52 с. 46. Зильбер, А.П. Растяжимость системы легкие – грудная клетка при беременности, осложненной преэклампсией [Текст] / А.П. Зильбер, Е.М. Шифман, И.М. Егорова // Анестезиология и реаниматология. - 1995. - № 5. С. 12-15. 47. Иванова, О.Ю. Гемодинамические предикторы гестоза и фето-плацентарной недостаточности [Текст] / О.Ю. Иванова, Н.А. Пономарева, М.Г. Газазян // Вестник новых медицинских технологий. - 2011. - № 2. - С. 397-399. 48. Ильченко, М.В. Комплексное УЗИ с применением допплеровских методик как средство повышения качества диагностики гестоза и прогноза его течения [Текст] / М.В. Ильченко, Л.М. Тухватуллина // Общественное здоровье и здравоохранение. - 2010. - № 1. - С. 43-49. 49. Иммунологическая теория возникновения преэклампсии [Текст] : обзор литературы / О.В. Макаров [и др.] // Проблемы репродукции. - 2012. - № 2. С. 93-97. 50. Инвазия трофобласта и ее роль в патогенезе гестоза [Текст] / И.М. Поздняков [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2008. - № 6. - C. 3-6. 51.Исеев, А.Х. Вентиляционно- перфузионные отношения в легких в конце беременности, нормальной и осложненной поздним токсикозом [Текст] / А.Х. Исеев [и др.] // Вопр. охр. мат. - 1975. - № 6. - C. 72-74. 52. Какой классификации гестозов (преэклампсии) должен придерживаться врач в повседневной работе? [Текст] / Г.М. Савельева [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2013. - № 2. - С. 73-76. 53. Калинина, Л.Ф. Некоторые данные о гипоксическом состоянии беременных [Текст] : автореф. дис. … канд. мед. наук / Л.Ф. Калинина. - Харьков, 1967. 16 с. 152 54. Караш, Ю.М. Диагностическое и прогностическое значение динамики транскутанного РО2 в условиях функциональной пробы при «претоксикозе» и начальной стадии гестоза [Текст] / Ю.М. Караш, А.Я. Чижов, И.А. Евгеньева // Акушерство и гинекология. - 1990. - № 9. - С. 28-31. 55. Кахраманова, В.А. Морфофункциональное состояние печени при гестозе [Текст] / В.А. Кахраманова, А.М. Торчинов, В.П. Кузнецов // Акушерство и гинекология. - 2007. - № 1. - С. 3-5. 56. Киселева, Н.И. Современные представления о патогенезе гестоза [Текст] / Н.И. Киселева // Вестник БГМУ. - 2004. - Т. 3, № 3. - С. 5-13. 57. Климов, В.А. Фетоплацентарная дисфункция: основы патогенеза, проблемы диагностики, тактика лечения [Текст] : методические рекомендации / В.А. Климов, В.В. Чуб, И.В. Либисова. - Луганск, 2003. - 48 с. 58. Климов, В.А. Эндотелий фетоплацентарного комплекса при физиологическом и патологическом течении беременности [Текст] / В.А. Климов // Акушерство и гинекология. - 2008. - № 2. - С. 7-10. 59. Клинико-морфологические особенности ранней и поздней преэклампсии [Текст] / Д.Н. Воднева [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2014. - № 2. С. 35-40. 60. Клиническое значение нарушений суточного профиля артериального давления у беременных, возможности медикаментозной профилактики гестационных гипертензивных осложнений [Текст] / Н.К. Рунихина [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 8. - С. 54-60. 61. Клиническое значение определения кислотно-основного состояния плодовой крови [Текст] / С.В. Новикова, А.В. Тикиджиев, Л.А. Василенко [и др.] // Проблемы репродукции - бесплодие, контрацепция, ЗГТ. Материалы второго междунар. конгр. по репродуктивной медицине «Репродуктивное здоровье семьи». - М. : МедиаСфера, 2008. - С. 40-41. 62. Козляткина, А.Ю. Клинико-морфологические особенности гестоза [Текст] : дис. … канд. мед. наук / А.Ю. Козляткина. - Самара, 2004. - 122 с. 153 63. Комисарова, Л.В. Кислотно-основной и газовый состав амниотической жидкости при родоразрешении женщин с маловесными плодами [Текст] / Л.В. Комисарова, А.М. Абубакирова, А.А. Галстян // Акушерство и гинекология. - 1988. - № 12. - С. 42-45. 64. Котельникова, А.И. Анализ данных оксигемометрии у беременных и рожениц [Текст] / А.И. Котельникова, В.С. Столярова // В кн.: Ученые труды. – Горький, 1966. – Т. 20. – С.137-140. 65. Котельников, Г.П. Доказательная медицина [Текст] / Г.П. Котельников, А.С. Шпигель - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 239 с. : ил. 66. Куликов, А.В. Клинико-морфологические особенности Hellp-синдрома [Текст] / А.В. Куликов, С.В. Спирин, С.И. Блауман // Анестезиология и реаниматология. - 2010. - № 6. - С. 87-91. 67. Культербаева, М.А. Сосудистые нарушения и уровень оксида азота при гестозе [Текст] / М.А. Культербаева // Успехи современного естествознания. - 2010. - № 1. - С. 146. 68. Лабораторная оценка функционального состояния эндотелия у доношенных новорожденных, родившихся у матерей с гестозом [Текст] / И.Г. Попова [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. - 2009. - № 6. - С. 12-15. 69. Левит, Д.А. Острое катаболическое состояние при синдроме системного воспалительного ответа различной этиологии. Попытка клинического анализа [Текст] / Д.А. Левит, И.Н. Лейдерман // Вестник интенсивной терапии. - 2006. - № 2. - С. 9-14. 70. Линева, О.И. Патогенетические основы профилактики гестозов в условиях экологического неблагополучия [Текст] / О.И. Линева, Ф.Н. Гильмиярова, Н.В. Спиридонова // Акушерство и гинекология. - 1998. - № 5. - С. 60-62. 71. Липатов, И.С. Патогенез, диагностика и профилактика сосудисых нарушений на раннем этапе формирования патологической беременности [Текст] : дис. … д-ра. мед. наук / И.С. Липатов. – М., 1996. - 263 с. 154 72. Лоскутова, Т.А. Прогноз осложнений гестации у беременных с преэклампсией [Текст] / Т.А. Лоскутова, К.В. Воронин, В.Н. Турчин // Медицинский журнал. - 2014. - № 1. - С. 81-84. 73. Магомедова, Г.А. Гемостаз и почечная гемодинамика у беременных с гестозом [Текст] / Г.А. Магомедова // Вестник новых медицинских технологий. - 2010. - № 4. - С. 73-74. 74. Макаров, И.О. Значение эндотелиоза в развитии гестоза [Текст] / И.О. Макаров, Т.В. Шеманаева, С.Р. Гасанова // Российский вестник акушерагинеколога. - 2010. - № 2. - С. 16-19. 75. Макаров, О.В. Преэклампсия и хроническая артериальная гипертензия [Текст] : клин. аспекты / О.В. Макаров, О.Н. Ткачева, Е.В. Волкова. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 136 с. : ил. 76. Макаров, О.В. Роль про-антиангиогенных факторов в диагностике различных форм гипертензивных состояний при беременности [Текст] / О.В. Макаров, Е.В. Волкова, Л.С. Джохадзе // Российский вестник акушерагинеколога. - 2012. - № 3. - С. 15-20. 77. Малыгина, Л.Ю. Участие апоптоза и факторов его регулирующих в патогенезе гестоза [Текст] : дис. … канд. мед наук / Л.Ю. Малыгина. Иваново, 2010. - 185 с. 78. Манухин, И.Б. Оптимизация комплексного лечения беременных с гестозом и фетоплацентарной недостаточности [Текст] / И.Б. Манухин, Е.В. Маркова, Р.И. Стрюк // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2012. - № 2. - С. 81-84. 79. Маркеры преэклампсии в I и II триместрах беременности [Текст] / Т.Ю. Иванец [и др.] // Проблемы репродукции. - 2012. - № 3. - С. 83-87. 80. Марусов, А.П. Иммунные реакции беременных с гестозом [Текст] / А.П. Марусов, Е.П. Федоткина // Акушерство и гинекология. - 2009. - № 5. - С. 22-26. 155 81. Матвеева, О.В. Оптимизация лечения тяжелых гестозов с учетом скорости мозгового кровотока [Текст] : дис. … канд. мед наук / О.В. Матвеева. Самара, 2004. - 144 с. 82. Медведев, Б.И. Клинико-биохимические предикторы развития преэклампсии [Текст] / Б.И. Медведев, Е.Г. Сюндюкова, С.Л. Сашенков // Акушерство и гинекология. - 2013. - № 5. - С. 30-35. 83. Медвинский, И.Д. Синдром системного воспалительного ответа при гестозе [Текст] / И.Д. Медвинский // Вестник интенсивной терапии. - 2000. - № 1. С. 21-24. 84. Междунaродная стaтистическая клaссификация болезней и проблем, связанных со здоровьем [Текст] : десятый пересмотр / Всемирная организация здрaвоохранения. – М. : Медицина, 1998 - Т. 1. - часть 2. – С. 55-56. 85. Мельников, В.А. Клинико-патогенетическое обоснование профилактики и лечения гестоза на ранних сроках беременности [Текст] : автореф. дис. … дра мед. наук / В.А. Мельников. - Казань, 2000. - 56с. 86. Методические рекомендации для врачей акушеров-гинекологов [Текст] / под общ. ред. З.В. Васильевой. - М. : Человек, 2010. - 72 с. 87. Милованов, А.П. Патология системы мать-плацента-плод [Текст] : рук. для врачей / А.П. Милованов. - М. : Медицина, 1999. - 448 с. 88. Михеенко, Г.А. Влияние социально-экономических факторов на формирование гестоза [Текст] / Г.А. Михеенко, Е.В. Шаталова // Акушерство и гинекология. - 2005. - № 3. - С. 20-23. 89. Мозговая, Е.В. Диагностика и медикаментозная коррекция эндотелиальной дисфункции при гестозе [Текст] : автореф. дис. … д-ра мед. наук / Е.В. Мозговая. - М., 2004. - 40 с. 90. Мозговая, Е.В. Исследование генетической предрасположенности к гестозу: полиморфизм генов, участвующих в регуляции функции эндотелия [Текст] / Е.В. Мозговая // Журнал акушерства и женских болезней. - 2003. - Т. LII, № 2. - С. 25-34. 156 91. Мозговая, Е.В. Медикаментозная терапия и профилактика гестоза [Текст] / Е.В. Мозговая, О.Н. Аржанова О.Н. – СПб. : Изд-во Н-Л, 2008. – 42 с. 92. Мурашко, Л.Е. Оксид азота в генезе преэклампсии [Текст] / Л.Е. Мурашко // Акушерство и гинекология. - 2009. - № 6. - С. 24-27. 93. Мурашко, Л.Е. Роль эндотелина в патогенезе преэклампсии [Текст] / Л.Е. Мурашко, Л.З. Файзуллин, А.В. Мурашко // Акушерство и гинекология. 2013. - № 11. - С. 4-8. 94. Мурашко, Л.Е. Содержание гомоцистеина, фолатов и витамина В12 в крови беременных с преэклампсией [Текст] / Л.Е. Мурашко, Л.З. Файзуллин, Ф.С. Бадоева // Акушерство и гинекология. - 2012. - № 4(1). - С. 22-25. 95. Нарушения внутриматочного кровообращения и их прегравидарная коррекция у пациенток с тяжелым гестозом в анамнезе [Текст] / Г.М. Савельева [и др.] // Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2010. - № 3. - С. 5-9. 96. Некоторые аспекты патогенеза преэклампсии у беременных [Текст] / В.Г. Левченко [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2010. - № 3. С. 21-25. 97. Неотложная помощь при преэклампсии и еѐ осложнениях (эклампсия, HELLP-синдром) [Электронный ресурс] : Проект клинических рекомендаций / А.В. Куликов, Е.М. Шифман, С.Р. Беломестнов [и др.] // CRITICAL. В поисках злотых стандартов : [сайт]. – Режим доступа : http://www.critical.ru/ (12.11.13). 98. Неотложная помощь при преэклампсии и еѐ осложнениях. Эклампсия, HELLP-синдром [Текст] / А.В. Куликов [и др.] // Анестезиология и реаниматология. - 2013. - № 5. - С. 75-81. 99. Новые данные о генезе гестоза и оценке степени его тяжести [Текст] / И.С. Сидорова [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2006. - № 6. - С. 10-14. 100. Нурутдинова, Р.А. Система HLA в патогенезе иммунологических нарушений при гестозе [Текст] / Р.А. Нурутдинова, Л.Е. Мурашко, Г.Т. Сухих // Проблемы беременности. - 2006. - № 11. - С. 9-13. 157 101. Оксид азота: роль в развитии осложнений беременности и в их профилактике у женщины с гипертонической болезнью и хроническим нефритом [Текст] / О.В. Зозуля, В.А. Рогов, Н.В. Пятокова, И.Е. Тареева // Терапевтический архив. - 1997. - № 6. - С. 17-20. 102. Оптимизация тактики ведения беременных с преэклампсией [Текст] / Е.В. Волкова [и др.] // Проблемы репродукции. - 2012. - № 6. - С. 63-67. 103. Оценка концентрации эндотелина-1 и sicam-1 в плазме крови у беременных с гестационным сахарным диабетом [Текст] / Р.В. Капустин [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2013. - № 5. - С. 36-41. 104. Оценка степени тяжести гестоза: по данным литературы [Текст] / И.С. Сидорова [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2008. - № 3. - С. 40-43. 105. Павлов, О.Г. Генетические аспекты гестозов: история и состояние проблемы [Текст] / О.Г. Павлов, В.П. Иванов // Акушерство и гинекология. - 2005. - № 3. - С. 8-10. 106. Патогенез гестоза как проявление иммунокомплексной патологии эндотелия: острый иммунный эндотелиоз [Текст] / И.С. Сидорова [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2008. - № 6. - C. 13-17. 107. Патоморфологические особенности изменений в почках при тяжелой преэклампсии [Текст] / И.С. Сидорова [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2014. - № 1. - С. 4-9. 108. Персианинов, Л.С. Кислотно-щелочное равновесие крови в процессе беременности [Текст] / Л.С. Персианинов. Г.М.Савельева, М.М. Сабиева // Сов. мед. – 1971. - № 7. - С. 7-10. 109. Перфилова, В.Н. Роль эндотелиальных биологически активных веществ в прогнозировании развития и оценке степени тяжести преэклампсии [Текст] / В.Н. Перфилова, Л.И. Михайлова, И.Н. Тюренков // Акушерство и гинекология. - 2013. - № 11. - С. 24-29. 158 110. Петрищев, Н.Н. Физиология и патофизиология эндотелия [Текст] / Н.Н. Петрищев, Т.Д. Власов // Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция / под ред. Н.Н. Петрищева. - СПб. : Изд-во СПбГМУ, 2003. - С. 4-38. 111. Плацентарный фактор роста и FMS-подобная тирозинкиназа-1 как маркеры преэклампии в динамике беременности [Текст] / Т.Ю. Иванец [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. - 2013. - № 8. - С. 14-17. 112. Подзолкова, Н.М. Гестационная гипертензия. Критерии и методы диагностики, принципы терапии [Текст] : учеб. пособие / Н.М. Подзолкова, В.И. Подзолков, Н.А. Чукарева ; МЗ РФ, Рос. мед. акад. последипломного образования, ММА им. И. М. Сеченова. - М. : [б. и.], 2003. - 36 с. 113. Поздний гестоз как системная воспалительная реакция [Текст] / Д.Н. Киншт, Е.И. Верещагин, Н.М. Пасман [и др.] // Вестник интенсивной терапии. - 1999. - № 2. - С. 23-28. 114. Поиск воспроизводимых биомаркеров для диагностики преэклампсии [Текст] / Н.Л. Стародубцева [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2013. - № 2. - С. 10-17. 115. Показатели кислотно-основного состояния и газов крови, содержание серотонина при лечении слабости родовой деятельности гипербарической оксигенацией и простеноном [Текст] / Г.Г. Окоев, С.С. Бархударян, З.А. Авакян [и др.] // Акушерство и гинекология. - 1989. - № 11. - С. 62-63. 116. Показатели оксидантного и антиоксидантного статуса у беременных с гестозом [Текст] / Л.В. Аккер, Б.Я. Варшавский, С.А. Ельчанинова [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2000. - № 4. - С. 17-19. 117. Преварский, Б.П. Легочное дыхание и дыхательные свойства крови у беременных с ревматическими пороками сердца [Текст] : автореф. дис. … докт. мед. наук / Б.П. Преварский. - Киев, 1966. - 26 с. 118. Преэклампсия [Текст] / под ред. Г.Т. Сухих, Л.Е. Мурашко. - М. : ГЭОТАРМедиа, 2010. - 576 с. : ил. 159 119. Прогнозирование гестоза в первом триместре беременности: миф или реальность? [Текст] / Р.И. Шалина [и др.] / Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2010. - № 4. - С. 82-87. 120. Прогнозирование гестоза и задержки развития плода по генотипам матери и плода [Текст] / В.Е. Радзинский, А.В. Иткес, Т.В. Галина [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2003. - № 4. - С. 23-25. 121. Прогностическая значимость молекул адгезии клеток сосудов в оценке степени тяжести гестоза [Текст] / Т.В. Шеманаева [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2008. - № 2. - С. 16-18. 122. Прокопенко, В.М. Роль окислительного стресса в патогенезе гестоза [Текст] / В.М. Прокопенко // Журнал акушерства и женских болезней. - 2007. - Т. 56, № 4. - С. 31-36. 123. Профилактика активации синдрома системной воспалительной реакции при абдоминальном родоразрешении беременных с гестозом [Текст] / А.В. Пырегов, В.А. Гурьянов, Л.В. Кречетова [и др.] // Проблемы репродукции. 2006. - Т. 12, № 6. - С. 108-110. 124. Радзинский, В.Е. Проблемы гестоза и подходы к их решению [Текст] / В.Е. Радзинский, Т.В. Галина // Казанский медицинский журнал. - 2007. - Т. 88, № 2. - С. 114-117. 125. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных [Текст] / О.Ю. Реброва. - М. : Медиа сфера, 2002. - 295 с. 126. Репина, М.А. Преэклампсия и материнская смертность [Текст] / М.А. Репина. - СПб. : ИД СПбМАПО, 2005. - 208 с. : ил. 127. Ризванова, Е.В. Артериальная гипертензия при беременности [Текст] / Е.В. Ризванова, В.Н. Ослопов, И.Ф. Фаткулин // Казанский медицинский журнал. - 2004. - Т. 85, № 5. - C. 392-395. 128. Роль анестезиологического обеспечения в профилактических проявлений синдрома системного воспалительного ответа у пациенток с тяжелыми формами гестоза [Текст] / С.В. Туманян [и др.] // Анестезиология и реаниматология. - 2004. - № 3. - C. 32-36. 160 129. Роль окислительного стресса в патогенезе плода [Текст] / И.С. Сидорова [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2007. - № 3. - С. 3-5. 130. Роль плода в развитии прэклампсии [Текст] / И.С. Сидорова [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2012. - № 5. - С. 23-28. 131. Сабиева, М.М. Кислотно-щелочное равновесие крови у женщин при беременности [Текст] : дис. … канд. мед. наук / М.М. Сабиева. - М., 1969. 216 с. 132. Савченко, А.А. Особенности системы гемостаза и метаболизма тромбоцитов у беременных с гестозом для прогноза клинического состояния новорожденных [Текст] / А.А. Савченко, Ю.Н. Шевченко, Г.В. Грицан // Клиническая лабораторная диагностика. - 2011. - № 6. - С. 33-35. 133. Салов, И.А. Дисфункция эндотелия как один из патогенетических факторов расстройств микроциркуляции при гестозе [Текст] / И.А. Салов, Т.Н. Глухова, Н.П. Чеснокова // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2006. - Т. 6, № 6. - С. 4-9. 134. Секреция ангиопоэтинов тканью плаценты при физиологическом развитии беременности и при гестозе [Текст] / О.И. Степанова [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. - 2010. - № 6. - С. 69-74. 135. Серов, В.Н. Проностическое значение состояния вегетативной нервной системы и артериальной гипертензии у беременных с гестозом [Текст] / В.Н. Серов, И.И. Стольникова // Акушерство и гинекология. - 2006. - № 4. С. 19-23. 136. Сидорова, И.С. Гестоз и материнская смертность [Текст] / И.С. Сидорова, О.В. Зайратьянц, Н.А. Никитина // Акушерство и гинекология. - 2008. - № 2. - С. 13-15. 137. Сидорова, И.С. Маркеры дисфункции эндотелия при гестозе [Текст] / И.С. Сидорова, Н.Б. Зарубенко, О.И. Гурина // Российский вестник акушерагинеколога. - 2010. - № 5. - С. 24-27. 161 138. Сидорова, И.С. Оценка степети тяжести гестоза (по данным литературы) [Текст] / И.С. Сидорова, О.С. Билявская, Н.А. Никитина [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2008. - № 3. - С. 40-43. 139. Сидорова, И.С. Современный взгляд на проблему преэклампсии: аргументы и факты [Текст] / И.С. Сидорова, Н.А. Никитина // Акушерство и гинекология. - 2013. - № 5. - С. 10-16. 140. Сизова, О.В. Современные тенденции в диагностике, терапии и родоразрешении беременных с преэклампсией [Текст] / О.В. Сизова // Вестник новых медицинских технологий. - 2011. - № 4. - С. 190-193. 141. Спиридонова, Н.В. Интегративный подход к изучению гестозов: патогенетически обоснованное лечение и профилактика [Текст] : автореф. дис. … д-ра мед. наук / Н.В. Спиридонова. –М., 2007. - 39 с. 142. Стрижаков, А.Н. Роль ангиогенных факторов роста в генезе плацентарной недостаточности на фоне гестоза [Текст] / А.Н. Стрижаков, И.В. Игнатко, С.П. Налбадян // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2011. - № 1. - С. 5-10. 143. Стрижаков, А.Н. Этиопатогенетические особенности гестоза и плацентарной недостаточности у беременных с артериальной гипертензией [Текст] / А.Н. Стрижаков, И.В. Добровольская, И.В. Игнатко // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2011. - № 1. - С. 56-66. 144. Суточный мониторинг артериального давления при беременности и гестозе [Текст] / Л.Е. Мурашко [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2008. - № 3. С. 61-67. 145. Сухих, Г.Т. Преэклампсия в акушерском анамнезе - фактор последующего материнского сердечно-сосудистого риска [Текст] / Г.Т. Сухих, Е.М. Вихляева, А.М. Холин // Терапевтический архив. - 2009. - Т. 81, № 10. - С. 5-9. 146. Тезиков, Ю.В. Клинико-иммунологические аспекты ранней диагностики повреждения эндотелия у беременных с гестозом [Текст] : автореф. дис. … канд. мед. наук / Ю.В. Тезиков. - Самара, 2001. - 32 с. 162 147. Тезиков, Ю.В. Прогнозирование и диагностика тяжелых форм плацентарной недостаточности [Текст] / Ю.В. Тезиков, И.С.Липатов // Акушерство и гинекология. - 2012. - № 11. - С. 35-42. 148. Течение и исходы беременности, осложненной преэклампсией, в зависимости от типа центральной материнской гемодинамики [Текст] / Д.Л. Гурьев [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 7/2. - С. 14-19. 149. Тикиджиев, А.В. Клиническое значение кислотно-основного состояния пложовой крови для течения и исхода родов при фетоплацентарной недостаточности [Текст] : дис. … канд. мед. наук / А.В. Тикиджиев. - М., 2008. - 150 с. 150. Тимофеева, Т.В. Функциональное состояние эндотелия у беременных с нарушением функций печени на фоне ОПГ-гестоза и холестатического гепатоза [Текст] : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Т.В. Тимофеева. - СПб., 2003. - 23 с. 151. Туманова, Л.Е Кислородтранспортная функция эритроцитов у беременных с поздним токсикозом [Текст] / Л.Е. Туманова, А.Г. Коломийцева, Г.И. Макаренко // Акушерство и гинекология. - 1986. - № 4. - С. 26-28. 152. Тяжелый гестоз с позиции синдрома системного воспалительного ответа [Текст] / И.Д. Медвинский, В.Н. Серов, Л.Н. Юрченко [и др.] // Вестник интенсивной терапии. - 2003. - № 1. - С. 19-26. 153. Фаткуллин, И.Ф. Функциональное состояние клеточных мембран как предиктор развития гестоза [Текст] / И.Ф. Фаткуллин, Е.В. Ризванова, В.Н. Ослопов // Акушерство и гинекология. - 2007. - № 4. - С. 19-23. 154. Федорова, М.В. Сахарный диабет, беременность и диабетическая фетопатия [Текст] / М.В. Федорова, В.И. Краснопольский, В.А. Петрухин. - М. : Медицина, 2001. - 292 с. 155. Фермилен, Ж. Гемостаз [Текст] / Ж. Фермилен, М. Ферстрате ; пер. с фр. И.Н. Бокарева. - М. : Медицина, 1984. - 192 с. : ил. 163 156. Филимончикова, И.Д. Новые подходы к ранней диагностике и профилактике гестоза [Текст] / И.Д. Филимончикова, Г.В. Чижова // Акушерство и гинекология. - 2004. - № 1. - C. 46-48. 157. Функциональная активность NK-клеток периферической крови при гестозе [Текст] / В.А. Михайлова [и др.] // Иммунология. - 2014. - № 1. - С. 4-8. 158. Характер изменений маркеров ангиогенеза при гестозе [Текст] / И.С. Сидорова [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2009. - № 3. - С. 38-41. 159. Цитотоксические T-лимфоциты периферической крови матери при гестозе: экспрессия адгезионных молекул, хемокиновых рецепторов, активационных маркеров [Текст] / В.А. Михайлова [и др.] // Иммунология. - 2011. - № 5. С. 256-260. 160. Чеботарев, Д.Ф. О гипоксических состояниях при гипертензивном токсикозе беременных [Текст] / Д.Ф. Чеботарев // Акушерство и гинекология. - 1951. - № 2. - С. 9-16. 161. Черненко, Т.М. Патогенетические аспекты нарушения функционального состояния почек при гестозе [Текст] / Т.М. Черненко, И.А. Блощинская // Дальневосточный медицинский журнал. - 2007. - № 2. - С. 116-118. 162. Чижов, А.Я. Кинетика кислородного метаболизма у беременных группы высокого риска прерывистой развития позднего нормобарической токсикоза гипоксии [Текст] при / использовании А.Я. Чижов // Акушерство и гинекология. - 1989. - № 5. - С. 17-19. 163. Чиркова, И.В. Алгоритм прогноза задержки развития плода и предупреждения перинатальной патологии при беременности, осложненной гестозом [Текст] / И.В. Чиркова, О.Ю. Севостьянова, О.И. Якубович // Уральский медицинский журнал. - 2007. - № 2. - С. 17-20. 164. Чистякова, Г.Н. Оценка системы цитокинов при беременности, осложненной гестозом [Текст] / Г.Н. Чистякова, И.А. Газиева, И.И. Ремизова // Акушерство и гинекология. - 2006. - № 2. - С. 25-28. 164 165. Шалимова, М.А. Современные принципы ведения беременности и родов при гестозах [Текст] / М.А. Шалимова, М.Г. Глобачева / Справочник фельдшера и акушерки. - 2011. - № 9. - С. 23-33. 166. Шалина, Р.И. Гестоз. Современное состояние вопроса [Текст] / Р.И. Шалина // Акушерство и гинекология. - 2007. - № 5. - С. 27-33. 167. Шехтман, М.М. Некоторые методы прогнозирования позднего токсикоза у беременных [Текст] / М.М. Шехтман, Т.Б. Елохина // Акушерство и гинекология. - 1996. - № 3. - С. 3-6. 168. Шифман, Е.М. Преэклампсия, эклампсия, HELLP-синдром [Текст] / Е.М. Шифман. - Петрозаводск : ИнтелТек, 2003. - 430 с. 169. Шлейсснер, Э. Гипертензивные заболевания во время беременности и преэклампсия [Текст] / Э. Шлейсснер // Вятский медицинский вестник. 2010. - № 3. - С. 21-27. 170. Экспрессия адгезионных молекул и хемокиновых рецепторов NK-клетками периферической крови при беременности [Текст] / В.А. Михайлова [и др.] // Иммунология. - 2011. - № 2. - С. 78-81. 171. Эндотелиальная дисфункция: гомоцистеин и оксид азота у беременных группы высокого риска. Современные подходы к терапии. Роль фолиевой кислоты [Текст] / Э.М. Джобава, Л.А. Аминтаева, Д.Н. Алиева [и др.] // Проблемы репродукции. - 2010. - № 6. - С. 98-103. 172. A meta-analysis of eNOS and ACE gene polymorphisms and risk of preeclampsia in women [Text] / A.P. Shaik [et al.] // Journal of Obstetrics and Gynaecology: The Journal of The Institute of Obstetrics and Gynaecology. 2011. - Vol. 31, № 7. - P. 603-607. 173. Acharya, G. Oxygen uptake of the human fetus at term [Text] / G. Acharya, V. Sitras // Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. - 2009. - Vol. 88, № 1. P. 104-109. 174. ACOG practice bulletin. Diagnosis and management of preeclampsia and eclampsia. Number 33, January 2002. American College of Obstetricians and Gynecologists [Text] // Int. J. Gynaecol. Obstet. - 2002. - № 1. - Р. 67-75. 165 175. Aksornphusitaphong, A. Risk factors of early and late onset pre-eclampsia [Text] / A. Aksornphusitaphong, V. Phupong // The Journal of Obstetrics and Gynaecology Research. - 2013. - Vol. 39, № 3. - P. 627-631. 176. Alterations of maternal serum and placental follistatin-like 3 and myostatin in pre-eclampsia [Text] / J. Guo [et al.] // The Journal of Obstetrics and Gynaecology Research. - 2012. - Vol. 38, № 7. - P. 988-996. 177. Ameh, C.A. Monitoring severe pre-eclampsia and eclampsia treatment in resource poor countries: skilled birth attendant perception of a new treatment and monitoring chart (LIVKAN chart) [Text] / C.A. Ameh, C.I. Ekechi, J. Tukur // Maternal and Child Health Journal. - 2012. - Vol. 16, № 5. - P. 941-946. 178. Anderson, G.J. The maternal oxygen tension and acid-base status during pregnancy [Text] / G.J. Anderson, G.B. James, N.P. Marters, E.L. Smith, J. Walker // Journal of Obstetrics and Gynaecology. – 1969. - Vol. 76, № 1. - P. 16-19. 179. Angiogenic factors for the prediction of preeclampsia in high-risk women [Text] / T.A. Moore Simas [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2007. - Vol. 197. - P. 244248. 180. Angiopoietin-2: a promising indicator for the occurrence of severe preeclampsia [Text] / S.Y. Han [et al.] // Hypertension in Pregnancy: Official Journal of The International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy. - 2012. - Vol. 31, № 1. - Р. 189-199. 181. Angiotensin-Converting enzyme and adducin-1 polymorphisms in women with preeclampsia and gestational hypertension [Text] / C. Mandö [et al.] // Reprod Sei. - 2009. - № 16(9). - P. 819-826. 182. Antenatal screening for pre-eclampsia: evaluation of the NICE and pre-eclampsia community guidelines [Text] / L. Verghese [et al.] // The Journal of Obstetrics and Gynaecology Research Journal of Obstetrics and Gynaecology: The Journal of the Institute of Obstetrics and Gynaecology. - 2012. - Vol. 32, № 2. - P. 128131. 166 183. Arngrimsson, R. Genetic aspects of Hypertension in Pregnancy [Text] / R. Arngrimsson, R. Geirsson // Acta Obst. Genec. Scand. - 1997. - № 167. - P. 34. 184. Baker, A.M. Estimating risk factors for development of preeclampsia in teen mothers [Text] / A.M. Baker, S. Haeri // Archives of Gynecology and Obstetrics. - 2012. - Vol. 286, № 5. - P. 1093-1096. 185. Banerjee, M. Pregnancy as the prodrome to vascular dysfunction and cardiovascular risk [Text] / M. Banerjee, J. K. Cruickshank // Nat. Clin. Pract. Cardiovasc. Med. - 2006. - № 3(11). - P. 596-603. 186. Barton, J.R. Prediction and prevention of recurrent preeclampsia [Text] / J.R. Barton, B.M. Sibai // Obstet. Gynecol. - 2008. - Vol. 12. - P. 359-372. 187. Biomarkers for the management of pre-eclampsia in pregnant women [Text] / L.T. Petla [et al.] // J. Med Res. - 2013. - № 138(1). - Р. 60-67. 188. Candidate biochemical markers for screening of pre-eclampsia in early pregnancy [Text] / J. C. Forest [et al.] // Clinical Chemistry and Laboratory Medicine: CCLM / FESCC. - 2012. - Vol. 50, № 6. - P. 373-384. 189. Chhabra, S. Late postpartum eclampsia [Text] / S. Chhabra, M. Bhavani, M. Gosawi // Journal of Obstetrics and Gynaecology. - 2012. - № 3 - Р. 264-266. 190. Circulating ficolin-2 and ficolin-3 in normal pregnancy and pre-eclampsia [Text] / A. Halmos [et al.] // Clin. Exp. Immunol. - 2012. - № 169(1). - Р. 49-56. 191. Comparative gene expression profiling of placentas from patients with severe pre-eclampsia and unexplained fetal growth restriction [Text] / H. Nishizawa [et al.] // Yasuhiro Udagawa Reprod. Biol. Endocrinol. - 2011. - № 9. - P. 107. 192. Cytokine gene polymorphisms in preeclampsia and eclampsia [Text] / T.H. Lima [et al.] // Hypertens. Res. - 2009. - № 32(7). - Р. 565-569. 193. Detection and identification of novel metabolomic biomarkers in preeclampsia [Text] / L.C. Kenny [et al.] // Reprod Sci. - 2008. - Vol. 15. - P. 591-597. 194. Does microalbuminuria at mid-pregnancy predict development of subsequent preeclampsia? [Text] / R. Singh [et al.] // The Journal of Obstetrics and Gynaecology Research. - 2013. - Vol. 39, № 2. - P. 478-483. 167 195. Early Blood Gas Abnormalities and the Preterm Brain [Text] / A. Leviton [et al.] // Am. J. Epidemiol. - 2010. - № 172(8). - P. 907-916. 196. Elevated levels of hypoxia-inducible microRNA-210 in pre-eclampsia: new insights into molecular mechanisms for the disease [Text] / Y. Zhang [et al.] // Journal of Cellular and Molecular Medicine. - 2012. - Vol. 16, № 2. - P. 49-59. 197. Elevated serum levels of interleukin-6, interleukin-1β and human chorionic gonadotropin in pre-eclampsia [Text] / M. Kalinderis [et al.] // American Journal of Reproductive Immunology. - 2011. - Vol. 66, № 6. - P. 468-475. 198. Endothelial FOS expression and pre-eclampsia [Text] / R.M. Mackenzie [et al.] // BJOG: An International Journal of Obstetrics and Gynaecology. - 2012. - Vol. 119, № 13. - P. 1564-1571. 199. Evaluation of the diagnostic value of the first-trimester maternal serum highsensitivity C-reactive protein level for prediction of pre-eclampsia / M. Kashanian [et al.] // Journal of Obstetrics and Gynaecology Research. - 2013. - Vol. 39, № 12. - P. 1549-1554. 200. Failure to up-regulate VEGF165b in maternal plasma is a first trimester predictive marker for pre-eclampsia [Text] / L. Victoria [et al.] // Bates Clin. Sci. (Lond). - 2009. - № 116(Pt 3). - Р. 265-272. 201. Fetal and maternal contributions to risk of pre-eclampsia: population based study [Text] / Rolv [et al.] // B.M.J. - 1998. - № 316(7141). - P. 1343-1347. 202. First trimester maternal serum placental protein 13 levels in singleton vs. twin pregnancies with and without severe pre-eclampsia [Text] / R. Svirsky [et al.] // Journal of Perinatal Medicine. - 2013. - Vol. 41, № 5. - P. 561-566. 203. First-trimester placental protein 13 and placental growth factor: markers for identification of women destined to develop early-onset pre-eclampsia [Text] / E.J. Wortelboer [et al.] // BJOG: An International Journal of Obstetrics and Gynaecology. - 2010. - Vol. 117, № 11. - P. 1384-1389. 168 204. Flow-mediated dilatation assessment in women with preeclampsia compared to women with gestational hypertension [Text] / A.E. Quinton [et al.] // Hypertension in Pregnancy: Official Journal of the International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy. - 2012. - Vol. 31, № 4. - Р. 377-386. 205. Gatt, A. Hyperhomocysteinemia and venous thrombosis [Text] / A. Gatt, M. Makris // Semin Hematol. - 2007. - Vol. 44, № 2. - P. 70-76. 206. Gilroy, R.J. Rib cage and abdominal volume displacements during breathing in pregnancy [Text] / R.J. Gilroy [et al.] // Am. Rev. Respir. Dis. – 1988. – 137(3). – P. 72. 207. Global DNA methylation patterns in placenta and its association with maternal hypertension in pre-eclampsia [Text] / A. Kulkarni [et al.] // DNA and Cell Biology. - 2011. - Vol. 30, № 2. - P. 79-84. 208. Goldsmith, L.T. Relaxin and its role in pregnancy [Text] / L.T. Goldsmith [et al.] // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. – 1995. – 24(1). – P. 171-186. 209. Haemodynamics in women with untreated pre-eclampsia [Text] / A.T. Dennis [et al.] // Anaesthesia. - 2012. - Vol. 67, № 10. - P. 105-118. 210. Hernández-Díaz, S. Risk of pre-eclampsia in first and subsequent pregnancies: prospective cohort study [Text] / S. Hernández-Díaz, S. Toh, S. Cnattingius // BMJ. - 2009. - № 338. - P. b2255. 211. Homocysteine, folic acid and vitamin B12 levels in maternal and umbilical cord plasma and homocysteine levels in placenta in pregnant women with preeclampsia [Text] / Y. G. Acilmis [et al.] // The Journal of Obstetrics and Gynaecology Research. - 2011. - Vol. 37, № 1. - P. 45-50. 212. Hradecky, L. Urgent termination of pregnancy in pre-eclampsia and panel of antiphospholipid antibodies [Text] / L. Hradecky, I. Subrt, Z. Ulcova-Gallova // Am. Journal of Reproductive Immunology. - 2009. - Vol. 62, № 6. - P. 412-417. 213. Hypoxia inhibits activin A production by term villous trophoblast in vitro / M. Вlumenstein, M.D. Mitchell, N.P. Groome [et al.] // Placenta. - 2002. - № 23. - Р. 735-741. 169 214. Increased prevalence of IL-17-producing peripheral blood lymphocytes in preeclampsia [Text] / G. Toldi [et al.] // Am. Journal of Reproductive Immunology. 2011. - Vol. 66, № 3. - P. 223-229. 215. Increased reactive oxygen species and tumor necrosis factor-alpha production by monocytes are associated with elevated levels of uric acid in pre-eclamptic women [Text] / M. T. Peraçoli [et al.] // Am. Journal of Reproductive Immunology. - 2011. - Vol. 66, № 6. - P. 460-467. 216. Irminger-Finger, I. Preeeclampsia: a danger growing in disguise [Text] / I. Irminger-Finger, N. Jastrow, O. Irion // Int. J. Biochem. Cell Biol. - 2008. -Vol. 40, № 10. - Р. 1979-1983. 217. Jensen, D. Mechanisms of activity-related breathlessness in healthy human pregnancy [Text] / D. Jensen // European Journal of Applied Physiology. - 2009. - Vol. 106, № 2. - P. 253-265. 218. Jones, R. Peripartum management of the pre-eclamptic patient [Text] / R. Jones, S. Jones, M. Stacey // British Journal of Hospital. - 2013. - Vol. 74, № 6. - P. 322-326. 219. Judi, A. Diagnosis and management of pre-eclampsia: an update [Text] / A. Judi // Turner Int. J. Womens Health. - 2010. - № 2. - Р. 327-337. 220. Karahasanovic, A. First trimester pregnancy-associated plasma protein A and human chorionic gonadotropin-beta in early and late pre-eclampsia [Text] / A. Karahasanovic, S. Sørensen, L. Nilas // Clinical Chemistry and Laboratory Medicine: CCLM / FESCC. - 2014. - Vol. 52, № 4. - P. 521-525. 221. Khosrowbeygi, A. Positive correlation between serum levels of adiponectin and homocysteine in pre-eclampsia [Text] / A. Khosrowbeygi, H. Ahmadvand // The Journal of Obstetrics and Gynaecology Research. - 2013. - Vol. 39, № 3. - P. 641-646. 222. Kingdom, J.C. Oxygen and placental villous development: origins of fetal hypoxia [Text] / J.C. Kingdom, P. Kaufmann // Placenta. - 1997. - № 18. - Р. 613-621. 170 223. Leukocyte pyruvate kinase expression is reduced in normal human pregnancy but not in pre-eclampsia [Text] / Y. Xu [et al.] // Am. Journal of Reproductive Immunology. - 2010. - Vol. 64, № 2. - P. 137-151. 224. Levels of antiangiogenic factors in preeclamptic pregnancies [Text] / W. Zhao [et al.] // Growth Factors (Chur, Switzerland). - 2010. - Vol. 28, № 4. - Р. 293-298. 225. Levitzky, M.G. Pulmonary physiology [Text] / M.G. Levitzky. - 7th Ed. New York : McGraw-Hill, 2007. – 280 р. 226. Lewis, D.F. Maternal circulating TNF-alpha levels are highly correlated with IL10 levels, but not IL-6 and IL-8 levels, in women with pre-eclampsia [Text] / D.F. Lewis, B.J. Canzoneri, Y. Wang // Am. Journal of Reproductive Immunology. - 2009. - Vol. 62, № 5. - P. 269-274. 227. Maternal Circulating Levels of Activin A, Inhibin A, sFlt-1 and Endoglin at Parturition in Normal Pregnancy and Pre-Eclampsia Aparna Reddy [Text] / S. Suri [et al.] // Shanthi Muttukrishna PLoS ONE. - 2009. - № 4(2). - Р. 44-53. 228. Maternal serum interleukin-10, interleukin-2 and interleukin-6 in pre-eclampsia and eclampsia [Text] / B. Borekci [et al.] // Am. Journal of Reproductive Immunology. - 2007. - Vol. 58, № 1. - P. 56-64. 229. Mechanical ventilatory constraints during incremental cycle exercise in human pregnancy: implications for respiratory sensation [Text] / D. Jensen [et al.] // J. Physiol. - 2008. - № 586(Pt 19). - Р. 4735-4750. 230. Moncada, S. The Vascular Endothelium [Text] / S. Moncada, A. Higgs. - Berlin; Heidelberg, 2006. - 242 p. 231. Nigel, M. Neurokinin B and pre-eclampsia: a decade of discovery [Text] / M. Nigel // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2010. - № 8. - Р. 1-9. 232. Pedrosa, A.C. Screening for pre-eclampsia: a systematic review of tests combining uterine artery Doppler with other markers [Text] / A.C. Pedrosa, A. Matias // Journal of Perinatal Medicine. - 2011. - Vol. 39, № 6. - P. 619-635. 233. Performance of a panel of maternal serum markers in predicting preeclampsia at 11-15 weeks' gestation [Text] / I. Banzola [et al.] // Prenat. Diagn. - 2007. - № 27(11) - P. 1005-1010. 171 234. Peripheral tachykinins and the neurokinin receptor NK1 are required for platelet thrombus formation / S. Jones, K.L. Tucker, T. Sage [et al.] // Blood. - 2008. Vol. 111. - Р. 605-612. 235. Placenta weight in pre-eclampsia [Text] / B. Dahlstrоm [et al.] // Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. - 2008. - Vol. 87, № 6. - P. 608-611. 236. Placental peptides as markers of gestational disease / N.M. Раge, C.F. Kemp, D.J. Butlin [et al.] // Reproduction. - 2002. - Vol. 123. - Р. 487-495. 237. Plasma mRNA concentrations of placenta-specific 1 (PLAC1) and pregnancy associated plasma protein A (PAPP-A) are higher in early-onset than late-onset pre-eclampsia [Text] / M. Kodama [et al.] // The Journal of Obstetrics and Gynaecology Research. - 2011. - Vol. 37, № 4. - P. 313-318. 238. Prediction of pre-eclampsia in early pregnancy by estimating the spot urinary albumin: creatinine ratio using high-performance liquid chromatography [Text] / S. Baweja [et al.] // BJOG: An. International Journal of Obstetrics and Gynaecology. - 2011. - Vol. 118, № 9. - P. 1126-1132. 239. Prediction of progression to a high risk situation in women with gestational hypertension or mild pre-eclampsia at term [Text] / K. Tuuk [et al.] // The Australian & New Zealand Journal of Obstetrics & Gynaecology. - 2011. - Vol. 51, № 4. - P. 339-346. 240. Pre-eclampsia: pathophysiology, diagnosis, and management [Text] / J. Uzan [et al.] // Health Risk Manag. - 2011. - № 7. - Р. 467-474. 241. Quantitative analysis of trophoblast invasion in preeclampsia [Text] / T. Naicker [et al.] // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 2003. - Vol. 82, № 8. - P. 722-729. 242. Relation between first trimester maternal serum leptin levels and body mass index in normotensive and pre-eclamptic pregnancies--role of leptin as a marker of preeclampsia: a prospective case-control study [Text] / S. Samolis [et al.] // Gynecological Endocrinology: The Official Journal of the International Society of Gynecological Endocrinology. - 2010. - Vol. 26, № 5. - P. 338-343. 172 243. Risk Factors of Pre-Eclampsia/Eclampsia and Its Adverse Outcomes in Low- and Middle-Income Countries: A WHO Secondary Analysis [Text] / V.L. Bilano [et al.] // PLoS One. - 2014. - № 9(3). - Р. 191-198. 244. Risk indicators for eclampsia in gestational hypertension or mild preeclampsia at term [Text] / C.M. Koopmans [et al.] // Hypertension in Pregnancy: Official Journal of the International Society for The Study of Hypertension in Pregnancy. - 2011. - Vol. 30, № 4. - P. 433-446. 245. Roberts, J.M. Is oxidative stress the link in the two-stage model of pre-eclampsia? [Text] / J.M. Roberts, C.A. Hubel // Lancet. - 1999. - Vol. 354. - Р. 788-789. 246. Role of inflammatory cytokines and eNOS gene polymorphism in pathophysiology of pre-eclampsia [Text] / A. Singh [et al.] // Am. Journal of Reproductive Immunology. - 2010. - Vol. 63, № 3. - P. 244-251. 247. Role of nitric oxide and reactive oxygen species in the pathogenesis of preeclampsia [Text] / K. Matsubara [et al.] // The Journal of Obstetrics and Gynaecology Research. - 2010. - Vol. 36, № 2. - Р. 239-247. 248. Role of oxidative stress in the pathogenesis of preeclampsia [Text] / I. A. Siddiqui [et al.] // Archives of Gynecology and Obstetrics. - 2010. - Vol. 282, № 5. - P. 469-474. 249. Role of proteinuria in defining pre-eclampsia: clinical outcomes for women and babies [Text] / C.E. Thornton [et al.] // Clinical and Experimental Pharmacology & Physiology. - 2010. - Vol. 37, № 4. - P. 466-470. 250. Serum lipids level assessed in early pregnancy and risk of pre-eclampsia [Text] / O. Demirci [et al.] // The Journal of Obstetrics and Gynaecology Research. 2011. - Vol. 37, № 10. - P. 1427-1432. 251. Shao, Y. Using phonocardiography to investigate maternal cardiac reserve function in gestational hypertension and pre-eclampsia [Text] / Y. Shao, Y. H. Zhang, O.M. Liu // The Journal of Obstetrics and Gynaecology Research. - 2013. - Vol. 39, № 1. - P. 53-60. 173 252. Soluble and membranous vascular endothelial growth factor receptor-2 in pregnancies complicated by pre-eclampsia [Text] / R. Tripathi [et al.] // Medical Journal. - 2009. - Vol. 50, № 5. - P. 656-666. 253. Stanczuk, G.A. The genetic predisposition to produce high levels of TGF-beta1 impacts on the severity of eclampsia/pre-eclampsia [Text] / G.A. Stanczuk [et al.] // Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. - 2007. - Vol. 86, № 8. - Р. 903-908. 254. Tarek, M. Maternal serum endoglin as an early marker of pre-eclampsia in highrisk patients [Text] / M. Tarek, S. El-Bendary, H. Demerdash // J. Womens Health. - 2012. - № 4. - Р. 521-525. 255. The accuracy of spot urinary protein-to-creatinine ratio in confirming proteinuria in pre-eclampsia [Text] / T.J. Cade [et al.] // The Australian & New Zealand Journal of Obstetrics & Gynaecology. - 2012. - Vol. 52, № 2. - P. 179-182. 256. The expressions of CD200 and CD200R molecules on myeloid and lymphoid dendritic cells in pre-eclampsia and normal pregnancy [Text] / D.A. Darmochwal-Kolarz [et al.] // Am. Journal of Reproductive Immunology. - 2012. - Vol. 67, № 6. - P. 474-481. 257. The frequency of peripheral blood CD4+ CD25high FoxP3+ and CD4+ CD25FoxP3+ regulatory T cells in normal pregnancy and pre-eclampsia [Text] / G. Toldi [et al.] // Am. Journal of Reproductive Immunology. - 2012. - Vol. 68, № 2. - P. 175-180. 258. The genetics of pre-eclampsia and other hypertensive disorders of pregnancy [Text] / J. Paula // Clin. Obstet. Gynaecol. - 2011. - № 25(4/4). - P. 405-417. 259. The interrelationship of complement-activation fragments and angiogenesisrelated factors in early pregnancy and their association with pre-eclampsia [Text] / A. M. Lynch [et al.] // Am. International Journal of Obstetrics and Gynaecology. - 2010. - Vol. 117, № 4. - P. 456-462. 260. The management of severe preeclampsia/eclampsia [Text] / D.J. Tuffneil [et al.]. - L. : Royal College of Obstetricians and Gynecologists, 2006. - 11 p. 174 261. The pre-eclampsia community guideline (PRECOG): how to screen for and detect onset of pre-eclampsia in the community [Text] / F. Milne [et al.] // B.M.J. - 2002. - № 330(7491). - Р. 576-580. 262. The role of homocysteine, asymmetric dimethylarginine and nitric oxide in preeclampsia [Text] / B. Demir [et al.] // Journal of Obstetrics and Gynaecology: The Journal of the Institute of Obstetrics and Gynaecology. - 2012. - Vol. 32, № 6. P. 525-528. 263. The role of the immune system in preeclampsia [Text] / S. Saito [et al.] // Mol. Aspects Med. - 2007. - Vol. 28. - P. 192-209. 264. Wanger, J. Standardisation of the measurement of lung volumes [Text] / J. Wanger [et al.] // Eur. Respir. J. - 2005. – 26 (3). - P. 22.
