012279 Область техники, к которой относится изобретение

012279
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к комбинации некоторых известных активных соединений,
предназначенных для лечебных целей. Соединения, применяющиеся в комбинации, предлагаемой в настоящем изобретении, являются известными активными соединениями из класса ингибиторов фосфодиэстеразы 4 (PDE4) и известными активными соединениями из класса ингибиторов фосфодиэстеразы 5
(PDE5). Их совместное применение в контексте, предлагаемом в настоящем изобретении, не описано в
предшествующем уровне техники.
Уровень техники
В здоровых легких человека в состоянии покоя и при физической нагрузке всегда имеются участки
с хорошей и плохой вентиляцией или с отсутствием вентиляции, расположенные рядом друг с другом
(неоднородность вентиляции). Пока не установленный механизм приводит к тому, что в капиллярах, соседних с альвеолами, в которых вентиляция является слабой или отсутствует, перфузия является слабой
или отсутствует. Это происходит для сведения к минимуму неэффективной перфузии на участках легких, которые не участвуют в газообмене. Во время физических упражнений распределение вентиляции
меняется (вовлекаются новые альвеолы) и усиливается перфузия соответствующего капиллярного ложа.
Напротив, если вследствие физиологических или патологических процессов (обструкция дыхательных
путей) вентиляция уменьшена, то поток через капилляры уменьшается вследствие сужения кровеносных
сосудов. Это явление называется "гипоксическим сужением сосудов" (механизм Эйлера-Лильестранда").
Если этот адаптационный механизм нарушен ("рассогласован"), то, несмотря на достаточную вентиляцию и нормальную перфузию в легких, может происходить более или менее выраженный коллапс газообмена, который может быть скомпенсирован лишь в недостаточной степени, несмотря на дополнительное усиление вентиляции или перфузии. При этих условиях имеются участки, которые не вентилируются, но в которых протекает интенсивная перфузия (перфузия шунтирующим потоком), и такие, которые
хорошо вентилируются, но в которых не протекает перфузия (вентиляция "мертвого" пространства). Последствиями такого рассогласования вентиляции/перфузии являются гипоксемия (ухудшение газообмена
с сопутствующим понижением насыщения артериальной крови кислородом), непроизводительная перфузия (неэкономичная перфузия невентилирующихся участков) и непроизводительная вентиляция (неэкономичная вентиляция участков с плохой перфузией).
У пациентов с воспалительными и дегенеративными нарушениями легких, такими как, например,
хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), бронхит, бронхиальная астма, фиброз легких,
эмфизема, интенстициальные легочные нарушения и пневмонии, наблюдается частичное или глобальное
расстройство дыхания. Причиной является неадекватная адаптация внутрилегочных состояний перфузии
к неоднородному распределению вентиляции. Рассогласование обусловлено влиянием вазоактивных
(воспалительных) медиаторов, которое превалирует над механизмом физиологической адаптации, и частично структурными изменениями капилляров легких, которые развиваются при прогрессировании заболевания. Этот эффект особенно заметен при физической нагрузке и при увеличении потребности в кислороде и проявляется в виде затруднения дыхания (гипоксии) и ограничения работоспособности.
Хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) является важной проблемой общественного здравоохранения, и по данным исследования, опубликованного Мировым банком/Всемирной организацией здравоохранения [Murray CJL, Lopez AD. Evidence-based health policy - lessons from the global burden of disease study. Science, 1996, т. 274, cc.740-3], к 2020 г. оно предположительно окажется на пятом
месте среди распространенных во всем мире заболеваний. ХОЗЛ является патологическим состоянием,
которое характеризуется ограничением проходимости дыхательных путей, которое не полностью обратимо, в том числе и при лечении бронхорасширяющими препаратами. Ограничение проходимости дыхательных путей обычно является и прогрессирующим, и таким, которому сопутствует аномальная воспалительная реакция легких на токсичные частицы и газы (например, при курении). ХОЗЛ характеризуется
хроническим воспалением всех дыхательных путей, паренхимы и сосудистой системы легких. По механизму это воспаление четко отличается от воспаления при астме, которое у пациентов со стабильным
состоянием заболевания с ограниченным успехом можно лечить кортикостероидами. Кроме того, предполагается, что в патогенезе ХОЗЛ важную роль играют другие явления, т.е. структурные изменения/ремоделирование дыхательных путей, а также легочных капилляров, что приводит к ослаблению
перфузии и нарушению функции эндотелия. До настоящего времени отсутствует излечивающая терапия
ХОЗЛ. Применяются антихолинергические лекарственные препараты (ипратропий бромид, тиотропий
бромид и окситропий бромид) и агонисты β-адренорецептора кратковременного и пролонгированного
действия (салметерол, тербуталин-сульфат). Лечение β2-агонистами может сопровождаться тяжелыми
побочными эффектами, такими как тахикардия, ощущение беспокойства, нарушения сна и тремор. Наблюдающимися при лечении тиотропий бромидом и ипратропий бромидом побочными эффектами являются развитие сухости во рту, тремора, тахикардии и стойкого запора. При лечении ХОЗЛ противовоспалительное
воздействие кортикостероидов надежно не подтверждено, поскольку их эффективность при ежедневном лечении стойкого ХОЗЛ очень мала, они приводят лишь к ослаблению симптоматики, не улучшают выживаемость и следует учитывать побочные эффекты (например, развитие язвенного эзофагита).
-1-
012279
Бронхиальная астма является широко распространенным хроническим воспалительным заболеванием, которым во всем мире страдают 5% взрослых и 5-15% всех детей. В США от астмы страдают 14
миллионов человек, из которых ежегодно 500000 госпитализируются и более 5000 умирают вследствие
клинического проявления астмы. При астме воспаление приводит к ограниченному поступлению воздуха
в легкие вследствие острого сужения бронхов, отека стенок дыхательных путей, образования хронической слизистой пробки и ремоделирования стенок дыхательных путей. Структурно крупные и мелкие
участки дыхательных путей заполнены пробками, состоящими из смеси слизи, сывороточных белков,
воспалительных клеток и продуктов распада клеток. Кроме того, можно наблюдать инфильтрацию эозинофильных гранулоцитов и лимфоцитов, гипертрофию эпителиальных бокаловидных клеток и гладкомышечных клеток, капиллярное кровотечение, разрывы эпителия и утолщение базальной мембраны. В
астматическом состоянии можно наблюдать значительное рассогласование вентиляции/перфузии. При
лечении применяют β2-агонисты кратковременного и пролонгированного действия. Однако описаны
нежелательные побочные эффекты, включая тахикардию, ощущение беспокойства, нарушения сна и
тремор. Для лечения детей часто применяют хромгликат (динатриевую соль хромглициновой кислоты,
ДНХГ). Основными побочными эффектами, проявляющимися при использовании ДНХГ, являются
бронхоспазм, кашель, побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта и дерматит. В зависимости от страдающего астмой пациента кортикостероиды используют путем ингаляционного, перорального и внутривенного (при астматическом состоянии) введения. В зависимости от пути введения
могут возникать такие побочные эффекты, как остеомаляция, развитие синдрома Кушинга, депрессия,
ожирение, возникновение сахарного диабета и повышенная восприимчивость к инфекциям.
Ревматоидный артрит (РА) является самым распространенным ревматическим заболеванием, от которого страдают 0,5% всего населения Германии и около 2,1 млн человек в США. Проявлениями РА являются двусторонняя болезненность, повышение температуры, отек суставов, воспаление суставов, усталость, периодическая лихорадка, длительная боль и тугоподвижность по утрам. При РА иммунная система воздействует на клетки суставной сумки, что приводит к аутоиммунному воспалению, называемому
синовитом. Кроме того, местное воспаление суставов у страдающего ревматоидным артритом пациента
приводит к повышенной частоте сердечно-сосудистого заболевания, вызванного сопутствующим васкулитом [Bacon, P.А. и др. The role of endothelial cell dysfunction in the cardiovascular mortality of RA. Int.
Rev. Immunol, 2002, т. 21(1), cc. 1-17]. Нарушение функции эндотелия приводит к изменениям в зависящем от эндотелия расширении сосудов [Hurlimann, D. и др. Anti-tumor necrosis factor-alpha treatment improves endothelial function in patients with rheumatoid arthritis. Circulation, 2002, т. 106(17), cc. 2184-2187].
Лекарственные средства, обычно применяющиеся для лечения РА, уменьшают боль и воспаление. Ослабление боли, отека и воспаления достигается путем лечения анальгетиками (например, ацетаминофеном) и нестероидными противовоспалительными лекарственными препаратами (НСПВП, например,
ибупрофеном, целекоксибом и рофекоксибом). Для изменения течения заболевания применяют модифицирующие заболевание противоревматические лекарственные препараты (МЗПРП) (например, препарат
золота (миохристин), противомалярийные препараты (плаквентил), пеницилламин (депен)). Также применяют кортикостероиды, что обусловлено их противовоспалительным и иммунодепрессивным воздействием.
Циклические 3',5'-нуклеотидфосфодиэстеразы (PDE) представляют собой обширный класс ферментов, разделенный по меньшей мере на 11 разных групп, которые по структурным, биохимическим и фармакологическим характеристикам отличаются друг от друга.
PDE4 отличаются способностью вызывать селективное, характеризующееся высоким сродством
гидролитическое разложение вторичного мессенджера, циклического нуклеотида, циклического 3',5'аденозинмонофосфата (цАМФ). В последние годы открыт целый ряд селективных и активных ингибиторов PDE4, предназначенных для лечения ХОЗЛ и астмы.
Обзор известных ингибиторов PDE4 приведен в работах Dal Piaz и др. [Dal Piaz V и др., European
Journal of Medicinal Chemistry, 2000, т. 35, с. 463] и Wolda [Wolda SL. PDE4 Inhibitors and chronic obstructive pulmnonary disease. Emerging Drugs, Ashley Publications, Лондон, GB, т. 5, No. 3, 2000, cc. 309-319].
Compton и др. (Comptom CH и др., Lancet, 2001, т. 358, с. 265) описали эффективное поддерживающее лечение пациентов, страдающих ХОЗЛ, с помощью ингибитора PDE4 циломиласта.
PDE4 отличаются способностью вызывать селективное, характеризующееся высоким сродством
гидролитическое разложение вторичного мессенджера, циклического нуклеотида, циклического 3',5'гуанозинмонофосфата (цГМФ). Из предшествующего уровня техники известен целый ряд ингибирующих PDE5 соединений и они описаны, как активные и эффективные соединения, предназначенные для
лечения эректильной дисфункции и легочной гипертензии.
Ghofrani и др. (Ghofrani НА и др., Lancet, 2002, т. 360, с. 895) описали влияние лечения силденафилом на пациентов, страдающих фиброзом легких и легочной гипертензией. Ghofrani и др. показали, что
силденафил селективно воздействует на участки легких с хорошей вентиляцией, улучшая газообмен.
McPhershon и др. (McPhershon и др., FEBS Letters, 1999, т. 464, с. 48) показали, что ингибитор PDE5
восстанавливает вызванное изопротеренолом нарушение секреции муцина в клетках, которые по фенотипу сходны с клетками, участвующими в кистозном фиброзе.
-2-
012279
Torphy и др. (Torphy TJ и др. Trends in Pharmacological Sciences, 2000, т. 21, с. 157) в докладе на
конференции сообщили, воздействие ингибиторов PDE4 при ХОЗЛ и РА обусловлено их хорошо известной способностью подавлять высвобождение медиаторов воспаления, таких как фактор некроза опухолей и IL-12 (интерлейкин-12), из различных воспалительных клеток (нейтрофилов, макрофагов). В этом
же докладе Torphy и др. описали применение ингибиторов PDE5 для лечения эректильной дисфункции.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим ингибитор
PDE4 в комбинации с ингибитором PDE5, и к способам предупреждения или ослабления проявления
симптомов заболевания, при котором является вредной активность фосфодиэстеразы 4 (PDE4) и/или
фосфодиэстеразы 5 (PDE5).
В частности, оно относится к композициям и способам лечения заболеваний, опосредуемых фосфодиэстеразой 4 (PDE4) и/или фосфодиэстеразой 5 (PDE5), путем введения ингибитора PDE4 в комбинации
с ингибитором PDE5.
В связи с этим объектом настоящего изобретения является определенное лекарственное средство,
которое удовлетворяет следующим условиям:
оказывает выраженное противовоспалительное воздействие и
оказывает восстанавливающее согласование воздействие или антиремоделирующее воздействие.
В контексте настоящего изобретения термин "восстанавливающее согласование воздействие" означает, что комбинированное применение ингибитора PDE4 и ингибитора PDE5 способно приводить к
расширению сосудов легочного круга кровообращения и к одновременному перераспределению кровотока с его усилением на участках легких с хорошей вентиляцией. Вследствие этого уменьшается вызванная заболеванием перфузия шунтирующим потоком. Восстанавливающее согласование воздействие приводит к улучшению газообмена и в состоянии покоя, и при физической нагрузке и тем самым к улучшению насыщения артериальной крови кислородом.
В контексте настоящего изобретения термин "антиремоделирующее воздействие" означает, что
комбинированное применение ингибитора PDE4 и ингибитора PDE5 способно приводить к восстановлению баланса между пролиферацией и гибелью гладкомышечных клеток, фибробластов и эпителиальных
клеток и/или уменьшать избыточное продуцирование внеклеточного матрикса в сосудистой системе легких.
Согласно изобретению в настоящее время обнаружено, что комбинированное применение ингибитора PDE4 и ингибитора PDE5 удовлетворяет указанным выше условиям.
В соответствии с этим первым объектом настоящего изобретения является комбинированное применение ингибитора PDE4 и ингибитора PDE5 для предупреждения или ослабления проявления симптомов заболевания или лечения или уменьшения тяжести заболевания у нуждающегося в этом пациента,
при каковом заболевании является вредной активность фосфодиэстеразы 4 (PDE4) и/или фосфодиэстеразы 5 (PDE5).
Другим объектом настоящего изобретения является применение комбинации ингибитора PDE4 и
ингибитора PDE5 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для предупреждения
или ослабления проявления симптомов заболевания или лечения или уменьшения тяжести заболевания у
нуждающегося в этом пациента, при каковом заболевании является вредной активность фосфодиэстеразы 4 (PDE4) и/или фосфодиэстеразы 5 (PDE5).
Другим объектом настоящего изобретения является способ предупреждения или ослабления проявления симптомов заболевания, при котором является вредной активность фосфодиэстеразы 4 (PDE4)
и/или фосфодиэстеразы 5 (PDE5), или лечения или уменьшения тяжести заболевания, при котором является вредной активность фосфодиэстеразы 4 (PDE4) и/или фосфодиэстеразы 5 (PDE5), путем введения
нуждающемуся в этом пациенту фиксированной комбинации эффективного количества ингибитора
PDE4 и ингибитора PDE5, и необязательно фармацевтически приемлемый носитель.
Другим объектом настоящего изобретения является способ предупреждения или ослабления проявления симптомов заболевания, при котором является вредной активность фосфодиэстеразы 4 (PDE4)
и/или фосфодиэстеразы 5 (PDE5), или лечения или уменьшения тяжести заболевания, при котором является вредной активность фосфодиэстеразы 4 (PDE4) и/или фосфодиэстеразы 5 (PDE5), путем введения
нуждающемуся в этом пациенту свободной комбинации эффективного количества ингибитора PDE4 и
необязательно фармацевтически приемлемый носитель и ингибитора PDE5 и необязательно фармацевтически приемлемый носитель.
Другим объектом настоящего изобретения является способ предупреждения или ослабления проявления симптомов заболевания, при котором является вредной активность фосфодиэстеразы 4 (PDE4)
и/или фосфодиэстеразы 5 (PDE5), или лечения или уменьшения тяжести заболевания, при котором является вредной активность фосфодиэстеразы 4 (PDE4) и/или фосфодиэстеразы 5 (PDE5), путем введения
нуждающемуся в этом пациенту одновременно эффективного количества (1) ингибитора PDE4 и (2) ингибитора PDE5.
Другим объектом настоящего изобретения является способ предупреждения или ослабления проявления симптомов заболевания, при котором является вредной активность фосфодиэстеразы 4 (PDE4)
-3-
012279
и/или фосфодиэстеразы 5 (PDE5), или лечения или уменьшения тяжести заболевания, при котором является вредной активность фосфодиэстеразы 4 (PDE4) и/или фосфодиэстеразы 5 (PDE5), путем введения
нуждающемуся в этом пациенту одного за другим, через короткие промежутки времени или длительные
промежутки времени, в любом порядке, необходимом нуждающемуся в этом пациенту, эффективного
количества (1) ингибитора PDE4 и (2) ингибитора PDE5.
Другим объектом настоящего изобретения является способ получения фармацевтической композиции, которая эффективна для предупреждения или ослабления проявления симптомов заболевания, при
котором является вредной активность фосфодиэстеразы 4 (PDE4) и/или фосфодиэстеразы 5 (PDE5), или
лечения или уменьшения тяжести заболевания, при котором является вредной активность фосфодиэстеразы 4 (PDE4) и/или фосфодиэстеразы 5 (PDE5), каковой способ включает смешивание эффективного
количества ингибитора PDE4 и ингибитора PDE5 с фармацевтически приемлемым носителем.
Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая в
качестве фиксированной комбинации эффективное количество ингибитора PDE4 и эффективное количество ингибитора PDE5 и необязательно фармацевтически приемлемый носитель.
Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая в
качестве фиксированной комбинации для перорального введения эффективное количество ингибитора
PDE4 и эффективное количество ингибитора PDE5 и необязательно фармацевтически приемлемый носитель.
Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая в
качестве свободной комбинации (а) эффективное количество ингибитора PDE4 и необязательно фармацевтически приемлемый носитель и (б) эффективное количество ингибитора PDE5 и необязательно фармацевтически приемлемый носитель.
Другим объектом настоящего изобретения является применение фармацевтической композиции,
включающей в качестве фиксированной комбинации эффективное количество ингибитора PDE4 и эффективное количество ингибитора PDE5 и необязательно фармацевтически приемлемый носитель для
лечения ХОЗЛ, бронхиальной астмы, аллергического бронхита, хронического бронхита, хронической
сердечной недостаточности, нефрита, ревматоидного артрита или эмфиземы.
Другим объектом настоящего изобретения является применение фармацевтической композиции,
включающей в качестве свободной комбинации (а) эффективное количество ингибитора PDE4 и необязательно фармацевтически приемлемый носитель и (б) эффективное количество ингибитора PDE5 и необязательно фармацевтически приемлемый носитель для лечения ХОЗЛ, бронхиальной астмы, аллергического бронхита, хронического бронхита, хронической сердечной недостаточности, нефрита, ревматоидного артрита или эмфиземы.
Подробное описание изобретения
Комбинированное лечение, которое является объектом настоящего изобретения, включает введение
ингибитора PDE4 с ингибитором PDE5 для предупреждения возникновения заболевания, при котором
является вредной активность фосфодиэстеразы 4 (PDE4) и/или фосфодиэстеразы 5 (PDE5).
Таким образом, настоящее изобретение относится к комбинированному применению ингибитора
PDE4 и ингибитора PDE5 предупреждения симптомов или лечения заболевания, при котором является
вредной активность фосфодиэстеразы 4 (PDE4) и/или фосфодиэстеразы 5 (PDE5).
Ингибиторы PDE4, применимые в настоящем изобретении, могут представлять собой любое соединение, для которого известно, что оно ингибирует фермент PDE4, или для которого обнаружено, что оно
действует, как ингибитор PDE4, и которое является только или в основном только ингибитором PDE4, а
не соединения, для которых показано, что наряду с PDE4 они в определенной степени ингибируют терапевтический эффект других представителей группы PDE.
Одна группа ингибиторов PDE4, которые могут с успехом применяться в настоящем изобретении
[далее в настоящем изобретении называемая "ВЫБРАННЫЕ ИНГИБИТОРЫ PDE4''] включает соединение формулы (1)
в которой
R1 и R2 обозначают водород или совместно образуют дополнительную связь,
R3 обозначает производное бензола формулы (а) или (b)
-4-
012279
в которой
R4 обозначает С1-С4-алкоксигруппу или С1-С4-алкоксигруппу, которая полностью или частично замещена фтором,
R5 обозначает С1-С8-алкоксигруппу, С3-С7-циклоалкоксигруппу, С3-С7-циклоалкилметоксигруппу
или С1-С4-алкоксигруппу, которая полностью или частично замещена фтором,
R6 обозначает С1-С4-алкоксигруппу, С3-С5-циклоалкоксигруппу, С3-С5-циклоалкилметоксигруппу
или С1-С4-алкоксигруппу, которая полностью или частично замещена фтором,
R7 обозначает С1-С4-алкил и
R8 обозначает водород или С1-С4-алкил, или в которой R7 и R8 совместно и с включением двух
атомов углерода, с которыми они связаны, образуют спиросочлененное 5-, 6- или 7-членное углеводородное кольцо, необязательно включающее атом кислорода или атом серы,
R9 обозначает С1-С4-алкил, -S(O)2-R10, -S(O)2-(CH2)n-R11, -(CH2)m-S(O)2-R12, -C(O)R13, -C(O)(CH2)n-R14, -(CH2)m-C(O)-R15, гетарил, арил1 или арил2-(С1-С4)-алкил,
R10 обозначает С1-С4-алкил, 5-диметиламинонафталин-1-ил, -N(R16)R17, фенил или фенил, замещенный с помощью R18 и/или R19,
R11 обозначает-N(R16)R17,
R12 обозначает -N(R16)R17,
R13 обозначает C1-С4-алкил, гидроксикарбонил-С1-С4-алкил, фенил, пиридил, 4-этилпиперазин-2,3дион-1-ил или -N(R16)R17,
R14 обозначает -N(R16)R17,
R15 обозначает -N(R16)R17, фенил, фенил, замещенный с помощью R18 и/или R19 и/или R20,
R16 и R17 независимо друг от друга обозначают водород, С1-С7-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7циклоалкилметил, фенил или фенил, замещенный с помощью R18 и/или R19 и/или R20, или R16 и R17
совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют 4-морфолинильное, 1пирролидинильное, 1-пиперидинильное, 1-гексагидроазепиновое или 1-пиперазинильное кольцо формулы (с)
в которой
R21 обозначает пирид-4-ил, пирид-4-илметил, С1-С4-алкилдиметиламиногруппу, диметиламинокарбонилметил, N-метилпиперидин-4-ил, 4-морфолиноэтил или тетрагидрофуран-2-илметил,
R18 обозначает галоген, нитрогруппу, цианогруппу, карбоксил, С1-С4-алкил, трифторметил, С1-С4алкоксигруппу, С1-С4-алкоксикарбонил, аминогруппу, моно- или ди-С1-С4-алкиламиногруппу, аминокарбонил, С1-С4-алкилкарбониламиногруппу или моно- или ди-С1-С4-алкиламинокарбонил,
R19 обозначает галоген, аминогруппу, нитрогруппу, С1-С4-алкил или С1-С4-алкоксигруппу,
R20 обозначает галоген,
гетарил обозначает пиримидин-2-ил, тиено-[2,3-d]пиримидин-4-ил, 1-метил-1H-пиразоло-[3,4d]пиримидин-4-ил, тиазолил, имидазолил или фуранил,
арил1 обозначает пиридил, фенил или фенил, замещенный с помощью R18 и/или R19,
арил2 обозначает пиридил, фенил, фенил, замещенный с помощью R18 и/или R19, 2-оксо-2Нхромен-7-ил или 4-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фенил,
n обозначает целое число, равное от 1 до 4,
m обозначает целое число, равное от 1 до 4,
или его фармацевтически приемлемую соль, либо его N-оксид или его фармацевтически приемлемую соль.
С1-С4-Алкил обозначает линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 4
атомов углерода. Примерами являются бутильный, изобутильный, втор-бутильный, трет-бутильный, изопропильный, этильный и метильный радикалы.
С1-С4-Алкоксил обозначает радикал, который в дополнение к атому кислорода содержит линейный
или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода. Алкоксильные радикалы,
содержащие от 1 до 4 атомов углерода, которые можно отметить в контексте настоящего изобретения,
представляют собой, например, бутоксильный, изобутоксильный, втор-бутоксильный, третбутоксильный, пропоксильный, изопропоксильный, этоксильный и метоксильный радикалы.
C1-C8-Алкоксил обозначает радикал, который в дополнение к атому кислорода содержит линейный
или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 8 атомов углерода. Алкоксильные радикалы,
-5-
012279
содержащие от 1 до 8 атомов углерода, которые можно отметить в контексте настоящего изобретения,
представляют собой, например, октилоксильный, гептилоксильный, изогептилоксильный (5метилгексилоксильный), гексилоксильный, изогексилоксильный (4-метилпентилоксильный), неогексилоксильный
(3,3-диметилбутоксильный),
пентилоксильный,
изопентилоксильный
(3метилбутоксильный), неопентилоксильный (2,2-диметилпропоксильный), бутоксильный, изобутоксильный, втор-бутоксильный, трет-бутоксильный, пропоксильный, изопропоксильный, этоксильный и метоксильный радикалы.
C1-С4-Алкоксил, который полностью или преимущественно замещен фтором представляет собой,
например, 2,2,3,3,3-пентафторпропоксильный, перфторэтоксильный, 1,2,2-трифторэтоксильный и предпочтительно - 1,1,2,2-тетрафторэтоксильный, 2,2,2-трифторэтоксильный, трифторметоксильный и дифторметоксильный радикал, из которых предпочтительным является дифторметоксильный радикал. В
связи с этим "преимущественно" означает, что более половины атомов водорода С1-С4-алкоксигруппы
замещены атомами фтора.
С3-С7-Циклоалкоксил обозначает циклопропилоксил, циклобутилоксил, циклопентилоксил, циклогексилоксил или циклогептилоксил, из которых предпочтительными являются циклопропилоксил, циклобутилоксил и циклопентилоксил.
С3-С7-Циклоалкилметоксил обозначает циклопропилметоксил, циклобутилметоксил, циклопентилметоксил, циклогексилметоксил или циклогептилметоксил, из которых предпочтительными являются
циклопропилметоксил, циклобутилметоксил и циклопентилметоксил.
С3-С5-Циклоалкоксил обозначает циклопропилоксил, циклобуилоксил и циклопентилоксил.
С3-С5-Циклоалкилметоксил обозначает циклопропилметоксил, циклобутилметоксил и циклопентилметоксил.
В контексте настоящего изобретения галоген означает бром, хлор или фтор.
В качестве спиросочлененных 5-, 6- или 7-членных углеводородных колец, необязательно включающих атом кислорода или атом серы, можно отметить циклопентановое, циклогексановое, циклогептановое, тетрагидрофурановое, тетрагидропирановое и тетрагидротиофеновое кольца.
С1-С4-Алкоксикарбонил означает карбонильную группу, с которой связан один из указанных выше
С1-С4-алкоксильных радикалов. Примерами являются метоксикарбонильный [СН3О-С(О)-] и этоксикарбонильный [СН3СН2О-С(О)-] радикалы.
С1-С4-Алкилкарбониламиновый радикал означает, например, пропиониламиновый [С3Н7С(О)NH-] и
ацетиламиновый радикал [СН3С(О)NH-].
Моно- или ди-С1-С4-алкиламиновые радикалы в дополнение к атому азота содержат один или два
из указанных выше С1-С4-алкильных радикалов. Предпочтительными являются ди-С1-С4-алкиламиновые
радикалы, в особенности - диметиламиновый, диэтиламиновый и диизопропиламиновый радикал.
Моно- или ди-С1-С4-алкиламинокарбонильные радикалы в дополнение к карбонильной группе один
или два из указанных выше С1-С4-алкиламиновых радикалов. Примерами, которые можно отметить, являются N-метильный, N,N-диметильный, N-этильный, N-пропильный, N,N-диэтильный- и Nизопропиламинокарбонильный радикал.
Соли, охватываемые термином "фармацевтически приемлемые соли", представляют собой нетоксичные соли соединений, которые обычно получают по реакции свободного основания с подходящей
органической или неорганической кислотой или по реакции кислоты с подходящим органическим или
неорганическим основанием. Можно особо отметить фармацевтически приемлемые органические и неорганические кислоты, обычно применяющиеся в фармацевтике. Подходящими, в частности, являются
растворимые в воде и нерастворимые в воде молекулярные соли с кислотами, такими как, например,
хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, серная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, D-глюконовая кислота, бензойная кислота, 2-(4гидроксибензоил)бензойная кислота, масляная кислота, сульфосалициловая кислота, малеиновая кислота, лауриновая кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, щавелевая кислота,
винная кислота, памовая кислота, стеариновая кислота, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая
кислота и 1-гидрокси-2-нафтойная кислота, причем кислоты используют при получении солей - в зависимости от того, является ли кислота одно- или многоосновной и в зависимости от того, какая соль необходима - в количественном эквимолярном соотношении или в отличающемся от него соотношении. В
качестве примеров солей с основаниями отмечаются литиевые, натриевые, калиевые, кальциевые, алюминиевые, магниевые, титановые, аммониевые, меглуминовые и гуанидиниевые соли, и в этом случае
при получении солей основания используют в количественном эквимолярном соотношении или в отличающемся от него соотношении.
Следует понимать, что указанные активные соединения и их фармацевтически приемлемые соли
также могут находиться, например, в виде своих фармацевтически приемлемых сольватов, в частности, в
виде своих гидратов.
Выбранные ингибиторы PDE4, которые следует отметить, включают соединение формулы (1), в которой R1 и R2 совместно образуют дополнительную связь, R3 обозначает производное бензола формулы
(а) или (b)
-6-
012279
в которой
R4 обозначает С1-С4-алкоксигруппу,
R5 обозначает С1-С4-алкоксигруппу,
R6 обозначает С1-С2-алкоксигруппу,
R7 обозначает метил и
R8 обозначает водород,
R9 обозначает С1-С4-алкил, -S(O)2-R10, -C(O)R13, -C(O)-(CH2)n-R14, -(CH2)m-C(O)-R15, гетарил,
арил1 или арил2-(С1-С2)алкил,
R10 обозначает С1-С4-алкил, 5-диметиламинонафталин-1-ил, фенил или фенил, замещенный с помощью R18,
R13 обозначает С1-С4-алкил, гидроксикарбонил-С1-С4-алкил, пиридил, 4-этилпиперазин-2,3-дион-1ил или -N(R16)R17,
R14 обозначает -N(R16)R17,
R15 обозначает -N(R16)R17, фенил или фенил, замещенный с помощью R18, и/или R19, и/или R20,
R16 и R17 независимо друг от друга обозначают водород, С1-С4-алкил, фенил или фенил, замещенный с помощью R18, и/или R19, и/или R20, или R16 и R17 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют 4-морфолинильное кольцо или 1-пиперазинильное кольцо формулы (с)
в которой
R21 обозначает диметиламино-С1-С4-алкил,
R18 обозначает галоген, нитрогруппу, С1-С4-алкил или С1-С4-алкоксикарбонил,
R19 обозначает аминогруппу,
R20 обозначает галоген,
гетарил обозначает пиримидин-2-ил, тиено-[2,3-d]пиримидин-4-ил или 1-метил-1Н-пиразоло-[3,4d]пиримидин-4-ил,
арил1 обозначает фенил или фенил, замещенный с помощью R18,
арил2 обозначает пиридил, фенил, 2-оксо-2Н-хромен-7-ил или 4-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фенил,
n равно 1 или 2,
m равно 1 или 2,
или его фармацевтически приемлемую соль, либо его N-оксид или его фармацевтически приемлемую соль.
Выбранные ингибиторы PDE4, которые являются предпочтительными, включают соединение, выбранное из группы, включающей
(4aS,8aR)-4-(3,4-диэтоксифенил)-2-[1-(толуол-4-сульфонил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро2Н-фталазин-1-он,
(4aS,8aR)-4-(3,4-диэтоксифенил)-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)-4a,5,8,8a-тетрагидро-2Нфталазин-1-он,
(4aS,8aR)-2-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-4-(3,4-диэтоксифенил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1он,
5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диэтоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1ил}-5-оксопентановую кислоту,
(4aS,8aR)-4-(3,4-диэтоксифенил)-2-[1-(1-пиридин-4-илметаноил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8атетрагидро-2Н-фталазин-1-он,
трет-бутиламид 4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диэтоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-фениламид тетрагидро-1Нфталазин-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты,
4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диэтоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты,
трет-бутиламид 4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты,
трет-бутиламид (цис)-4-[4-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-4-ил)-1-оксо-4а,5,8,8атетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[1-(5-диметиламинонафталин-1-сульфонил)пиперидин-4-ил]4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он,
-7-
012279
(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[1-(4-нитрофенил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Нфталазин-1-он,
(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1-пиридин-4-илметилпиперидин-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро2Н-фталазин-1-он,
(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[1-(морфолин-4-карбонил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8атетрагидро-2Н-фталазин-1-он,
(4aS,8aR)-2-{1-[2-(4-амино-3,5-дихлорфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он,
4-(3,4-диметоксифенил)-2-[1-(1-метил-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил]4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-нафталин-1-он,
(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1-тиено[2,3-d]пиримидин-4-илпиперидин-4-ил)-4а,5,8,8атетрагидро-2Н-фталазин-1-он,
(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1-пиримидин-2-илпиперидин-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Нфталазин-1-он,
(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[1-(2-оксо-2Н-хромен-7-илметил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8атетрагидро-2Н-фталазин-1-он,
(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[1-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8атетрагидро-2Н-фталазин-1-он,
(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1-фенетилпиперидин-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин1-он,
(4aS,8aR)-4-(3,4-диэтоксифенил)-2-[1-(морфолин-4-карбонил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрагидро2Н-фталазин-1-он,
(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1-пиридин-3-илметилпиперидин-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро2Н-фталазин-1-он,
(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1-пиридин-2-илметилпиперидин-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро2Н-фталазин-1-он,
(4aS,8aR)-4-(3,4-диэтоксифенил)-2-[1-(2-морфолин-4-илэтаноил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8атетрагидро-2Н-фталазин-1-он,
(4aS,8aR)-4-(3,4-диэтоксифенил)-2-(1-{2-[4-(2-диметиламиноэтил)пиперазин-1-ил]этаноил}пиперидин-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он,
2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1H-фталазин-2-ил]пиперидин1-ил}-N-изопропилацетамид,
(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[1-(4-1,2,3-тиадиазол-4-илбензил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8атетрагидро-2Н-фталазин-1-он,
1-(1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-ил}метаноил)-4-этилпиперазин-2,3-дион,
этиловый
эфир
4-(2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Нфталазин-2-ил]пиперидин-1-ил}этаноиламино)бензойной кислоты,
2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин1-ил}ацетамид,
или его фармацевтически приемлемую соль, либо его N-оксид или его фармацевтически приемлемую соль.
Выбранные ингибиторы PDE4, которые являются особенно предпочтительными, включают соединение, выбранное из группы, включающей
(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1-пиримидин-2-илпиперидин-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Нфталазин-1-он,
(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1-пиридин-2-илметилпиперидин-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро2Н-фталазин-1-он,
2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин1-ил}ацетамид,
или его фармацевтически приемлемую соль, либо его N-оксид или его фармацевтически приемлемую соль.
Получение выбранных ингибиторов PDE4, а также их применение в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы (PDE) 4 описано в WO02/064584.
Другая группа ингибиторов PDE4, которые с успехом можно применять в настоящем изобретении,
включает соединение, выбранное из группы, включающей
N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-3-циклопентилокси-4-метоксибензамид [МНН (международное непатентованное название): ПИКЛАМИЛАСТ] и его соли; получение этого соединения и его фармацевтически
приемлемых солей, а также их применение в качестве ингибиторов PDE4 раскрыто в заявке на международный патент WO 92/12961;
3-[3-(циклопентилокси)-4-метоксибензил]-6-(этиламино)-8-изопропил-3Н-пурин [Код соединения:
V-11294A]; получение этого соединения и его фармацевтически приемлемых солей, а также их примене-8-
012279
ние в качестве ингибиторов PDE4 раскрыто в заявке на международный патент WO95/00516; N-[9-метил4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидропирроло[3,2,1-jk][1,4]бензодиазепин-3(R)-ил]пиридин-4-карбоксамид
[Код соединения: CI-1018]; получение этого соединения и его фармацевтически приемлемых солей, а
также их применение в качестве ингибиторов PDE4 раскрыто в заявке на международный патент WO
96/11690; 3,7-дигидро-3-(4-хлорфенил)-1-пропил-1Н-пурин-2,6-дион [МНН: АРОФИЛЛИН]; получение
этого соединения и его фармацевтически приемлемых солей, а также их применение в качестве ингибиторов PDE4 раскрыто в заявке на Европейский патент ЕР0435811; N-(3,5-дихлор-4-пиридинил)-2-[1-(4фторбензил)-5-гидрокси-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетамид [Код соединения: AWD-12-281]; получение
этого соединения и его фармацевтически приемлемых солей, а также их применение в качестве ингибиторов PDE4 раскрыто в заявке на международный патент WO98/09946; N-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-[5фтор-1-(4-фторбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетамид [Код соединения: AWD-12-343]; получение этого
соединения и его фармацевтически приемлемых солей, а также их применение в качестве ингибиторов
PDE4 раскрыто в заявке на международный патент WO98/09946; тетрагидро-5-[4-метокси-3-[(1S,2S,4R)2-норборнилокси]фенил]-2(1Н)пиримидон [МНН: АТИЗОРАМ]; получение этого соединения и его фармацевтически приемлемых солей, а также их применение в качестве ингибиторов PDE4 раскрыто в заявке на Европейский патент ЕР 0389282; β-[3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил]-1,3-дигидро-1,3-диоксо2Н-изоиндол-2-пропанамид [Код соединения: CDC-801]; получение этого соединения и его фармацевтически приемлемых солей, а также их применение в качестве ингибиторов PDE4 раскрыто в заявке на международный патент WO 97/23457; 2-(2,4-дихлорфенилкарбонил)-3-уреидобензофуран-6-иловый эфир
метансульфоновой кислоты [МНН: ЛИРИМИЛАСТ]; получение этого соединения и его фармацевтически приемлемых солей, а также их применение в качестве ингибиторов PDE4 раскрыто в заявке на Европейский патент ЕР 0731099;
3,5-дихлор-4-[8-метокси-2-(трифторметил)хинолин-5-илкарбоксамидо]пиридин-1-оксид [Код соединения: SCH-351591]; получение этого соединения и его фармацевтически приемлемых солей, а также
их применение в качестве ингибиторов PDE4 раскрыто в заявке на международный патент WO 00/26208;
цис-4-циано-4-[3-циклопентилокси-4-метоксифенил]циклогексан-1-карбоновую кислоту [МНН: циломиласт], получение этого соединения и его фармацевтически приемлемых солей, а также их применение в
качестве ингибиторов PDE4 раскрыто в заявке на международный патент WO 93/19749; 3циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-бензамид [МНН: РОФЛУМИЛАСТ], а
также
его
N-оксид
[3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5-дихлор-1-оксипирид-4ил)]бензамид, получение этих соединений и их фармацевтически приемлемых солей, а также их применение в качестве ингибиторов PDE4 раскрыто в заявке на международный патент WO 95/01338;
соединения с кодами соединений CDC-998, IC-485, СС-1088 и KW4490; и фармацевтически приемлемые соли указанных выше соединений. В этой второй группе ингибиторов PDE4 особенно предпочтительными являются рофлумиласт, рофлумиласт-N-оксид, циломиласт и AWD-12-281.
Ингибиторы PDE5, применимые в настоящем изобретении, могут представлять собой любое соединение, для которого известно, что оно ингибирует фермент PDE5, или для которого обнаружено, что оно
действует, как ингибитор PDE5, и которое является только или в основном только ингибитором PDE5, а
не соединения, для которых показано, что наряду с PDE5 они в определенной степени ингибируют терапевтический эффект других представителей группы PDE.
Группа ингибиторов PDE5, которые с успехом можно применять в настоящем изобретении, включает соединение, выбранное из группы, включающей
SY-39: 4-метил-5-(4-пиридинил)тиазол-2-карбоксамид, получение этих соединений и их фармацевтически приемлемых солей, а также их применение в качестве ингибиторов PDE5 раскрыто в заявке на
патент ЕР 0199968; ДИПИРИДАМОЛ: 2,2',2",2"'-[(4,8-дипиперидинопиримидо[5,4-d]пиримидин-2,6диил)динитрило]тетраэтанол, получение этих соединений и их фармацевтически приемлемых солей, а
также их применение в качестве ингибиторов PDE5 раскрыто в заявке на патент DE 1116676;
SKF-96231: 2-(2-пропоксифенил)пурин-6(1H)-он, 2-(2-пропоксифенил)-1,7-дигидро-5Н-пурин-6-он,
получение этих соединений и их фармацевтическиприемлемых солей, а также их применение в качестве
ингибиторов PDE5раскрыто в заявке на патент ЕР 0293063;
ER-21355: 1-[6-хлор-4-(3,4-метилендиоксибензиламино)хиназолин-2-ил]пиперидин-4-карбоновая
кислота, получение этих соединений и их фармацевтически приемлемых солей, а также их применение в
качестве ингибиторов PDE5 раскрыто в заявке на патент WO 93/07124;
SCH-51866:
(+)-цис-5-метил-2-[4-(трифторметил)бензил]-3,4,5,6а,7,8,9-октагидроциклопент[4,5]имидазо[2,1-b]пурин-4-он,
получение этих соединенийи их фармацевтически приемлемых солей, а также их применение в качестве ингибиторов PDE5 раскрыто в заявке на патент WO 94/19351;
А-02131-1: 5-[6-фтор-1-(фенилметил)-1H-индазол-3-ил]-2-фуранметанол,
получение этих соединений и их фармацевтически приемлемых солей, а также их применение в качестве ингибиторов PDE5 раскрыто в заявке на патент ЕР 0667345;
SCH-59498: цис-2-гексил-5-метил-3,4,5,6а,7,8,9,9а-октагидроциклопент[4,5]имидазо-[2,1-b]пурин-4он, получение этих соединений и их фармацевтически приемлемых солей, а также их применение в каче-9-
012279
стве ингибиторов PDE5 раскрыто в заявке на патент WO 91/19717;
Е-4010: 4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-1-(4-гидроксипиперидин-1-ил)фталазин-6-карбонитрил,
получение этих соединений и их фармацевтически приемлемых солей, а также их применение в качестве
ингибиторов PDE5 раскрыто в заявке на патент WO 96/05176;
Тадалафил:
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-метил-6-(3,4-метилендиоксифенил)пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион, получение этих соединений и их фармацевтически приемлемых солей, а также их применение в качестве ингибиторов PDE5 раскрыто в заявке на патент WO
95/19978;
Варденафил: 2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)фенил]-5-метил-7-пропилимидазо[5,1f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он, получение этих соединений и их фармацевтически приемлемых солей, а также
их применение в качестве ингибиторов PDE5 раскрыто в заявке на патент WO 99/24433;
UK-343664:
1-этил-4-[[3-[3-этил-4,7-дигидро-7-оксо-2-(2-пиридинилметил)-2Н-пиразоло[4,3d]пиримидин-5-ил]-4-пропоксифенил]сульфонил]пиперазин, получение этих соединений и их фармацевтически приемлемых солей, а также их применение в качестве ингибиторов PDE5 раскрыто в заявке на
патент WO 98/49166;
Т-0156: метиловый эфир 2-(2-метилпиридин-4-илметил)-1-оксо-8-(2-пиримидинилметокси)-4(3,4,5-триметоксифенил)-1,2-дигидро[2,7]нафтиридин-3-карбоновой кислоты, получение этих соединений и их фармацевтически приемлемых солей, а также их применение в качестве ингибиторов PDE5 раскрыто в заявке на патент WO 00/12503;
DA-8159:
3-(1-метил-7-оксо-3-пропил-6,7-дигидро-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил)-N-[2-(1метилпирролидин-2-ил)этил]-4-пропоксибензолсульфонамид, получение этих соединений и их фармацевтически приемлемых солей, а также их применение в качестве ингибиторов PDE5 раскрыто в заявке
на патент WO 00/27848;
FR-181074: 1-(2-хлорбензил)-3-изобутирил-2-пропилиндол-6-карбоксамид, получение этих соединений и их фармацевтически приемлемых солей, а также их применение в качестве ингибиторов PDE5
раскрыто в заявке на патент WO 96/32379;
FR-226807: N-(3,4-диметоксибензил)-2-[2-гидрокси-1(R)-метилэтиламино]-5-нитробензамид, получение этих соединений и их фармацевтически приемлемых солей, а также их применение в качестве ингибиторов PDE5 раскрыто в заявке на патент WO 99/54284;
Силденафил:
5-[2-этокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6дигидро-7Н-пиразоло[4,3-с1]пиримидин-7-он, получение этих соединений и их фармацевтически приемлемых солей, а также их применение в качестве ингибиторов PDE5 раскрыто в заявке на патент ЕР
0463756;
KF-31327:
3-этил-8-[2-[4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]бензиламино]-2,3-дигидро-1Нимидазо[4,5-g]хиназолин-2-тион, получение этих соединений и их фармацевтически приемлемых солей,
а также их применение в качестве ингибиторов PDE5 раскрыто в заявке на патент WO 98/08848;
Т-1032:
метиловый
эфир
2-(4-аминофенил)-1-оксо-7-(2-пиридинилметокси)-4-(3,4,5триметоксифенил)-1,2-дигидроизохинолин-3-карбоновой кислоты, получение этих соединений и их фармацевтически приемлемых солей, а также их применение в качестве ингибиторов PDE5 раскрыто в заявке на патент WO 98/38168;
FR-229934: пентан-1-сульфоновой кислоты {1-[3-(3,4-дихлорбензил)-2-метил-3Н-бензоимидазол-5ил]метаноил}амид, получение этих соединений и их фармацевтически приемлемых солей, а также их
применение в качестве ингибиторов PDE5 раскрыто в заявке на патент WO 99/00373;
BMS-263504: 1-[[3-(7,8-дигидро-8-оксо-1Н-имидазо[4,5-g]хиназолин-6-ил)-4-пропоксифенил]сульфонил]-4-метилпиперазин, получение этих соединений и их фармацевтически приемлемых солей, а также их применение в качестве ингибиторов PDE5 раскрыто в заявке на патент WO 99/64004;
WIN-65579:
1-циклопентил-6-(3-этокси-4-пиридинил)-3-этил-1,7-дигидро-4Н-пиразоло[3,4d]пиримидин-4-он, получение этих соединений и их фармацевтически приемлемых солей, а также их
применение в качестве ингибиторов PDE5 раскрыто в заявке на патент US 5294612;
UK-371800:
3-этил-5-[5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-[2-метокси-1(R)-метилэтокси]пиридин-3-ил]-2-метил-6,7-дигидро-2Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, получение этих соединений и их
фармацевтически приемлемых солей, а также их применение в качестве ингибиторов PDE5 раскрыто в
заявке на патент WO 99/54333;
BF/GP-385: 2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метокси-4-(2-метоксиэтиламино)хиназолин, получение этих соединений и их фармацевтически приемлемых солей, а также их применение в качестве ингибиторов
PDE5 раскрыто в заявке на патент ЕР 0579496;
СР-248:
(1Z)-N-бензил-2-[6-фтор-2-метил-3-(3,4,5-триметоксибензилиден)-3Н-инден-1-ил]ацетамид, получение этих соединений и их фармацевтически приемлемых солей, а также их применение
в качестве ингибиторов PDE5 раскрыто в заявке на патент WO 97/47303;
Запринаст: 3,6-дигидро-5-(о-пропоксифенил)-7Н-сим-триазоло[4,5-d]пиримидин-7-он, получение
этих соединений и их фармацевтически приемлемых солей, а также их применение в качестве ингибиторов PDE5 раскрыто в заявке на патент DE 2162096; и
- 10 -
012279
Веснаринон: 3,4-дигидро-6-[4-(3,4-диметоксибензоил)-1-пиперазинил]-2(1Н)хинолинон, получение
этих соединений и их фармацевтически приемлемых солей, а также их применение в качестве ингибиторов PDE5 раскрыто в заявке на патент DE 3142982.
Одна группа ингибиторов PDE5, которые особенно предпочтительны для настоящего изобретения
[далее в настоящем изобретении называемая "Выбранные ингибиторы PDE5"], включает Тадалафил,
Силденафил, Варденафил, UK 357903, Е8010 и ТА-1790 и фармацевтически приемлемые соли этих соединений.
"Заболевания, при которых является вредной активность фосфодиэстеразы 4 (PDE4) и/или фосфодиэстеразы 5 (PDE5)", которые можно отметить, в частности, представляют собой острые и хронические
заболевания различной этиологии с фактором воспаления, фактором рассогласования и/или фактором
ремоделирования. Заболевания, которые можно отметить в качестве примеров представляют собой
ХОЗЛ, бронхиальную астму, аллергический бронхит, хронический бронхит, хроническую сердечную
недостаточность, нефрит, ревматоидный артрит и эмфизему.
Выражение "фактор рассогласования" обозначает фактор заболевания, который характеризуется:
1. более или менее выраженным коллапсом функции альвеолярного газообмена, приводящим к гипоксемии (ухудшению газообмена с понижением содержания кислорода в крови пациента), непроизводительной перфузии (неэкономичной перфузии невентилирующихся участков) и непроизводительной
вентиляции (неэкономичной вентиляции участков с плохой перфузией) и/или
2. более или менее выраженным коллапсом перфузии скелетных мышц, приводящей к непроизводительной перфузии не находящихся в напряженном состоянии мышечных групп, что ухудшает перфузию находящихся в напряженном состоянии мышечных групп.
В контексте настоящего изобретения фактор рассогласования заболевания приводит к ограничению
работоспособности пациента вследствие недостаточного поступления кислорода в мышцы в сочетании с
"истощением" резервов сердечно-сосудистой и дыхательной систем и это приводит к ограничению работоспособности мышц. Клиническими симптомами являются ограничение работоспособности и зависящие от нагрузки стойкое или временное затруднение дыхания.
В контексте настоящего изобретения регуляция "согласования перфузии/потребности" в скелетных
мышцах по аналогии с легкими происходит путем местного выделения эндогенных сосудорасширяющих
веществ (в особенности NO/цГМФ). Ориентированная на потребность перфузия происходит преимущественно в находящихся в напряженном состоянии мышечных группах (мышечная селективность), а в
самих мышечных группах - преимущественно в находящихся в особо напряженном состоянии типах волокон (внутримышечная селективность). Таким образом, тип напряженного состояния, длительность
напряженного состояния и уровень напряженного состояния при физиологических условиях в каждом
случае определяют конкретные профили перфузии. Различные воспалительные нарушения (например,
ХОЗЛ) могут привести к рассогласованию перфузии/потребности. Следствием этого является непроизводительная перфузия в не находящихся в напряженном состоянии мышечных группах и ухудшение
перфузии в находящихся в напряженном состоянии мышечных группах, что приводит к ограничению
работоспособности мышц.
Выражение "ремоделирующий фактор" означает структурные изменения морфологии дыхательных
путей, основанные на вызванной фактором роста пролиферации гладкомышечных клеток и фибробластов в эпителии и/или сосудистой системе дыхательных путей, приводящие к гиперплазии.
Выражение "комбинированное применение" (или "комбинация") включает введение ингибитора
PDE4 и ингибитора PDE5 в качестве части конкретного режима лечения для обеспечения благоприятного эффекта вследствие совместного воздействия этих терапевтических средств. Введение этих терапевтических средств в комбинации обычно проводят в течение определенного периода времени (обычно
минут, часов, дней или недель в зависимости от выбранной комбинации). Обычно не подразумевается,
что "комбинированное применение" включает введение двух из этих терапевтических средств в качестве
части отдельных режимов монотерапии, которые случайно или произвольно приводят к комбинациям,
предлагаемым в настоящем изобретении.
В контексте настоящего изобретения "комбинированное применение" или "комбинация" следует
понимать как означающее, что отдельные компоненты можно вводить одновременно (в виде комбинированного лекарственного средства - "фиксированной комбинации") или более или менее одновременно,
или, соответственно, один за другим (из отдельных упаковочных единиц - в виде "свободной комбинации"; непосредственно один за другим или же, альтернативно, через относительно длительный промежуток времени). Например, одно терапевтическое средство можно принимать утром и одно позднее днем.
Или, при другом режиме, одно терапевтическое средство можно принимать один раз в день, а другое два
раза в неделю. Следует понимать, что, если отдельные компоненты вводят непосредственно один за другим, то задержка введения второго компонента не должна быть такой, чтобы не проявился благоприятный терапевтический эффект комбинации.
Следует понимать, что настоящее изобретение включает все комбинации конкретных и предпочтительных объектов настоящего изобретения, описанных в настоящей заявке. Таким образом, ясно, что
настоящее изобретение относится ко всем соединениям, указанным в настоящей заявке в качестве при- 11 -
012279
меров ингибитора PDE4 и ингибитора PDE5, и ко всем возможным логически вытекающим из этого комбинациям. В частности, комбинациями, которые можно отметить в качестве предпочтительных примеров
комбинации ингибитора PDE4 и ингибитора PDE5, являются
комбинация силденафила и рофлумиласта,
комбинация силденафила и циломиласта,
комбинация тадалафила и рофлумиласта,
комбинация тадалафила и циломиласта,
комбинация варденафила и рофлумиласта, и
комбинация варденафила и циломиласта.
Одновременное введение можно выполнить любым подходящим путем и предпочтительно оно выполняется путем введения терапевтических средств нуждающемуся в этом субъекту пероральным путем,
или внутривенным путем, или внутримышечным путем, или путем подкожной инъекции, при котором
вводимая форма обладает постоянным относительным содержанием каждого терапевтического средства.
Более или менее одновременное введение или введение каждого терапевтического средства одного
за другим можно выполнить любым подходящим путем, включая, но не ограничиваясь только ими, пероральные пути, внутривенные пути, внутримышечные пути и непосредственное впитывание через ткани слизистых оболочек. Терапевтические средства можно вводить одними и теми же путями или различными путями. Например, оба терапевтические средства комбинации можно вводить перорально. В другом примере первое терапевтическое средство выбранной комбинации можно вводить путем внутривенной или подкожной инъекции, а второе терапевтическое средство комбинации можно вводить перорально. Последовательность, в которой вводятся терапевтические средства, не является критически важной.
Наиболее предпочтительным путем введения ингибитора PDE4 является пероральный путь. В другом предпочтительном варианте выполнения ингибитор PDE4 вводят путем внутривенного вливания или
инъекции. В другом варианте выполнения ингибитор PDE4 вводят путем внутримышечной или подкожной инъекции. Подразумеваются и другие пути введения, включая внутриназальный и чрескожный пути
и посредством ингаляции.
Наиболее предпочтительным путем введения ингибитора PDE5 является пероральный путь. В другом предпочтительном варианте выполнения ингибитор PDE5 вводят путем внутривенного вливания или
инъекции. В другом варианте выполнения ингибитор PDE5 вводят путем внутримышечной или подкожной инъекции. Подразумеваются и другие пути введения, включая внутриназальный и чрескожный пути
и посредством ингаляции.
Терапевтическое средство (средства), предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить различными способами, известными в данной области техники, хотя для многих случаев терапевтического
применения предпочтительным путем введения фиксированной комбинации ингибитора PDE4 и ингибитора PDE5, предлагаемой в настоящем изобретении, является пероральный путь. Предпочтительным путем введения свободной комбинации ингибитора PDE4 и ингибитора PDE5, предлагаемой в настоящем
изобретении, является пероральный путь.
В случае фармацевтической композиции, которая предназначена для перорального введения, терапевтическое средство (средства) используют для изготовления лекарственных средств способами, которые известны сами по себе и с которыми знаком специалист в данной области техники. Терапевтические
средства предпочтительно использовать в качестве лекарственного средства в комбинации с подходящим
фармацевтическим носителем в форме таблеток, таблеток с покрытием, капсул, таблеток в форме капсул,
эмульсий, суспензий, сиропов или растворов, предпочтительно, если содержание терапевтического средства составляет от 0,1 до 95 мас.%, и при подходящем выборе носителя можно получить фармацевтическую форму для введения, в точности подходящую для терапевтического средства (средств) и/или для
необходимого начала воздействия (например, форму пролонгированного действия или энтеросолюбильную форму).
Специалист в данной области техники вследствие своей подготовки знает, какие носители или
инертные наполнители являются подходящими для требующихся фармацевтических композиций. В дополнение к растворителям, гелеобразующим веществам, инертным наполнителям для таблеток и другим
носителям активного соединения модно использовать, например, антиоксиданты, диспергирующие вещества, эмульгаторы, противопенные вещества, вещества, меняющие вкус, консерванты, солюбилизаторы, красители или вещества, усиливающие проницаемость, и комплексообразующие агенты (например,
циклодекстрин).
Подходящие пероральные дозировочные формы рофлумиласта описаны в заявке на международный патент WO 03/070279.
Терапевтическое средство (средства) вводят в количествах, по порядку величины соответствующих
обычным индивидуальным дозам. Вероятнее, может оказаться, что индивидуальные воздействия терапевтических средств оказывают взаимное положительное влияние и усиливаются и поэтому при комбинированном введении терапевтического средства (средств) соответствующие дозы можно снизить по
сравнению с нормой.
В случае перорального, внутривенного или подкожного введения ингибитора PDE4 суточная доза,
- 12 -
012279
вероятно, будет находиться в диапазоне от 0,001 до 3 мг/кг массы тела субъекта, подвергающегося лечению, предпочтительно путем введения один раз в сутки.
В случае перорального введения выбранных ингибиторов PDE4 (4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)2-(1-пиримидин-2-илпиперидин-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-она,
(4aS,8aR)-4-(3,4диметоксифенил)-2-(1-пиридин-2-илметилпиперидин-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2Н-фталазин-1-она или
2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1ил}ацетамида суточная доза для взрослых составляет от 0,1 до 10 мг, предпочтительно от 0,5 до 2 мг.
В случае перорального введения 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4ил)бензамида (Рофлумиласт) суточная доза для взрослых находится в диапазоне 50-1000 мкг, предпочтительно в диапазоне 250-500 мкг, предпочтительно путем введения один раз в сутки.
В случае перорального, внутривенного или подкожного введения ингибитора PDE5 суточная доза,
вероятно, будет находиться в диапазоне от 0,001 до 3 мг/кг массы тела субъекта, подвергающегося лечению, предпочтительно путем введения один раз в сутки.
Таблетки с композициями силденафила, тадалафила и варденафила имеются в продаже под торговыми названиями виагра®, циалис® и левитра® соответственно.
Имеющиеся в продаже таблетки с композициями силденафила содержат 25, 50 или 100 мг силденафила. Согласно краткому описанию характеристик продукта силденафила при монотерапии ингибитор
PDE5 силденафил обычно вводят взрослым перорально в суточной дозе, составляющей 25, 50 или 100
мг. Имеющиеся в продаже таблетки с композициями варденафила содержат 5, 10 или 20 мг варденафила.
Согласно краткому описанию характеристик продукта варденафила при монотерапии ингибитор PDE5
варденафил обычно вводят взрослым перорально в суточной дозе, составляющей 5, 10 или 20 мг.
Имеющиеся в продаже таблетки с композициями тадалафила содержат 10 или 20 мг тадалафила.
Согласно краткому описанию характеристик продукта тадалафила при монотерапии ингибитор PDE5
тадалафил обычно вводят взрослым перорально в суточной дозе, составляющей 10 или 20 мг.
Примеры
Введение комбинаций
Пример 1.
Пациентам, страдающим от ХОЗЛ в соответствии с определением, приведенным в документе
"Global Initiative for chronic obstructive lung disease" (Pauwels R.A., и др., Global strategy for the diagnosis,
management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO Global Initiative for
Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Workshop summary. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2001, т. 163,
cc. 1256-1276) перорально вводят одну таблетку рофлумиласта (содержащую 500 мкг рофлумиласта) в
сутки и один раз в сутки таблетку виагры (содержащую 50 мг силденафила).
Пример 2.
Пациентам, страдающим от ХОЗЛ в соответствии с определением, приведенным в документе
"Global Initiative for chronic obstructive lung disease" (Pauwels R.A. и др., Global strategy for the diagnosis,
management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO Global Initiative for
Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Workshop summary. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2001, т. 163,
cc. 1256-1276) перорально вводят одну таблетку рофлумиласта (содержащую 500 мкг рофлумиласта) в
сутки и через день таблетку циалиса (содержащую 10 мг тадалафила).
Пример 3.
Пациентам, страдающим от ХОЗЛ в соответствии с определением, приведенным в документе
"Global Initiative for chronic obstructive lung disease" (Pauwels R.A., и др., Global strategy for the diagnosis,
management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO Global Initiative for
Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Workshop summary. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2001, т. 163,
cc. 1256-1276) перорально вводят одну таблетку рофлумиласта (содержащую 500 мкг рофлумиласта) в
сутки и один раз в сутки таблетку левитра (содержащую 10 мг варденафила).
Применение
Вследствие способности ингибировать PDE4 и PDE5 комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы в медицине и ветеринарии, где, например, комбинации применимы для предупреждения или ослабления проявления симптомов заболевания или лечения или уменьшения тяжести заболевания у нуждающегося в этом пациента, при каковом заболевании является вредной активность фосфодиэстеразы 4 (PDE4) и/или фосфодиэстеразы 5 (PDE5). Указанные заболевания обладают различной
этиологией и характеризуются фактором воспаления, фактором рассогласования и структурными изменениями морфологии дыхательных путей (фактором ремоделирования). Таким образом, комбинированное применение ингибитора PDE4 и ингибитора PDE5, предлагаемое в настоящем изобретении, применимо для предупреждения или ослабления проявления воспаления или лечения или уменьшения тяжести
воспаления, рассогласования ремоделирования.
Согласно изобретению неожиданно было обнаружено, что комбинированное применение ингибитора PDE4 и ингибитора PDE5 при лечении ХОЗЛ, бронхиальной астмы, аллергического бронхита, хронического бронхита, хронической сердечной недостаточности, нефрита, ревматоидного артрита или эмфиземы приводит к лучшим результатам, чем лечение с помощью ингибитора PDE4 или ингибитора
- 13 -
012279
PDE5, поскольку комбинированное применение ингибитора PDE4 и ингибитора PDE5 приводит к синергетическому эффекту. Синергетический эффект представляет собой механизм сильного взаимного влияния, оказываемого на патологические проявления воздействием ингибиторов PDE4 и ингибиторов PDE5.
Например, иммунные клетки, вовлеченные в ХОЗЛ, активность которых можно подавить лечением с
помощью ингибиторов PDE4, могут продуцировать цитокины и факторы роста, которые индуцируют
процессы структурного ремоделирования сосудистой системы и оказывают на них влияние. На эти процессы ремоделирования также воздействуют ингибиторы PDE5, для которых известно, что они влияют
на пролиферацию. Таким образом, совместное применение ингибитора PDE4 и ингибитора PDE5 для
лечения ХОЗЛ, бронхиальной астмы, аллергического бронхита, хронического бронхита, хронической
сердечной недостаточности, нефрита, ревматоидного артрита или эмфиземы является более эффективным, чем лечение отдельными ингибиторами. Кроме того, лечение ХОЗЛ, бронхиальной астмы, аллергического бронхита, хронического бронхита, хронической сердечной недостаточности, нефрита, ревматоидного артрита или эмфиземы с помощью композиции, включающей ингибиторы PDE4 и PDE5, позволяет изменять схему дозировки обоих ингибиторов, чтобы получить необходимое соотношение концентраций ингибиторов PDE4 и PDE5 с учетом различных фармакокинетических характеристик этих лекарственных препаратов.
Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно назначать пациенту в виде "упаковки для пациента", содержащей препараты для полного курса лечения в одной упаковке.
По сравнению с традиционными формами препаратов, когда фармацевт готовит назначенную пациенту
фармацевтическую форму путем разделения объемного препарата, упаковки для пациента обладают тем
преимуществом, что в распоряжении пациента всегда имеется листок-вкладыш, обычно отсутствующий
в традиционных формах препаратов. Показано, что включение листка-вкладыша в упаковку улучшает
соблюдение пациентом предписаний врача и поэтому приводит к более успешному в целом лечению.
Следует понимать, что введение комбинации, предлагаемой в настоящем изобретении, с помощью одной
упаковки для пациента или упаковок для пациента для каждого соединения-компонента, которые содержат листок-вкладыш, указывающий пациенту, как правильно применять настоящее изобретение, является предпочтительной дополнительной особенностью настоящего изобретения. Таким образом, применение фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, может помочь пациенту (1)
предупредить или ослабить проявления симптомов заболевания, при котором является вредной активность фосфодиэстеразы 4 (PDE4) и/или фосфодиэстеразы 5 (PDE5), или лечить, или уменьшить тяжесть
заболевания, при котором является вредной активность фосфодиэстеразы 4 (PDE4) и/или фосфодиэстеразы 5 (PDE5), путем применения одной комбинации, и (2) улучшить соблюдение им режима лечения,
что обусловлено применением "упаковки для пациента".
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Применение комбинации ингибитора PDE4 и ингибитора PDE5 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для предупреждения или ослабления проявления симптомов либо лечения
или уменьшения тяжести заболевания, выбранного из группы, состоящей из хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), бронхиальной астмы, аллергического бронхита, хронического бронхита,
хронической сердечной недостаточности, нефрита, ревматоидного артрита и эмфиземы, в которой ингибитор PDE4 выбран из 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамида
(Рофлумиласта) или его фармацевтически приемлемой соли и ингибитор PDE5 выбран из группы, состоящей из 5-[2-этокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-она (Силденафила), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-метил-6-(3,4метилендиоксифенил)пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-диона (Тадалафила), 2-[2-этокси-5-(4этилпиперазин-1-илсульфонил)фенил]-5-метил-7-пропилимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-она (Варденафила) или фармацевтически приемлемых солей этих соединений.
2. Применение по п.1, в котором ингибитор PDE4 - это 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид (Рофлумиласт) или его фармацевтически приемлемая соль и ингибитор
PDE5 это 5-[2-этокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Нпиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он (Силденафил) или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Применение по п.1, в котором ингибитор PDE4 это 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид (Рофлумиласт) или его фармацевтически приемлемая соль и ингибитор
PDE5
это
5(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-метил-6-(3,4-метилендиоксифенил)пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион (Тадалафил) или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Применение по п.1, в котором ингибитор PDE4 это 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид (Рофлумиласт) или его фармацевтически приемлемая соль и ингибитор
PDE5
это
2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)фенил]-5-метил-7-пропилимидазо[5,1f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (Варденафил) или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Применение по любому из пп.1-4, в котором заболевание это хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ).
- 14 -
012279
6. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве фиксированной комбинации:
(а) эффективное количество ингибитора PDE4, и
(б) эффективное количество ингибитора PDE5, и необязательно
(в) фармацевтически приемлемый носитель,
в которой ингибитор PDE4 это 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4ил)бензамид (Рофлумиласт) или его фармацевтически приемлемая соль и ингибитор PDE5 выбран из
группы, состоящей из 5-[2-этокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-она (Силденафила), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2метил-6-(3,4-метилендиоксифенил)пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-диона (Тадафила), 2-[2этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)фенил]-5-метил-7-пропилимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)она (Варденафила) или фармацевтически приемлемых солей этих соединений.
7. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве фиксированной комбинации для перорального введения:
(а) эффективное количество ингибитора PDE4, и
(б) эффективное количество ингибитора PDE5, и необязательно
(в) фармацевтически приемлемый носитель,
в которой ингибитор PDE4 это 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4ил)бензамид (Рофлумиласт) или его фармацевтически приемлемая соль и ингибитор PDE5 выбран из
группы, состоящей из 5-[2-этокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-она (Силденафила), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2метил-6-(3,4-метилендиоксифенил)пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-диона (Тадалафила), 2-[2этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)фенил]-5-метил-7-пропилимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)она (Варденафила) или фармацевтически приемлемых солей этих соединений.
8. Фармацевтическая комбинация, содержащая в качестве свободной комбинации:
(а) эффективное количество ингибитора PDE4 и необязательно фармацевтически приемлемый носитель,
(б) эффективное количество ингибитора PDE5 и необязательно фармацевтически приемлемый носитель,
в которой ингибитор PDE4 это 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4ил)бензамид (Рофлумиласт) или его фармацевтически приемлемая соль и ингибитор PDE5 выбран из
группы, состоящей из 5-[2-этокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-она (Силденафила), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2метил-6-(3,4-метилендиоксифенил)пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-диона (Тадалафила), 2-[2этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)фенил]-5-метил-7-пропилимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)она (Варденафила) или фармацевтически приемлемых солей этих соединений.
9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.6-7, в которой PDE4 это 3-циклопропилметокси4-дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид (Рофлумиласт) или его фармацевтически приемлемая соль и в которой ингибитор PDE5 это 5-[2-этокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-1метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он (Силденафил) или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Фармацевтическая композиция по любому из пп.6-7, в которой ингибитор PDE4 это 3циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид (Рофлумиласт) или его фармацевтически приемлемая соль и в которой ингибитор PDE5 это 5(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-гексагидро-2метил-6-(3,4-метилендиоксифенил)пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион (Тадалафил) или его
фармацевтически приемлемая соль.
11. Фармацевтическая композиция по любому из пп.6-7, в которой ингибитор PDE4 это 3циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид (Рофлумиласт) или его фармацевтически приемлемая соль и в которой ингибитор PDE5 это 2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1илсульфонил)фенил]-5-метил-7-пропилимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (Варденафил) или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Фармацевтическая комбинация по п.8, в которой PDE4 это 3-циклопропилметокси-4дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид (Рофлумиласт) или его фармацевтически приемлемая
соль и в которой ингибитор PDE5 это 5-[2-этокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-1-метил3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он (Силденафил) или его фармацевтически
приемлемая соль.
13. Фармацевтическая комбинация по п.8, в которой ингибитор PDE4 это 3-циклопропилметокси-4дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид (Рофлумиласт) или его фармацевтически приемлемая
соль и в которой ингибитор PDE5 это 5(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-метил-6-(3,4метилендиоксифенил)пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион (Тадалафил) или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Фармацевтическая комбинация по п.8, в которой ингибитор PDE4 это 3-циклопропилметокси-4дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид (Рофлумиласт) или его фармацевтически приемлемая
- 15 -
012279
соль и в которой ингибитор PDE5 это 2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)фенил]-5-метил-7пропилимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (Варденафил) или его фармацевтически приемлемая соль.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
- 16 -