5-6 - НИИ общей реаниматологии РАМН

CONTENTS
EDITORIAL
Moroz V. V., Golubev A. M.
Classification of Acute Respiratory Distress Syndrome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
INJURY, BLOOD LOSS, SHOCK
Moroz V. V., Churlyaev Yu. A., Kiselev V. N., Sitnikov P. G., Redkokasha L. Yu.
Gas Exchange and Mechanical Properties of the Lung in Miners with Severe Concomitant Injury . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
Vasina T. A., Svirskaya L. M., Belopolsky A. A., Rozanova N. B., Yevdokimova N. V.
Etiology of Infectious Complications and AntibioticResistance
of Major Causative Agents in Victims with Severe Injury . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
Gumanenko E. K., Nemchenko N. S., Boyarintsev V. V., Gavrilin S. V., Vologzhanin D. A., Rud A. A.
CReactive Protein and Cytokines in Polytrauma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
Bobrinskaya I. G., Bilalova E. F., Moroz V. V., Troyan V. N., Moskovets O. N., Shupenin Yu. S.
Noninvasive Technique for Evaluation of Cerebral Edema in Patients with Brain Injury . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
Vyalov D. V., Nikiforova N. V., Churlyaev Yu. A.
Systemic Inflammatory Response in Brain Injury . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
Sokolova T. F., Dolgikh V. T., Dolgikh T. I., Yemelyanov Yu. V., Turok N. Ye.
Dysregulatory Changes in the Lymphocytic Antiradical Defense System
in Severe Concomitant Brain Injury . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
Golubev A. M., Tamayeva F. A.
Correction of Renal Metabolic Disturbances in Acute Profuse Hemorrhage (Experimental Study) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
Tumanovsky Yu. M.
Hemodynamics and Gas Exchange in Hemorrhagic Shock and Hyperbaric Oxygenation (Experimental Study) . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
POISONINGS AND INTOXICATIONS IN CRITICAL CONDITIONS
Luzhnikov Ye. A., Goldfarb Yu. S., Ilyashenko K. K.
Endotoxicosis as the Contents of Posresuscitative Disease in Acute Poisoning . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48
Livanov G. A., Batotsyrenov B. V., Lodyagin A. N., Aleksandrov M. V., Batotsyrenova Kh. V., Miroshnichenko V. N.
Correction of Oxygen Transport and Metabolic Disturbances
in Acute Poisoning by Neurotropic Substances . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55
Khamin I. G., Andriyanova O. I., Merkulov Yu. Yu., Glushkov A. V., Loktionov A. A., Manerov F. K.
Fulminant Hepatic Failure Caused by Halothane Narcosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61
Ilyashenko K. K., Yevgrafov S. Yu., Shipilov I. V., Yermokhina T. V., Belova M. V., Sukhodolova G. N.
Criteria for a Risk of Pneumonias in Acute Poisoning by Psychotropic Agents . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65
Myshkin V. A., Savlukov A. I., Gulyaeva I. L., Yenikeyev D. A., Ibatullina R. B., Sergeyeva S. A., Shafikov A. R.
Correction of ProoxidativeAntioxidative Imbalance
after Severe Acute Intoxication (Experimental Study) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69
Golovetsky I. Ya., Moroz V. V., Biryukova L. S., Kozinets G. I., Popova O. V.
Electrophoretic Mobility of Red Blood Cells in Patients with Severe Forms of Intoxication . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75
CRITICAL CONDITIONS IN OBSTETRICS
Shifman Ye. M., Filippovich G. V.
Spinal Anesthesia in Pregnant Females with Preeclampsia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80
Mikhno I. V., Zhenilo V. M.
Systemic Inflammatory Reaction in Females with Severe Gestosis During Surgical Delivery . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85
POSTRESUSCITATIVE COMPLICATIONS
Ostrova I. V., Moroz V. V., Avrushchenko M. Sh.
Significance of Immunohistochemical Studies of Heat Shock Proteins
of the HSP70 Family in the Investigation of Postresuscitative Brain Changes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91
Volkov A. V., Avrushchenko M. Sh., Gorenkova N. A., Shcherbakova L. N., Zarzhetsky Yu. V.
Sexual Differences in Delayed Postresuscitative Brain Changes (Experimental Study) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97
Yenikeyev D. A., Chizhikov A. V., Aleksandrov M. A., Nurgaleyeva Ye. A., Novgorodova N. V.
Postresuscitative Myocardial Impact of Anatoxin Preimmunization . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103
Fursov A. A., Salmina A. B., Mikhutkina S. V., Zykova L. D., Malinovskaya N. A.,
Morgun A. V., Laletin D. I., Fursov M. A., Yudin G. V., Shnayder N. A., Shakhmaeva S. V.
Prevention of Postischemic Neurological Deficit by Modulating the Cerebral Cell Expression
of ADPRibosyl Cyclase (Experimental Study) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
3
DEFIBRILLATION AND PACING
Venin I. V., Bogushevich M. S., Redko A. I., Serikov S. V.
Evaluation of Impact of Some Pulse Parameters on the Efficiency of Electric Cardiac Defibrillation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114
Khoronenko V. E., Osipova N. A., Butenko A. V., Pervova Ye. V., Drozdov I. V.
Temporary Pacing in the Correction of DrugInduced Bradycardia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118
METABOLIC DISTURBANCES IN CRITICAL CONDITIONS
Lomivorotov V. V.
Catabolic Processes in Cardiosurgical Patients . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 124
Ustyantseva I. M., Agadzhanyan V. V., Khokhlova O. I., Pisareva I. A., Vizilo T. L.
Metabolic and Rheological Disorders in Acute Period of Ischemic Stroke . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 129
ORIGINAL INVESTIGATIONS
Alekseyeva P. Yu., Moroz V. V., Vasilyev V. Yu., Kaziyev G. R., Kozlova Ye. K.,
Chernysh A. M., Bogushevich M. S., Kozlov A. P., Bliznyuk U. A.
Effect of Anesthetics on Red Blood Cell Membranes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 134
Makhalin A. V., Redkokasha L. Yu., Moroz V. V., Churlyaev Yu. A., Ilyinskikh N. N., Romanova M. S.
Cytogenetic Changes in T Lymphocytes in Miners . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139
Savilov P. N., Turovsky A. Ya., Dyachkova S. Ya., Yakovlev V. N.
Impact of Hyperbaric Oxygenation on Blood Anticolibacillary Activity in Hepatectomy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 144
GUIDELINES FOR THE PRACTITIONER
Mikhelson V. A., Zhirkova Yu. V., IdamSurune D. I., Sepbayeva A. D., Nikiforov D. V.
Prevention and Treatment of Neonatal Pain Syndrome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 148
Krichevsky L. A., Kozlov I. A.
Prediction of the Time of Cardiac Function Normalization after Surgery under Extracorporeal Circulation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 153
Poptsov V. N., Kosolapov D. A., Morozyuk Ye. V., Moshkov A. S., Ukhrenkov S. G.
Positive EndExpiratory Pressure and Nitric Oxide Inhalation
in the Treatment of Acute Respiratory Distress Syndrome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 157
Sidorenko Yu. S., Ushakova N. D., Maslov A. A., Yashkina A. V.
Renal Reperfusion Lesion in Patients with Postrenal Obstruction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 164
Churlyaev Yu. A., Sitnikov P. G., Voyevodin S. V., Zuyeva N. S.
Experience with Sulperacef Used in the Treatment of Destructive Abdominal Diseases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 168
Nesterenko Yu. A., Mikhailusov S. V., Polikarpova S. V., Rog A. A.,
Moiseyenkova Ye. V., Khokonov M. A., Shevchenko M. V., Solomakhin A. Ye.
Antibiotic Therapy for Acute InfiltrateComplicated Calculous Cholecystitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173
Zhbannikov P. S., Zabusov, A. V., Mikhin D. V., Ganert A. N.
Correction of Hemodynamics with Hypertonic Sodium Chloride Solution in Critical Conditions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 179
Kiselev V. V., Zhuravel S. V., Tsarenko S. V., Chzhao A. V.
Combined Dietotherapy after Extensive Hepatectomies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 183
Dorofeyev O. V., Kitiashvili I. Z.
Time Course of Changes in Humoral Immunological Factors
During Perioperative Nutritive Maintenance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 189
REVIEWS
Sinkov S. V., Zabolotskikh I. B., Shaposhnikov S. A.
Acquired Coagulopathies: Current Approaches to Differential Diagnosis
and Intensive Care in the Context of EvidenceBased Medicine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 192
Romanov A. A.
Predictors of Pulmonary Oxygenizing Function during Uncomplicated Operations
under Extracorporeal Circulation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 199
Yevtushenko A. Ya., Razumov A. S., Budayev A. V., Razumov P. S.
Postresuscitative Recovery of Circulation: Pathogenetic Aspects . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 204
Pavlov K. A., Dubova Ye. A., Mishnyov O. D., Shchegolev A. I.
Mediator Interactions in Acute Respiratory Distress Syndrome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 208
Moroz V. V., Smirnova S. G., Ivanova O. V., Poroshenko G. G.
Mutations and Antimutagens in Emergency Medicine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 213
ANNIVERSARY . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 218
Instructions for Authors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 220
4
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
СОДЕРЖАНИЕ
РЕДАКЦИОННАЯ СТАТЬЯ
Мороз В. В., Голубев А. М.
Классификация острого респираторного дистресссиндрома . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
ТРАВМА. КРОВОПОТЕРЯ. ШОК
Мороз В. В., Чурляев Ю. А., Киселев В. Н., Ситников П. Г., Редкокаша Л. Ю.
Особенности газообмена и механических свойств легких у шахтёров при тяжелой сочетанной травме . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
Васина Т. А., Свирская Л. М., Белопольский А. А., Розанова Н. Б., Евдокимова Н. В.
Этиология инфекционных осложнений и антибиотикорезистентность
основных возбудителей у пострадавших с тяжелой травмой . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
Гуманенко Е. К., Немченко Н. С., Бояринцев В. В., Гаврилин С. В., Вологжанин Д. А., Рудь А. А.
Среактивный белок и цитокины при политравме . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
Бобринская И. Г., Билалова Э. Ф., Мороз В. В., Троян В. Н., Московец О. Н., Шупенин Ю. С.
Неинвазивный метод оценки отёка головного мозга у больных с черепномозговой травмой . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
Вялов Д. В., Никифорова Н. В., Чурляев Ю. А.
Особенности системного воспалительного ответа при черепномозговой травме . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
Соколова Т. Ф., Долгих В. Т., Долгих Т. И., Емельянов Ю. В., Турок Н. Е.
Дизрегуляционные изменения в системе антирадикальной защиты лимфоцитов
при тяжелой сочетанной черепномозговой травме . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
Голубев А. М., Тамаева Ф. А.
Коррекция метаболических нарушений в почках
при острой массивной кровопотере (экспериментальное исследование) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
Тумановский Ю. М.
Гемодинамика и газообмен при геморрагическом шоке
и гипербарической оксигенации (экспериментальное исследование) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
ОТРАВЛЕНИЯ И ИНТОКСИКАЦИИ ПРИ КРИТИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЯХ
Лужников Е. А., Гольдфарб Ю. С., Ильяшенко К. К.
Эндотоксикоз как содержание постреанимационной болезни при острых отравлениях . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48
Ливанов Г. А., Батоцыренов Б. В., Лодягин А. Н., Александров М. В., Батоцыренова Х. В., Мирошниченко В. Н.
Коррекция транспорта кислорода и метаболических нарушений
при острых отравлениях веществами нейротропного действия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55
Хамин И. Г., Андриянова О. И., Меркулов Ю. Ю., Глушков А. В., Локтионов А. А., Манеров Ф. К.
Фульминантная печеночная недостаточность, обусловленная галотановым наркозом . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61
Ильяшенко К. К., Евграфов С. Ю., Шипилов И. В., Ермохина Т. В., Белова М. В., Суходолова Г. Н.
Критерии риска пневмоний при острых отравлениях психотропными препаратами . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65
Мышкин В. А., Савлуков А. И., Гуляева И. Л., Еникеев Д. А., Ибатуллина Р. Б., Сергеева С. А., Шафиков А. Р.
Коррекция нарушений прооксидантноантиоксидантного равновесия
после тяжелых острых отравлений (экспериментальное исследование) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69
Головецкий И. Я., Мороз В. В., Бирюкова Л. С., Козинец Г. И., Попова О. В.
Электрофоретическая подвижность эритроцитов у больных с тяжелыми формами интоксикации . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75
КРИТИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ В АКУШЕРСТВЕ
Шифман Е. М., Филиппович Г. В.
Спинномозговая анестезия у беременных с преэклампсией . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80
Михно И. В., Женило В. М.
Системная воспалительная реакция у женщин с тяжелым гестозом при оперативном родоразрешении . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85
ПОСТРЕАНИМАЦИОННЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ
Острова И. В., Мороз В. В., Аврущенко М. Ш.
Значение иммуногистохимических исследований белков теплового шока семейства HSP70
для изучения постреанимационных изменений мозга . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91
Волков А. В., Аврущенко М. Ш., Горенкова Н. А., Щербакова Л. Н., Заржецкий Ю. В.
Половые различия отсроченных постреанимационных изменений головного мозга (экспериментальное исследование) . . . . . 97
Еникеев Д. А., Чижиков А. В., Александров М. А., Нургалеева Е. А., Новгородова Н. В.
Влияние на миокард предварительной иммунизации анатоксинами в постреанимационном периоде . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103
Фурсов А. А., Салмина А. Б., Михуткина С. В., Зыкова Л. Д., Малиновская Н. А.,
Моргун А. В., Лалетин Д. И., Фурсов М. А., Юдин Г. В., Шнайдер Н. А., Шахмаева С. В.
Профилактика постишемического неврологического дефицита путем модуляции экспрессии
АДФрибозилциклазы в клетках головного мозга (экспериментальное исследование) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
5
www.niiorramn.ru
ДЕФИБРИЛЛЯЦИЯ И ЭЛЕКТРОКАРДИОСТИМУЛЯЦИЯ
Венин И. В., Богушевич М. С., Редько А. И., Сериков С. В.
Оценка влияния некоторых параметров импульса на эффективность электрической дефибрилляции сердца . . . . . . . . . . . . . 114
Хороненко В. Э., Осипова Н. А., Бутенко А. В., Первова Е. В., Дроздов И. В.
Временная электрокардиостимуляция в коррекции медикаментозной брадикардии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118
МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ ПРИ КРИТИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЯХ
Ломиворотов В. В.
Процессы катаболизма у кардиохирургических больных . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 124
Устьянцева И. М., Агаджанян В. В., Хохлова О. И., Писарева И. А., Визило Т. Л.
Метаболические и реологические нарушения в остром периоде ишемического инсульта . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 129
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Алексеева П. Ю., Мороз В. В., Васильев В. Ю., Казиев Г. Р., Козлова Е. К.,
Черныш А. М., Богушевич М. С., Козлов А. П., Близнюк У. А.
Воздействие анестезиологических препаратов на мембрану эритроцитов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 134
Махалин А. В., Редкокаша Л. Ю., Мороз В. В., Чурляев Ю. А., Ильинских Н. Н., Романова М. С.
Цитогенетические изменения Тлимфоцитов у шахтеров . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139
Савилов П. Н., Туровский А. Я., Дьячкова С. Я., Яковлев В. Н.
Влияние гипербарической оксигенации на антиколибактериальную активность крови при резекции печени . . . . . . . . . . . . . 144
В ПОМОЩЬ ПРАКТИЧЕСКОМУ ВРАЧУ
Михельсон В. А., Жиркова Ю. В., ИдамСюрюн Д. И., Сепбаева А. Д., Никифоров Д. В.
Профилактика и лечение болевого синдрома у новорожденных детей . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 148
Кричевский Л. А., Козлов И. А.
Прогнозирование сроков нормализации сердечной функции после операций с искусственным кровообращением . . . . . . . . . 153
Попцов В. Н., Косолапов Д. А., Морозюк Е. В., Мошков А. С., Ухренков С. Г.
Положительное давление в конце выдоха и ингаляция оксида азота
при лечении острого респираторного дистресссиндрома . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 157
Сидоренко Ю. С., Ушакова Н. Д., Маслов А. А., Яшкина А. В.
Реперфузионное повреждение почек у больных с постренальной обструкцией . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 164
Чурляев Ю. А., Ситников П. Г., Воеводин С. В., Зуева Н. С.
Опыт использования сульперацефа в лечении деструктивных заболеваний органов брюшной полости . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 168
Нестеренко Ю. А., Михайлусов С. В., Поликарпова С. В., Рог А. А.,
Моисеенкова Е. В., Хоконов М. А., Шевченко М. В., Соломахин А. Е.
Антибактериальная терапия острого калькулезного холецистита, осложненного инфильтратом . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173
Жбанников П. С., Забусов А. В., Михин Д. В., Ганерт А. Н.
Коррекция гемодинамики гипертоническим раствором хлорида натрия при критических состояниях . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 179
Киселев В. В., Журавель С. В., Царенко С. В., Чжао А. В.
Комбинированное лечебное питание после обширных резекций печени . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 183
Дорофеев О. В., Китиашвили И. З.
Динамика гуморальных факторов иммунитета при периоперационной нутритивной поддержке . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 189
ОБЗОРЫ
Синьков С. В., Заболотских И. Б., Шапошников С. А.
Приобретенные коагулопатии: современные подходы к дифференциальной диагностике
и интенсивной терапии с позиций доказательной медицины . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 192
Романов А. А.
Предикторы состояния оксигенирующей функции лёгких
при неосложнённых операциях с искусственным кровообращением . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 199
Евтушенко А. Я., Разумов А. С., Будаев А. В., Разумов П. С.
Патогенетические аспекты постреанимационного восстановления кровообращения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 204
Павлов К. А., Дубова Е. А., Мишнёв О. Д., Щёголев А. И.
Медиаторные взаимодействия при остром респираторном дистресссиндроме . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 208
Мороз В. В., Смирнова С. Г., Иванова О. В., Порошенко Г. Г.
Мутации и антимутагены в медицине критических состояний . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 213
ЮБИЛЕЙ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 218
Правила для авторов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 220
6
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Редакционная статья
КЛАССИФИКАЦИЯ ОСТРОГО РЕСПИРАТОРНОГО
ДИСТРЕСС+СИНДРОМА
В. В. Мороз, А. М. Голубев
ГУ НИИ общей реаниматологии РАМН, Москва
Classification of Acute Respiratory Distress Syndrome
V. V. Moroz, A. M. Golubev
Research Institute of General Reanimatology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
В редакционной статье предлагается новая классификация острого респираторного дистресс+синдрома (ОРДС). Ос+
трое повреждение легких (ОПЛ) рассматривается как первая стадия ОРДС. Рекомендуется использование диагнос+
тических тестов, основанных на использовании новых технологий — определение внесосудистой воды в легких, ин+
декса проницаемости легочных капилляров, индекса оксигенации, гемодинамических нарушений. Выявление
начальных признаков острого повреждения легких необходимо для проведения ранней соответствующей терапии в
целях профилактики последующих осложнений и снижения летальности. Ключевые слова: острый респираторный
дистресс+синдром, острое повреждение легких, классификация.
The editorial proposes a new classification of acute respiratory distress syndrome (ARDS). Acute lung injury (ALI) is regard+
ed as the first stage of ARDS. Diagnostic tests based on the use of new technologies, such as determination of pulmonary
extravascular water, pulmonary capillary permeability index, oxygenation index, and hemodynamic disorders are recommend+
ed. The early signs of acute lung injury should be detected to perform early appropriate therapy in order to prevent further com+
plications and to reduce mortality rates. Key words: acute respiratory distress syndrome, acute lung injury, classification.
Острый респираторный дистресс синдром
(ОРДС) является частым осложнением тяжелой соче
танной травмы, сепсиса, неадекватной вентиляции лег
ких, массивной инфузионнотрансфузионной терапии,
тромбоэмболии легочной артерии и пр. [1, 2]. Вместе с
тем, далеко не все проявления острой дыхательной не
достаточности обусловлены острым респираторным
дистресссиндромом. По данным литературы [3], ост
рый респираторный дистресссиндром составляет лишь
около 25% всех проявлений острого тяжелого респира
торного синдрома (Severe Acute Respiratory Syndrome
— SARS). Это определяет необходимость использова
ния соответствующих диагностических признаков, на
основании которых верифицируется ОРДС.
Согласительной конференцией 1992 года было
предложено выделить «острое повреждение легких»
(ОПЛ), как состояние, предшествующее развитию ост
рого респираторного дистресссиндрома, рекомендова
ны диагностические критерии острого повреждения
легких [4].
Однако они оказались весьма спорными. Вопер
вых, этиология и патогенез ОПЛ и ОРДС едины. Во
вторых, при ОПЛ нет клинических признаков наруше
ний функции легких. Регистрируемое клинически
острое начало, проявляющееся дыхательной недоста
точностью и требующее проведение соответствующих
лечебных мероприятий, развивается в поздней стадии
ОРДС и является результатом прогрессирующих струк
турных изменений в легких. Конечно, развитие ОПЛ
можно предположить на основании анамнеза, факторов
риска развития ОПЛ, индекса оксигенации и давления
заклинивания легочной артерии. Вероятно, поэтому в
литературе нет четкого различия между ОПЛ и ОРДС,
чаще всего пишут ОПЛ/ОРДС, оценивая процесс рет
роспективно.
Вместе с тем, еще в 1988 г. Г. А. Рябов [5] отметил,
что первую стадию ОРДС иногда называют фазой по
вреждения. Да и сегодня большинство исследователей
считает ОПЛ этапом, фазой единого процесса, что под
тверждено как нашими многолетними исследованиями,
так и участниками международного симпозиума в Пра
ге в июне 2007 г. [6]. Связано это с тем, что появились
новые технологии, позволяющие диагностировать ран
ние стадии нарушений функции легких. Так, прибор
Pulsion Picco Plus (Германия) позволяет в режиме мо
ниторирования на основании транспульмональной тер
модилюции оценивать содержание внесосудистой воды
в легких и определять индекс проницаемости легочных
капилляров. Ценным свойством прибора является воз
можность контролировать основные гемодинамические
показатели. Как показывают исследования [7] при тя
желой сочетанной травме уже через 6—8 часов у постра
давших содержание внесосудистой воды в легких пре
вышает физиологические значения, в то время как
рентгенологические признаки ОПЛ в этот период не
выявляются.
По данным морфологических исследований лег
ких людей, умерших в результате тяжелой сочетанной
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
7
www.niiorramn.ru
Классификация острого респираторного дистресс синдрома: существующая (1) и предлагаемая (2)
Стадии ОРДС
Диагностические критерии
1. Существующая классификация (Г. А. Рябов, 1988)
Отсутствуют
Снижение РО2, возрастание шунтирования до10—15%, умеренная одышка
Выраженная одышка, гипоксия с гипокапнией, легочный шунт 20—40%, ИВЛ,
рентгенологически двусторонние инфильтраты в легких, пневмония
Полиорганная недостаточность, кома, легочный шунт 50—60%, метаболический ацидоз
(рН <7,15—7,0, регидность легких нарушения гемодинамики,
легочная и генерализованная инфекция. Высокая летальность
2. Предлагаемая классификация
I. Острое повреждение легких (ОПЛ) Превышение физиологических значений содержания вне сосудистой жидкости
в легких, снижение индекса оксиенации менее 300, возрастание индекса
проницаемости капилляров легких, возрастание шунтирования до 10—15%,
отсутствие признаков левожелудочковой недостаточности
II. Прогрессирующая дыхательная
Выраженная одышка, гипоксия с гипокапнией, индекс оксигенации менее 200,
недостаточность
легочный шунт 20—40%, рентгенологически диффузные двусторонние инфильтраты
в легких, пневмония
III. Финальная (терминальная)
Полиорганная недостаточность, кома, легочный шунт 50—60%, метаболический ацидоз
(рН <7,15—7,0), ригидность легких, нарушения гемодинамики,
легочная и генерализованная инфекция. Высокая летальность.
I. Начальные проявления
II. Свободный интервал
III. Прогрессирующая дыхательная
недостаточность
IV. Финальная (терминальная)
травмы [8], признаки интерстициального и альвеоляр
ного отека регистрируются уже через 2—3 часа после
травмы. В первую очередь отечная жидкость появляется
на территории периваскулярной и междольковой соеди
нительной ткани. В этот период отмечается расширение
лимфатических сосудов, отражающих проявление про
цессов компенсации, направленных на удаление из лег
ких избытка жидкости. В сосудах микроциркуляторного
русла легких, межальвеолярных перегородках возраста
ет содержание сегментоядерных лейкоцитов, макрофа
гов, что является проявлением системной воспалитель
ной реакции. Гистологическое исследование легких
экспериментальных животных при моделировании их
острого повреждения также свидетельствует о развитии
интерстициального и альвеолярного отека, системной
воспалительной реакции в первые часы после начала
эксперимента [9]. Это подтверждает положение, что
отек легких и системная воспалительная реакция со
ставляют патогенетическую основу острого поврежде
ния легких. Однако в диагностических критериях согла
сительной конференции 1992 года эти важнейшие
признаки ОПЛ отсутствуют.
Существующая клиническая классификация вы
деляет четыре стадии ОРДС [5]. Первая стадия ранних
изменений клинически не проявляется, а в ряде случа
ев не имеет дальнейшего развития. Во второй стадии
(свободный интервал) при физикальном и рентгеноло
гическом исследованиях часто не выявляются какие ли
бо отклонения, а РО2 находится на нижней границе фи
зиологических значений. И только в третьей стадии
появляются явные признаки прогрессирующей дыха
тельной недостаточности, нарастает гипоксия, легоч
ный шунт увеличивается до 20—40%, нередко присое
диняется бактериальная пневмония, аускультативно
выявляются многочисленные сухие и влажные хрипы,
рентгенологически определяются очаговые и диффуз
ные инфильтраты. Именно в этой стадии появляются
объективные данные, позволяющие верифицировать
8
ОРДС. Четвертая стадия — финальная (терминальная):
наступают глубокие нарушения функции легких, про
грессируют кома, легочная и генерализованная инфек
ция. Летальность при этом достигает 40—60%.
Для решения вопроса о механизмах развития отека
легких и подтверждения или исключения его кардиоген
ного генеза с успехом используют неинвазивные методы
исследования центральной и периферической гемодина
мики, водных секторов, эхокардиографию, компьютер
ную и магнитнорезонансную томографию и т. д.
В связи с полученными новыми возможностями
диагностики, подтвержденными морфологическими
исследованиями, мы считаем целесообразным несколь
ко изменить и дополнить существующую классифика
цию ОРДС. Предлагаемая классификация ОРДС, на
наш взгляд, более рациональна и включает три стадии
I стадия — стадия острого повреждения легких
(диагностируемая в настоящее время). II стадия — про
грессирующая дыхательная недостаточность. III стадия
— терминальная. Признаки указанных стадий представ
лены в таблице.
Эта классификация коррелирует с морфологичес
кой классификацией ОРДС [10], которая выделяет три
его стадии: экссудативную, фибропролиферативную,
фиброз легких.
Предлагаемая нами классификация острого рес
пираторного дистресссиндрома базируется на инфор
мативных объективных данных, позволяющих в режи
ме мониторирования оценивать важнейшие признаки:
содержание внесосудистой воды в легких, индекс окси
генации, гемодинамические нарушения в системе мало
го круга кровообращения, клинические признаки ост
рой дыхательной недостаточности.
Ранняя диагностика нарушений функции легких
позволяет своевременно принимать меры по преду
преждению развития тяжелых форм ОРДС, пневмонии,
улучшать результаты лечения больных, пострадавших и
раненых.
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Редакционная статья
Литература
1.
Ziliene V., Kondrotas A. J., Kevelaitis E. Etiology and pathogenesis of
acute respiratory failure. Medicina 2004; 40 (3): 286—294.
2.
Киров М. Ю., Кузьков В. В., Недашковский Э. В. Острое повреждение
легких при сепсисе. Патогенез и интенсивная терапия. Архангельск.
СГМУ. 2004.
3.
Lew T. W., Kwek T. K., Tai D. et al. Acute respiratory distress syndrome
in critically ill patients with severe acute respiratory syndrome. JAMA
2003; 290 (3): 374—380.
4.
Bernard G. R., Artigas A., Brigham K. L. et al. Report of the American
Europian consensus conference on acute respiratory distress syndrome:
definitions, mechanisms, relevant outcomes, and clinical trial coordina
tion. Crit. Care Med. 1994; 9: 72—81.
5.
Рябов Г. А. Гипоксия критических состояний. М.: Медицина; 1988.
6.
Васильев В. Ю. Профилактика острого повреждения легких в после
операционном периоде. Общая реаниматология 2007; 3 (3): 12—16.
7.
Мороз В. В., Голубев А. М., Лысенко Д. В., Мещеряков Г. Н. Ранние ге
модинамические нарушения в развитии ОПЛ при тяжелой сочетан
ной травме. Общая реаниматология 2005; 1 (6): 5—8.
8.
Голубев А. М., Сундуков Д. В. Последовательность и сроки развития
морфологических признаков острого повреждения легких при че
репномозговой и сочетанной травме. Патогенез и патологическая
анатомия критических, терминальных и постреанимационных со
стояний. Материалы симпоз. М.; 2003. 26—29.
9.
Голубев А. М., Мороз В. В., Мещеряков Г. Н., Лысенко Д. В. Патогенез
и морфология острого повреждения легких. Общая реаниматология
2005; 1 (5): 5—12.
10. Martin G. S., Bernard G. R. International Sepsis Forum. Airway and lung
in sepsis. Intens. Care Med. 2001; 27 (Suppl.): S63—S79.
Поступила 20.08.07
Информационное извещение
Уважаемые господа!
Приглашаем вас принять участие в VI Всероссийской междисциплинарной конференции «Кри
тические состояния в акушерстве и неонатологии», которая состоится 20—24 мая 2008 года в городе Пе
трозаводске.
Соорганизаторы конференции: ГУ НИИ общей реаниматологии РАМН, Московский областной
НИИ акушерства и гинекологии, Республиканский перинатальный центр МЗ СРС РК, СанктПетер
бургская международная школа перинатальной медицины и репродуктивного здоровья, кафедра аку
шерства и гинекологии ПетрГУ, медиаинформационное агентство «ИнтелТек».
Президиум Ассоциации регионарной анестезии и лечения острой боли сообщает, что в эти же дни,
20—24 мая, в Петрозаводске состоится I Всероссийская конференция Ассоциации.
Среди запланированных освежающих лекций по акушерству, анестезиологии, неонатологии, ре
гионарной анестезии, лечению боли выступления ученых с мировым именем. В рамках мероприятий
пройдет выставка медицинского оборудования и лекарственных препаратов отечественных и зарубеж
ных производителей.
В последний день работы, 24 мая, участникам предоставляется возможность посетить уникаль
ный историкоархитектурный и этнографический музейзаповедник на острове Кижи.
Для участия в любом из мероприятий необходимо заполнить и прислать в адрес оргкомитета ре
гистрационную форму, а также оплатить организационный взнос. Ознакомиться с подробным анонсом
и заполнить электронный вариант регистрационной формы можно также на официальном вебсайте
конференции: http://www.critical.ru/conf
Регистрационная форма участника должна быть получена оргкомитетом не позднее 01.04.2008 г.
Координаты локального оргкомитета конференции:
185035, Россия, г. Петрозаводск, а/я 72
Телефон: + 7 921 220 4444, + 7 921 220 5555
Факс: (8142) 57+00+84, 57+00+95
Адрес электронной почты: conf@critical.ru
Официальный веб+сайт: http://www.critical.ru/conf
Ответственный менеджер конференции — Рудакова Юлия Михайловна
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
9
www.niiorramn.ru
ОСОБЕННОСТИ ГАЗООБМЕНА И МЕХАНИЧЕСКИХ СВОЙСТВ
ЛЕГКИХ У ШАХТЁРОВ ПРИ ТЯЖЕЛОЙ СОЧЕТАННОЙ ТРАВМЕ
В. В. Мороз1, Ю. А. Чурляев2, В. Н. Киселев2, П. Г. Ситников2, Л. Ю. Редкокаша2
ГУ НИИ общей реаниматологии РАМН, Москва
Филиал ГУ НИИ общей реаниматологии РАМН, Новокузнецк
1
2
Gas Exchange and Mechanical Properties of the Lung
in Miners with Severe Concomitant Injury
V. V. Moroz, Yu. A. Churlyaev, V. N. Kiselev, P. G. Sitnikov, L. Yu. Redkokasha
Research Institute of General Reanimatology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow;
Branch of the Research Institute of General Reanimatology, Russian Academy of Medical Sciences, Novokuznetsk
Цель исследования. Изучить особенности газообмена и механических свойств легких при различных проявлениях
дыхательной недостаточности у шахтеров с тяжелой сочетанной травмой, имеющих подземный стаж работы 10 и бо+
лее лет, для оптимизации респираторной поддержки. Материалы и методы. Проводилось исследование состояния
газообмена и механических свойств лёгких в динамике при дыхательной недостаточности (ОПЛ/ОРДС) у 34 шахте+
ров и 36 пострадавших (контрольная группа) с тяжёлой сочетанной травмой, не имеющих подземного стажа работы.
Обе группы были сопоставимы по возрасту, тяжести состояния, характеру травматических повреждений и оператив+
ных вмешательств. Оценку газообмена и механических свойств легких проводили по следующим показателям: фрак+
ция кислорода во вдыхаемой газовой смеси; насыщение гемоглобина и парциальное давление кислорода и углекисло+
го газа артериальной крови с расчётом альвеолярно+артериального градиента по кислороду; индекса оксигенации;
степени внутрилегочного шунтирования; статического комплайнса и сопротивления дыхательных путей. Результа
ты. Проведенные исследования показали, что у шахтеров в сравнении с контрольной группой выявлялись более вы+
раженные изменения газообмена в течение 5—7 суток посттравматического периода, в дальнейшем (7—9+е сутки) от+
меченные различия не определялись. Нарушения механических свойств легких у шахтеров сохранялись на
протяжении всего периода исследования, а в контрольной группе их восстановление начиналось уже с 3+х суток. Осо+
бенности течения дыхательной недостаточности у шахтеров объяснялись исходным функциональным состоянием си+
стемы внешнего дыхания. Респираторная поддержка у них проводилась в течение 14,5±1,4 суток в отличие от кон+
трольной группы — 9,5±1,9. Средний койко+день в отделении реанимации у шахтеров составил 18,5±2,2, а в
контрольной группе — 12,3±2,1. Заключение. У шахтеров вследствие фонового изменения функции внешнего дыха+
ния при развитии дыхательной недостаточности после тяжелых сочетанных травматических повреждений наблюда+
ются более выраженные нарушения газообмена и механических свойств легких в сравнении с пострадавшими, не име+
ющими подземного стажа работы, что приводит к увеличению продолжительности респираторной поддержки и
сроков интенсивной терапии. Ключевые слова: тяжелая сочетанная травма, дыхательная недостаточность, газооб+
мен, механические свойства легких, шахтеры.
Objective: to study the specific features of pulmonary gas exchange and mechanical properties in various manifestations of
respiratory failure in miners with severe concomitant injury, who have a service length of 10 years or more, in order to opti+
mize respiratory support. Subjects and methods. Pulmonary gas exchange and mechanical properties were studied over
time in the presence of respiratory failure (acute lung injury/acute respiratory distress syndrome) in 34 miners and 36 vic+
tims (a control group) with severe concomitant injury who had no underground service length. Both groups were matched
in age, severity and nature of traumatic lesions and surgical interventions. Pulmonary gas exchange and mechanical prop+
erties were evaluated by the following indices: oxygen fraction in an inspired gas mixture; hemoglobin saturation and par+
tial arterial blood oxygen and carbon dioxide tension with the alveolar+arterial gradient being calculated by the oxygen
level; oxygenation index; intrapulmonary shunting; statistical compliance and airways resistance. Results. The studies
demonstrated that the miners, as compared with the controls, had more pronounced gas exchange changes within 5—7 post+
traumatic days; later on (days 7—9) the above differences were undetectable. Impaired pulmonary mechanical properties
in the miners persisted throughout the study while in the control group, their recovery started just on day 3. The course of
respiratory failure in the miners was attributable to the baseline external respiratory function. Their respiratory support
was performed during 14.5±1.4 days versus 9.5±1.9 days in the controls. In the miners, the mean bed+days at an intensive
care unit were 18.5±2.2 whereas in the controls those were 12.3±2.1. Conclusion. More significant impairments of pul+
monary gas exchange and mechanical properties are seen in the miners due to the background changes in external respira+
tory function in the development of respiratory function after severe concomitant traumatic lesions than in the victims with+
out underground service length, which causes an increase in the duration of respiratory support and intensive care. Key
words: severe concomitant injury, respiratory failure, gas exchange, pulmonary mechanical properties, miners.
В последние годы в Кузбассе уровень производ
ственного травматизма и профессиональной заболе
10
ваемости растёт изза неудовлетворительных усло
вий труда. При этом наихудшие условия труда при
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Травма. Кровопотеря. Шок
ходятся на угольную отрасль, где занято 51,4 % рабо
тающих [1, 2].
Литературные данные и результаты ранее прове
денных нами исследований свидетельствуют, что у шах
теров при длительном подземном стаже работы во вред
ных условиях производства развиваются бессимптомные
донозологические обструктивные и рестриктивные нару
шения функции внешнего дыхания, особенно выражен
ные при подземном стаже работы 10 и более лет [2—4].
Известно, что на течение травматической болезни
значительное влияние оказывают фоновые изменения в
организме и сопутствующая патология [5, 6]. Однако в ли
тературе не уделяется внимания изучению особенностей
течения дыхательной недостаточности у шахтеров с уче
том фоновых изменений их функции внешнего дыхания
при развитии критических состояний, обусловленных тя
желыми травматическими повреждениями как на произ
водстве, так и в быту [5, 7]. Поэтому целью нашего иссле
дования явилось изучение особенностей газообмена и
механических свойств легких при различных проявлени
ях дыхательной недостаточности у шахтеров с тяжелой со
четанной травмой, имеющих подземный стаж работы 10 и
более лет, для оптимизации респираторной поддержки.
Материалы и методы
Исследования были проведены у 70 пострадавших с тяжё
лой сочетанной травмой, получавших лечение в отделении реа
нимации. В раннем посттравматическом периоде у них разви
лась дыхательная недостаточность, требующая проведения
длительной искусственной вентиляции легких. Все пациенты
имели повреждение 2х и более анатомофункциональных обла
стей (различные сочетания тупой травмы груди, живота, ске
летной травмы) с признаками травматического шока II—III
стадий по классификации Г. А. Рябова с продолжительностью
гипотензии (АД 80/40 мм рт. ст. и ниже) в течение 2—4х часов
от момента получения травмы [7]. Степень тяжести травмати
ческих повреждений по шкале ISS оценивалась от 23 до 64 бал
лов, а тяжесть состояния пострадавших определялась по шкале
APACHE II и составляла 15—26 баллов [8, 9]. В исследование
не включались пациенты с тяжёлой черепномозговой травмой,
умершие, а так же больные с декомпенсированной сопутствую
щей патологией. Все пострадавшие были доставлены в стацио
нар реанимационными бригадами скорой медицинской помо
щи в течение 1—3 часов от момента получения травмы.
Пострадавшие были разделены на две группы. Основную
группу составили 34 травмированных шахтёра с подземным
стажем работы 10 и более лет (средний возраст 41,7±4,2 года),
из них в шахте травму получили 21 (61,8 %) человек, осталь
ные 13 (38,2 %) — вне шахты. В этой группе в раннем посттрав
матическом периоде проводили различные оперативные вме
шательства 26и (76,4 %) шахтерам.
В контрольную группу были включены 36 пациентов, не
имеющих подземного стажа работы (средний возраст
39,5±5,3 лет). По механизму тяжёлой сочетанной травмы
они распределялись следующим образом: в автомобильных
авариях травмировались 25 (69,4 %) человек, в результате
бытовой травмы — 11 (30,6 %).
24м (66,6 %) пострадавшим контрольной группы также
проводили оперативные вмешательства. Обе группы были со
поставимы по возрасту, тяжести состояния, характеру травма
тических повреждений и оперативных вмешательств.
У пострадавших основной и контрольной групп дыха
тельная недостаточность проявлялась в виде острого по
вреждения лёгких (ОПЛ) или острого респираторного дис
тресссиндрома (ОРДС) различной степени тяжести как
следствие реализации одного или нескольких патологичес
ких процессов (длительная артериальная гипотензия, уши
бы легких, жировая эмболия, аспирационный синдром,
пневмония и др.). Диагноз ОПЛ/ОРДС устанавливался со
гласно общепринятым международным диагностическим
критериям (АмериканоЕвропейская Согласительная Кон
ференция по ОПЛ/ОРДС, 1994 г.), а степень повреждения
легких оценивалась по шкале J. Murray et al. (1984 г.) [10,
11]. В основной группе тяжелая степень повреждения лег
ких (ОРДС II—III) наблюдалась у 21 шахтера (61,7%), а в
контрольной группе у 20 человек (55,6 %).
В течение всего периода лечения в отделении реанимации
пострадавшим основной и контрольной групп проводилось
комплексное обследование, включающее клиническую оценку
состояния, мониторинг основных показателей гемодинамики,
общеклинические, бактериологические, биохимические иссле
дования биологических жидкостей (крови, мочи, ликвора) и
инструментальные методы исследования (компьютерная то
мография, рентгенография органов грудной клетки, диагнос
тические лапароскопии и бронхоскопии). Оценка газообмена
и кислотноосновного состояния (КОС) крови: фракция кис
лорода во вдыхаемой газовой смеси (FiO2, %), насыщение ге
моглобина артериальной крови кислородом (SaO2, %), парци
альное давление кислорода в артериальной крови (РaO2, мм
рт. ст.), парциальное давление углекислого газа в артериальной
крови (pCO2, мм рт. ст.), с расчётом альвеолярноартериально
го градиента по кислороду (AaDO2, мм рт. ст.) и индекса окси
генации (PaO2/FiO2, мм рт. ст.) проводилась на газоанализато
ре «STAT FAXPH OX» компании «Novabiomedical» (США).
Степень внутрилегочного шунтирования крови (Qs/Qt) рас
считывали по общепринятой формуле:
Qs/Qt = (AaDO2 0,0031) / (AaDO2 0,031 +
(CaO2 — CvO2)) 100%,
где (CaO2 — CvO2) — артериовенозная разница по кисло
роду [5, 12].
Механические свойства легких оценивали по показателям
сервовентиляторов: дыхательный объём (Vt), пиковое давле
ние вдоха (PIP), положительное давление конца выдоха
(PEEP), среднее давление в дыхательных путях (МАР), ско
рость инспираторного потока (Flow), сопротивление дыха
тельных путей (Raw, см Н2О/л/с), статический комплайнс
(Сlt st, мл/см H2О), динамический комплайнс (Clt d, мл/см
H2О). Графический мониторинг проводился по петлям поток
объём (Flow/Vt), объёмдавление (Vt/Paw) и диаграммам объ
ёмвремя (Vt/Time), потоквремя (Flow/Time), давлениевре
мя (Paw/Time) [6, 12].
Комплекс лечения включал в себя общие мероприятия, на
правленные на искусственное поддержание функций жизненно
важных органов и систем организма (дыхания, кровообращения,
метаболизма). Всем пострадавшим респираторную поддержку
проводили на современных респираторах: PB 840, РВ7200ае
(PuritanBennet, США), MAQUET Servos (Maquet Critical Care
AB, Швеция) в соответствии с концепцией «безопасная ИВЛ»
[6, 13]. Первоначально проводили принудительную механичес
кую вентиляцию лёгких с преимущественным использованием
принципов циклирования респиратора «по давлению» (РСV),
по показаниям применяли адаптивные режимы ИВЛ с управля
емым давлением (PRVC, VV+). При отлучении от респиратора
использовали вспомогательные режимы респираторной под
держки: синхронизированная перемежающаяся принудительная
вентиляция (SIMV), вентиляция с поддержкой давлением
(PSV), вентиляция с двумя положительными давлениями в ды
хательных путях (BIPAP), поддержка вентиляции потоком
(Flowby), спонтанное дыхание с непрерывным положительным
давлением в дыхательных путях (CPAP) и др. [5, 6, 12, 13].
Статистическую обработку полученных результатов про
водили при помощи непараметрических методов вариационной
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
11
12
0,45±0,02*
95,2±0,1*
91,0±1,4*
32,5±1,8
221,4±7,2*
178,5±4,3*
13,4±0,2*
33,4±1,6*
11,9±0,3*
0,54±0,02
96,4±0,3
94,2±1,2
36,4±1,4
236,9±11,1
163,9±5,6
14,8±0,3
38,5±1,1
11,9±0,5
0,65±0,02*
94,1±0,2*
90,1±1,3*
33,1±1,5
268,1±10,4*
138,2±4,7*
21,2±0,2*
32,5±1,2*
12,5±0,5
FiO2, %
SаO2, %
РаO2, мм рт. ст.
РаСO2, мм рт. ст.
AaDO2, мм рт. ст.
PaO2/FiO2, мм pт. cт.
Qs/Qt, %
Clt stat, мл/см Н2О
Raw, см*Н2О/л/с
Шахтеры
(n=34)
Примечание. * — статистическая достоверность различия средних показателей газообмена и механических свойств легких у шахтеров с соответствующими показателями у пострадавших
контрольной группы (при 0,05<p<0,001).
0,3±0,05
98,5±0,4
109,2±5,4
34,1±1,2
75,4±9,1
321±7,9
5,8±0,6
44,5±0,5
6,2±0,5
0,35±0,02
98,1±0,3
104,1±4,2
34,5±2,0
82,3±7,8
298,5±8,1
6,0±0,5
42,4±1,2*
7,1±0,3*
0,32±0,03
98,1±0,3
99,2±3,5
32,8±1,8
98,4±4,5
287,2±9,9
6,1±0,5
43,4±1,2
7,6±0,3
0,36±0,02
97,7±0,4
98,3±3,2
34,8±1,5
96,4±6,2
269,3±10,4*
7,2±0,2*
39,1±1,4*
8,3±0,4*
0,36±0,01
97,8±0,5
98,6±2,7
34,6±1,3
103,1±7,5
267,4±6,1
8,2±0,4
40,5±1,2
8,1±0,5
0,41±0,01*
96,8±0,1
96,4±2,1
33,6±1,7
143,2±5,2*
196,4±3,1*
10,5±0,3*
37,1±1,3*
10,4±0,5*
0,40±0,01
97,4±0,5
96,1±2,1
33,5±1,5
141,0±8,5
210,6±8,4
11,4±0,3
39,8±1,0
8,5±0,4
9+е
Контрольная
группа
(n=36)
Шахтеры
(n=34)
Значение показателей на этапах исследования
5+е
7+е
Контрольная
Шахтеры
Контрольная
Шахтеры
Контрольная
группа
(n=34)
группа
(n=34)
группа
(n=36)
(n=36)
(n=36)
3+и
1+е
Шахтеры
Контрольная
(n=34)
группа
(n=36)
Показатель
Показатели динамики газообмена и механических свойств легких у шахтеров и пострадавших контрольной группы с тяжелой сочетанной травмой при развитии
легочных осложнений (M±m)
www.niiorramn.ru
статистики с использованием сертифицированного пакета про
грамм InStat (Sigma, США), «Microsoft Office Excel XP» [14].
Результаты и обсуждение
Показатели газообмена и механических свойств
легких раннего посттравматического периода у шахте
ров и пострадавших контрольной группы представлены
в таблице. Следует отметить, что в ней представлены
усредненные значения изучаемых показателей пациен
тов основной и контрольной групп без разделения по
степеням тяжести повреждения лёгких.
Полученные результаты исследований показали,
что у шахтеров при проведении длительной ИВЛ в пер
вые пять суток для поддержания оксигенации крови на
минимально допустимом уровне требовались статисти
чески достоверно более высокие концентрации кислоро
да в дыхательной смеси (FiO2) в сравнении с контроль
ной группой [9, 10]. При этом в первые 3е суток, после
получения травмы, в основной группе определялось до
стоверное снижение сатурации (SаO2) и парциального
давления кислорода (РаO2) артериальной крови в срав
нении с контрольной. На протяжении всего периода ис
следования у пострадавших обеих групп выявлялась
одинаково выраженная умеренная гипокапния.
Наиболее значимые отличия между пострадавши
ми основной и контрольной групп в показателях газо
обмена наблюдались в течение 7и суток по индексу ок
сигенации (PaO2/FiO2), альвеолярноартериальному
градиенту (AaDO2) и внутрилегочному шунтированию
крови (Qs/Qt). У шахтеров, в сравнении с контрольной
группой, в течение 7и суток проведения ИВЛ индекс
оксигенации был достоверно снижен, а процент внутри
легочного шунтирования крови на протяжении 7и су
ток оставался повышенным.
В процессе проведения ИВЛ степень дыхательной
недостаточности уменьшалась к 7—9м суткам, что поз
воляло перевести пострадавших на вспомогательные
режимы респираторной поддержки. В этот же период
исчезала разница по показателям газообмена между ос
новной и контрольной группами.
При анализе динамики показателей механических
свойств легких у шахтеров в сравнении с пострадавшими, не
имеющими подземного стажа работы, с 1х по 9е сутки по
сле травмы легочноторакальный комплайнс был достовер
но ниже. При этом высокое сопротивление воздухоносных
путей (Raw) в группе шахтеров сохранялось на протяжении
всего периода исследований, а у пострадавших контрольной
группы оно снижалось уже к 3м суткам после травмы.
Известно, что при тяжелой сочетанной травме ос
трая дыхательная недостаточность является частым ос
ложнением. В результате обширных повреждений, как
правило, наступают значительные нарушения биомеха
ники дыхания и газообмена. Наиболее часто это проис
ходит при тяжелом травматическом шоке, повреждении
грудной клетки, различных сочетаниях скелетной и аб
доминальной травмы [5—7, 15].
При травматическом шоке страдает перфузия всех
тканей, в том числе и органов дыхания. В то же время сни
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Травма. Кровопотеря. Шок
жение сердечного выброса приводит к увеличению количе
ства вентилируемых, но не перфузируемых альвеол, что ве
дёт к нарушению соотношения вентиляции/перфузии
(VA/Q) в лёгких, то есть возрастает вентиляция мертвого
пространство (Vd). Это клинически проявляется различны
ми видами дыхательной недостаточности, а лабораторно
выражается гипоксемией, гипо или гиперкапнией в зави
симости от преобладания рестриктивных или обструктив
ных нарушений [5, 6]. Кроме того, снижение перфузии ве
дет к развитию отёка легких и грудной клетки, а как
результат — снижению легочноторакального комплайнса.
При этом также возрастает сопротивление воздухоносных
путей за счёт отёка слизистой трахеобронхиального дерева,
нарушения мукоцилиарного клиренса, эффекта экспира
торного закрытия дыхательных путей [5, 6].
По данным морфологических исследований при
тяжелой сочетанной травме признаки интерстициаль
ного и альвеолярного отёка лёгких, а также клеточной
инфильтрации регистрируются уже через 2—3 часа по
сле травмы. Это подтверждает положение, что отек лег
ких и системный воспалительный ответ составляют ос
нову острого повреждения легких [15].
В целом комбинация вышеизложенных факторов
у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой приво
дит к нарушению газообмена в лёгких и, как следствие,
возникновению острой дыхательной недостаточности
различной степени выраженности [5, 6, 11, 13].
Наличие профессиональных вредностей и особен
ностей условий труда у шахтёров оказывает влияние на
все системы организма, в том числе и на систему дыха
ния. За время многолетнего труда организм горняка под
вергается воздействию следующих неблагоприятных
факторов: шум и вибрация; вынужденное неудобное по
ложение тела; нервнопсихическое, зрительное, слуховое
перенапряжение; тяжелый физический труд; контакт с
угольной и породной пылью; нерациональные освеще
ние и вентиляция; поступление в атмосферу шахты оки
си углерода, метана, сероводорода сернистого газа, окси
дов азота, взрывных газов; увеличенные концентрации
углекислого газа и сниженное содержания кислорода. С
увеличением подземного стажа работы происходит фор
мирование бронхообструктивных нарушений и диффуз
ного паренхиматозного поражения легких. Однако ком
пенсаторные возможности дыхательной системы доста
точно велики и заболеваниям предшествуют
функциональные нарушения, которые могут быть до
вольно долго компенсированными [2—4]. Эти наруше
ния органов дыхания при развитии критических состоя
ний могут выступать в качестве фоновой патологии и
утяжелять течение травматической болезни [5—7].
По нашим данным, которые совпадают с литера
турными, у шахтеров с подземным стажем работы 10 и
более лет имеют место доклинические изменения функ
ции внешнего дыхания в виде обструктивных и рестрик
тивных нарушений, с преобладанием последних [2—4].
Из таблицы видно, что нарушения механических
свойств легких наблюдались у шахтеров на протяжении
всего периода исследования, хотя показатели газообме
на выравнивались у пострадавших обеих групп к 7—9м
суткам. Эту особенность можно объяснить исходным
функциональным состоянием системы внешнего дыха
ния у работающих шахтеров.
Вышеуказанные особенности дыхательной недо
статочности у шахтеров приводили к увеличению сро
ков продолжительности респираторной поддержки до
14,5±1,4 суток в отличие от контрольной группы —
9,5±1,9 (p<0,05). Средний койкодень в отделении реа
нимации у шахтеров составил 18,5±2,2, а в контрольной
группе — 12,3±2,1 (p<0,05).
Заключение
Таким образом, наши исследования показали,
что у шахтеров вследствие фонового изменения функ
ции внешнего дыхания при развитии дыхательной не
достаточности после тяжелых сочетанных травмати
ческих повреждений наблюдаются более выраженные
нарушения газообмена и механических свойств лег
ких в сравнении с пострадавшими, не имеющими под
земного стажа работы, что приводит к увеличению
продолжительности респираторной поддержки и сро
ков интенсивной терапии.
Литература
1.
Тулеев А. Г. Охрана здоровья работников угольной отрасли и её роль
в коррекции демографической ситуации в Кемеровской области.
Медицина труда и промышленная экология 2002; 10: 1—4.
2.
Цигельник М. И., Павлов А. Ф., Трубицин А. А. Профессиональная за
болеваемость и травматизм в угольной промышленности Кузбасса.
Медицина труда и промышленная экология 2002; 10: 9—11.
10. Bernard G. R., Artigas A., Brigham K. L. et al. The AmericanEuropean
Consensus Conference on ARDS. Definitions, mechanisms, relevant
outcomes, and clinical trial coordination. Am. J. Crit. Care. Med. 1994;
149 (3): 818—824.
3.
Каштанова Т. А., Синева Е. Л. Мониторинг показателей биомехани
ки дыхания у шахтеров угольщиков. Медицина труда и промыш
ленная экология 2003; 2: 22—25.
11. Murray J. F., Matthay M. A., Luce J. M. et al. An expanded definition of
the adult respiratory distress syndrome. Am. Rev. Resp. Dis. 1988;
138(3): 720—723.
4.
Чурляев Ю. А., Киселев В. Н., Проничев Е. Ю. и др. Функциональные
особенности внешнего дыхания у шахтеров. Общая реаниматология
2007; 2: 4—5.
12. Сатишур О. Е. Механическая вентиляция легких. М.: Мед. лит.;
2006.
5.
Кассиль В. Л., Золотокрылина Е. С. Острый респираторный дис
тресссиндром. М.: Медицина; 2003.
6.
Мороз В. В., Власенко А. В., Закс И. О. и др. Острое повреждение лег
ких и острый респираторный дистресссиндром (обзор). В кн.: Тр.
НИИ общей реаниматологии РАМН. М.: 2000; 1. 186—217.
14. Платонов, А. Е. Статистический анализ в медицине и биологии: за
дачи, терминология, логика, компьютерные методы. М.: Медицина;
2000.
7.
Рябов Г. А. Синдромы критических состояний. М.: Медицина; 1994.
8.
Baker S. P., O'Neill B., Haddon W. Jr. et al. The injury severity score: a
method for describing patients with multiple injuries and evaluation
emergency care. J. Trauma 1974; 14: 187—196.
15. Голубев А. М., Мороз В. В., Мещеряков Г. Н. и др. Патогенез и морфо
логия острого повреждения легких. Общая реаниматология 2005; 1
(5): 5—12.
9.
Knaus W. A., Draper E. A., Wagner D. P. et al. APACHE II: a severity of
disease, classification system. Crit. Care Med. 1985; 13: 818—829.
13. Slutsky A. S. The acute respiratory distress syndrome, mechanical venti
lation, and the prone position. N. Engl. J. Med. 2001; 345: 610—612.
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Поступила 21.05.07
13
www.niiorramn.ru
ЭТИОЛОГИЯ ИНФЕКЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ
И АНТИБИОТИКОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ ОСНОВНЫХ
ВОЗБУДИТЕЛЕЙ У ПОСТРАДАВШИХ С ТЯЖЕЛОЙ ТРАВМОЙ
Т. А. Васина, Л. М. Свирская, А. А. Белопольский,
Н. Б. Розанова, Н. В. Евдокимова
НИИ скорой помощи им. Н. В. Склифосовского, Москва
Etiology of Infectious Complications
and Antibiotic+Resistance of Major Causative Agents
in Victims with Severe Injury
T. A. Vasina, L. M. Svirskaya, A. A. Belopolsky,
N. B. Rozanova, N. V. Yevdokimova
N. V. Sklifosovsky Research Institute of Emergency Care, Moscow
Целью исследования — анализ спектра основных возбудителей инфекционных осложнений у больных с сочетанной
травмой. Материалы и методы. Приводятся результаты бактериологических исследований биоматериалов — 560
проб, полученных от 331 больного. Установлено, что у пострадавших с тяжелой травмой и сопутствующими
инфекционными осложнениями за длительный период наблюдений 1982—1984 гг. и 2002—2004 гг. отмечено
достоверное уменьшение количества частоты выделения синегнойной палочки и увеличение этиологической роли
золотистого стафилококка. Результаты. Значимыми возбудителями инфекционных осложнений при сочетанных
травмах являются золотистый стафилококк, клебсиеллы и кишечная палочка. Показано, что наиболее
эффективными препаратами для ранней антибиотикотерапии являлись ванкомицин, имипенем/циластатин и
амикацин. Таким образом, полученные результаты отражают изменения структуры ведущих возбудителей
инфекционных осложнений у пострадавших с тяжелой травмой. Если в 90+е годы основным возбудителем являлась
синегнойная палочка, то в настоящее время превалирует золотистый стафилококк и представители кишечной группы.
Это подтверждает и диктует необходимость постоянного микробиологического мониторинга возбудителей гнойно+
воспалительных осложнений в отделениях реанимации и интенсивной терапии, в которых концентрируются, в том
числе, больные со сниженной иммунологической реактивностью. Мониторинг возбудителей позволяет применять
обоснованный и рациональный комплекс профилактических и лечебных мероприятий, а также проводить раннюю
целенаправленную антибиотикотерапию. Ключевые слова: сочетанная травма, инфекционные осложнения, ведущие
возбудители, антибиотикотерапия.
Objective: to analyze the spectrum of major pathogens of infectious complications in patients with concomitant injury.
Materials and methods. 560 biological samples taken from 331 patients were bacteriologically studied. A significant
reduction in the isolation frequency of Pseudomonas aeruginosa and an increase in etiological role of Staphylococcus
aureus were ascertained in victims with severe injury and concomitant infectious complications during long+term
1982—1984 and 2002—2004 follow+ups. Results. The significant pathogens of infectious complications in concomitant
injuries are Staphylococcus aureus, Klebsiella and Escherichia coli. Vancomycin, imipenem/cilastatin, and amikacin
are shown to be the most effective drugs for early antibiotic therapy. Thus, the findings reflect structural changes in
the leading causative agents of infectious complications in victims with severe injury. If their principal pathogen was
Pseudomonas aeruginosa in the 1990s, Staphylococcus aureus and representatives in the colibacillus group prevail
today. This supports and generates a need for continuous microbiological monitoring of the causative agents of pyoin+
flammatory complications in intensive care units wherein patients with immunosuppression are also present.
Pathogen monitoring makes it possible to apply of a well+grounded and rational package of preventive and therapeu+
tic measures and to perform early target antibiotic therapy. Key words: concomitant injury, infectious complications,
leading pathogens, antibiotic therapy.
Одной из основных причин летальности у постра
давших с тяжелой травмой, перенесших шок и кровопо
терю являются инфекционные осложнения.
Имеющиеся в настоящее время в литературе дан
ные об этиологической роли тех или иных микроорга
низмов у пострадавших с травмой разноречивы, однако
их анализ в целом свидетельствует о том, что инфекци
онные осложнения могут быть вызваны как грамполо
14
жительной, так и грамотрицательной микрофлорой [1—3].
Установлено, что спектр ведущих микроорганизмов спе
цифичен для каждого региона, стационара и его подраз
делений. Наблюдения ряда исследований дают основа
ние считать, что в реанимационных отделениях из
грамотрицательных микроорганизмов ведущее место в
этиологии инфекций занимают бактерии семейства
Enterobacteriaceae и неферментирующие грамотрица
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Травма. Кровопотеря. Шок
тельные микроорганизмы. Среди
последних высока встречаемость
Pseudomonas aeruginosa, которая
составляет 14,6—56% [2, 4—6]. В
связи с распространением устой
чивых ко многим антибактери
альным препаратам стафилокок
ков, играющих большую роль во
внутрибольничной инфекции, ос
ложнения, вызванные этими мик
роорганизмами, особенно в ассо
циации с грамотрицательными
бактериями, становятся все более
опасными и трудно поддающими
ся лечению [1, 7]. Остается недо
статочно изученной проблема из
менения в последние десятилетия
микробной этиологии инфекци
онных осложнений у пострадав
ших с травмой.
Цель работы — сравнитель
ный анализ спектра ведущих
возбудителей инфекционных ос
ложнений у пострадавших с со
четанной травмой, находивших
ся на лечении в отделении
общей реанимации НИИ скорой
помощи им. Н. В. Склифосов
ского в периоды 1982—1984 гг. и
в 2002—2004 гг., и определение
антибиотикочувствительности
основных возбудителей.
Значение показателей постоянства (в %) ведущих возбудителей инфекционных ос+
ложнений у пострадавших с травмой по всем видам исследованного материала за пе+
риоды 1982—1984 и 2002—2004 гг.
Материалы и методы
Для выявления ведущих возбудителей инфекционных ос
ложнений в 1982—1984 гг. (первый период наблюдения) у 201
пострадавшего с сочетанной травмой, находившихся на лече
нии в отделении реанимации и у 130 больных в 2002—2004 гг.
(второй период наблюдения), исследовали аспираты, бронхос
мывы, раневое отделяемое, кровь и мочу. К инфекционным ос
ложнениям относили те, которые протекали с клиническими
признаками гнойновоспалительного процесса. В указанные
периоды наблюдения изучены 320 и 240 проб биоматериалов,
соответственно. Бактериологические исследования и их ин
терпретацию проводили согласно действующим нормативным
документам и рекомендациям. Для оценки этиологической
значимости микроорганизмов рассчитывали показатель посто
янства, то есть количество (в %) проб биоматериала, содержа
щих те или иные микроорганизмы. Так как инфекции часто
были смешанными, суммарное значение показателей постоян
ства для отдельных возбудителей превышало 100%. Антибио
тикочувствительность определяли дискодиффузионным ме
тодом.
В первый период наблюдения в комплексе мероприятий
по профилактике и лечению инфекционных осложнений боль
ным преимущественно назначали полусинтетические пени
циллины (оксациллин, ампициллин и карбенициллин), цефа
лоспорины I—II поколений или их комбинации с
аминогликозидами (гентамицин), а во второй — использовали
имипенем/циластатин, цефалоспорины II—IV поколений, за
щищенные пенициллины и их комбинации с аминогликозида
ми (амикацин).
При оценке достоверности различий анализируемых пока
зателей применяли общепринятые методы и критерий tСтью
дента.
Результаты и обсуждение
Общее количество инфекционных осложнений у
пострадавших с сочетанной травмой, находившихся на
лечении в отделении общей реанимации в период
1982—1984 гг. и 2002—2004 гг. составило 22,3 и 9,8%, со
ответственно. При ретроспективном анализе было уста
новлено, что самыми частыми гнойновоспалительны
ми процессами у пострадавших с сочетанными
повреждениями черепа, груди, живота и опорнодвига
тельного аппарата были легочные, которые протекали, в
виде гнойных трахеобронхитов и пневмоний. В первом
периоде наблюдения пневмония была выявлена у 12,3%
больных с травмой, поступивших в отделение общей ре
анимации и составила 55,2% от всех инфекционных ос
ложнений. Во втором периоде наблюдения пневмония
отмечена у 8,9% пострадавших с травмой и составила
57% от общего числа инфекционных осложнений.
Второй по частоте развития формой осложнений
были нагноения в области травмы и операционных
ран, развившиеся после массивных повреждений тка
ней в первом и втором периоде наблюдений в 11 и 3,2%
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
15
www.niiorramn.ru
Характеристика спектра чувствительности (в %) к антибиотикам клинических штаммов микроорганизмов,
выделенных от больных с тяжелой травмой и инфекционными осложнениями
Антибиотики
Staphylococcus aureus
Тикарциллин
Тикарциллин — клавунат
Хлорамфеникол
Фузидин
Гентамицин
Рифампицин
Цефтазидим
Цефепим
Имипенем/циластатин
Ципрофлоксацин
Амикацин
Ванкомицин
Микроорганизмы
Klebsiella sрр.
Escherichia coli
—
—
31
91
13
58
38
58
74
33
68
100
3
36
21
—
22
38
4
8
100
10
100
—
случаев, соответственно. В эту же группу вошли пост
радавшие с нагноениями в области пункций и катете
ризаций вен.
Далее следовали вторичные менингоэнцефалиты
и уроинфекции, которые в первом периоде наблюдений
встречались в 1,4 и 3,6% случаев, соответственно, а во
втором — были отмечены в 1,5% и 0,5% наблюдений.
Перитонит во втором периоде наблюдения выявлен в
0,4% случаев. У некоторых пострадавших отмечено на
личие сочетания различных форм инфекционных ос
ложнений, главным образом, с пневмонией или уроин
фекцией. У 1,5% пострадавших в первом периоде и у
1,1% пострадавших — во втором, при наличии сочета
ния различных форм инфекционных осложнений на
блюдалась генерализация инфекции — сепсис.
Таким образом, самым частым инфекционным ос
ложнением в оба периода наблюдения была пневмония.
Наибольшая этиологическая роль в период
1982—1984 гг. (см. рисунок) принадлежала синегной
ной палочке, которая обнаружена в 71,9% исследован
ных проб, главным образом, в монокультуре. Во втором
периоде наблюдения преобладали неферментирующие
бактерии, относящиеся к другим родам и видам (23%),
а P.aeruginosa обнаружена только в 9% проб. Прочие
грамотрицательные микроорганизмы в первый период
наблюдения были представлены протеями (4,4%) и ки
шечной палочкой (10,6%). Обращает на себя внимание,
что во втором периоде наблюдения E.coli выявлена ча
ще (18,5% проб, p<0,05). Klebsiella pneumoniae также
обнаружена только во втором периоде наблюдения,
причем в значительном числе проб (24,5%).
Staphylococcus aureus в первом периоде наблюде
ния выявлен только в 13,1% исследуемых образцов па
тологического материала, в смешанных популяциях с
псевдомонадами и представителями семейства кишеч
ных бактерий. У пострадавших с сочетанной травмой и
инфекционными осложнениями во втором периоде ис
следованний наиболее часто (в 47,5% проб) присутство
вал S.aureus, из них в 85% проб он выявлен в ассоциаци
ях с представителями семейства Enterobacteriaceae
(Klebsiella в 24,5% проб и E.coli в 18,1% проб).
16
0
49
49
—
30
13
18
59
84
29
82
—
Pseudomonas aeruginosa
6
39
17
—
0
21
67
60
60
30
18
—
Таким образом, выявлено существенное увеличе
ние этиологической роли золотистого стафилококка,
клебсиелл и кишечной палочки. Значительно сократи
лось количество проб биоматериала, содержащих сине
гнойную палочку (p<0,05).
Данные, полученные при исследовании чувстви
тельности основных возбудителей инфекционных ос
ложнений у пострадавших с тяжелой сочетанной трав
мой, находившихся на лечении в отделении общей
реанимации за два года представлены в таблице.
Как следует из данных таблицы, выявлена высо
кая чувствительность штаммов Staphylococcus aureus к
ванкомицину (100%). К фузидину чувствительными
оказались 91% штаммов этого микроорганизма.
К имипенемуциластатину чувствительными
были 74% штаммов S.aureus, а к амикацину — 68%
штаммов. В отношение цефалоспоринов III и IV поко
лений чувствительность штаммов стафилококков в
настоящее время определяется 50% уровнем. К цефе
пиму оказались чувствительными 57% штаммов, а к
цефтазидиму — 38% штаммов вышеуказанных микро
организмов.
Чувствительность штаммов золотистого стафило
кокка к фторхинолонам (ципрофлоксацин) была весь
ма низкая и не превышала 33%.
Что касается грамотрицательной микрофлоры, то
чувствительность к антибактериальным препаратам
основных возбудителей инфекционных осложнений у
пострадавших с тяжелой травмой распределилась сле
дующим образом: Klebsiella sрр. чувствительны к ими
пенемуциластатину и амикацину в 100% случаев, к ос
тальным препаратам, наиболее часто употребляемым в
клинике, чувствительность практически отсутствует,
так например к цефепиму (цефалоспорин IV поколе
ния) оказались чувствительны только 8% штаммов
данного микроорганизма. Треть штаммов клебсиеллы
чувствительны к тикарциллинклавунату и рифампи
цину (в 36 и 38% случаев, соответственно).
В отношении штаммов Escherichia coli наибольшая
чувствительность выделенных микроорганизмов отме
чена к имипенему — циластатину (84% случаев), и так
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Травма. Кровопотеря. Шок
же к амикацину в 82% случаев. 50% штаммов вышеука
занного микроорганизма оказались чувствительны к
тикарциллинклавунату и хлорамфениколу.
Наибольшая эффективность в отношении нефер
ментирующих бактерий обнаружена у цефепима и ими
пенема (70 и 61% чувствительных штаммов, соответст
венно). Штаммы P.aeruginosa показали достаточно
высокую чувствительность как к имипенему (60%) так
и к цефалоспоринам III и IV поколений. Более 50%
штаммов данного микроорганизма чувствительны к
цефтазидиму и к цефепиму.
Следовательно, изучение антибиотикочувстви
тельности возбудителей инфекционных осложнений в
последние годы показало, что наибольшей эффектив
ностью в отношении штаммов S.aureus обладают ванко
мицин (100% чувствительных штаммов), фузидин
(91%) и амикацин (68%). Наибольшей антимикробной
активностью в отношении энтеробактерий обладают
имипенем (84—100% чувствительных штаммов) и ами
кацин (82—100%). Наибольшая эффективность в отно
шении неферментирующих бактерий обнаружена у це
фепима и имипенема (70 и 61% чувствительных
штаммов, соответственно).
Также отмечены изменения в распространеннос
ти устойчивых к антибиотикам штаммов ведущих воз
будителей инфекционных осложнений. Так, например,
метициллинрезистентные золотистые стафилококки
(MRSA) в 1982—1984 годах составили 21—25%, а в
2002—2004 гг. — 63—71%. Среди P.aeruginosa устойчи
выми к карбенициллину в первый период наблюдения
были 44% штаммов, во втором — 94%. Количество про
дуцирующих беталактамазы расширенного спектра
действия (БЛРС) представителей кишечной группы
бактерий, детекция которых в первый период наблю
дения не проводилась, в 2002—2004 годах составило от
трети до двух третей изолятов (33—64%).
Полученные результаты свидетельствуют о том,
что ведущими возбудителями инфекционных осложне
ний у пострадавших с травмой в период реанимации в
последние годы являются золотистый стафилококк, не
ферментирующие бактерии, клебсиеллы и кишечные
палочки. Высокая биологическая пластичность стафи
лококка и грамотрицательных микроорганизмов обус
ловлена плазмидами (внехромосомными цитоплазма
тическими включениями), которые относительно легко
передаются от штамма к штамму, даже среди представи
телей микроорганизмов разных родов.
Увеличение числа инфекционных осложнений
стафилококковой этиологии у больных в стационарах
отмечено еще с конца пятидесятых годов, и этот патоген
не утрачивает своего значения и сегодня, что объясня
ется его высокими адаптационными способностями.
Это подтверждают и наши исследования. Что касается
грамотрицательных микроорганизмов, то уже в восьми
десятые годы лидирующее место в спектре возбудите
лей инфекционных осложнений в отделениях реанима
ции заняла синегнойная палочка, которая до
настоящего времени остается ведущим патогеном во
многих реанимационных отделениях [2, 4, 5, 7]. Это мо
жет быть связано с увеличением в отделениях реанима
ции числа больных старше 60 лет, лиц с тяжелыми соче
танными повреждениями, а также под влиянием
селективного воздействия антибиотиков. Широкое ис
пользование антибиотиков привело к распространению
в клиниках микроорганизмов, которые в силу своих ге
нетических особенностей — либо обладали видовой ус
тойчивостью к ним, либо проявляли способность ее
формировать. Плазмиды, детерминирующие лекарст
венную устойчивость, в условиях применения антибио
тиков быстро распространяются в бактериальных попу
ляциях и способствуют выживанию несущих их
штаммов. Кроме того, они часто обнаруживаются в ас
социациях с плазмидами, детерминирующими синтез
гемолизина, повышающими инвазивные свойства бак
терий к бактерицидному действию сывороток. В связи с
этим полирезистентные бактерии обычно более виру
лентны и обладают большей способностью к распрост
ранению. В процессе использования антибиотиков по
степенно
элиминировались
антагонисты
этих
условнопатогенных микроорганизмов, что ставит ус
тойчивые виды в еще более выгодные условия и приво
дит к увеличению их роли в патологии.
Представленные в нашей работе данные свиде
тельствуют о том, что, помимо увеличения роли грамо
трицательных микроорганизмов (энтеробактерий), как
возбудителей инфекционной патологии у реанимаци
онных больных, отмечается значительное уменьшение
частоты выделения из биоматериалов пострадавших с
тяжелой травмой и инфекционными осложнениями,
синегнойной палочки с 71,9% в 1982—1984 гг. до 9% в
2002—2004 гг. Несмотря на сложившуюся в последние
годы точку зрения о преобладании эндогенного инфи
цирования синегнойной палочкой больных в стациона
рах [8—11], ряд исследователей на основании данных
по генотипированию штаммов P.aeruginosa пришли к
заключению, что по мере нахождения пациентов в отде
лениях интенсивной терапии важную роль приобрета
ют экзогенная колонизация и инфицирование больных
[2, 6]. Поэтому мы полагаем, что обнаруженное нами
уменьшение частоты выделения синегнойной палочки
может быть обусловлено длительным применением
обоснованного комплекса профилактических меропри
ятий, включающих, в том числе, и санитарногигиени
ческие, постоянно совершенствующиеся по мере по
ступления новых данных микробиологического
мониторинга возбудителей инфекционных осложне
ний. Это позволило значительно снизить риск госпи
тального инфицирования P.aeruginosa.
Успех лечения инфекционных осложнений зави
сит от целого ряда факторов, и, в первую очередь, от
своевременности и правильности назначения антибак
териальной терапии. Антибактериальную терапию у по
страдавших с травмой в значительном числе случаев не
обходимо начинать немедленно после определения
тяжести повреждений и по мере нормализации крово
обращения и диуреза, но желательно не позднее 4—6 ча
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
17
www.niiorramn.ru
сов от момента поступления, так как начатая в эти сро
ки антибактериальная терапия более эффективна.
Выбор антибиотиков в данной ситуации диктует
ся необходимостью перекрыть весь спектр наиболее ве
роятных возбудителей. Поэтому особенно важным яв
ляется определение чувствительности к антибиотикам
ведущих возбудителей инфекционных осложнений, вы
деленных от больных в отделениях реанимации за опре
деленный период времени (т. е. полученных в результа
те проведения мониторинга).
При сопоставлении данных о лекарственной чув
ствительности основных возбудителей инфекционных
осложнений у пострадавших с тяжелой сочетанной
травмой, выявлено, что в последние годы наиболее эф
фективными препаратами для ранней антибиотикоте
рапии являются ванкомицин, карбапенемы (имипе
нем/циластатин) и аминогликозиды (амикацин). При
переходе во время лечения на другой антибиотик, сле
дует ориентироваться на результаты микробиологичес
кого обследования больного и клинические показания.
Выводы
1. У пострадавших с тяжелой травмой и инфек
ционными осложнениями за двадцатилетний период
наблюдения выявлено достоверное уменьшение коли
чества проб биоматериала, содержащих синегнойную
палочку и увеличение этиологической роли S.aureus.
2. Ведущими возбудителями инфекционных ос
ложнений у пострадавших с сочетанной травмой в на
стоящее время является: золотистый стафилококк,
клебсиеллы и кишечная палочка.
3. Установлено, что в последние годы наиболее
эффективными препаратами для ранней антибиотико
терапии у больных с тяжелой сочетанной травмой явля
ются ванкомицин, имипенем/циластатин и амикацин.
Литература
18
1.
Bouderka M. A., Bouaggad A., Sahib A. et al. Epidemiologic and prog
nostic aspects of nosocomial bacteriemia in the intensive care unit.
Tunis Med. 2002; 80 (4): 188—192.
2.
Bertrand X., Thouverez M., Talon D. at al. Endemicity molecular diversi
ty and colonization routs of Pseudomonas aeruginosa in intensive care
unit J. Intens. Care Med. 2001; 27: 1263—1268.
3.
ErbayH., Valcin A. N., Serin S. et al. Nosocomial infections in intensive
care unit in a Turkisy University hospital: a 2 year survey. Intens. Care
Med. 2003; 29: 1482—1488.
4.
Oncul O., Keskin O., Accar H. V. et al. Hospital acquired infections fol
lowing the 1999 Marmara Earthquake. J. Hosp. Infections 2002; 51 (1):
47—51.
5.
Raymond D. P., Pelletier S. J., Grabtree T. D. et al. Impact of antibiotic
resistant Gramnegative bacilli infections on outcome in hospital
patients. Crit. Care Med. 2003; 31 (4): 1035—1041.
6.
Thuong M., Arvaniti K., Ruimy R. et al. 2003 Epidemiology of
Pseudomonas aeruginosa and risk factors for carriagea acquisition in an
intensive care unit. J. Hosp. Ifect. 2003; 53 (4): 274—282.
7.
Diouf E., Diop A. K., Beye M. D. et al. Acquired bacteraemias at the
intensive care unit. Dakar Med. 2003; 48 (1): 34—40.
8.
Bonten M. J., Bergmans D. C., Speijer H. at al. Charactiristics of poly
clonal endemicity of colonization in intensive care units. Implications
for infections control. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999; 160:
1212—1219.
9.
Engelhart D., Fuhr H. G., Mller E. at al. Nosocomial Pneumonie.
Stuttgart — N.Y.; 1994.
10. Gruner E., Kropec A., Yuebner J. et al. Ribotyping of Pseudomonas
aeruginosa strains isolated from surgical intensive care patients. J.
Infect. Dis; 167: 1216—1220.
11. Langer M., Caretto E., Haeusler E. A. Infection control in ICU: back
(forward) to surveillance samples? Intens. Care Med. 2001; 27: 1561—
1563.
Поступила 17.10.06
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Травма. Кровопотеря. Шок
С+РЕАКТИВНЫЙ БЕЛОК И ЦИТОКИНЫ ПРИ ПОЛИТРАВМЕ
Е. К. Гуманенко, Н. С. Немченко, В. В. Бояринцев,
С. В. Гаврилин, Д. А. Вологжанин, А. А. Рудь
Кафедра военнополевой хирургии Военномедицинской академии, СанктПетербург
C+Reactive Protein and Cytokines in Polytrauma
E. K. Gumanenko, N. S. Nemchenko, V. V. Boyarintsev, S. V. Gavrilin, D. A. Vologzhanin, A. A. Rud
Department of BattleField Surgery, Military Medical Academy, Saint Petersburg
Цель исследования. Изучение связи С+реактивного белка (C+РБ) с цитокинами при политравме. Материалы и ме
тоды исследования. Обследовали 84 пострадавших с тяжелой сочетанной травмой. У 25 пациентов (29,7%) развился
сепсис, из них летальный исход отмечался в 83,3%. C+РБ определяли в сыворотке крови пострадавших ежедневно с
α, IFNγγ, HLA+DR исследовали в 1, 3, 7, 10,
помощью наборов CRP latex test (Germany, HUMATEX). IL+2, IL+4, TNFα
15+е сутки после травмы в сыворотке крови и в культуре лимфоцитов на автоматическом иммуноферментном анали+
заторе (Elx 800 Universal Microplate Reader, BIO+TEK INSTRUMENTS, INC. USA) с помощью иммуноферментных
тест+систем (ООО «Цитокин», Санкт+Петербург, Россия). Результаты исследования. При C+РБ 40 мг/л в 1+е сутки
и последующем его снижении осложнения не наблюдались. Уровень C+РБ 40 мг/л в 1+е сутки (в условиях непримене+
ния глюкокортикоидов) и пролонгированное его повышение определяли при висцеральных воспалительно+инфекци+
онных осложнениях. C+РБ 120 мг/л в первые 7 суток отмечался при развившемся в последующем сепсисе. Глюкокор+
тикоиды и специфические иммунные препараты приводили к снижению или полному исчезновению C+РБ. С их
отменой с+рб появлялся в количестве, отражающем эффект лечения. При отсутствии полиорганной несостоятельно+
сти со снижением инфекционного процесса снижался уровень C+РБ. Низкий уровень C+РБ и активация инфекцион+
ного процесса свидетельствовали об ареактивности организма. При C+РБ 40 мг/л спонтанная продукция и уровень в
крови IL+4 повышались менее значительно, а IFNγγ — более значительно, чем при C+РБ 40 мг/л; индуцированная ак+
α также более резко снижалась при C+РБ 40 мг/л (в 10 раз против 2,2). Независимо от уровня с+рб ин+
тивность TNFα
дуцированная активность IL+4 снижалась на 59%, свидетельствуя об иммунодепрессии. Связь C+РБ с IL+2 и HLA+DR
не определялась. Заключение. Ежедневный анализ С+РБ в крови позволяет прогнозировать при травме висцеральные
воспалительно+инфекционные осложнения и сепсис. Ингибирование С+реактивным белком противовоспалительных
α,
свойств IL+4 приводит к неконтролируемому системному воспалительному ответу. Характер взаимосвязи IL+4, TNFα
IFNγγ и C+РБ следует учитывать в лечении посттравматического сепсиса. Ключевые слова: C+реактивный белок, по+
литравма, синдром системного воспалительного ответа, сепсис, цитокины.
Objective: to study the association of C+reactive protein (CRP) with cytokines in polytrauma. Subjects and methods.
Eighty+four victims with severe concomitant injury were examined. Twenty+five (29.7%) patients developed sepsis,
death being observed in 83.3%. CRP was daily determined in the sera of the victims, by using CRP latex test kits
α,
(HUMATEX, Germany). On days 1, 3, 7, 10, and 15 after injury, serum and lymphocytic culture IL+2, IL+4, TNF+α
IFN+γγ, and HLA+DR were studied on an automatic Elx 800 Universal Microplate Reader enzyme immunoassay analyz+
er (BIO+TEK INSTRUMENTS, Inc., USA), by applying enzyme immunoassay systems (OOO «Cytokine», Saint
Petersburg, Russia). Results. No complications were observed with a CRP level of 40 mg/l on day 1 and its further
reduction. The CRP level of 40 mg/l on day 1 (without use of glucocorticoids) and its prolonged increase were deter+
mined in visceral inflammatory and infectious complications. The CRP level of 120 mg/l within the first 7 days was
noted in subsequently developed sepsis. Glucocorticoids and specific immune drugs resulted in a reduction or complete
disappearance of CRP. When the latter were discontinued, CRP appeared in the quantity reflecting the effect of treat+
ment. In the absence of multiple organ dysfunctions, the level of CRP decreased as the infectious process diminished.
The low level of CRP and the activation of an infectious process suggest the areactivity of an organism. With the CRP
level of 40 mg/l, the spontaneous production and level of blood IL+4 increased less significantly, whereas those of IFN+γγ
α also more drastically decreased (by 10 times versus 2.2) with a
rose more substantially; the induced activity of TNF+α
CRP level of 40 mg/l. Irrespective of the level of CRP, the induced activity of IL+4 decreased by 59%, suggesting
immunosuppression. There was no association of CRP with IL+2 and HLA+DR. Conclusion. Daily blood CRP analysis
in injury makes it possible to predict visceral inflammatory infectious complications and sepsis. CRP inhibition of the
anti+inflammatory properties of IL+4 causes an uncontrolled systemic inflammatory response. The pattern of relation+
α, IFN+γγ, and CRP should be borne in mind when posttraumatic sepsis is treated. Key words: C+reac+
ships of IL+4, TNF+α
tive protein, polytrauma, systemic inflammatory response syndrome, sepsis, cytokines.
В настоящее время установлено, что посттравма
тическая адаптационная реакция организма, направ
ленная на ликвидацию последствий повреждения и оп
тимизацию функционирования основных систем
жизнеобеспечения, осуществляется с непосредствен
ным участием цитокиновой сети, интегрирующей рабо
ту иммунной, нервной и эндокринной систем. Цитоки
ны, обеспечивая иммунный ответ, совместно с белками
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
19
www.niiorramn.ru
Таблица 1
Клиническая характеристика пострадавших с сепсисом (M±SD)
Форма сепсиса
Сроки (сутки)
нахождения в ОРИТ
Летальный
исход, %
SOFA
APACHE+III
53,8±22,5
22,4±12,8*
27,7±16,5*
66,7
90
100
8,3±4,2
12,5±3,3*
15,7±1,8*, **
23,3±4,8
32,3±4,5*
39,7±4,0*, **
Сепсис (n=9)
Тяжелый сепсис (n=10)
Септический шок (n=6)
Примечание. * — различие достоверно в сравнении с данными 1й группы (p<0,05); ** — различие достоверно в сравнении с
данными 2й группы (p<0,05).
Таблица 2
Динамика уровня С+реактивного белка (мг/л) при политравме (M±SD)
0,5
(n=42)
1+е
(n=70)
6,0±3,9
43,7±49,8*
Сроки обследования (сутки)
2+е
3+и
(n=55)
(n=53)
62,2±64,6*
65,5±54,0*, **
Норма: 2,5±2,5
4—6+е
(n=60)
7—15+е
(n=60)
75,0±50,7*, **
109,7±61,4*, **
Примечание. * — различие достоверно (p<0,05) по сравнению с данными при поступлении; ** — различие достоверно (p<0,05)
по сравнению с данными 1х суток.
острой фазы воспаления направляют и регулируют раз
витие воспалительных реакций [1, 2]. Так, Среактив
ный белок (CРБ), взаимодействуя с интерлейкином —
8 (IL8), ингибирует его влияние на хемоаттракцию
нейтрофилов и экспрессию на их поверхности адгезив
ных молекул и, тем самым, угнетает воспалительный
ответ [1]. Напротив, образование комплексов CРБ с
противовоспалительным цитокином интерлейкином —
4 (IL4) снижает влияние IL4 на процессы, формирую
щие противовоспалительный ответ, и, следовательно,
приводит к росту цитотоксической активности макро
фагов, натуральных киллеров (NKклеток), продукции
гаммаинтерферона (IFNγ), стимуляции созревания
Тh1, к развитию провоспалительной реакции [3]. Ины
ми словами, комплекс СRРIL8 активирует противо
воспалительный ответ, а комплекс СRРIL4 — провос
палительный.
Синтез CРБ, как и других острофазовых белков,
происходит в печени и индуцируется, помимо глюкокор
тикоидов, цитокинами — TNFα, IL1 и IL6. Масштаб би
ологического влияния CРБ определяется непосредст
венным воздействием его на транскрипциональный ген
активности (т. е. на первый этап реализации генетичес
кой информации в клетке) [1].
Ряд авторов [4—8] считают, что CРБ — более чув
ствительный, чем температура и лейкоциты, показатель
сепсиса, особенно в случаях не подтверждения его бак
териологически. Несмотря на трудности в диагностике
посттравматического сепсиса и важную роль CРБ в
формировании системного воспалительного ответа, от
носительную простоту его определения, изучению CРБ
при травме посвящены лишь единичные работы [7—11].
Цель исследования — изучение при тяжелой соче
танной травме роли CРБ в развитии небактериального
системного воспалительного ответа, висцеральных вос
палительноинфекционных осложнений, тяжелого сеп
сиса и связи с цитокинами.
20
Материалы и методы
Под наблюдением находились 84 пострадавших с тяжелой
сочетанной травмой (62 мужчин и 22 женщины), лечившихся в
клинике военнополевой хирургии Военномедицинской ака
демии в 2004—2005 гг. Возраст пострадавших — 40,8±10,3 года.
Изучаемая выборка включала пострадавших с повреждениями
тяжелой и крайне тяжелой степени тяжести, находившихся в
тяжелом и крайне тяжелом состоянии при поступлении (ВПХП:
12,5 8 балла). У обследуемых определяли: травматический шок
— 40,5% (34 пациента), травматическая кома — 38,1% (32 паци
ента), острая дыхательная недостаточность — 13,1% (11 паци
ентов) и острая сердечная недостаточность — 8,3% (7 пациен
тов). Летальность пострадавших, проживших более 48 ч после
госпитализации в клинику, составила 19,6%. У 25и пациентов
(29,7%) развились генерализованные инфекционные осложне
ния, приведшие к летальному исходу в 66,7%, при тяжелом сеп
сисе — в 90%, септическом шоке — 100% (табл. 1). Продолжи
тельность лечения пострадавших в ОРИТ при тяжелом сепсисе
и септическом шоке почти в 2 раза короче, чем при обычном
сепсисе, вследствие более ранних сроков летальности при тя
желых формах сепсиса. Синдром системного воспалительного
ответа (ССВО) определяли на 2—3и сутки после травмы у по
страдавших без последующего развития сепсиса в 14,8%, у па
циентов с последующим сепсисом — в 44,5%.
Результаты и обсуждение
В первые 12 ч после травмы, в первом периоде
травматической болезни, уровень CРБ не отличался от
нормы (табл. 2). С 1х суток его уровень возрастал в 7
раз, 2—6 суток — в 10—12,5 раза, 7—15 суток — в 18 раз.
У отдельных пострадавших его количество в крови до
стигало величин (129—172 мг/л), характерных для син
дрома системного воспалительного ответа (ССВО) [8,
9]. Иными словами, при травмах, как и при других пато
логических состояниях, сопровождающихся воспале
нием, CРБ повышается в крови через 24 часа от начала
воспалительного процесса (травмы). Содержание CРБ
в зависимости от клинической формы первого периода
травматической болезни не имело достоверных разли
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Травма. Кровопотеря. Шок
Таблица 3
Содержание С+реактивного белка (мг/л) в зависимости
от клинического течения травматической болезни (М±SD)
Осложнения
1+е
Нет
Воспалительноинфекционные
n=20
23,0±16,1
n=50
37,0±42,0**
Сроки обследования (сутки)
2+е
3+и
4—6+е
n=14
70,6±31,7*
n=36
72,2±63,2*
n=9
n=10
40,6±14,7*
41,8±20,4*
n=44
n=50
75,5±49,2*, ** 75,9±46,2*, **
7—15+е
—
n=49
109,7±67,2*
Примечание. СRР у пострадавших 1й группы исследовали только в первые 3—4 суток изза перевода их из ОРИТ на об
щехирургические отделения; * — различие с данными 1х суток достоверно (p<0,05); ** — различие между группами досто
верно (p<0,05).
Таблица 4
Динамика С+реактивного белка (мг/л) у пострадавших с политравмой,
осложненной и не осложненной сепсисом (М±SD)
Наличие сепсиса
1+е
Есть
Нет
n=25
42,5±51,4
n=45
35,2±31,2
Сроки обследования (сутки)
2+е
3+и
4—6+е
n=25
89,0±61,2*
n=30
53,3±40,9
n=25
91,8±30,4*
n=28
62,4±42,6
n=28
97,5±34,3*
n=32
52,5±37,3
7—15+е
n=39
150,0±52,7*
n=21
60,5±33,5
Примечание. * — различие данных между группами достоверно (p<0,05).
чий. Данные литературы, относящиеся к изолирован
ной черепномозговой травме (ЧМТ), свидетельствуют
о том, что при ЧМТ уровень CРБ в первые двое суток
вдвое меньше, а на 5е сутки (период инфекционных ос
ложнений) — втрое больше, чем при тяжелых сочетан
ных нечерепных травмах [8]. В настоящем исследова
нии отмечалась только тенденция подобных
изменений, вероятно, изза синдрома взаимного отяго
щения, характерного для сочетанных травм. Иные дан
ные динамики CРБ получены при различном клиниче
ском течении травматической болезни (табл. 3). При
неосложненном течении травматической болезни повы
шение CРБ в 1е сутки в 1,6 раза меньше (p<0,05), а ве
личина M±SD в 2 раза ниже, чем при последующем раз
витии висцеральных воспалительноинфекционных
осложнений. Это значит, что при условии непримене
ния глюкокортикоидов уровень CРБ в 1е сутки бо
лее 40 мг/л может манифестировать риск развития
воспалительноинфекционных осложнений. На 2е
сутки в обеих группах содержание CРБ резко повы
шалось. При этом у 25,7% пострадавших высокая
концентрация CРБ (130 мг/л) сочеталась с лейкоци
тозом (>12109/л) и гипертермией (без признаков
инфекции). Это свидетельствовало о развитии
ССВО, приводившего у 26% пациентов к полиорган
ной несостоятельности (1—3 органов), чаще всего
легких и почек. С 3х суток различия в содержании
CРБ были более отчетливые: резкое снижение его
уровня у пациентов без осложнений и тенденция к
увеличению, наиболее значительному с 7х суток
(p<0,05) при висцеральных воспалительноинфекци
онных и генерализованных инфекционных осложне
ниях. Действительно, повышение CРБ, в отдельных
случаях — до 185 мг/л, было связано с развитием
гнойного трахеобронхита, пневмонии, гнойного ме
нингоэнцефалита, перитонита, сепсиса [9].
Таким образом, результаты наших исследований
показали, что при тяжелой сочетанной травме наиболь
шее повышение CРБ в крови связано с небактериаль
ным ССВО, инфекцией, сепсисом (табл. 4).
При травме, не осложненной сепсисом, содержа
ние CРБ в крови не превышало 120 мг/л в течение все
го срока наблюдения. У пострадавших с сепсисом уро
вень CРБ был значительно выше и в отдельных
случаях достигал 200 мг/л. Величины CРБ достоверно
не различались при сепсисе (119,7±31,2 мг/л) и тяже
лом сепсисе (130,6±30,4 мг/л), но отличались от данных
CРБ при септическом шоке (163,5±24,0 мг/л; p<0,05).
Терминальная стадия сепсиса (синдром полиор
ганной дисфункции) и септический шок характеризо
вались наиболее высоким уровнем CРБ. Эти результа
ты согласуются с данными [11], полученными при
изучении сепсиса после тяжелых абдоминальных и уро
логических операций. Уровень CРБ при полиорганной
дисфункции, вызванной небактериальным воспали
тельным ответом (135,0±39,0 мг/л), значительно (на
40%) ниже, чем при ПОН у септических пострадавших
(191,9±55,6 мг/л; p<0,01).
У отдельных пострадавших в динамике течения
тяжелого сепсиса концентрация CРБ достигала очень
высоких значений (480—500 мг/л). В то же время у па
циентов с иммунной ареактивностью уровень CРБ не
был высоким (55—60 мг/л). При лечении пострадавших
с сепсисом глюкокортикоидами и иммуноспецифичес
кими препаратами содержание CРБ снижалось, иногда
до нормальных значений, с отменой препаратов — повы
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
21
www.niiorramn.ru
Таблица 5
α, IFNγγ (M±SD)
Взаимосвязь С+реактивного белка и цитокинов IL+4, TNFα
Цитокины (пг/мл)
CRP<40мг/л
(n=12)
40 мг/л
CRP
(n=20)
Норма
(n=20)
IL4 cпонтанная
IL4 индуцированная
IL4 в сыворотке крови
TNFα cпонтанная
TNFα индуцированная
TNFα в сыворотке крови
IFNγ cпонтанная
IFNγ индуцированная
IFNγ в сыворотке крови
55,0±27,8*
50,8±24,2*
139,6±66,4*
53,0±48,5
304,0±292,8*
64,0±44,8
164,0±65,4*
161,2±139,3
103,7±105,2
40,1±11,8*
52,6±25,3*
82,5±82,0**
61,7±30,5
69,2±37,5*, **
69,5±64,9
300,0±335,7*
204,0±312,2
257,0±266,8*, **
30,0±12,6
127,2±68,0
40,9±56,2
42,4±37,5
686,8±123,0
38,1±66,7
40,2±54,9
109,8±32,3
45,1±9,2
Примечание. * — различие с данными контроля достоверно (p<0,05); ** — различие между группами достоверно (p<0,05).
Чувствительность: IL4 спонтанная — 83,4%; в сыворотке — 71,4%; TNFα индуцированная — 100%; IFNγ в сыворотке — 100%.
Специфичность: IL4 спонтанная — 70%; в сыворотке — 100%; TNFα индуцированная — 83,4%; IFNγ в сыворотке — 67%. Безо
шибочность: IL4 спонтанная — 75%; в сыворотке — 83,4%; TNFα индуцированная — 90%; IFNγ в сыворотке — 81,8%.
шалось вновь до уровня, определяемого эффектом лече
ния. Так, у раненого с абдоминальным сепсисом после
пулевого слепого проникающего ранения живота с по
вреждением внутренних органов динамика СРБ (мг/л)
была следующей: до введения глюкокортикоидов — 130;
180; после введения — 60; 120; 250. Диагностирована
флегмона забрюшинного пространства, произведена ре
лапаротомия, санация брюшной полости и забрюшинно
го пространства. СРБ через 2 дня после операции соста
вил 60 мг/л. Следует отметить, что снижение
содержания СРБ в крови, связанное со снижением ак
тивности инфекционного процесса, наблюдалось только
при сепсисе, не осложненном полиорганной несостоя
тельностью.
Одновременное изучение содержания СРБ и ци
токинов показало, что между СРБ и индуцированным
TNFα существует сильная отрицательная корреляцион
ная связь (χ2=6,67; f=1; p<0,01; r=0,82). Так, при высо
ком содержании СРБ в крови (40 мг/л) уровень ин
дуцированного TNFα (69,2±37,5 пг/мл, p<0,05) в 4 раза
ниже уровня TNFα при СРБ 40 мг/л (304,0±292,8
пг/мг) и в 10 раз — ниже нормы (686,8±123 пг/мл,
p<0,05). Высокий уровень СРБ тормозит активность
TNFα, стимулирующего его биосинтез в печени.
Подобные взаимосвязи определялись между СРБ
и IL4. При СРБ 40 мг/л определяли более низкие
значения IL4 в сыворотке крови (82,5±82,0 пг/мл) и
спонтанной активности (40,1±11,8 пг/мл) в лимфоци
тах и, наоборот, при СRР 40 мг/л — более высокие циф
ры IL4 в крови (139,6±66,4; норма: 40,9±56,2 пг/мл;
r=0,23) и спонтанной активности (55,0±27,8; норма:
30,0±12,6 пг/мл; r=0,40). При этом, независимо от
уровня СRР индуцированная активность IL4
(52,6±25,3 пг/мл, р<0,05) была в 4 раза ниже нормаль
ных значений (127,2±68,0 пг/мл), что являлось призна
ком иммунодепрессии.
Продукция IFNγ и его спонтанная активность бы
ли резко увеличены, особенно при СРБ 40 мг/л, при
котором их уровень в крови (257,0±266,8 пг/мл; норма:
45,1±9,2; p<0,05; r=0,24) и спонтанная активность
(300,0±335,7 пг/мл; норма: 40,2±54,9; p<0,05; r=0,34)
22
значительно выше, чем при СРБ 40 мг/мл (в крови:
103,7±105,2 пг/мл, спонтанная активность: 164,0±65,4
пг/мл). Индуцированная активность IFNγ повышалась
с увеличением уровня СРБ (r=0,47).
Установлена отрицательная корреляционная
связь с одним из важнейших компонентов иммунореак
тивности — поверхностным HLADR мононуклеаров
(r=0,35).
На основании анализа данных литературы и ре
зультатов нашего исследования можно предположить
возможные механизмы влияния СРБ на развитие пост
травматического сепсиса:
— ингибирование противовоспалительных
свойств IL4 в комплексе CРБIL4 и, следователь
но, неконтролируемое развертывание системного
воспалительного ответа (5кратное увеличение про
дукции IFNγ в крови и 7,5кратное в лимфоцитах
при 40—100кратном повышении уровня СРБ);
— ослабление образования комплекса СРБ IL4
и вследствие этого — усиление противовоспалительной
активности IL4 (умеренное повышении СРБ в крови
40—60 мг/л) в ряде случаев при тяжелом сепсисе;
— торможение активности TNFα, стимулирующе
го синтез СРБ в печени, высокими количествами СРБ;
— снижение иммунореактивности, манифестируе
мое дефицитом поверхностного HLADR мононуклеаров.
С практической точки зрения увеличение в крови
уровня содержания СРБ является ранним маркером
начала третьего периода травматической болезни — пе
риода максимальной вероятности развития осложне
ний. В связи с этим резкое увеличение уровня СРБ
обусловливает необходимость дальнейшей эскалации
опережающей интенсивной терапии — немедленное вы
полнение бактериологического исследования крови,
мочи, мокроты, раневого отделяемого с определением
чувствительности микрофлоры к антибиотикам; приме
нение антибактериальных препаратов в максимально
допустимых дозах; проведение деконтаминации желу
дочнокишечного тракта; при нахождении пострадав
шего на ИВЛ — ежесуточное выполнение лечебносана
ционных фибробронхоскопий.
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Травма. Кровопотеря. Шок
Выводы
1. Ежедневное определение СРБ в крови у пост
радавших с тяжелой сочетанной травмой в период на
хождения их в ОРИТ позволяет прогнозировать разви
тие небактериального системного воспалительного
ответа, инфекционных осложнений и сепсиса.
2. Уровень СРБ в крови более 40 мг/л в случаях
неприменения глюкокортикоидов в 1е сутки после
травмы указывает на значительный риск развития вис
церальных воспалительноинфекционных и генерали
зованных инфекционных осложнений. Резкое пролон
гированное снижение уровня СРБ с 3х суток
характерно для благоприятного течения травматичес
кой болезни, сохранение уровня СРБ или его увеличе
ние — для висцеральных воспалительноинфекцион
ных осложнений. Уровень СРБ в крови в первую
неделю выше 120 мг/л характерен для пострадавших с
последующим развитием сепсиса.
3. Глюкокортикоиды и специфические иммунные
препараты, применяемые в лечении сепсиса, приводят к
снижению или полному исчезновению СРБ в крови на вре
мя введения данных препаратов. С их отменой СРБ снова
появляется в количестве, отражающем эффект лечения.
Снижение активности инфекционного процесса
при сепсисе приводит к снижению СРБ только при от
сутствии полиорганной несостоятельности. Низкий
уровень СРБ на фоне активации инфекционного про
цесса свидетельствует об ареактивности организма.
4. При СРБ 40 мг/л спонтанная продукция и
уровень в крови IL4 повышаются менее значительно, а
IFNγ — более значительно, чем при СРБ <40 мг/л; ин
дуцированная активность TNFα наиболее снижается
при СРБ 40 мг/л.
Снижение индуцированной активности IL4 на
59% по отношению к нормальной величине независимо
от уровня СРБ свидетельствует о посттравматической
иммунодепрессии.
Литература
1.
Галкина Е. В. Взаимодействие между Сreactive protein, сывороточ
ным амилоидом Р и интерлейкином8 и их роль в регуляторной
функции нейтрофилов: автореф. дис…. канд. мед. наук. СПб.; 1998.
7.
Ogura H., Kawasaki T., Tanaka H. et al. Activated platelets enhance
microparticle formation and plateletleukocyte interaction in severe
trauma and sepsis. Trauma 2001; 50 (5): 801—809.
2.
Cunha J., Gloria C., Vilela H., Lopes V. Creactive protein: a good para
meter for sepsis diagnosis. Intens. Care Med. 1997; 23 (509): 27—34.
8.
Sobieska M., Mikstacki A., Wiktorowicz K. Selected acute phase proteins
in patients with polytrauma. Shock 1997; 7(Suppl.): 15.
3.
Исаков Д. В. Влияние Среактивного белка на передачу сигналов от
интерлейкина4: автореф. дис….канд. мед. наук. СПб.; 2001.
9.
4.
Вoeken U., Feindt P.,Mohan E., Gams E. The effect of an increased pre
operative CRPvalue on septic complications after extracorporeal cir
culation. Shock 1997; 7 (Suppl.): 11.
Lasson A., Gorransson J., Jonson S. High preoperative acute phase pro
teins indicate an increased risk of postoperative complications. Shock
1997; 7 (Suppl.): 11.
5.
6.
Flores J., Jimenez P., Rincon D. et al. Creactive protein as marker of
infection among patients with severe closed trauma. Enferm. Infec.
Microbiol. Clin. 2001; 5 (2): 61—65.
Fujimi S., Ogura H., Tanaka H. et al. Activated polymorphonuclear leu
cocytes enhance production of leukocyte microparticles with
increased adhesion molecules in patients with sepsis. Trauma 2002; 52
(3): 443—448.
10. Luiking Y., Steens N., Ramsay G., Deutz N. In vivo nitric oxide produc
tion is elevated both in moderate and severe inflammatory states. Shock
2004; 21 (Suppl.): 96.
11. Takala A., Jousela L., Olkkola K. et al. Levels of CD 11b expression and
plasma interleukin6 predict organ failure in sepsis. Shock 1997; 7
(Suppl.): 12.
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Поступила 30.11.06
23
www.niiorramn.ru
НЕИНВАЗИВНЫЙ МЕТОД ОЦЕНКИ ОТЁКА ГОЛОВНОГО
МОЗГА У БОЛЬНЫХ С ЧЕРЕПНО+МОЗГОВОЙ ТРАВМОЙ
И. Г. Бобринская, Э. Ф. Билалова, В. В. Мороз,
В. Н. Троян, О. Н. Московец, Ю. С. Шупенин
ГОУ ВПО Московский государственный медикостоматологический университет,
Кафедра анестезиологии и реаниматологии, Москва
ГВКГ им. Н. Н. Бурденко, Рентгенологический центр, Москва
Noninvasive Technique for Evaluation of Cerebral Edema
in Patients with Brain Injury
I. G. Bobrinskaya, E. F. Bilalova, V. V. Moroz, V. N. Troyan, O. N. Moskovets, Yu. S. Shupenin
Moscow State Medical Stomatological University,
Department of Anesthesiology and Reanimatology, Moscow
Burdenko State Military Hospital, XRay Center, Moscow
Цель исследования. Контроль эффективности интенсивной терапии черепно+мозговой травмы представляет боль+
шую трудность из+за отсутствия доступных неинвазивных методов мониторинга внутричерепных процессов. На+
стоящее исследование посвящено обоснованию возможности мониторного наблюдения гидратации головного моз+
га с помощью неинвазивного биоимпедансного метода. Материалы и методы. 28 больных с изолированной
черепно+мозговой травмой (ЧМТ) и отёком головного мозга, подтверждённым данными компьютерной томогра+
фии. Контрольную группу составили 70 человек без признаков угнетения сознания и данных за ЧМТ в анамнезе.
Для оценки степени гидратации ткани головного мозга применялся неинвазивный биоимпедансный метод. У здоро+
вых лиц был разработан коэффициент гидратации, отражающий степень гидратации интерстициального простран+
ства у обследуемых больных с ЧМТ. Параллельно проводилась регистрация показателей мозговой гемодинамики
методом реоэнцефалографии. Кислородный бюджет мозга оценивался с помощью югулярной оксиметрии. С целью
коррекции отека головного мозга всем больным была проведена гипервентиляция на фоне восстановленного сис+
темного кровообращения и обеспечения легочного газообмена. Исследование проводилось на 2+х этапах: до гипер+
вентиляции и после применения режима 30+ти минутной умеренной гипервентиляции. Результаты. В зависимости
от эффекта гипервентиляции больные были разделены на две группы: 1+я группа (17 больных), у которых гипер+
вентиляция сопровождалась снижением интерстициального объёма жидкости в мозге; 2+я группа (11 больных), у
которых гипервентиляция сопровождалась накоплением интерстициального объёма жидкости в мозге. Заключе
ние. Метод неинвазивной импедансометрии головного мозга может быть использован в качестве мониторинга для
оценки эффективности противоотечной терапии при черепно+мозговой травме. Ключевые слова: отёк головного
мозга, неинвазивная импедансометрия, гипервентиляция, мозговой кровоток.
Objective: to monitor the efficiency of intensive therapy for brain injury, which presents a great difficulty due to the
fact that available noninvasive monitoring techniques for intracranial processes are unavailable. The present study
was undertaken to substantiate the monitoring of cerebral hydration by a noninvasive bioimpedance technique.
Subjects and methods. Twenty+eight patients with isolated brain injury (BI) and edema verified by computed tomog+
raphy were examined. A control group consisted of 70 persons without signs of mental confusion and BI in the histo+
ry. The noninvasive bioimpedance technique was used to evaluate the degree of brain tissue hydration. The hydration
coefficient was developed in healthy persons, which reflected the degree of interstitial space hydration in the exam+
ined patients with BI. In parallel, cerebral hemodynamic parameters were recorded by rheoencephalography. Cerebral
oxygen budget was estimated by jugular oximetry. For correction of cerebral edema, all the patients underwent hyper+
ventilation in restored systemic blood circulation and provided pulmonary gas exchange. The study was conducted at
2 stages: before and after 30+minute moderate hyperventilation. Results. According to the effect of hyperventilation,
the patients were divided into two groups: 1) 17 patients in whom hyperventilation was attended by the decrease in
cerebral liquid volume; 2) 11 patients in whom hyperventilation was accompanied by the accumulation of cerebral
interstitial liquid. Conclusion. A noninvasive brain impedance technique may be used as monitoring to evaluate the
efficiency of antiedematous therapy for brain injury. Key words: brain edema, noninvasive impedance technique,
hyperventilation, cerebral blood flow.
Лечение черепномозговой травмы, несмотря на
имеющиеся в литературе многочисленные исследова
ния данной проблемы, не теряет актуальности и требу
ет дальнейшего анализа в связи с высокой летальнос
тью даже в специализированных клиниках [1]. Отёк
24
головного мозга является одним из патогенетических
факторов развития вторичных ишемических поврежде
ний мозга [2—4].
Методы лечения отёка головного мозга включают
восстановление системного и мозгового кровотока, лё
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Травма. Кровопотеря. Шок
гочной оксигенации, реологических и коллоидноосмо
тических свойств крови, метаболизма мозга и внутриче
репного давления [5, 6]. Для этих целей используются
медикаментозные и немедикаментозные средства, в част
ности, гипервентиляция [7, 8]. Увеличение кровенапол
нения сосудов головного мозга (гиперемия мозга) явля
ется причиной внутричерепной гипертензии при
тяжелой травме мозга [9], а гипервентиляция, вызывая
сужение сосудов, уменьшает кровенаполнение головного
мозга и может способствовать снижению внутричереп
ной гипертензии [10]. Однако влияние гипервентиляции
на состояние головного мозга неоднозначно [11, 12].
Разнообразие методов интенсивной терапии оте
ка мозга косвенно свидетельствует о недостаточной их
эффективности. Одной из причин является отсутствие
надёжного мониторинга, с помощью которого можно
было бы оценить гидратацию мозга. Рентгенографиче
ские методы не могут выполнять функцию монито
ринга изза технических сложностей. Мониторинг
ВЧД, как критерия отёка головного мозга, в настоящее
время широко используется, однако он относится к
инвазивным методам. В литературе имеются единич
ные сообщения об использовании импедансометрии в
качестве мониторинга водного баланса в головном
мозге [13]. Однако при этом использовался инвазив
ный метод импедансометрии.
Неинвазивные методы оценки отёка мозга недо
статочно разработаны и, в связи с этим, в реанимацион
ной практике используются редко [14]. В то же время,
использование неинвазивного мониторинга гидратации
мозга представляется наиболее целесообразным, т.к. при
этом отсутствует риск гнойновоспалительных ослож
нений и исключается использование дорогостоящего
оборудования [15, 16]. Все вместе сказанное определяет
актуальность настоящего исследования неинвазивного
метода диагностики гидратации мозга.
Цель настоящего исследования — оценка воз
можности использования неинвазивного, биоимпе
дансного мониторинга содержания воды в головном
мозге для контроля эффективности интенсивной тера
пии отёка головного мозга у больных с черепномозго
вой травмой.
Материалы и методы
Было обследовано 28 больных (21 мужского и 7 женского
пола) в возрасте от 16 до 72 лет (средний возраст — 44±15 лет) с
изолированной черепномозговой травмой, находившихся в от
делениях нейрореанимации ГКБ № 33 и ГКБ им. С. П. Боткина.
Критерием включения больных в исследование служило
наличие отёка головного мозга, подтверждённого данными
компьютерной томографии (КТ). Совместно со специалиста
ми рентгенологического центра ГВКГ им. Бурденко была раз
работана шкала балльной оценки отёка головного мозга по
данным снимков КТ у больных с черепномозговой травмой.
Признаки отёка головного мозга:
1. Смещение срединных структур;
2. Деформация желудочков мозга на стороне поражения;
3. Деформация желудочков мозга на обеих сторонах;
4. Уменьшение субдурального пространства;
5. Сохранение нормальных анатомических соотношений
внутричерепных структур;
6. Сглаженность борозд на стороне поражения;
7. Сглаженность борозд на обеих сторонах;
8. Уменьшение субарахноидальных пространств на сторо
не поражения;
9. Уменьшение субарахноидальных пространств на обеих
сторонах;
10. Локальные изменения структуры вещества мозга в зо
не повреждения;
11. Выбухание вещества мозга в зону трепанационного от
верстия;
12. Наличие кровоизлияния в ликворную систему;
13. Наличие кровоизлияния в вещество мозга.
Баллы:
0 — нормальный мозг,
1 — достоверный признак отёка мозга,
2 — выраженный признак отёка мозга.
В зависимости от наличия и степени выраженности этой
совокупности признаков, снимок КТ оценивался в баллах — от
0 до 26.
У всех больных, помимо общеклинических методов ис
следования, при поступлении оценивали неврологический ста
тус по шкале комы Глазго (ШКГ) (степень нарушения созна
ния составляла от 4х до 9ти баллов), КТ головного мозга ( 1;
5—8е сутки), ЭхоЭГ. Все обследуемые больные находились на
искусственной вентиляции лёгких, эффективность которой
контролировалась показателями лёгочного газообмена. Ин
тенсивная терапия включала коррекцию и поддержание сис
темного кровообращения с помощью инфузионной терапии и
вазоактивных препаратов, антибактериальную терапию, нут
ритивную поддержку.
Учитывая неэффективность медикаментозной коррекции
отека головного мозга, больным была проведена гипервенти
ляция на фоне восстановленного системного кровообращения
и обеспечения легочного газообмена.
Все больные были разделены на две группы в зависимос
ти от эффекта гипервентиляции: 1я группа (17 больных), у ко
торых гипервентиляция сопровождалась снижением интер
стициального объёма жидкости в мозге; 2я группа (11
больных), у которых гипервентиляция сопровождалась увели
чением интерстициального объёма жидкости в мозге.
Неинвазивный метод исследования содержания воды в
биологических тканях — биоимпедансная спектрометрия — ос
нован на том, что переменный электрический ток обладает раз
ной способностью проникать через биологические структуры
(клетки, интерстиций, сосуды) в зависимости от его частоты.
Ток низкой частоты (5—20 кГц) распространяется, преимуще
ственно, по интерстициальному пространству. Ток высокой ча
стоты (200—500 кГц и более) легко проникает через мембраны
клеток и внутриклеточных включений и отражает общее коли
чество жидкости в тканях. Сопротивление тканей на различ
ных частотах позволяет дифференцированно оценить содер
жание воды во вне и внутриклеточном пространствах.
Для оценки гидратации тканей головного мозга нами был
использован прибор АВС01 (НТЦ «МЕДАСС», Россия) с ком
пьютерной программой для 6частотного анализа АВС010212.
Применялись два электрода концентрической формы, которые
плотно фиксировались на голове обследуемого во фронтоокци
питальном положении. Данные, полученные у больных с ЧМТ,
сравнивали с результатами аналогичных исследований у здоро
вых лиц, вошедших в контрольную группу (78 человек в ясном
сознании, без данных в анамнезе о черепномозговой травме).
Это позволило определить степень выраженности гидратации
мозга у обследованных нами пациентов с ЧМТ. В настоящем со
общении мы оценивали гидратацию только интерстициального
пространства, поскольку именно она в большей степени связана
с сосудистым фактором. С целью унификации оценки степени
гидратации интерстициального пространства использовали от
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
25
www.niiorramn.ru
яремной вены с повреждённой стороны) и артериальной окси
метрии с использованием газоанализатора ABL 500.
Мониторное наблюдение за состоянием больных (АД,
ЧСС, ЭКГ, SpO2) осуществлялось с помощью монитора
«Philips» М0346А (Германия).
Исследования проводили на следующих этапах: 1 — на фо
не ИВЛ в режиме нормовентиляции (РаСО2 — 35—40 мм рт. ст.)
и 2 — на фоне 30минутной умеренной гипервентиляции
(РаСО2 — 20—25 мм рт. ст.).
Для вычисления достоверности различий применялись
непараметрические методы статистической обработки данных
— коэффициент Уилкоксона — с использованием компьютер
ной программы STATISTIСA 6.0.
Соотношение балльной оценки отёка мозга по КТ и коэффи+
циента гидратации.
По оси абсцисс — показатели коэффициента гидратации; по
оси ординат — количество баллов (по шкале балльной оценки
отёка мозга снимков КТ). R2=0,8203 — коэффициент достовер
ности аппроксимации данных квадратичной зависимостью.
носительный показатель — коэффициент гидратации, который
вычисляли как отношение сопротивления тканей на частоте
5 кГц к сопротивлению тканей на частоте 20 кГц. Использование
относительного показателя позволило избежать погрешностей,
связанных с различным наложением электродов у разных паци
ентов, их анатомическими отличиями и другими индивидуаль
ными особенностями условий регистрации. Если этот показа
тель после гипервентиляции увеличивается по сравнению с
состоянием того же пациента при нормовентиляции, то это озна
чает, что количество жидкости в интерстициальном пространст
ве уменьшается, и сопротивление прохождению тока повышает
ся. Поэтому такое состояние может расцениваться как
дегидратация интерстициального пространства. Если количест
во жидкости в интерстициальном пространстве увеличивается,
то сопротивление прохождению току снижается и величина ко
эффициента тоже снижается.
Мозговая гемодинамика в симметричных зонах крово
снабжения передней, средней и задней мозговых артерий на
повреждённой и здоровой сторонах оценивалась методом рео
энцефалографии. Оценивали следующие показатели: А — ар
териальный приток (Ом), ВО — показатель состояния веноз
ного оттока (%), В/А — отношение, характеризующее тонус
мелких сосудов (%) и f — объёмная скорость мозгового крово
тока (Ом/с).
Кислородный статус головного мозга оценивался по пока
зателям югулярной (катетеризировалась луковица внутренней
Результаты и обсуждение
Предварительно нами было проведено сопостав
ление данных импедансометрии и балльной шкалы КТ.
У всех больных, имевших коэффициент гидратации
<1,0 (гипергидратация), оценка КТ соответствовала 12
— 19 баллам. Таким образом, диагностика отёка голо
вного мозга по данным импедансометрии подтвержда
лась стандартной диагностической методикой — ком
пьютерной томографией.
Больные 1й группы (табл. 1) характеризовались
умеренными нарушениями сознания — от сопора до ко
мы I ( от 9 до 6 баллов по ШКГ). Системное кровообра
щение характеризовалось умеренной артериальной ги
пертензией (АДср — 103±17 мм рт. ст.).
Анализ РЭГ выявил исходно сниженные показа
тели артериального притока, высокий тонус сосудов
мозга, значительное затруднение венозного оттока кро
ви из полости черепа. Артериовенозная разница по кис
лороду в головном мозге [(аj)DО2] подтверждала низ
кое потребление кислорода тканями мозга.
Коэффициент гидратации мозга свидетельство
вал о близком к нормальному содержанию жидкости в
интерстиции головного мозга.
На фоне гипервентиляции произошло снижение
объёма интерстициальной жидкости, о чем свидетельст
Таблица 1
Изменение показателей церебральной гемодинамики, кислородного обеспечения мозга и динамики
интерстициального отёка мозга при проведении гипервентиляции у больных 1+й группы
Показатели мозгового
кровотока (РЭГ) Pmean
Норма
В/А , %
40—80
А, Ом
0,12—0,25
ВО, %
0—20
F, Ом/с
0,17—0,58
Коэффициент гидратации, 20 кГц
D(аj) О2, мл/100 мл
СаО2, мл/100 мл
СjО2, мл/100 мл
АДср, мм рт. ст.
6—8
16—22
14—15
90—95
Значение показателей
Интактная сторона
% изме+
Повреждённая сторона
раСО2
раСО2
нения
раСО2
раСО2
35—40 мм
20—25 мм
35— 40 мм
20—25 мм
рт. ст.
рт. ст.
рт. ст.
рт. ст.
75,9±21,7
95,7±23,8*
0,036±0,010
0,027±0,020*
41,2±11,5
36,2±13,7*, **
0,20±0,10
0,12±0,03*
раСО2 35—40 мм рт. ст.
1,04
4,4±1,6
18,5±3,1
13,8±2,5
103±11**
126,1
75
87,8
60
79,8±23,5
94,8±18,4*
0,034±0,012
0,019±0,008*
44,8±16,4
45,8±15,1**
0,049±0,140
0,037±0,100*
раСО2 20—25 мм рт. ст.
1,25*
5,4±2,1*, **
21,8±4,4*
13,9±3,1
98±7**
% изме+
нения
118,8
55,9
10,2
71,4
%
45,6
122,7
47,8
1,07
15,1
Примечание. Здесь и в табл. 2: ** — р<0,05 — достоверность отличия от нормовентиляции; ** — р<0,05 — достоверность разли
чия показателей между группами.
26
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Травма. Кровопотеря. Шок
Таблица 2
Изменение показателей церебральной гемодинамики, кислородного обеспечения мозга и динамики
интерстициального отёка мозга при проведении гипервентиляции у больных 2+й группы
Показатели мозгового
кровотока (РЭГ) Pmean
Норма
В/А , %
40—80
А, Ом
0,12—0,25
ВО, %
0—20
F, Ом/с
0,17—0,58
Коэффициент гидратации, 20 кГц
D(аj) О2, мл/100 мл
СаО2, мл/100 мл
СjО2, мл/100 мл
АДср, мм рт. ст.
3—5
16—22
14—15
90—95
Значение показателей
Интактная сторона
% изме+
Повреждённая сторона
раСО2
раСО2
нения
раСО2
раСО2
35—40 мм
20—25 мм
35— 40 мм
20—25 мм
рт. ст.
рт. ст.
рт. ст.
рт. ст.
60,7±18,7
88,6±15,9*
0,036±0,020
0,025±0,020*
40,0±16,4
80,0±11,3*, **
0,14±0,05
0,10±0,04*
раСО2 35—40 мм рт. ст.
1,40
3,9±1,5
17,0±3,2
12,5±2,7
67±9**
вовало увеличение коэффициента гидратации (р<0,05)
по сравнению с таковым при нормовентиляции.
Направленность изменений показателей мозгового
кровотока на интактной и поврежденной сторонах была
одинаковой: усиление ишемии мозга (снижение величи
ны А) на фоне повышения тонуса артериальных сосудов
(повышение показателя В/А) и облегчения венозного
оттока из полости черепа (снижение показателя В/О).
Артериовенозная разница по кислороду [(аj)DО2] в
этой группе больных достоверно увеличилась. Режим ги
первентиляции не оказал влияния на системное артери
альное давление.
Больные 2й группы (табл. 2) в исходном состоя
нии отличались от больных 1й группы более тяжёлыми
повреждениями мозга, о чём свидетельствовали более
выраженные нарушения сознания вплоть до глубокой
комы (ШКГ — 3—5 баллов) и значительная артериаль
ная гипотензия (АДср — 67±12 мм рт. ст.), в связи с чем
больным проводили поддержку артериального давления
с помощью дофамина в дозе 3—5 мкг/кг/мин. Показате
ли мозгового кровотока у этой группы больных отлича
лись от таковых в 1й группе тенденцией к более низко
му тонусу сосудов как на повреждённой, так и на
интактной сторонах и более низкой артериовенозной
разницей по кислороду.
Коэффициент гидратации интерстициального
пространства свидетельствовал о более выраженной де
гидратации, чем в 1й группе.
На фоне гипервентиляции зарегистрировано уве
личение объёма интерстициальной жидкости — коэф
фициент гидратации был достоверно ниже, чем при
нормовентиляции.
Так же как и в 1й группе больных, направлен
ность изменений мозговой гемодинамики на интактной
и поврежденных сторонах была одинаковой и характе
ризовалась развитием ишемии мозга на фоне значи
тельного увеличения тонуса артериальных сосудов и
существенного затруднения венозного оттока крови из
полости черепа. Состояние кислородного бюджета у
этих больных свидетельствовало о нарастании гипо
146
69,4
222
71,4
63,0±23,2
101,2±18,9*
0,035±0,020
0,018±0,010*
45,3±19,3
85,6±17,5*, **
0,12±0,04
0,08±0,04*
раСО2 20—25 мм рт. ст.
1,13*
2,8±1,7*, **
20,0±4,6*
16,0±4,2*
63±7**
% изме+
нения
160
71,4
195
66,7
%
80,7
68,5
47,6
88
64
ксии головного мозга, сопровождавшейся достоверным
снижением потребления мозгом кислорода [(аj)DО2]
на 68,5% (р<0,05). Режим гипервентиляции не оказал
влияния на системное артериальное давление.
Заключение
Таким образом, проведенные нами исследования
показали, что у больных обеих групп сохранялась реак
ция сосудов на изменение РаСО2.
Исходная ишемия мозга на фоне гипервентиляции
усиливалась у больных обеих групп. Существенное раз
личие между группами в реакции на гипервентиляцию
заключалось в более выраженном спазме артериальных
сосудов и затруднении венозного оттока крови из поло
сти черепа у больных второй группы. В результате у этих
больных развивалась венозная гиперемия мозга и, веро
ятно, повышение гидростатического давления в капил
лярах, что и привело к увеличению фильтрации воды из
сосудистого пространства в интерстициальное. Оценка
корреляционных связей между показателями мозгового
кровотока и коэффициентом гидратации выявила уме
ренную отрицательную корреляцию с венозным отто
ком из полости черепа (r=0,364). Однако гидратация
мозга и, особенно, интерстициального пространства —
это очень многофакторный процесс. Поэтому только ге
модинамические процессы не могут определять гидрата
цию мозга. Нарастание интерстициального отека сопро
вождалось ухудшением кислородного обеспечения
тканей мозга.
Сопоставление данных КТ, динамики нарушений
мозгового кровообращения и потребления кислорода
мозгом с гидратацией интерстициального пространства
по данным неинвазивной биоимпедансометрии позво
ляет сделать заключение об информативности этого ме
тода и перспективности использования его в качестве
мониторинга гидратации мозга на фоне интенсивной
терапии ЧМТ.
Помимо этого вывода, на основании полученных
нами результатов, можно с уверенностью говорить об
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
27
www.niiorramn.ru
эффективности метода гипервентиляции и показаниях
к его применению. Снижение притока крови и спазм ар
териальных сосудов головного мозга не всегда приво
дит к усугублению гипоксии. Это наблюдается только в
том случае, если на фоне гипервентиляции усиливается
отек мозга. Одним из прогностических показателей на
растания отека мозга, повидимому, можно считать
ухудшение венозного оттока из полости черепа.
Литература
1.
Лихтерман Л. Б. Черепномозговая травма. М.: Медицинская газе
та; 2003.
2.
Амчеславский В. Г. Интенсивная терапия вторичных повреждений
головного мозга в остром периоде черепномозговой травмы (диа
гностика, мониторинг, лечение): автореф. дис…. дра мед.наук. М.;
2002.
3.
Скоромец Т. А. Гемодинамические механизмы вторичного повреж
дения головного мозга в остром периоде тяжёлой и среднетяжёлой
черепномозговой травмы. Нейрохирургия 2001; 1: 8—22.
4.
Hossman K. A. Pathophysiology of brain edema: recent observations on
citotoxic (ishemic) and vazogenic (peritumorous) brain edema. Seara
Med.Neirochir. 1980; 9 (15): 141—150.
5.
Schwab M., Bauer R., Zviener U. The distribushion of normal brain
water content in Wistar rats and its increase due to ischemia. Brain Res.
1997; 749 (1): 82—87.
6.
Rosenberg G. A. Ischemic brain edema. Prog. Cardiovasc. Dis. 1999; 42
(3): 209—216.
7.
Ошоров А. В., Козлова Е. А., Молдоташова А. К. и др. Дифференци
рованный подход к применению гипервентиляции в остром перио
де тяжёлой черепномозговой травмы в зависимости от состояния
мозгового кровотока. Вопр. нейрохирургии им. Н. Н. Бурденко
2004; 3: 42—46.
8. Равуссин П., Бракко Д. Патофизиология мозгового кровообраще
ния. Рос. жур. анестезиологии и интенсивной терапии 1999; 1:
13—15.
9.
28
Башкиров М. В., Шахнович А. Р., Лубнин А. Ю. Внутричерепное дав
ление и внутричерепная гипертензия. Рос. жур. анестезиологии и
интенсивной терапии 1999; 1: 4—12.
10. Черний В. И., Кардаш А. М., Городник Г. А., Дроботько В. Ф. Диагно
стика и лечение отёка и набухания головного мозга. Киев: Здоров'я;
1997.
11. Свадовский А. И. Динамика посттравматического отёка и набуха
ния головного мозга: автореф. дис…. канд. мед.наук. М; 1991.
12. Зубков А. Ю., Берснев В. П. Церебральный вазоспазм у больных с че
репномозговой травмой. В кн.: Актуал. пробл. неврологии и нейро
хирургии: Сб. науч. тр., посвящённый 100летию со дня рождения
Никольского В.А. Ростов на Дону; 1999.
13. Сергиенко Т. М., Полищук Н. Е. и др. Динамический контроль выра
женности отека и набухания мозга методом раздельной импедансо
метрии у больных с тяжелой черепномозговой травмой. Вопр. ней
рохирургии 1990; 5: 10—13.
14. Пронин И. Н., Голашов А. В., Петряйкин А. В., Родионов П. В. Воз
можности компьютерной и магнитнорезонансной томографии в
изучении перитуморального отёка и внутримозговых опухолей су
пратенториального расположения. Вопр. нейрохирургии им. Н.Н.
Бурденко 1996; 1: 10—11.
15. Левченко О. В. Возможности бесконтактной импедансометрии в ди
агностике и мониторинге отёка головного мозга: автореф. дис….
канд. мед.наук. М.; 2004.
16. Стулин И. Д., Царенко С. В., Левченко О. В. Применение метода бес
контактной импедансометрии для диагностики отёка головного
мозга. Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова 2005;
105: 32—36.
Поступила 04.05.07
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Травма. Кровопотеря. Шок
ОСОБЕННОСТИ СИСТЕМНОГО ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ОТВЕТА
ПРИ ЧЕРЕПНО+МОЗГОВОЙ ТРАВМЕ
Д. В. Вялов, Н. В. Никифорова, Ю. А. Чурляев
Филиал ГУ НИИ общей реаниматологии РАМН, Новокузнецк
Systemic Inflammatory Response in Brain Injury
D. V. Vyalov, N. V. Nikiforova, Yu. A. Churlyaev
Branch of the Research Institute of General Reanimatology,
Russian Academy of Medical Sciences, Novokuznetsk
Цель исследования. Изучение особенностей системного воспалительного ответа у пациентов в критическом состоя+
нии при черепно+мозговой травме. Материалы и методы. Обследовано 109 человек. Из них 60 практически здоро+
вых доноров составили контрольную группу (полученные данные были приняты за норму) и 49 пациентов с изолиро+
ванной тяжёлой черепно+мозговой травмой в острый период. Степень выраженности системного воспалительного
ответа оценивали по содержанию в крови реактантов острофазного ответа: С+реактивный белок, гаптоглобин, α1+ан+
титрипсин, церулоплазмин, трансферрин, белки комплемента С3, С4, альбумин. Результаты. При оценке материала
было выявлено, что при тяжёлой черепно+мозговой травме развивался системный воспалительный ответ, но он имел
свои особенности. Так, имела место меньшая степень повышения уровня С+реактивного белка, плюс, имело место
снижение в крови концентрации позитивного реактанта острофазного ответа — гаптоглобина. Изменение же количе+
ственного содержания остальных исследуемых острофазовых белков было таким же, как описано для классического
СВО при септических состояниях и при хирургической агрессии. Заключение. Выявленные особенности изменения
уровня С+РБ и ГГ подтверждают мнение об ограничении очага повреждения головного мозга функционирующим ге+
матоэнцефалическим барьером, определяя особенность течения системного воспалительного ответа у пациентов с тя+
жёлой черепно+мозговой травмой. Ключевые слова: системный воспалительный ответ, тяжёлая черепно+мозговая
травма, белки острой фазы воспаления.
Objective: to study the specific features of a systemic inflammatory response in critical ill patients with brain injury. Subjects
and methods. A hundred and nine patients were examined. Of them, there were 60 apparently healthy donors who formed
a control group (whose obtained values were taken as normal) and 49 patients with isolated severe brain injury in the acute
period. The magnitude of a systemic inflammatory response was evaluated from the blood levels of acute+phase response
agents, such as C+reactive protein, haptoglobin, α1+antitrypsin, ceruloplasmin, transferrin, proteins of complement C3, C4,
albumin. Results. Analysis of the findings revealed that the systemic inflammatory response developed in severe brain
injury, but it had its own features. Thus, there was a less increase in the level of C+reactive protein and a decrease in the
blood concentrations of the positive acute+phase response agent haptoglobin. The change in the content of the other study
acute+phase proteins was the same as described for a classical systemic inflammatory response in septic states and during
surgical intervention. Conclusion. The revealed changes in the levels of C+reactive protein and haptoglobin support the
view of limitation of a brain lesion focus by the functioning blood+brain barrier, by determining the course of a systemic
inflammatory response in patients with severe brain injury. Key words: systemic inflammatory response, severe brain injury,
acute brain injury, acute+phase inflammatory proteins.
Одним из характерных механизмов развития сис
темного воспалительного ответа (СВО), является изме
нение уровня определённых белков в организме челове
ка, так называемых белков острой фазы. Согласно
литературным данным, белки острой фазы подразделя
ются на две большие группы: позитивные, когда их кон
центрация увеличивается при воспалительном ответе —
Среактивный белок, гаптоглобин, α1антитрипсин, це
рулоплазмин, белки системы комплемента С3, С4, и др.,
а также негативные — альбумин, трансферрин и др., их
концентрация снижается. Синтез белков острой фазы
находится под прямым или косвенным влиянием цито
кинов — интерлейкина6, интерлейкина1 и туморне
кротического фактора [1—4]. На сегодняшний день
классическим считается течение СВО, описанного для
септических состояний. Этой проблеме посвящён це
лый ряд работ, подробно указаны принципы развития и
особенности течения системной воспалительной реак
ции у данной категории больных [1—5]. Что же касает
ся особенностей развития СВО у пациентов с травмати
ческим повреждением головного мозга, его влияния на
течение и исход травмы, то данный вопрос в литературе
освещен в недостаточной степени и нуждается в даль
нейшем изучении и рассмотрении. Поэтому, целью на
шего исследования является изучение особенностей си
стемного воспалительного ответа при тяжёлой
черепномозговой травме (ТЧМТ).
Материалы и методы
Обследовано 109 пациентов. Из них — 60 практически
здоровых доноров составили контрольную группу (получен
ные данные были приняты за норму) и 49 пациентов с изоли
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
29
www.niiorramn.ru
Содержание в крови С+реактивного белка, гаптоглобина, α1+антитрипсина, церулоплазмина, трансферрина,
белков комплемента С3, С4, альбумина, при тяжёлой черепно+мозговой травме (M±m)
Белки
Контрольная группа
(n=60)
СРБ (г/л)
ГГ (г/л)
ЦП (г/л)
С3 (г/л)
С4 (г/л)
α1АТ (г/л)
ТФ (г/л)
АЛБ (г/л) бр. кр.
АЛБ (г/л) иммун.
0,002±0,0003
1,79±0,05
1,63±0,36
0,372±0,28
0,33±0,01
2,64±0,24
3,14±0,04
51,3 + 0,6
44,61±0,41
Значение изучаемых показателей на этапах исследования в группе пострадавших
1+е
3+и
5+е
7—9+е сутки
(n=47)
(n=49)
(n=42)
(n=34)
0,007±0,002*
0,35±0,05*
2,56±1,12*
1,75±0,48*
0,47±0,16*
4,78±0,48*
2,02±0,13*
31,3 + 0,5*
22,19±0,90*
0,011±0,003*
0,45±0,05*
2,76±1,26*
1,80±0,48*
0,48 ±0,10*
6,42±0,54*
1,89±0,11*
33,1 + 2,5*
18,37±0,59*
0,007±0,001*
0,48±0,06*
3,07±0,79*
1,75±0,46*
0,50±0,10*
5,69±0,58*
1,72±0,13*
29,8 + 2,0*
15,95±0,81*
0,016±0,003*
0,52±0,07*
3,15±0,93*
1,82±0,48*
0,48±0,17*
5,32±0,57*
1,77±0,17*
34,6 + 3,0*
16,89±0,72*
Примечание. * — достоверность сравнения средних показателей группы пострадавших и контрольной группы (р<0,05); АЛБ
(г/л) бр. кр. — альбумин, определённый биохимическим методом с использованием бромкризолового зелёного; АЛБ (г/л)
иммун. — альбумин, определённый иммунологическим методом; n — число больных.
рованной ТЧМТ. Исследования проводили в динамике на 1е,
3и, 5е, 79е сутки. По характеру травматического поврежде
ния головного мозга, пострадавшие были распределены следу
ющим образом: сдавление головного мозга внутричерепными
гематомами (эпи, субдуральные, внутримозговые) на фоне
тяжелого ушиба — 33 пациента (67%) , тяжелый ушиб головно
го мозга — 16 пациентов (33%). Степень утраты сознания опре
делялась по шкале ком Глазго и составляла 3—9 баллов. Тя
жесть травмы оценивалась в соответствии с «Классификацией
черепномозговой травмы» и расценивалась как крайне тяжё
лая [6, 7]. Средний возраст пострадавших — 36,3±5,6 лет. Па
циентам со сдавлением головного мозга внутричерепными ге
матомами
выполнялись
следующие
оперативные
вмешательства: костнопластическая трепанация черепа, де
компрессивная костнопластическая трепанация черепа, удале
ние внутричерепных гематом, очагов размозжения, энцефало
томия, пункция и дренирование желудочков мозга.
Оперативные вмешательства проводились в условиях эндо
трахеального наркоза (нейролептанальгезия), общая кровопо
теря не превышала 500—800 мл. Комплексное обследование
больных включало в себя клиническую оценку неврологичес
кого статуса, рентгенологические исследования (компьютер
ная томография головного мозга, интракаротидная ангиогра
фия и рентгенография органов грудной клетки),
нейрофизиологические методы исследования — эхоэнцефало
графия (ЭХОЭГ), электроэнцефалография (ЭЭГ), АВСП
акустически вызванные стволовые потенциалы, транскрани
альная
ультразвуковая
допплерография).
Степень
выраженности СВО оценивали по содержанию в крови белков
острофазного ответа: Среактивного белка (СРБ), гаптогло
бина (ГГ), α1антитрипсина (α1АТ), церулоплазмина (ЦП),
трансферрина (ТФ), белков системы комплемента С3, С4, и
альбумина (АЛБ). Исследовалась венозная кровь из подклю
чичной вены. Концентрацию белков плазмы крови, таких как
СРБ, ГГ, α1АТ, ЦП, ТФ, С3, С4 — определяли методом имму
нотурбодиметрии, а АЛБ определялся как твёрдофазным им
муноферментным методом, так и биохимическим — с исполь
зованием бромкризолового зелёного [8]. Иммунохимические
методы исследования проводили на базе ЦНИЛ ГОУ ДПО
«Новокузнецкий ГИУВ Росздрава». Результаты обрабатывали
с помощью методов математической статистики на персональ
ном компьютере и пакета сертификационных компьютерных
программ In Stat 2 (Sigma, USA) [9].
Результаты и обсуждение
Данные, полученные при исследовании, представ
лены в табл. 1. Анализ результатов показал, что у всех
пострадавших с ТЧМТ отмечались количественные ко
30
лебания исследуемых острофазовых белков. Измене
ния регистрировались в период с 1х по 9е сутки, и
имелась достоверная разница в сравнении с контроль
ной группой. При оценке Среактивного белка было ус
тановлено достоверное увеличение концентрации в
первые сутки (p<0,0001), затем с 3х по 5е сутки его
уровень оставался повышенным. На 9е сутки отмечал
ся повторный рост концентрации СРБ и она превыша
ла норму уже в 7,9 раз (p<0,0001).
Изучение изменений концентрации белков систе
мы комплемента показало, что уровень С3 увеличился с
момента травмы до1,75±0,48 г/л (в 4,7 раза выше нор
мы, р<0,0001) и на протяжении всего периода исследо
вания оставался практически неизменным. Одновре
менно с этим концентрация С4 возрастала в 1,4 раза
(p<0,0001) и в динамике так же не изменялась. Таким
образом, мы видим активацию системы комплемента по
классическому пути [1, 2, 4]. В этом случае происходи
ло увеличение уровня как С3, так и С4. Тем не менее, по
скольку С4 расходовался первым, то регистрировалась
различная степень увеличения концентрации указан
ных белков, чем и объяснялась разность количествен
ного содержания С4 по отношению к С3 [1—4].
Концентрация α1АТ увеличилась с первых суток
после травмы. Максимальное содержание белка в крови
отмечалось к третьим суткам (p<0,0001) и далее, по 9е
сутки включительно, достоверно не изменялось.
Для ЦП выявлено повышение его количественно
го содержания сразу после травмы (p<0,0001). Уровень
этого белка в динамике, оставаясь повышенным, не из
менялся.
Интересен тот факт, что концентрация ГГ
(0,35±0,05 — 0,52±0,07 г/л), позитивного белка остро
фазного ответа, описанного для больных с септическим
состоянием, у пострадавших с ТЧМТ была ниже нормы
уже с первых суток исследования (p<0,0001). При этом,
достоверного увеличения или снижения величины дан
ного показателя за всё время наблюдения не выявлено.
Для ещё одного белка острой фазы воспаления —
ТФ, установлено достоверное снижение его концентра
ции сразу после травмы. Далее, с 1х по 5е сутки уро
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Травма. Кровопотеря. Шок
вень трансферрина становился ещё более низким
(р<0,0001) и в динамике не менялся.
Как уже указывалось, альбумин определялся дву
мя способами: биохимическим и иммунологическим. В
первые сутки содержание АЛБ в крови, определённого
иммунологическим методом, было достоверно ниже
(р<0,005), чем при использовании биохимического спо
соба (22,19±0,9 г/л и 31,5±0,37 г/л, соответственно). К
5м суткам по данным иммуноэлектрофореза концент
рация АЛБ становилась более низкой (р<0,02) и соста
вила 15,95±0,81 г/л (см. таблицу). Содержание этого же
белка, определённого с использованием биохимическо
го метода, в динамике изменения не претерпевало. Кро
ме того, как в том, так и в другом случае, уровень был
ниже нормы до конца исследования.
Проведённое исследование показало, что при
ТЧМТ происходило изменение количественного содер
жания белков острой фазы в крови пострадавших. Это
свидетельствовало о том, что в ответ на травматическое
повреждение головного мозга развивался системный вос
палительный ответ. Тем не менее, он имел свои особенно
сти и отличался от течения классического СВО, описанно
го для больных с сепсисом и хирургической патологией.
Наиболее значимые различия в изменении кон
центрации исследуемых белков отмечались для СРБ и
ГГ. Среактивный белок, как известно, является самым
чувствительным и самым быстрым маркером поврежде
ния. Его уровень возрастает при повреждении очень бы
стро (в первые 6—8 ч) и значительно (в 20—100 раз, в от
дельных случаях — в 1000 раз). Основной функцией
данного белка является — распознавание потенциально
токсических веществ, образующихся при распаде собст
венных клеток организма, их связывание, детоксикация
и последующее удаление [1—4, 10]. Согласно проведён
ным исследованиям, у пострадавших с ТЧМТ степень
повышения концентрации этого основного белка острой
фазы воспаления была более низкой, что не характерно
для классического СВО. Тем не менее, повышенный
уровень СРБ свидетельствовал о развитии, пусть и не
такой, как описано при септических состояниях и хи
рургической агрессии, системной воспалительной реак
ции. Выявленные особенности, повидимому, объясня
ются недостаточной стимуляцией синтеза СРБ в
печени продуктами распада клеток, образующимися в
организме непосредственно в очаге повреждения. Так
как синтез СРБ находится под прямым влиянием ин
терлейкина6 (ИЛ6) [2—4], возможно нарушение син
теза в головном мозге активирующих факторов данного
интерлейкина и/или нарушение поступления этих фак
торов активации к точке приложения вне очага повреж
дения. Вероятнее всего, особенность изменения количе
ственного содержания СРБ обусловлено ограничением
очага деструкции ткани головного мозга функциониру
ющим гематоэнцефалическим барьером, что делало не
возможным массивное поступление продуктов распада
нервных клеток в общий кровоток [11].
Как уже говорилось, при ТЧМТ отмечалось сни
жение концентрации ГГ, который является позитивным
белком острофазного ответа при классическом течении
СВО. Основным биологическим свойством этого белка
является связывание свободного гемоглобина (Hb) в
сыворотке, при внутрисосудистом гемолизе, что предо
храняет организм от потери железа. Кроме того, ГГ об
ладает неспецифической защитной функцией (образует
комплексы с белками, освобождающимися при распаде
повреждённых клеток) и имеет антипротеазную актив
ность (ингибитор катепсинаВ) [1, 3, 4, 10]. В тех случа
ях, когда ГГ ведёт себя как противовоспалительный
агент и выполняет свои неспецифические функции, его
концентрация в организме возрастает за счёт стимуля
ции синтеза продуктами распада клеток, поступающи
ми в общий кровоток. Однако, согласно результатам на
шего исследования, при травме головного мозга
количественное содержание ГГ снижалось уже в первые
сутки, что означало превалирование процессов потреб
ления белка над его синтезом. У ГГ, как известно, имеет
ся некая особенность — если он расходуется на связыва
ние свободного Hb и/или катепсина В, то его уровень
снижается и даже может достигать нулевого значения.
Такой повышенный расход не сопровождается одновре
менным усилением выработки ГГ [2, 4]. Выявленные
изменения свидетельствовали о том, что при ТЧМТ
имела место именно высокая степень потребления ука
занного белка. Это ещё раз подтверждает мнение об от
граничении очага деструкции и отсутствии массивного
выброса белков из повреждённого головного мозга в си
стемный кровоток.
Изменения в количественном содержании АЛБ,
ТФ, α1АТ, ЦП, белков системы комплемента соответст
вовало тому, что описано для классического СВО и бы
ло связано с наличием в организме эндогенной инток
сикации, повышенной активности протеиназ и
перекисного окисления [2—4, 10]. Эндогенной интокси
кацией обусловлена разница в концентрации альбуми
на определённой двумя различными методами — био
химическим и иммунологическим. Более низкое
содержание по данным иммуноэлектрофореза, говори
ло о том, что при ТЧМТ, повидимому, происходило не
просто снижение общей концентрации АЛБ вследствие
перераспределения белка между сосудистым руслом и
интерстициальным пространством, но и имела место
потеря антигенных свойств и транспортной способнос
ти частью его молекул. Данный факт объясняется со
единением АЛБ с различными лигандами, поскольку на
сегодня установлено, что основная функция этого белка
— связывание и транспорт метаболитов и токсинов [2—4,
10]. Наличием эндогенной интоксикации у пострадав
ших с ТЧМТ объясняется и изменение уровня белков
системы комплемента, активация которых происходила
по классическому пути, что характерно для появления в
кровотоке антителонесущих клеток, а не чужеродных
агентов, таких как бактерии или грибы, активирующих
С3 по альтернативному пути [1—4]. С возрастанием про
теолитических процессов связано увеличение концент
рации α1АТ, на долю которого приходится более 80%
антипротеазной активности сыворотки крови [2—4, 10].
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
31
www.niiorramn.ru
Это, по своей сути, защитный механизм, так как повы
шение уровня эластазоподобных и химотрипсинопо
добных протеиназ без соответствующего увеличения
ингибиторной ёмкости крови, может привести к вто
ричному повреждению тканей, не задействованных в
патологическом процессе. Изменение концентрации
ЦП связано с возрастанием свободнорадикальных про
цессов в организме пострадавших с ТЧМТ. На этом фо
не повышенное содержание ЦП, обладающего заметной
антиоксидантной активностью, позволяет тормозить
перекисное окисление липидов и нейтрализовать ак
тивные метаболиты кислорода [2—4]. Изменение уров
ня ТФ было таким же как при остром воспалении, ког
да состояние обмена железа напоминает анемию,
наблюдающуюся при хронических заболеваниях, со
провождающихся количественным снижением содер
жания ТФ. Из литературы известно, что ТФ транспор
тирует трёхвалентное железо из мест его поглощения и
деградации гема в места хранения и утилизации. Ос
новным адресатом являются ретикулоциты, которые, в
свою очередь, осуществляют синтез Hb. Кроме того, ТФ
является ростковым фактором для эритропоэтических
клеток. В результате, при его недостатке, у пациентов с
ТЧМТ могут возникать железодефицитные состояния,
что утяжеляет течение анемии и увеличивает риск при
соединения гнойносептических осложнений [2—3].
Заключение
Изменение концентрации в крови острофазовых
белков — Среактивного белка, гаптоглобина, альбуми
на, церулоплазмина, белков системы комплемента С3,
С4, трансферрина, α1антитрипсина, при травматичес
ком повреждении головного мозга обусловлено разви
тием системной воспалительной реакции в организме,
имеющей свои особенности.
Основные отличия, в сравнении с классическим си
стемным воспалительным ответом, выявлены для Сре
активного белка и гаптоглобина, основным пусковым ме
ханизмом синтеза которых является циркулирующие в
общем кровотоке продукты деградации клеток из очага
повреждения. Повидимому, более низкая степень повы
шения концентрации Среактивного белка и снижение
уровня позитивного белка ОФО гаптоглобина подтверж
дают мнение об ограничении очага повреждения головно
го мозга функционирующим гематоэнцефалическим ба
рьером, что и определяет особенность течения системного
воспалительного ответа у пациентов с ТЧМТ. Это связа
но с недостаточной стимуляцией синтеза Среактивного
белка и гаптоглобина в печени, продуктами распада кле
ток, образующимися в организме непосредственно в оча
ге повреждения.
Изменение же концентрации остальных исследуе
мых острофазовых белков (альбумина, церулоплазми
на, белков системы комплемента С3, С4, трансферрина,
α1антитрипсина) было таким же, как описано для клас
сического системного воспалительного ответа.
Выявленные особенности системной воспали
тельной реакции, развивающейся в организме при тя
жёлой черепномозговой травме, необходимо учиты
вать при лечении данной категории больных.
Литература
32
1.
Алешкин В. А., Новикова Л. И., Лютов А. Г., Алешкина Т. Н. Белки ос
трой фазы и их клиническое значение. Клинич. медицина 1988; 66
(8): 39—47.
2.
Долгов В. В., Шевченко О. П. Лабораторная диагностика нарушений
обмена белков. Пособие для врачей. М.; 1997.
3.
Назаров П. Г. Реактанты острой фазы воспаления. СПб.: Наука;
2001.
4.
Сорокин А. В., Ефремов О. М. Механизмы повышения белков острой
фазы в крови при воспалении. Патол. физиология и эксперим. те
рапия 1988; 5: 41—44.
7.
Коновалов А. Н. Клиническое руководство по черепномозговой
травме. 3. Под ред. Коновалова А. Н. М.: Антидор; 2002.
8.
Аксельсен Н., Крелль И., Беке Б. Руководство по количественному
иммуноэлектрофорезу. Метод и применение. М.; 1977.
9.
Гланц С. Медикобиологическая статистика. Пер.с англ. М.; 1998.
10. Иванина Т. А. и др. Содержание белков в плазме крови и его дина
мика у больных в нейрореанимационных отделениях. Клинич. ме
дицина 2003; 9: 46—49.
5.
Кузин М. И. Синдром системного ответа на воспаление. Хирургия
2000; 2: 54—59.
11. Никифорова Н. В. Регуляторная и защитная функции гематоэнце
фалического барьера при критических состояниях у пострадавших
с черепномозговой травмой: автореф. дис… дра мед.наук. Ново
кузнецк; 2004.
6.
Конавалов А. Н., Самотокин Б. А., Васин Н. Я. Классификация
нарушения сознания при ЧМТ. Вопр. нейрохирургии им. акад.
Н. Н. Бурденко 1982; 4: 11—16.
Поступила 12.07.06
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Травма. Кровопотеря. Шок
ДИЗРЕГУЛЯЦИОННЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ В СИСТЕМЕ
АНТИРАДИКАЛЬНОЙ ЗАЩИТЫ ЛИМФОЦИТОВ ПРИ
ТЯЖЕЛОЙ СОЧЕТАННОЙ ЧЕРЕПНО+МОЗГОВОЙ ТРАВМЕ
Т. Ф. Соколова, В. Т. Долгих, Т. И. Долгих, Ю. В. Емельянов, Н. Е. Турок
Омская государственная медицинская академия
Dysregulatory Changes in the Lymphocytic Antiradical Defense System
in Severe Concomitant Brain Injury
T. F. Sokolova, V. T. Dolgikh, T. I. Dolgikh, Yu. V. Yemelyanov, N. Ye. Turok
Omsk State Medical Academy
Цель исследования — выявить закономерности изменений в системе антиокислительной защиты лимфоцитов крови,
селезенки и тимуса при тяжелой сочетанной черепно+мозговой травме. Материалы и методы. Экспериментальные ис+
следования проведены на 257 беспородных белых крысах+самцах массой 200—230 г, наркотизированных нембуталом
(40 мг/кг). Тяжелая механическая травма моделировалась по способу Нобла—Коллипа. В посттравматическом перио+
де на протяжении 30 суток в лимфоцитах периферической крови, селезенки и тимуса определяли активность суперок+
сиддисмутазы (СОД), каталазы, глюкозо+6+фосфатдегидрогеназы (Г+6+ФДГ), глутатионредуктазы (ГР) и содержа+
ние восстановленного глутатиона (GSH). Заключение. Выявлены особенности динамики активности антиоксидантных
ферментов в лимфоцитах крови и органах иммуногенеза: в лимфоцитах периферической крови доминируют наруше+
ния координации в системе антиперекисной, а в лимфоидных органах — антиоксидантной защиты. Степень инактива+
ции ферментов после травмы связана с их исходным уровнем, чем выше активность фермента в лимфоцитах здорово+
го организма и, соответственно, его значимость в инактивации избыточных продуктов свободных радикалов, тем более
выраженное снижение его активности при травме. Возникшие на ранних сроках травматической болезни патологичес+
кие изменения метаболического ресурса антиокислительной системы лимфоцитов сохраняются в течение 3 недель, и
лишь к 30+м суткам появляется тенденция к их нормализации. Нарушение активности ферментов антирадикальной и
антиперекисной защиты лимфоидных клеток объясняет снижение функциональных возможностей иммунной системы
в посттравматическом периоде. Длительность угнетения активности антиоксидантных энзимов, обусловливающая ин+
тенсификацию процессов ПОЛ лимфоцитов крови и органов иммуногенеза, обусловливает пролонгированную недо+
статочность иммунной системы в посттравматическом периоде. Ключевые слова: черепно+мозговая травма, лимфоци+
ты, антиоксидантные ферменты, глутатион.
Objective: to reveal the mechanisms of changes in the antioxidative defense system of the lymphocytes, spleen and thy+
mus in severe brain injury. Materials and methods. Experimental studies were performed on 257 nembutal (40 mg/kg)+
anesthetized noninbred male albino rats weighing 200—230 g. Severe mechanical injury was simulated by the Noble+Collip
procedure. The activity of superoxide dismutase, catalase, glucose+6+phosphate dehydrogenase, and glutathione reduc+
tase and the level of reduced glutathione were determined in the peripheral blood lymphocytes, spleen, and thymus with+
in 30 posttraumatic days. Conclusion. The specific features of changes have been revealed in the activity of antioxidative
enzymes in the lymphocytes and organs of immunogenesis: there is a preponderance of discoordination in the antiperox+
ide system of peripheral lymphocytes and in the antioxidative defense system of lymphoid organs. The posttraumatic inac+
tivation of the enzymes is associated with their baseline levels: the higher activity of an enzyme is seen in the lymphocytes
of a healthy organism and accordingly its implication in the inactivation of excess products of free radicals, the more sig+
nificant reduction is in its activity in injury. The abnormal changes in the metabolic resource of the lymphocytic antiox+
idative system, occurring in the early stages of traumatic disease, persisted within 3 weeks and they tended to normalize
only by day 30. The impaired enzymatic activity in the lymphoid cell antiradical and antiperoxide defense accounts for the
diminished functional capacities of the immune system in the posttraumatic period. The duration of inhibited activity of
antioxidative enzymes, which determines the rate of lipid peroxidation processes of lymphocytes and immunogenesis
organs, induces prolonged immunodeficiency in the posttraumatic period. Key words: brain injury, lymphocytes, antiox+
idative enzymes, glutathione.
Дизрегуляция свободнорадикального окисления
приводит к возникновению окислительного стресса клетки,
появлению в неконтролируемом количестве различных
токсичных свободных радикалов, оказывающих патогенное
воздействие на клеточные мембраны и внутриклеточные
структуры [1, 2]. Универсальная патогенетическая роль
окислительного стресса — нарушение баланса в системах
генерации и детоксикации активных форм кислорода в орга
низме — доказана в многочисленных исследованиях [3—6].
Окислительный стресс является одним из ведущих патоге
нетических факторов посттравматических и постреанима
ционных повреждений головного мозга [6—9]. Чрезмерная
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
33
www.niiorramn.ru
Таблица 1
Активность антиокислительной системы лимфоцитов крови
и лимфоидных органов здоровых белых крыс (M±m)
Показатель
Значение показателей по локализации популяций лимфоцитов
кровь
тимус
селезенка
СОД, ед./109 кл.
Каталаза, ед./гoмин/109 кл.
Г6ФДГ, ммоль/гoч/109 кл.
Глутатион, ммоль/109 кл.
Глутатион — редуктаза, ммоль/гoч/109 кл.
231,2±33,9* (1—2)
18193,7±4889,8 (1—2)
10,1±2,1** (1—2)
0,4±0,1** (1—2)
2,1±0,4* (1—2)
100,8±12,7*** (2—3)
17,7±6,5* (2—3)
1,3±0,2*** (2—3)
0,1±0,01*
0,5±0,1
427,4±37,6** (3—1)
4748,9±3030,8* (3—1)
7,9±0,7
0,1±0,01* (3—1)
Примечание. Достоверность различий: (1—2) — кровь — тимус; (2—3) — тимус — селезенка; (3—1) — селезенка — кровь.
* — р<0,05; ** — р<0,01; *** — p<0,001.
активация процессов перекисного окисления липидов
(ПОЛ) в мембране нейрона при тяжелой сочетанной череп
номозговой травме (ТСЧМТ) обусловлена, вопервых,
распадом АТФ до ксантина при участии ксантиноксидазы с
образованием супероксидного радикала; вовторых, накоп
лением во время гипоксии, возникающей при ТСЧМТ вос
становленных переносчиков электронов (НАДН, ФАДН,
НАДФН), при окислении которых также образуются су
пероксидные радикалы. Втретьих, чрезмерной активации
процессов ПОЛ способствует ингибирование антиокси
дантных ферментов и истощение резерва антиоксидантов,
накопление в мозге свободных жирных кислот (субстрат
липопероксидации), а также аутоокисление катехоламинов
с образованием семихинона. Последний может сбрасывать
электрон на кислород, образуя супероксидный радикал.
Продукты липопероксидации оказывают повреждающее
действие на эндотелий микрососудов, вызывают вазоконст
рикцию, микротромбоз, адгезию лейкоцитов к стенке цере
бральных сосудов [3, 10]. Накопление продуктов ПОЛ при
тяжелой политравме происходит и в системе иммунитета
[11]. При этом уровень и время их накопления в централь
ных и периферических органах иммуногенеза различны.
Достоверное повышение количества диеновых конъюгатов
и шиффовых оснований в селезенке отмечается с 1х по 35е
сутки, в тимусе статистически значимый рост уровня про
дуктов ПОЛ регистрируется только с 14х суток после трав
мы. Усиление перекисных процессов в клетках иммунной
системы должно отражаться на активности ферментных си
стем, обеспечивающих регуляцию свободнорадикального
окисления липидов. Для расширения представлений о мо
лекулярных механизмах резистентности мембран лимфо
идных клеток, обеспечивающих иммунобиологическую за
щиту организма, актуальным является изучение
закономерностей изменений активности субстратспецифи
ческих антиоксидантных систем в различных популяциях
иммунокомпетентных клеток при травматической болезни.
Цель настоящей работы — выявить закономернос
ти изменений активности антиоксидантных фермент
ных систем лимфоцитов крови, тимуса и селезенки
крыс, перенесших тяжелую сочетанную черепномозго
вую травму в динамике болезни.
требований Европейской конвенции (Страсбург, 1986) по со
держанию, кормлению и уходу за подопытными животными, а
также выводу их из эксперимента и последующей утилизации.
Тяжелая механическая травма моделировалась по способу
НоблаКоллипа под нембуталовым наркозом (внутрибрюшин
но 40 мг/кг). В процессе эксперимента животные получали
множественные ушибы, переломы, сопровождавшиеся выра
женной психоневрологической симптоматикой, подтвержден
ной патоморфологическими изменениями головного мозга. В
результате травмы 51,4% экспериментальных животных погиб
ло, преимущественно в первые трое суток посттравматического
периода. При этом в 1е сутки погибло 41,6% крыс. Эвтаназия
132 выживших после травмы животных и забор материала
(кровь тимус, селезенка, головной мозг) осуществлялась под
эфирным наркозом путем обескровливания (забор крови из
надреза верхушки сердца). Количество животных в группах на
этапах исследования составило: на 1е сутки — 21 крыса, на 3и
сутки — 21 крыса, на 7е сутки — 23 крысы, на 14е сутки — 22
крысы, на 21е сутки — 22 крысы и на 30е сутки — 23 крысы.
Состояние всех животных на начальных этапах после травмы
было крайне тяжелым. Это не позволяло прогнозировать исход
травмы среди выбывающих из эксперимента (в связи с забоем
на 1е сутки) крыс и выделить на данном этапе исследования
животных, которые могли бы погибнуть при продолжении на
блюдения. В параллельных группах, среди выживших в течение
суток после травмы 112 крыс, в срок со 2х по 3и сутки погиб
ло 7 крыс (6,3%). Летальность к концу первой недели состави
ла 3,8% и оставалась на уровне 3,0% до последней недели месяч
ного наблюдения. Контрольную группу составили 18
нетравмированных здоровых крыссамцов массой 200—230 г.
Экспериментальных (после моделирования травмы) и кон
трольных животных помещали в клетки (по 5 особей в каждой)
и содержали на стандартной диете при свободном доступе к во
де и нормальном световом режиме в течение месяца.
На 1е, 3и, 7, 14, 21 и 30е сутки посттравматического
периода из крови и гомогенатов тимуса и селезенки крыс на
градиенте фиколлверографин выделяли чистую популяцию
лимфоцитов. В 109 клеток колориметрическим и кинетичес
ким методами на автоматическом биохимическом анализато
ре «Autolab» с помощью коммерческих реактивов фирм
«Randox»и «Sentinel» определяли активность супероксидди
смутазы (СОД), каталазы, глюкозо6фосфатдегидрогеназы
(Г6ФДГ), глутатионредуктазы (ГР) и содержание восста
новленного глутатиона (GSH). При статистической обработ
ке использовали среднюю арифметическую с ее ошибкой
(M±m), для сравнения двух попарно не связанных выборок
по их средним тенденциям — tкритерий Стьюдента.
Материалы и методы
Как следует из табл. 1, у здоровых животных ак
тивность ферментов антиоксидантной и особенно анти
перекисной систем в лимфоцитах крови отличалась от
аналогичных показателей в лимфоцитах селезенки и ти
Экспериментальные исследования проведены на 257 бес
породных белых крысахсамцах массой 200—230 г. Экспери
ментальные исследования проводили со строгим соблюдением
34
Результаты и обсуждение
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
5,1±1,1*13
0,7±0,2
Тимус
0,6±0,3^^
Селезенка
Кровь
0,1±0,01
Тимус
3,4±0,7***^^^
Селезенка
1,2±0,3*^^""
1,6±0,33
Тимус
Кровь
8,6±2,7
4770,8±273,5
Селезенка
Кровь
16,6±6,6"""
Тимус
133,9±25,6***^^^
Селезенка
1772,9 ±1298,6*^^
43,7±10,33
Тимус
Кровь
182,2±23,4"""
1+е
Кровь
Локализация популяций
лимфоцитов
Время исследования, сутки
7+е
14+е
Контроль — 231,2±33,93
403,6±85,623
396,7±59,3*""
364,6 ±188,1
Контроль — 100,8±12,7"""
57,5±13,8
140,5±34,5"""
27,8±9,52
Контроль — 427,4±37,6""
334,0±84,7
370,6±41,8
342,9±151,7
Контроль — 18193,7±4889,8
314,6±89,3*^^^3 3205,0±1494,9*^^
309,8±115,5*1
Контроль — 17,7±6,53
27,5±6,61
136,0±40,7*^^2
11,1±5,92
Контроль — 4748,9±3030,83
4644,3±2442,8
9702,7±4388,4
5942,1±3417,8
Контроль — 10,1±2,1""
3
17,0±8,5
14,8±8,1
17,5±4,9
Контроль — 1,3±0,2"""
0,9±0,13
4,8±2,13
0,6±0,1*13
Контроль — 7,9±0,7
13,8±3,423
15,5±3,31
7,0±1,3
Контроль — 0,4±0,1""
0,7±0,23
0,6±0,13
0,8±0,3
Контроль — 0,1±0,013
0,1±0,01""
0,1±0,01
0,1±0,01
Контроль — 0,1±0,013
0,5±0,1**^^
0,3±0,1*^^2
0,8±0,3^^
Контроль — 2,1±0,43
4,3±0,8*^^""
3,1±0,5""
5,7±1,91
Контроль — 0,5±0,1
1,0 ±0,3
1,0±0,21
0,8±0,1*^^
3+и
1,6±0,5
2,1±0,3
0,3±0,1^^
0,1±0,01
0,8±0,3
8,6±3,2
1,1±0,1°°
10,3±1,5"""
15981,9±11237,1
20,2±8,9
9226,5±3919,5
249,0±24,3**^^^
20,3±5,6"""
188,8±49,1""
21+е
2,3±0,5*^^
4,9±0,9*^23
0,6±0,1**^^2
0,4±0,1
1,3±0,41
8,3±1,6""
1,7±0,3""
23,3±3,4**1°°°"""
1785,0±1718,0
8,6±1,4
29813,6±6356,92""
283,6±66,313
36,0±6,3"""
726,5±245,73
30+е
Таблица 2
Примечание. Достоверность различий: * — с контролем (t критерий). 1 — с контролем (U критерий); 2 — с предыдущими сутками; 3 — кровь — тимус, тимус — селезенка, селезенка — кровь;
*, ^,° — p<0,05; **, ^^, °°, "" — p<0,01; ***, ^^^, °°°, """ — p<0,001. Число наблюдений в группах от 8 до 17.
Глутатион — редуктаза, ммоль/гoч/109 кл.
Глутатион, ммоль/109 кл.
Г6ФДГ, ммоль/гoч/109 кл.
Каталаза, ед./гoмин/109 кл.
СОД, ед./109 кл.
Показатель
Активность антиокислительной системы лимфоцитов крови и лимфоидных органов белых крыс,
перенесших тяжелую механическую травму (М±m)
Травма. Кровопотеря. Шок
муса. Клетки, покинувшие
органы иммуногенеза и сво
бодно циркулирующие в
кровеносном русле, имели
более высокую степень за
щиты и регуляции процес
сов ПОЛ. Так, у контроль
ных крыс активность СОД
в лимфоцитах крови в 2,3
раза превышала аналогич
ную в лимфоцитах тимуса
(p<0,05). Активность ката
лазы — энзима, эффективно
разлагающего высокие кон
центрации гидроперекисей
в пероксисомах клеток, в
лимфоцитах крови в 1028
раз превышала активность
данного фермента в лимфо
цитах тимуса (p<0,05) и в 4
раза — в лимфоцитах селе
зенки (p<0,05). В цитозоле
и митохондриях лимфоци
тов крови здоровых живот
ных перекись водорода так
же более интенсивно, чем в
лимфоцитах органов срав
нения, расщеплялась в ре
зультате глутатионперокси
дазной реакции, одним из
важнейших компонентов
которой является глутати
он. Как кофактор глутати
онпероксидазы глутатион
участвует в восстановлении
перекисей липидов и H2О2.
Кроме того, антирадикаль
ные свойства глутатиона
связаны с его способностью
непосредственно взаимо
действовать со свободными
радикалами, элиминиро
вать продукты ПОЛ. Глута
тион является структурным
трипептидом и входит в со
став всех клеток в достаточ
но высоких концентрациях
как тиольный комплекс в
виде окисленной и восста
новленной форм. Именно с
восстановленной формой
соединения связывают за
щитные эффекты глутатио
на. Фонд глутатиона в
лимфоцитах крови 4—8
кратно превышал аналогич
ный в лимфоцитах иммуно
компетентных органов и
35
www.niiorramn.ru
Таблица 3
Количество лейкоцитов и лимфоцитов в крови у крыс,
перенесших тяжелую механическую травму (M±m)
Время исследования, сутки
1е
3и
7е
14е
21е
30е
Контроль
Лейкоциты 109/л
Лимфоциты, %
Лимфоциты 109/л
19,0±1,6**
16,7±2,6
14,4±1,3
14,1±1,4
14,9±1,5
13,8±1,2
13,9±0,3
50,3±3,3***
58,5±2,6*
64,1±2,1
69,7±3,2
62,7±2,9
66,0±0,3
68,1±1,2
9,6±0,1
9,8±0,3
9,2±0,4
9,8±0,2
9,3±0,1
9,1±0,1
9,5±0,2
Примечание. Достоверность различий с контролем: * — р<0,05; ** — р<0,01; *** — р<0,001.
интенсивно пополнялся за счет усиленного восстановле
ния глутатиондисульфида в глутатионредуктазной реак
ции (табл. 1). Выявлено, что активность ГР лимфоцитов
крови здоровых животных в 4 раз выше, чем в тимоцитах
(р<0,05). В циркулирующих лимфоцитах быстрее проте
кает и восстановление НАДФ в результате реакций, ка
тализируемых энзимами пентозного цикла, о чем свиде
тельствует наибольшая активность Г6ФДГ в
лимфоцитах крови.
Спленоциты здоровых крыс отличались высоким
уровнем антирадикальной защиты. Они в 2 раза лучше
циркулирующих лимфоцитов (р<0,05) и в 4 раза лучше
тимоцитов (р<0,001) обеспечены СОД. При этом анти
перекисная защита лимфоидных клеток селезенки от
носительно лимфоцитов крови низкая. Активность ка
талазы (р<0,05) и уровень глутатиона (р<0,01) в
лимфоцитах селезенки оказались в 4 раза ниже, чем в
лимфоцитах крови (табл. 1).
Обращала на себя внимание крайне низкая среди
исследованных клеток обеспеченность лимфоцитов ти
муса здоровых крыс антиоксидантными энзимами. Ак
тивность СОД и концентрация GSH в них в 2—4 раза, а
каталазы в сотни и тысячи раз ниже (табл. 1). Это объ
ясняет особую чувствительность тимоцитов к действию
реактивных оксигенных радикалов. Низкий уровень ак
тивности антиоксидантных и антиперекисных фермен
тов в лимфоцитах тимуса, вероятно, генетически детер
минирован и является одной из составляющих
селективного механизма, отбирающего для дальнейше
го развития только те лимфоциты, которые не реагиру
ют на собственные антигены и обусловливают разруше
ние в тимусе 95% образующихся клеток [12].
Исследование антиокислительного энзиматичес
кого статуса иммунокомпетентных клеток у крыс, пере
несших ТСЧМТБ, выявило значительные изменения
активности ферментов, инактивирующих радикальные
формы кислорода (табл. 2). Обращает на себя внимание
разнонаправленность сдвигов энзимного профиля как в
отдельно взятом лимфоците, независимо от места его
дислокации, так и в популяции клеток, выделенных из
крови и лимфоидных органов в первые три недели
посттравматического периода. При этом выраженность
изменений связана с преимущественным повреждени
ем изначально более активных ферментативных систем
в данном пуле клеток. Так, в циркулирующих лимфоци
тах отмечено снижение активности антиперекисной за
36
щиты за счет резкого падения уровня каталазы, кото
рый в 1е сутки после травмы составил 9,9% от контро
ля, на 3и сутки — 1,7%, на 7е сутки — 17,7%, на 14е
сутки — 1,7% и на 21е сутки — 51,0%. Выявленная при
этом тенденция к 1,5—3кратному увеличению концен
трации глутатиона, его усиленное восстановление в
глюкозоредуктазной реакции не компенсирует наруше
ний каталазной активности, вероятно, изза относи
тельной недостаточности величины фонда GSH возрос
шим в результате травмы потребностям клеток в
антиокислительной защите. Снижение активности ан
типерекисной защиты лейкоцитов крови происходило
на фоне уменьшения относительного количества лим
фоцитов на 1е и 3и сутки посттравматического перио
да с последующей нормализацией показателей, при
этом абсолютное число лимфоцитов соответствовало
контрольным значениям в течение всего срока наблю
дения (табл. 3).
В спленоцитах и тимоцитах, в отличие от цирку
лирующих лимфоцитов, снижение активности катала
зы практически не наблюдается, а на 7е сутки в лимфо
цитах тимуса активность данного фермента, так же как
СОД и Г6ФДГ достоверно превышала норму
(р<0,05), что по времени соответствовало наибольшему
по сравнению с контролем снижению интенсивности
процессов ПОЛ в тканях тимуса и усилению пролифе
ративных процессов в организме [11]. Высокий относи
тельно контроля уровень функционирования антиокис
лительной системы лимфоцитов регистрировали также
в клетках лимфоидных органов, где перекись водорода
инактивируется глутатионпероксидазой. Так, в первые
три недели посттравматического периода в тимоцитах и
спленоцитах, также как и в циркулирующих лимфоци
тах отмечалось 2—8кратное увеличение содержания
GSH и аналогичный по времени и выраженности рост
активности ГР (табл. 2).
Реципрокность динамики изменений ферментов
в лимфоцитах крови и органах иммуногенеза крыс, пе
ренесших травму, прослеживается и при исследовании
СОД (табл. 2). Так, если активность данного энзима в
лимфоцитах крови в течение всего периода наблюде
ния оставалась неизменной или имела тенденцию к по
вышению, то в лимфоцитах тимуса и селезенки она
низкая с 1х по 30е сутки (исключение составляла ин
тенсивность СОД тимуса на 7е сутки). Наибольший
дефицит этого энзима в лимфоцитах селезенки наблю
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Травма. Кровопотеря. Шок
дался на 1е (р<0,001) и 21е (р<0,001) сутки. В 1е сут
ки в лимфоцитах селезенки также отмечалось сниже
ние активности Г6ФДГ (р<0,001). В лимфоцитах ти
муса активность СОД, каталазы и Г6ФДГ
интенсивно снижалась в более поздние сроки — с 14х
по 30е сутки. В этот период активность СОД составля
ла 28% на 14е , 20% — на 21е и 36% от уровня контро
ля на 30е сутки посттравматического периода. Сроки
снижения активности СОД совпадали по времени с на
коплением продуктов ПОЛ в данном органе.
Заключение
Таким образом, тяжелая травма ведет к срыву ме
ханизмов контроля оптимального уровня ПОЛ, нару
шению баланса высокоорганизованной многокомпо
нентной антиокислительной системы в каждой
лимфоидной клетке, независимо от места ее дислока
ции. Действие травмы на лимфоидные клетки реализу
ется через разнонаправленные механизмы регуляции
метаболического обеспечения клеток, имеющих место в
норме. Характер и интенсивность этих процессов обус
ловлены взаимодействием данных механизмов в пост
травматическом периоде на качественно новом уровне.
Выраженность и динамика изменений активности энзи
мов в лимфоцитах крови и органах иммуногенеза имеет
свои особенности, проявляющиеся в циркулирующих
лимфоцитах преимущественным нарушением коорди
нации в системе антиперекисной, а в лимфоидных орга
нах — антиоксидантной защиты.
Степень инактивации ферментов в результате
травмы связана с их исходным уровнем: чем выше ак
тивность фермента в лимфоцитах здорового организма
и соответственно его значимость в инактивации избы
точных продуктов свободных радикалов, тем более вы
ражена степень снижения его активности при травме.
Возникшие на ранних сроках посттравматического пе
риода патологические изменения метаболического ре
сурса антиокислительной системы лимфоцитов сохра
няются в течение 3 недель, и лишь к 30м суткам
появляется тенденция к нормализации или повышению
активности отдельных ферментов.
Снижение активности антиоксидантных энзимов
можно рассматривать как истощение неспецифических
защитных ресурсов клетки и появление условий для раз
вития неконтролируемых перекисных процессов, веду
щих к деградации мембран. Следует отметить принципи
альное сходство изменений системы глутатиона во всех
изученных популяциях лимфоидных клеток. Увеличение
концентрации данного трипептида, представляющего со
бой самое распространенное сульфгидрильное соедине
ние в клетках, поддерживающее в активной конформации
многие ферменты, первые три недели посттравматическо
го периода не компенсирует нарушения активности анти
оксидантных энзимов, так как, вероятно, не соответствуют
возросшим потребностям лимфоидных клеток в анти
окислительной защите. Сопоставление полученной нами
ранее динамики накопления продуктов ПОЛ в органах
иммуногенеза [11] и активности антиокислительной сис
темы свидетельствует о том, что именно в момент наи
большего снижения уровня защитных реакций подъем по
казателей ПОЛ наивысший. Нарушение активности
антирадикальной и антиперекисной защиты лимфоидных
клеток объясняет снижение функциональных способнос
тей иммунной системы в посттравматическом периоде.
Длительность депрессии антиокислительных энзимов и
активности процессов ПОЛ обеспечивает продолжитель
ность патологического состояния иммунной системы.
Литература
1.
Крыжановский Г. Н. Дизрегуляционная патология. Патол. физио
логия 2002; 3: 2—19.
2.
Пасечник И. Н. Окислительный стресс и критические состояния у
хирургических больных. Вестн. интенс. терапии 2004; 3: 27—31.
3.
Долгих В. Т. Ведущие патогенетические факторы постреанимацион
ных повреждений головного мозга. В кн.: Фундаментальные и при
кладные аспекты базисной и клинической патофизиологии. Омск;
2005. 21—27.
4.
Картавенко В. И., Голиков П. П., Давыдов Б. В., Андреев А. А. Состо
яние процессов перекисного окисления липидов и антиоксидант
ной системы у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой. Па
тол. физиология 2004; 1: 8—10.
5.
Мартыненко В. Я., Чурляев Ю. А., Денисов Э. Н. и др. Состояние це
ребрального перфузионного давления и церебральной оксигенации
в остром периоде тяжелой черепномозговой травмы. Анестезиоло
гия и реаниматология 2001; 6: 29—30.
6.
7.
Кармен Н. Б. Состояние процессов ПОЛ и антирадикальной защи
ты в ликворе пострадавших с тяжелой черепномозговой травмой.
Бюл. эксперим. биологии и медицины 2005; 139 (4): 403—405.
8.
Ozturk E. Antioxidant properties of propofol and erythropoietin after
closed head injury in rats. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol.
Psychiatry 2005; 29 (6): 922—927.
9.
Mackay G. M. Tryptophan metabolism and oxidative stress in patients
with chronic brain injury. Eur. J. Neurol. 2006; 13 (1): 30—42.
10. Долгих В. Т., Разгонов Ф. И., Шикунова Л. Г. Нарушения коагуляци
онных свойств крови в раннем постреанимационном периоде и их
профилактика. Анестезиология и реаниматология 2004; 6: 35—40.
11. Редькин Ю. В., Соколова Т. Ф., Пастухов В. В. Иммунопатогенез
травматической болезни. Омск; 1993.
12. Кветной И. М., Ярилин А. А., Полякова В. О., Князькин И. В. Нейро
иммуноэндокринология тимуса. СПб.: ДЕАН; 2005.
Накашидзе И., Чиковане Т., Саникидзе Т., Бахуташвили В. Проявле
ния оксидантного стресса и его коррекция при травматическом шо
ке. Анестезиология и реаниматология 2003; 5: 22—24.
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Поступила 15.05.07
37
www.niiorramn.ru
КОРРЕКЦИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ
В ПОЧКАХ ПРИ ОСТРОЙ МАССИВНОЙ КРОВОПОТЕРЕ
(экспериментальное исследование)
А. М. Голубев1, Ф. А. Тамаева2
ГУ НИИ общей реаниматологии РАМН, Москва
Дагестанская государственная медицинская академия, Махачкала
1
2
Correction of Renal Metabolic Disturbances
in Acute Profuse Hemorrhage
(Experimental Study)
A. M. Golubev, F. A. Tamayeva
Research Institute of General Reanimatology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Daghestan State Medical Academy, Makhachkala
Цель исследования — сравнительная оценка эффективности различных кровезаменителей в отношении коррекции
метаболических нарушений в почках при острой массивной кровопотере. Материалы и методы. Опыты постав+
лены на 120 беспородных крысах+самцах. Острую кровопотерю моделировали удалением в течение 10 мин из ор+
ганизма животных 50% объема циркулирующей крови. Продолжительность экспериментов 1, 4, 7, 14, 30 суток.
Проводили гистологические и гистоэнзиматические исследования почек с последующей количественной оценкой
интенсивности гистохимических реакций. Результаты морфометрических измерений обрабатывали статистически
с применением t+критерия Стьюдента. Результаты. Острая массивная кровопотеря приводит к развитию дистро+
фических изменений и угнетению активности окислительно+восстановительных ферментов в клубочковом и тубу+
лярном аппарате почек. Полифункциональная перфторуглеродная эмульсия «Перфторан» обладает выраженным
терапевтическим эффектом, который заключается в менее интенсивных проявлениях дистрофических и метабо+
лических изменений в почках, возникающих при острой массивной кровопотере. Заключение. Результаты экспе+
риментальных исследований позволяют рекомендовать применение перфторана как более эффективного кровеза+
мещающего препарата для уменьшения повреждающего влияния гипоксии, развивающейся при острой массивной
кровопотере. Ключевые слова: острая массивная кровопотеря, почки, перфторан.
Objective: to comparatively evaluate the efficacy of various blood substitutes used in the correction of renal metabolic dis+
turbances. Materials and methods. Experiments were made on 120 non+inbred male rats. Acute blood loss was simulated,
by removing 50% of the volume of circulating blood from the animals for 10 min. The experiments lasted 1, 4, 7, 14, and 30
days. The kidneys were histologically and histoenzymatically studied, followed by the quantitative estimation of the rate of
histochemical reactions. Morphometric measurements were statistically processed, by using Student's t+test. Results.
Acute profuse blood loss leads to the development of dystrophic changes and the inhibited activity of redox enzymes in the
renal glomerular and tubular apparatuses. The multifunctional perfluorocarbon emulsion Perfluorane has a noticeable ther+
apeutic effect in diminishing the manifestations of renal dystrophic and metabolic changes occurring in acute massive blood
loss. Conclusion. Experimental results allow the author to recommend perfluorane as a more effective blood+substituting
agent to diminish the damaging action of hypoxia developing in acute massive blood loss. Key words: acute massive blood
loss, kidney, perfluorane.
Кровопотеря является актуальной проблемой ме
дицины. Это объясняется высоким уровнем травматиз
ма, расширением показаний к хирургическим методам
лечения (кардиохирургия, трансплантация органов, ре
конструктивная хирургия и т. д.), при которых возника
ет массивная кровопотеря, требующая соответствую
щей коррекции [1]. Несмотря на существенные
достижения в решении этого вопроса, выбор кровезаме
щающего препарата, его объем и другие вопросы явля
ются предметом дискуссии. Большие надежды были
связаны с использованием крови и ее препаратов, полу
ченных от доноров. Однако, как выяснилось, кровь, из
влеченная из сосудистого русла, теряет свои нативные
38
свойства. В этом случае она представляет собой суспен
зию, состоящую из микросгустков, тромбоцитов и не
полноценно функционирующих эритроцитов [2]. Кро
ме этого, применение крови и ее компонентов
сопряжено с риском заражения реципиента опасными
инфекционными заболеваниями: вирусными гепатита
ми, ВИЧинфекцией и т. д. Кристаллоидные растворы,
крахмалы, альбумин, декстраны, решая отдельные зада
чи инфузионной терапии, не обладают очень важным
механизмом: способностью обеспечивать транспорт га
зов. Этот пробел в значительной степени восполняется
применением отечественного кровезаменителя на осно
ве перфторуглеродов «Перфторан», который обладает
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Травма. Кровопотеря. Шок
не только газотранспортными свойствами, но и улучша
ет реологию крови, стабилизирует гемодинамические
показатели, модифицирует клеточные мембраны, ока
зывает иммуномодулирующий эффект и т. д.
В почках при массивной кровопотере отмечаются
значительные нарушения кровообращения, в том числе
и на уровне микроциркуляторного русла. Особенно
уязвим корковый слой почек, так как при снижении ар
териального давления кровь по дуговым артериям, ми
нуя корковый слой, возвращается в сосуды мозгового
слоя. Интенсивность метаболических нарушений и по
вреждения структур почек связана в значительной сте
пени с продолжительностью гипоксии (или ишемии) и
своевременным восстановлением почечного кровотока
с использованием инфузионных препаратов.
Материалы и методы
Эксперименты проведены на 120 белых беспородных
крысах в соответствии с правилами работы с лабораторными
животными. Были выделены следующие группы эксперимен
тов: 1я серия — контрольная группа (без кровопотери) — 30;
2я серия — кровопотеря 50% ОЦК (без возмещения кровеза
менителями) — 30; 3я серия — кровопотеря 50% ОЦК и после
дующим возмещением физиологическим раствором — 30; 4я
серия — кровопотеря 50% ОЦК с последующим возмещением
перфтораном. 50% объема циркулирующей крови удалялось
из организма крыс в течение 10 мин. Доза кровезаменителя со
ответствовала объему кровопотери. Возмещение кровопотери
производилось через один час после начала кровотечения.
Сроки наблюдения во всех сериях экспериментов составили 1,
4, 7, 14 и 30 суток.
Для гистологического исследования кусочки почек фик
сировали в 10% нейтральном формалине, жидкости Карнуа,
заливали в парафин. Гистологические срезы толщиной 5 мкм
окрашивали гематоксилином и эозином, проводили ШИК
реакцию. Липиды в замороженных срезах выявляли окраши
ванием суданами III, IV и черным. Для гистоэнзиматических
исследований кусочки почек, замороженные в жидком азоте,
помещали в криостат и готовили срезы толщиной 10 мкм. Ку
сочки органов от контрольных и опытных животных при за
мораживании монтировали в один блок. Это исключает вли
яние неодинаковой толщины срезов, температурного режима,
растворов реактивов и других факторов на результаты гисто
химической реакции. Активность щелочной фосфатазы опре
деляли методом азосочетания по Берстону, активность дегид
рогеназ (сукцинат дегидрогеназы, лактатдегидрогеназы,
НАД и НАДФдиафораз, глюконатдегидрогеназы, глюкозо
6фосфатдегидрогеназы) определяли по Нахласу. Контроль
специфичности гистохимических реакций проводился путем
выключения из инкубационной среды соответствующего суб
страта. Количественная оценка интенсивности гистохимиче
ской реакции проводилась с помощью аппаратнопрограмно
го обеспечения «МекосЦ1».
Статистическую обработку полученных результатов про
водили параметрическим методом с использованием tкрите
рия Стьюдента.
Результаты и обсуждение
В почках крыс контрольной группы более высо
кая активность окислительновосстановительных фер
ментов отмечается в эпителии проксимальных извитых
канальцев и менее интенсивная в эпителии дистальных
извитых канальцев, собирательных трубочках. Актив
ность НАДФдиафоразы и глюкозо6фосфатдегидро
геназы в эпителии нефронов невысокая. В клетках клу
бочкового аппарата (эндотелий, мезангиальные клетки)
почек активность дегидрогеназ или низкая (сукцинат
дегидрогеназа) или умеренная (глюконатдегидрогена
за). Активность щелочной фосфатазы отличалась не
равномерностью в различных отделах нефрона. Более
высокая активность щелочной фосфатазы регистриро
валась в эпителиальных структурах на границе корко
вого и мозгового слоев почек. В апикальных отделах
эпителия проксимальных извитых канальцев почек вы
являлся ШИКпозитивный материал (гликокаликс).
Липидных включений в эпителиальных клетках нефро
на не выявлено.
В опытах с острой массивной кровопотерей без
введения кровезамещающих растворов в почках отме
чаются морфологические изменения: в почечных клу
бочках уменьшается число окрашенных ядер эндотели
альных и мезангиальных клеток. Обнаруживаются
апоптотические тельца. Ядра эпителиальных клеток
различных отделов нефрона или не окрашены или ги
перхромные, с признаками пикноза. Наблюдается слу
щивание эпителиальных клеток в просвет канальцев.
Эти изменения регистрируются в ранние сроки экспе
римента и нарастают к 4м суткам. Через 4—7 суток от
начала эксперимента выявляется очаговая пролифера
ция фибробластов. Отмечается значительное снижение
активности сукцинатдегидрогеназы в эпителии почеч
ных канальцев. К 14—30м суткам активность сукци
натдегидрогеназы возрастает, но не достигает исходно
го уровня. Активность лактатдегидрогеназы также
снижается в эпителии нефронов, но ее активность вос
станавливается в более ранние сроки (к 7м суткам). Уг
нетается активность и глюконатдегидрогеназы. Восста
новление ее активности более быстрыми темпами
осуществляется в эпителии дистальных извитых ка
нальцев, петли Генле и более медленно в эпителии про
ксимальных извитых канальцев. Активность НАДдиа
форазы снижается в первые сутки эксперимента, но
затем быстро восстанавливается. Процесс восстановле
ния активности НАДФдиафоразы и глюкозо6фос
фатдегидрогеназы наиболее медленно осуществляется
в эпителии петли Генле и собирательных трубочек. Ак
тивность щелочной фосфатазы снижается в эпители
альных клетках нефронов в начальных стадиях экспе
римента. Восстановление ее активности отмечается
через 14 суток, но не достигает к завершению экспери
мента исходных значений.
Замещение крови физиологическим раствором
сопровождается морфологическими изменениями раз
личных отделов нефрона (1—7е сутки эксперимента): в
некоторых клубочках часть ядер не окрашена, некото
рые ядра клеток гиперхромные, другие с пикнотичны
ми, неправильной формы ядрами. Цитоплазма клеток
проксимальных извитых канальцев эозинофильная,
контуры апикального края эпителиальных клеток не
четкие, ядра обнаруживаются только в части клеток. В
просветах канальцев в виде гранул или нитевидных
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
39
40
Рис. 1. Пролиферация фибробластов и отложение извести в
участках некроза эпителия проксимальных извитых каналь+
цев. 1+я серия экспериментов, 14+е сутки. Окрашивание ге+
матоксилин+эозином. Ув. 400.
Рис. 2. Жировая дистрофия эпителия извитых канальцев.
2+я серия экспериментов, 4+е сутки. Окрашивание суданом
IV. Ув. 400.
Рис. 3. Снижение активности СДГ+зы в эпителии прокси+
мальных извитых канальцев. 3+я серия экспериментов,
первые сутки. Окрашивание по Нахласу. Ув. 400.
Рис. 4. Отсутствие активности НАДФ+диафоразы в эпите+
лии петли Генле, дистальных извитых канальцев и умерен+
ная активность в эпителии проксимальных извитых каналь+
цев. 3+я серия экспериментов, 14+е сутки. Окрашивание по
Нахласу. Ув. 400.
структур выявляется эозинофильное содержимое. В
эпителии извитых канальцев выявляются липидные
включения (рис. 2). К 14—30м суткам данные измене
ния в значительной степени ликвидируются, но сохра
няются участки пролиферации фибробластов и отложе
ние солей кальция на территории некоторых
проксимальных извитых канальцев. В первые сутки
эксперимента активность сукцинатдегидрогеназы и
лактатдегидрогеназы преимущественно снижена в эпи
телии проксимальных извитых канальцев (рис. 3) и
эпителии петли Генле, расположенного в мозговом слое
почек. Снижение активности глюконатдегидрогеназы
преимущественно отмечается в эпителии нисходящих и
восходящих участков петли Генле. Снижение активнос
ти НАДдиафоразы наблюдается в эпителии различных
отделов нефрона, а НАДФдиафоразы в эпителии про
ксимальных извитых канальцев и собирательных тру
бочек. Активность глюкозо6фосфатдегидрогеназы
снижается в эпителии всех отделов петли Генле и соби
рательных трубочек. Снижение активности дегидроге
наз отмечается и в клетках почечных клубочков.
Интенсивность гистохимической реакции, выявля
ющей активность щелочной фосфатазы, снижается в раз
личных отделах нефрона. Через 4—7 суток активность
окислительновосстановительных ферментов возрастает,
но при проведении гистохимических реакций отмечается
неодинаковая интенсивность окрашивания различных
эпителиальных клеток, свидетельствующая о неравно
мерном восстановлении ферментативной активности.
Даже через 14—30 суток эпителиальных структурах
нефрона наблюдается низкая интенсивность окрашива
ния части эпителиальных клеток различных отделов неф
рона при выявлении активности окислительновосстано
вительных ферментов (рис. 4).
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 2
Травма. Кровопотеря. Шок
Рис. 5. Высокая активность НАД+диафоразы в эпителии про+
ксимальных извитых канальцев. 4+я серия опытов, 7+е сутки.
Окрашивание по Нахласу. Ув. 400.
Рис. 6. Высокая активность щелочной фосфатазы в эпите+
лии проксимальных извитых канальцев. 4+я серия экспери+
ментов, 14+е сутки. Окрашивание по Берстону. Ув. 80.
При возмещении кровопотери в первые сутки
кровозамещающим препаратом «Перфторан» ядра эпи
телиальных клеток нефрона, эндотелия капилляров
клубочка преимущественно нормохромные. В просве
тах собирательных трубочек встречаются единичные
слущенные клетки. Жировые включения в цитоплазме
эпителиальных клеток отсутствуют. В эпителии про
ксимальных извитых канальцев активность сукцинат
дегидрогеназы умеренная или высокая. В эпителии дис
тальных извитых канальцев преобладает умеренная
активность фермента. Эпителий петель Генле окрашен
менее интенсивно, а в эпителии собирательных трубо
чек, расположенных в мозговом слое почек, преоблада
ет интенсивное окрашивание.
Умеренная и высокая активность НАДдиафоразы
регистрируется в эпителии различных отделов нефрона.
Активность лактатдегидрогеназы неравномерная: в эпи
телии проксимальных извитых канальцев она значитель
ная, а в эпителии дистальных извитых канальцев и соби
рательных трубочек умеренная. Менее интенсивное
окрашивание отмечается в эпителии петель Генле. Не
равномерное окрашивание различных эпителиальных
клеток отмечается и при выявлении активности глута
матдегидрогеназы. Умеренная активность НАДФдиа
форазы отмечается в эпителии проксимальных извитых
канальцев и невысокая активность — в других отделах
нефрона. Особенно низкая активность НАДФдиафора
зы регистрируется в эпителии петель Генле и собира
тельных трубочек, расположенных в мозговом слое по
чек. Аналогичные результаты гистохимической реакции
отмечаются и при выявлении активности глюкозо6фо
сфатдегидрогеназы. Высокая активность щелочной фос
фатазы выявляется в эпителии проксимальных извитых
канальцев. Эпителий дистальных извитых канальцев и
собирательных трубочек характеризуется преимущест
венно умеренным, а эпителий петель Генле слабым окра
шиванием. Усиление интенсивности гистохимической
реакции наблюдается (как и в контрольных наблюдени
ях) на границе коркового и мозгового слоев почек.
Через 4—7 суток от начала эксперимента отмеча
ется снижение активности окислительно восстанови
тельных ферментов в отдельных эпителиальных клет
ках, но в большинстве клеток тубулярного эпителия их
активность приближается к контрольным показателям
(рис. 5). Через 14—30 суток активность исследованных
ферментов соответствует исходным значениям (рис. 6).
В таблице приведены показатели оптической
плотности, характеризующие темпы восстановления
Показатели оптической плотности, характеризующие уровень активности
ферментов в эпителии проксимальных отделов канальцев
Срок опыта
1е сутки
4е сутки
7е сутки
Фермент
Серия опыта
Показатели оптической плотности (m±σ)
СДГза
Контроль
№2
№3
№4
Контроль
№2
№3
№4
Контроль
№2
№3
№4
1,20±0,11
0,47±0,02
0,60±0,03
0,85±0,20
1,50±0,05
0,76±0,05
0,81±0,06
1,30±0,06
1,78±0,09
1,23±0,09
0,96±0,10
1,87±0,03
ЛДГза
ГДГза
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
p
0,01
0,01
0,02
0,01
0,01
0,05
0,01
0,01
0,03
41
www.niiorramn.ru
активности окислительновосстановительных фермен
тов при использовании различных кровозамещающих
растворов.
Проведенные экспериментальные исследования
свидетельствуют о выраженных морфологических и эн
зимогистохимических изменениях в клубочковом и ту
булярном аппарате почек при острой, массивной (50%
ОЦК) кровопотере.
Два главных фактора определяют неблагоприят
ные эффекты острой кровопотери: снижение внутрисо
судистого объема крови (ОЦК) и уменьшение содержа
ния кислородоносителя — гемоглобина. Следствием
этого является нарушение всех механизмов транспорта
кислорода и развитие гипоксии смешанного типа. Ост
рая кровопотеря сопровождается циркуляторными рас
стройствами [3]. Патогенез острой кровопотери неоди
наков при различных ее объемах. Невосполненная
острая кровопотеря в объеме 40% ОЦК представляет
угрозу для жизни и неспособна к самостоятельной ком
пенсации. Развиваются тяжелые нарушения централь
ной гемодинамики, микроциркуляции, транспорта кис
лорода, метаболизма, гипергидратация интерстиция.
Патогенез тяжелой кровопотери, равной 50% ОЦК,
обусловлен тяжелыми нарушениями обмена веществ в
организме [4]. Массивная кровопотеря ограничивает
доставку кислорода к клеткам различных органов, где
он участвует в реакциях аэробного образования энер
гии, являясь субстратом терминального фермента ми
тохондриальной дыхательной цепи — цитохромоксида
зы. В 1959 году было обнаружено явление, получившее
название «гипоксический парадокс». Его смысл заклю
чается в нарушении энергетического обмена до дости
жения критической концентрации кислорода и задолго
до снижения активности цитохромоксидазы. Установ
лено, что снижение содержания кислорода ведет к из
менению активности митохондриальных ферментов
(митохондриальный ферментативный комплекс), отно
сящихся к НАДзависимому пути окисления. Угнете
ние НАДоксидазного пути окисления и сопряженного
с ним окислительного фосфорилирования отражает
первую компенсаторную стадию биоэнергетической ги
поксии. Затем нарушения электронтранспортной функ
ции дыхательного пути распространяются на область
цитохромов bc и развивается вторая (обратимая) ста
дия биоэнергетической гипоксии. Угнетение активнос
ти цитохромоксидазы характеризует третью (необрати
мую) стадию, сопровождающейся декомпенсацией
энергетического обмена [5].
В связи с этим, ликвидация расстройств микроцир
куляции и восстановление доставки кислорода к органам
и тканям при острой массивной кровопотере является
необходимым условием коррекции метаболических на
рушений. Этим условиям отвечает отечественный препа
рат «Перфторан», созданный на основе перфторуглеро
дов. Обеспечение перфтораном транспорта кислорода
обусловлено его собственной кислородной емкостью и
изменением реологических свойств крови [6]. Этому
способствуют снижение вязкости крови, небольшие раз
меры частиц перфторуглеродов, их большая суммарная
поверхность, модификация мембран эритроцитов, взаи
модействие частиц перфторуглеродов в кровотоке с эри
троцитами. Многочисленные экспериментальные иссле
дования свидетельствуют о протекторных свойствах
перфторана при острой массивной кровопотере [7].
Заключение
Таким образом, проведенные экспериментальные
исследования свидетельствуют о выраженных морфо
логических изменениях в клубочковом и тубулярном
аппарате почек, возникающих при острой массивной
кровопотере. Восполнение кровопотери физиологичес
ким раствором не позволяет в полной мере обеспечить
восстановление кровотока и доставку кислорода, что
документируется развитием дистрофических и некро
тических изменений изучаемых структур, угнетением
активности окислительновосстановительных фермен
тов, формированием соединительной ткани в участках
повреждения на поздних этапах эксперимента. Поли
функциональный кровезаменитель «Перфторан» ока
зывает выраженный терапевтический эффект, подтвер
ждаемый гистологическими и энзимогистохимическими
исследованиями. Менее выражены дистрофические из
менения тубулярного и клубочкового аппарата почек,
менее интенсивно снижение активности окислительно
восстановительных ферментов и восстановление их ак
тивности осуществляется в более короткие сроки.
Результаты экспериментальных исследований
позволяют рекомендовать применение перфторана в
целях предупреждения развития циркуляторных и ме
таболических нарушений в почках при острой массив
ной кровопотере.
Литература
1.
Мороз В. В., Остапченко Д. А., Мещеряков Г. Н., Радаев С. М. Острая
кровопотеря. Взгляд на проблему. Анестезиология и реаниматоло
гия 2002; 6: 4—9.
2.
Воробьев А. И. Острая массивная кровопотеря. В кн.: Перфторугле
родные соединения в медицине и биологии. Пущино; 2003. 9—13.
3.
Кожура В. Л., Новодержкина И. С., Кирсанова А. К. Острая массив
ная кровопотеря: механизмы компенсации и повреждения. Анесте
зиология и реаниматология 2002; 6: 9—13.
4.
42
Ярочкин В. С., Панов В. П., Максимов П. И. Острая кровопотеря. М.
Медицинское информационное агенство; 2004.
5.
Лукьянова Л. Д. Роль биоэнергетических нарушений в патогенезе
гипоксии. Патол. физиология и эксперим. терапия 2004; 2: 2—11.
6.
Иваницкий Г. Р. Биофизические основы создания перфтоуглерод
ных сред и газотранспортных кровезаменителей (обзор). В кн.:
Перфторорганические соединения в биологии и медицине. Пущи
но; 2001. 4—48.
7.
Голубев А. М., Белоярцев Ф. Ф., Васильев А. Э., Покровский Ю. Э. Ре
акции биологических систем при замещении крови эмульсиями
фторуглеродов. М.: Теис; 1993.
Поступила 22.06.07
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Травма. Кровопотеря. Шок
ГЕМОДИНАМКА И ГАЗООБМЕН ПРИ ГЕМОРРАГИЧЕСКОМ
ШОКЕ И ГИПЕРБАРИЧЕСКОЙ ОКСИГЕНАЦИИ
(экспериментальное исследование)
Ю. М. Тумановский
Воронежская государственная медицинская академия имени Н. Н. Бурденко
Hemodynamics and Gas Exchange in Hemorrhagic Shock and Hyperbaric Oxygenation
(Experimental Study)
Yu. M. Tumanovsky
N. N. Burdenko Voronezh State Medical Academy
Цель — изучить особенности коррекции гемодинамического и кислородного гомеостаза у анемизированных животных
при воздействии гипербарической оксигенации (ГБО). Материалы и методы. Эксперименты выполнены на 30 беспо+
родных собаках в 2+х сериях опытов: I — 15 животных в условиях геморрагического шока (контроль), II — 15 анемизи+
рованных животных при воздействии ГБО (рО=300 кПа, длительность сеанса 60 мин). У всех животных в исходном со+
стоянии на 30+й и 90+й мин шока и после оксигенации определяли сердечный индекс (СИ), индекс ударной работы
левого желудочка (ИУРЛЖ), показатель напряжения миокарда , частоту сердечных сокращений, артериальное дав+
ление. Микрометодом Аструпа определяли напряжение (РаО2, РvО2) и содержание кислорода (СаО2, СvО2) в арте+
риальной и венозной крови, артерио+венозную разницу по кислороду (А+V), коэффициент утилизации кислорода тка+
нями (УКТ). Результаты. Установлено, что у нелеченых анемизированных животных снижение показателей
центральной гемодинамики (СИ, ИУРЛЖ) на 90+й мин шока сопровождалось возрастанием ПНМ, что свидетельство+
вало о значительных нарушениях метаболических процессов в миокарде и снижении его сократительной активности.
Расстройство кислородного гомеостаза характеризовалось заметным увеличением А+V по кислороду и УКТ на фоне
уменьшения РvО2 и СvО2. После оксигенации (5+я мин) на фоне нормализации гемодинамических показателей наблю+
далась положительная динамика показателей кислородного гомеостаза, что способствовало восстановлению функци+
ональной активности миокарда и уменьшению проявлений тканевой гипоксии. Заключение. Применение ГБО у анеми+
зированных животных способствует восстановлению гемодинамического гомеостаза благодаря активации
кислородзависимых метаболических процессов в миокарде и снижению гипоксических проявлений в тканях. Ключе
вые слова: гемодинамика, кислородный гомеостаз, геморрагический шок, гипербарическая оксигенация, адаптация.
Objective: to study the specific features of correction of hemodynamic and oxygen homeostasis in anemic animals exposed
to hyperbaric oxygenation (HBO). Materials and methods. Experiments were made on 30 mongrel dogs in 2 series of
experiments: 1) 15 animals under hemorrhagic shock (a control group); 2) 15 anemic animals exposed to HBO (pO=300 kPa;
60+min session). Cardiac index (CI), left ventricular stroke output index (LVSOI), myocardial tension index (MTI), heart
rate, and blood pressure (BP) were determined in all the animals at the baseline, in 30+ and 90+minute shock and after oxy+
genation. The Astrup micromethod was used to estimate oxygen tension (PaO2, PvO2) and content (CaO2, CvO2) in arte+
rial and venous blood, arteriovenous (AV) oxygen difference, and tissue oxygen+utilization coefficient (TOUC). Results.
In the untreated anemic animals, the reduction in central hemodynamic parameters (CI, LVSOI) was attended by the
increase in MTI, suggesting significant impairments of metabolic processes in the myocardium and its diminished con+
tractility. Oxygen homeostatic disorder was characterized by a noticeable increase in AV oxygen difference and TOUC
with decreases in PvO2 and CvO2. After oxygenation (minute 5) there were positive changes in oxygen homeostatic para+
meters with the hemodynamic parameters being normalized, which contributed to the recovery of myocardial functional
activity and to the diminution of manifestations of tissue hypoxia. Conclusion. HBO used in anemic animals promotes the
recovery of hemodynamic homeostasis due to the activation of oxygen+dependent myocardial metabolic processes and the
reduction of tissue hypoxic manifestations. Key words: hemodynamics, oxygen homeostasis, hemorrhagic shock, hyper+
baric oxygenation, adaptation.
Проблема изучения постгеморрагических состоя
ний попрежнему остается актуальной в современной
медицине [1—3]. При этом лечение больных с массивной
кровопотерей, приводящей к развитию геморрагическо
го шока, представляет трудную и далеко нерешенную за
дачу, о чем свидетельствует высокая летальность постра
давших [4—6]. Основной причиной высокого уровня
летальности являются расстройства механизмов адапта
ции сердечнососудистой системы, приводящих к гипо
перфузии тканей, нарушению транспорта кислорода и
развитию гипоксии тканей [7—11]. В связи с этим, основ
ной целью терапии постгеморрагических состояний в
первую очередь является восстановление функциональ
ной активности сердечнососудистой системы и обеспе
чение адекватного уровня доставки кислорода тканям
[12—14]. В этом плане первостепенное значение приоб
ретает поиск лечебных факторов, способных уменьшить
кислородный дефицит тканей и одновременно стимули
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
43
www.niiorramn.ru
Таблица 1
Показатели центральной гемодинамики при геморрагическом шоке
и гипербарической оксигенации (M±m)
Серии опытов
Этапы опытов
Кровопотеря без лечения
Исходное состояние (n=15)
30я мин шока (n=12)
90я мин шока (n=5)
Исходное состояние (n=15)
30я мин шока (n=15)
5я мин после ГБО (n=12)
Исходное состояние (n=10)
5я мин после ГБО (n=10)
Кровопотеря + ГБО
ГБО здоровых животных
СИ
л/мин/м2
ИУРЛЖ
м2
ГСМ/уд
4,45±0,26
42,1±6,1
2,55±0,30*
7,6±1,3*
2,11±0,35*
8,0±1,3*
4,20±0,10
39,8±4,3
2,60±0,12* 8,7±0,5*,***
3,52±0,31**,*** 30,2±4,0**,***
3,80±0,26
35,1±2,0
3,26±0,20
31,5 ±5,0
АД
мм рт. ст.
ПНМ
мм рт. ст./мл
ЧСС
уд/мин
124,5±2,3
0,89±0,10
169±13,4
42,7±2,6*
0,80±0,14
211,7±18,0*
50,5±4,1* 1,51±0,13*, ** 220±16,5*
123,9±3,1
0,82±0,07
155±7,0
47,2±1,7*
0,85±0,08
239±13,6*
104,3±7,6** 1,14±0,11*,**,*** 198±3,1**
122,2±4,9
1,18±0,15
180±11
111,7±6,8
1,21±0,24
152±9,8
Примечание. СИ — сердечный индекс; ИУРЛЖ — индекс ударной работы левого желудочка; АД — артериальное давление;
ПНМ — показатель напряжения миокарда; ЧСС — частота сердечных сокращений. * — достоверность изменений по отноше
нию к исходному состоянию (p<0,01); ** — достоверные изменения по отношению к 30й мин шока (p<0,05); *** — достовер
ные изменения по отношению к 90й мин шока (p<0,05). Результаты обработаны непараметрическим методом с использовани
ем критерия МаннаУитни.
ровать адаптивные реакции, направленные на коррек
цию возникших гемодинамических расстройств. Одним
из эффективных методов терапии любой патологии, со
провождающейся гипоксией, является гипербарическая
оксигенация [15—17]. Гипербарический кислород спосо
бен не только ликвидировать при критических состояни
ях основной патогенетический фактор (гипоксию), но и
обладает стимулирующим и ингибирующим действием
на ряд метаболических процессов, обеспечивающим вос
становление функций поврежденных систем на различ
ных уровнях интеграции организма [18].
Цель данной работы — экспериментальное изуче
ние механизмов лечебного действия гипербарической
оксигенации (ГБО) на коррекцию нарушений функци
онального состояния миокарда (по показателям цент
ральной гемодинамики) и параметров кислородного ре
жима на ранних стадиях развития геморрагического
шока.
Материалы и методы
Эксперименты проведены на 40 беспородных собаках
массой 11,5±1,1 кг в соответствии с требованиями приказа
№ 755 МЗ СССР от 12.08.1977 г. Приложения 3 к «Прави
лам проведения работ с использованием эксперименталь
ных животных», а также с требованием приказа № 267 МЗ
РФ от 19.06. 2003 г. После предварительной премедикации
промедолом из расчета 12 мг/кг массы тела животных фик
сировали к станку и под местной анестезией (0,5% раствор
новокаина подкожно в количестве 10 мл) выделяли и каню
лировали бедренные артерии. Во всех опытах применяли
антикоагулянт крови — гепарин марки «Рихтер» (1:5000) из
расчета 0,1 мл/кг массы тела животного. Гепарин вводили
внутривенно со скоростью 0,1 мл/мин. В правой бедренной
артерии ртутным манометром регистрировали артериальное
давление (АД). Моделирование геморрагического шока
проводили методом дробной кровопотери [19] из левой бед
ренной артерии в объеме 9,3 мл/кг за 10 мин до установле
ния АД на уровне 50/40 мм рт. ст. Общий объем кровопоте
ри составил 27,9±1,4 мл/кг. Эксперименты выполнены в 2х
сериях опытов: I — животные в условиях геморрагического
шока, контрольная группа (15 собак); II — животные, кото
рым с 30й мин постгеморрагического периода (стадия ком
пенсации) проводили лечение гипербарическим кислоро
дом при рО2=300 кПа, длительность сеанса 60 мин с учетом
времени на компрессию (5 мин) и декомпрессию (5 мин) (15
44
животных). Для выявления особенностей действия ГБО на
показатели центральной гемодинамики и параметры кисло
родного режима 10 здоровых собак (III серия опытов) были
подвергнуты воздействию гипербарического кислорода в
тех же режимах, что и экспериментальные животные II се
рии опытов.
У всех животных микрометодом Аструпа в артериальной
и венозной крови определяли напряжение кислорода (РаО2 и
РvО2), рассчитывали содержание кислорода (СаО2 и СvО2) и
артериовенозную разницу по кислороду (АV) [20], коэффи
циент утилизации кислорода тканями (УКТ) [21]. Для оценки
функционального состояния внутрисердечной гемодинамики
красочным методом [22] определяли минутный объем сердца с
последующим расчетом сердечного индекса (СИ), индекса
ударной работы левого желудочка (ИУРЛЖ) [23], показателя
напряжения миокарда (ПНМ), характеризующего метаболи
ческие затраты сердца на перекачивание единицы объема кро
ви [24]. Частоту сердечных сокращений рассчитывали по ЭКГ,
записанной во II стандартном отведении. На основных этапах
эксперимента подсчитывали частоту дыхания.
Все показатели определяли в исходном состоянии, на
30й мин (стадия компенсации) и 90й мин (стадия деком
пенсации) шока, на 5й мин после окончания оксигенации
(последний этап по времени соответствовал 90й мин шока
нелеченых животных)
Результаты экспериментов обработаны с использованием
параметрического критерия tСтьюдента [25] и непараметри
ческим методом с использованием критерия МаннаУитни и
расчетом коэффициента корреляции рангов Спирмена [26].
Результаты и обсуждение
Развитие геморрагического шока характеризова
лось статистически достоверным (р<0,01) снижением
показателей центральной гемодинамики на ранних ста
диях постгеморрагического периода (30я мин), разви
вались умеренная тахикардия (табл. 1). На поздней ста
дии геморрагического шока (90я мин) исследуемые
показатели оставались стабильно низкими на фоне раз
вития тахикардии (р<0,05 относительно исходного со
стояния), возрастал показатель напряжения миокарда
как относительно исходных значений, так и 30й мин
шока (р<0,05). Нарушения возбудимости миокарда
проявлялись на ЭКГ на 90й мин шока (период деком
пенсации) в трех случаях в виде одиночных монотоп
ных внутрижелудочковых экстрасистол, в 2х случаях
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Травма. Кровопотеря. Шок
Таблица 2
Показатели кислородного гомеостаза при геморрагическом шоке и ГБО (M±m)
Серии опытов
Этапы опытов
Кровопотеря без лечения
Исходное состояние (n=15) 98,3±7,6
58,6±3,4
17,6±0,8
15,3±1.2
30я мин шока (n=12)
111,2±5,9 36,5±5,5* 15,8±1,6
7,6±2,1*
90я мин шока (n=5)
105,0±9,5 28,1±5,0* 15,0±1,1
5,8±1,7*
Исходное состояние (n=15) 90,1±3,8
55,2±2,5
18,1±0,8 14,9± 0,9
30я мин шока (n=15)
106,2±4,2* 33,7±6,8* 17,5±0,5 10,1±1,5*
5я мин после ГБО (n=12)
122,0±6,9* 43,1±1,5** 18,0±0,6 13,1±1,1**
Исходное состояние (n=10) 85,4±8,5
47,7±6,0 15,9± 0,6 11,1± 0,4
5я мин после ГБО (n=10) 120,2±11,6* 43,9±4,9
18,1±1,0 12,0± 0,9
Кровопотеря + ГБО
ГБО здоровых животных
PaO2
мм рт. ст.
PvO2
мм рт. ст.
CaO2
об. %
CvO2
об. %
A+V
об. %
УКТ
%
2,3±0,5 15,2± 3,4
8,2±1,4* 48,9±8,3*
9,2±1,2* 60,2±8,5*
3,2±0,2 14,9±2,8
7,3±0,8* 38,9±8,8*
4,9±1,2** 27,1±5,2**
4,8±1,0 26,5±4,1
6,1± 0,8 29,7±5,2
Примечание. PaO2 — напряжение кислорода в артериальной крови; PvO2 — напряжение кислорода в венозной крови; CaO2 —
содержание кислорода в артериальной крови; CvO2 — содержание кислорода в венозной крови; AV — артериовенозная разни
ца по кислороду; УКТ — утилизация кислорода тканями. * — достоверность изменений по отношению к исходному состоянию
(p<0,01); ** — достоверные изменения по отношению к 90й мин шока (p<0,05). Результаты обработаны непараметрическим
методом с использованием критерия МаннаУитни.
определялись групповые внутрижелудочковые экстра
систолы.
Применение ГБО с 30й мин постгеморрагическо
го периода у опытных собак оказывало положительное
влияние на коррекцию нарушений центральной гемо
динамики по сравнению с нелечеными животными
(I серия опытов). На 5й мин после окончания оксиге
нации у опытных собак происходило усиление сократи
тельной функции миокарда, о чем свидетельствовало
увеличение ИУРЛЖ (проявление положительного
инотропного эффекта действия гипербарического кис
лорода). Одновременно возрастал и сердечный индекс.
При этом величина показателей, характеризующих цен
тральную гемодинамику (СИ, ИУРЛЖ), статистически
достоверно (р<0,05) была выше не только относительно
30й мин шока, но и 90й мин постгеморрагического пе
риода нелеченых животных. Аналогичные изменения
касались и показателя напряжения миокарда. Однако
степень увеличения ПНМ у животных опытной серии
относительно 30й мин периода острой гипотензии бы
ла менее выражена (возрастание на 34%) по сравнению
с нелечеными собаками (увеличение ПНМ на 76%). На
90й мин шока относительно 30й мин постгеморраги
ческого периода частота сердечных сокращений после
воздействия ГБО уменьшалась в 1,2 раза (на 17,2%):
проявлялся умеренно выраженный отрицательный хро
нотропный эффект гипербарического кислорода.
Динамика показателей кислородного режима у
экспериментальных животных представлена в табл. 2.
На 30й мин шока (стадия компенсации) у нелеченых
собак умеренное увеличение РаО2 сопровождалось ста
тистически достоверным (р<0,01) уменьшением РvО2 и
СvО2 на фоне возрастания артериовенозной разницы
по кислороду и коэффициента утилизации кислорода
тканями. На этой стадии частота дыхания была равна
19±3 мин1 (в исходном состоянии 27±4 мин1). К 90й
мин постгеморрагического периода (стадия декомпен
сации) изменения РvО2, СvО2, AV и УКТ становились
более выраженными по сравнению с 30й мин периода
острой гипотензии: в большей степени снижались пока
затели РvО2 и СvО2, возрастали AV и УКТ. Частота
дыхания на 90й мин шока относительно 30й мин пери
ода острой гипотензии практически не изменилась
(21±3 мин1) (р>0,05).
У опытных животных (II серия) после воздейст
вия гипербарического кислорода (5я мин после деком
прессии) определялось статистически достоверное
(р<0,01) увеличение РаО2 и уменьшение РvО2 относи
тельно исходного состояния. Остальные показатели
кислородного режима крови не отличались от фоновых
значений. Частота дыхания у леченых ГБО собак в ис
ходном состоянии и на 30й мин периода острой гипо
тензии составила 26±2 мин1 и 18±3 мин1, соответствен
но, в постгипероксическом периоде — 24±4 мин1
(р>0,05 относительно 30й мин шока).
Анализ показателей кислородного режима вы
явил у оксигенированных животных на 5й мин после
окончания лечения статистически достоверное
(р<0,05) увеличение РvО2 и СvО2, уменьшение AV и
УКТ относительно 90й мин шока у собак контрольной
серии опытов.
У здоровых животных (III серия опытов) после
воздействия гипербарического кислорода определялось
только статистически достоверное (р<0,05) увеличение
РаО2 относительно исходного состояния.
Для характеристики состояния сократительной
функции миокарда собак контрольной серии и живот
ных, леченных гипербарическим кислородом, был прове
ден анализ с расчетом коэффициентов корреляции ран
гов Спирмена непараметрическим методом между
показателями центральной гемодинамики (СИ, ИУРЛЖ,
ПНМ) и параметрами кислородного режима (УКТ).
Учитывая, что ПНМ отражает метаболические за
траты сердечной мышцы на перекачивание единицы
объема крови и косвенно функциональный запрос мио
карда в кислороде, был проведен корреляционный ана
лиз между СИ и ИУРЛЖ, с одной стороны, и ПНМ, с
другой стороны. У нелеченых собак (I серия опытов) в
исходном состоянии коэффициент корреляции между
СИ и ПНМ имел отрицательную величину (r =0,71).
На 30й мин шока величина его составила +0,33, и он
статистически достоверно (р<0,001) отличался от его
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
45
www.niiorramn.ru
исходной величины за счет большего снижения СИ (на
43%) по сравнению с ПНМ (уменьшение на 10,1%). На
90й мин шока (стадия декомпенсации) он вновь при
нимал отрицательное значение (r=0,8) за счет значи
тельного возрастания ПНМ (в 1,7 раза) при низкой ве
личине СИ. Аналогичная динамика коэффициента
корреляции обнаружена между ИУРЛЖ и ПНМ (в ис
ходном состоянии r=0,46; на 30й и 90й мин шока —
+0,35 и 0,69, соответственно). Корреляционный анализ
взаимосвязи ИУРЛЖ и УКТ обнаружил положитель
ную связь в исходном состоянии (+0,6) и отрицатель
ное значение коэффициента корреляции на 30й и 90й
мин постгеморрагического периода (0,1 и 0,42, соот
ветственно). Полученные результаты позволяют гово
рить о напряжении метаболических процессов в мио
карде (увеличение ПНМ при возрастании УКТ в
условиях гипоксии), снижении его сократительной спо
собности (отрицательный инотропный эффект).
У леченных ГБО животных (II серия опытов)
корреляционный анализ между СИ и ПНМ, между
ИУРЛЖ и ПНМ выявил в исходном состоянии и на
30й мин шока аналогичную динамику этого коэффи
циента, что и у собак контрольной серии. В постгипе
роксическом периоде величина коэффициента между
СИ и ПНМ составила +0,4, а между ПНМ и ИУРЛЖ —
+0,3. При проведении корреляционного анализа между
ИУРЛЖ и УКТ обнаружена положительная величина
коэффициента корреляции в исходном состоянии
(r=+0,29), отрицательное его значение на 30й мин
постгеморрагического периода (r=0,3) и умеренно вы
раженная положительная корреляция после окончания
лечения (5я мин) (r=+0,63). Результаты корреляцион
ного анализа свидетельствуют о положительной дина
мике показателей центрального кровообращения и
Заключение
Результаты исследования позволили выявить тес
ную взаимосвязь показателей центральной гемодина
мики и кислородного режима. Установлено, что перест
ройка системы транспорта кислорода в условиях ГБО
формирует новый уровень функционирования аппара
та кровообращения, позволяющий организму быстро
приспособиться к изменению потребности тканей в
кислороде благодаря стимуляции адаптивных кислоро
дозависимых метаболических процессов в миокарде в
условиях патологии.
нов и систем (экспериментальная и клиническая патофизиология).
Материалы 3 Рос. конгр. по патофизиологии. М.; 2004. 210—211.
Литература
1.
Дюгеев А. Н., Фомин М. Д., Ковалев В. Ф. Комплексная интенсивная
терапия акушерской кровопотери. В кн.: 4 Всерос. съезд анестезио
логов м реаниматологов. Тез. докл. и сообщ. М.: 1998. 105.
11. Кожура В. Л., Кирсанова А. К., Новодержкина И. С. Патофизиологи
ческие механизмы лазерной коррекции при критических состояни
ях. Общая реаниматология 2006; 2 (5—6): 171—177.
2.
Золотокрылина Е. С. Постреанимационная болезнь. Анестезилогия
и реаниматология 2000; 6: 68—72.
3.
Неговский В. А., Мороз В. В. Теоретические и клинические проблемы
реаниматологии. Анестезиология и реаниматология 2000; 6: 4—6.
12. Левит А. Л., Булдакова Т. Л., Шалин П. В. и др. Эффективность ис
пользования кровосберегающих технологий при операциях на
сердце и аорте. Анестезиология и реаниматология 2000; 3: 21—23.
4.
Новодержкина И. С., Кожура В. Л., Березина Т. Л. и др. Механизмы
гемоциркуляторной активности при длительной артериальной ги
потензии и в постшоковый период. В кн.: Неговский В. А. (ред.)
Экспериментальные, клинические и организационные проблемы
общей реаниматологии. Сб. тр. НИИ общей реаниматологии, по
свящ. 60летию института. М.: Медицина; 1996. 167—176.
5.
Шерман Д. М., Лафаренко В. А. Лечебный эффект реинфузий кро
ви и внутривенных введений антагонистов опиатов при экспери
ментальном геморрагическом шоке. Гематология и трансфузиоло
гия 1997; 42 (4): 7—10.
6.
Воробьёв А. И., Городецкий В. М., Шулутко Е. М., Васильев С. А. Ос
трая массивная кровопотеря. М.: Издательский дом ГЭОТАР
МЕД; 2001.
7.
Мороз В. В. Принципы коррекции гипоксии критических состоя
ний. В кн.: Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция. Материа
лы Всерос. конф. М.: БЭБиМ; 1997. 82—83.
8.
Остапченко Д. А., Шишкина Е. В., Мороз В. В. Транспорт и потреб
ление кислорода у больных в критических состояниях. Анестезио
логия и реаниматология 2000; 2: 68—72.
9.
Симоненков А. П., Фёдоров В. Д. О единстве тканевой гипоксии и
шока. Анестезиология и реаниматология 2000; 6: 73—76.
10. Дементьева И. И. Влияние гипоксии на гемостаз и реологию крови
в критическом состоянии. В кн.: Дизрегуляционная патология орга
46
кислородного режима, усилении сократительной
функции миокарда (положительный инотропный эф
фект), обусловленной улучшением снабжения сердеч
ной мышцы кислородом и уменьшением нарушений
метаболических процессов, в частности, усилением вы
работки АТФ и коррекции обмена электролитов [27].
Положительная динамика показателей централь
ного кровообращения при воздействии ГБО была обус
ловлена характерной перестройкой параметров кисло
родного баланса крови. У нелеченых собак сочетание
статистически достоверного (р<0,01) снижения РvО2,
СvО2 и возрастания AV и УКТ свидетельствовало об
угнетении адаптивных гемодинамических реакций [28,
29]. У оксигенированных животных возрастание РаО2
при статистически недостоверном (р>0,05) изменении
остальных параметров кислородного режима указывает
на повышение концентрации стимулирующих субстан
ций типа эндотелина в миокарде [30] и рассматривается
как артериальногипероксический механизм, направ
ленный на увеличение доставки кислорода тканям и
улучшение их оксигенации [31].
13. Сокологорский С. В. Способ графического представления централь
ных параметров гемодинамики и транспорта кислорода. Вестн. ин
тенс. терапии 2001; 1: 3—7.
14. Кузнецов Н. А. Современные технологии лечения острой кровопо
тери. Consilium medicum 2003; 5 (6): 347—357.
15. Леонов А. Н. Гипербарическая оксигенация как метод интенсивной
терапии. Анестезиология и реаниматология 1996; 5: 17—20.
16. Воробьев К . П. Концепция интенсивной терапии методом гиперба
рической оксигенации при экстремальных состояниях. Бiль, знебо
лювання i iнтенсивна терапiа 2000; 2: 30—39.
17. Киселев С. О., Лобов М. А. Механизмы саногенеза оксигенобароте
рапии при заболеваниях нервной системы. В кн.: Гипербарическая
физиология и медицина. Тез. докл. и сообщ. 5 Всерос. научно
практ. конф. по гипербарической медицине. М.; 2000; 1. 10—11.
18. Леонов А. Н. Гипероксия: адаптация, саногенез. Воронеж: Издатель
ство ВГМА; 2006.
19. Леонов А. Н. Острая кровопотеря у животных при гипотермии. Па
тологическая физиология и экспериментальная терапия 1959; 5: 77.
20. Бураковский В. И., Бокерия Л. А. Гипербарическая оксигенация в
сердечнососудистой хирургии. М.: Медицина; 1974.
21. Грицюк А. И., Ектяженко В. З., Сиренко Ю. Н. Кардиогенный шок у
больных острым инфарктом миокарда. Кардиология 1984; 24 (9):
19—26.
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Травма. Кровопотеря. Шок
22. Савицкий Н. Н. Биофизические основы кровообращения и клини
ческие методы изучения гемодинамики. Л.: Медицина, Ленинград
ское издательство; 1974.
23. Бураковский В. И., Иоселиани Д. Г., Работников В. С. Острые расст
ройства коронарного кровообращения. Тбилиси: Ганатлеба; 1988.
24. Горячев А. Н., Дементьева В. Н. Прогнозирование исходов при тя
желых травмах на основе структурноколичественного анализа
сердечнососудистой системы. В кн.: Профилактика и эксперимен
тальная терапия экстремальных и терминальных состояний. Мате
риалы конф. Омск; 1992. 30—31.
25. Лакин Г. Ф. Биометрия. М.: Высшая школа; 1990.
26. Гублер Е. В., Генкин А. А. Применение непараметрических критери
ев статистики в медикобиологических исследованиях. Л.: Меди
цина; 1973.
27. Тумановский Ю. М., Ворновский В. А., Крюков В. М., Мальцева Л. Д.
Миокард: адаптационные возможности при гипероксии. В кн.: Ги
поксия: механизмы, адаптация, коррекция. Материалы 4 Рос. конф.
(с международным участием) 1214 октября 2005 г. М.: 2005. 109.
28. Яковлев В. Н., Леонов А. Н. Механизмы кислородного обеспечения
головного мозга при гипербарической кислородной терапии ост
рой кровопотери. Патол. физиология и эксперим. терапия 1983; 5:
19—22.
29. Виницкая Р. С., Неклюдова Г. В., Фокина Е. В., Чижов А. И. Вычисле
ние РvО2 по основным параметрам каскада кислорода, определяе
мым неинвазивно. В кн.: Патофизиология органов и систем. Типо
вые патологические процессы (экспериментальные и клинические
аспекты). Материалы 1 Рос. конгр. по патофизиологии. М.; 1996.
104.
30. Winegrad S. Endotelial cell regulation of contractility of the heart. In:
Annu. Rev. Physiology. Palo Alto (Calif) 1977; 59. 505—525.
31. Яковлев В. Н. Типы компенсации нарушения кислородного гомео
стаза в головном мозге при гипербарической кислородной терапии
острой кровопотери. В кн.: Быков Э. Г. (ред.) Активаторы и ингиби
торы биологических процессов. Сб. науч. тр. Воронеж; 1982. 49—52.
Поступила 02.05.07
Освежающий цикл лекций
Ассоциации регионарной анестезии и лечения острой боли
Уважаемые коллеги!
Общероссийская общественная организация «Ассоциация регионарной анестезии и лечения ост
рой боли» приглашает принять участие в освежающем цикле лекций.
Основанная в 2006 году, Ассоциация регионарной анестезии и лечения острой боли считает про
светительскую и образовательную деятельность основной задачей. Ежеквартально выходит журнал
«Регионарная анестезия и лечение острой боли». Журнал тиражом 3000 экземпляров рассылается под
писчикам бесплатно. При поддержке Ассоциации выпущен ряд образовательных плакатов для специа
листов по регионарной анестезии и лечению боли.
В рамках V Всероссийской междисциплинарной конференции «Критические состояния в аку
шерстве и неонатологии» проходил первый освежающий цикл лекций. В нем принимали участие не
только отечественные специалисты, но и ведущие ученые Европейского сообщества регионарной анес
тезии. Нынешнее мероприятие состоится 7 декабря в Москве. В программе — лекции известных рос
сийских и зарубежных специалистов. Материалы второго освежающего цикла будут изданы в дополни
тельном выпуске журнала «Регионарная анестезия и лечение острой боли».
Для участия в курсе освежающего цикла лекций необходимо заполнить регистрационную форму,
а также оплатить организационный взнос.
Заполнить регистрационную форму можно также на официальном вебсайте научных и образова
тельных мероприятий сайта «Critical»: http://www.critical.ru/conf
Подробную информацию можно получить у ответственного менеджера
освежающего цикла лекций — Рудаковой Юлии Михайловны.
Телефон: + 7 921 220 4444.
Факс: +8 (8142) 57+00+84, +8 (8142) 57+00+95.
Адрес электронной почты: conf@critical.ru
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
47
www.niiorramn.ru
ЭНДОТОКСИКОЗ КАК СОДЕРЖАНИЕ
ПОСТРЕАНИМАЦИОННОЙ БОЛЕЗНИ
ПРИ ОСТРЫХ ОТРАВЛЕНИЯХ
Е. А. Лужников, Ю. С. Гольдфарб, К. К. Ильяшенко
НИИ скорой помощи им. Н. В. Склифосовского, Москва
Endotoxicosis as the Contents
of Posresuscitative Disease in Acute Poisoning
Ye. A. Luzhnikov, Yu. S. Goldfarb, K. K. Ilyashenko
N. V. Sklifosovsky Research Institute of Emergency Care, Moscow
Цель исследования. Изучить особенности диагностики и лечения эндотоксикоза как проявления постреанимаци+
онной болезни при острых экзогенных отравлениях. Материалы и методы. Использование клинико+лаборатор+
ных и статистических методов диагностики эндотоксикоза, осложнившего течение острых отравлений наркотика+
ми, психофармакологическими средствами и прижигающими жидкостями, и применение комплексной
физико+химической детоксикации для его лечения у 554 больных. Результаты. Установлено, что при изучаемой
патологии наблюдается 3 стадии развития эндотоксикоза — от функциональных (начальных) до развитых и тер+
минальных клинико+лабораторных проявлений в виде полиорганной недостаточности. Наилучшие лечебные ре+
зультаты достигаются на фоне использования эффективных лечебных мероприятий уже в начальной стадии эндо+
токсикоза, что позволяет существенно снизить летальность и частоту пневмоний, уменьшить сроки разрешения
пневмоний. Основной вклад в сокращение частоты летальных исходов при острых отравлениях связан с физико+
химической детоксикацией, значительно уменьшающей влияние интоксикационного фактора постреанимацион+
ной болезни. Заключение. При диагностике эндотоксикоза у больных с острыми экзогенными отравлениями необ+
ходимо учитывать весь комплекс типичных изменений маркеров эндотоксикоза и показателей гомеостаза:
гематологических, иммунологических, гемореологических, показателей ПОЛ/АОС, которые необходимо свое+
временно корригировать с помощью основных эфферентных методов искусственной детоксикации (гемосорбция,
гемодиафильтрация, гемофильтрация) с обязательным использованием физио+ и химиогемотерапии (лазерно+
ультрафиолетовая гемотерапия, инфузии гипохлорита натрия). Ключевые слова: острые отравления; эндотокси+
коз; физико+химическая детоксикация.
Objective: to study the specific features of the diagnosis and treatment of endothoxicosis as a manifestation of postresus+
citative disease in acute exogenous poisoning. Subjects and methods. Clinical, laboratory, and statistical methods of the
diagnosis of endotoxicosis complicating the course of acute poisoning by narcotics, psychopharmacological agents, and
cauterants, as well as complex physicochemical detoxification were applied to 554 patients. Results. The study pathology
has been ascertained to have 3 developmental stages — from functional (primary) to developed and terminal clinical and
laboratory manifestations as multiple organ dysfunctions. The best therapeutic results are achieved by effective thera+
peutic measures just in early+stage endotoxicosis, by substantially reducing the rates of death and pneumonia and the time
of the latter's resolution. The major contribution to the reduction in the rate of death due acute poisoning is associated
with physicochemical detoxification that considerably lessens the influence of the intoxication factors of postresuscita+
tive disease. Conclusion. When diagnosing endotoxicosis in patients with acute endogenous intoxication, it is necessary
to keep in mind a whole spectrum of typical changes in endotoxicosis markers and homeostatic parameters: hematologi+
cal, blood rheological, lipid peroxidation/antioxidative systems, which should be timely corrected by the basic efferent
artificial detoxification techniques (hemosorption, hemodiafiltration, hemofiltration), by compulsorily employing physio+
and chemohemotherapy (laser+ultraviolet hemotherapy, sodium hypochlorite infusion). Key words: acute intoxications,
endotoxicosis, physiochemical detoxification.
В семидесятых годах прошлого века отечествен
ные родоначальники реаниматологии — академик
РАМН В. А. Неговский с сотрудниками (1979) [1] пред
ложили новую нозологическую единицу заболеваний
человека — постреанимационную болезнь. Они рассма
тривали ее как совокупность ряда патологических про
цессов, возникающих во время и после проведения ре
нимационных мероприятий. В их составе выделялись
два основных патогенетических фактора: 1) экстре
48
мальный, сопровождающий воздействия, нарушающие
работу жизнеобеспечивающих органов дыхания и кро
вообращения; 2) интоксикация продуктами патологи
ческого обмена веществ.
Если ведущим явлением в остром периоде постре
анимационной болезни считалась гипоксия со всеми
связанными с ней патофизиологическими нарушения
ми, то ко второму фактору, кроме чрезмерного самопо
вреждающего действия вегетативной адаптационной
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Отравления и интоксикации при критических состояниях
стрессреакции, никаких конкретных механизмов раз
вивающейся интоксикации определено не было.
В дальнейшем, изучение патологического состоя
ния, связанного с нарушением гомеостаза вследствие
накопления в организме токсичных веществ эндогенно
го происхождения, приобрело большую актуальность
благодаря общему пониманию универсального характе
ра данной патологии, названной эндотоксикозом (Э),
для больных реанимационного профиля и существен
ным успехам в его лечении с применением эфферент
ных методов искусственной детоксикации организма
(аферетических, диализнофильтрационных, сорбцион
ных). В настоящее время в реанимационной практике
диагностике и лечению этого синдрома уделяется боль
шое внимание, поскольку его развитие после ликвида
ции проявлений острой дыхательной и сердечнососу
дистой недостаточности считается основной причиной
полиорганной недостаточности и задержки успешной
реабилитации больных [2—8]. В 1989 г. [9] нами были
опубликованы данные по диагностике и лечению Э при
острых отравлениях.
Наряду с этим отрадным положением остается
много нерешенных проблем, которые накапливаются по
мере расширения практического опыта борьбы с этой
патологией. Это прежде всего очевидная необходи
мость дальнейшего усовершенствования и разработки
новых методов диагностики, более презентабельных,
чем определение в биосредах организма «средних моле
кул» (СМ), и методов профилактики и лечения, боль
шое многообразие которых в настоящее время скорее
мешает, чем помогает в практической работе. Поэтому
требуется комплексная оценка их индивидуальной эф
фективности и показаний к применению.
Материалы и методы
Клиниколабораторная картина Э изучалась при обследо
вании 198 больных (мужчин и женщин в возрасте 18—82 лет)
с острыми отравлениями: наркотиками (Н) — 58, психофарма
кологическими средствами (ПФС) — 122 и прижигающими
жидкостями (ПЖ) — 18. При этом было также обследовано 20
больных, регулярно употребляющих наркотики более 1 года,
так как острые отравления указанными ядами происходили на
этом фоне.
Уровень Э оценивали по содержанию в крови СМ (Габри
элян Н. И. и соавт.), снижению связывающей способности сы
вороточного альбумина, включающей определение общей
(ОКА) и эффективной (ЭКА) концентрации альбумина (Доб
рецов Г. Е., Миллер Ю. И.; Грызунов Ю. А. и соавт.), а также по
значениям гематологических индексов интоксикации лейко
цитарного (ЛИИ) (КальфКалиф Я. Я.) и индекса сдвига ней
трофилов (ИСН) (Капитаненко А. М., Дочкин И. М.). Из по
казателей
гомеостаза
оценивали
гемореологические
агрегационную активность эритроцитов (АЭ) и тромбоцитов
(АТ) (Шестаков В. А., Александрова Н. А.; Born), вязкость кро
ви и плазмы, измеряемые при скоростях сдвига от 250 с1 до 10 с1
и их удельные значения (Селезнев С. А., Мазуркевич Т. С.), а
также время свертывания крови, содержание в крови фибри
ногена (Рутберг Р. Г.), ее фибринолитическую активность (Ба
луда В. П. и соавт.) и деформируемость эритроцитов (Демен
тьева И. И., Ройтман Е. В.). В иммунограммах учитывали
уровень лейкоцитов, лимфоцитов, относительное и абсолют
ное содержание Тлимфоцитов (Joudal et al.), уровень в крови
иммуноглобулинов (Manchini et al.), циркулирующих иммун
ных комплексов (ЦИК) (Haskova et al.; Горячева Н. В. и со
авт.), а также состояние фагоцитоза нейтрофилов по латекс и
НСТтесту (Басина Х. Я., Стаховский Е. В.; Бажора Ю. И. и со
авт.). Изменения перекисного окисления липидов и антиокси
дантной системы в крови (ПОЛ/АОС) характеризовались
уровнем диеновых конъюгатов (ДК) (Каган В. Е. и соавт.), ма
лонового диальдегида (МДА) (Гаврилов В. Б. и соавт.), αтоко
ферола (ТФ) (Duggan) и церулоплазмина (ЦП) (Ravin), а дис
баланс ПОЛ/АОС оценивали по интегральному коэффициенту
дисбаланса К (Давыдов Б. В.). Изменение уровня в крови би
огенных аминов определяли по содержанию серотонина (Ко
ган Б. М., Нечаев Н. В.) и гистамина (Shore et al.).
Для ускорения выведения гидрофильных токсикантов
при отравлениях средней тяжести использовали форсирован
ный диурез [10]. В тяжелых случаях при 554 отравлениях
ПФС (369) и фосфорорганическими соединениями (ФОС)
(185) прибегали к комплексной физикохимической детокси
кации: до гемосорбции (ГС) проводили магнитную гемотера
пию (МГТ), либо осуществляли ГС в комбинации с ультрафи
олетовой гемотерапией (УФГТ), либо в качестве
первоочередных детоксикационных мероприятий выполняли
МГТ до ГС, а затем УФГТ в процессе ГС. При отравлениях
ПФС с наиболее высокими концентрациями в крови экзои
эндотоксикантов их усиливали химиогемотерапией (ХГТ) с
помощью инфузий гипохлорита натрия (ГХН) по ходу ГС
(0,06% раствор) либо через 6—24 ч после их окончания прибе
гали к лазерной (ЛГТ) или лазерноультрафиолетовой
(ЛУФГТ) гемотерапии. При развитии пневмоний сеансы
УФГТ и ЛГТ повторяли (от 2 до 7). В случаях перорального
приема яда с образованием их массивных депо в кишечнике
проводили также кишечный лаваж (КЛ) зондовым методом
[10]. МГТ осуществляли устройствами, генерирующими неод
нородные импульсные (ИМП) или постоянные (ПМП) маг
нитные поля (МП), а УФГТ и ЛГТ, соответственно, аппарата
ми МД73М «Изольда» и «ИзольдаЭЛОК», причем ЛУФГТ
выполняли в последовательности УФГТЛГТ.
Результаты и обсуждение
Развитие и основные принципы лечения Э при
острых отравлениях представляются нам следующим
образом (рис. 1). На первой стадии, по своим времен
ным рамкам совпадающей с токсикогенной стадией,
имеют место преимущественно функциональные из
менения со стороны органов и систем гомеостаза, а
при тяжелых отравлениях присоединяются и сомато
генные синдромы, лишенные строгой специфичности:
токсический шок, токсикогипоксическая энцефалопа
тия и острая дыхательная недостаточность.
Наиболее характерные лабораторные проявле
ния Э при указанных выше отравлениях представлены
в табл. 1. Как видно из таблицы, исходные (при по
ступлении и в ближайшие часы после него) уровни
СМ при отравлениях Н и ПФС оказались довольно
близкими, достоверно превышая норму в 1,4 и 1,5 раза.
В то же время при отравлениях ПЖ содержание СМ
было гораздо выше, достоверно превышая норму в 3,4
раза. Содержание в крови СМ явилось основным лабо
раторным критерием выраженности Э, так как накоп
ление СМ вызывает повреждение биологических мем
бран, ткани легких, иммунодепрессию и другие
отрицательные эффекты [11—13]. В этой же группе
больных наиболее высоким был уровень ЛИИ и на
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
49
www.niiorramn.ru
ТОКСИКОГЕННАЯ СТАДИЯ ОТРАВЛЕНИЙ
СОМАТОГЕННАЯ СТАДИЯ ОТРАВЛЕНИЙ
Диагноз
СТАДИИ ЭНДОТОКСИКОЗА
1 — начальная
2 — развитая
3 — терминальная
Функциональные нарушения
показателей гомеостаза
Диагностика вида отравлений,
органных и гомеостатических
нарушений: гемореологичес+
ких, иммунных и др.
Клинико+лабораторные проявле+
ния эндотоксикоза
Определение характера и выра+
женности эндотоксикоза и дина+
мический контроль лабораторных
показателей эндотоксикоза, нару+
шенных функций и систем
Органная (полиорганная)
недостаточность
Определение тяжести нару+
шений пораженных органов
Выведение яда из организма
Удаление продуктов нарушенного метаболизма и деструкции
тканей из биосред (крови, плазмы, лимфы, кишечника и др.)
Эфферентная терапия: сорбционно+диализная, аферетическая, кишечный лаваж, форсированный диурез
Лечение
Программное лечение
Стимуляция естественной детоксикации физио+ и химиогемотерапия:
магнитная, ультрафиолетовая, лазерная гемотерапия, инфузии гипохлорита натрия, ГБО
Программное лечение
Реанимационные мероприятия (шок, ОДН)
Симптоматическая терапия: реологическая, иммуностимулирую+
щая, антибактериальная, антипротеолитическая и др.
Трансплантация органов
Антидотная терапия
Рис. 1. Принципы диагностики и лечения эндотоксикоза при острых отравлениях.
близком к нему — значения ИСН при отравлениях
наркотиками.
С указанными выше изменениями связаны также
характерные нарушения показателей гомеостаза, выра
женность которых во многом предопределяет дальней
шее течение и исход при данной патологии (табл. 1).
Исходная картина иммунитета укладывается в
понятие синдрома токсической иммунной депрессии
[14]. Это характеризуется лейкоцитозом, наибольшим
при отравлениях ПЖ, и снижением содержания лим
фоцитов, наиболее глубоким при отравлениях ПЖ и
ПФС — в 2,7 раза и 2,9 раза по отношению к норме, со
ответственно.
Обращает на себя внимание достоверно повы
шенное содержание Тлимфоцитов при отравлениях
ПЖ (на 38% выше нормы), тогда как у больных двух
других групп этот показатель от нормы существенно
не отличался. Данная ситуация, возможно, связана со
стимуляцией защитных реакций при ожоге слизистых
желудочнокишечного тракта и, наоборот, с их подав
лением при действии препаратов, угнетающих ЦНС.
Соответственно при отравлениях Н и ПФС наблюдал
ся наименьший абсолютный уровень Тлимфоцитов,
причем его почти двукратное снижение по отношению
к норме у больных с отравлениями ПФС, помимо при
веденного выше механизма, обусловлено и значитель
ным падением относительного содержания лимфоци
тов в целом. Что же касается Влимфоцитов, то на
фоне заметного снижения их относительного содержа
50
ния во всех трех группах больных (на 28—43%) паде
ние их абсолютного числа оказалось наибольшим при
отравлениях ПФС и ПЖ (практически в 2 раза). Это,
повидимому, отражается на уровне в крови иммуног
лобулинов: при отравлениях Н имеет место снижение
только уровня иммуноглобулинов А, тогда как при от
равлениях ПФС уменьшается содержание всех видов
иммуноглобулинов (на 9,2—23%), а при отравлениях
ПЖ — падает содержание иммуноглобулинов А и М,
причем снижение последнего наибольшее — в 1,4 раза.
Как известно, иммуноглобулин М реализует свою за
щитную роль в отношении грамотрицательных бакте
риальных токсинов [15—17] и поэтому значительные
нарушения этого параметра могут способствовать уси
лению проявлений Э.
В состоянии фагоцитоза обращает на себя внима
ние значительная активация кислородозависимого ме
таболизма нейтрофилов — при отравлениях Н его уро
вень увеличился почти на 85%, а при отравлениях ПЖ
он возрос особенно заметно — почти в 4 раза. Известно,
что чрезмерная активация метаболизма нейтрофилов
может привести к их аутоагрессии, что происходит
вследствие окисления липидов и, особенно, арахидоно
вой кислоты с появлением хемоаттрактантов, увеличи
вающих миграцию нейтрофилов к месту их образова
ния. При этом могут активироваться перекисные
процессы в крови с последующими значительными по
вреждениями собственных тканей [18—21], в силу чего
такие нарушения, на наш взгляд, требуют энергичной
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Отравления и интоксикации при критических состояниях
Таблица 1
Лабораторные проявления эндотоксикоза при различных видах острых отравлений
Показатель
СМ, ед. опт. пл.
ЛИИ, ед.
ИСН, ед.
ОКА, г/л
ЭКА, г/л
Лейкоциты, 106/л
Лимфоциты, %
Тлимфоциты, %
Тлимфоциты, 106/л
Влимфоциты, %
Влимфоциты, 106/л
Иммуноглобулины, г/л:
А
М
G
Фагоцитоз, %:
латекстест
НСТтест
ЦИК, у. е./мл:
общее содерж.
Б
С
М
АЭ, % опт. пл.
АТ, % опт. пл.
ОВК, ед.
УВК при 10 с1, сПз
ВП, сПз
Гематокрит, %
ДК, D233 /мл•мг
МДА, нмоль/мл
ТФ, мкг/мл•мг
ЦП, мг/100 мл
К, отн. ед.
Норма
Значение показателей при различных видах отравлений
ПФС (n=35)
Н (n=38)
ПЖ (n=30)
исход
% контроль+ %
исход
%
исход
%
ная группа
0,23±0,02
1,0±0,5
0,06
47,8±1,0
46,8±0,77
6,5±2,5
28±9
55±3
920±40
15±1,5
190±15
0,35±0,02*
4,3±0,5**
0,13±0,0**
—
—
10,4±1,4
10,2±1,4*
50±3,5
473±52**
10±1,3*
100±20,5**
52
330
117
—
—
60
64
9,1
49
33
47
0,32±0,02*
2,14±1,1
0,05±0,02
—
—
8,20±0,7
19,5±2,13
63,1±1,9*
964±134
10,4±1,3*
154±24,5
39
114
17
—
—
26
30
15
4,8
31
19
0,35±0,01**
5,3±1,0**
0,27±0,1
—
—
11,2±1,3
14,2 ±1,7
51,4 ±2,7
759±127
10,8 ±1,2*
168 ±31,8
52
430
350
—
—
72
49
6,5
18
28
12
0,78±0,18**
5,35±0,5**
0,22±0,02
42,6±1,6*
23,0±2,8**
13,1±1,8*
9,7±1,8*
76,0±4,4**
862±95
8,5±1,2**
97,3±17,7**
239
435
267
11
51
102
65
38
6,3
43
49
2,2±0,2
1,5±0,1
12±1,2
1,7±0,2
1,3±0,1
10,9±0,7
23
13
9,2
2,55±0,21
2,02±0,19*
16,3±0,8*
16
35
36
1,7±0,1*
1,5±0,1
13,5±0,7
23
0
12
2,15±0,32
1,05±0,14*
12,4±0,78
2,3
30
3,3
45±3
8,6±0,3
56±3*
10,6±0,9*
24
23
43,9±2,9
16,07±2,7*
2,4
87
52,8 ±2,3*
15,9 ±1,8**
17
85
48,6±7,41
33,2±6,5**
8,0
286
145±4
26±2
43±1
76±2
10,5±0,5
24,5±1,4
5,3±0,12
0,16±0,01
1,3±0,09
39,7±0,8
0,6±0,03
1,24±0,07
3,24±0,15
31,8±0,15
1,1±0,1
259±35*
29,6±5,3
62,4±9,3*
167±23,7**
15,5±1,7*
42,3±8,6*
5,58±0,37
0,20±0,020
1,6±0,10*
48,2±1,6**
1±0,15*
1,14±0,2
5,64±0,4**
29,0±2,16
0,73±0,1*
78,6
13,8
45,1
120
48
73
5,3
25
23
21
67
8,1
74
8,8
34
406±44**
180
34±5,9
30,8
115±14**
167
257±27**
238
20±5,10
90
36±6,1
47
10,4±0,6**
96
0,23±0,01** 44
1,7±0,04**
31
45,6±1,6*
15
0,45±0,05* 25
2,74±0,22** 121
5,96±0,42** 84
41,3±2,9*
30
0,7±0,2
36
31934**
23,73,8
78,67,4**
216±26**
12±2,1
36±7,4
11±0,9**
0,21±0,03
1,6±0,04**
47±1,5**
0,8±0,12
3,3±0,43**
7,32±0,54**
26,6 ±1,91
3,4±0,8*
120
8,8
82,8
184
14
47
108
31
23
18
33
166
126
16
209
241±24,6*
18,4±4,4*
62±11,2
160±19,9*
13,6±0,8**
33,7±11,6
5,67±0,49
0,22±0,01**
1,75±0,06**
46,8±3,4*
1,82±0,42*
2,39±0,42*
5,2±0,49**
28,0±4,34
3,38±0,94*
66,2
29,2
44,2
110
30
38
7,0
38
35
18
203
93
60
12
207
Примечание. % — по отношению к норме;
0
— 0,05<p<0,1; * — p<0,05;
коррекции. С учетом связи усиления свободноради
кальных процессов с активацией ПОЛ [22] эта коррек
ция может заключаться в раннем применении антиок
сидантных препаратов и методов физиогемотерапии —
ЛГТ и ЛУФГТ, известных своей способностью к норма
лизации ПОЛ [23, 24].
Отражением детоксикационной функции им
мунной системы является уровень в крови ЦИК, кото
рый во всех трех группах оказался статистически зна
чимо повышенным, наиболее при отравлениях Н и
ПФС — преимущественно за счет высоко токсичных
МЦИК (увеличение содержания в 2,8 раза и 2,1 раза),
свидетельствуя о нарушении их элиминации [25].
Для гемореологических сдвигов типичным
оказался синдром повышенной вязкости крови [26]
с отклонением исследуемых показателей от нормы
в 1,2—2,3 раза, что сопровождается активацией аг
регации эритроцитов и тромбоцитов, ростом вязко
сти крови и плазмы, измеряемых при различных
скоростях сдвига, а также их удельных значений.
Наиболее измененной оказалась агрегация эритро
**
— p<0,01.
цитов и тромбоцитов при отравлениях ПФС, кото
рая увеличивалась соответственно в 1,5 раза и более
чем в 1,7 раза. Заметно изменялась агрегация кле
ток крови и при отравлениях ПЖ, где отмечено ее
увеличение в 1,3 раза и 1,4 раза. Можно допустить,
что это связано с транспортировкой клетками экзо
и эндогенных токсикантов, продолжительное время
присутствующих в крови.
Что же касается вискозиметрических данных, то
следует отметить, что по сопоставимым параметрам
наибольшие нарушения относительной вязкости кро
ви наблюдаются при отравлениях Н (увеличение в 2,1
раза), а наименьшие — при отравлениях ПФС. Учиты
вая примерно одинаковый рост гематокрита (на 18—
21%), не отвечающий при этом изменениям вязкости
крови, причину таких изменений вязкости следует ис
кать, видимо, в сдвигах белковых и других биохимиче
ских характеристик крови. В то же время значения
удельной вязкости крови при 10 с1, наибольшие при
отравлениях ПЖ, свидетельствуют о преобладающем
нарушении микроциркуляции у больных с данной па
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
51
www.niiorramn.ru
тологией, при которой проявления экзотоксического
шока наиболее близки к классическим.
Следует отметить наибольшее повышение уров
ня в крови биогенных аминов при отравлениях ПЖ,
что, видимо, также документирует выраженность экзо
токсического шока в этой группе больных.
Среди больных с отравлениями ПЖ, кроме того,
преобладают изменения в системе ПОЛ/АОС: содер
жание в крови ДК повышается более чем в 3 раза, а
МДА в 1,9 раза. Серьезный рост уровня МДА (в 2,7 ра
за) отмечается также при отравлениях Н, а при отрав
лениях ПФС указанные нарушения наступают позже
[27]. Противодействие активации ПОЛ имеет место
только со стороны ТФ, что при отравлениях Н и ПЖ
не предотвращает выраженного дисбаланса между си
стемами ПОЛ/АОС в сторону активации ПОЛ.
Таким образом, наибольшие проявления Э име
ют место при отравлениях ПЖ, что связано с непо
средственным преимущественно местным деструктив
ным действием этих токсикантов на ткани,
приводящим к быстрому нарастанию уровня Э. При
отравлениях Н имеющие место выраженные проявле
ния Э, как следует из приведенных выше данных, в
значительной мере обусловлены предшествующей
хронической наркотизацией больных и поэтому их
коррекция требует долгосрочной программы, выходя
щей за рамки периода интенсивной терапии. При от
равлениях же ПФС, когда Э формируется на фоне
опережающих по выраженности нарушений показате
лей гомеостаза, имеются наилучшие возможности для
проведения лечебных мероприятий профилактическо
го характера.
В целом же указанные изменения показателей
гомеостаза свидетельствуют о глубоких нарушениях
адаптационных реакций организма, требующих экс
тренной коррекции.
На второй стадии (рис. 1) развиваются отчетли
вые клинические признаки Э с органными нарушени
ями, среди которых помимо хорошо известных (ожо
говая болезнь при отравлениях ПЖ, пневмония,
алкогольный делирий, алкогольная и наркотическая
абстиненция, гепатонефропатия), обращает на себя
внимание синдром токсикогипоксической энцефало
патии, диагностика и лечение которого требуют интен
сивного изучения.
Также необходимо совершенствование лечебно
диагностических мероприятий на третьей стадии Э,
связанной с развитием органной или полиорганной
недостаточности, где исход заболевания определяется
своевременностью и эффективностью временного за
мещения нарушенных функций.
В комплексной терапии Э сохраняют свои устой
чивые позиции мероприятия, проводимые в ранние
сроки, направленные на очищение крови от экзо и эн
догенных токсикантов и эффективную коррекцию на
рушенных параметров гомеостаза, что значительно
снижает риск прогрессирования органных поражений.
При этом решающее значение имеют эфферентные ме
52
тоды, особенно сорбционные и КЛ. Использование ГС
сопровождалось действенным очищением крови от
СМ (элиминация 13—55%). В ходе исследований, про
веденных в нашем отделении [28], СМ были также об
наружены в содержимом кишечника при КЛ (в сред
нем от 1,12 ед. опт. пл. до 2,99 ед. опт. пл.), что
указывает на важную роль детоксикации энтеральной
среды, так как после окончания КЛ уровень СМ в кро
ви снижался на 30%.
Значительно улучшить результаты лечения поз
волило использование физикохимической гемотера
пии, результаты которой связаны со специфическими
особенностями лечебных механизмов каждого из ис
пользуемых методов —с гемореологическим эффектом
магнитной гемотерапии (МГТ), иммунокорригирую
щим влиянием ультрафиолетовой гемотерапии
(УФГТ) и способностью лазерной гемотерапии (ЛГТ),
кроме этого, обеспечить более полноценное функцио
нирование систем ПОЛ/ АОС [29].
МГТ, проводимая до ГС, при оптимизации ее па
раметров способствует также существенному, двукрат
ному, усилению элиминации СМ в процессе ГС до
56,1±4,6% [30]. После УФГТ быстро (в течение 2—5
суток) уменьшаются ЛИИ и ИСН, в части случаев до
стигая нормы, что соответствует ее отмеченному им
мунотропному эффекту.
Более полноценная коррекция нарушенных по
казателей гомеостаза связана с сочетанием МГТ и
УФГТ, а также с ЛУФГТ. Сочетанная физиогемотера
пия обнаруживает качественно новые детоксикацион
ные возможности, позволяющие непосредственно по
сле ЛУФГТ добиться существенного снижения
содержания в крови СМ (на 12—26%), а через сутки
после нее — уровня МЦИК (на 22%). Возможно, это
связано с ростом функциональной активности нейтро
филов и макрофагов, что улучшает поглощение и эли
минацию указанных метаболитов.
Сочетанная физиогемотерапия приводит также к
усилению количественных изменений нарушенных
показателей гомеостаза (пролонгирование дезагрега
ционного эффекта на клетки крови до 3—5 суток, нара
стание потенциала метаболической активности фаго
цитирующих нейтрофилов без чрезмерного роста их
собственной метаболической активности, грозящего
тканевой аутоагрессией, и более действенная коррек
ция гуморального звена иммунитета). Кроме того, на
фоне сочетанной физиогемотерапии достигаются и ка
чественно иные результаты (например, значительный,
на 25—77%, рост содержания в крови ЦП). Это способ
ствует наиболее полному восстановлению картины го
меостаза.
Детоксикации также способствует окисление
крови с помощью ГХН, что приводит к непосредст
венной биотрансформации СМ и быстрому снижению
их уровня в крови, после окончания инфузии ГХН до
стигающему 30%. При комбинации инфузий ГХН с
ГС сорбция СМ устанавливается на максимально вы
соком уровне и не зависит от предоперационного вве
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Отравления и интоксикации при критических состояниях
Таблица 2
Результаты использования комплексной физико+химической детоксикации при тяжелых отравлениях ПФС
Метод лечения
ГС
МГТГС
ГС+УФГТ
МГТГС+УФГТ
МГТ ГС+УФГТЛГТ
МГТГС+УФГТЛУФГТ
ХГТ+ГС+УФГТ
МГТГС+ХГТ+УФГТ
51
49
32
49
29
42
30
49
Число
умерших
(%)
Причины смерти:
интокси+ пневмония
кация (%)
(%)
28 (54,9)
23 (46,9)
11 (34,4)**
20 (40,8)
10 (34,4)
9 (21,4)*
9 (30,0)
10 (20,4)*
18 (35,3) 10 (19,6)
20 (40,8)
3 (6,1)
7 (21,9)
4 (12,5)
15 (30,6) 5 (10,2)
2 (6,9)*
8 (27,6)
3 (7,14)* 6 (14,3)
4 (13,3)* 5 (16,7)
5 (10,2)* 5 (10,2)
Продолжи+ Длитель+
тельность
ность
жизни умер+ комы,
ших, ч
ч
48,5±7,4
34,5±2,6**
56,8±11,6
47,1±5,3
67,8±14,5
81,5±26,3
53,9±10,8
93,3±24,4**
29,8±6,2
16,3±2,6**
13,1±1,6*
12,9±1,4*
17,8±3,0
14,5±3,4*
13,7±1,8*
13,1±1,4*
частота
(%)
Пневмонии:
леталь+ длитель+
ность
ность,
(%)
сут
24 (47,1) 10 (41,7) 17,8±2,5
10 (20,4)* 3 (30,0) 14,8±6,6
8 (25,0)* 4 (50,0) 10,2±2,0*
9 (18,4)* 5 (55,5) 7,5± 2,5*
11 (37,9) 8 (72,7) 8,5± 1,7*
15 (35,7) 6 (40,0) 8,2±2,2*
11 (36,7) 5 (54,4) 9,8± 1,8
11 (22,4)* 5 (45,4) 7,0± 1,4*
Примечание. Все сопоставления по сравнению с данными при использовании только ГС; * — p<0,05;
а
МГТ — ГС (ГД, ПД) + КЛ + ХГТ+УФГТ
б
МГТ — ГС (ГД, ПД) + КЛ + УФГТ — ЛУФГТ
Рис. 2. Схемы комплексной детоксикации организма при тя+
желых отравлениях психофармакологическими средствами.
а — с использованием комбинированной физикохимической
гемотерапии; б — с использованием сочетанной физиогемоте
рапии.
дения кровезаменителей (полиглюкин и т. п.), а при
дополнительном использовании МГТ темп сорбции
СМ повышается в 1,4 раза (с 30,2±1,3 мл/мин до
41,2±8,0 мл/мин).
Кроме того, имеется опыт лечения Э у токсико
логических больных, связанного с развитием острой
почечной и печеночнопочечной недостаточности, с
помощью плазмафереза, лечебной лимфореи и
фильтрационных модификаций гемодиализа — ге
мофильтрации (ГФ) и гемодиафильтрации (ГДФ)
[5, 7, 31—33].
Нами также обнаружена способность МГТ и
УФГТ в специальных режимах увеличивать клиренс
барбитуратов и амитриптилина на 25—120%.
В результате интенсивность естественной деток
сикации на фоне физикохимической гемотерапии по
вышается в 1,5—3 раза.
Полученные результаты позволили обосновать
упомянутые выше алгоритмы комплексной детоксика
ции, наиболее отвечающие принципам очищения орга
низма от эндогенных токсикантов наряду с экзогенны
ми (рис. 2). Итогом сложного воздействия сочетанной
и комбинированной физиогемотерапии на детоксика
ционный процесс явилось, кроме того, повышение бе
зопасности детоксикационных технологий, так как это
позволило минимизировать интенсивность применяе
мых воздействий, снизив ее в 2—3 раза: объем перфу
зии крови при ГС эквивалентно 0,7—1 объемам цирку
лирующей крови, энергию излучения УФГТ — до 70 Дж,
ЛГТ — до 12 Дж, МГТ — до 13,7 Дж за сеанс, а объем
инфузий ГХН — до 400 мл. Это практически исключи
ло развитие осложнений, связанных с использованием
указанных методов.
**
— 0,05<p<0,1.
В соматогенной стадии эффективность физико
химической гемотерапии (например, при пневмониях)
в первую очередь связана именно с коррекцией пока
зателей гомеостаза, учитывая их сохраняющиеся нару
шения в этом периоде. Кроме того, обеспечивается ус
тойчивое постепенное падение уровня в крови СМ, а в
итоге — положительная динамика патологического
процесса.
За последние годы обнаружилась высокая эф
фективность гипербарической оксигенации (ГБО)
при лечении острых отравлений. Гипербарический
кислород также положительно воздействует на нару
шенные параметры гомеостаза и течение Э. В то время
как широкое применение ГБО в токсикогенной стадии
пока еще ограничено, в соматогенной стадии при лече
нии токсикогипоксической энцефалопатии этим пу
тем достигаются хорошие результаты.
Необходимо отметить, что в соматогенной ста
дии существенно возрастает роль фармакотерапии.
Примером является успешное использование в нашем
отделении изолированных инфузий ГХН, мексидола и
СГОЛ140. Учитывая тем не менее достаточно частое
тяжелое течение осложнений, целесообразно изучение
физиогемотерапевтических и фармакологических воз
действий в сравнительном аспекте и возможностей их
комбинации.
Указанные подходы к коррекции эндотоксикоза
позволили улучшить результаты лечения: летальность
и частота пневмоний при отравлениях ПФС и ФОС
снизились в 1,2—2,7 раза; уменьшились сроки разре
шения пневмоний. Из табл. 2 следует, что основной
вклад в сокращение частоты летальных исходов при
острых отравлениях связан именно с физикохимичес
кой детоксикацией, уменьшающей влияние интокси
кационного фактора постреанимационной болезни —
прежде всего с ЛУФГТ и инфузиями ГХН.
Таким образом, в настоящее время в понятие
«постреанимационная болезнь» должен быть включен
синдром эндотоксикоза, во всяком случае в области
клинической токсикологии.
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
53
www.niiorramn.ru
Литература
1.
Неговский В. А., Гурвич А. М., Золотокрылина Е. С. Постреанимаци
онная болезнь. М.: Медицина; 1979.
2.
Уманский М. А., Пинчук Л. Б., Пинчук В. Г. Синдром эндогенной ин
токсикации. Киев: Наукова думка; 1979.
18. Лужников Е. А, Гольдфарб Ю. С., Ястребова Е. В., Здановская Л. К.
Влияние детоксикационной гемосорбции и физиогемотерапии на
иммунный статус организма при острых экзогенных отравлениях.
Анестезиология и реаниматология 1990; 4: 10—14.
3.
Беляков Н. А., Мирошниченко А. Г., Малахова М. Я. и др. Верифика
ция эндотоксикоза у больных с разлитым перитонитом. Эффер. те
рапия 1995; 1(2): 14—19.
19. Гамалей И. А., Каулин А. Б. Молекулярноклеточные механизмы
иммунной регуляции гомеостаза и проблемы математического мо
делирования. Красноярск; 1990.
4.
Лужников Е. А., Гольдфарб Ю. С. Коррекция нарушений химическо
го гомеостаза при острых экзогенных отравлениях. Эффер. тера
пия1995; 3: 3—12.
20. Маянский А. Н., Пикуза О. И. Клинические аспекты фагоцитоза. Ка
зань: Магариф; 1993.
5.
Мусселиус С. Г., Шиманко И. И., Александрова И. В. и др. Профилак
тика и лечение острой печеночнопочечной недостаточности при
острых отравлениях. В кн.: Актуальные вопросы диагностики и ле
чения острых эндотоксикозов. М.: НИИ СП им. Н. В. Склифосов
ского; 2000. 28—30.
6.
Федоровский Н. М., Афанасьев А. Н., Куренков Д. В. и др. Связываю
щая способность альбумина в оценке эндотоксемии и эффективно
сти активных методов детоксикации. В кн.: Грызунова Ю. А. и До
брецова Г. Е. (ред.) Альбумин сыворотки крови в клинической
медицине. М.: ГЕОТАР; 1998. 315—320.
7.
Мусселиус С. Г., Казакова Н. П., Мокроусова М. М., Рык А. А. Синд
ром позиционного сдавления мягких тканей при экзогенных отрав
лениях. В кн.: Особенности эндотоксикоза при острых отравлени
ях. М.: НИИ СП им. Н. В. Склифосовского; 2001. 28—30.
8.
Малахова М. Я. Эндогенная интоксикация как отражение компен
саторной перестройки обменных процессов в организме. Эффер.
терапия 2000; 6 (4): 3—14.
9.
Лужников Е. А., Гольдфарб Ю. С., Медвежникова О. В., Кутушов М. В.
К вопросу о развитии эндотоксикоза в токсикогенной стадии ост
рых отравлений. В кн.: Детоксикационная терапия при травматиче
ской болезни и острых хирургических заболеваниях. Респ. сб. Лен.
НИИ СП. Л.; 1989. 150—160.
10. Лужников Е. А., Костомарова Л. Г. Острые отравления: Руководст
во для врачей. М.: Медицина; 2000.
11. Симбирцев С. А., Беляков Н. А. Микроэмболии легких. Л.: Медици
на; 1986.
12. Владыка А. С., Левицкий Э. Р., Поддубная Л. П. Средние молекулы и
проблема эндогенной интоксикации при критических состояниях
различной этиологии. Анестезиология и реаниматология 1987; 2:
37—42.
13. Navarro J., Tauraine J. L., Carre C. Immunodepressive effect of middle
molecule. Cel. Immunol. 1977; 31: 349—354.
14. Ананченко В. Г., Лужников Е. А., Алехин Ю. Д. и др. Изменения им
мунитета при острых отравлениях психоторопными препаратами.
Клинич. медицина 1986; 9: 111—113.
15. Петров Р. В. Иммунология. М.: Медицина; 1987.
16. Кукуй Л. М., Попов Ю. В., Холмогоров В. Е. Гуморальный и иммун
ный ответ на реинфекцию облученной ультрафиолетовым светом
аутокрови у больных с ишемической болезнью сердца. В кн.: Моле
кулярноклеточные механизмы иммунной регуляции гомеостаза и
проблемы математического моделирования. Красноярск; 1990.
17. Сачек М. Г., Косинец А. Н., Адаменко Г. П. Иммунологические аспек
ты хирургической инфекции. Витебск; 1994.
54
21. Ward P. A., Mulligan M. S., Warren J. S. Neutrophils, cytokines, oxygen
radicals and lung injury. In: Faist E., Meakins J., Schildberg F.W. (eds.):
Host defense dysfunction in trauma, shock and sepsis. SpringerVerlag
Berlin, Heidelberg, N. Y.; 1993. 181—189.
22. Литвицкий П. Ф. (ред.). Патофизиология. М.: Медицина; 1997.
23. Лужников Е. А., Гольдфарб Ю. С., Ястребова Е. В. Механизмы деток
сикационного эффекта физикохимической гемотерапии при ост
рых экзогенных отравлениях. Анестезиология и реаниматология
2000; 6: 2—9.
24. Гольдфарб Ю. С., Давыдов Б. В., Лужников Е. А. и др. Влияние соче
танной физиогемотерапии на состояние перекисного окисления
липидов и антиоксидантной системы в крови при острых отравле
ниях психотропными и снотворными средствами. В кн.: 8 конф.
Моск. общва гемафереза. М.; 2000. 72.
25. Чучалин А. Г., Масуев К. А., Шуркалин Б. К. и др. Поражение легких
при болезнях иммунных комплексов и первый клинический опыт
применения гемосорбции. Тер. архив 1981; 11: 15—18.
26. Радзивил Г. Г., Минскер Г. Д. Реологические свойства крови у боль
ных в терминальных состояниях. Анестезиология и реаниматоло
гия 1985; 2: 22—27.
27. Мелконян Ш. Л. Детоксикационный эффект сочетанной физиоге
мотерапии при острых отравлениях психотропными и снотворны
ми средствами: дис…. канд. мед. наук. М.; 2000.
28. Маткевич В. А., Лужников Е. А., Гольдфарб Ю. С. и др. Использова
ние кишечного лаважа для коррекции эндотоксикоза при острых
отравлениях психофармакологическими средствами. В кн.: 12
конф. Моск. общва гемафереза. М.; 2004. 35.
29. Лужников Е. А., Гольдфарб Ю. С., Бадалян А. В. и др. Лазерная гемо
терапия при острых экзогенных отравлениях. Токс. вестн. 1997; 4:
2—7.
30. Гольдфарб Ю. С., Лужников Е. А., Новосельцев В. Н. и др. Токсикоме
трическая оценка физикохимических методов детоксикации при
острых лекарственных отравлениях. В кн.: Сорбционные, электро
химические и гравитационные методы в современной медицине.
М.; 1999. 26—27.
31. Ямпольский А. Ф. Мембранные эфферентные методы в интенсив
ной терапии почечной и полиорганной недостаточности. Вестн. ин
тенс. терапии 1999; 5 (6): 122—125.
32. Лужников Е. А., Гольдфарб Ю. С., Мусселиус С. Г. Детоксикационная
терапия: Руководство. СПб.: Издво Лань; 2000.
33. Van Bommel E. F. H. Should continuous renal replacement therapy be
used for «nonrenal» indication in critically ill patients with shock?
Resuscitation 1977; 33 (3): 257—270.
Поступила 22.06.07
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Отравления и интоксикации при критических состояниях
КОРРЕКЦИЯ ТРАНСПОРТА КИСЛОРОДА
И МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ ПРИ ОСТРЫХ
ОТРАВЛЕНИЯХ ВЕЩЕСТВАМИ НЕЙРОТРОПНОГО ДЕЙСТВИЯ
Г. А. Ливанов, Б. В. Батоцыренов, А. Н. Лодягин,
М. В. Александров, Х. В. Батоцыренова, В. Н. Мирошниченко
НИИ скорой помощи им. И. И. Джанелидзе, СанктПетербург;
Федеральное государственное учреждение науки;
Институт Токсикологии Федерального медикобиологического агенства России, СанктПетербург;
Городская клиническая больница скорой медицинской помощи им. В. В. Ангапова, УланУдэ
Correction of Oxygen Transport and Metabolic Disturbances
in Acute Poisoning by Neurotropic Substances
G. A. Livanov, B. V. Batotsyrenov, A. N. Lodyagin, M. V. Aleksandrov,
Kh. V. Batotsyrenova, V. N. Miroshnichenko
I. I. Dzhanelidze Research Institute of Emergency Care, Saint Petersburg
Institute of Toxicology, Federal Biomedical Agency of Russia, Saint Petersburg
V. V. Angapov City Clinical Hospital of Emergency Care, UlanUde
Цель настоящей работы — изучить возможность фармакологической коррекции с помощью препаратов перфторана и
цитофлавина нарушений кислородотранспортных систем и метаболических процессов у больных в критическом со+
стоянии вследствие острых отравлений нейротропными ядами. Материалы и методы. У 62 больных с наиболее тя+
желыми формами острых отравлений нейротропными ядами исследованы метаболические последствия тяжелой гипо+
ксии: свободнорадикальных процессов и эндогенной интоксикации. Результаты. В результате проведенных
исследований установлено, что гипоксия и метаболические изменения ведут к развитию эндотоксикоза. Усугубление
явлений эндотоксикоза, в свою очередь, усиливает гипоксические повреждения. Таким образом, основной задачей
интенсивной терапии в данных условиях, является восстановление доставки кислорода, снижение нарушений метабо+
лизма и эндотоксикоза. Рассмотрены пути коррекции гипоксии и нарушений метаболизма при тяжелых формах ост+
рых отравлений. Ключевые слова: острые отравления, нарушения транспорта кислорода, перекисное окисление ли+
пидов, сукцинат, перфторан, цитофлавин.
Objective: to examine the capacities of pharmacological correction of impairments in oxygen+transporting systems and meta+
bolic processes with perfluorane and cytoflavin in critically ill patients with acute intoxication with neurotropic poisons.
Subjects and methods. Metabolic sequels of severe hypoxia, free radical processes, and endogenous intoxications were stud+
ied in 62 patients with the severest acute intoxication with neurotropic poisons. Results. The studies have established that
hypoxia and metabolic changes lead to the development of endotoxicosis. Intensifying endotoxicosis in turn enhances
hypoxic lesion. Thus, the major task of intensive care is to restore oxygen delivery and to diminish metabolic disturbances
and endotoxicosis. Ways of correcting hypoxia and metabolic disturbances are considered in the severe forms of acute poi+
soning. Key words: acute intoxication, impaired oxygen transport, lipid peroxidation, succinate, perfluorane, cytoflavin.
Формирование критического состояния при тя
желых формах острых отравлений нейротропными яда
ми обусловлена развитием токсикогипоксической энце
фалопатии (ТГЭ) с нарушениями центральной
регуляции дыхания и газообменных функций легких.
Это ведет к расстройствам процессов доставки кислоро
да к тканям организма и является пусковым в развитии
критического состояния [1—3]. Прямым следствием та
кого рода является развитие эндотоксикоза [3, 4]. Сле
дует отметить, что при острых отравлениях гипоксия
носит смешанный характер [5, 6]. Одним из ее проявле
ний является снижение кислородной емкости крови,
что, в свою очередь, ведет к увеличению напряжения
функции систем, ответственных за транспорт кислоро
да, что при сохранении адаптивных возможностей орга
низма проявляется в развитии гипердинамического ти
па центральной гемодинамики, централизации
кровообращения и др. При поражении ядами общеток
сического действия процессы дезадаптации протекают
еще острее. Углубление процессов гипоксии приводит к
срыву адаптивных механизмов. Недостаточность кис
лородтранспортных систем, снижение процессов до
ставки кислорода к тканям на фоне повышения их кис
лородного запроса усиливают процессы, ведущие к
гипоксии тканей, наблюдаемой уже с момента поступ
ления больных в стационар [3]. С этого момента основ
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
55
www.niiorramn.ru
Таблица 1
Изменения показателей тканевого компонента транспорта кислорода и кислородного баланса организма
у больных в зависимости от проводимого лечения в I и в IА группах (М±m)
Показатель
Норма
VО2, мл•м1 (I)
VО2, мл•м1 (IА)
аvDО2 (I)
аvDО2 (IА)
148,8±15,8
52,9±3,5
Значение показателей по суткам
1+е
2+е
89,5±6,3**
84±6,6**
33,6±3,8**
37,6±4,6**
121,0±6,2*#^^
79,7±6,5**^^
38,6±3,4*##^
30,6±3,5**^
3+и
124,1±8,8##^^
75,6±9,7**^^
43,8±4,2*##^^
33,7±3,5**^^
Примечание. * — p<0,05 от нормы; ** — p<0,01 от нормы; # — p<0,05 от исходных значений; ## — p<0,01 от исходных значений;
^ — p<0,05 между (I) и (IА); ^^ — p<0,01 между (I) и (IА).
ным звеном патогенеза острого отравления становится
дефицит энергии, связанный с переходом обмена на ме
нее энергетически выгодный анаэробный путь с нару
шениями сопряжения процессов окисления и фосфори
лирования. Состояние продолжительной гипоксии
органов становится фактором прогрессирующего тор
можения всех энергозависимых процессов.
Таким образом, общим конечным результатом
действия нейротропных ядов является развитие гипо
ксии тканей с активацией свободнорадикального окис
ления и нарушениями функции системы антиоксидант
ной защиты.
Цель настоящей работы — изучение влияния фар
макологических препаратов перфторана и цитофлавина
на нарушения метаболических процессов у больных в
критическом состоянии вследствие острых отравлений
нейротропными ядами.
Материалы и методы
Исследование проводили в условиях отделения реанима
ции Центра лечения острых отравлений НИИ Скорой помощи
у больных с наиболее тяжелыми формами острых отравлений
смесью нейротропных ядов (в состав смесей входили лекарст
венные препараты из группы снотворных, нейролептиков, три
циклических антидепрессантов, транквилизаторов), в 71%
случаев отравления сопровождались алкогольной интоксика
цией. Тяжесть состояния больных определялась глубиной по
ражения мозга и длительностью пребывания в критическом
состоянии. Объективизация тяжести состояния больных про
водилась по шкале SAPS и соответствовала 15,9±3,8 баллам.
Распределение больных по группам осуществлялось следую
щим образом: I группу составили больные, в интенсивную те
рапию которых были включены метаболический антигипок
сант цитофлавин — 24 человека, группу сравнения (IA)
составили 14 больных, аналогичные по тяжести острых отрав
лений. II группу составили наиболее тяжелые больные, в ин
тенсивную терапию которых было включено сочетанное ис
пользование перфторана и цитофлавина — 12 человек, группу
сравнения (IIA) составили 12 больных, аналогичных по тяже
сти состояния, в этой группе оценка тяжести состояния по
шкале SAPS составила 21,3±2,3 балла.
Сопоставимость групп исследования обеспечивалась: 1)
исключением из групп исследований пациентов, имеющих тя
желую соматическую патологию (хронические заболевания
сердечнососудистой и дыхательной систем, патологию ЦНС);
2) отсутствием различий между группами по возрасту (из
групп исключали пациентов моложе 18 и старше 60 лет). Всем
больным проводилась интенсивная терапия, включающая про
ведение ИВЛ, с целью снижения уровня экзотоксикоза прово
дились методы хирургической гемокоррекции, инфузионная,
антибактериальная и симтоматическая терапии.
56
Перфторан вводили 1 раз при поступлении больных в ста
ционар в объеме 400 мл внутривенно капельно. После инфузии
перфторана проводили инфузию цитофлавина внутривенно
капельно на 400 мл 5—10% раствора глюкозы медленно в объ
еме 20 мл. Начиная со 2х суток исследования в интенсивной
терапии использовали инфузию цитофлавина в объеме 20 мл в
таком же разведении 2—3 раза в сутки в течении 5 суток на
хождения больных в стационаре.
Исследование кислородного баланса и кислотноосновно
го состояния проводили на момент поступления, через 1 час
после инфузии перфторана и цитофлавина, на 2е и 3и сутки
нахождения больных в стационаре. Определяли парциальное
давление О2 и СО2 в выдыхаемом воздухе, в артериальной и
смешанной венозной крови, pH артериальной и смешанной ве
нозной крови. Расчетные параметры газообмена, системы
транспорта кислорода и КОС получали, используя формулы,
приведенные в монографии Г. А. Рябова [1988]. Уровень лакта
та и пирувата определяли на 1е, 2е и 3и сутки.
В эритроцитах пациентов проводили определение ряда
показателей системы глутатиона и процессов ПОЛ: концент
рации восстановленного глутатиона (ВГ), сульфгидрильных
групп белков (СГ), малонового диальдегида (МДА) и активно
сти глюкозо6 фосфатдегидрогеназы (Г6ФДГ), глутатион
редуктазы (ГР), глутатионпероксидазы (ГП) и каталазы.
Уровень эндогенной интоксикации оценивали путем оп
ределения содержания веществ низкой и средней молекуляр
ной массы (ВНСММ) и концентрации олигопептидов (ОП) в
эритроцитах артериальной и венозной крови и в моче [7].
Проверка статистических гипотез осуществлялась на ос
нове непараметрических методов (МаннаУитни, Вальда, Кол
могороваСмирнова). Критерием статистической достовернос
ти получаемых выводов мы считали общепринятую в
медицине величину p<0,05.
Результаты и обсуждение
При исследовании показателей транспорта кис
лорода были выявлены нарушения всех его звеньев,
что, в конечном счете, проявлялось в развитии ткане
вой гипоксии, регистрируемой снижением артериове
нозной разницы до 63,5%, потребления кислорода —
до 57,8% от показателей здоровых лиц, повышении
уровня лактата в 5,5 раз и пирувата в 2,1 раз выше нор
мы. Применение цитофлавина приводило к тому, что к
3м суткам снижались проявления гипоксии тканей,
что характеризовалось улучшением показателей, отра
жающих утилизацию кислорода тканями: наблюдали
рост артериовенозной разницы по кислороду до 84,7%,
потребления кислорода до 82,8 %, тогда как в группе
без применения метаболических антигипоксантов от
личий исследуемых показателей от первых суток вы
явлено не было (табл. 1).
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Отравления и интоксикации при критических состояниях
Таблица 2
Динамика изменений показателей глутатион+зависимой антиоксидантной системы,
сопряженных биохимических систем и активации процессов перекисного окисления липидов
в эритроцитах при использовании цитофлавина (М±m)
Показатель
МДА, нмоль/г Hb
ВГ, мкмоль/г Hb
ГП, мин/(мин•г Hb)
Каталаза, ммоль/(мин•гHb)
ГТ, мкмоль/(мин•г Hb)
СГ, мкмоль/г Hb
Г6ФДГ, мкмоль/(мин•г Hb)
ГР, ммоль/(мин•гHb)
МДА, нмоль/г Hb
ВГ, мкмоль/г Hb
ГП, мин/(мин•г Hb)
Каталаза, ммоль/(мин•гHb)
ГТ, мкмоль/(мин•г Hb)
СГ, мкмоль/г Hb
Г6ФДГ, мкмоль/(мин•г Hb)
ГР, ммоль/(мин•гHb)
Значение показателей по группам больных
I (n=24)
IА (n=14)
1+е сутки
11,20±0,69*
2,734±0,235
0,515±0,055
33,3±4,1
137,8±24,3*
19,6±1,9
46,4±4,7
183,2±24,3*
3+и сутки
8,74±0,72*
3,29±0,28*
0,681±0,06
43,5±2,69*
159,9±7,5*
22,8±3,3
59,7±5,5*
173,5±15,6*
9,68±1,16
2,822±0,239
0,527±0,095
32,1±2,7
128,1±16,4*
17,1±2,7
44,6±5,6
125,8±20,9*
11.3±1,1*
2,682±0,257*
0.547±0,044
35,3±2,51#
93,5±15,8*#
18,8±3,1
47,4±4,8*
135,7±14,4*
Примечание. * — достоверность отличия p<0,05 при сравнении показателей I и IА групп; # — достоверность отличия p<0,05
по сравнению с показателями 1х суток.
Исследования показали, что параллельно с разви
тием гипоксии тканей развиваются процессы, связанные
с энергодефицитом и нарушениями внутриклеточного
гомеостаза. Принимая во внимание мнение о нарушении
процессов перекисного окисления липидов как важного
механизма формирования эндогенной интоксикации
[8—11], а также признавая значимость угнетения систем
антиоксидантной и антирадикальной защиты и актива
ции свободнорадикальных процессов в развитии накоп
ления токсичных интермедиатов, в частности малонового
диальдегида [12—14], можно предположить, что актива
ция процессов ПОЛ, наряду с другими механизмами, иг
рает существенную роль в развитии эндотоксикоза.
Проведенные ранее исследования [15, 16] указы
вают на то, что динамика изменений состояния системы
глутатиона и процессов ПОЛ в эритроцитах пациентов
с острыми тяжелыми отравлениями нейротропными
ядами достаточно объективно отражает не только тя
жесть состояния больного, но и эффективность прово
димого лечения. При этом одним из наиболее информа
тивных показателей является содержание МДА в
эритроцитах отравленных лиц и динамика его измене
ний. Снижение уровня МДА в эритроцитах пациентов в
процессе проводимого лечения может свидетельство
вать о восстановлении функции антирадикальной за
щиты и ряда мембранных процессов в тканях.
Определение концентрации МДА в эритроцитах
отравленных позволило выявить существенные разли
чия в динамике изменений данного показателя у лиц, ле
ченных с использованием цитофлавина и без его приме
нения. В эритроцитах лиц I группы имелась выраженная
тенденция к снижению концентрации продуктов ПОЛ к
3м суткам нахождения в стационаре — в среднем на
22,0% по сравнению с показателями 1х суток. В то время
как у пациентов группы сравнения на 3и сутки отмеча
лось повышение концентрации продуктов пероксидации
липидов в эритроцитах на 14,3% по сравнению с показа
телями 1х суток лечения. Данные изменения могут слу
жить прямым доказательством того, что использование
метаболических антигипоксантов в терапии отравлений
нейротропными ядами приводило к снижению интен
сивности протекания процессов ПОЛ (табл. 2).
Факт снижения содержания МДА в эритроцитах
пациентов I группы свидетельствует о наличии антиок
сидантных свойств у данного препарата. Тем не менее,
механизм антиоксидантного действия может быть рас
крыт лишь при исследовании состояния системы анти
оксидантной защиты. Наиболее важным показателем
оценки состояния данной системы является концентра
ция восстановленного глутатиона (ВГ) в клетке.
Применение цитофлавина при лечении острых
тяжелых отравлений нейротропными ядами позволяло
предотвратить снижение содержания ВГ в эритроцитах
пациентов, которое достигало максимума у больных, не
получавших препарата, на 3и сутки нахождения в ста
ционаре — на 7,5 % по сравнению с 1и сутками. Кроме
того, на 3и сутки в эритроцитах больных I группы от
мечалась тенденция к росту содержания ВГ по сравне
нию с 1и сутками исследования, что также не отмеча
лось в эритроцитах лиц IА группы.
Применение цитофлавина в комплексной терапии
отравлений нейротоксическими агентами приводило к
повышению активности глутатионпероксидазы и ката
лазы в эритроцитах на 3и сутки или частично препят
ствовало снижению активности глутатионSтрансфе
разы в эти сроки.
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
57
www.niiorramn.ru
Таблица 3
Изменения содержания веществ низкой и средней молекулярной массы (ВНСММ)
и концентрации олигопептидов (ОП) в плазме и в эритроцитах артериальной крови
и моче в I и в IА группах больных (М±m)
Показатель
Норма
ВНСММ вена эр., (I)
ВНСММ вена эр., (IА)
ВНСММ арт. эр., (I)
ВНСММ арт. эр., (IА)
ВНСММ моча, (I)
ВНСММ моча, (IА)
ОП вена эр. (I)
ОП вена эр. (IА)
ОП арт.эр. (I)
ОП арт.эр. (IА)
ОП моча (I)
ОП моча (IА)
22±3
22±3
20±1,5
20±1,5
33±5
33±5
0,27±0,02
0,27±0,02
0,24±0,03
0,24±0,03
0,3±0,1
0,3±0,1
Значение показателей на этапах исследования
1+е
2+е
44,1±2,6##
42,5±2,9##
48,8±3,5##
46,5±3,5##
29,8±3,8
36,1±4,8
0,52±0,03##
0,54±0,03##
0,52±0,04##
0,57±0,03##
0,26±0,03
0,31±0,04
39,4±1,7##*^
44,5±2,8##^
40,4±2,1#*^
48,8±3,5##^
39,8±3,2*^
29,7±6,6*^
0,46±0,02*##^^
0,55±0,03##^^
0,44±0,02*##^^
0,58±0,03##^^
0,41±0,04*^^
0,3±0,05^^
3+и
36,8±1,9##**^^
41,1±1,4##^^
33±2,2#**^^
46,5±2,2##^^
44,1±2,9*^^
33,4±5,7*^^
0,38±0,02**#^^
0,53±0,03##^^
0,38±0,02**#^^
0,51±0,04##^^
0,42±0,02*^^
0,35±0,04^^
Примечание. I группа — больные, получавшие цитофлавин и стандартную интенсивную терапию, IА группа — больные, полу
чавшие стандартную интенсивную терапию; # — различия с нормой достоверны (р<0,05); * — различия с исходными данными
достоверны (р<0,05); ^ — различия (I) группы от (IА) (р<0,05).
Действительно, активность глутатионпероксида
зы в эритроцитах пациентов I группы на 3и сутки по
вышалась по сравнению с показателем у этих больных
на 1е сутки нахождения в стационаре, тогда как у паци
ентов IА группы роста активности этого фермента не
отмечалось. Соответственно, если исследование актив
ности ГП в эритроцитах в 1е сутки не выявляло отли
чий между показателями лиц I и IА групп, то на 3и сут
ки активность этого фермента в эритроцитах
пациентов, получавших цитофлавин, превышала соот
ветствующие показатели лиц IА группы (табл. 2).
Аналогичные данные были получены при иссле
довании активности каталазы. При определении дан
ного показателя в 1е сутки отличий в обеих группах не
отмечалось. В дальнейшем в эритроцитах пациентов,
не получавших цитофлавин, практически отсутствова
ла положительная динамика изменения активности
данного фермента. Тогда как в эритроцитах пациентов
I группы активность каталазы достоверно повышалась
(табл. 2).
В настоящее время большинство авторов иденти
фицируют эндогенную интоксикацию с увеличением
количества молекул средней массы, которые выступают
маркерами синдрома [7, 17—19].
У больных в ранние сроки отравления отмечено
повышение факторов вторичной аутоагрессии, что под
тверждает известное мнение, что острые тяжелые от
равления сопровождаются развитием эндотоксикоза
уже с 1х часов острого отравления [3, 4]. Отсутствие
различия между содержанием ВНСММ в венозной и
артериальной крови свидетельствовали о поражении
метаболических функций легких [20].
На 3и сутки в I группе отмечено снижение ве
ществ низкой и средней молекулярной массы
(ВНСММ) во всех исследуемых средах в отличие от ис
ходного состояния и группы сравнения. В группе IА со
держание маркеров токсемии на 3и сутки продолжало
58
оставаться высоким и не отличалось от исходного со
стояния, что подтверждает положение о том, что эндо
токсемия при острых отравлениях веществами нейрот
ропного действия, не обладающими общетоксическими
эффектами, является следствием гипоксических по
вреждений, а не прямого токсического действия яда, так
как к этому времени концентрация ксенобиотика в сре
дах организма резко снижалась.
Увеличение концентрации олигопептидов
(ОП) в артериальной, смешанной венозной крови и
моче также является свидетельством наличия эн
дотоксикоза у больных с острыми отравлениями.
Повышение концентрации ОП является результа
том активации процессов неуправляемого протео
лиза, развивающего нередко у больных в критичес
ких состояниях [21—23].
При острых отравлениях нейротропными ядами
отмечен рост концентрации ОП во всех исследуемых
средах, подтверждающий наличие тяжелой эндогенной
интоксикации. Наличие положительной артериовеноз
ной разницы по концентрации олигопептидов свиде
тельствовало не только о поражении недыхательных
функций легких, но и о том, что сами легкие являются
источником эндотоксикоза. Эффекты цитофлавина
проявились на 2е сутки терапии и характеризовались
снижением концентрации ОП в плазме и на эритроци
тах артериальной и венозной крови со снижением поло
жительной артериовенозной разницы по концентрации
олигопептидов. Особенно следует отметить повышение
концентрации олигопептидов в моче, что свидетельст
вовало об активации процессов их экскреции (табл. 3).
Исходя из вышеизложенного, очевидно, что при
менение метаболических антигипоксантов, наряду со
снижением проявлений тканевой гипоксии и ее послед
ствий, стабилизации энергетического статуса организ
ма ведет к снижению степени эндотоксикоза. Получен
ные данные согласовались с улучшением течения
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Отравления и интоксикации при критических состояниях
Таблица 4
Клинические критерии эффективности цитофлавина в группе больных,
с включением в интенсивную терапию цитофлавина (I) и в группе сравнения (IА)
Показатель
Возраст больных, годы
Время экспозиции яда, часы
Длительность коматозного состояния, часы
Частота развития вторичных легочных осложнений
Длительность пребывания больных в ОРИТ, часы
I группа (n=24)
IА группа (n=14)
38,7±6,6
12,9±5,2
39,8±8,2*
8 (30%)
68,7±19,2**
36,8±7,7
14,5±5,7
59,5±8,1*
8 (57,1%)
107,2±16,2**
Примечание. * — p<0,05 между (I) и (IА); ** — p<0,01 между (I) и (IА).
Таблица 5
Изменения содержания ВНСММ в плазме и в эритроцитах смешанной венозной и артериальной крови
и моче во II группе (n=12) c использованием перфторана и цитофлавина (ПЦ)
в сравнении с IIА группой (n=12) больных без использования перфторана и цитофлавина (М±m)
Показатель
Норма
Вена эр. (II)
Вена эр. (IIA)
Арт. эр. (II)
Арт. эр. (IIA)
Моча (II)
Моча (IIA)
22±3
20±1,5
33±5
Значение показателей на этапах исследования
До ПЦ
После ПЦ
2+е сутки
55,1±3,6##
52,5±3,9##
57,8±5,5##
52,5±3,5##
29,8±4,8
31,1±3,8
42,2±2,1##*
43,7±3,5##**
39,8±3,2
37,4±2,7##*^
55,6±3,8##^
35,4±3,1#*^*
51,9±2,5##^
46,8±4,2*^
26,6±5,6*^
3+и сутки
31,8±2,1##**^^
51,1±2,4##^^
30,2±3,2#**^^
53,5±3,2##^^
45,1±3,9*^^
24,4±7,7*^^
Примечание. # — различия с нормой достоверны (p<0,05); * — различия с исходными данными достоверны (p<0,05); ^ — раз
личия (II) группы от (IIA) (p<0,05).
острых отравлений. В группе с применением цитофла
вина сокращалась длительность коматозного состоя
ния, сроки нахождения больных в критическом состоя
ния и в стационаре (табл. 4).
В настоящее время большое количество авторов в
терапии гипоксии и эндотоксикоза отдают предпочте
ние инфузионным растворам с кислородтранспортны
ми функциями [3, 24]. Были проведены исследования у
12 больных в критическом состоянии с острыми отрав
лениями нейротропными средствами. Показаниями для
инфузии перфторана являлись критические нарушения
транспорта кислорода и наличие эндотоксикоза. При
менение перфторана позволило снизить степень нару
шений транспорта кислорода уже через 1 час после его
инфузии за счет улучшения респираторного и гемичес
кого компонентов, следствием чего являлось улучше
ние процессов доставки кислорода в клетку с 422,5±63,7
до 545,5±63,2 мл•м1. Параллельно с выявленными из
менениями было отмечено влияние данного препарата
на показатели эндотоксемии. Через 1 час после инфу
зии препарата наблюдали снижение факторов токсемии
в глобулярном секторе, с одновременным их увеличе
нием в плазме и в моче. Полученные данные свидетель
ствуют о том, насколько важно снижение уровня эндо
токсинов на эритроцитах, как одного из факторов
увеличения кислородной емкости крови (табл. 5).
На наш взгляд, это явилось ведущим механизмом
снижения уровня гипоксии тканей, что подтверждалось
динамикой изменений уровня лактата в исследуемой
группе больных. На 2е сутки в группе с использованием
перфторана и цитофлавина отмечали снижение уровня
лактата с 4,60±0,97 ммоль/л до 2,95±0,66 ммоль/л, тогда
как в группе без использования корректоров доставки
кислорода и тканевого метаболизма уровень лактата с
4,01±0,57 ммоль/л имел тенденцию к дальнейшему рос
ту и составил 4,32±0,59 ммоль/л. На 3и сутки во II груп
пе продолжала сохраняться тенденция к снижению уров
ня лактата и значения составили 2,31±0,57 ммоль/л ( при
показателях здоровых доноров — 1,11±0,24), тогда как в
группе IIА сохранялся повышенный уровень лактата и
составлял 4,12±0,45 ммоль/л.
Таким образом, при критических состояниях, свя
занных с острыми отравлениями ядами нейротропного
действия терапия должна носить комплексный характер,
наряду с максимально быстрым и эффективным сниже
нием уровня экзотоксикоза, чрезвычайно важно приме
нение корректоров доставки кислорода и вслед за чем ак
тивная коррекция нарушений метаболических процессов.
Выводы
1. В патогенезе нарушений транспорта кислорода
имеет значение, наряду со специфическими механизма
ми действия ядов, эндотоксикоз и нарушения метабо
лических процессов в организме.
2. В коррекции транспорта кислорода, снижения
эндотоксикоза и восстановления метаболических про
цессов у больных в критических состояниях наиболь
ший эффект достигается путем сочетанного примене
ния препаратов перфторана и цитофлавина.
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
59
www.niiorramn.ru
Литература
1.
Ильяшенко К. К. Кислородотранспортная функция крови у больных
с острыми отравлениями. Анестезиология и реаниматология 1995; 3:
20—22.
2.
Ильяшенко К. К. Токсическое поражение дыхательной системы при
острых отравлениях и его лечение: автореф. дис. ... дра мед. наук. М.;
1997.
3.
Калмансон М. Л. Гипоксия и ее коррекция у больных с острыми от
равлениями ядами нейротропного действия: автореф. дис. ... дра
мед. наук. СПб.; 2001.
4.
Лужников Е. А. Неотложная терапия острых отравлений и эндоток
сикозов. М.: Медицина; 2001. 303.
5.
Лужников А. Е., Гольдфарб Ю. С. Коррекция нарушений химического
гомеостаза при острых экзогенных отравлениях. Эфферентная тера
пия 1995; 1 (3): 3—12.
6.
Лужников Е. А., Дагаев В. Н. Критические расстройства гомеостаза
при острых отравления. В кн.: Сб. науч. тр. Моск. НИИ скорой помо
щи. М.; 1988; 74. 5—14.
7.
Малахова М. Я. Метод регистрации эндогенной интоксикации. СПб.:
МАПО; 1995.
8.
Биленко М. В. Ишемические и реперфузионные повреждения орга
нов: (Молекуляр. механизмы, пути предупреждения и лечения). М.:
Медицина; 1989.
9.
Биленко М. В., Шеленкова Л. Н., Дубур Г. Я., Велена А. Х. Применение
антиоксидантов для профилактики повреждений при острой ише
мии и реперфузии почек. Бюл. эксперим. биологии 1983; 9: 8—9.
10. Жданов Г. Г., Нодель М. Л. Проблема гипоксии у реанимационных
больных в свете свободнорадикальной теории. Анестезиология и ре
аниматология 1995; 1: 53—61.
11. Каган В. Е. Механизмы структурнофункциональной модификации
биомембран при перекисном окислении липидов: автореф. дис. ... дра
мед. наук. М.; 1981.
12. Глушков С. И. Сравнительная оценка состояния системы глутатиона
в различных органах и тканях при острых пероральных отравлениях
дихлорэтаном: автореф. дис. ... канд. мед. наук. СПб.; 1998.
13. Досон Р., Эллиот Д., Эллиот У., Джонс К. Справочнник биохимика:
Пер.с англ. М.: Мир; 1991.
60
14. Онуфриев М. В., Лазарева Н. А., Михалев С. Л. и др. Коррекция нару
шений свободнорадикальных процессов в мозге крыс в постреанима
ционном периоде сукцинатом натрия . Бюл. эксперим. биологии и
медицины 1994; 2: 214—215.
15. Ливанов Г. А., Куценко С. А., Ивницкий Ю. Ю. и др. Отчет по доклини
ческому исследованию терапевтической активности цитофлавина
при острой интоксикации барбитуратами. СПб.; 2001.
16. Ливанов Г. А., Куценко С. А., Глушков С. И. и др. Влияние Реамберина на
течение острых отравлений нейротропными ядами. В кн.: Исаков В. А.,
Сологуб Т. В., Коваленко А. Л., Романцов М. Г. Реамберин в терапии
критических состояний: руководство для врачей. Изд. 3е, доп. СПб.:
СП Минимакс; 2001. 87—126.
17. Владыка А. С., Левицкий Э. Р., Поддубная Л. П., Габриэлян Н. И. Сред
ние молекулы и проблема эндогенной интоксикации при критичес
ких состояниях различной этиологии. Анестезиология и реанимато
логия 1987; 2: 3—9.
18. Габриелян Н. И., Левицкий Э. Р., Щербакова О. И. и др. Гипотеза сред
них молекул в практике клинической нефрологии. Терапевт. архив
1983; 6: 76—78.
19. Оболенский С. В., Малахова М. Я. Лабораторная диагностика инток
сикаций в практике интенсивной терапии. СПб.; 1991. 16.
20. Оболенский С. В. Острая легочная паренхиматозная недостаточность:
автореф. дис. ... дра мед. наук. СПб.; 1993.
21. Ерюхин И. А., Шашков Б. В. Эндотоксикоз в хирургической клинике.
СПб.: Logos; 1995.
22. Ерюхин И. А., Шашков Б. В., Лебедев В. Ф. и др. Эндотоксикоз при тя
желой механической травме. В кн.: Детоксикационная терапия при
травматической болезни и острых хирургических заболеваниях. Л.;
1989. 9—16.
23. Пасхина Т. С., Долгина М. И., Нартикова В. Ф. и др. Влияние полива
лентного ингибитора протеиназ из легких быка на состояние кини
новой системы при ожоговом шоке и ожоговой токсемии. Вопр. мед.
химии 1976; 22 (5): 17—19.
24. Мороз В. В. Возможности коррекции гипоксии критических состоя
ний. В кн.: Экспериментальные, клинические и организационные
проблемы общей реаниматологии. Сб. тр. НИИ ОР РАМН. М.; 1996.
229—248.
25. Рябов Г. А. Гипоксия критических состояний. М.: Медицина; 1988.
Поступила 08.06.06
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Отравления и интоксикации при критических состояниях
ФУЛЬМИНАНТНАЯ ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ,
ОБУСЛОВЛЕННАЯ ГАЛОТАНОВЫМ НАРКОЗОМ
И. Г. Хамин1, О. И. Андриянова1,2, Ю. Ю. Меркулов1,
А. В. Глушков1, А. А. Локтионов1, Ф. К. Манеров1,2
МЛПУ Городская детская клиническая больница №4, Новокузнецк,
ГОУ ДПО Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей
Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию, Новокузнецк
1
2
Fulminant Hepatic Failure Caused by Halothane Narcosis
I. G. Khamin1, O. I. Andriyanova1,2, Yu. Yu. Merkulov1,
A. V. Glushkov1, A. A. Loktionov1, F. K. Manerov1,2
City Children's Clinical Hospital One, Novokuznetsk
Novokuznetsk State Institute for Postgraduate Education of Physicians,
Federal Agency for Health Care and Social Development, Novokuznetsk
1
2
Приводится описание случая фульминантной печеночной недостаточности (ФПН), обусловленной неоднократным
воздействием фторотана, у ребенка 11 лет. Описаны основные клинические и лабораторные симптомы, позволяющие
оптимизировать диагностику ФПН в послеоперационном периоде. Представлены литературные данные о частоте, ме+
ханизмах патогенеза и исходах данного анестезиологического осложнения. Ключевые слова: фульминантная пече+
ночная недостаточность, фторотан.
A case of fulminant hepatic failure (FHF) caused by multiple exposure to halothane hepatitis is described in an 11+year+old
child. The major clinical and laboratory symptoms that can optimize the postoperative diagnosis of FHF are depicted. The
data available in the literature on the incidence, mechanisms of pathogenesis and outcomes of this anesthetic complication
are given. Key words: fulminant hepatic failure, halothane.
Фульминантная печеночная недостаточность
(ФПН) характеризуется внезапным развитием и являет
ся отражением острого некроза клеток печени. ФПН со
провождается клиническими признаками печеночной
энцефалопатии, выраженной коагулопатией, тяжелыми
метаболическими расстройствами и может быть прояв
лением болезни Вильсона, аутоиммунного хронического
гепатита, однако в большинстве случаев она возникает
вследствие острого вирусного или лекарственного по
вреждения печени [1—3]. При этом лекарственные пре
параты составляют в структуре ФПН примерно 20% [1].
На первом месте по частоте гепатотоксических осложне
ний среди медикаментов находится парацетамол, на вто
ром — галотан (фторотан), используемый для проведе
ния ингаляционной анестезии. При этом выживаемость
больных с ФПН, обусловленной парацетамолом состав
ляет 50%, а галотаном — лишь 12,5% (в сравнении с
ФПН при гепатите А — 66%, гепатите В — 38,9%) [1, 2].
Фторотан, как наиболее активно метаболизируе
мый ингаляционный анестетик, вызывает нарушение
печеночных функций в связи с трифлюороацетилиза
цией мембраны гепатоцита и образованием ацилхлори
да, который действует как гаптен [4]. Мембраногапте
новый комплекс вызывает иммунный ответ,
заканчивающийся некрозом гепатоцитов. Поскольку
это иммунологически обусловленная реакция, то до по
явления признаков печеночной патологии обычно про
ходит 7—28 дней [4].
Фторотановая анестезия приводит к транзиторно
му повышению ферментов аспартатаминотрансферазы
(АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) примерно у
30% больных [4]. При этом у 1 из 30 000—35 000 боль
ных, испытавших воздействие фторотана, развивается
тяжелая печеночная недостаточность с летальным ис
ходом [4]. Дети подросткового возраста более устойчи
вы к этому осложнению, частота которого у них варьи
рует от 1:80 000 до 1:200 000. Из других «находок»
имеются указания на лихорадку, артралгии, сыпь, появ
ление эозинофилии, аутоантител и циркулирующих
иммунных комплексов [4, 5].
Среди факторов риска развития фторотанового
гепатита отмечают гипоксемию, ожирение, женский
пол, семейные факторы и предшествующие наркозы [4].
Частота легких форм фторотанового гепатита у взрос
лых после второй экспозиции фторотана достигает 20%.
При развитии желтухи летальность существенно возра
стает. По данным исследования [1] из 310 больных га
лотановым гепатитом умерли 139 (46%). При развитии
комы и значительном увеличении протромбинового
времени (ПВ) шансы на выздоровление вне проведения
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
61
www.niiorramn.ru
Динамика биохимических показателей крови у больного Р., 11 лет
Показатель
Общий белок, г/л
Альбумин, г/л
Креатинин, мкмоль/л
АЛТ, Е/л
АСТ, Е/л
Билирубин, мкмоль/л
Прямой
Непрямой
ПТИ, %
ФГ, г/л
29.10.06
30.10.06
55,4
32,6
64
2850
2300
300,9
134,4
166,5
40
1,55
46,8
1350
430,7
260,9
85,8
178,1
12,1
0,88
Значение показателей в динамике
31.10.06
01.11.06 02.11.06
03.11.06
58,3
30
68,3
600
212,5
300
92
208
43,3
1,33
64
29,5
411
169
509
73,7
39,4
1,75
операции трансплантации печени по экстренным пока
заниям практически отсутствуют.
Специфических маркеров фторотанового гепати
та не существует. В его диагностике может помочь тща
тельный анализ анамнеза, лабораторных данных в пе
риоперационном периоде, а также исключение других
возможных причин гепатита.
Приводим случай ФПН, обусловленной фторота
ном, у ребенка Р. 11 лет.
Из анамнеза болезни: в результате травмы
06.10.2006 у ребенка произошел закрытый перелом кос
тей правого предплечья в нижней трети со смещением.
Под масочным фторотановым наркозом (длительность
20 мин, концентрация фторотана 3,0—2,5—2,0 об.%, без
подачи закиси азота) выполнена репозиция, наложена
гипсовая повязка. Однако на контрольной рентгено
грамме сохранялось смещение костных отломков, в свя
зи с чем 09.10.06 ребенок был госпитализирован в трав
матологическое отделение больницы одного из городов
юга Кузбасса. В биохимическом анализе крови при по
ступлении патологии печени не выявлено (общий бе
лок — 85 г/л, билирубин — 11 мкмоль/л). Повторная за
крытая репозиция под масочным фторотановым
наркозом (длительность 30 мин, концентрация фторо
тана 3,0—2,5—2,0 об.%, без подачи закиси азота) была
выполнена 12.10.06 без эффекта. Дальнейшее оператив
ное вмешательство отложено, так как 18—19.10.2006
(6—7е сутки после второго фторотанового наркоза) от
мечено повышение температуры до фебрильных цифр
(38,0—39,5), умеренная гиперемия зева, сухой кашель.
Описанная симптоматика была расценена как проявле
ние респираторной аллергии, назначены антигистамин
ные и муколитические препараты. При рентгенологиче
ском исследовании органов грудной клетки патологии
не выявлено. Общий и биохимический анализы крови:
Л — 5,5109/л, э — 4%, п/я — 12%, с/я — 52%, СОЭ — 3 мм,
билирубин — 16 мкмоль/л, АЛТ — 45 Е/л, АСТ — 25 Е/л.
К 20.10.06 температура нормализовалась и 24.10.2006
было проведено оперативное лечение (фиксация места
перелома гвоздем Богданова) под масочным фторота
новым наркозом продолжительностью 60 минут. Через
3е суток после анестезии (27.10.06) у ребенка появи
лись субфебрильная температура, многократная рвота,
иктеричность склер и кожи с документированным по
вышением билирубина до 180 мкмоль/л (прямой —
62
64,2
24
64,3
127
319
507
228
279
37,5
0,66
23
42,3
214
302
440
230
210
28,9
0,44
04.11.06
06.11.06
63,6
46,8
19
48,6
208,5
200,7
520
290
230
27,7
69,9
270
363
502,3
259,7
242
32
1,33
141 мкмоль/л); другие показатели функционального
состояния печени не исследовали. Проводили инфузи
онную терапию (гемодез 10 мл/кг, растворы 10% глюко
зы 20 мл/кг). Однако в течение последующих 48 ча
сов у больного отмечено угнетение сознания до
сопора, двигательное беспокойство, гипербилируби
немия 267 мкмоль/л, и 29.10.06 пациент был транспор
тирован в реанимационное отделение МЛПУ «ГДКБ
№4» г. Новокузнецка.
При поступлении тяжесть состояния обусловлена
печеночной комой, оценка по шкале ком Глазго (ШКГ)
составила 7 баллов, по шкале APACHE II — 12 баллов.
Температура 36,5°С, дыхание поверхностное, при аус
культации — необильные влажные хрипы с обеих сто
рон, АД — 127/71 мм рт. ст., ЧСС — 78 в мин. Кожные
покровы и слизистые интенсивно желтого цвета, еди
ничные сосудистые «звездочки» на лице и передней
брюшной стенке, изо рта «печеночный запах», живот
мягкий, печень не пальпируется (симптом «пустого
подреберья»), селезенка не увеличена. По мочевому ка
тетеру — моча коричневого цвета.
Лабораторные показатели: билирубин — 300
мкмоль/л (прямая фракция — 134,4 мкмоль/л, непря
мая — 166,5 мкмоль/л), гиперферментемия (АЛТ —
2850 Е/л, АСТ — 2300 Е/л), гипопротромбинемия
(ПТИ — 40%), снижение фибриногена до 1,5 г/л, гипо
калиемия (2,59 ммоль/л), умеренный лейкоцитоз
(14,6109/л).
Маркеры гепатита В (HBsAg, антитела к HBsAg,
НBcoreAg IgM, НBcoreAg IgG, HВeAg IgG) не обнару
жены.
Анамнез заболевания, быстрый темп развития
отека мозга и энцефалопатии на фоне желтухи, наличие
симптома «пустого подреберья», «печеночного запаха»
позволили предположить развитие у ребенка ФПН ток
сического (фторотанового) генеза.
С момента поступления ребенку проводили
ИВЛ аппаратом «Maquet ServoS» в режиме Pressure
Control (Rate — 18 в 1 мин, PC — 16 см вод. ст., PEEP —
4 см вод. ст., FiO2 — 0,45) с контролем показателей газов
артериальной крови и кислотнощелочного состояния.
Инфузионная терапия включала растворы 10% глю
козы в объеме 40 мл/кг/сут, с добавлением 7,5% KCl
1—1,5 ммоль/кг/сут, 10% NaCl 1—1,5 ммоль/кг/сут;
антибактериальная терапия (клафоран 100 мг/кг/сут
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Отравления и интоксикации при критических состояниях
Рис. 1. Тотальный некроз гепатоцитов у больного Р. 11 лет с
фульминантной печеночной недостаточностью. Окраска ге+
матоксилин+эозин. Ув. 160.
в/в + ципрофлоксацин 15 мг/кг/сут per os), дюфалак
через желудочный зонд, витамины. Через 3 часа после
поступления был начат плазмаферез с удалением 2
ОЦП в течение 1х суток и еще 2 ОЦП за 2е сутки.
Несмотря на проводимые мероприятия, отмеча
лась отрицательная динамика — прогрессирование пе
ченочной и развитие полиорганной недостаточности,
проявляющихся нарастанием желтушности кожи и сли
зистых, глубины комы (3 балла по ШКГ), сердечносо
судистой недостаточности на фоне кардиотонической
терапии (дофамин 5—10—15 мкг/кг/мин, добутамин
5—10—15 мкг/кг/мин). Данные неврологического ос
мотра 02.11.06 (атония, арефлексия, гипотермия, отсут
ствие самостоятельного дыхания), результаты прове
денной электроэнцефалографии (при регистрации
биоактивности мозга от 8 электродов в течение 30 мин
получена изоэлектрическая прямая, без реакции на аф
ференты) позволили предположить смерть мозга, оцен
ка по шкале APACHE II на этот момент составила 22
балла, что соответствует прогнозируемой летальности
>50%. В биохимических анализах наблюдалось даль
нейшее нарастание гипербилирубинемии до 500
мкмоль/л, сохранение гипопротромбинемии (27,7%),
гипофибриногенемии (0,44 г/л) и снижение ферменте
мии (АЛТ — 127 Е/л, АСТ — 319 Е/л). На фоне про
грессирования полиорганной недостаточности 06.11.06
наступила смерть ребенка.
При патологоанатомическом исследовании пе
чень уменьшена в размерах, масса 670 г (N — 840 г),
дряблая, поверхность гладкая, край закруглен. На раз
резе ткань пестрого вида изза множественных мелких
сероватокрасных очагов. Печеночные вены расширены
до 0,9 см. Желчный пузырь напряжен, в просвете 50 мл
густой чернозеленой желчи, слизистая бархатистая,
желчные протоки проходимы. Диаметр воротной вены
1,0 см. При гистологическом исследовании печени: то
тальный некроз гепатоцитов всех отделов долек. Доль
ки коллабированы, строма обнажена с большим количе
ством макрофагов, цитоплазма которых перегружена
желчным пигментом. Портальные тракты сближены
между собой, в них отмечается пролиферация междоль
ковых желчных протоков с признаками внутрипротоко
вого холестаза, умеренно выраженная очаговая лимфо
гистиоцитарная инфильтрация с примесью лейкоцитов.
Таким образом, у ребенка с переломом костей
предплечья через 3 недели нахождения в стационаре
развивается клиника острой печеночной недостаточно
сти. Уточнить этиологический фактор фульминантной
печеночной недостаточности всегда очень сложно. Дан
ные морфологического исследования (подострый не
кроз) не позволяют установить этиологический фактор.
Маркеры гепатотропных вирусных инфекций могут
быть отрицательными более чем у 2/3 больных, однако
отсутствие HBsантител у больного с ФПН позволяет с
высокой степенью вероятности исключить вирусный
гепатит В [1, 3]. При болезни Вильсона ФПН, как пра
вило, сопровождается массивным внутрисосудистым
гемолизом. Отсутствие в анамнезе указаний на прием
парацетамола, изониазида, рифампицина исключает
другие возможные причины токсического гепатита ме
дикаментозной этиологии. В этих условиях наиболее
вероятной причиной ФПН следует рассматривать ток
сический фторотановый гепатит, так как на протяже
нии 18 дней ребенку проведено 3 ингаляционых нарко
за с использованием фторотана (2 репозиции и
операция). Необходимо отметить, что лечение фульми
нантной печеночной недостаточности не зависит от ее
этиологии, за исключением парацетамоловой ФПН [2].
Рис. 2. Динамика развития клинических признаков фторотанового гепатита у больного Р. (появление лихорадки после вто+
рой анестезии и желтухи с нарушением сознания — после третьего обезболивания).
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
63
www.niiorramn.ru
В качестве одного из важных диагностических
симптомов фторотанового гепатита рассматривает
ся появление лихорадки на 1—11е сутки после нар
коза и появление желтухи (обычно через 10—28 сут
после первого фторотанового наркоза и через 3—17
сут в случае повторного) [1]. Промежуток времени
между лихорадкой и появлением желтухи, равный,
примерно, 1 нед, имеет диагностическое значение и
позволяет исключить другие причины послеопера
ционной желтухи [1]. Подобная симптоматика мо
жет служить «первым сигналом» развития тяжелого
ятрогенного осложнения со стороны печени и это
хорошо заметно при ретроспективном анализе исто
рии болезни. При малейших, даже слабовыражен
ных, указанных признаках (лихорадка, иктерич
ность кожных покровов, повышение АЛТ, АСТ)
после фторотанового обезболивания его повторное
применение абсолютно противопоказано. Использо
вание фторотана у этих больных возможно не ранее
чем через 6 месяцев [1].
Литература
1.
Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и жёлчных путей. М.: Гэ
отар Медицина; 1999. 403—406.
4.
Дюк Дж. Секреты анестезии. М.: МЕДпрессинформ; 2005.
274—279.
2.
Линг Л. Д., Кларк Р. Ф., Эриксон Т. Б. Секреты токсикологии. М.: Би
ном; 2006. 46—59.
5.
Морганмл. Дж. Э., Михаил М. С. Клиническая анестезиология; 3.
М.: Бином; 2003.19—21.
3.
Майер К. П. Гепатит и последствия гепатита. М.: Гэотар Медицина;
2000. 108—120.
ATS 2008 — American Thoracic Society
From 16/5/2008 to 21/5/2008
In San Francisco, California, United States
Phone: +1 212 3158658
Fax: +1 212 3158653
Website: http://www.thoracic.org
ACCP 2007 — American College
of Chest Physicians
From 20/10/2007 to 25/10/2007
In Chicago, Illinois, United States
Phone: +1 847 4981400
Fax: +1 847 4985460
Email: accp@chestnet.org
Website: http://www.chestnet.org
A.P.I.C.E 2007 International Symposium
on Critical Care Medicine 22th Annual Meeting
From 9/11/2007 to 11/11/2007
In Venice, Italy
Phone: +39 040 660352
Fax: +39 040 660353
Email: apice@keycongressi.it
Website: http://www.keycongressi.it
SCCM 2008 — Society of Critical Care Medicine
— 37th Critical Care Conference
From 2/2/2008 to 6/2/2008
In Honolulu, Hawaii, United States
Phone: +1 847 827 6888
Fax: +1 847 827 6886
Email: registration@sccm.org.
Website: http://www.sccm.org
64
Поступила 09.04.07
IFFS — International Federation Shock Society
From 28/6/2008 to 2/7/2008
In Cologne, Germany
Phone: +49 (0)221 989570
Fax: +49 (0)221 9895730
Email: sekretariatneugebauer@unikoeln.de
Society of Critical Care Medicine:
38th Critical Care Congress
From 31/1/2009 to 4/2/2009
In Nashville, Tennessee, United States
Phone: +1 847 8276888
Fax: +1 847 8276886
Email: info@sccm.org
Website: http://www.sccm.org
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Отравления и интоксикации при критических состояниях
КРИТЕРИИ РИСКА ПНЕВМОНИЙ ПРИ ОСТРЫХ
ОТРАВЛЕНИЯХ ПСИХОТРОПНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ
К. К. Ильяшенко, С. Ю. Евграфов, И. В. Шипилов,
Т. В. Ермохина, М. В. Белова, Г. Н. Суходолова
НИИ скорой помощи им. Н. В. Склифосовского, Москва
Criteria for a Risk of Pneumonias
in Acute Poisoning by Psychotropic Agents
K. K. Ilyashenko, S. Yu. Yevgrafov, I. V. Shipilov,
T. V. Yermokhina, M. V. Belova, G. N. Sukhodolova
N. V. Sklifosofsky Research Institute of Emergency Care, Moscow
С целью поиска информативных клинико+лабораторных показателей, позволяющих прогнозировать риск развития
воспалительных процессов в легких, как осложнений при острых отравлениях психотропными препаратами было
обследовано 120 больных с не осложненным и 160 — c осложненным пневмонией течением заболевания. Показано,
что возникновению воспалительных процессов в легких при указанной патологии способствуют длительная
экспозиция токсиканта в крови больных, глубина и продолжительность расстройств сознания и дыхания, требующая
проведения ИВЛ. Лабораторными критериями риска этого осложнения можно считать наблюдаемые в первые трое
суток: повышенное более чем в 2 раза относительно нормы содержание в крови лейкоцитов в сочетании со
сниженным в 2 и более раз количеством лимфоцитов, в частности доли В+лимфоцитов, на фоне увеличенного в 2 раза
по сравнению с нормой иНСТ+теста на 3+и сутки исследования, а также низкие значения IgM и IgG на всех этапах
исследования. Наряду с этим отмечался прогрессирующий рост МДА, высокие концентрации гистамина,
фибриногена и АЭ на всех этапах исследования, увеличение к 3+м суткам АТ по сравнению с нормой более чем в 1,6
раза. Ключевые слова: пневмония, острые отравления, психотропные препараты, диагностические критерии.
To search for informative clinical and laboratory parameters predicting a risk of pulmonary inflammatory processes as com+
plications in acute poisoning by psychotropic drugs, the authors examined 120 and 160 patients with pneumonia+uncompli+
cated and +complicated disease, respectively. The occurrence of pulmonary inflammatory processes in the above pathology
was shown to be favored by long+term blood intoxication, severity and duration of consciousness and respiration disorders
that required that artificial ventilation be made. The laboratory criteria for a risk of this complication might be considered
those observed within the first 3 days: blood leukocytes were more than twice greater than the normal values in combina+
tion with a 2+fold or more decrease in lymphocytes, including B+lymphocytes, iNST+test values being twice increased as
compared with the normal values on day 3 of the study, as well as low IgM and IgG values at all its stages. Along with this,
there was a progressive rise in MDA, high concentrations of histamine, fibrinogen, and AE at all stages of the study, with
AT levels being 1.6 elevated as compared with the normal values. Key words: pneumonia, acute poisoning, psychotropic
agents, diagnostic criteria.
Острые отравления психотропными препарата
ми являются самой распространенной патологией сре
ди заболеваний химической этиологии [1]. Одной из
ведущих причин летальности при них, достигающей
30—45% [2, 3], являются пневмонии, частота которых
при тяжелых интоксикациях составляет 42% [4].
Пневмонии, осложняющие течение острых отравле
ний психотропными препаратами, развиваются у больных
с высокими исходными концентрациями токсикантов в
крови, вызывающими тяжелые клинические проявления
отравления и нарушения гомеостаза уже в первые часы за
болевания [5]. Имеются публикации о нарушениях имму
нитета [6], гемореологии [7], перекисного окисления ли
пидов и антиоксидантной системы крови [8, 9].
Трудности ранней клинической и рентгенологиче
ской диагностики воспалительных процессов в легких у
больных с острыми отравлениями психотропными пре
паратами диктуют необходимость поиска наиболее ин
формативных показателей, позволяющих как можно
раньше прогнозировать риск развития воспалительных
процессов в легких.
Материалы и методы
Материалом исследования послужили 280 больных с ост
рыми отравлениями психотропными препаратами, которые
находились на лечении в отделении токсикологии в 2002—
2006 гг. Причиной отравления, что было подтверждено токси
кологическими исследованиями, являлись производные бен
зодиазепинов, амитриптилин, лепонекс, финлепсин, а также их
смеси, состоящие из 2—3х препаратов. У 120 пациентов (I
группа) течение заболевания было благоприятным, в 160 слу
чаях (II группа) через 2,5±0,3 дня после госпитализации разви
лась пневмония. Больные исследуемой и контрольной групп
были сопоставимы по полу, возрасту. Антибактериальную те
рапию пациентам обеих групп для профилактики пневмонии
проводили гентамицином и препаратами цефалоспоринового
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
65
www.niiorramn.ru
Таблица 1
Клинические критерии риска развития пневмоний при острых отравлениях психотропными препаратами
Клинические критерии
Значение показателей по группам
без пневмонии (n=120)
с пневмонией (n=160)
Экспозиция (ч)
Уровень нарушения сознания по шкале Глазго (баллы)
Длительность поверхностной комы (ч)
Длительность глубокой комы (ч)
Длительность интубации (ч)
Длительность ИВЛ (ч)
5,4±0,5
7,5±0,3
8,6±0,9
8,9±1,3
13,1±1,5
13,7±2,2
12,2±1,2
6,1±0,2
13,4±2,1
24,0±3,6
32,5±5,7
42,0±6,6
p
<0,001
<0,001
<0,05
<0,001
<0,001
<0,001
Таблица 2
Динамика лабораторных показателей у больных с не осложненным течением заболевания (n=18)
Показатель
Норма
Лейкоциты, тыс. в мкл.
Нейтрофилы, %
Лимфоциты, %
Влимф., кл/мкл
Влимфоциты, %
НСТтест, %
иНСТтест, %
Ig M, г/л
Ig G, г/л
Вязкость плазмы, сП
Агрегация эритроцитов, % опт. пл.
Агрегация тромбоцитов, % опт. пл.
Фибриноген, г/л
МДА, нмоль/мл
Гистамин, мкмоль/л
Значение показателей на этапах исследования
исходное значение
1+е сутки
3+и сутки
6,5±3,0
61,0±5,0
28,9±9,0
192,0±15,0
14,0±2,0
8,6±0,5
18,4±1,0
1,5±0,1
12,0±1,2
1,80±0,02
10,0±0,2
30,0±2,0
3,2±0,3
1,27±0,07
0,09±0,01
15,2±1,1*
92,5±1,8*
10,9±1,3*
146,0±19,9
9,1±2,6
33,5±4,1*
33,0±2,5*
1,4±0,4
10,2±1,3
1,90±0,10
17,1±1,3*
26,6±1,8
4,3±0,5
1,63±0,09
0,18±0,04
13,2±0,3*
86,1±3,0*
12,7±2,4
201,1±17,5
14,4±1,3
31,1±3,6*
38,8±3,9*
1,3±0,1*
12,1±1,4
2,10±0,20
20,3±1,8*
33,3±3,6
5,1±1,2
1,71±0,07
0,15±0,05
8,5±1,2
75,9±4,7*
19,2±3,5
168,4±35,3
13,1±1,1
27,6±4,8*
27,6±4,7
1,5±0,6
10,4±2,1
1,90±0,20
11,1±1,2
33,1±1,8
4,5±0,3*
1,65±0,08
0,11±0,03
Примечание. Здесь и в табл. 3: * — p<0,05 достоверность различий по сравнению с нормой.
ряда, начиная с момента госпитализации до восстановления
самостоятельного дыхания, а в случае развития пневмонии
антибиотики назначали с учетом высеянной бактериальной
флоры. С целью иммунокоррекции всем больным в комплекс
детоксикационных мероприятий включали ультрафиолето
вую гемотерапию. В сравнительном аспекте оценивали кли
нические и лабораторные показатели.
Исследовали в крови при поступлении больных в стацио
нар, на 1е и 3и сутки: содержание фибриногена [10], вязкость
плазмы на ротационном вискозиметре АКР2, агрегационную
активность эритроцитов [11], АДФиндуцируемую агрегацию
тромбоцитов [12], уровень абсолютного и относительного со
держания Влимфоцитов [13], концентрацию иммуноглобули
нов классов М, G [14], состояние фагоцитоза по НСТтестам
[15], концентрацию малонового диальдегида (МДА) [16], кон
центрацию гистамина [17].
Результаты и обсуждение
Сравнительная оценка клинических показателей
(табл. 1), проведенная у пациентов I и II групп показала,
что возникновению пневмонии у исследуемого контин
гента больных способствовала экспозиция токсикантов
в организме от момента их приема до госпитализации
свыше 12 часов, а также глубина нарушения сознания и
продолжительность поверхностной и глубокой ком, ко
торые при осложненном течении отравлений были в 1,5
раза и в 2,7 раза выше, чем в группе сравнения.
Нами установлено, что холинолитический синд
ром продолжительностью 39,0±9,2 ч и нейролептичес
кий — 48,6±6,3 ч также способствуют возникновению
этого осложнения. Длительность интубации трахеи и
66
ИВЛ во II группе больных были в 2,5 раза и в 3,0 раза
больше, чем у лиц I группы, и также отрицательно вли
яли на исход заболевания. Это согласуется с данными о
влиянии интубации и ИВЛ на развитие пневмоний у
больных реанимационного профиля, полученными ав
торами при других заболеваниях [18]. А. Л. Ершов [19]
отмечает, что эндотрахеальная трубка не только меха
нически переносит микрофлору ротоглотки в нижние
дыхательные пути, но ее присутствие вызывает ответ
ную воспалительную реакцию, усугубляющую неблаго
приятные изменения в трахеобронхиальном дереве. По
мнению И. В. Маева и соавт. [20], каждый день проведе
ния ИВЛ пациентам увеличивает риск развития у них
воспалительных очагов в легких на 1—3%. Д. Н. Про
ценко и соавт. [21] установили прямую зависимость
между частотой возникновения пневмонии и длитель
ностью проведения ИВЛ у больных с тяжелой травмой.
Пневмонии предшествовали: венозный застой
(14,5%), интерстициальный (6,8%) и альвеолярный
(0,9%) отек легких, аспирация (13,7%), диагностирован
ные рентгенологически в первые сутки пребывания
больных в стационаре. Ю. С. Гольдфарб и соавт. [22]
рассматривают венозный застой в легких в качестве на
иболее информативного признака риска развития пнев
монии. Однако в наших исследованиях достоверно зна
чимые отличия в сравниваемых группах больных имели
частота отека легких и аспирация, что дает возможность
квалифицировать их как рентгенологические признаки
риска развития пневмоний.
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Отравления и интоксикации при критических состояниях
Таблица 3
Динамика лабораторных показателей у больных с осложненным течением заболевания (n=22)
Показатель
Лейкоциты, тыс. в мкл.
Нейтрофилы, %
Лимфоциты, %
Влимф., кл/мкл
Влимфоциты, %
НСТтест, %
иНСТтест, %
Ig M, г/л
Ig G, г/л
Вязкость плазмы, сП
Агрегация эритроцитов, % опт.пл.
Агрегация тромбоцитов, % опт.пл.
Фибриноген, г/л
МДА, нмоль/мл
Гистамин, мкмоль/л
Норма
Значение показателей на этапах исследования
исходное значение
1+е сутки
3+и сутки
6,5±3,0
61,0±5,0
28,9±9,0
192,0±15,0
14,0±2,0
8,6±0,5
18,4±1,0
1,5±0,1
12,0±1,2
1,80±0,02
10,0±0,2
30,0±2,0
3,2±0,3
1,27±0,07
0,09±0,01
Учитывая то обстоятельство, что пневмонию у по
давляющего большинства больных диагностировали на
3и сутки от момента госпитализации, представляло ин
терес оценить динамику исходно измененных лаборатор
ных показателей гомеостаза у больных с осложненным и
не осложненным пневмонией течением экзотоксикозов с
целью получения дополнительной информации о ее па
тогенетических механизмах и ранних диагностических
критериях развития (табл. 2 и 3). Анализ иммунограмм
показал, что количество лейкоцитов при поступлении в
стационар пациентов обеих групп было выше нормы бо
лее чем в 2 раза. На 3и сутки у больных I группы коли
чество лейкоцитов достоверно не отличалось от нормы, а
во II группе — лейкоцитоз нарастал.
Развитию воспалительных инфильтратов в легких
способствовала выраженная лимфоцитопения, сохра
няющаяся на протяжении 3х суток от момента госпи
тализации больных, тогда как в группе сравнения со
держание в крови лимфоцитов к 3м суткам достигало
нижней границы нормы.
Исследование содержания Влимфоцитов в крови
не выявило его достоверного отклонения от нормы у
лиц I группы, тогда как у пациентов II группы значения
были ниже нормы в 2 раза на 1е и в 1,6 раза на 3и сут
ки пребывания в стационаре.
Наработка супероксидного радикала кислорода у
больных I группы на этапах исследования превышала
норму в 3,9 и 1,8 раза, тогда как во II группе — в 4,8 и 2,9
раза, соответственно.
Уровень в крови IgM, IgG у пациентов с благопри
ятным течением отравления как при поступлении в ста
ционар, так и на фоне проводимого лечения, достоверно
значимо не отличался от нормы, а во II группе содержа
ние IgM составляло от нормы 86,6—53,3%, а содержание
IgG — 75,8—67,5%.
Из изложенного следует, что в генезе пневмоний
при острых отравлениях психофармакологическими
препаратами большую роль играет выявленное нами и
другими авторами вторичное иммунодефицитное состо
яние [6]. Особенно следует отметить негативное влия
16,2±1,1*
92,5±3,7*
8,1±1,6*
169,1±27,1
8,1±1,7*
41,2±4,8*
26,6±4,1*
0,8±0,3*
8,1±0,5*
2,2 ±0,03*
14,1±2,3
32,1 ±2,6
7,1±1,1*
1,52±0,07
0,19±0,03
18,9±0,3*
86,9±2,2*
6,3±1,7*
92,1±21,2*
7,1±2,5*1
34,2±6,7*
30,1±5,7*
1,0±0,1*
8,9±1,3*
2,4 ±0,03*
15,1±2,5*
32,6±4,1
7,9±1,3*
1,99±0,09
0,17±0,01
14,1±1,2*
81,9±3,1*
13,1±2,1
101,9±19,5*
8,9±3,9
29,3±7,3*
37,6±4,4*
1,2±0,1*
8,1±1,6*
2,3±0,05*
13,5±1,5*
47,9±3,9*
8,1±2,2*
2,23±0,03*
0,18±0,01*
ние на легочную ткань высокой метаболической актив
ности фагоцитирующих нейтрофилов, обнаруженной
нами у обследованного контингента больных, поскольку
известно, что она в условиях нарушения микроциркуля
ции в органах может привести к проявлению агрессии не
только в отношении микробных и других чужеродных
объектов, но и в отношении собственных тканей [23].
Вязкость плазмы у наблюдаемых больных имела
тенденцию к повышению как до лечения, так и при его
проведении, которая у пациентов с не осложненным те
чением заболевания сочеталась с увеличением агрега
ции эритроцитов (АЭ) в 1,7 и 2,0 раза исходно и на 1е
сутки, соответственно, при нормальных значениях агре
гации тромбоцитов (АТ). При развитии пневмонии АЭ
была увеличена на всех этапах исследования от 1,4 до
2,4 раза, а АТ превышала норму в 1,6 раза на 3и сутки.
Нарушениям кровотока на уровне микроциркуляции в
этой группе больных способствовало увеличение в кро
ви концентрации фибриногена более чем в 2 раза по
сравнению с нормой на всех этапах исследования.
Общим механизмом токсического действия хими
ческих веществ является активация свободноради
кальных процессов и вызываемого ими перекисного
окисления липидных компонентов мембран [24].
Полученные нами результаты дают основание по
лагать, что наиболее информативным показателем дан
ной системы в оценке риска развития пневмонии являет
ся прогрессивный рост МДА, определяемый с первых
суток и на дальнейших этапах исследования. Это совпа
дает с данными, полученными ранее Н. А. Каляновой [9].
При развитии пневмонии уровень в крови боль
ных гистамина во все сроки проводимого исследования
был достоверно выше нормы в 2,0—2,4 раза, тогда как у
лиц с благоприятным течением заболевания его значе
ния достоверно выше нормы были только исходно и на
1е сутки лечения.
Известно, что высокие концентрации гистамина
приводят к повышению проницаемости легочных ка
пилляров [25] и бронхиальных венул, увеличивая поры
их эндотелия [26]. Он также вызывает сужение перифе
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
67
www.niiorramn.ru
рических бронхов [27], способствуя нарушению венти
ляционной функции легких и создавая предпосылки
для развития в них воспалительных процессов.
Таким образом, проведенные исследования пока
зали, что возникновению воспалительных процессов в
легких у больных с отравлениями психотропными пре
паратами способствуют длительная экспозиция токси
канта в крови больных, глубина и продолжительность
расстройств сознания и дыхания, требующая проведе
ния ИВЛ. Лабораторными критериями риска этого ос
ложнения можно считать: содержание в крови лейкоци
тов, превышающее норму в течение первых 3х суток
более чем в 2 раза, в сочетании со сниженным содержа
нием лимфоцитов в 1е и 3и сутки в 4,6 и 2,2 раза, соот
ветственно и Влимфоцитов в 2 и 1,6 раза на фоне уве
личенного в 2 раза по сравнению с нормой иНСТтеста
на 3и сутки исследования, а также низкие значения
IgM и IgG на всех этапах исследования. Наряду с этим,
прогрессирующий рост МДА, высокие концентрации
гистамина, фибриногена и АЭ на всех этапах исследова
ния, увеличение АТ по сравнению с нормой на 3и сут
ки более чем в 1,6 раза.
Литература
1.
Лужников Е. А., Костомарова Л. Г. Острые отравления: рукво для
врачей. 2е изд., перераб. и доп. М.: Медицина; 2000.
2.
Ильяшенко К. К., Ельков А. Н. Особенности диагностики и лечения
пневмоний при острых отравлениях. В кн.: Актуальные проблемы
клинической токсикологии: матер. гор. науч.практ. конф. М.;
1997. 9—10.
3.
Белоногов М. А., Иванов В. Б., Ливанов А. С. и др. Эффективность
циклоферона в профилактике пневмоний при острых экзогенных
отравлениях. Тез. докл. 2 съезда токсикологов России. М.; 2003.
314—315.
4.
Ильяшенко К. К., Лужников Е. А. Токсическое поражение дыхатель
ной системы при острых отравлениях. М.: ИД МедпрактикаМ.;
2004.
5.
Дагаев В. Н., Лужников Е. А., Казачков В. И. Клиническая токсико
метрия острых отравлений. Екатеринбург: Чароид; 2001.
6.
Ананченко В. Г., Лужников Е. А., Алехин Ю. Д., Мамонов А. В. Изме
нение иммунитета при острых отравлениях психотропными препа
ратами. Клинич. медицина 1986; 64 (9): 111—114.
7.
Бурыкина И. А., Гольдфарб Ю. С., Хватов В. Б. и др. Особенности ге
мореологических нарушений при острых отравлениях химической
этиологии и их коррекция в процессе детоксикационной терапии.
Тромбоз, гемостаз и реология 2005; 4: 42—55.
8.
Алимбаев Е. А., Михайлова С. С., Смагулова С. А., Исакова Ж. О.
Окислительный метаболизм при пневмониях, осложнивших ост
рые экзогенные отравления. Пульмонология. Приложение: Сб.
материалов 13 нац. конгр. по болезням органов дыхания 2003; 45
(1). 251.
9.
Калянова, Н. А. Особенности нарушения процессов перекисного
окисления липидов и антиоксидантной системы при острых отрав
лениях психотропными, снотворными препаратами. Токсикол.
вестн. 2002; 6: 18—22.
10. Рутберг Р. А. Простой и быстрый метод одновременного определе
ния скорости рекальцификации и фибрина крови. Лаб. дело 1961;
6: 6—9.
11. Шестаков В. А., Александрова К. П. Агрегация эритроцитов у боль
ных тромбоэмболическими поражениями магистральных сосудов.
Кардиология 1974; 4: 19—24.
12. Born Y. V. R. Quantitative investigations into aggregation of blood
platelets. J. Phуsiol. (London) 1962; 162: 67.
13. Joudal M., Holm C., Wigsell H. Surface markers on human T and Blym
phocytes. J. Exp. Med. 1972; 136: 207—215.
68
14. Mancini G., Carbonara A. O., Haremans J. F. Immunochemical quantita
tion of antigens by single radial immunodiffusion. Immunochem. 1965;
2 (3): 235—254.
15. Бажора Ю. И., Тимошевский В. Н., Протченко П. З. и др. Упрощен
ный метод НСТтеста. Лаб. дело 1981; 4: 198—199.
16. Гаврилов В. Б., Гаврилова А. Р., Мажуль Л. М. Анализ методов опре
деления продуктов перекисного определения липидов в сыворотке
крови по тесту с тиобарбитуровой кислотой. Вопр. мед. химии
1987; 33 (1): 188—122.
17. Shore P. A., Burkhelter A., Cohn V. А method for the fluorometric assay
of histamine in tissues. J. Pharm. Exp. Ther. 1959; 127: 132—136.
18. Bowton, D. L. Nosocomial pneumonia in the ICU — year 2000 and
beyond. Chest 1999; 115 (Suppl. 3): 28S—33S.
19. Ершов А. Л. Этиологические и патогенетические особенности нозо
комиальной пневмонии, связанной с ИВЛ (НП ИВЛ) Анестезио
логия и реаниматология 2000; 3: 69—73.
20. Маев И. В., Бусаров Г. А., Андреев Н. Г. Госпитальные пневмонии.
Учеб.метод. пособие. М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ; 2002.
21. Проценко Д. Н., Гельфанд Б. Р., Яковлев С. В., Рамишвили В. Ш. Фак
торы риска развития и неблагоприятного исхода нозокомиальной
пневмонии, связанной с искусственной вентиляцией легких, у
больных тяжелой травмой. Инфекции и антимикробная терапия
2002; 4: 143—146.
22. Гольдфарб Ю. С., Глуховская Н. Я., Ширинова М. Н. и др. Ультрафи
олетовое облучение крови при острых экзогенных отравлениях в
профилактике и лечении пневмоний. Клиническая медицина 1987;
65 (3): 49—51.
23. Маянский А. Н., Пикуза О. И. Клинические аспекты фагоцитоза. Ка
зань: Магариф; 1993.
24. Тиунов Л. А. Механизмы естественной детоксикации и антиокси
дантной защиты. Вестн. РАМН 1995; 3: 9—13.
25. Brigham K. L., Owen P. J. Increased sheep lung vascular permeability
caused by histamine. Circ. Res. 1975; 37 (5): 647—657.
26. Pietra G. G., Szidon J. P., Leventhal R., Fishman Q. P. Histamine and inter
stitial pulmonary edema in the dog. Circ. Res. 1971; 26 (4): 323—337.
27. Гончарова В. А., Сыромятникова Н. В., Данилов Л. Н. и др. Исследо
вание вазоактивных веществ и гемодинамических сдвигов при из
менении сосудистого русла легких и проходимости бронхов. Анес
тезиология и реаниматология 1986; 3: 40—43.
Поступила 09.04.07
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Отравления и интоксикации при критических состояниях
КОРРЕКЦИЯ НАРУШЕНИЙ
ПРООКСИДАНТНО+АНТИОКСИДАНТНОГО РАВНОВЕСИЯ
ПОСЛЕ ТЯЖЕЛЫХ ОСТРЫХ ОТРАВЛЕНИЙ
(экспериментальное исследование)
В. А. Мышкин1, А. И. Савлуков2, И. Л. Гуляева3, Д. А. Еникеев2,
Р. Б. Ибатуллина1, С. А. Сергеева4, А. Р. Шафиков2
2
1
ФГУН УфНИИ медицины труда и экологии человека,Уфа;
ГОУ ВПО Башкирский государственный медицинский университет, Уфа;
3
ГОУ ВПО Пермская государственная медицинская академия, Пермь;
4
НИИ фармакологии РАМН, Москва
Correction of Prooxidative+Antioxidative
Imbalance after Severe Acute Intoxication
(Experimental Study)
V. A. Myshkin1, A. I. Savlukov2, I. L. Gulyaeva3, D. A. Yenikeyev2,
R. B. Ibatullina1, S. A. Sergeyeva4, A. R. Shafikov2
Ufa Research Institute of Occupational Medicine and Human Environment, Ufa;
2
Bashkir State Medical University, Ufa;
3
Perm State Medical Academy, Perm;
4
Research Institute of Pharmacology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
1
Цель исследования. Оценка патофизиологической значимости процесса ПОЛ после тяжелых интоксикаций, вы+
званных фосфорорганическими соединениями, алкоголем, дихлорэтаном, эффективности его коррекции антиокси+
дантами — производными пиримидина и бензимидазола. Материалы и методы. Работа выполнена на крысах — сам+
цах массой 160—230 г. Использованы модели отравлений этанолом, дихлорэтаном, карбофосом, армином, нитритом
натрия в дозах, вызывающих гибель 30—50% животных. Продукты ПОЛ исследовали в липидных экстрактах голо+
вного мозга, миокарда, печени различными методами. Оценивали активность ряда ферментных систем (каталаза,
глюкозо+6+фосфатдегидрогеназа, супероксиддисмутаза, глутатионпероксидаза, Na+, K++АТФаза) в организме
крыс. В сыворотке крови исследовали: аланинаминотрансферазу, аспартатаминотрансферазу, лактатдегидрогеназу,
щелочную фосфатазу, кислую фосфатазу спектрофотометрически. Методами количественной гистохимии опреде+
ляли активность сукцинатдегидрогеназы, НАД+диафоразы, Na+, K++АТФазы. Измерение и оценку числа химичес+
ких реакций проводили на микроскопе с телевизионным анализатором МТ+9. Экспериментальные данные анализи+
ровались различными методами вариационной статистики с использованием критерия Стьюдента. Результаты. В
статье освещены результаты комплексных экспериментальных исследований эффективности коррекции проокси+
дантно+антиоксидантного равновесия после тяжелых острых отравлений — химическими прооксидантами и некото+
рыми липофильными ксенобиотиками. Изучены антиоксиданты, антигипоксанты и актопротекторы — производные
пиримидина и бензимидазола. Заключение. Полученные данные свидетельствуют о том, что при экспериментальных
интоксикациях этанолом, дихлорэтаном и фосфорорганическими соединениями ближайшими последствиями нару+
шений прооксидантно+антиоксидантного равновесия являются — нарушения активности процессов перекисного
окисления липидов, окислительный стресс, изменение метаболических, биоэнергетических процессов в органах и
тканях. Применение оксиметилурацила, бемитила, тиетазола в значительной степени ограничивает или предупреж+
дает указанные нарушения. Ключевые слова: интоксикация, фосфорорганические соединения, алкоголь, дихлорэ+
тан, антиоксиданты, перекисное окисление липидов.
Objective: to assess the pathological significance of a lipid peroxidation (LPO) process after severe intoxications caused
by organophosphorous compounds, alcohol, dichloroethane, the efficiency of its correction with the antioxidants pyrimi+
dine and benzimidazole derivatives. Materials and methods. The study was conducted on male rats weighing 160—230 g.
Models of intoxications with ethanol, dichloroethane, carbofos, armine, or sodium nitrite in the doses causing 30—50%
death were employed. LPO products were studied in the lipid extracts of the brain, myocardium, and liver by various meth+
ods. The activity of a number of enzymes (catalase, glucose+6+phosphate dehydrogenase, superoxide dismutase, glu+
tathione peroxidase, Na+, K++ATPase) was evaluated in the rats. Serum alanine aminotransferase, aspartate aminotrans+
ferase, lactate dehydrogenase, alkaline phosphatase, and acid phosphotase were spectrophotometrically assayed.
Quantitative histochemistry was used to determine the activity of succinate dehydrogenase, NAD+diaphorase, and Na+,
K++ATPase. The number of chemical reactions was measured and estimated on a MT+9 TV analyzer microscope.
Experimental findings were analyzed by different variation statistical methods using Student's test. Results. The paper
reports the results of comprehensive experimental studies of the efficiency of correction of prooxidative+antioxidative
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
69
www.niiorramn.ru
imbalance after severe acute intoxication with chemical prooxidants and some lipophilic xenobiotics. Antioxidants, anti+
hypoxants, and actoprotectors, the derivatives of pyrimidine and benzimidazole, were tested. Conclusion. The findings sug+
gest that the immediate sequels of prooxidative+antioxidative imbalance due to experimental intoxications with ethanol,
dichloroethane, and organophosphorous compounds are impaired activities of LPO processes, oxidative stress, altered
metabolic, bioenergetic processes in organs and tissues. The use hydroxymethyluracil, bemitil, or thietazole largely limits
or prevents the above disorders. Key words: intoxication, organophosphorous compounds, alcohol, dichloroethane, antiox+
idants, lipid peroxidation.
Необходимость фармакологической коррекции
перекисного окисления липидов (ПОЛ) отмечается как
при отравлении типичными прооксидантами, так и мно
гочисленными химическими веществами (ХВ), которые
нарушают ПОЛ в результате неспецифического дейст
вия. Лекарственная коррекция ПОЛ при химических
поражениях — сложная научная проблема. Достаточно
отметить, что механизмы перекисных повреждений ор
ганов включают в себя общепатологические, биохимиче
ские, биофизические, токсикологические, фармакологи
ческие и другие аспекты. На их стыке формируется
практическая, прикладная направленность исследова
ний со стратегической идеей получения новых, эффек
тивных средств коррекции постинтоксикационных на
рушений. Ее реализация, очевидно, возможна на основе
изучения взаимосвязи ПОЛ с другими молекулярными
механизмами повреждающего действия ядов при акцен
тировании внимания на роли процесса ПОЛ в патогене
зе интоксикации и механизмах репарации.
В этой связи эффективными средствами коррек
ции повреждений биологических мембран и расст
ройств метаболизма могут быть препараты, обладаю
щие антиоксидантной (антирадикальной) активностью
со стимулирующим действием на систему энергогенеза.
Имеющиеся предпосылки, накопленный нами
опыт, а также результаты исследований, выполненных в
последние годы свидетельствуют о перспективности
изучения производных пиримидина и бензимидазола —
препаратов с широким спектром действия в качестве
средств коррекции ПОЛ, состояния биологических
мембран и нарушений метаболических процессов в ор
ганах при отравлении различными ХВ.
С учетом высокой устойчивой заинтересованности
исследователей к некоторым видам химических пораже
ний, вызванных фосфорорганическими соединениями
(ФОС), алкоголем, дихлорэтаном (ДХ), в данном сооб
щении предпринята попытка изложения результатов
собственных исследований активности процесса ПОЛ
после тяжелых интоксикаций указанными ХВ, эффек
тивности его коррекции антиоксидантами.
Целью данного исследования явилась оценка па
тофизиологической значимости процесса ПОЛ после
тяжелых интоксикаций, вызванных фосфорорганичес
кими соединениями, алкоголем, дихлорэтаном, эффек
тивности его коррекции антиоксидантами — производ
ными пиримидина и бензимидазола.
Материалы и методы
Работа выполнена на крысахсамцах массой 160—230 г.
Использованы модели отравлений этанолом, дихлорэтаном,
карбофосом, армином, нитритом натрия в дозах, вызывающих
гибель 30—50% животных.
70
Продукты ПОЛ (изолированные двойные связи, диено
вые и триеновые конъюгаты, шиффовы основания, ТБКреа
гирующие продукты) исследовали в липидных экстрактах го
ловного мозга, миокарда, печени [1—3]. Изолированные
двойные связи (ИДС), диеновые и триеновые конъюгаты (ТК)
определяли спектрофотометрически. Шиффовы основания —
спектрофлуориметрическим методом. Диеновые конъюгаты в
эритроцитах определяли по З. Плацеру и соавт. [4], антиради
кальную активность соединений регистрировали методом хе
милюминесценции в модельной системе инициированного
окисления этилбензола [5]. Интенсивность флюоресценции
зонда АНС (1амино8сульфонат) в мембранах эритроцитов
исследовали по методике Ю. А. Владимирова, Г. Е. Добрецова
[2]. Мембраны эритроцитов выделяли по Доджу [6]. Мембран
ный белок определяли спектрофлюориметрически [7].
Оценивали активность ряда ферментных систем в орга
низме крыс. Каталазу определяли по М. И. Королюку, Л. И.
Иванову и др. [8], глюкозо6фосфатдегидрогеназу (Г6ФДГ)
по G. Gloc, супероксиддисмутазу (СОД) [9, 10] глутатионпе
роксидазу (ГП) в описании [2]. Об активности Na+, K+АТФа
зы судили по разности неорганического фосфата (Рн) полной
среды и среды без Na+ и K+ в присутствии строфантина [2].
В сыворотке крови исследовали: аланинаминотрансфера
зу (АлАТ; КФ 2.6.1.2), аспартатаминотрансферазу (АсАТ; КФ
2.6.1.1), лактатдегидрогеназу (ЛДГ; КФ 1.1.1.27), щелочную
фосфатазу (ЩФ+; КФ 3.1.3.1), кислую фосфатазу (К.Ф; КФ
3.1.3.2) спектрофотометрическим методом с использованием
биохимического анализатора «Encоre» (Швейцария). Метода
ми количественной гистохимии определяли активность сукци
натдегидрогеназы (СДГ; КФ 1.3.99.1), НАД — диафоразы (КФ
1.6.99.3), Na+, K+АТФазы (КФ 3.6.1.4). Измерение и оценку
числа химических реакций проводили на микроскопе с телеви
зионным анализатором МТ9.
При анализе экспериментальных данных использовали
различные методы вариационной статистики. Различия ре
зультатов в сериях «опытконтроль» считали достоверными
при вероятности различий 95% (р<0,05).
Результаты и обсуждение
Данные исследования процессов ПОЛ при алко
гольной интоксикации и эффективности их коррекции
антиоксидантами представлены в табл. 1. Усиление
ПОЛ и снижение активности СОД в эритроцитах реги
стрируются уже через 2 часа после однократного введе
ния крысам алкоголя в дозе 6 г/кг. В то же время в усло
виях ежесуточной алкоголизации в течение недели в
суммарной дозе 4,5 г/кг прослеживается определенная
последовательность метаболических нарушений, сопро
вождающих активацию ПОЛ: к недельному сроку опыта
после периода выравнивания интенсивности ПОЛ и ак
тивности антиоксидантных ферментов (антиокисли
тельных резервов) наблюдается период одновременного
их усиления. В печени алкоголизированных крыс акти
вация ПОЛ развивается параллельно с повреждением
мембран гепатоцитов и снижением митохондриального
энергообразования, о чем свидетельствует падение в
ткани печени активности Na, КАТФазы, НАДНДГ и
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Отравления и интоксикации при критических состояниях
Таблица 1
Содержание продуктов ПОЛ, активности ферментов в эритроцитах
и печени в условиях острой алкогольной интоксикации, алкоголизации
и коррекции антиоксидантами (M±m, n=8)
Препараты
ДК, мкМ/г белка
Активность СОД (усл. ед/мг Hb)
ТБКРП (нмоль/г ткани)
ТБКРП (нмоль/г ткани)
СДГ (усл. ед)
НАДНДГ (усл. ед)
АТФаза (усл. ед)
ЛДГ (моль/г*л)
Этанол
Этанол+оксиметилурацил
Острая интоксикация
Эритроциты
210,3±9,8**
92,5±8,0**
0,76±0,03*
0,93±0,05**
Печень
210,0±1,0*
152,8±4,5**
Алкоголизация
Печень
330,1±6,4*
224,0±6,5**
7,42±0,15*
8,0±0,28**
9,68±0,01*
9,4±0,04***
5,7±0,3*
6,2±0,5
Сыворотка крови
88,5±3,1*
78,9±1,2***
Этанол+1,3,6+
триметил+5+гидроксиурацил
87,4±10,7**
0,94±0,05**
179,2±2,3**
215,0±9,1**
8,16±0,02**
8,9±0,01**
6,7±0,1**
79,2±2,0***
Примечание. * — р<0,05 с биологическим контролем; ** — р<0,05 с группой «этанол».
СДГ, а также увеличение в крови ЛДГ. В наших опытах
индикатором усиления активности процесса ПОЛ явля
лось, главным образом, увеличение количества ТБКре
агирующих продуктов. В то же время, нам не удалось об
наружить существенного изменения количества
первичных продуктов ПОЛ, в частности, ДК.
Применение в режимах предупредительной и со
проводительной коррекции оксиметилурацила (50
мг/кг), а также его ближайшего аналога — 1,3,6триме
тил5гидроксиурацила оказало благоприятный эффект
в эритроцитах и печени на обеих моделях — острой ал
когольной интоксикации и алкоголизации. При острой
интоксикации этанолом препараты полностью преду
преждали нарушение прооксидантноантиоксидантного
равновесия, а в условиях алкоголизации, кроме того,
оказали защитный эффект на функционирование фер
ментов печени, причем, 1,3,6триметил5гидроксиура
цил в отличие от оксиметилурацила оказал положитель
ный эффект на Na, Кзависимую АТФазу гепатоцитов.
Значительные сдвиги процессов свободноради
кального окисления обнаружены в условиях тяжелой
интоксикации дихлорэтаном. На 7е и 14е сутки после
введения токсиканта в ткани печени крыс обнаружено
увеличение количества конъюгированных диенов и
триеновых конъюгатов (табл. 2). Прооксидантное дей
ствие дихлорэтана сопровождается развитием цитоли
тического и холестатического эффектов, что подтверж
дается
увеличением
активности
в
крови
соответствующих маркерных ферментов — АсАТ, ЛДГ
и ЩФ. Кроме того, нарушение метаболических процес
сов в печени проявляется повышением в крови количе
ства холестерина (ХС) и триглицеридов (ТГ).
Применение пиримидинов оказывает антиокси
дантный и мембраностабилизирующий эффекты. Лече
ние крыс оксиметилурацилом по (50 мг/кг 7дней) и
1,3,6триметил5гидроксиурацилом по аналогичной
схеме снижает увеличенное токсикантом количество ДК
и ТК на 7е и 14е сутки. При этом антиоксидантная те
рапия оказывает благоприятный эффект на активность
АсАТ, ЩФ, количество ХС и ТГ. По эффективности
предпочтительнее 1,3,6триметил5гидроксиурацил.
Установлено также, что при некоторых формах тя
желой интоксикации фосфорорганическими соединени
ями происходит значительное нарушение регуляции
процессов свободнорадикального окисления, в результа
те которого развивается окислительный стресс [2, 10, 11].
Окислительный стресс — малоисследованное зве
но в патогенезе тяжелых отравлений ФОС. Состояние
окислительного стресса сопровождается резкой актива
цией свободнорадикальных реакций в результате изме
нения баланса прооксидантной и антиокислительной
систем. К числу наиболее значимых для токсогенеза
ФОС относятся цитохром Р450 зависимые моноокси
геназные реакции, приводящие к генерации активных
форм кислорода (О•2; О2; ОН•), образованию свободно
радикальных форм ксенобиотика типа R•; RO• с после
дующей активацией ПОЛ.
Можно предположить, что при отравлении ФОС,
имеющих высокую гидрофобность (карбофос, меркап
тофос) механизмы окислительного стресса включаются
до момента их собственной биотрансформации в моно
оксигеназной системе печени и взаимодействия с ак
тивными центрами ацетилхолинэстеразы (АХЭ). В то
же время более гидрофильные и быстрометаболизиру
ющиеся яды (армин) взаимодействуют, прежде всего, с
АХЭ с последующим развитием гиперхолинэргическо
го эффекта и циркуляторной гипоксии в качестве лиди
рующего звена патогенеза. При данной форме интокси
кации сама возможность развития окислительного
стресса и нарушение активности процесса ПОЛ, пови
димому, маловероятна.
На моделях острого отравления карбофосом и ар
мином изучали состояние антиоксидантной системы
(АОС), реакции ПОЛ в органахмишенях в токсиген
ную и соматогенную фазы интоксикации, активность
АХЭ и некоторые интегральные показатели состояния
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
71
www.niiorramn.ru
Таблица 2
Влияние производных пиримидина на перекисное окисление липидов и метаболические показатели
в печени крыс при отравлении дихлорэтаном на 7+е и 14+е сутки эксперимента (М±m, n=8)
Показатель
Диеновые конъюгаты, (λ=232)
ТК, (λ=288)
АсАТ, ммоль г/л
ЛДГ, ммоль г/л
ЩФ, ммольг/л
ХЛ, ммоль г/л
ТГ, ммоль г/л
Интактные крысы
Дихлорэтан
7
14
7
14
2,0±0,09
1,1±0,10
6,3±0,4
29,9±1,0
4,0±0,5
1,2±0,1
1,2±0,1
2,0±0,09
1,1±0,10
6,5±0,7
29,9±1,0
4,0±0,5
1,2±0,1
1,2±0,1
4,1±0,08*
2,4±0,12*
13,5±1,3*
81,2±2,4*
13,2±1,3*
3,9±0,2*
3,0±0,1*
ДХЭ + 1,3,6+триметил+
5+гидроксиурацил
7
14
ДХЭ +
оксиметилурацил
7
14
3,9±0,30* 2,3±0,14** 2,14±0,13** 2,7±0,21**
1,9±0,04* 1,2±0,11** 1,0±0,06** 1,3±0,08**
6,8±0,34 8,2±0,4**
—
9,0±0,4**
70,5±4,1* 60,5±1,1* 68,8±2,2* 72,0±1,5*
17,0±4,1* 5,2±0,1* 6,4±1,2** 11,8±0,5*
5,0±0,3* 1,7±0,2** 3,3±0,3** 3,4±0,2*
4,0±0,1* 1,1±0,1** 2,0±0,2** 2,8±0,2*
2,1±0,06**
0,9±0,14**
—
70,6±4,5*
5,1±0,3**
1,1±0,2*
2,2±0,1**
Примечание. * — р<0,05 к группе «интактные крысы»; ** — р<0,05 к группе «дихлорэтан».
организма экспериментальных животных (выживае
мость/смертность). Острую интоксикацию карбофосом
вызывали путем однократного энтерального введения
крысам яда в дозе 0,9 ЛД50 (320 мг/кг). Острую инток
сикацию армином — однократным внутримышечным
введением токсиканта в дозе 0,9 ЛД50 (0,75 мг/кг). Про
дукты ПОЛ (ДК, ТК, и ШО) определяли в липидных
экстрактах головного мозга и миокарда. Активность
СОД определяли по методу В. Н. Чумакова, ацетилхо
линэстеразы — методом Элмана [2]. При анализе полу
ченных данных использовали различные методы вариа
ционной статистики.
Установлено, что у крыс при остром отравлении
карбофосом падение активности СОД в полушариях го
ловного мозга, активация процессов ПОЛ в мозге и серд
це развиваются в ближайшие 2 часа после введения яда.
В мозге количество ДК увеличивается через 2—24 часа и
к исходу 2—14х суток превышает контрольные показа
тели в 1,5 и 3,3 раза. В миокарде содержание ДК в эти же
сроки возрастает в 1,4—3,8 раза, а на 28—30е сутки, так
же как и в мозге, возвращается к норме. Однако нормали
зация в данном случае не является истинной, так как на
42е сутки после отравления количество ДК в липидах
мозга падает до отрицательных значений, составляя
только 3,3% от контроля. Обнаруженный дисбаланс меж
ду активностью СОД и количеством продуктов ПОЛ
предшествует по времени наступлению массовой гибели
крыс, которая происходит между 41ми и 43ми сутками
эксперимента [2].
Лечение отравленных крыс антидотами — атропи
ном или атропином и дипироксимом (диэтиксимом)
практически не оказывает эффекта на клинические
проявления интоксикации и биохимические показате
ли. Так, внутримышечное введение Мхолинолитика
атропина (5 мг/кг и 10 мг/кг) при первых признаках от
равления не оказывает эффекта, так же как и его ис
пользование в более отдаленные сроки. Совместное
применение атропина (10 мг/кг) и реактиватора хо
линэстеразы дипироксима (или диэтиксима) в дозе
25 мг/кг существенно не влияет на исследованные
показатели, в том числе на активность АХЭ мозга и
эритроцитов. Так, минимальная остаточная актив
ность АХЭ в эритроцитах отравленных карбофосом
крыс через 5 часов составляет 32,0±2,0%, а у крыс, кото
72
рым вводили антидоты 36,7±6,0%. В то же время добав
ление к антидотам антиоксидантов — тонарола или
эмоксипина (50 мг/кг) оказывает благоприятный эф
фект на активность СОД, содержание ДК, ШО в мозге,
а также на клинические симптомы интоксикации и в
значительной степени предупреждает летальный эф
фект на 41—43е сутки после отравления [2]. Поскольку
в условиях смертельной интоксикации карбофосом
применение антиоксидантов предупреждает дисбаланс
АОС/ПОЛ в органах и массовую гибель животных в
постинтоксикационном периоде, можно сделать вывод
о том, что окислительный стресс является важным зве
ном патогенеза поражений карбофосом и требует соот
ветствующей фармакологической коррекции антиокси
дантным действием.
Одной из наиболее вероятных причин низкой эф
фективности атропина и других антидотов, в том числе
реактиваторов холинэстеразы, в условиях острой ин
токсикации карбофосом являются структурные изме
нения эритроцитов и связанные с ними нарушения ми
кроциркуляции [12].
Для выяснения патохимического механизма по
вреждения периферического отдела эритрона и опреде
ления путей его фармакологической коррекции были
проведены эксперименты на крысах. Изучены морфо
функциональные особенности эритроцитов в условиях
острой интоксикации карбофосом, проведена оценка
состояния эритроцитарных мембран, АОС, активности
процессов ПОЛ, а также исследованы: количество эри
троцитов и ретикулоцитов, концентрация гемоглобина,
показатель гематокрита, цветовой показатель крови,
среднее содержание гемоглобина, средний объем гемо
глобина, средняя концентрация гемоглобина в одном
эритроците, микровязкость и электрический заряд эри
троцитарных мембран (табл. 3).
Установлено, что карбофос в дозе 0,9 ЛД50 вызы
вает гибель 30% крыс в течение первых суток и выра
женное токсическое действие на систему эритрона. У
отравленных животных выявлено увеличение в крови
содержания ретикулоцитов, изменение осмотической
резистентности (микровязкости) и электрического за
ряда, подавление активности АОС и увеличение кон
центрации первичных и вторичных продуктов ПОЛ.
Введение атропина предупреждает гибель крыс в тече
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Отравления и интоксикации при критических состояниях
Таблица 3
Морфофункциональные показатели эритроцитов и ПОЛ, их мембран у крыс после острого
отравления карбофосом и коррекции бемитилом и тиетазолом (М±m, n=8)
Показатель
Атропин
Гемоглобин, г/л
140,2±4,8
Эритроциты, 1012/л
4,6±0,2
Гематокрит, %
41,6±3,5
Ретикулоциты
36,4±2,0**
ССГ, ПК
0,23±0,03
СОГ, мкм3
71,0±0,2
*СЭФПЭ, м2/v*c
1,11±0,01
АНС, отн.ед.флуоресценции
1,12±0,04
Среднеклеточная хрупкость эритроцитов (%NaCl) 0,55±0,001*
Каталаза, ммоль/мин/г Hb
26,5±1,6*
CОД, усл. ед./мг Hb
0,70±0,05*
Г6ФДГ, мкмоль/мин/мг Hb
12,8±0,4
ДК, нмоль/г Hb
125,0±2,4**
ТБКРП, нмоль/мг белка
0,68±0,05*
Препараты (группы животных)
Атропин+
Атропин+
Контроль
бемитил
тиетазол
(карбофос)
Здоровые
крысы
152,0±3,0
4,7±0,1
41,3±1,8
30,6±2,0**
0,24±0,01
62,5±1,8
1,13±0,05**
0,03±0,01
0,45±0,01**
33,1±2,0**
1,12±0,05**
16,9±0,4***
99,6±11,2**
0,25±0,07**
148,2±5,2
4,6±0,1
42,0±3,4
34,0±3,5
0,28±0,02
68,0±0,8
1,13±0,01
0,90±0,02
0,45±0,02
31,7±1,8
1,07±0,04
15,7±0,4
102,1±5,0
0,26±0,11
148,2±3,2
4,5±0,1
43,0±2,5
25,8±1,7***
0,29±0,02
69,0±0,30
1,16±0,05***
0,02±0,01
0,42±0,001**
30,0±1,1**
1,08±0,05**
11,5±0,6*
92,5±5,0**
0,31±0,06**
142,5±2,8
4,5±0,2
41,5±4,0
58,2±2,7*
0,27±0,03
68,8±1,3
1,00±0,02*
0,13±0,02
0,52±0,002*
24,4±2,5*
1,68±0,07**
10,2±0,4*
152,0±1,8*
0,56±0,02*
Примечание. * — достоверность (р<0,05) различий со здоровыми крысами; ** — достоверность (р<0,05) различий с кон
тролем.
Таблица 4
Антирадикальная и антиокислительная активность препаратов в модельных системах
Препараты
Бемитил
Тиетазол
Атропин
Ионол
Антирадикальная
активность, константа
К7 (л/ммоль)*с
(1,03±0,3)103
0
(4,3±1,3)101
(2,3±0,6)104
Антиокислительная активность, %
спонтанная ПОЛ
неферментное ПОЛ
ферментное ПОЛ
62
—
—
96,0
ние первых суток, развитие ретикулоцитоза и ограни
чивает накопление в эритроцитах первичных продуктов
ПОЛ (ДК), однако атропинизация не влияет на антиок
сидантную систему эритроцитов, количество ТБК — ре
агирующих продуктов, осмотическую резистентность и
электрический заряд мембран.
Применение наряду с атропином актопротекто
ров — производных бензимидазола (бемитила, тиета
зола), обладающих антиоксидантным, мембраноста
билизирующим действием и последующее их
введение животным в режиме монотерапии оказыва
ет выраженное терапевтическое влияние на большин
ство нарушенных показателей, в том числе содержа
ние ретикулоцитов, активность СОД и каталазы,
количество продуктов ПОЛ, осмотическую резис
тентность, микровязкость и электрический заряд
эритроцитарных мембран.
Полученные результаты позволяют сделать вывод
о том, что нарушение морфофункционального состоя
ния, в том числе прооксидантноантиоксидантного рав
новесия в периферическом отделе эритрона в условиях
острого отравления карбофосом является важным ме
ханизмом повреждения мембран эритроцитов, а вклю
чение в схему лечения бемитила или тиетазола преду
преждает прооксидантное и мембранотоксическое
действие яда на эритроциты.
51
20,8
—
100
67
10,5
—
70,3
Для выяснения механизма эффективности произ
водных бензимидазола проведены модельные экспери
менты с использованием различных систем свободнора
дикального окисления. Результаты представлены в табл. 4.
Они свидетельствуют о том, что по показателям
антирадикальной и антиоксидантной активности беми
тил значительно активнее тиетазола. Повидимому, ан
тиоксидантные эффекты двух препаратов in vivo реали
зуются через различные механизмы. Наряду с
основным стимулирующим эффектом двух препаратов
на эндогенные антиоксидантные системы эритроцитов,
бемитил в отличие от тиетазола, обладает прямой анти
радикальной активностью [11].
Заключение
Таким образом, полученные результаты свидетель
ствуют о том, что после тяжелых острых отравлений эта
нолом, дихлорэтаном, ФОС, основными последствиями
нарушений прооксидантного — антиоксидантного рав
новесия являются:
— нарушение ПОЛ (активация или подавление
активности);
— окислительный стресс;
— изменение микровязкости, проницаемости и
электрического заряда биологических мембран;
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
73
www.niiorramn.ru
— нарушение активности ферментов;
— нарушение биоэнергетических процессов;
— увеличение смертности.
Применение в качестве средств коррекции неко
торых производных пиримидина и бензимидазола, об
ладающих антиоксидантной, антигипоксической, акто
протекторной активностью в виде монотерапии или в
комбинации с антидотами оказывает благоприятное
влияние на нарушенное токсикантами прооксидантно
антиоксидантное равновесие в органах и тканях и в зна
чительной степени ограничивает или предупреждает
развитие неблагоприятных последствий этого наруше
ния. Учитывая сложный, многогранный характер нару
шений прооксидантноантиоксидантного равновесия в
различные фазы интоксикаций, можно заключить, что
для их коррекции необходимы фармакологические
средства с широким спектром защитновосстановитель
ной активности, действующие на базальные клеточные
процессы, определяющие резистентность клеток и спо
собность к репарации, повышающие общие адаптацион
ные возможности организма.
Литература
1.
Волчегорский И. А., Долгушин И. И., Колесников О. А. Эксперимен
тальное моделирование и лабораторная оценка адаптивных реак
ций организма.Челябинск; 2000.
2.
Мышкин В. А. Коррекция перекисного окисления липидов при экс
периментальных интоксикациях различными химическими веще
ствами: дис….дра мед.наук. Челябинск; 1998.
3.
Tappel A. K. Lipid peroxidation damage to cell components. Fed. Proc.
1973; 32 (8): 870—1874.
4.
Плацер З., Видланова М., Кушелева Л. Процессы переокисления ли
пидов при повреждении и ожирении печени. Чехословатское мед.
обозрение 1970; 16 (7): 30—41.
5.
Шляпинтох В. Я., Карпухин О. Н., Постнников Л. М. Хемилюминес
центные методы исследования медленных химических процессов.
М.: Наука; 1966.
6.
74
Dodge G. T., Mitchell C., Hanahan D. J. The preparation and chemical
characteristics of haemolobinfree ghsts of human erythrozytes. Arch.
Biochem. Biophys. 1963; 100 (1): 119—130.
7.
Fairbaks G., Liseck. Electrophretic analysis of the human erythrocyte
membrane. Biochemistry 1971; 10: 119—130.
8.
Королюк М. А., Иванова Л. И., Майорова И. Г. Метод определения
активности каталазы. Лабораторное дело 1988; 1: 16—18.
9.
Fridovich J. Superoxide dismutase. Ann. Rev.Biochem. 1975; 44: 117—159.
10. Чумаков В. М., Осинская Л. Ф. Количественный метод определения
активности Zn, Cuзависимой супероксиддисмутазы в биологичес
ком материале. Вопр. мед. химии 1977; 5: 712—716.
11. Мышкин В. А., Ибатуллина Р. Б., Савлуков А. И., Еникеев Д. А. Вли
яние актопротекторов на перекисное окисление липидов и состоя
ние мембран эритроцитов у крыс при отравлении карбофосом. Па
тол. физиология и эксперим. терапия 2004; 3: 10—12.
12. Прозоровский В. Б., Скопичев В. Г., Ардабьева Т. В., Папов П. Б.
Структурные изменения эритроцитов как возможная причина низ
кой эффективности специфической терапии отравлений карбофо
сом. Морфология 1996; 6: 60—64.
Поступила 26.06.06
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Отравления и интоксикации при критических состояниях
ЭЛЕКТРОФОРЕТИЧЕСКАЯ ПОДВИЖНОСТЬ ЭРИТРОЦИТОВ
У БОЛЬНЫХ С ТЯЖЕЛЫМИ ФОРМАМИ ИНТОКСИКАЦИИ
И. Я. Головецкий, В. В. Мороз, Л. С. Бирюкова*,
Г. И. Козинец*, О. В. Попова*
ГУ НИИ общей реаниматологии РАМН, Москва
* ГУ Гематологический научный центр РАМН, Москва
Electrophoretic Mobility of Red Blood Cells
in Patients with Severe Forms of Intoxication
I. Ya. Golovetsky, V. V. Moroz, L. S. Biryukova*, G. I. Kozinets*, O. V. Popova*
Research Institute of General Reanimatology, Russian Academy of Medical Sciences,
* Hematology Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Цель. Изучение диагностической и прогностической значимости изменений электрофоретической подвижности
эритроцитов (ЭФПЭ) у больных с инфекционной и неинфекционной формами интоксикации организма. Матери
алы и методы. Для определения ЭФПЭ был использован цитоферометр фирмы «Opton», материалом для иссле+
дования служила венозная кровь, взятая на гепарине. Обследование проведено у 30 больных с перитонитом (ин+
фекционная форма интоксикации) и у 22 больных опухолью поджелудочной железы с механической желтухой
(неинфекционная форма интоксикации). Всем больным проводили стандартизированную терапию для данного за+
болевания. Из 30 больных перитонитом 8 умерли на 3—10 сутки после операции. Результаты. На 1—2+е сутки по+
сле операции у 90% больных с перитонитом величины ЭФПЭ находились за пределами нижней границы нормы
0,01). При этом больные с благоприятным исходом заболевания отличались от впоследствии умерших более
(р
0,05), но не различались по тяжести состояния (шкала АРАСНЕ II),
высокими значениями этого показателя (р
результатам лабораторно+клинического анализа крови. На 7—14+е сутки после операции у выживших больных, в
0,05) и уменьшение тяжести их состояния по шкале
отличие от умерших, наблюдалось увеличение ЭФПЭ (р
0,05) по сравнению с 1—2 сутками послеоперационного периода. При поступлении в стационар у
АРАСНЕ II (р
0,01).
95% больных с опухолью поджелудочной железы величины ЭФПЭ были меньше нижней границы нормы (р
Проведение дезинтоксикационной терапии в течение 7 суток сопровождалось увеличением значений этого пока+
зателя. Заключение. Интоксикация организма инфекционными и неинфекционными агентами приводит к сниже+
нию ЭФПЭ. У больных с разлитым перитонитом значения этого показателя и его динамика имеют диагностичес+
кую и прогностическую значимость для оценки тяжести и исхода заболевания, эффективности проводимых
лечебных мероприятий. Ключевые слова: электрофоретическая подвижность эритроцитов, перитонит, опухоль
поджелудочной железы, диагноз, прогноз.
Objective: to study the diagnostic and prognostic value of changes in red blood cell electrophoretic mobility
(RBCEM) in patients with infectious and noninfectious forms of intoxication. Materials and methods. A cytoferome+
ter (Opton) was used to determine RBCEM; venous blood samples taken on heparin were studied. Thirty patients
with peritonitis (infectious intoxication) and 22 patients with a pancreatic tumor and mechanical jaundice (noninfec+
tious intoxication) were examined. All the patients received standard therapy for this disease. Eight out of 30 patients
died on days 3—10 postoperatively. Results. On postoperative days 1—2, the values of RBCEM were outside the lower
0.01). At the same time the patients with a good outcome of
normal range in 90% of the patients with peritonitis (p
0.05), but they did not differ in the severity of the disease
the disease differed from those who subsequently died (p
(APACHE II scale) and the results of laboratory and clinical blood tests. On days 7—14 versus days 1—2 after surgery,
0.05) and a reduction in disease severity by the
the survivors, unlike the deceased, showed an increase in RBCEM (p
0.05). On admission, in 95% of patients with pancreatic tumor, the values of RBCEM were
APACHE II scale (p
0.01). Seven+day disintoxicant therapy caused a rise in this index. Conclusion.
beyond the lower normal range (p
Intoxication with infectious and noninfectious agents leads to lower RBCEM. In patients with general peritonitis, the
values of this index and its changes are of diagnostic and prognostic value in evaluating the severity and outcome of
the disease and the efficiency of performed therapeutic measures. Key words: electrophoretic mobility of red blood
cells, peritonitis, pancreatic tumor, diagnosis, prediction.
Несмотря на наличие большого числа клинико
лабораторных тестов, проблема более точной и, по воз
можности, ранней диагностики степени повреждения
организма больных, находящихся в критических состо
яниях, остается актуальной и в настоящее время. Полу
чаемые лабораторные показатели не всегда адекватно
отражают истинную картину болезни и тяжесть состоя
ния больного. Постоянно ведется поиск новых методов,
позволяющих точнее и быстрее оценить степень тяжес
ти состояния больного.
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
75
www.niiorramn.ru
Таблица 1
Электрофоретическая подвижность эритроцитов, тяжесть состояния
и лабораторные показатели крови у больных I и II групп (M±m)
Показатель
Значения показателей по группам
I группа
II группа
(n=30)
(n=22)
ЭФПЭ мкм•см•В-1•с-1
Тяжесть состояния (APACHE II) баллы
Гемоглобин г/л
Эритроциты 1012 л
СОЭ мм/ч
Лейкоциты 109 л
п/я %
с/я %
Лимфоциты %
Моноциты %
Эозинофилы %
ИС
Общий белок г/л
Билирубин мкмоль/л
Глюкоза ммоль/л
Креатинин ммоль/л
Мочевина ммоль/л
Амилаза ммоль/л
0,895±0,009
14,4±0,8*
112,9±2,0
3,2±0,1
21,9±2,2
12,8±0,9*
15,9±1,3*
60,7±1,5
18,2±1,2
4,3±0,6
0,6±0,2
0,27±0,03*
63,3±1,6
15,2±1,6*
6,3±0,4
0,109±0,008*
7,5±0,2*
18,3±1,9
0,894±0,007
6,7±0,4
117,1±3,8
—
25,2±2,5
6,4±0,5
5,5±0,8
65,1±3,1
21,1±1,6
5,6±0,6
1,8±0,5
0,11±0,03
69,3±1,3
201,9±21,6
5,6±0,4
0,066±0,005
6,4±0,3
18,9±1,1
Примечание. * — p<0,05 при сравнении с соответствующим показателем во II группе больных.
Общеизвестна исключительная роль системы
красной крови в поддержании жизнедеятельности орга
низма, поэтому изучение различных свойств эритроци
тов находит широкое применение в клинической диа
гностике.
Одной из основных характеристик является элект
рофоретическая подвижность эритроцитов (ЭФПЭ), т.к.
поверхностный заряд эритроцита, определяющий его
функциональное состояние, позволяет рассматривать
сдвиги электрокинетического потенциала как чувстви
тельный индикатор неблагополучия организма [1—4].
Так, при патологических состояниях организма
величина отрицательного заряда поверхностной мем
браны эритроцитов может существенно изменяться
[5—10]. Вместе с тем, работ по исследованию ЭФПЭ у
больных с тяжелой интоксикацией различного генеза
в доступной нам литературе не найдено. Поэтому цель
настоящего исследования заключалась в изучении ди
агностической и прогностической значимости изме
нений ЭФПЭ у больных с перитонитом (инфекцион
ная форма интоксикации организма) и опухолью
поджелудочной железы с механической желтухой
(неинфекционная форма интоксикации).
Материалы и методы
Обследовано 52 больных, находящихся на лечении в отде
лении реанимации, которые были разделены на 2 группы: I
группу составили 30 больных с разлитой формой перитонита
продолжительностью не более 24 ч. Из них 19 мужчин и 11
женщин в возрасте от 23 до 77 лет. В послеоперационном пери
оде больным проводили стандартизированную терапию, вклю
чающую коррекцию водноэлектролитного баланса, антибак
териальную терапию, нормализацию реологии и объема
циркулирующей крови, микроциркуляции. В 1е сутки после
операции среднее АД составило 83,0±4,5 мм рт. ст., централь
ное венозное давление — 8,0±3,2 см Н2О. Нарушений функции
внешнего дыхания не было. Средняя ЧД была равна 18±3 в 1
76
мин, SpO2 — 92,0±2,5%. Тяжесть состояния по шкале АРАСНЕ II
составила 14,4±0,8 балла. Из 30 больных этой группы 8 умерли
в сроки от 3х до 10и суток после операции.
Определение ЭФПЭ у всех пациентов группы I осуществ
ляли на 1—2е сутки после операции. У 14 больных проводили
повторное исследование этого показателя через 7—14 суток по
сле операции. Для оценки ЭФПЭ в качестве диагностического
и прогностического признаков тяжести и исхода заболевания
больные были разделены на подгруппы выживших и умерших.
II группу составили 22 больных с механической желтухой
вследствие опухоли поджелудочной железы, в возрасте от 44
до 79 лет. Из них 6 мужчин и 16 женщин. Всем больным про
водили инфузионнодезинтоксикационную, сердечнососуди
стую, симптоматическую терапию. Во время их пребывания в
стационаре смертельных исходов не наблюдалось. На 1е сут
ки после поступления в стационар среднее АД составило
78,0±5,3 мм рт. ст., ЧД — 17±3 в 1 мин. Тяжесть состояния по
шкале АРАСНЕ II составила 6,7±0,4 балла.
Определение ЭФПЭ у всех больных группы II осуществ
ляли в течение 1х суток после их поступления в стационар. У
5и из них проводили повторное исследование этого показате
ля на 7е сутки лечения.
Для определения ЭФПЭ был использован цитоферометр
фирмы «Opton», материалом для исследования служила веноз
ная кровь, взятая на гепарине. Определение ЭФПЭ проводили
по методике [1, 7]. Для каждого больного величина этого пока
зателя представляла собой среднее значение результатов изме
рения скорости передвижения 20—30и эритроцитов. По дан
ным ГУ Гематологического научного центра РАМН [3, 5] в
норме ЭФПЭ находится в пределах 0,953—1,261
мкм•см•В-1•с-1,
при
среднем
значении
1,128±0,018
мкм•см•В-1•с-1.
Одновременно с определением ЭФПЭ у всех пациентов
проводили клинический и биохимический анализ крови. По
данным клеточного состава крови рассчитывали индекс сдвига
лейкоцитов (ИС), характеризующий тяжесть течения острой
инфекции, по формуле:
ИС=мц.+ммц.+п.я/с.я,
где: мц — миелоциты, ммц — метамиелоциты, п.я — палоч
коядерные нейтрофилы, с.я — сегментоядерные нейтрофилы.
В норме ИС=0,06.
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Отравления и интоксикации при критических состояниях
При обработке результатов использовали стандартные
методы статистического анализа: вычисляли среднее арифме
тическое значение показателя, ошибку среднего, среднее квад
ратическое отклонение, общий и частный коэффициенты кор
реляции. При сравнении характеристик массивов применяли
рТМФ — точный метод Фишера, рt — критерий Стьюдента,
рU — критерий U Вилкоксона — МаннаУитни.
Результаты и обсуждение
1. Электрофоретическая подвижность эритроци
тов у больных с разлитым перитонитом
На 1—2е сутки после операции больные характе
ризовались умеренным повышением СОЭ, умеренным
лейкоцитозом, увеличением процента палочкоядерных
нейтрофилов, повышением ИС. Отмечался более низ
кий уровень гемоглобина и эритроцитов по сравнению
с нормой (табл. 1).
В этот же период обследования среднее значение ЭФПЭ
в группе I было существенно меньше нормы (р 0,01),
(табл.1). При этом у 90% больных величины этого показате
ля находились за пределами нижней границы нормы
(р0,01). Не наблюдалось различий между величинами
ЭФПЭ у мужчин (0,900±0,011 мкм•см•В-1•с-1, n=19) и жен
щин (0,886±0,015 мкм•см•В-1•с-1, n=11).
Через 1—2е суток после операции больные с бла
гоприятным исходом заболевания отличались от умер
ших более высокими значениями ЭФПЭ и не имели
различий между всеми остальными исследуемыми по
казателями клеточного и биохимического состава кро
ви. Особо следует отметить, что выжившие и умершие
больные не отличались по тяжести состояния по шкале
АРАСНЕ II (табл. 2). Следовательно, у больных с раз
литым перитонитом степень уменьшения ЭФПЭ на 1—
2е сутки после операции представляет собой диагнос
тический критерий тяжести и прогноза исхода
заболевания.
На 7—14 сутки после операции выжившие боль
ные по сравнению с умершими характеризовались более
высокими значениями ЭФПЭ, меньшей тяжестью со
стояния, более высокой концентрацией эритроцитов и
гемоглобина в крови, более низким содержанием обще
го числа лейкоцитов и процента палочкоядерных нейт
рофилов и более высоким — лимфоцитов, а также более
низким уровнем билирубина и мочевины в крови (табл. 2).
Анализ динамики исследуемых показателей от 1—2х к 7—
14м суткам после операции, проведенный отдельно у
выживших и в дальнейшем умерших больных, показал,
что у больных с благоприятным исходом заболевания
отмечалось увеличение ЭФПЭ и уменьшение тяжести
их состояния, снижение общего числа лейкоцитов и
процента палочкоядерных нейтрофилов, уменьшение
ИС, снижение концентрации билирубина, глюкозы и
амилазы в крови. В то время как у умерших больных на
блюдалась лишь тенденция к увеличению ЭФПЭ при
последовательном снижении содержания гемоглобина и
эритроцитов в крови, отсутствие положительных изме
нений в тяжести их состояния (табл. 2). Сохранение
ЭФПЭ на более низком уровне у умерших больных по
сравнению с выжившими на 7—14е сутки после опера
ции свидетельствует о том, что динамика ЭФПЭ может
служить критерием эффективности лечебных меропри
ятий у больных с перитонитом.
Таблица 2
Электрофоретическая подвижность эритроцитов, тяжесть состояния
и лабораторные показатели крови у выживших и умерших больных I группы (M±m)
Показатель
ЭФПЭ мкм•см•В-1•с-1
Тяжесть состояния (APACHE II) баллы
Гемоглобин г/л
Эритроциты 1012 л
СОЭ мм/ч
Лейкоциты 109 л
п/я %
с/я %
Лимфоциты %
Моноциты %
Эозинофилы %
ИС
Общий белок г/л
Билирубин мкмоль/л
Глюкоза ммоль/л
Креатинин ммоль/л
Мочевина ммоль/л
Амилаза ммоль/л
Значения показателей по группам на этапах исследования
1+е сутки после операции
7—14+е сутки после операции
выжившие
умершие
выжившие
умершие
1+я подгруппа
2+я подгруппа
3+я подгруппа
4+я подгруппа
(n=22)
(n=8)
(n=8)
(n=6)
0,909±0,007
13,4±0,6
113,9±2,5
3,2±0,1
21,5±2,6
12,2±1,0
14,3±1,2
62,6±1,4
18,6±1,3
3,8±0,6
0,5±0,2
0,23±0,02
62,1±1,26
15,5±2,0
6,3±0,4
0,10±0,01
7,4±0,3
16,5±1,5
0,856±0,003*
17,0±2,1
109,9±3,0
3,0±0,1
22,8±4,6
14,4±1,6
20,5±3,4
55,5±3,6
16,9±2,7
5,8±1,3
0,6±0,3
0,39±0,08
66,5±4,7
14,6±2,6
5,6±0,5
0,10±0,01
7,8±0,3
23,1±5,7
0,985±0,013*,#
8,8±0,9*,#
113,6±1,2
3,3±0,1
19,2±6,6
8,1±1,1*,#
6,2±2,1*,#
0,905±0,004**,##
15,3±1,3*,**
98,5±1,1*,#,**
2,7±0,1*,#,**
13,5±3,2*,#
11,5±1,5*,**
23,7±6,9*,**
64,4±3,1
23,4±1,7
4,6±0,6
2,6±1,3
0,11±0,04*,#
63,3±1,6
9,3±0,7*
4,8±0,3*
0,07±0,01
6,5±0,4
11,7±1,7*
52,8±7,3
14,0±1,0*,**
7,7±1,4
1,3±0,6
0,63±0,27
61,2±1,2
21,6±5,4**
6,6±0,9
0,10±0,02
8,1±0,3*,**
19,8±4,3
Примечание. * — p<0,05 — при сравнении с соответствующим показателем у больных 1й подгруппы; # — p<0,05 — при
сравнении с соответствующим показателем у больных 2й подгруппы; ** — p<0,05 — при сравнении с соответствующим
показателем у больных 3й подгруппы; ## — р0,1 — при сравнении с соответствующим показателем у больных 2й под
группы.
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
77
www.niiorramn.ru
Таблица 3
Коэффициенты корреляции электрофоретической подвижности эритроцитов
с тяжестью состояния и лабораторными показателями у больных I и II групп
Показатель
Значение показателей по группам
I группа (n=30)
II группа (n=22)
Тяжесть состояния АРАСНЕ II
ЭФПЭ
Гемоглобин
Эритроциты
Лейкоциты
п/я
с/я
Эозинофилы
Лимфоциты
Моноциты
СОЭ
ИС
Общий белок
Глюкоза
Креатинин
Мочевина
Амилаза
Билирубин
0,57*
1
0,49*
0,41*
0,24
0,03
0,19
0,08
0,04
0,04
0,26
0,11
0,10
0
0,04
0,18
0,17
0,23
0,17
1
0,08
—
0,13
0,07
0,33
0,15
0,14
0,29
0,23
0,36
0,05
0,05
0,05
0,14
0,02
0,21
Примечание. * — p<0,05 отлично от ноля.
2. Электрофоретическая подвижность эритроци
тов у больных с механической желтухой.
Пациенты характеризовались умеренным повы
шением СОЭ, ИС и резко выраженной билирубинеми
ей по сравнению с нормой (табл. 1).
Результаты определения ЭФПЭ при поступлении
в стационар показали существенное (р0,01) снижение
этого показателя по отношению к норме (табл.1). Так у
95% больных этой группы величины ЭФПЭ были мень
ше нижней границы нормы (р0,01). В исследуемой
группе больных не наблюдалось различий между вели
чинами ЭФПЭ у мужчин (0,882±0,016 мкм•см•В-1•с-1,
n=6) и женщин (0,899±0,008 мкм•см•В-1•с-1, n=16).
Проведение дезинтоксикационной терапии в тече
ние 7и суток привело к снижению (р0,02) уровня би
лирубина в крови с 201,9±21,6 до 140,5±20,4 мкмоль/л.
При этом наблюдалось увеличение ЭФПЭ с
0,894±0,007 до 0,939±0,010 мкм•см•В-1•с-1 (р0,01).
Следовательно, развитие эндогенной интоксика
ции у больных с опухолью поджелудочной железы
ухудшает электрокинетические свойства эритроцитов,
снижая их подвижность в постоянном электрическом
поле. Уменьшение уровня интоксикации сопровождает
ся увеличением ЭФПЭ.
Итак, при двух различных по этиологии заболева
ниях (перитонит и опухоль поджелудочной железы с
механической желтухой) наблюдалось одинаковое по
уровню снижение ЭФПЭ (табл. 1). При этом, если
больные перитонитом характеризовались более тяже
лым состоянием по шкале APACHE II и признаками ин
фекционного воспаления: выраженным лейкоцитозом,
большим процентным содержанием палочкоядерных
нейтрофилов, более высоким ИС, то у больных с меха
нической желтухой симптомов инфекционного по
вреждения организма не было (табл. 1).
78
Таким образом, интоксикация инфекционного и
неинфекционного генеза приводит к значительному
снижению ЭФПЭ.
3. Взаимосвязь электрофоретической подвижно
сти эритроцитов с лабораторными показателями крови,
тяжестью состояния больных с разлитым перитонитом
и опухолью поджелудочной железы.
Наличие выраженных различий между исследуе
мыми группами больных по тяжести состояния, клеточ
ному и биохимическому составу крови при одинаковом
изменении ЭФПЭ позволили сделать предположение о
самостоятельной информационной ценности этого по
казателя в ряду клиниколабораторных тестов. Для
проверки этого предположения был проведен корреля
ционный анализ между ЭФПЭ и показателями клеточ
ного и биохимического состава крови, тяжестью состо
яния больных.
Оказалось, что у больных с перитонитом ЭФПЭ
обратно пропорциональна тяжести состояния больного,
определяемого по шкале APACHE II, и прямо пропорци
ональна числу эритроцитов и содержанию гемоглобина
в крови. Коэффициенты корреляции между ЭФПЭ и ос
тальными исследуемыми показателями клеточного и
биохимического состава крови достоверным образом не
отличались от ноля (табл. 3). Вместе с тем известно, что
тяжелая инфекционная интоксикация сопровождается
развитием анемии. Поэтому наличие корреляционной
связи между ЭФПЭ и содержанием гемоглобина и эри
троцитов в крови могло быть обусловлено тяжестью со
стояния. Действительно, оказалось, что между тяжестью
состояния больных и уровнем гемоглобина и эритроци
тов существует обратная корреляционная связь (r=0,50,
r=0,57, p<0,05, соответственно). Для того, чтобы исклю
чить влияние тяжести состояния на эти показатели, был
произведен расчет частных коэффициентов корреляции
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Отравления и интоксикации при критических состояниях
между ЭФПЭ и их числом, содержанием гемоглобина в
крови при исключении влияния на них тяжести состоя
ния. Оказалось, что значения частных коэффициентов
корреляции между ЭФПЭ и содержанием гемоглобина
и эритроцитов в крови достоверным образом не отлича
ются от ноля (r=0,29, r=0,34).
Иными словами, обнаруженная в настоящем ис
следовании связь между ЭФПЭ и их числом, концент
рацией гемоглобина в крови обусловлена тяжестью со
стояния больного.
У больных с механической желтухой корреляци
онный анализ не выявил статистической связи между
электрофоретической подвижностью эритроцитов и
всеми другими исследуемыми показателями состояния
больного (табл. 3).
Эти результаты позволили придти к заключению
о самостоятельной роли ЭФП эритроцитов в реакции
организма на воздействие токсических агентов в ряду
исследуемых клиниколабораторных тестов.
Известно, что СОЭ, также как и ЭФПЭ сущест
венным образом зависит от величины поверхностного
заряда красных кровяных телец [4, 8]. Вместе с тем, в
настоящей работе не обнаружено корреляционной свя
зи между этими показателями у больных с перитонитом
и с опухолью поджелудочной железы. При этом у паци
ентов с перитонитом значения СОЭ колебались от 9 до
62 мм/час, у больных с опухолью поджелудочной желе
зы — от 8 до 58 мм/час.
Столь большой разброс в величинах СОЭ позво
лил высказать предположение о том, что поверхност
ный заряд эритроцитов связан со скоростью их оседа
ния лишь в определенном диапазоне. Действительно,
анализ имеющегося материала показал, что в исследо
ванных группах наблюдалось существенное увеличение
корреляционной связи между сравниваемыми показа
телями до r=0,50 (р0,05; n=23) у больных с перитони
том, и r=0,60 (р0,05; n=17) у больных с опухолью под
желудочной железы, если величины СОЭ не
превышали 30 мм/час.
Эти результаты свидетельствуют о том, что боль
шое влияние поверхностного заряда эритроцита на
СОЭ происходит только при величине последней не
больше 30 мм/час, а при более высоких цифрах на вели
чину этого показателя определяющее влияние оказыва
ют другие факторы.
Как известно [1, 3, 4, 7], эритроциты способны
сорбировать на своей поверхности различные токсичес
кие вещества, выполняя своего рода детоксикационную
роль. У больных с выраженной интоксикацией, как ин
фекционного так и неинфекционного генеза, видимо за
счет сорбции токсических веществ на поверхностной
мембране эритроцитов происходит блокировка сиало
вых кислот, ведущая к снижению величины отрица
тельного заряда клеточной мембраны.
Полученные данные расширяют возможности ди
агностического использования метода цитоэлектрофо
реза эритроцитов при ряде патологических состояний.
Показатель электрофоретической подвижности эритро
цитов может служить критерием эффективности лечеб
ных мероприятий и прогностическим тестом.
Выводы
1. Интоксикация организма, вызванная инфек
ционными и неинфекционными токсическими агента
ми, приводит к снижению электрофоретической по
движности эритроцитов.
2. У больных с разлитым перитонитом величина
электрофоретической подвижности эритроцитов в 1—2е
сутки после операции и ее динамика имеют диагностиче
скую и прогностическую ценность для оценки тяжести и
исхода заболевания, эффективности проводимых лечеб
ных мероприятий.
3. Изменения электрофоретической подвижнос
ти эритроцитов не коррелирует с изменениями клеточ
ного и биохимического состава крови, что свидетельст
вует о самостоятельном значении этого показателя в
диагностике состояния больных с перитонитом, опухо
лью поджелудочной железы с механической желтухой.
4. Существенное влияние поверхностного заряда
эритроцита на СОЭ происходит только при величине
последней не больше 30 мм/час.
роцитов у больных с тяжелой травмой и кровопотерей: автореф.
дис. …канд. мед. наук. М.; 1989.
Литература
1.
Козинец Г. И. и др. Исследование эритроцитов крови методом пре
паративного электрофореза. Лаб. дело 1981; 9: 529—532.
2.
Чижевский А. Л. Биофизические механизмы реакции оседания эри
троцитов. Новосибирск: Наука; 1980. 5—9.
3.
Bull B. S., Brailsford J. D. Red blood cell shape. In: P. Agrei J. C. Parker
(eds) Red blood cell membranes, structure, function, clinical implica
tions. N. Y.: Marcel Dekker; 1989.
4.
Shohet S. B., Mohandas N. Red cell membranes. N.Y.: Churchill
Livingstone; 1988.
5.
Козинец Г. И. и др. Атлас клеток крови и костного мозга. М.: Триа
даХ; 1998. 46—54.
6.
Березина Т. Л. Нарушения реологических свойств крови, поверхно
стной архитектоники и электрофоретической подвижности эрит
7.
Борзова Л. В. Электрофоретическая подвижность клеток крови в
норме и при некоторых гематологических заболеваниях: автореф.
дис…. канд. мед. наук. М.; 1976.
8.
Козинец Г. И. и др. Кровь и инфекция. М.: Триадафарм; 2001.
255—260.
9
Радаев С. М. Структурные и функциональные свойства эритроци
тов у больных с тяжелой травмой и кровопотерей: автореф. дис….
канд. мед. наук. М.; 2001.
10. Agre P., Parker J. C. Red blood cell membranes structure/function.
Clinical implications. N.Y.; Basel: Dekker Cop.; 1989.
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Поступила 18.10.06
79
www.niiorramn.ru
СПИННОМОЗГОВАЯ АНЕСТЕЗИЯ
У БЕРЕМЕННЫХ С ПРЕЭКЛАМПСИЕЙ
Е. М. Шифман, Г. В. Филиппович
Республиканский перинатальный центр МЗ СРС Республики Карелия, Петрозаводск
Spinal Anesthesia in Pregnant Females with Preeclampsia
Ye. M. Shifman, G. V. Filippovich
Republican Perinatal Center, Ministry of Health
and Social Development of the Republic of Karelia, Petrozavodsk
До сих пор остается невыясненным вопрос, какому методу анестезии следует отдать предпочтение в случае не+
обходимости выполнения операции кесарева сечения беременным с тяжелой преэклампсией. Цель исследова
ния. Оценить безопасность проведения спинномозговой анестезии беременным с преэклампсией. Материалы
и методы. Было проанализировано 54 случая спинномозговой анестезии при операциях кесарева сечения у бе+
ременных с преэклампсией. В предоперационную подготовку были включены: тест на выявление скрытого син+
дрома аортокавальной компрессии; бинтование нижних конечностей эластическими бинтами до верхней трети
бедра; исследование показателей центральной гемодинамики (сердечный индекс, конечно+диастолический
объем, общее периферическое сопротивление сосудов). Предоперационное состояние центральной гемодина+
мики исследовали методом двухмерной эхокардиографии аппаратом «Shimasonic SD1 310». Во время анесте+
зии осуществлялся стандартный мониторинг показателей артериального давления, частоты сердечных сокра+
щений, насыщения гемоглобина артериальной крови кислородом (SpO 2) монитором «Cardiocap II CG+CS»
(Datex). Измерения АД проводили через каждые 2 минуты до извлечения плода и в последующем через каж+
дые 5 минут до перевода родильницы в восстановительную палату. Результаты. Полученные результаты про+
тиворечат традиционным представлениям об отрицательном влиянии СА на состояние гемодинамики у бере+
менных с преэклампсией. В исследуемой группе не было выявлено случаев развития артериальной гипотонии.
Заключение. Предложена стратегия спинномозговой анестезии, которая эффективна в отношении профилак+
тики гемодинамических осложнений при обезболивании как плановых, так и срочных операций кесарева сече+
ния у беременных с преэклампсией. Ключевые слова: преэклампсия, спинномозговая анестезия, преинфузия,
центральная гемодинамика.
What option of anesthesia should be preferred if there is a need for cesarean section in pregnant women with severe
preeclampsia remains unanswered so far. Objective: to evaluate the safety of spinal anesthesia (SA) in pregnant
women with preeclampsia. Materials and methods. Fifty four cases of spinal anesthesia during cesarean section were
analyzed in pregnant females with preeclampsia. Preoperative preparation involved an occult aortocaval compres+
sion test; lower extremity strapping up to the upper third of the hip; study of central hemodynamic parameters (car+
diac index, end+diastolic volume, total peripheral vascular resistance). Preoperative central hemodynamics was
examined by two+dimensional echocardiography using a Shimasonic SD1 310 apparatus. Standard monitoring of
blood pressure (BP), heart rate, arterial blood oxygen saturation (SpO 2) was made during anesthesia, by employing
a Cardiocap II CG+CS monitor (Datex). BP was measured every two minutes until the fetus was extracted and then
every 5 minutes before the puerpera was transferred to a rehabilitative ward. Results. The findings disagree with the
traditional view of the negative hemodynamic effects of SA in pregnant females with preeclampsia. No cases of
developed arterial hypotension were revealed in the study group. Conclusion. Spinal anesthesia strategy has been
proposed, which is effective in preventing hemodynamic complications when anesthetization is made during both
elective and emergency cesarean sections in pregnant females with preeclampsia. Key words: preeclampsia, spinal
anesthesia, preinfusion, central hemodynamics.
Методы нейроаксиального обезболивания — эпи
дуральная анестезия (ЭА) и спинномозговая анестезия
(СА) — уже стали стандартом анестезиологического по
собия при операции кесарева сечения. Однако выбор
метода анестезии у больных с тяжелой преэклампсией и
эклампсией до сих пор является причиной жарких спо
ров. В отечественной акушерской анестезиологии до не
давнего времени преобладало мнение, что регионарная
анестезия в данном случае неприменима, так как при
ней отсутствует надежная проходимость дыхательных
путей и высок риск возникновения судорог.
80
Несмотря на вполне обоснованные опасения по
поводу применения СА у беременных с преэклампсией,
нам кажется, что в умелых руках СА не обязательно
должна привести к тяжелой артериальной гипотонии
или другим гемодинамическим неприятностям. ЭА у
таких больных является методом выбора, и слажен
ность работы анестезиолога и акушеров позволяет
пользоваться этим методом практически везде. Однако
пришло время оценить и СА, которая может приме
няться в случае, если выставляются экстренные показа
ния к операции, которые не позволяют ждать, пока на
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Критические состояния в акушерстве
Таблица 1
Характеристика беременных в исследуемой группе
Исследуемая группа
Число
беременных
Преэклампсия
— легкая форма
— тяжелая форма
54
45
9
Преэклампсия
— легкая форма
— тяжелая форма
54
45
9
Преэклампсия
— легкая форма
— тяжелая форма
54
45
9
Преэклампсия
— легкая форма
— тяжелая форма
54
45
9
Среднее
значение
Стандартное
отклонение
Возраст (лет)
27,5
6,8
27,6
6,4
26,8
7,3
Срок гестации (недели)
38,0
2,4
38,4
2,6
36,1
2,3
Рост (см)
164,2
5,7
164,8
6,1
161,1
6,8
Вес (кг)
78,79
12,46
80,00
12,55
72,89
16,03
Медиана
Максимальное Минимальное
значение
значение
26
26
24
40
40
37
17
17
19
39
39
37
41
41
39
28
28
32
164
164
164
179
179
170
150
151
150
78
80
66
116
116
108
56
56
60
Таблица 2
Особенности проведения СА и оперативного вмешательства
Исследуемая группа
Преэклампсия
— легкая форма
— тяжелая форма
Преэклампсия
— легкая форма
— тяжелая форма
Преэклампсия
— легкая форма
— тяжелая форма
Преэклампсия
— легкая форма
— тяжелая форма
Преэклампсия
— легкая форма
— тяжелая форма
Число
беременных
Среднее
значение
Стандартное
отклонение
Медиана
Максимальное Минимальное
значение
значение
Доза бупивакаина (мг)
15,7
1,9
15
15,8
1,4
15
15,0
2,5
15
Длительность операции (мин)
54
50,0
10,0
50
45
50,7
11,4
54
9
44,0
9,0
41
Кровопотеря (мл)
54
521,3
136,2
500
45
530,0
124,5
500
9
477,8
130,2
400
Оценка состояния новорожденного по шкале Апгар при рождении
54
7,6
0,8
8
45
7,7
0,8
8
9
7,3
0,9
7
Оценка состояния новорожденного по шкале Апгар через 5 минут
54
7,8
0,7
8
45
7,9
0,7
8
9
7,3
0,9
7
54
45
9
ступит адекватное обезболивание при эпидуральной
анестезии, а общее обезболивание нежелательно. В свя
зи с этим нами было выполнено ретроспективное обсер
вационное исследование.
Цель исследования — изучить и оценить безопас
ность применения СА.
Материалы и методы
Данное исследование было выполнено на базе Республи
канского перинатального центра (Республика Карелия, г. Пет
розаводск). Проведен анализ 54 случаев СА при операциях ке
сарева сечения у беременных с преэклампсией. В исследуемую
группу вошли 9 беременных с тяжелой формой преэклампсии
и 45 беременных с легкой формой. Диагноз преэклампсии был
поставлен в соответствии с классификацией ВОЗ [1]. Возраст
ные и статистические характеристики исследуемой группы
представлены в табл. 1.
19
19
18
10
14
10
85
85
64
25
25
34
800
800
700
300
300
300
9
9
9
5
5
6
9
9
9
5
5
6
В предоперационную подготовку были включены: тест на
выявление скрытого синдрома аортокавальной компрессии
(АКК) [2]; бинтование нижних конечностей эластическими
бинтами до верхней трети бедра; исследование показателей
центральной гемодинамики (сердечный индекс — СИ, конеч
нодиастолический объем — КДО, общее периферическое со
противление сосудов — ОПСС). Состояние центральной гемо
динамики исследовали методом двухмерной эхокардиографии
аппаратом «Shimasonic SD1 310».
Для достижения спинномозгового блока использовался
0,5% изобарический раствор бупивакаина, который вводил
ся в дозах от 10 до 19 мг. Пункции выполняли на уровнях
L2—L3 и L3—L4в положении пациентки сидя. Для профилак
тики синдрома АКК всем пациенткам под правый бок укла
дывали валик. Во время анестезии проводили: постоянную
ингаляцию увлажненного кислорода, стандартный монито
ринг показателей артериального давления (АД), частоты
сердечных сокращений (ЧСС), насыщения гемоглобина ар
териальной крови кислородом (SpO 2 ) монитором
«Cardiocap II CGCS» (Datex). Распределение результатов
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
81
www.niiorramn.ru
Таблица 3
Изменения параметров гемодинамики у беременных с преэклампсией в процессе проведения СА
Исследуемая группа
Преэклампсия
— легкая форма
— тяжелая форма
Преэклампсия
— легкая форма
— тяжелая форма
Преэклампсия
— легкая форма
— тяжелая форма
Преэклампсия
— легкая форма
— тяжелая форма
Преэклампсия
— легкая форма
— тяжелая форма
Преэклампсия
— легкая форма
— тяжелая форма
Преэклампсия
— легкая форма
— тяжелая форма
Преэклампсия
— легкая форма
— тяжелая форма
Преэклампсия
— легкая форма
— тяжелая форма
Число
беременных
Среднее
значение
Медиана
КДО (мл)
122,6
12,1
119
122,5
12,1
118
122,7
14,2
123
ОПСС (дин•см•сек+5)
40
1251,5
510,8
1147,5
31
1131,7
243,4
1118,0
9
1663,9
702,0
1650,0
Исходное систолическое АД (мм рт. ст.)
54
138,7
17,8
140
45
134,6
17,8
135
9
159,4
22,3
160
Максимальное снижение систолического АД (мм рт. ст.)
54
99,5
18,9
95
45
96,7
19,3
92
9
113,4
18,5
115
систолического АД (мм рт. ст.)
54
39,2
20,4
35
45
37,8
19,3
35
9
46,0
24,8
50
Исходное диастолическое АД (мм рт. ст.)
54
85,5
14,1
85
45
82,5
14,6
85
9
100,6
11,3
105
ЧСС (мин)
53
93,5
21,2
90
44
92,7
19,0
89
9
97,2
26,8
110
Максимальное снижение ЧСС (мин)
53
72,8
13,2
72
44
73,1
13,7
74
9
71,0
15,7
70
ЧСС
53
20,6
19,3
22,0
44
19,5
18,1
20,5
9
26,2
17,6
23,0
40
31
9
исследований соответствовало нормальному закону распре
деления, поэтому для статистического анализа данных ис
пользовали параметрические методы оценки равенства
средних, основанные на критерии Стьюдента.
Результаты и обсуждение
У всех пациенток в исследуемой группе операция
и анестезия протекали без осложнений. Особенности
операции и анестезии, оценки новорожденных по шка
ле Апгар отражены в табл. 2.
В соответствии с традиционными представления
ми об отрицательном влиянии СА на состояние гемоди
намики у беременных с преэклампсией, следовало бы
ожидать в исследуемой группе значительную частоту
случаев развития артериальной гипотонии. Наши на
блюдения противоречат этим ожиданиям. В табл. 3
представлены данные по исходному состоянию параме
тров гемодинамики у беременных в исследуемой группе
перед началом СА и изменения уровней АД и ЧСС под
влиянием СА. Отсутствие клинически значимых случа
ев артериальной гипотонии мы объясняем тщательным
соблюдением правил подготовки больных в зависимос
82
Стандартное
отклонение
Максимальное Минимальное
значение
значение
153
153
147
78
78
94
3182
1722
3182
788
788
905
200
170
200
100
100
125
140
140
140
60
60
80
90
80
90
0
0
10
110
110
110
50
50
80
132
132
125
50
60
50
120
120
92
40
46
40
57
57
55
21
21
0
ти от выявленных изменений параметров гемодинами
ки и гематокрита.
Как видно из данных, представленных в табл. 3, в
исследуемой группе среднее значение снижения АД у
беременных во время СА не относится к разряду крити
ческих. Вместе с тем, в данной группе нами не было от
мечено случаев снижения АД, потребовавших какого
либо вмешательства. У одной пациентки отмечалось
транзиторное снижение АД до 60 мм рт. ст., не потребо
вавшее назначения вазопрессорных средств. Среднее
значение систолического АД составило 39,2 мм рт. ст.
при среднем значении в группе исходного систоличес
кого АД 138,7 мм рт. ст. Нами не выявлено никакой свя
зи между оценкой состояния новорожденных по шкале
Апгар и систолического АД (r=0,14; r=0,19). Это под
тверждает существующую точку зрения о том, что во
многих случаях влияние артериальной гипотонии на
состояние плода во время СА при операции кесарева се
чения несколько преувеличено [3]. Ни одна пациентка
во время анестезии не предъявляла жалоб, характерных
для артериальной гипотонии при СА (слабость, голово
кружение, тошноту), и ни в одном случае нам не прихо
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Критические состояния в акушерстве
Таблица 4
Инфузионная терапия у беременных в исследуемой группе
Исследуемая группа
Число
беременных
Преэклампсия
— легкая форма
— тяжелая форма
54
45
9
Преэклампсия
— легкая форма
— тяжелая форма
54
45
9
Среднее
значение
Стандартное
отклонение
Объем преинфузии ( мл )
508,3
195,8
512,2
185,9
488,9
167,3
Общий объем инфузий за сутки
1707,4
456,1
1793,3
370,1
1277,8
416,9
дилось применять вазопрессоры с целью купирования
артериальной гипотонии. Надежным стандартом безо
пасности пациентов является обязательное бинтова
ние перед операцией нижних конечностей эластичес
кими компрессионными бинтами или использование
специальных чулок [4]. Если критическое снижение
АД все же происходит, бороться с данным осложнени
ем при наличии искусственного уменьшения емкости
венозного русла нижних конечностей становится зна
чительно легче.
Для выполнения СА мы использовали изобарич
ный раствор местного анестетика, так как совершенно
нельзя игнорировать факт снижения плотности ликво
ра у беременных к концу срока гестации. Поэтому при
меняемые для СА во время операций кесарева сечения
изобарические растворы либо сохраняют свою изоба
ричность, либо даже приобретают некоторые гиперба
рические свойства [5].
Хотя в последнее время показания для регио
нарной анестезии в акушерстве были расширены и
она теперь считается методом оптимального выбора
при наличии гестоза, включая его тяжелые формы, от
ношение к использованию СА во время кесарева сече
ния у беременных с тяжелой преэклампсией в аку
шерской анестезиологии всегда было и пока остается
довольно сдержанным. Из нейроаксиальных методов
анестезии, если они и используются, предпочтитель
ной для беременных с преэклампсией считается ЭА
[6], что связано с «более плавным воздействием» дан
ного метода обезболивания на гемодинамику бере
менной. Даже в современных работах можно встре
тить советы избегать применения СА как метода
обезболивания при тяжелой преэклампсии, посколь
ку он способен вызывать катастрофическое снижение
артериального давления, а назначение вазопрессор
ных препаратов и больших объемов жидкости для
этой категории больных крайне опасно [7].
Однако проведенные за последние десять лет ис
следования показали, что традиционное представление
о влиянии СА на состояние гемодинамики у этой кате
гории больных не совсем верно. Результаты этих иссле
дований позволяют говорить о том, что при некоторых
обстоятельствах у таких больных СА может быть мето
дом выбора. Основными преимуществами СА являются
быстрое наступление удовлетворительной хирургичес
кой анальгезии, надежная, близкая к 100%, антиноци
Медиана
Максимальное Минимальное
значение
значение
400
400
400
1000
1000
800
200
200
250
1700
1800
1300
3000
3000
2100
650
900
650
цептивная защита и отсутствие осложнений, сопровож
дающих общую анестезию.
По литературным данным, артериальная гипото
ния при проведении СА у больных с тяжелой формой
преэклампсии и эклампсии развивается с частотой до
80%, и в некоторых случаях она довольна резистентна к
проводимой терапии. Профилактическое внутримы
шечное введение эфедрина перед СА не дает желаемых
результатов в плане профилактики артериальной гипо
тонии [8]. Профилактическое внутривенное введение
эфедрина несколько снижает серьезность гипотонии, но
не устраняет ее полностью [9]. Кроме того, применение
эфедрина у больных с тяжелой преэклампсией и эк
лампсией изучено недостаточно и логически выглядит
довольно опасным.
Смещение матки влево и агрессивная внутривен
ная преднагрузка долгое время являлись основными, не
подлежащими критике и пересмотру, рекомендуемыми
постулатами для профилактики артериальной гипото
нии во время кесарева сечения. И если полезность и эф
фективность смещения матки влево были хорошо дока
заны всем опытом акушерской анестезиологии, то более
современные исследования не сумели продемонстриро
вать эффективность профилактической внутривенной
инфузии в предотвращении гипотонии [10—12].
Многочисленными исследованиями последних лет
было выявлено, что преинфузия растворов кристаллои
дов в объемах от 250 мл до 2 л действительно временно
увеличивает предварительную нагрузку и часто улучшает
функциональное состояние сердца, но без последователь
ного в дальнейшем увеличения внутриартериального
кровяного давления или предотвращения гипотонии [9,
13—17]. Кроме того, растворы кристаллоидов быстро пе
рераспределяются от внутрисосудистого к внесосудисто
му пространству, что сводит на нет ожидания в плане про
филактики гемодинамических сдвигов во время СА [18].
G. E. Park et al. в 1996 г. сообщили о результатах ран
домизированного исследования, в котором в трех группах
пациенток, подвергшихся операции кесарева сечения,
проводилась преинфузия растворами кристаллоидов для
профилактики артериальной гипотонии в дозах по 10, 20
или 30 мл/кг за 20 минут до наступления субарахноидаль
ного блока. Полученные результаты были довольно обес
кураживающими. Артериальная гипотония в данных
группах развилась, соответственно, у 67, 56 и 47% пациен
ток, что ставит под сомнение профилактический смысл та
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
83
www.niiorramn.ru
кой подготовки к операции [11]. В рандомизированных
исследованиях, проведенных C. Rout et al. в 1992—1993 гг.,
использовалась преинфузия в объеме 20 мл/кг в течение
20 минут перед анестезией 0,5% — 1,5 мл бупивакаином и
были получены сходные результаты [12, 19].
R. Jackson et al. в 1995 г. провели рандомизирован
ное исследование на первобеременных во время опера
ции кесарева сечения. Для преинфузии использовали
объемы либо по 200 мл, либо по 1000 мл кристаллоид
ных растворов, которые вводили за 10 минут перед СА.
Для достижения спинномозгового блока использова
лось субарахноидальное введение гипербаричного 0,5%
бупивакаина в дозах от 10 до 12,5 мг. В данных группах
не имелось никаких различий в инцидентности артери
альной гипотонии (33% против 30%, соответственно), в
необходимости использования эфедрина или в состоя
нии новорожденных [10].
Напрашивается вопрос: «А не является ли сама аг
рессивная преинфузия фактором, провоцирующим арте
риальную гипотонию во время СА?» В большинстве ре
комендаций озвучивается необходимость преинфузии в
объемах 1000—1500 мл за 10—20—30 минут непосредст
венно перед СА. Такие объемы и темп инфузии являются
довольно агрессивными по отношению к системе крово
обращения и вызывают увеличение внутрипредсердного
давления и предсердное растяжение, на что организм па
циентки отвечает компенсаторным резким увеличением
уровня плазменного предсердного натрийуретического
пептида. Данный пептид не только может вызывать уси
ление диуреза, но и сам является вазодилататором [20].
В нашей клинике предварительная инфузионная
терапия проводится, в основном, только с целью поддер
жания венозного доступа и ликвидации умеренной ги
погидратации, которая может возникать у женщин, дли
тельно находящихся в родах. Мы применяем растворы
кристаллоидов в относительно небольших количествах
(табл. 4). Безусловно, что только дальнейшие исследова
ния и обобщение опыта использования СА у беремен
ных с преэклампсией позволят подтвердить или опро
вергнуть справедливость выдвинутой концепции.
Заключение
Таким образом, была разработана стратегия СА,
которая эффективна в отношении профилактики гемо
динамических осложнений при обезболивании как пла
новых, так и срочных операций кесарева сечения у бере
менных с преэклампсией. Отсутствие осложнений и
стабильность показателей гемодинамики во время СА у
беременных с преэклампсией мы связываем со строгим
выполнением следующих мер безопасности:
— тест на выявление скрытого синдрома АКК;
— бинтование нижних конечностей эластически
ми бинтами;
— валик под правый бок либо наклон операцион
ного стола влево на 15°;
— постоянная ингаляция увлажненного кислорода;
— индивидуально ориентированная терапевтиче
ская гемодилюция в комплексе предоперационной под
готовки в зависимости от выявленных волемических
нарушений.
Литература
1.
Mushambi M. C., Halligan A., Wiliamson K. Recent developments in the
pathophysiology and management of preeclampsia. Br. J. Anaesth.
1996; 76: 133—148.
2. Kinsella S. M., Norris M. C. Advance prediction of hypotension at cesare
an delivery under spinal anesthesia. Int. J. Obstet. Anesth. 1996; 5: 3—7.
3. Santos A. C. Spinal anesthesia in severely preeclamptic women: When is
it safe? Anesthesiology 1999; 90: 1252—1254.
4. Van Bogaert L. J. Prevention of postspinal hypotension at elective
cesarean section by wrapping of the lower limbs. Int. J. Gynaecol.
Obstet. 1998; 61: 233—238.
5. Richardson M. G., Wissler R. N. Density of lumbar cerebrospinal fluid in
pregnant and nonpregnant humans. Anesthesiology 1996; 85: 326—330.
6. Hood D. D., Curry R. Spinal versus epidural anesthesia for cesarean sec
tion in severely preeclamptic patients: A retrospective survey.
Anesthesiology 1999; 90: 1276—1283.
7. Wallace D. H., Leveno K. J., Cunningham F. G. et al. Randomized comparison
of general and regional anesthesia for cesarean delivery in pregnancies com
plicated by severe preeclampsia. Obstet. Gynecol. 1995; 86: 193—199.
8. Webb A. A., Shipton E. A. Reevaluation of i.m. ephedrine as prophylax
is against hypotension associated with spinal anaesthesia for caesarean
section. Can. J. Anaesth. 1998; 45: 367—369.
9. Critchley L. A., Conway F. Hypotension during subarachnoid anaesthe
sia: haemodynamic effects of colloid and metaraminol. Br. J. Anaesth.
1996; 76: 734—736.
10. Jackson R., Reid J., Thorburn J. Volume preloading is not essential to pre
vent spinalinduced hypotension at caesarean section. Br. J. Anaesth.
1995; 75: 262—265.
11. Park G. E., Hauch M. A., Curlin F. et al. The effects of varying volumes of
crystalloid administration before cesarean delivery on maternal hemody
namics and colloid osmotic pressure. Anesth. Analg. 1996; 83: 299—303.
84
12. Rout C., Rocke D., Levin J. et al. A reevaluation of the role of crystalloid
preload in the prevention of hypotension associated with spinal anes
thesia for elective cesarean section. Anesthesiology 1993; 79: 262.
13. Arndt J. O., Bomer W., Krauth J., Marquardt B. Incidence and time
course of cardiovascular side effects during spinal anesthesia after pro
phylactic administration of intravenous fluids or vasoconstrictors.
Anesth. Analg. 1998; 87: 347—354.
14. Buggy D., Higgins P., Moran C. et al. Prevention of spinal anesthesia
induced hypotension in the elderly: Comparison between preanesthetic
administration of crystalloids, colloids, and no prehydration. Anesth.
Analg. 1997; 84: 106—110.
15. Rout C., Rocke D. A. Spinal hypotension associated with Cesarean sec
tion. Will preload ever work? Anesthesiology 1999; 91: 1565—1567.
16. Sharma S. K., Gajraj N. M., Sidawi J. E. Prevention of hypotension during
spinal anesthesia: A comparison of intravascular administration of het
astarch versus lactated Ringer's solution. Anesth. Analg. 1997; 84: 111—114.
17. Ueyama H., YanLing H., Tanigami H. et al. Effects of crystalloid and col
loid preload on blood volume in the parturient undergoing spinal anesthe
sia for elective Cesarean section. Anesthesiology 1999; 91: 1571—1576.
18. Svensen C., Hahn R. G. Volume kinetics of Ringer solution, dextran 70, and
hypertonic saline in male volunteers. Anesthesiology 1997; 87: 204—212.
19. Rout C., Akoojee S. S., Rocke D. A. Rapid administration of crystalloid pre
load does not decrease the incidence of hypotension after spinal anaes
thesia for elective caesarean section. Br. J. Anaesth. 1992; 68: 394—397.
20. Pouta A. M., Karinen J., Vuolteenaho O. J. et al. Effect of intravenous
fluid preload on vasoactive peptide secretion during caesarean section
under spinal anaesthesia. Anaesthesia 1996; 51: 128—132.
Поступила 01.06.07
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Критические состояния в акушерстве
СИСТЕМНАЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ РЕАКЦИЯ
У ЖЕНЩИН С ТЯЖЕЛЫМ ГЕСТОЗОМ
ПРИ ОПЕРАТИВНОМ РОДОРАЗРЕШЕНИИ
И. В. Михно, В. М. Женило
Ростовский государственный медицинский университет,
Курс анестезиологииреаниматологии, РостовнаДону
Systemic Inflammatory Reaction in Females
with Severe Gestosis During Surgical Delivery
I. V. Mikhno, V. M. Zhenilo
Rostov State Medical University, Course of Anesthesiology and Reanimatology, RostovonDon
α,
Цель исследования. Изучить влияние оперативного родоразрешения на динамику изменений концентрации ФНО+α
β, γ+интерферона, ИЛ+4, ИЛ+6, ИЛ+10 и неоптерина в венозной крови у женщин с тяжелым гестозом. Разработать
ИЛ+1β
метод коррекции СВР в периоперационном периоде. Материалы и методы. Проведено обследование 89 женщин, опе+
ративное родоразрешение которым проводили на фоне спинномозговой анестезии. Группу контроля составили 30 жен+
щин с неосложненной беременностью; группу I — 29 женщин с тяжелым гестозом; группу II — 30 женщин с тяжелым ге+
стозом, которым применяли разработанный метод коррекции СВР в периоперационном периоде на основе
дексаметазона и пентоксифиллина. Для определения уровня цитокинов и неоптерина в периферической крови исполь+
зовали метод твердофазного иммуноферментного анализа. Исследование проводили в динамике: 1+й этап — до опера+
ции, 2+й этап — во время операции (после ушивания апоневроза), 3+й, 4+й и 5+й этапы — в первые, третьи и на пятые сут+
ки после операции. Результаты. У женщин с неосложненным течением беременности оперативное родоразрешение
β и неоптерина. Данная реакция ограничивается повышенным синте+
сопровождается увеличением концентрации ИЛ+1β
зом ИЛ+10. В послеоперационном периоде с третьих суток отмечается снижение уровня провоспалительных цитокинов.
У беременных с гестозом тяжелой степени определяется значительное увеличение в венозной крови концентрации γ+ин+
β, ФНО+α
α, ИЛ+6 и неоптерина, сниженный уровень противовоспалительных цитокинов — ИЛ+10 и ИЛ+4.
терферона, ИЛ+1β
На указанном фоне оперативное родоразрешение вызывает увеличение синтеза провоспалительных цитокинов и нео+
птерина с высоким уровнем на протяжении пяти суток послеоперационного периода. Разработанный метод коррекции
β, ФНО+α
α,
СВР в периоперационном периоде у женщин с тяжелым гестозом снижает концентрацию γ+интерферона, ИЛ+1β
ИЛ+6 и неоптерина, способствует восстановлению баланса цитокиновой системы. Заключение. У женщин с неослож+
ненной беременностью реакция цитокиновой системы при абдоминальном родоразрешении характеризуется увеличе+
нием провоспалительного потенциала во время операции и его снижением, начиная с третьих суток послеоперационно+
го периода. Данная адаптационная реакция цитокиновой системы направлена на повышение противоинфекционной
резистентности организма и стимуляцию нейроэндокринной катаболической системы. Беременность при тяжелой сте+
пени гестоза характеризуется развитием дисбаланса цитокинового статуса с превалированием провоспалительных ци+
токинов. Оперативное родоразрешение у них вызывает активацию механизмов СВР, на этом фоне в послеоперационном
периоде формируется длительная фаза аутоагрессии с максимальной интенсивностью на третьи сутки. Применение раз+
работанной терапии снижает уровень провоспалительных цитокинов и неоптерина, улучшает баланс дифференцировки
Т+хелперов, что свидетельствует об уменьшении активности системы мононуклеарных фагоцитов и специфического
клеточного иммунитета. Ключевые слова: гестоз, кесарево сечение, спинномозговая анестезия, цитокины, неоптерин.
Objective: to study the impact the impact of surgical delivery on the time course of changes in the concentration of tumor
α (TNF+α
α), interleukin (IL)+1β
β, γ+interferon, IL+4, IL+6, IL+10, and neopterin in the venous blood of women
necrosis factor+α
with severe gestosis and to develop a method for correcting a perioperative systemic inflammatory reaction (SIR). Subjects
and methods: 89 females in whom surgical delivery had been performed under spinal anesthesia were examined. A control
group comprised 30 females with uncomplicated pregnancy; Group 1 included 29 females with severe gestosis; Group 2 con+
sisted of 30 females with severe gestosis to whom the developed method of perioperative SIR correction with dexametha+
sone and pentoxyphylline was applied. Solid+phase enzyme immunoassay was used to determine the peripheral blood level
of the cytokines and neopterin. The study was conducted in the following steps: 1) before surgery; 2) during surgery (after
aponeurosis suturing), 3), 4), and 5) on days 1, 3, and 5 postoperatively, respectively. Results. In females with uncompli+
β and neopterin. This reac+
cated pregnancy, surgical delivery was accompanied by increases in the concentrations of IL+1β
tion was limited by the increased synthesis of IL+10. Beginning with the third postoperative day, there was a reduction in
β, TNF+α
α,
the level of proinflammatory cytokines. Significantly elevated venous blood concentrations of γ+interferon, IL+1β
IL+6, and decreased levels of anti+inflammatory cytokines, such as IL+10 and IL+4, were detectable in pregnant females with
severe gestosis. Against the above background, surgical delivery caused an increase in the synthesis of proinflammatory
cytokines and neopterin with the high level being within 5 postoperative days. The developed method for correction of peri+
β, TNF+α
α, IL+6, and neopterin
operative SIR in females with severe gestosis lowered the concentrations of γ+interferon, IL+1β
and promoted the recovery of cytokine balance. Conclusion: In females with uncomplicated pregnancy, the reaction of the
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
85
www.niiorramn.ru
cytokine system during abdominal delivery is characterized by an increase in the proinflammatory potential at surgery
and its reduction, beginning with the third postoperative day. This adaptive reaction of the cytokine system is aimed at
enhancing the body's anti+infectious resistance and stimulating the neuroendocrine catabolic system. Pregnancy in
severe gestosis is characterized by the development of cytokine imbalance with a preponderance of proinflammatory
cytokines. Surgical delivery induces activation of the mechanisms of SIR; at this background, a long phase of autoag+
gression postoperatively forms, with the maximum rate being seen on the third day. The developed therapy lowers the
levels of proinflammatory cytokines and neopterin, and improves T+helper cell differentiation balance, which suggests
the lower activity of mononuclear phagocytes and specific cell immunity. Key words: gestosis, cesarean section, perox+
ides, spinal anesthesia, cytokines, neopterin.
Одной из актуальных в современной акушерской
анестезиологииреаниматологии является проблема ге
стоза. В настоящее время гестоз тяжелой степени рас
сматривается как синдром критического состояния, мо
дель полиорганной недостаточности, формирующейся
на основе генерализованной эндотелиальной дисфунк
ции, как следствие гиперпродукции биологически ак
тивных веществ на фоне снижения плацентарной пер
фузии с развитием артериальной гипертензии [1].
Значительная роль в патогенезе гестоза принадлежит
системной воспалительной реакции (СВР), которая ве
дет к развитию генерализованной эндотелиальной дис
функции [2—6]. Ряд патологических реакций при опе
ративном родоразрешении реализуется через те же
механизмы, что и патогенез гестоза, вызывая взаимное
потенцирование. При этом формируется «медиаторный
взрыв», усиливающий степень повреждения организма,
вызывающий истощение резервов адаптационных реак
ций. В подобной ситуации мобилизация значительной
части энергии и повышенная трата субстратов направ
лены на поддержание системной воспалительной реак
ции, не имеющей биологической цели [2, 4].
Цитокины являются медиаторами иммунной
системы и уровень их концентрации служит критери
ем активности СВР. Гиперцитокинемия не только от
носится к признакам СВР, но и обеспечивает ее про
грессирование. СВР при осложненной гестозом
беременности является деструктивным процессом,
отражающим чрезмерное повышение провоспали
тельного потенциала иммунной системы и агрессию
медиаторов воспаления. Несмотря на значительные
успехи, достигнутые в последнее время, следует при
знать, что терапия гестоза тяжелой степени попреж
нему является трудной задачей, со значительной час
тотой осложненного течения периоперационного
периода. Необходимо отметить, что терапевтическое
воздействие должно соответствовать по времени, на
правленности и интенсивности происходящим в ор
ганизме женщин с гестозом особенностям процессов
адаптации и компенсировать патологические сдвиги
гомеостаза. С этих позиций представляет интерес
изучение закономерностей и особенностей развития
адаптационной реакции цитокиновой системы у жен
щин с тяжелым гестозом.
Цель исследования — изучить влияние оператив
ного родоразрешения на динамику концентрации
ФНОα, ИЛ1β, γинтерферона, ИЛ4, ИЛ6, ИЛ10 и
неоптерина в венозной крови у женщин с тяжелым гес
тозом. Разработать метод коррекции СВР в периопера
ционном периоде.
86
Материалы и методы
Проведено обследование 89 женщин, оперативное родораз
решение которым проводили на фоне спинномозговой анесте
зии: до начала анестезии у женщин с неосложненной беременно
стью проводили инфузию физиологического раствора — 200 мл
в/в капельно, при тяжелом гестозе применяли раствор ГЭК 6%
(130/0,4) — волювен — 200 мл в/в капельно В премедикацию
вводили в/в анальгин 50% — 2,0 мл, димедрол 1% — 1,0 мл, этам
зилат — 500 мг. В асептических условиях выполняли пункцию
спинномозгового пространства набором «В. Braun» G27 «Pencan»
под L3 или L4, вводили 0,5% маркаинспинал 2,5—3,5 мл (в за
висимости от роста). После введения местного анестетика инфу
зионную терапию проводили через периферический в/в катетер
G 1618 струйно (в среднем 400—600 мл физиологического рас
твора) до коррекции гемодинамических расстройств и стабили
зации параметров кровообращения (СИ, АД и ЧСС). Выполня
ли профилактику синдрома аортокавальной компрессии. Во
время развития спинномозговой анестезии вводили в/в атропин
0,1% — 0,5 мл. Блок развивался через 5 минут до уровня Т4 или
Т5. Затем скорость инфузии физиологического раствора умень
шали (в/в капельно). У женщин с тяжелым гестозом в комплексе
инфузионной терапии применяли волювен — 500 мл (с учетом
введения до начала операции). Общий объем инфузии за время
операции составлял 15—23 мл/кг массы тела. Кровопотеря —
8—13 мл/кг массы тела. Диурез от 50 до 200 мл. Проводили инга
ляцию кислорода через лицевую маску — 5—6 л/мин, SpO2 при
этом составляла 94—99%. В послеоперационном периоде все ро
дильницы в течение суток и более находились в отделении АР и
получали общепринятую терапию.
Формирование групп обследованных женщин проводили
методом стратифицированной рандомизации с учетом тяжес
ти гестоза. Группу контроля составили 30 женщин с неослож
ненной беременностью; группу I — 29 женщин с тяжелым гес
тозом; группу II — 30 женщин с тяжелым гестозом, у которых
применяли разработанный метод коррекции СВР по следую
щей схеме:
В предоперационную подготовку (за 6—12 ч до операции) на
значали дексаметазон — 4 мг в/м и пентоксифиллин — 100 мг в/в.
В премедикацию (за 20 минут до начала операции) вклю
чали в/в пентоксифиллин — 100 мг. Выполняли спинномозго
вую анестезию (по вышеизложенной общепринятой методи
ке). Во время развития спинномозговой анестезии (после
интратекального введения маркаинаспинал) вводили в/в дек
саметазон — 8 мг.
После операции родильницы группы II в течение трех су
ток получали пентоксифиллин — 100 мг в/в и дексаметазон —
4 мг в/м два раза в сутки.
Тяжесть гестоза определяли согласно шкале Goecke в мо
дификации Г. М. Савельевой. Сравниваемые группы (I и II)
были сопоставимы по тяжести гестоза, характеру акушерской
и экстрагенитальной патологии, паритету родов, ростовесо
вым показателям, сроку беременности (средний срок гестации
— 37,8±0,5 нед.) и возрасту (средний возраст — 25,5±1,1 лет).
Забор крови у обследуемых женщин осуществляли с 9.00
до 10.00 часов (исключением является 2й этап исследования)
натощак из локтевой вены в стерильные центрифужные про
бирки и немедленно центрифугировали при 3000 об/мин в те
чение 7и минут. Отбирали сыворотку и на 10й минуте от за
бора крови помещали в морозильную камеру. Для определения
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Критические состояния в акушерстве
Таблица 1
Динамика цитокинового статуса у женщин группы контроля (M±m)
Показатель
1+й
ФНОα (пг/мл)
ИЛ1β (пг/мл)
γинтерферон (пг/мл)
ИЛ4 (пг/мл)
ИЛ6 (пг/мл)
ИЛ10 (пг/мл)
Неоптерин (нмоль/л)
2,51±0,27
204,9±34,7
25,9±2,3
1,92±0,28
13,6±1,8
1,52±0,21
5,77±0,46
Значение показателя на этапах исследования
2+й
3+й
4+й
2,84±0,31
416,6±52,3**
23,8±2,0
1,73±0,21
17,2±2,2
3,12±0,39***
7,85±0,53**
3,44±0,34*
377,4±51,9**
38,0±2,8**,###
2,53±0,43
23,9±2,5**,#
1,74±0,26##
9,66±0,50***,#
2,64±0,25
310,0±42,7
32,1±2,6#
5,45±0,57***,###,^^
39,3±3,5***,###,^^
1,04±0,15###,^
8,81±0,49***
5+й этапы
1,98±0,21#,^^,°
225,4±35,8##,^
28,6±2,5#
7,20±0,79***,###,^^
26,2±2,5***,##,°°
0,54±0,11***,###,^^,°
7,24±0,39*,^^,°
Примечание. Здесь и в табл. 2, 3: статистическая значимость различий по сравнению с 1м этапом: * — р<0,05; ** — р<0,01;
*** — р<0,001; по сравнению со 2м этапом: # — р<0,05; ## — р<0,01; ### — р<0,001; по сравнению с 3м этапом: ^ — р<0,05;
^^ — р<0,001; по сравнению с 4м этапом: ° — р<0,05; °° — р<0,01.
уровня цитокинов и неоптерина в периферической крови па
циенток применяли метод твердофазного иммуноферментного
анализа. Использовали наборы реагентов фирм: «Протеино
вый контур» (СанктПетербург) — ИЛ1β, ИЛ6; «Вектор
Бест» (Новосибирск) — ФНОα, ИЛ4, γинтерферон;
«Biosourse» — ИЛ10, «IBL» — неоптерин. Исследование про
водили на анализаторе «Multiscan Primari EIA V. 2.10». Пост
роение калибровочной кривой и расчет концентрации выпол
няли с помощью компьютерной программы. Исследование
концентрации цитокинов и неоптерина проводили в динамике:
1й этап — до операции, 2й этап — во время операции (после
ушивания апоневроза), 3й, 4й и 5й этапы — в первые, третьи
и на пятые сутки после операции.
Статистическую обработку материала осуществляли па
кетом прикладных программ «Excel» версия 7.0, раздел про
граммы «Анализ данных» с использованием средней арифме
тической и стандартной ошибки средней (M±m). Проверку
гипотезы нормальности распределения всех имеющихся выбо
рок данных проводили визуальным способом с помощью гис
тограмм (программа «STATISTICA 6 StatSoft», раздел про
граммы «Craphs — Histogram — Normal Fit») с учетом
(оценкой) значений коэффициентов асимметрии и эксцесса.
При необходимости проводили цензурирование выборки по
правилу «три сигма», экстремальные варианты при этом соста
вили менее 8% от выборки. Статистическую значимость разли
чий между группами обследованных женщин, а также досто
верность изменений показателей на этапах исследования
оценивали по tкритерию Стьюдента. Применяли двухвыбо
рочный tтест с различными дисперсиями для несвязанных
выборок с двухсторонней вероятностью различия показателей.
Различия между сравниваемыми величинами признавали ста
тистически значимыми при уровне р<0,05.
Результаты и обсуждение
У женщин с неосложненным течением беременно
сти во время абдоминального родоразрешения повыша
ется уровень неоптерина (на 36%) и ИЛ1β (на 103%),
что является следствием активации системы мононук
леарных фагоцитов (табл. 1). Концентрация ИЛ10 в
венозной крови максимально повышается (в среднем на
105%), контролируя (ограничивая) синтез провоспали
тельных цитокинов. Таким образом, во время оператив
ного родоразрешения комплексная сбалансированная
реакция цитокиновой системы направлена на повыше
ние противоинфекционной резистентности организма
и стимуляцию нейроэндокринной катаболической сис
темы (высокая концентрация ИЛ1β активирует гипо
таламус, что ведет к усилению секреции катаболичес
ких гормонов).
В послеоперационном периоде у родильниц груп
пы контроля наиболее высокая активность системы мо
нонуклеарных фагоцитов определяется в первые после
операционные сутки, что отражено максимальной
концентрацией неоптерина — в среднем 167% от исход
ной (неоптерин секретируется исключительно макро
фагами в ответ на стимуляцию γинтерферона и антиге
нов) [7, 8]. В дальнейшем отмечено постепенное
снижение концентрации неоптерина, однако на пятые
сутки после операции сохранялся уровень выше предо
перационного (на 25%). Подобная динамика определя
лась и в изменении концентрации ФНОα с уровнем на
пятые сутки ниже исходного (на 21%). Концентрация
ИЛ1β и ИЛ10 в послеоперационном периоде также
снижается, отражая уменьшение как провоспалитель
ного, так и противовоспалительного потенциала им
мунной системы. Максимальный уровень γинтерферо
на регистрируется в первые сутки послеоперационного
периода (в среднем 147% от исходного), а концентрация
цитокина ИЛ4 постепенно повышается на протяжении
всего послеоперационного периода (на пятые сутки
увеличение на 275% от исходного значения). Следует
отметить, что цитокины γинтерферон и ИЛ4 являют
ся антагонистами в направлении дифференцировки
Тхелперов. При высокой концентрации γинтерферо
на нарушается баланс иммунитета с преобладанием
Th1зависимого типа иммунного ответа, стимулирует
ся клеточный иммунный ответ и синтез провоспали
тельных цитокинов. В противоположность этому при
высокой концентрации ИЛ4 происходит дифферен
цировка Тхелперов в Тh2клетки, которые продуциру
ют преимущественно противовоспалительные цитоки
ны и индуцируют гуморальный иммунный ответ [9, 10].
На пятые сутки после операции высокий уровень ИЛ4
на фоне нормализации концентрации γинтерферона
увеличивает сдвиг в сторону Тh2зависимого типа им
мунного ответа, что отражает начинающуюся стимуля
цию специфического гуморального иммунитета. Высо
кий уровень ИЛ6 определяется на третьи и пятые
сутки после операции — рост на 189 и 93%, соответст
венно, от исходного, что свидетельствует о завершении
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
87
www.niiorramn.ru
Таблица 2
Динамика цитокинового статуса у женщин с тяжелым гестозом группы I (M±m)
Показатель
1+й
ФНОα (пг/мл)
ИЛ1β (пг/мл)
γинтерферон (пг/мл)
ИЛ4 (пг/мл)
ИЛ6 (пг/мл)
ИЛ10 (пг/мл)
Неоптерин (нмоль/л)
Значение показателя на этапах исследования
2+й
3+й
4+й
4,73±0,48
р1<0,001
555,2±49,4
р1<0,001
38,1±2,4
р1<0,001
0,44±0,12
р1<0,001
31,1±3,9
р1<0,001
1,25±0,20
6,00±0,57
р1<0,001
792,8±59,7
р1<0,001**
39,4±3,3
р1<0,001
0,36±0,10
р1<0,001
36,5±3,3
р1<0,001
3,31±0,48***
7,79±0,51
р1<0,001***,#
939,0±47,2
р1<0,001***
49,9±2,9
р1<0,01**,#
0,84±0,15
р1<0,001*,##
42,3±3,5
р1<0,001*
1,46±0,24##
7,02±0,66
р1<0,001**
976,9±47,8
р1<0,001***,#
52,0±2,4
р1<0,001***,##
0,60±0,14
р1<0,001
79,9±3,9
р1<0,001***,###,^^^
1,54±0,22##
11,92±0,54
р1<0,001
13,18±0,51
р1<0,001
15,48±0,56
р1<0,001***,##
18,51±0,53
р1<0,001***,###,^^^
5+й этапы
5,45±0,53
р1<0,001^^
642,3±45,1
р1<0,001#,^^^,°°°
42,7±2,8
р1<0,001°
1,79±0,25
р1<0,001***,###,^^,°°
75,1±4,0
р1<0,001***,###,^^^
1,30±0,30
р1<0,05###
13,45±0,64
р1<0,001^,°°°
Примечание. Оценку различия уровней указанных показателей проводили между контрольной и группой I — р1 на каждом
этапе исследования.
острейшего периода воспалительной реакции (ИЛ6 про
являет как провоспалительные, так и противовоспали
тельные эффекты, угнетая секрецию ИЛ1β и ФНОα).
У беременных с тяжелым гестозом выявляется
значительное повышение в венозной крови уровня про
воспалительных цитокинов (в среднем ФНОα на 79%,
ИЛ1β на 183%, ИЛ6 на 111%) по сравнению с аналогич
ными значениями у женщин группы контрольной (табл. 2).
Регистрируется активация системы мононуклеарных
фагоцитов — увеличение концентрации неоптерина на
114%. Определяется снижение концентрации ИЛ4 (на
80%) и увеличение уровня γинтерферона (на 52%), что
отражает значительное преобладание Th1 зависимого
иммунного ответа и активацию специфического кле
точного иммунитета. Одновременно выявляется более
низкая концентрация ИЛ10 (на 23%), несмотря на
высокий уровень ФНОα (при тяжелом гестозе нару
шаются нормальные физиологические связи и ком
пенсаторные механизмы функциональных систем ор
ганизма). Orange S. (2003) сниженную концентрацию
ИЛ10 в крови у женщин с тяжелым гестозом связыва
ет с уменьшением синтеза данного противовоспали
тельного цитокина мононуклеарными фагоцитами.
Вышеизложенное свидетельствует о дисбалансе цито
киновой системы и преобладании провоспалительного
потенциала.
У женщин группы I во время оперативного родо
разрешения определяется высокая концентрация нео
птерина (в среднем на 68%) и цитокинов (ФНОα на
126%, ИЛ1β на 90%, ИЛ6 на 112%), что отражает выра
женную активность системы мононуклеарных фагоци
тов. Повышенный уровень γинтерферона (на 66%) и
сниженный ИЛ4 (на 71%) свидетельствуют о значи
тельном преобладании Th1 зависимого иммунного отве
та и активации специфического клеточного иммунитета.
В послеоперационном периоде в группе I наибо
лее высокая активность системы мононуклеарных фа
гоцитов регистрируется на третьи послеоперационные
сутки, при этом концентрация неоптерина превышает
88
уровень группы контроля в среднем на 110%. На пятые
сутки после операции регистрируется снижение кон
центрации неоптерина (на 27% по сравнению с преды
дущим этапом исследования). Подобная динамика оп
ределяется и в изменении концентрации ИЛ1β,
максимальный уровень которой достигается на третьи
сутки (в среднем на 215% выше аналогичного показате
ля группы контроля). Уровень ФНОα на третьи сутки
после операции также был значительно выше (на 166%
от значений у родильниц группы контроля) и снижался
на пятые сутки (на 22%). Наиболее высокая концентра
ция ИЛ6 выявляется на третьи сутки послеоперацион
ного периода (в среднем на 103% превышая аналогич
ный
показатель
женщин
с
неосложненной
беременностью). Сходная динамика определяется и в
изменении концентрации цитокина γинтерферона —
максимальный уровень на третьи сутки после операции
(на 62% выше группы контроля) и снижение (на 18%)
на пятые сутки. В послеоперационном периоде на всех
этапах исследования регистрировался низкий уровень
противовоспалительного цитокина ИЛ4 по сравнению
с аналогичными показателями группы контроля (на
67,9 и 75,0%, соответственно, в первые, третьи и на пя
тые сутки), что свидетельствует о значительном преоб
ладании Th1 зависимого иммунного ответа у женщин
группы II. Концентрацию ИЛ10 в первые сутки после
операционного периода регистрировали на более низ
ком уровне, чем у женщин с гестозом средней степени
тяжести, что отражает дисбаланс цитокинового статуса.
На третьи и пятые сутки на фоне высокого уровня
ФНОα (ФНОα является основным индуктором син
теза ИЛ10) значительного уменьшения концентрации
ИЛ10 не происходит, и его уровень определяется выше
группы контроля (на 48 и 141%, соответственно). Со
храняющийся высокий уровень ИЛ10 на фоне относи
тельно высоких, но снижающихся концентраций прово
спалительных цитокинов (ФНОα, ИЛ1β и
γинтерферона) и ИЛ6 отражает снижение активности
острейшего этапа СВР у женщин с гестозом тяжелой
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Критические состояния в акушерстве
Таблица 3
Динамика цитокинового статуса у женщин с тяжелым гестозом группы II (M±m)
Показатель
1+й
Значение показателя на этапах исследования
2+й
3+й
4+й
ФНОα (пг/мл)
4,27±0,54
р1<0,01
5,54±0,48
р1<0,001
5,28±0,52
р1<0,01
р2<0,01
799,5±54,2
р1<0,001*
ИЛ1β (пг/мл)
601,6±59,7
р1<0,001
728,7±41,9
р1<0,001
γинтерферон (пг/мл)
40,5±2,8
р1<0,001
34,8±2,7
р1<0,01
41,4±3,2
ИЛ4 (пг/мл)
0,32±0,08
р1<0,001
0,59±0,13
р1<0,001
ИЛ6 (пг/мл)
26,1±2,9
р1<0,001
33,8±3,7
р1<0,001
1,55±0,22
р1<0,05
р2<0,05***,###
37,3±3,3
р1<0,01*
ИЛ10 (пг/мл)
1,14±0,18
3,19±0,49***
1,58±0,27##
Неоптерин (нмоль/л)
12,83±0,70
р1<0,001
12,33±0,47
р1<0,001
13,98±0,55
р1<0,001#
5+й этапы
5,94±0,49
р1<0,001*
4,30±0,46
р1<0,001^
747,0±50,8
р1<0,001
р2<0,01
42,9±3,8
р1<0,05
р2<0,05
1,61±0,31
р1<0,001
р2<0,01***,##
65,0±4,2
р1<0,001
р2<0,05***,###,^^^
1,69±0,26
р1<0,05##
15,79±0,59
р1<0,001
р2<0,01**,###,^
500,7±47,1
р1<0,001
р2<0,05###,^^^,°°°
36,1±2,9
3,16±0,39
р1<0,001
р2<0,01***,###,^^^,°°
57,7±5,2
р1<0,001
р2<0,05***,###,^^
1,41±0,27
р1<0,01##
12,24±0,62
р1<0,001^,°°°
Примечание. Оценку различия уровней указанных показателей проводили между контрольной и группой II — р1, а также
между сравниваемыми группами (I и II — р2) на каждом этапе исследования.
степени на пятые сутки после операции. Таким образом,
у женщин с тяжелым гестозом формируется длительная
фаза аутоагрессии с максимальной активностью на тре
тьи сутки после операции.
На фоне проведения разработанного метода кор
рекции СВР отмечается ряд позитивных эффектов: во
время оперативного родоразрешения повышается кон
центрация ИЛ4 — на 64% по сравнению с группой I
(табл. 3).
В первые сутки послеоперационного периода оп
ределяется более низкий уровень ФНОα (на 33%) и
ИЛ1β (на 15%). Повышенная концентрация ИЛ4 (на
84%) и сниженный уровень γинтерферона (на 17%) по
сравнению с их значением в группе II свидетельствуют
о меньшем сдвиге баланса дифференцировки Тхелпе
ров в сторону 1го типа иммунного ответа.
Более выраженное позитивное влияние разрабо
танного метода коррекции СВР определяется на третьи
сутки после операции — ниже уровень неоптерина (в
среднем на 15%), монокинов (ФНОα — на 15%, ИЛ1β
— на 24%, ИЛ6 — на 19%) и γинтерферона (на 18%),
выше концентрация ИЛ4 (на 168%) по отношению к
аналогичным показателям родильниц I группы, что
свидетельствует о снижении активности системы моно
нуклеарных фагоцитов и специфического клеточного
иммунитета, об улучшении баланса дифференцировки
Тхелперов.
После проведения разработанной терапии поло
жительные отличия по отношению к аналогичным по
казателям группы I сохраняются и на пятые послеопе
рационные сутки: ниже уровень ИЛ1β (на 22%), ИЛ6
(на 23%), γинтерферона (на 16%) и выше концентра
ция ИЛ4 (на 77%), что свидетельствует о снижении
активности СВР, более интенсивном восстановлении
цитокинового баланса и ауторегуляции системы им
мунитета.
Заключение
У женщин с неосложненной беременностью выяв
лен ряд закономерностей: повышение активности фаго
цитарной системы — неспецифического иммунитета
(высокая концентрация неоптерина) во время опера
тивного родоразрешения дополняется активацией кле
точного иммунитета (высокий уровень γинтерферона)
в первые сутки после операции и начинающейся стиму
ляцией гуморального иммунитета (повышенный уро
вень ИЛ4) с пятых суток. При этом регистрируется в
периферической крови максимальный уровень ИЛ1β и
ИЛ10 во время операции, ФНОα и γинтерферона в
первые сутки, ИЛ6 на третьи сутки, а концентрация
ИЛ4 последовательно увеличивается на протяжении
пяти суток послеоперационного периода.
Беременность при тяжелой степени гестоза харак
теризуется развитием дисбаланса цитокинового статуса
с повышенным уровнем провоспалительных цитокинов
(γинтерферона — в среднем на 52%, ИЛ1β — на 183%,
ФНОα — на 79% и ИЛ6 — на 111%) и сниженной кон
центрацией противовоспалительных цитокинов (ИЛ10
— на 23% и ИЛ4 — на 80%). Абдоминальное родоразре
шение вызывает активацию механизмов СВР, о чем сви
детельствует высокий уровень провоспалительных ци
токинов и неоптерина в течение пяти суток после
операции. На данном фоне формируется длительная
фаза аутоагрессии (СВР) с максимальной интенсивно
стью на третьи сутки.
Применение разработанного метода коррекции
СВР у женщин с тяжелым гестозом способствует улуч
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
89
www.niiorramn.ru
шению цитокинового баланса: на третьи сутки после
оперативного родоразрешения (в период максимальной
интенсивности СВР) снижается концентрация ФНОα
— на 15%, ИЛ1β — на 24%, ИЛ6 — на 19%, γинтерфе
рона — на 18% и неоптерина — на 15%, повышается уро
вень ИЛ4 — на 168%, что свидетельствует об уменьше
нии активности системы мононуклеарных фагоцитов и
специфического клеточного иммунитета.
Литература
6.
Dekker G. A., Sibai B. M. Etiology and pathogenesis of preeclampsia:
Current concepts. Am. J. Obstet. Gynecol. 1998; 179 (5): 1359—1375.
1.
Хапий Х. Х., Подольский Ю. С., Хапий Н. Х., Глупцева Н. А. К вопро
су о механизме развития судорог при тяжелых формах гестоза.
Вестн. интенс. терапии 2005; 5: 73—74.
7.
Кинш Д. Н., Верещагин Е. И., Пасман Н. М. Поздний гестоз как сис
темная воспалительная реакция. Вестн. интенс. терапии 1999; 2:
23—28.
2.
Бурухина А. М., Пасман Н. М., Черных Е. Р. и др. Особенности синд
рома системной воспалительной реакции при критических состоя
ниях в акушерстве. В кн.: Материалы Всерос. междисц. науч.практ.
конф. Критические состояния в акушерстве и неонатологии. Пет
розаводск; 2003. 285—287.
8.
Westermann J., Thiemann F., Gerstner L. Evaluation of New Simple and
EnzymeLinked Immunosorbent Assay Kit for Neopterin
Determination. Clin. Chem. Lab. Med. 2000; 38 (4): 345—353.
9.
Saito S., Umekage H., Sakamoto Y. et al. Increased Thelper 1type
immunity and decreased Thelper 2type immunity in patients with
preeclampsia. Am. J. Reprod. Immunol. 1999; 41 (5): 297—306.
3.
Лейдерман И. Н. Синдром полиорганной недостаточности при сеп
тических состояниях и тяжелых гестозах. В кн.: Современная кон
цепция патогенеза. Сб. науч. тр. Екатеринбург; 1999. 226—230.
4.
Медвединский И. Д., Зислин Б. Д., Юрченко Л. Н. Концепция разви
тия полиорганной недостаточности на модели гестоза. Анестезио
логия и реаниматология 2000; 3: 48—52.
5.
Медвинский И. Д., Серов В. Н., Шабурина Н. Р. Тяжелый гестоз с по
зиций синдрома системного воспалительного ответа. Вестн. ин
тенс. терапии 2003; 1: 19—26.
11. Orange S., Horvath J., Hennessy A. Preeclampsia is associated with a
reduced interleukin10 production from peripheral blood mononuclear
cells. Hypertens. Pregnancy 2003; 22 (1): 1—8.
Поступила 24.05.06
ATS 2008 — American Thoracic Society
From 16/5/2008 to 21/5/2008
In San Francisco, California, United States
Phone: +1 212 3158658
Fax: +1 212 3158653
Website: http://www.thoracic.org
ACCP 2007 — American College
of Chest Physicians
From 20/10/2007 to 25/10/2007
In Chicago, Illinois, United States
Phone: +1 847 4981400
Fax: +1 847 4985460
Email: accp@chestnet.org
Website: http://www.chestnet.org
A.P.I.C.E 2007 International Symposium
on Critical Care Medicine 22th Annual Meeting
From 9/11/2007 to 11/11/2007
In Venice, Italy
Phone: +39 040 660352
Fax: +39 040 660353
Email: apice@keycongressi.it
Website: http://www.keycongressi.it
SCCM 2008 — Society of Critical Care Medicine
— 37th Critical Care Conference
From 2/2/2008 to 6/2/2008
In Honolulu, Hawaii, United States
Phone: +1 847 827 6888
Fax: +1 847 827 6886
Email: registration@sccm.org.
Website: http://www.sccm.org
90
10. Jonsson Y., Ekerfelt C., Berg G., Nieminen K. Systemic Th1/Th2
cytokine responses to paternal and vaccination antigens in preeclamp
sia: no differences compared with normal pregnancy. Am. J. Reprod.
Immunol. 2004; 51 (4): 302—310.
IFFS — International Federation Shock Society
From 28/6/2008 to 2/7/2008
In Cologne, Germany
Phone: +49 (0)221 989570
Fax: +49 (0)221 9895730
Email: sekretariatneugebauer@unikoeln.de
Society of Critical Care Medicine:
38th Critical Care Congress
From 31/1/2009 to 4/2/2009
In Nashville, Tennessee, United States
Phone: +1 847 8276888
Fax: +1 847 8276886
Email: info@sccm.org
Website: http://www.sccm.org
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Критические состояния в акушерстве
ЗНАЧЕНИЕ ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ
БЕЛКОВ ТЕПЛОВОГО ШОКА СЕМЕЙСТВА HSP70 ДЛЯ
ИЗУЧЕНИЯ ПОСТРЕАНИМАЦИОННЫХ ИЗМЕНЕНИЙ МОЗГА
И. В. Острова, В. В. Мороз, М. Ш. Аврущенко
ГУ НИИ общей реаниматологии РАМН, Москва
Significance of Immunohistochemical Studies of Heat Shock Proteins of the HSP70
Family in the Investigation of Postresuscitative Brain Changes
I. V. Ostrova, V. V. Moroz, M. Sh. Avrushchenko
Research Institute of General Reanimatology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Цель исследования — оценить иммунореактивность различных нейрональных популяций к белкам теплового шока се+
мейства HSP70 и выявить ее взаимосвязь с выраженностью морфологических изменений нейронов в постреанимацион+
ном периоде. Материалы и методы. Проведено комплексное иммуноцитохимическое и морфометрическое исследова+
ние состояния высокочувствительных к гипоксии нейрональных популяций пирамидных нейронов слоя V
сенсомоторной коры большого мозга и секторов СА1, СА4 гиппокампа в динамике постреанимационного периода после
12+ минутной остановки сердца. Иммунореактивность к белкам теплового шока определяли непрямым пероксидазно+ан+
типероксидазным методом с использованием поликлональных антител к HSP70. Плотность и состав нейрональных по+
пуляций определяли с помощью морфометрического анализа. Результаты. Показано, что исходная иммунореактив+
ность нейрональных популяций к HSP70 является важным фактором ее устойчивости к ишемическим повреждениям.
Определена динамика постреанимационных сдвигов иммунореактивности нейрональных популяций к HSP70 и установ+
лена ее взаимосвязь с развитием дистрофических изменений нервных клеток. Обсуждается перспективность комплекс+
ных иммуноцитохимических и морфометрических исследований для изучения механизмов постреанимационной пато+
логии мозга. Заключение. В целом результаты настоящей работы свидетельствуют о том, что роль HSP70 в
поддержании гомеостаза нейрональных популяций более сложная и многофакторная, чем полагали ранее, и, по+види+
мому, не ограничивается только чисто нейропротективными свойствами. Высокое исходное содержание HSP70 вносит
существенный вклад в устойчивость нейрональных популяций к ишемии+реперфузии, а сдвиги HSP70+иммунореактив+
ности тесно связаны с развитием патологических изменений нервных клеток в ходе постреанимационного процесса.
Ключевые слова: остановка сердца, иммуногистохимия, белки теплового шока, дистрофические изменения нервных
клеток, морфометрия.
Objective: to evaluate the immunological responsiveness of various neuronal populations of heat shock proteins of the
HSP 70 family and to reveal their association with the magnitude of postresuscitative neuronal morphological changes.
Materials and methods. The hypoxia+highly sensitive neuronal populations of pyramidal neurons in the layer of the fifth
cerebral sensomotor cortex and hippocampal sectors CA1 and CA4 throughout the postresuscitative period after
12+minute cardiac arrest were subject to a complex immunocytochemical and morphometric study. Their immunologi+
cal responsiveness to the thermal shock proteins was determined by the indirect peroxidase+antiperoxidase test using
the polyclonal antibodies to HSP70. The density and composition of neuronal populations were ascertained by the mor+
phometric assay. Results. The baseline immunological responsiveness of neuronal populations has been demonstrated
to be an important factor of its resistance to ischemic lesions. The authors have determined a trend in postresuscitative
changes in the immunological responsiveness of neuronal populations to HSP70 and established its association with the
development of nerve cell dystrophic changes. They discuss whether complex immunocytochemical and morphometric
studies are promising in investigating the mechanisms of postresuscitative brain abnormality. Conclusion. By and large,
the findings suggest that the role of HSP70 in maintaining the homeostasis of neuronal populations is more complex and
multifactorial, as earlier considered, and it is unlikely to be restricted itself to only merely neuroprotective properties.
The high baseline content of HSP70 makes a considerable contribution to the resistance of neuronal populations to
ischemia+reperfusion; and the changes in the immunological responsiveness to HSP70 are closely associated with the
development of pathological nerve cell changes during a postresuscitative process. Key words: cardiac arrest, immuno+
histochemistry, heat shock proteins, nerve cell dystrophic changes, morphometry.
Одной из важнейших задач реаниматологии явля
ется полноценное восстановление мозга [1]. Ранее было
показано, что восстановление функции ЦНС после
клинической смерти тесно взаимосвязано с глубиной и
выраженностью изменений, развивающихся на уровне
нейрональных популяций [2]. Это обуславливает необ
ходимость изучения механизмов и закономерностей по
стреанимационных изменений состояния нейрональ
ных популяций.
Среди многочисленных механизмов постишеми
ческого повреждения нейронов одним из наиболее су
щественных считается нарушение белкового метабо
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
91
www.niiorramn.ru
а
б
в
г
д
е
Рис. 1. Иммунореактивность к HSP70 в различных нейрональных популяциях у интактных животных и в постреанимацион+
ном периоде (непрямой пероксидазно+антипероксидазный метод с докраской гематоксилином).
а — слой V сенсомоторной коры в норме; б — слой V сенсомоторной коры в постреанимационном периоде; в — сектор СА1 гип
покампа в норме; г — сектор СА1 гиппокампа в постреанимационном периоде; д — сектор СА4 гиппокампа в норме; е — сектор
СА4 гиппокампа в постреанимационном периоде.
лизма [3—5]. При этом большое значение имеют не
только количественные, но и качественные сдвиги в
процессе синтеза белка, а именно — изменение спект
ра синтезируемых белков [6—8]. Согласно современ
ным представлениям, существенное значение в разви
тии ишемических и реперфузионных процессов
имеют белки теплового шока семейства HSP70, кото
рые вырабатываются при разных видах стрессорных
воздействий и играют важную роль в защите, восста
новлении и адаптации клеток [9, 10]. Исследования на
различных моделях изолированной ишемии мозга
92
свидетельствуют о наличии выраженных постишеми
ческих изменений экспрессии индуцибельной формы
HSP70. При этом одни авторы полагают, что белки се
мейства HSP70 — хороший индикатор общего пато
физиологического стрессответа на ишемию, но не
всегда маркер нейронального выживания [11], другие
— что эти белки являются нейропротекторами [10, 12,
13]. В то же время остается неясным, какие сдвиги
происходят в мозге и, в частности, в высоко чувстви
тельных к гипоксии нейрональных популяциях, после
тотальной ишемии организма (клинической смерти).
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Постреанимационные осложнения
Не исследовано также и значе
ние исходного уровня иммуно
реактивности к HSP70 нейро
нальных популяций в их
устойчивости к ишемиирепер
фузии.
Целью настоящей работы
была оценка иммунореактивнос
ти различных нейрональных по
пуляций к белкам теплового шока
семейства HSP70 и выявление ее
взаимосвязи с выраженностью
морфологических
изменений
нейронов в постреанимационном
периоде.
Рис. 2. Изменение состава популяции пирамидных клеток сектора СА4 в постреанима+
ционном периоде после 12+минутной остановки сердца.
* — p<0,05; ** — p<0,01 в сравнении с контролем.
Материалы и методы
Опыты проводили на белых беспородных крысахсамцах
массой 160—190 г. Остановку системного кровообращения на 12
минут вызывали у животных под эфирным наркозом путем вну
триторакального пережатия сосудистого пучка сердца [14].
Оживление осуществляли непрямым массажем сердца в сочета
нии с искусственной вентиляцией легких воздухом при внутри
трахеальном введении раствора адреналина в дозе 0,1 мг/кг.
После забоя животных под эфирным наркозом немедлен
но выделяли образцы мозга, которые после стандартной обра
ботки заливали в парафин. С парафиновых блоков изготовля
ли срезы толщиной 5 мкм. Исследовали популяции
пирамидных нейронов секторов СА1 и СА4 гиппокампа, V
слоя сенсомоторной коры через 1, 4, 7, 14е сутки после останов
ки сердца (по 5 животных на каждый срок постреанимацион
ного периода). Контролем к каждой группе подопытных крыс
служили интактные животные соответствующего возраста.
Иммунореактивность к HSP70 в популяциях пирамид
ных нейронов гиппокампа и коры определяли непрямым пе
роксидазноантипероксидазным методом с помощью поликло
нальных антител против HSP70 (1:500, DAKO, Denmark),
позволяющих выявить как конститутивную, так и индуци
бельную его формы. Эндогенную пероксидазную активность
блокировали с помощью Peroxidase Block (DAKO, Denmark).
После инкубации срезов с первичными (на ночь при +4°С) и
вторичными (1 час при комнатной температуре) антителами
(DAKO, Denmark) выявляли иммунную реакцию инкубацией
в растворе 3,3диаминобензидина (DAKO, Denmark) в течение
10 мин. Срезы докрашивали гематоксилином (Shandon, USA)
и заключали в ImmuMount (Shandon, USA). Иммуногистохи
мическую реакцию контролировали инкубацией срезов со все
ми реагентами кроме первичных антител.
Определяли плотность и состав нейрональных популяций
пирамидных клеток разных отделов гиппокампа (сектора СА1
и СА4) и слоя V сенсомоторной области коры большого мозга
с помощью метода дифференцированного морфометрического
анализа, позволяющего количественно оценить глубину и вы
раженность повреждения мозга по степени вовлечения в пато
логический процесс различных элементов гетерогенных ней
рональных популяций (светлые клетки — реактивные, темные
— более стабильные) [2].
Статистическую обработку данных проводили с исполь
зованием tкритерия Стьюдента.
Результаты и обсуждение
Результаты иммуногистохимического анализа по
казали, что исследованные нейрональные популяции су
щественно отличаются по исходному содержанию им
мунореактивных клеток. Так, у интактных животных в
секторе СА4 гиппокампа только около 20% пирамидных
клеток были HSP70иммуноположительными (рис. 1, д),
а в секторе СА1 иммунореактивность выявлялась в 80%
нейронов (рис. 1, в). В популяции пирамидных клеток
слоя V сенсомоторной коры подавляющее большинство
нейронов (более 90%) характеризовалось высокой им
мунореактивностью (рис. 1, а).
Результаты морфометрического анализа позволи
ли выявить взаимосвязь между исходной иммунореак
тивностью исследованных нейрональных популяций к
HSP70 и их ранимостью в постреанимационном перио
де. Установлено, что общая плотность нейрональных
популяций пирамидных клеток секторов СА1, СА4 гип
покампа и слоя V коры не изменялась, что свидетельст
вовало об отсутствии гибели нейронов (по крайней ме
ре в течение 14и суток постреанимационного периода).
Однако, развивались дистрофические изменения нерв
ных клеток. При этом в разных нейрональных популя
циях патологические сдвиги были неодинаковыми по
выраженности, глубине и динамике. Так, в секторе СА4
гиппокампа уже сразу после оживления (1е сутки)
дистрофическим изменениям подвергались темные
нейроны: их доля в популяции уменьшалась, а доля
морфологически измененных клеток увеличивалась (на
27,0 и 38,3%, соответственно). К 4м суткам постреани
мационного периода нарушения состава популяции со
хранялись, а к 7м — усиливались (увеличение доли
морфологически измененных нейронов на 60,6%). К
14м суткам после оживления у реанимированных жи
вотных в исследованной нейрональной популяции со
хранялись выраженные нарушения ее состава (доля
темных нейронов была снижена, а доля морфологичес
ки измененных клеток — повышена) (рис. 2).
В секторе СА1 гиппокампа через 1 сутки после
оживления дистрофическим изменениям подвергались
только светлые клетки (их доля в популяции снижалась
на 5,9% при повышении доли морфологически изме
ненных клеток на 33,3%). К 4м суткам постреанимаци
онного периода выявленные нарушения сохранялись
(доля светлых нейронов уменьшена на 7,0%, а доля мор
фологически измененных нейронов увеличена на
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
93
www.niiorramn.ru
нов), причем эти нарушения но
сили транзиторный характер, и
состав популяции нормализо
вался уже в раннем постреани
мационном периоде (между 4ми
и 7ми сутками). В популяции
пирамидных клеток сектора СА1
гиппокампа постреанимацион
ные сдвиги были более глубоки
ми и длительными: хотя сначала
дистрофическим изменениям
подвергались только светлые
клетки, но позднее в патологиче
Рис. 3. Изменение состава популяции пирамидных клеток сектора СА1 в постреанима+
ский процесс вовлекались уже и
ционном периоде после 12+минутной остановки сердца.
более стабильные темные нейро
* — p<0,05; ** — p<0,01 в сравнении с контролем.
ны. В секторе СА4 гиппокампа
выявлены наиболее выраженные
постреанимационные сдвиги со
става нейрональной популяции
— в процесс сразу вовлекались
наиболее стабильные ее элементы
— темные нейроны, причем в ходе
постреанимационного процесса
выявленные нарушения нараста
ли. Неодинаковая постреанимаци
онная ранимость нейрональных
популяций даже в пределах одно
го отдела мозга была показана на
ми и при клинической смерти дру
Рис. 4. Постреанимационные изменения доли нейронов разных типов в популяции пи+
гой этиологии [15], а также после
рамидных клеток слоя V сенсомоторной коры (в % от контроля).
остановки сердца разной дли
тельности [16].
Проведенные
ранее
исследования [17, 18] свиде
44,4%). Дистрофические изменения темных нейронов
развивались только через 7 суток после реанимации тельствуют о взаимосвязи селективной чувствительно
(снижение доли темных нейронов на 19,9% и увеличе сти нервных клеток к ишемии с уровнем белкового ме
ние доли морфологически измененных клеток на таболизма в ткани, нейронах и глие разных отделов
31,5%) и сохранялись на 14е сутки после оживления мозга. Сопоставление данных иммуноцитохимических
(доля темных нейронов была уменьшена на 14,4%, а до исследований и морфометрического анализа, проведен
ля морфологически измененных нейронов — увеличена ное в настоящей работе, позволяет полагать, что в фено
мене неодинаковой устойчивости нейрональных попу
на 35,6%) (рис. 3).
В слое V коры через 1 сутки после оживления у ляций к ишемииреперфузии важную роль играет
реанимированных крыс происходило уменьшение доли также уровень экспрессии HSP70. При этом выявляет
только светлых нейронов (на 17,8%) при увеличении ся прямая взаимосвязь между исходной иммунореак
доли морфологически измененных клеток (на 20,9%). тивностью популяции и ее устойчивостью к постреани
Спустя 4 суток после оживления выявленные наруше мационным повреждениям. Действительно, как было
ния состава популяции сохранялись (доля светлых ней показано выше, наименее ранимая популяция пирамид
ронов снижена на 18,6%, а морфологически измененных ных клеток V слоя коры исходно характеризовалась на
клеток — увеличена на 20,9%), Однако, уже к 7м сут иболее высоким уровнем экспрессии HSP70, а наиболее
кам постреанимационного периода состав исследован подверженная постреанимационным изменениям попу
ной популяции нормализовался, и не изменялся к 14м ляция пирамидных клеток сектора СА4 — наименьшей
иммунореактивностью. Следовательно, можно пола
суткам (рис. 4).
Итак, результаты морфометрического анализа гать, что высокое содержание в нейрональной популя
позволили установить, что в исследованных нейро ции клеток, экспрессирующих конститутивную форму
нальных популяциях выраженность постреанимацион HSP70, является важным фактором обеспечения ее ус
ных изменений неодинакова. В популяции пирамид тойчивости к ишемииреперфузии.
Изучение динамики изменений иммунореактив
ных нейронов слоя V сенсомоторной коры
наблюдались наименьшие повреждения (дистрофичес ности к HSP70 у реанимированных животных позво
кие изменения наиболее реактивных — светлых нейро лило установить, что исследованные нейрональные
94
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Постреанимационные осложнения
клеток в нейрональной популя
ции. Аналогично этому, в слое V
сенсомоторной коры также обна
ружено, что развитие дистрофиче
ских изменений нервных клеток
сопровождается уменьшением до
ли
HSP70иммунореактивных
нейронов в популяции на ранних
сроках после реанимации. Количе
ственный анализ показал, что че
рез 1 сутки после реанимации в
сравнении с контролем доля им
муноположительных нормальных
нейронов в популяции слоя V ко
Рис. 5. Динамика постреанимационных изменений доли иммунореактивных элементов
в популяции пирамидных клеток слоя V сенсомоторной коры.
ры существенно уменьшается и
* — p<0,05 в сравнении с контролем.
остается сниженной до 7х суток
постреанимационного периода.
Только
к
14м
сутками
после оживления доля иммунопо
популяции существенно различаются также по на
правлению и выраженности ее постреанимационных ложительных нейронов в популяции возрастает, возвра
сдвигов. Так, в секторе СА1 иммунореактивность по щаясь к контрольному уровню (рис. 5). Полученные дан
пуляции пирамидных клеток существенно повыша ные свидетельствуют в пользу представлений о
лась только к 4м суткам постреанимационного перио нейропротективных свойствах белков теплового шока.
да, но уже к 7м суткам падала ниже контрольного Значение HSP как нейропротектора было показано и при
уровня (рис. 1, г). В секторе СА4 иммунореактивность исследованиях его индуцибельной формы на различных
популяции пирамидных клеток резко возрастала уже моделях изолированной ишемии мозга [9, 19], а также на
к 1м суткам постреанимационного периода, достига трансгенных животных [10, 20, 21]. Нейропротективное
ла максимума к 7м суткам и оставалась повышенной действие HSP70 связывают с его участием в утилизации
и репарации поврежденных белков [22], в противовоспа
даже на 14е сутки (рис. 1, е).
Увеличение содержания иммунореактивных кле лительном ответе [23], а также в блокировании процес
ток в гиппокампе на ранних сроках постреанимацион сов клеточной гибели [10]. В настоящее время разраба
ного периода, повидимому, обусловлено индукцией тываются экспериментальные подходы к использованию
синтеза HSP72, поскольку в отличие от конститутив HSP70 в терапии постишемических и нейродегенератив
ной формы белка теплового шока ( HSP73), его индуци ных заболеваний [10, 13, 24].
Таким образом, в настоящей работе установлены но
бельная форма ( HSP72) в норме не выявляется в голо
вном мозге крысы [9]. Данные о повышении уровня вые факты, свидетельствующие о значении исходной имму
экспрессии HSP72 получены и на моделях изолирован нореактивности нейрональных популяций к белкам тепло
ной ишемии мозга, а также при других эксперименталь вого шока и взаимосвязи ее постреанимационных
изменений с развитием дистрофических повреждений ней
ных воздействиях [9, 11, 13].
Сопоставление динамики развития дистрофичес ронов. Применение иммуноцитохимических методов, поз
ких сдвигов в нейрональных популяциях с данными воляющих выявлять топографию исследуемых антигенов в
иммуногистохимического анализа показало, что увели нейрональных популяциях, отдельных нервных клетках и
чение доли морфологически измененных клеток в гип их компартментах в сочетании с морфометрическим анали
покампе сопровождается повышением числа иммуноре зом, позволяющим количественно оценить состояние ней
активных нейронов. Так, в секторе СА1 максимальное рональных популяций, представляются весьма перспектив
увеличение доли морфологически измененных нейро ными для изучения механизмов постреанимационной
нов происходило на 4е сутки, а в секторе СА4 — на 7е патологии мозга. Такой комплексный подход дает возмож
сутки после оживления. Именно на этих сроках выявле ность оценивать исходную иммунореактивность к различ
но наибольшее содержание иммуноположительных ным стрессбелкам и индуцируемым ишемиейреперфузи
нейронов в данных нейрональных популяциях. Полу ей факторам; выявлять отличия в иммунореактивности
ченные факты свидетельствуют о том, что повышение между разными элементами нервной ткани и нейрональны
HSP70иммунореактивности является, повидимому, ми популяциями; проводить сопоставления динамики по
индикатором уровня дистрофических изменений в ней стреанимационных сдвигов дистрофических изменений
нервных клеток и с их иммунореактивностью; изучать об
рональной популяции.
Вместе с тем, согласно результатам настоящей ра щие закономерности и индивидуальнотипологические
боты, углубление патологических сдвигов (например, во особенности развития постреанимационного процесса. В
влечение в процесс наиболее стабильных темных клеток перспективе это позволит разработать новые эксперимен
в секторе СА1 на 7е сутки после оживления) происхо тальные подходы для защиты мозга при профилактике и
дит на фоне резкого снижения доли иммунореактивных лечении постреанимационных энцефалопатий.
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
95
www.niiorramn.ru
Литература
1.
2.
Неговский В. А., Мороз В. В. Актуальные проблемы реаниматологии
на рубеже XXI века. В кн.: Тез. докл. 2 Рос. конгр. по патофизиоло
гии, 912 окт. 2000 г. М.: Медицина; 2000. 302.
Аврущенко М. Ш. Изменение гетерогенных нейронных популяций
в постреанимационном периоде после остановки сердца у крыс.
Анестезиология и реаниматология 1994; 5: 41—44.
3.
Lipton P., RaleySusman K. M. Autoradiographic measurements of pro
tein synthesis in hippocampal slices from rats and guinea pigs. Methods
1999; 18 (2): 127—143.
4.
Neuman R. W. Molecular mechanisms of ischemic neuronal injury. Ann.
Emerg. Med. 2000; 36 (5): 483—505.
5.
White B., Sullivan J., DeGracia D. et al. Brain ischemia and reperfusion:
molecular mechanisms of neuronal injury. J. Neurol. Sci. 2000; 179: 1—33.
6.
Yao X.H., Yu H.V., Koide S., Li X.J. Identification of a kay protein
associated with cerebral ischemia. Brain Res. 2003; 967 (1—2): 11—18.
7.
Liu M., Alkaued N. Hypoxic preconditioning and tolerance via hypoxia
inducible factor (HIF) 1alfa linked induction of P450 2C11 epoxyge
nase in astrocytes . J.Cereb.Blood Metab. 2005; 25 (8): 939—948.
8.
Jin K., Mao X., Eshoo M. et al. Microarray analysis of hippocampal
gene expression in global cerebral ischemia. Ann. Neurol. 2001; 50 (1):
93—103.
9.
Fredduzzi S., Mariucci M. T., Ambrosini M. V. Generalized induction of
72kDa heatshock protein after transient focal ischemia in rat brain.
Exp. Brain Res. 2001; 136: 19—24.
10. Giffard R., Lijun Xu., Heng Zh. et al. Chaperones, protein aggregation,
and brain protection from hypoxic/ischemic injury. J. Experim. Biol.
2004; 207: 3213—3220.
11. Bottiger B.W., Schmitz B., Wiessner C. et al. Neuronal stress response and
neuronal cell damage after cardiopulmonary arrest in rats J. Cereb.
Blood Flow Metab. 1998; 18: 1077—1087.
12. Kita T. The role of heat shock proteins on the disordered tissues: impli
cation for the pathogenesis and diagnostics in the forensic practice.
Nippon Hoigaku Zasshi 2000; 54: 367—371.
13. Franklin T. B., KruegerNaug A. M., Clarke D. B. et al. The role of heat
shock proteins Hsp70 and Hsp27 in cellular protection of the central
nervous system. Int. J. Hyperthermia 2005; 21 (5): 379—392.
96
14. Корпачев В. Г., Лысенков С. П., Тель Л. З. Моделирование клиничес
кой смерти и постреанимационной болезни у крыс. Патол. физио
логия и эксперим. терапия 1982; 3: 78—80.
15. Аврущенко М. Ш. Изучение популяции клеток Пуркинье коры моз
жечка собак, перенесших остановку системного кровообращения.
Бюл. эксперим. биологии и медицины 1981; 93 (12): 8—11.
16. Аврущенко М. Ш., Саморукова В. В., Мороз В. В. и др. Развитие по
стреанимационных морфологических изменений нейронов гиппо
кампа и мозжечка: общие закономерности и особенности. Патол.
физиология и эксперим. терапия 2003; 2: 27—30.
17. Аврущенко М. Ш., Маршак Т. Л., Фатеева В. И. и др. Интенсивность
синтеза белка в различных областях мозга крыс, перенесших оста
новку системного кровообращения. Анестезиология и реанимато
логия 1993; 2: 43—46.
18. Аврущенко М. Ш., Маршак Т. Л. Синтез белка в нейронах и сател
литных глиальных клетках после глобальной ишемии мозга, вы
званной остановкой сердца у крыс. Бюл. эксперим. биологии и ме
дицины 1997; 123 (3): 257—260.
19. Plumier J. C., Krueger A. M., Currie R. W. et al. Transgenic mice express
ing the human inducible HSP70 have hippocampal neurons resistant to
ischemic injury. Cell Stress Chaperones 1997; 2: 162—167.
20. Yenari M. A., Fink S. L., Sun G. H. et al. Gene therapy with HSP72 is
neuroprotective in rat models of stroke and epilepsy. Ann. Neurol. 1998;
44: 584—591.
21. Lee J. E., Yenari M. A., Sun G. H. et al. Differential neuroprotection
from human heat shock protein 70 overexpression in in vitro in vivo
models of ischemia and ischemialike conditions. Exp. Neurol. 2001;
170: 129—139.
22. Christians E., Yan L.J., Benjamin I. Heat shock factor 1 and heat shock
proteins: critical partners in protection against acute cell injury. Crit.
Care Med. 2002; 30 (1): 43—50.
23. Yenari M. A., Liu J., Zheng Z. et al. Antiapoptotic and antiinflammatory
mechanisms of heatshock protein protection. Ann. N.Y. Acad. Sci.
2005; 1053: 74—83.
24. Klettner A. The induction of heat shock proteins as a potential strategy
to treat neurodegenerative disorders. Drug News Prospect 2004; 17 (5):
299—306.
Поступила 22.06.07
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Постреанимационные осложнения
ПОЛОВЫЕ РАЗЛИЧИЯ ОТСРОЧЕННЫХ
ПОСТРЕАНИМАЦИОННЫХ ИЗМЕНЕНИЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА
(экспериментальное исследование)
А. В. Волков, М. Ш. Аврущенко, Н. А. Горенкова, Л. Н. Щербакова, Ю. В. Заржецкий
ГУ НИИ общей реаниматологии РАМН, Москва
Sexual Differences in Delayed Postresuscitative Brain Changes
(Experimental Study)
A. V. Volkov, M. Sh. Avrushchenko, N. A. Gorenkova, L. N. Shcherbakova, Yu. V. Zarzhetsky
Research Institute of General Reanimatology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Цель исследования — изучить связанные с полом различия постреанимационных изменений функции и структуры
мозга. Материалы и методы. У 100 взрослых белых крыс обоего пола в контроле и после перенесенной 12+ти
минутной остановки сердца изучали врожденные и приобретенные формы поведения в течение 3+х месяцев (6 тес+
тов), проводили нейроморфологические количественные исследования состояния высокочувствительных к ишемии
образований мозга, определяли биохимические показатели плазмы крови. Результаты. В норме установлены поло+
вые различия интегративной деятельности мозга, состояния нейрональных популяций разных отделов гиппокампа и
мозжечка, а так же биохимических показателей плазмы крови. В постреанимационном периоде выявлены общие и
связанные с полом функционально+структурные изменения мозга и сдвиги биохимических показателей плазмы кро+
ви. Заключение. Для разработки специфических методов профилактики и терапии постреанимационной болезни не+
обходимы дальнейшие исследования механизмов ее развития, обусловленных полом. Ключевые слова: клиническая
смерть, эмоциональная реактивность, ориентировочно+исследовательская реакция, обучение, нейрональные популя+
ции, морфометрический анализ, биохимия крови.
Objective: to examine gender+related differences in the postresuscitative brain functional and structural changes.
Materials and methods. Congenital and acquired behaviors were studied in 100 adult albino rats of both sexes in the
control and after experienced 12+min cardiac arrest during 3 months (6 tests); the conditions of highly sensitive to
ischemia of cerebral formations were subject to neuromorphological quantitative studies, and biochemical plasma
parameters were determined. Results. Sexual differences in the integrative activity of the brain, in the state of neu+
ronal populations in different regions of the hippocampus and cerebellum, and in plasma biochemical parameters were
established in normalcy. Common and gender+related functional and structural changes of the brain and changes in
plasma biochemical parameters were revealed in the postresuscitative period. Conclusion. Further studies of the gen+
der+related mechanisms of development are required to develop specific methods for the prevention and therapy for
disease. Key words: clinical death, emotional reactivity, orientative+exploratory reaction, learning, neuronal popula+
tions, morphometric analysis, blood biochemistry.
Ранее нами впервые были выявлены половые от
личия в темпах неврологического восстановления по
сле клинической смерти, а также в выраженности
структурных изменений мозга в раннем постреанима
ционном периоде [1].
Целью настоящей работы было комплексное ис
следование связанных с полом различий врожденных и
приобретенных форм поведения, состояния мозга на
уровне нейрональных популяций, биохимических по
казателей плазмы крови в норме и в отдаленном постре
анимационном периоде.
Материалы и методы
Эксперименты выполнены в зимний период на 100 белых
крысах обоего пола массой 200—250 г. Остановку кровообра
щения длительностью 12 мин у крыс, наркотизированных эфи
ром, вызывали внутриторакальным пережатием сосудистого
пучка сердца [2]. Оживление животных проводили с помощью
искусственной вентиляции легких воздухом в режиме гипер
вентиляции аппаратом УИДЖ1 и наружного массажа сердца
с внутритрахеальным введением адреналина в дозе 0,1 мг/кг.
Во время сердечнолегочной реанимации регистрировали вре
мя возобновления жизненных функций. Далее ежедневно оце
нивали общее состояние и неврологический статус животных
[3]. Исследование поведения животных начинали через 2 неде
ли после реанимации и проводили в течение 3х месяцев. Па
раллельно аналогичные исследования проводили и у интакт
ных животных (контроль).
Комплексную оценку тревожнофобического статуса
крыс в безальтернативных условиях проводили по методу
В. И. Родиной и соавторов [4], а также в условиях свобод
ного выбора стратегии поведения в тесте «приподнятый
крестообразный лабиринт» [5]. Ориентировочноисследо
вательскую реакцию животных исследовали в стрессоген
ных условиях в тесте «Открытое поле». «Открытое поле»
представляло собой круглую арену диаметром 80 см с дере
вянным полом, расчерченным восемью диаметрами и дву
мя концентрическими окружностями, находящимися на
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
97
Примечание. Здесь и в табл. 2—4: * — p0,05 между животными разного пола соответствующей группы; # — p0,05 — между контрольными и реанимированными животными одного пола.
0,3±0,5 0,2±0,5*
0,4±0,8
0
1,5±1,3# 0,5±0,7
1,1±1,1# 0,3±0,6#
0,6±0,6 0,2±0,4
0,3±0,6 0,2±0,4
1,6±1,5# 2,3±1,6*#
0,9±1,1# 0,8±1,2#
1,2±1,2
1,2±1,4
3,4±1,8#
2,6±1,4#
4,2±2,1
2,2±1,7
1,6±1,8
3,2±2,2
1,8±1,4
1,3±1,3
7,2±2,3*# 4,1±2,3*# 5,3±2,8*#
3,9±2,8
2,4±2,1 3,2±2,6#
2,6±1,7*
0,8±1,2*
4,4±3,3*#
2,2±2,0#
2,8±2,0
2,1±1,9
5,0±2,3*#
2,6±2,1
11,3±4,8
8,1±5,1*
6,4±6,5* 10,2±5,8
6,4±5,0
2,9±2,0
10,5±4,5
4,4±3,4
2,4±3,1
9,8±5,6
4,4±3,5
2,4±1,7
16,7±4,4*# 12,7±4,4*# 10,5±5,9*# 15,2±5,6# 10,0±4,0*# 4,2±2,1*#
11,1±5,3
7,4±5,0#
6,2±4,1# 18,6±15,3 6,7±3,7#
2,8±1,7
1+я мин
Группа (n)
98
Контроль — самки (20)
Контроль — самцы (20)
Реанимированные самки (19)
Реанимированные cамцы (18)
5+я мин
1+я мин
Вертикальная
Отходы от стенки
Выходы в центр
активность
арены
арены
2+я мин 3+я мин 4+я мин 5+я мин 3+я мин 4+я мин 5+я мин 3+я мин 4+я мин 5+я мин
Горизонтальная
активность
2+я мин 3+я мин 4+я мин
Показатели поведения животных в стрессогенных условиях теста «Открытое поле» (М±σ)
Таблица 1
www.niiorramn.ru
равном
расстоянии
друг от друга. Арена
окружена стенкой вы
сотой 40 см. При тес
тировании животное
помещали в центр аре
ны и визуально оцени
вали горизонтальную
и вертикальную дви
гательную активность,
количество отходов от
стенки и выходов в
центр арены, груминг
(число дефекаций).
Тестирование прово
дили в течение 5 мин,
причем через 3 мин
после помещения жи
вотного в поле вместо
обычной лампы нака
ливания (150 Вт) на
одну минуту включали
красную лампу (15 Вт),
после чего восстанав
ливали исходный уро
вень освещенности.
Выработку услов
ной пищевой реакции на
место в стандартном
Тобразном лабиринте и
выработку условного ре
флекса активного избе
гания (УРАИ) осуществ
ляли по методу Буреш и
соавт. [5]. Оценку стати
ческой физической вы
носливости животных
проводили с помощью
теста «вертикальная сет
ка». При этом животное
помещали на проволоч
ную сетку (площадью
3060 см с ячейками
1,51,5 мм) и регистри
ровали время до его па
дения. Измерения про
водили три раза подряд,
для анализа использова
ли максимальное время
удержания.
По окончании изу
чения поведения (через
3,5 месяца после пере
несенной клинической
смерти) животных вы
водили из эксперимен
та под эфирным нарко
зом для проведения
нейроморфологических
и биохимических ис
следований.
С помощью метода
дифференцированного
морфометрического ана
лиза [6] исследовали вы
сокочувствительные к
ишемии популяции пи
рамидных клеток секто
ров СА1 и СА4 гиппо
кампа, а также клеток
Пуркинье латеральной области мозжечка у 5 контрольных и 5
реанимированных животных каждого пола. Клетки подсчитыва
ли под микроскопом при увеличении 400 на срезах, окрашен
ных крезиловым фиолетовым по Нисслю. С помощью специаль
но разработанной компьютерной программы в каждой
нейрональной популяции определяли ее общую плотность (об
щее число клеток на 1 мм длины слоя), а также число нейронов
разных типов. При этом идентифицировали нормальные (свет
лые и темные) и морфологически измененные (патологические)
клетки. Отдельно подсчитывали свободные нейроны и нейроны
с сателлитной глией. Поскольку ранее нами было установлено
[6], что нейроны разных типов характеризуются неодинаковой
устойчивостью к ишемии (светлые клетки более реактивны, чем
темные, а свободные нейроны повреждаются сильнее, чем нейро
ны с сателлитной макроглией), используемый подход позволяет
количественно оценить глубину повреждения мозга по степени
вовлечения в процесс различных элементов гетерогенных нейро
нальных популяций.
На биохимическом анализаторе Cobas Mira Рlus Roche в
плазме крови определяли активность щелочной фосфатазы
(ЩФ), γглютамилтрансферазы (ГГТ), аланинаминотрансфе
разы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), содержание
билирубина, креатинина, мочевины, мочевой кислоты, холес
терина, липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), тригли
церидов, глюкозы, общего белка, кальция и железа у 12и кон
трольных и 12и реанимированных животных.
При обработке результатов вычисляли средние и стандарт
ные отклонения массивов данных. При сравнении характерис
тик массивов использовали как параметрические (Стьюдента),
так и непараметрические (МаннаУитни, Фишера, Колмогоро
ваСмирнова) критерии различий между выборками.
Результаты и обсуждение
В норме (у контрольных животных) обнаружены
существенные половые различия интегративной дея
тельности мозга. В тесте «приподнятый крестообразный
лабиринт» у самок в сравнении с самцами выявлено до
стоверно более длительное пребывание в светлом отсеке
(на 22%), большее число стоек и свешиваний (на 41 и
11%), меньшее количество дефекаций (на 133%, р<0,05),
что свидетельствовало об их более высокой ориентиро
вочноисследовательской активности и более низкой
пассивнооборонительной мотивации в условиях сво
бодного выбора стратегии поведения. Аналогичные дан
ные получены и при изучении тревожнофобического
статуса в безальтернативных условиях: индекс тревож
ности у самок оказался на 66% ниже, чем у самцов
(р<0,05).
В стрессогенных условиях теста «открытое поле»
контрольные самки по сравнению с самцами характери
зовались более высокой горизонтальной активностью
на 2й и 3й минутах тестирования, большим числом
вертикальных стоек на 3й минуте наблюдения и выхо
дов в центр арены на 5й минуте сеанса (табл. 1). Ре
зультаты свидетельствовали о преобладании ориенти
ровочноисследовательской реакции и более слабом ее
угашении у самок по сравнению с самцами.
Различия между контрольными животными обна
ружены и при исследовании физической выносливости:
в тесте «вертикальная сетка» у самок она была выше,
чем у самцов — 68,7±12,4 с и 22,6±3,8 с, соответственно
(M±m, р<0,05).
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
2,9±2,5 2,7±4,3*# 1,7±2,7#
0,6±1,4 0,9±1,2# 3,2±1,8#
3,2±3,0
0,7±1,8 0,6±1,4# 4,8±2,7*# 0,9±1,5*# 0,5±1,5 3,7±3,1# 2,5±3,4# 0,8±1,6# 1,2±2,2 3,3±4,9# 0,7±1,5
2,1±3,3
6,6±5,2
2,6±2,4
4,1±4,8 1,2±2,4
2,2±2,5
0,7±1,6
4,2±2,4 2,5±3,2#
0,4±0,8
2,8±3,6
3,4±2,3
0,3±0,6
3,4±2,1
0,5±0,9 1,6±1,6#
2,7±2,4
0,5±1,2
0,1±0,3
0,5±1,3
2,2±2,6
0,2±0,9
0
0,2±0,9
0,1±0,3
0,2±0,4
2,0±2,4
0,1±0,2
0,1±0,2
1,7±1,5
0
1,4±2,0
0,2±0,5
0,2±0,7
1,8±2,4
0
8,4±4,0* 3,7±3,2*
4,4±2,5* 2,2±3,6* 0,6±1,2* 4,1±2,8* 4,6±4,4* 1,4±1,6* 1,2±1,9* 6,3±5,2* 2,2±3,3* 2,2±2,5
3,8±2,3* 1,0±1,7* 0,2±0,4*
0,6±0,9
КВР
КВР
КВР
КВР
КВР
4,1±2,8* 0,6±0,9
Контроль —
самки (20)
Контроль —
cамцы (18)
Реанимированные
cамки (19)
Реанимированные
cамцы (17)
Группа (n)
КЛР
1+й сеанс
МСР
КЛР
2+й сеанс
МСР
КЛР
3+й сеанс
МСР
КЛР
4+й сеанс
МСР
КЛР
5+й сеанс
МСР
Воспроизведение
через 1 месяц
КЛР
КВР
МСР
Таблица 3
Результаты обучения контрольных и реанимированных крыс обоего пола условному рефлекту активного избегания
(коротколатентные реакции — КЛР, количество выполненных реакций — КВР, межсигнальные реакции — МСР — М±σ)
31,0±22,7 3,9±1,6 24,4±30,7* 30,4±35,1* 3,8±1,7* 18,4±19,9* 27,4±26,0* 3,8±1,7* 29,8±24,4* 44,4±28,9* 2,6±1,9*
26,2±22,7 4,4±1,4
7,1±8,1
15,1±14,7 4,9±0,4
8,3±15,3
13,0±21,5 4,9±0,4 10,3±11,3
25,1±16,9
4,5±1,1
24,2±19,3 4,7±0,8# 8,9±9,3#
16,3±13,6 4,7±0,8# 6,8±6,7#
11,7±9,5# 4,8±0,4# 30,6±32,2
51,2±33,5
4,0±1,8#
11,3±8,5*# 5,0±0
2,3±1,7*# 5,7±4,3*# 5,0±0* 2,4±2,0*#
5,3±3,7*
5,0±0
4,1±3,4*# 16,2±12,4*# 4,9±0,2*#
3,8±1,3* 19,1±18,8*
4,6±0,8 10,4±11,2
4,4±1,3
9,9±9,9#
5,0±0*# 4,9±3,8*#
42,0±25,6
33,9±24,3
36,8±22,3#
23,5±13,1*
18,6±17,9
13,6±15,8
16,6±14,8
5,2±2,6*#
Контроль — самцы (20)
Контроль — самки (20)
Реанимированные самцы (18)
Реанимированные самки (19)
ЧВР
4+й сеанс
ВР
ЛП
ЧВР
3+й сеанс
ВР
ЛП
ЧВР
2+й сеанс
ВР
ЛП
ЧВР
1+й сеанс
ВР
Группа (n)
ЛП
Результаты обучения контрольных и реанимированных крыс обоего пола в Т+образном лабиринте
(латентный период — ЛП и время реакции — ВР в сек, число выполненных реакций — ЧВР — М±σ)
Воспроизведение через 1 месяц
ЛП
ВР
ЧВР
Таблица 2
Постреанимационные осложнения
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Обучение животных пищедобыва
тельному рефлексу на место в «Тобразном
лабиринте» выявило у контрольных самок
по сравнению с самцами достоверно более
высокую способность к обучению и луч
шие показатели воспроизведения навыка
через месяц после обучения (табл. 2). Ана
логичная картина отмечалась и при выра
ботке УРАИ (табл. 3).
Половые различия у контрольных жи
вотных были обнаружены и при нейромор
фологических исследованиях. Так, оказалось,
что в популяции клеток Пуркинье при одина
ковой общей плотности нейронов между жи
вотными разного пола имеются различия по
ее составу: у самок в сравнении с самцами до
ля морфологически измененных нейронов
больше, а нормальных светлых нейронов —
меньше (на 29,8 и 9,2%, соответственно;
0,05<р<0,1). Проведенный анализ показал,
что эти различия были связаны с большей
долей свободных морфологически изменен
ных клеток и меньшей долей свободных свет
лых клеток у самок в сравнении с самцами
(на 49,1% и 26,5%, соответственно; р<0,05).
В популяции пирамидных клеток
сектора СА1 гиппокампа у самок в сравне
нии с самцами обнаружена меньшая общая
плотность популяции (на 4,7%, р<0,05) за
счет меньшего числа нормальных темных
нейронов (на 11,7%, р<0,05). В популяции
пирамидных нейронов сектора СА4 гиппо
кампа не обнаружено достоверных отли
чий по ее общей плотности и составу меж
ду контрольными животными разного
пола.
При исследовании биохимических
показателей плазмы крови у контрольных
животных также были выявлены половые
различия: у самок в сравнении с самцами
уровень ЛПВП и активность АЛТ были
выше, в то время как содержание билиру
бина, ЛПНП и коэффициент атерогеннос
ти — ниже (табл. 4).
Существенные половые различия по
исследуемым показателям выявлены не
только у контрольных, но и у реанимиро
ванных животных. Так, самки по сравне
нию с самцами характеризовались более
быстрым восстановлением внешнего не
врологического статуса при одинаковой
постреанимационной летальности (табл. 5
и 6). Кроме того обнаружено, что у реани
мированных самок потеря массы тела бы
ла выражена меньше, чем у самцов (сни
жение массы на 8,5±1,3 г и 13,2±1,9 г,
соответственно; р<0,05). Установлено, что
выявленные у контрольных животных
99
www.niiorramn.ru
Таблица 4
Показатели поведения животных в стрессогенных условиях теста «Открытое поле» (М±σ)
Показатель
Значения показателей в группах
Контрольные животные
Реанимированные животные
Самцы (n=6)
Самки (n=6)
Самцы (n=6)
Самки (n=6)
АЛТ МЕ/л
АСТ МЕ/л
ГГТ МЕ/л
ЩФ МЕ/л
Креатинин мкмоль/л
Мочевина ммоль/л
Мочевая кта ммоль/л
Билирубин мкмоль/л
Глюкоза ммоль/л
Кальций ммоль/л
Холестерин ммоль/л
ЛПВП ммоль/л
ЛПНП ммоль/л
ЛПОНП ммоль/л
Коэффициент атерогенности
Триглицериды ммоль/л
7±2
118±9
1,0±0,2
77±8
42,8±3,1
5,6±0,5
58,5±5,5
54,8±1,0
6,8±0,5
1,65±0,24
0,98±0,13
0,19±0,04
0,35±0,01
0,44±0,06
4,2±0,7
0,97±0,14
16±1*
121±5
1,0±0,4
70±7
48,7±1,9
5,0±0,1
70,6±10,3
27,6±13,1*
7,0±0,2
1,95±0,08
1,12±0,06
0,31±0,02*
0,26±0,01*
0,55±0,01
2,6±0,2*
1,19±0,08
10±1
132±18
1,5±0,3
83±9
44,0±2,2
5,6±0,7
50,2±8,3
53,3±1,0
6,9±0,4
1,84±0,13
1,01±0,05
0,19±0,03
0,48±0,02#
0,34±0,03
4,3±0,6
0,74±0,06
11±1#
122±17
1,0±0,2
69±15
44,7±1,8#
4,4±0,2#
74,3±13,1
70,0±20,9#
6,2±0,2#
1,67±0,07#
1,10±0,11
0,23±0,02#
0,32±0,02#*
0,55±0,07*
3,6±0,2#
1,20±0,13*
Таблица 5
Восстановление жизненных функций после 12 минут остановки сердца у крыс самцов и самок (M±m)
Группа
Сроки восстановления в минутах
Сердца
Дыхания
Роговичных
рефлексов
Самцы (n=25) 1,3±0,2
Самки (n=23) 1,1±0,1
7,0±0,3
8,2±0,8
31,6±1,7
28,0±2,2
Неврологический дефицит в баллах
НД
1 сутки
3 сутки
Убыль НД в сут+1
15,3±0,5
12,7±0,7*
6,2±0,3
4,4±0,4*
34,8±2,2 0,346±0,009 (n=19)
24,6±1,9* 0,404±0,013* (n=19)
Примечание. Здесь и в табл. 6: *, # — p<0,05.
Таблица 6
Восстановление жизненных функций после 12 минут остановки сердца у крыс самцов и самок (M±m)
Группа
Самцы (n=25)
Самки (n=23)
% животных с восстановлением неврологического статуса
4 сутки
5 сутки
6 сутки
7 сутки
4,0
43,5*
28,0
30,4
32,0
4,4*
различия по «индексу тревожности» в безальтернатив
ных условиях у реанимированных животных усилива
ются: на 3й неделе постреанимационного периода этот
показатель у самок был уже на 120% ниже, чем у сам
цов, против 66% в контроле (р<0,05).
В постреанимационном периоде у животных обое
го пола при тестировании в стрессогенных условиях
«Открытого поля» выявлено увеличение уровня гори
зонтальной и вертикальной компонент двигательной
активности по сравнению с соответствующим контро
лем за время тестирования на ярком свету (табл. 1).
Кроме того, обнаружено увеличение числа отходов от
стенки и выходов в центр арены, снижение количества
дефекаций, а также достоверное увеличение горизон
тальной и вертикальной двигательной активности на 4й
мин при смене освещенности по сравнению с первыми
3я минутами тестирования. Описанные изменения
свидетельствовали об усилении ориентировочноиссле
довательской и двигательной активности у животных
обоего пола, перенесших остановку сердца. При этом у
100
12,0
4,3
Летальность %
24,0
17,4#
реанимированных животных увеличивались половые
различия, обнаруженные в контроле.
Результаты выработки условной пищевой реак
ции на место в «Тобразном лабиринте» свидетельство
вали об ускорении процесса обучения у реанимирован
ных животных обоего пола по сравнению с контролем:
обнаружено увеличение количества выполненных реак
ций, снижение латентного периода выхода из стартовой
камеры и уменьшение времени реакции (табл. 2). Выяв
ленные постреанимационные изменения были более
выраженными у самцов, и показатели обучения у реа
нимированных самцов становились такими же, как у
контрольных самок. Результаты повторного тестирова
ния животных через один месяц указывали на одинако
вую степень сохранения ранее выработанного навыка у
контрольных и реанимированных крыс обоего пола.
При выработке УРАИ и последующем его воспро
изведении у реанимированных животных (табл. 3) об
наружено увеличение способности к обучению, более
выраженное у самцов, что приводило к уменьшению по
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Постреанимационные осложнения
ловых различий в показателях обучения, выявленных в
контроле.
Статическая физическая выносливость животных
обоего пола на 6й неделе после реанимации достоверно
не изменялась по сравнению с соответствующим кон
тролем (56,1±12,6 с и 30,1±8,2 с у самок и самцов, соот
ветственно; M±m, р=0,09).
Нейроморфологические исследования позволили
выявить существенные постреанимационные изменения
состояния исследованных нейрональных популяций и
установить выраженные половые различия обнаружен
ных сдвигов. Так, в популяции клеток Пуркинье лате
ральной области мозжечка у реанимированных самок в
сравнении с контролем обнаружена тенденция к сниже
нию общей плотности популяции на 6,3% (0,05<р<0,1)
при уменьшении числа морфологически измененных
клеток (на 29,6%, р<0,05) за счет свободных (не имею
щих сателлитной глии) нейронов ( уменьшение их числа
на 37,0% , р<0,05). У реанимированных самцов в сравне
нии с контролем выявлено более выраженное снижение
общей плотности популяции (на 9,8%, р<0,05) при этом
уменьшалось число нормальных темных клеток (на
25,9%, р<0,05) за счет свободных темных нейронов
(уменьшение их числа на 15,7%, р<0,05).
В популяции пирамидных нейронов сектора СА1
гиппокампа у реанимированных самок в сравнении с
контрольными не выявлено достоверных отличий по
плотности и составу популяции. У реанимированных
самцов обнаружено выраженное снижение общей плот
ности популяции на 14,3% (р<0,025) за счет уменьше
ния числа нормальных темных клеток (на 20,8%,
р<0,05), причем не только свободных, но и самых ста
бильных элементов нейрональной популяции — тем
ных клеток с сателлитной глией. В целом в популяции
уменьшалось общее число и свободных, и имеющих са
теллитную глию нейронов (на 14,1 и 14,8%, соответст
венно; р<0,05).
В популяции пирамидных нейронов сектора СА4
гиппокампа у реанимированных самок выявлена тен
денция к снижению общей плотности популяции на
8,1% за счет уменьшения числа светлых нормальных
нейронов (на 13,5%, р<0,025), в частности, свободных
от сателлитной глии (на 17,5%, р<0,05). У реанимиро
ванных самцов в сравнении с контрольными более вы
ражено снижение общей плотности популяции (на
17,5%, р<0,05). При этом уменьшалось число темных
нейронов (на 34,7%, р<0,01), причем не только свобод
ных, но и имеющих сателлитную глию. Оказалось так
же, что при отсутствии изменений общего числа морфо
логически измененных нейронов, у реанимированных
самцов в сравнении с контролем увеличивалось число
свободных, морфологически измененных нейронов на
17,0% (р<0,025), что приводило к снижению общего
числа нейронов с сателлитной глией в популяции.
Согласно результатам морфометрического анали
за, во всех исследованных нейрональных популяциях у
самцов, в сравнении с самками, процессы выпадения
нейронов были более выраженными, причем гибели
подвергались даже наиболее устойчивые нормальные
темные нейроны, в то время как у самок — только пато
логически измененные клетки или наиболее реактивные
элементы нервной ткани — свободные светлые нейроны.
Исследование 16 биохимических показателей
плазмы через 3,5 месяца после реанимации в сравнении
с соответствующим контролем выявило наибольшие
изменения у реанимированных самок (табл. 4). Из них
следует отметить повышение содержания билирубина,
увеличение коэффициента атерогенности, уменьшение
ЛПВП и общего кальция в плазме. После реанимации
половые различия в исследованных биохимических по
казателях уменьшались.
В норме обнаружены существенные половые от
личия интегративной деятельности мозга. Самки по
сравнению с самцами характеризовались более высокой
ориентировочноисследовательской реакцией, двига
тельной активностью, способностью к обучению, физи
ческой выносливостью и пониженной пассивнооборо
нительной мотивацией и тревожностью. Выявленные
особенности были сопряжены с половыми различиями
нейроморфологических и биохимических показателей
плазмы. В целом полученные результаты согласуются с
данными литературы [7—11] о половом диморфизме на
разных уровнях структурнофункциональной органи
зации организма. В их основе лежат генетические, ней
роморфологические, нейрохимические, нейроэндо
кринные особенности, связанные с полом, и
обусловленные ими соматические и биохимические от
личия [8, 10—12]. Все отмеченное определяет половые
различия реактивности, резистентности и адаптации в
норме и при критических состояниях. Действительно, в
ряде экспериментальных и клинических исследований
выявлен половой диморфизм развития, течения и исхо
да критических, терминальных и постреанимационных
состояний [12—17]. При этом обращает на себя внима
ние неоднозначное влияние пола на исход критических
состояний разной этиологии.
Результаты проведенных нами исследований не
выявили различий между самцами и самками при прове
дении сердечнолегочной реанимации. Однако в постре
анимационном периоде у самок наблюдалось более быс
трое внешнее восстановление неврологического статуса
и меньшая потеря массы тела при одинаковой с самцами
постреанимационной летальности. В постреанимацион
ном периоде развивались общие для животных обоего
пола изменения исследованных показателей врожден
ных и приобретенных форм поведения, ранее описанные
нами у реанимированных самцов [18]. При этом половые
различия по «индексу тревожности», ориентировочно
исследовательской и двигательной активности, выявлен
ные у контрольных животных, после реанимации усили
вались, в то время как показатели выработки условных
рефлексов у реанимированных самцов в целом станови
лись такими же, как у контрольных самок, что приводи
ло к уменьшению половых различий.
Результаты нейроморфологического исследова
ния через 3,5 месяца после реанимации у животных с
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
101
www.niiorramn.ru
внешним восстановлением неврологического статуса
обнаружили выраженные изменения плотности и со
става нейрональных популяций мозжечка и гиппокам
па. При этом у реанимированных самцов нейродистро
фические и нейродегенеративные изменения были
более выраженными, чем у реанимированных самок.
Ранее нами были получены данные [1] о существенном
изменении состояния исследованных нейрональных
популяций на 7е сутки после реанимации только у са
мок. Однако в дальнейшем они не прогрессируют, а, по
видимому, нивелируются. Выявленные у самцов пост
реанимационные сдвиги хотя и возникают позднее, чем
у самок, носят более выраженный и глубокий характер.
При этом в патологический процесс вовлекаются наи
более стабильные элементы нервной ткани — темные
нейроны (не только свободные, но и имеющие сател
литную макроглию) — которые подвергаются гибели.
При обсуждении полученных результатов нельзя
не учитывать также возможность существования поло
вых различий в процессах возрастных изменений ней
ронов. Кроме того нельзя исключить, что в зависимости
от пола структурные последствия длительного тестиро
вания поведения в норме, и особенно в постреанимаци
онном периоде могут быть различными.
Постреанимационные изменения биохимических
показателей плазмы характеризовались уменьшением
половых различий с выявлением дислипидемии, увели
чением индекса атерогенности у самок до уровня, на
блюдаемого у контрольных самцов.
Итак, проведенное комплексное исследование
позволило выявить, что в норме существуют половые
различия в интегративной деятельности мозга, состоя
нии мозга на уровне нейрональных популяций и био
химических показателях плазмы крови. В отдаленном
постреанимационном периоде после 12мин остановки
сердца установлены как общие закономерности, так и
половые особенности функциональноструктурных
нарушений мозга и биохимических показателей плаз
мы, отражающих изменения функций и метаболизма
внутренних органов. Это свидетельствует о необходи
мости специфических подходов к защите мозга в зави
симости от пола и этиологии критического состояния.
В клинических исследованиях [13—15] также обнару
жено наличие половых особенностей, которые носят
неоднозначный характер: девушки легче переносили
черепномозговую травму и тяжелее — инсульт, чем
юноши. В целом полученные результаты свидетельст
вуют о необходимости выяснения зависимых от пола
механизмов развития постреанимационной болезни
для разработки специфических методов ее профилак
тики и терапии.
Литература
1.
102
Волков А. В., Аврущенко М. Ш., Баранник А. П. и др. Половой димор
физм структурнофункциональных изменений мозга в раннем по
стреанимационном периоде после остановки сердца. Общая реани
матология 2006; 2 (2): 9—13.
10. Kudielka B. M., Kirschbaum C. Sex differences in HPA axis responses to
stress: a review. Biol. Psychol. 2005; 69 (1): 113—132.
2.
Корпачев В. Г., Лысенков С. П., Тель Л. З. Моделирование клиничес
кой смерти и постреанимационной болезни у крыс. Патол. физио
логия и экперим. терапия 1982; 3: 78—80.
12. Du L., Bayir H., Lai Y. et al. Innate genderbased proclivity in response
to cytotoxicity and programmed cells death pathway. J. Biol. chem.
2004; 279 (37): 1—28.
3.
Лысенков С. П., Корпачев В. Г., Тель Л. З. Балльная оценка общего со
стояния крыс, перенесших клиническую смерть. В кн: Клиника, па
тогенез и лечение неотложных состояний. Новосибирск; 1982. 8—13.
13. Roof R. L., Hall E. D. Gender differences in acute CNS trauma and
stroke: neuroprotective effects of estrogen and progesterone. J.
Neurotrauma 2000; 17 (5): 367—388.
4.
Родина В. И., Крупина Н. А., Крыжановский Г. Н., Окнина Н. Б. Мно
гопараметровый метод комплексной оценки тревожнофобических
состояний у крыс. Журн. высш. нерв. деят. им. И.П. Павлова 1993;
43 (5): 1006—1011.
14. Mostafa G., Huynh T., Sing R. F. et al. Gender — related outcomes in
trauma. J. Trauma 2002; 53 (3): 430—435.
5.
Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон Д. П. Методики и основные экспе
рименты по изучению мозга и поведения. М.: Высшая школа; 1991.
6.
Аврущенко М. Ш. Изменение гетерогенных нейронных популяций
в постреанимационном периоде после остановки сердца у крыс.
Анестезиология и реаниматология 1994; 5: 41—44.
7.
Бианки В. Л., Филиппова Е. Б. Влияние половых стероидных гормо
нов на межполушарную асимметрию у крыс. Биол. науки 1992; 5:
115—134.
8.
Сапронов Н. С., Федорова Ю. О., Гончаров Н. П. Половые гормоны и
поведенческие реакции. Вестн. РАМН 2001; 12: 29—34.
9.
Решетняк В. К., Кукушкин М. Л. Различия восприятия боли в зави
симости от возраста и пола. Анестезиология и реаниматология
2003; 2: 67—69.
11. Shors T. J. Stressful experience and learning across the lifespan. Ann.
Rev. Psychol. 2006; 57: 55—85.
15. Wohltmann C. D., Franklin G. A., Boaz P. W. A multicenter evaluation of
whether gender dimorphism affects survival after trauma. Am. J. Surg.
2001; 181: 297—300.
16. Wigginton J. G., Pepe P. E., Bedolla J. P. et al. Sex — related differences in
presentation and outcome of outofhospital cardiopulmonary arrest: A
multiyear, prospective, populationbased study. Crit. Care Med. 2002;
30 (4): 5131—5136.
17. Valentin A., Jordan B., Lang T. et al. Gender — related differences in
intensive care: A multiplecenter cohort study of therapeutic interven
tions and outcomt in critically ill patients. Crit. Care Med. 2003; 31 (7):
1901—1907.
18. Горенкова Н. А., Назаренко И. В., Волков А. В. и др. Постреанимаци
онные нарушения интегративной деятельности мозга как проявле
ние энцефалопатии. Общая реаниматология 2005; 1 (2): 12—19.
Поступила 26.03.06
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Постреанимационные осложнения
ВЛИЯНИЕ НА МИОКАРД ПРЕДВАРИТЕЛЬНОЙ
ИММУНИЗАЦИИ АНАТОКСИНАМИ
В ПОСТРЕАНИМАЦИОННОМ ПЕРИОДЕ
Д. А. Еникеев, А. В. Чижиков, М. А. Александров,
Е. А. Нургалеева, Н. В. Новгородова
ГОУ ВПО Башкирский государственный медицинский университет, Уфа
Postresuscitative Myocardial Impact of Anatoxin Preimmunization
D. A. Yenikeyev, A. V. Chizhikov, M. A. Aleksandrov,
Ye. A. Nurgaleyeva, N. V. Novgorodova
Bashkir State Medical University, Ufa
Цель. Изучить влияние предварительной иммунизации столбнячным, дифтерийным и стафилококковым анатокси+
нами на постреанимационную патологию миокарда. Материалы и методы. Хронические эксперименты (5 недель)
проведены на 51 беспородных собаках, иммунизированных столбнячным, дифтерийным и стафилококковым ана+
токсинами. Моделью умирания служила острая одномоментная кровопотеря. Оживление собак проводилось ауто+
генной кровью по комплексной методике В. А. Неговского с соавт. В постреанимационном периоде проводили мо+
ниторинг (электрофизиологические методы исследования миокарда и термодилюция). Проводилось
морфологическое исследование, электронная микроскопия. Результаты. Выявлено стимулирующее влияние
столбнячного анатоксина на сердечно+сосудистую систему, наилучшая выживаемость после реанимации, при менее
выраженных дистрофических изменениях миокарда; угнетение сердечной деятельности, при иммунизации дифте+
рийным анатоксином, выраженные морфологические изменения, снижающие выживаемость животных после реа+
нимации; ухудшение синоатриальной проводимости, преходящие дистрофические и некробиотические изменения
в миокарде, при иммунизации стафилококковым анатоксином. Заключение. Предварительная иммунизация столб+
нячным анатоксином оказывает стимулирующее действие на миокард в постреанимационном периоде, улучшает
выживаемость животных, иммунизация дифтерийным анатоксином ухудшает восстановление сердечной деятель+
ности и отрицательно влияет на выживаемость после реанимации, при иммунизации стафилококковым анатокси+
ном, отмечены преходящие патоморфологические изменения в миокарде, не влияющие отрицательно на выживае+
мость после реанимации. Ключевые слова: реанимация, острая кровопотеря, миокард, столбнячный анатоксин,
дифтерийный анатоксин, стафилококковый анатоксин.
Objective: to study the impact of preimmunization with tetanus, diphtheria, and staphylococcal anatoxins on postresusci+
tative myocardial pathology. Materials and methods. Chronic (5+week) experiments were made on 51 mongrel dogs immu+
nized with tetanus, diphtheria, and staphylococcal anatoxins. Acute one+stage blood loss served as a model of dying. The
dogs were resuscitated using autoblood by the complex procedure described by V. A. Negovsky et al. Monitoring (elec+
trophysiological studies of the myocardium and thermodilution) was performed in the postresuscitative period. A mor+
phological study and electron microscopy were made. Results. The authors revealed the stimulating effect of tetanus ana+
toxin on the cardiovascular system, the best survival after resuscitation, with less pronounced myocardial dystrophic
changes; depressed cardiac performance after immunization with diphtheria anatoxin, significant morphological changes
lowering postresuscitative animal survival; deteriorated sinoatrial conduction, transient myocardial dystrophic and
necrobiotic changets after immunization with staphylococcal anatoxin. Conclusion. Preimmunization with tetanus ana+
toxin has a myocardial stimulating impact in the postresuscitative period, improves animal survival; immunization with
diphtheria anatoxin deteriorates the recovery of cardiac performance, and negatively affects postresuscitative survival;
immunization with staphylococcal anatoxin causes transient myocardial pathomorphological changes, without negatively
affecting the survival rates after resuscitation. Key words: resuscitation, acute blood loss, myocardium, tetanus anatox+
in, diphtheria anatoxin, staphylococcal anatoxin.
Проблеме изучения патологических изменений в
организме при терминальных состояниях, возникаю
щих при кровопотере, в последние десятилетия уделя
ется большое внимание, вследствие актуальности в свя
зи с ростом числа пациентов этого профиля, широким
распространением аллергических заболеваний, а также
изменением иммунного статуса населения в силу раз
личных причин [1, 2]. Перенесенное терминальное со
стояние неблагоприятно отражается на процессах им
муногенеза. Однако проблема влияния самих иммуни
зирующих агентов на течение постреанимационной па
тологии в исследованиях последних лет практически не
освещается, за исключением единичных работ [3]. Экс
перименты по изучению влияния предварительной им
мунизации анатоксинами на состояние ткани миокарда
носили единичный характер. Имеются лишь работы, в
которых указывается на отсутствие какихлибо отрица
тельных эффектов на общее состояние организма или
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
103
www.niiorramn.ru
Таблица 1
Восстановление жизненных функций после 12+и минут остановки сердца у крыс самцов и самок (M±m)
Показатель
Контроль
(n=9)
Масса, кг
Кровопотеря, мл\кг
Длительность умирания, с
Длительность угасания роговичных рефлексов, с
Длительность угасания сердечной деятельности, с
Длительность клинической смерти, с
Летальность при оживлении (в %)
Летальность в 1е сутки (в %)
Выживаемость (в %)
Время восстановления сердечной деятельности, с
Время восстановления самостоятельного дыхания, с
Время восстановления роговичных рефлексов, с
Значение показателей в группах
АС
АДм
(n=11)
(n=12)
13,1±1,5
49,4±1,8
335,0±45,9
190,0±24,5
263,4±33,4
201,3±15,1
11,0
22,0
67,0
45,8±3,9
360,0±104,0
1019,2±244,6
11,1±1,0
53,8±2,6
351,6±69,7
198,9±48,7
299,6±55,9
237,0±16,5
18,2
—
81,8
40,4±5,0
156,0±43,0*
639,4±105,7**
11,6±1,1
52,4±3,4
388,0±67,0
118,3±23,8*
293,3±62,3
197,2±3,7
16,7
33,3
50,0
41,3±3,2
272,7±103,8
963,6±195,1
АСо
(n=10)
10,0±1,2
45,4±6,7
495,0±79,4*
315,0±58,2*
420,0±73,6*
203,3±2,7
—
30,0
70,0
50,0±1,8
115,0±2,0**
700,0±16,2**
Примечание. * — p<0,05; ** — p<0,01.
наличие незначительных колебаний гомеостаза [4]. В
литературе имеются сведения, отражающие изменения
сердечной деятельности при иммунизации, при нор
мальной реактивности организма, выражающиеся в по
вышенной лабильности, анизотропии процесса возбуж
дения, развитии экстрасистол [5].
Цель исследования. Исследовать механизмы дейст
вия анатоксинов на организм, в целом, и, в особенности,
на миокард в условиях измененной реактивности, данные
при терминальных состояниях в динамике умирания,
оживления и длительного постреанимационного периода
на модели клинической смерти от острой кровопотери.
Материалы и методы
Работа выполнена на кафедре патофизиологии Башкир
ского государственного медуниверситета. Хронические экспе
рименты (5 недель) проведены на 51й беспородной половоз
релой собаке, разделенных на 4 основные группы:
1я группа — иммунизированные столбнячным анатокси
ном (АС) в дозе 20 ЕС /10кг двукратно с интервалом в 10 дней,
перенесшие клиническую смерть (11 собак);
2я группа — предварительно иммунизированные дифте
рийным анатоксином (АДм) в дозе 5 Lf /10 кг двукратно с ин
тервалом в 15 дней, перенесшие клиническую смерть (12 собак);
3я группа — предварительно иммунизированные стафило
кокковым анатоксином (АСо) в дозе 5 ЕС /10 кг трехкратно с ин
тервалом в 7 дней, перенесшие клиническую смерть (10 собак);
4я группа — контрольные животные, которым в те же сроки
вводили 0,5 мл физиологического раствора, перенесшие терми
нальное состояние без предварительной иммунизации (9 собак);
дополнительно исследовали 3 группы животных — кон
троль иммунизации (собаки, забитые после перенесенной имму
низации вышеперечисленными анатоксинами) — по 3 собаки.
Опыты проводили через 2—3 недели после последней инъ
екции анатоксина на высоте иммунизации. Наличие эффектив
ной иммунизации оценивали в реакции кольцепреципитации и в
НСТтесте. В качестве модели умирания была использована ос
трая одномоментная кровопотеря. Оживление собак проводи
лось аутогенной кровью по комплексной методике, предложен
ной В.А. Неговским с соавторами. За 24—48 часов до опыта
животным прекращали давать пищу, но в воде не ограничивали.
В качестве обезболивающего средства перед началом экспери
мента внутримышечно вводили кетамин из расчета 8—13 мг/кг
массы тела. Болевую часть опытов проводили под местной анес
тезией 0,25% раствором новокаина. В качестве стабилизатора
104
крови использовали 4% раствор гепарина «Биохеми» (1:5000) из
расчета 250—300 Ед/кг, который вводили внутривенно до крово
пускания. Продолжительность клинической смерти варьирова
ла от 3 до 4 мин 40 секунд в зависимости от длительности аго
нального периода. Началом клинической смерти считали
момент последнего агонального вдоха, эффективная сердечная
деятельность прекращалась раньше. Внутриартериальное цент
рипетальное нагнетание аутогенной крови начиналось ритмич
но под давлением 110—120 мм рт. ст. и продолжалось до восста
новления сердечной деятельности. Через 10—20 секунд после
начала артериального нагнетания, внутриартериально вводили
0,5 мл 0,1% адреналина с 0,5 мл физиологического раствора. По
сле восстановления сердечной деятельности система переклю
чалась на внутривенное переливание (10—15 мм рт. ст.). Искус
ственную вентиляцию легких проводили с помощью аппарата,
создающего активный вдох и пассивный выдох из расчета 40—50
мл воздуха на 1 кг массы тела собаки. Частота искусственного
дыхания 2535 вдохов в минуту. После восстановления и стаби
лизации самостоятельного дыхания аппаратное дыхание прекра
щалось. Наблюдение за общим состоянием животных проводи
лось непрерывно до конца первых суток постреанимационного
периода и продолжалось в последующие дни, в течение 5 недель
после эксперимента. Во время умирания, клинической смерти,
оживления и в различные сроки постреанимационного периода
проводили мониторинг с регистрацией фоновой электроэнцефа
лографии, реоэнцефалографии (РЭГ) и интегральной тетрапо
лярной реографии (ТРГ), части животных проводилось исследо
вание гемодинамики методом термодилюции с использованием
катетера СванГанса, одновременно регистрировались показате
ли ЭКГ в стандартных и грудных отведениях. Результаты прове
денных экспериментов подвергали статистической обработке с
применением критерия Стьюдента.
С целью изучения структурных нарушений в миокарде
проводили забой животных. Фрагменты миокарда забирали из
стенки левого желудочка, правого желудочка, левого и правого
предсердий, межжелудочковой перегородки. Использовали
стандартную окраску срезов гематоксилинэозином. Для выяв
ления ранних ишемических изменений миокарда использовали
окраску по Селье [6]. У части животных проводили электрон
номикроскопическое исследование клеток миокарда.
Результаты и обсуждение
При анализе полученных данных выявлено, что
при предварительной иммунизации столбнячным ана
токсином, в динамике умирания, оживления и постреа
нимационного периода (по данным ТРГ и термодилю
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Постреанимационные осложнения
Таблица 2
Нарушения ритма сердца у иммунизированных анатоксинами
и контрольных собак в динамике постреанимационного периода
Показатель
АВблокада 1—2 ст.
БНПГ
САблокада 1—2 ст.
САблокада 3 ст. и брадикардии (<60 в мин)
Экстрасистолия
Тахикардия
Значение показателей в группах
Во время реанимации
Постреанимационный период
(15 мин+1 ч)
ранний (1—3 сут)
поздний (3—35 сут)
в%
n
в%
n
в%
n
АС
АДм
АСо
контрольные
АС
АДм
АСо
контрольные
АС
АДм
АСо
контрольные
АС
АДм
АСо
контрольные
АС
АДм
АСо
контрольные
АС
АДм
АСо
контрольные
ции), отсутствуют нарушения проводимости миокарда
в постреанимационном периоде. Основные показатели
умирания и восстановления жизненных функций ука
заны в табл. 1, а анализ нарушений ритма у собак приве
ден в табл. 2. Анализ полученных данных показал, что
предварительная иммунизация столбнячным анатокси
ном улучшает течение постреанимационного периода
после перенесенной клинической смерти от острой кро
вопотери. Это подтверждается быстрым и полным, в
сравнении с контролем, восстановлением показателей
АД, отсутствием нарушения проводимости сердца, от
мечается быстрое и полное восстановление гемодина
мики, при сохраненном тонусе сосудистой стенки, про
исходит улучшение выживаемости животных до 81,8%.
При этом в период первичной гиперперфузии (первые
15 минут после начала реанимации) минутный объем
сердца растет в пределах наилучшего благоприятство
вания для восстановления функций мозга в постише
мический период, отсутствуют нарушения проводимос
ти миокарда, сохранен тонус сосудистой стенки, что
подтверждалось проведенным нами анализом данных,
полученных при проведении интегральной ТРГ. Приве
денные данные согласуются с результатами исследова
ний К. Г. Гапочко с сотр., 1991 [7]. Вакцинация предъяв
ляет повышенные требования к механической функции
миокарда, что выражается в увеличении минутного
объема сердца. В качестве компенсаторной реакции
происходит снижение периферического сопротивления
сосудов. Это позволяет организму обеспечивать опти
мальное кровоснабжение тканей и поддерживать опре
63,6
33,3
нет
100
нет
16,7
50
55,6
нет
нет
нет
нет
нет
нет
нет
нет
нет
нет
нет
нет
63,6
16,7
50
100
7
4
нет
9
нет
2
5
5
нет
нет
нет
нет
нет
нет
нет
нет
нет
нет
нет
нет
7
2
5
9
нет
100
нет
55,6
нет
16,7
нет
нет
нет
нет
100
нет
нет
нет
50
нет
нет
нет
50
нет
нет
нет
нет
100
нет
12
нет
5
нет
2
нет
нет
нет
нет
10
нет
нет
нет
5
нет
нет
нет
5
нет
нет
нет
нет
9
нет
100
нет
нет
нет
нет
нет
нет
нет
нет
100
нет
нет
нет
100
нет
100
нет
нет
нет
нет
нет
нет
нет
нет
12
нет
нет
нет
нет
нет
нет
нет
нет
10
нет
нет
нет
10
нет
11
нет
нет
нет
нет
нет
нет
нет
деленный уровень тканевого обмена, способствует уве
личению притока крови в капилляры мозга и уменьше
нию значения первичной гипоперфузии в повреждении
нервных клеток [1].
При предварительной иммунизации дифтерий
ным анатоксином, восстановление кровообращения
носит замедленный характер. При длительной гипо
перфузии, продолжительной вазодилатации, на фоне
значительных нарушений атриовентрикулярной про
водимости миокарда, выживаемость животных снижа
ется до 50%. В динамике умирания, оживления и пост
реанимационного периода отмечается замедленный
характер восстановления АД, длительная и значитель
ная гипоперфузия, особенно выраженная в церебраль
ном кровотоке к концу периода наблюдения (35 суток),
выраженные нарушения атриовентрикулярной прово
димости по данным ЭКГ, худшая выживаемость живот
ных, на фоне продолжительного пареза сосудистой
стенки. У животных, перенесших клиническую смерть
на фоне иммунизации дифтерийным анатоксином на
рушения атриовентрикулярной проводимости в виде
блокад I степени наблюдались во все сроки наблюде
ния с 15 минут до 7х суток после реанимации, причем
на 7е сутки усугублялись до блокады II степени (тип
Мобиц I), сочетаясь с нарушением внутрижелудочко
вой проводимости в виде блокад ножек пучка Гиса (так
называемые бифасцикулярные блокады), что является
гемодинамически неблагоприятным прогностическим
признаком [8], выживаемость животных снижается до
50% (р<0,01). Длительно сохраняются выраженные на
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
105
www.niiorramn.ru
рушения регионарного кровотока, перфузии тканей,
несмотря на стабилизацию АД на безопасном уровне.
Это ведет к развитию постреанимационной патологии
после острой кровопотери [2, 9]. Известно, что дифте
рийный токсин оказывает кардиотоксическое дейст
вие, вызывая некрозы клеток миокарда, влияя на ульт
раструктуру кардиомиоцитов, поражая мембраны
клеток и лизосом, нарушая энергетический обмен в
клетке [5]. Данные эффекты иммунизации дифтерий
ного анатоксина можно объяснить сродством его к кле
точным мембранам [10]. Являясь ингибитором синтеза
белка дифтерийный анатоксин влияет как на непроли
ферирующие, так и, особенно, на пролиферирующие
клетки [10, 11], учитывая, что восстановление структу
ры миокарда в постреанимационном периоде происхо
дит за счет внутриклеточной регенерации [12], это име
ет значение в изучаемых нами процессах. Повреждение
клеточных мембран миокардиоцитов ведет к сниже
нию сократительной способности и снижению минут
ного объема сердца в постреанимационном периоде. На
модели клинической смерти от острой кровопотери —
это приводит к низкой выживаемости животных вслед
ствие развития острой сердечной недостаточности в
ранний постреанимационный период [13].
При предварительной иммунизации стафилокок
ковым анатоксином, в сравнении с контролем, в динами
ке умирания, оживления и постреанимационного перио
да отмечается быстрое восстановление АД, лучше
выживаемость животных, длительная фаза первичной
общей гиперперфузии со снижением минутного объема
сердца к концу периода наблюдения; выраженные нару
шения синоатриальной проводимости, парез сосудистой
стенки. У собак нарушения синоатриальной проводимо
сти наблюдались с 1х суток, вплоть до блокад 2й и даже
3й степени, с эпизодами брадикардии до 56 в минуту на
35е сутки после оживления. Наблюдаются особенно вы
раженные изменения в амплитуде и направленности зуб
ца Т, в течение первых суток после оживления неболь
шое его увеличение, сменяющееся депрессией до
отрицательных значений на 3—7е сутки, с большим
подъемом (до 4 раз выше исходных величин) на 21—28е
сутки после оживления с нормализацией на 35е сутки.
Динамика остальных показателей ишемии миокарда у
этих животных не была выражена. Данные эффекты ста
филококкового анатоксина в постреанимационном пери
оде можно объяснить стимуляцией клеточной пролифе
рации [14], высокими иммуномодулирующими и
протективными свойствами стафилококкового анаток
сина, ведущих к более быстрому и полному восстановле
нию организма после перенесенной клинической смерти.
По нашему мнению, это может свидетельствовать о
включении адаптивных возможностей у животных дан
ной группы в ранний постреинфузионный период. В то
же время, при реанимации сенсибилизированных живот
ных нарушения микроциркуляции более выражены, что
может быть одной из причин отягощения восстанови
тельного периода. Происходят изменения микрососудов
в виде неравномерности на протяжении артериол, утол
106
щения сосудистой стенки за счет отека эндотелиоцитов,
застойных явлений в венулах [3], изменения реактивно
сти сосудов (со склонностью к вазоконстрикции) ведут к
дальнейшей ишемизации пораженного органа и обуслов
лены неадекватной выработкой оксида азота эндотелием
сосудов организма [7]. Высокая иммуногенность стафи
лококкового анатоксина, способного и при нормальной
реактивности организма привести к аутоиммунному по
ражению органов и тканей, способствует увеличению эн
догенной токсемии и угнетению сердечной деятельности
в постреанимационном периоде [15]. Структуры синусо
вого узла наиболее чувствительны к ишемии при острой
кровопотере, чем и можно объяснить развитие наруше
ний синоатриальной проводимости, под влиянием цир
кулирующих иммунных комплексов, образовавшихся на
мембранах кардиомиоцитов, как вследствие предвари
тельной иммунизации стафилококковым анатоксином,
так и под влиянием перенесенного терминального состо
яния [2].
Что касается морфологических изменений миокар
да, то при предварительной иммунизации столбнячным
анатоксином, в ранние сроки после перенесенной реани
мации (1—5 сут), значительная часть мышечных клеток
была с сохраненной поперечной исчерченностью. Встре
чались единичные мышечные клетки с гомогенизирован
ной эозинофильной саркоплазмой, слабо фуксинофиль
ные при окраске по Селье (±). Эти изменения были
расценены как дистрофические. Отмечались признаки
спазма и дистонии сосудов микроциркуляции. К 3й не
деле наблюдений дистрофические изменения миоцитов
ослабевали. Через 5 недель после реанимации дистрофи
ческие изменения ядер и цитоплазмы мышечных клеток
были еле заметны. У животных, иммунизированных
дифтерийным анатоксином, в ранние сроки в миокарде
наряду с дистрофическими и некробиотическими изме
нениями — фокусы моноцеллюлярных некрозов. Часть
некротизированных мышечных волокон резко окраши
валась в красный цвет при окраске по Селье (+++). Еди
ничные миоциты, располагающиеся между дистрофиче
ски измененными клетками, интенсивно окрашивались
эозином, некоторые содержали мелкие липидные капли.
Поперечная исчерченность мышечных волокон на зна
чительных участках была стерта, волокна фрагментиро
ваны. Наблюдалось паретическое полнокровие венул и
мелких вен, которые, вследствие пареза, были мешковид
но расширенными. В кровеносных капиллярах определя
лись стазы эритроцитов, принимающие вид «монетных
столбиков». К 3й неделе после оживления отмечалась
инволюция изменений. В периваскулярных соедини
тельнотканных прослойках — очаговое огрубление стро
мы. Дистрофические изменения мышечных клеток осла
бевали. К 35м суткам дистрофические изменения ядер и
цитоплазмы миоцитов были менее заметны. У живот
ных, иммунизированных стафилококковым анатокси
ном, обнаруживались менее выраженные изменения, по
сравнению с группой иммунизированной дифтерийным
анатоксином. На 1—5е сутки после реанимации наблю
далась дистрофия миоцитов, в значительной их части по
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Постреанимационные осложнения
Столбнячный анатоксин + перенесенное терминальное состояние
Нарушение секреции нейромедиаторов тормозными нейронами
Улучшение нервно+мышечной передачи
Улучшение возбудимости и проводимости миокарда
Увеличение минутного объема сердца и выживаемости животных
(81,8 % против 67,0 % в контрольной группе)
Дифтерийный анатоксин + перенесенная клиническая смерть
Действие на клеточные мембраны, мембраны митохондрий и лизосом
Цитотоксическое действие на клетки миокарда
Угнетение минутного объема сердца, нарушение проводимости и ритма сердца
Выраженная гипоперфузия
Уменьшение выживаемости животных (50%)
Стафилококковый анатоксин + перенесенное терминальное состояние
Высокие иммуномодулирующие и протективные свойства
Стимуляция клеточной пролиферации
Отложение комплексов АГ+АТ,
изменение реактивности сосудов, вазоспазм
Стимулирующее влияние на миокард,
увеличение минутного объема сердца
Ишемия миокарда, угнетение функции
синусового узла
Уменьшение реперфузионной травмы
Нарушение синоатриальной проводимости
Выживаемость животных составляет 70%
Возможные механизмы действия предварительной иммунизации анатоксинами на течение постреанимационной патологии
сердечно+сосудистой системы.
перечная исчерченность сохранена. В некоторых волок
нах отмечалось появление вакуолей. Отмечалась склон
ность к дистонии сосудов. В кровеносных капиллярах
определялись стазы эритроцитов, которые принимали
вид «монетных столбиков», очаги диапедезных кровоиз
лияний, неравномерность кровенаполнения капилляров.
На 3й неделе эксперимента определялась постепенная
инволюция изменений. В миокарде — участки белковой
дистрофии. Через 5 недель дистрофические изменения
ядер и цитоплазмы мышечных клеток были еле заметны.
В периваскулярной строме появлялись единичные фиб
робласты и гистиоциты, слабо выраженная диффузная
лимфоидная инфильтрация. Встречались пласты и пуч
ки косо и продольно расположенных гладкомышечных
волокон, признаки дистонии кровеносных капилляров.
У контрольных, иммунизированных столбнячным
анатоксином, дифтерийным анатоксином и стафилокок
ковым анатоксином, собак (не перенесших терминальное
состояние) анализируемые показатели незначительно
колебались, достоверно не отличаясь от таковых у кон
трольных животных перед началом эксперимента.
Возможный, по нашему мнению, механизм дейст
вия предварительной иммунизации анатоксинами на
постреанимационную патологию сердечнососудистой
системы представлен на рисунке.
Заключение
Таким образом, при изучении влияния предвари
тельной иммунизации анатоксинами на миокард после
перенесенных терминальных состояний, выявлено сти
мулирующее влияние столбнячного анатоксина на сер
дечнососудистую систему, обеспечивающее наилуч
шую выживаемость после реанимации, при наименее
выраженных дистрофических изменениях миокарда;
угнетение сердечной деятельности и проводимости ми
окарда — при иммунизации дифтерийным анатокси
ном, с выраженными патоморфологическими измене
ниями миокарда, сохраняющимися до конца периода
наблюдения и снижающих выживаемость животных
после реанимации; ухудшение синоатриальной прово
димости и возникновение брадикардии на фоне прехо
дящих дистрофических и некробиотических измене
ний миокарда — при иммунизации стафилококковым
анатоксином.
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
107
www.niiorramn.ru
Литература
1.
Евтушенко А. Я., Яковлев А. И., Шалякин Л. А. Восстановление цен
трального кровотока у животных, перенесших клиническую
смерть. Бюл. эксперим. биологии и медицины 1985; 3: 284—286.
10. Saito M., Iwawaki T., Taya C. et al. Diphtheria toxin receptormediated
conditional and targeted cell ablation in transgenic mice. Nat.
Biotechnol. 2001; 19 (8): 746—750.
2.
Леонов А. Н. Адаптационнометаболическая концепция саногенеза
гипероксических и постгипероксических состояний. М.: Медици
на; 1996.
3.
Еникеев Д. А., Еникеева С. А. Местные аллергические реакции и ре
анимация. Уфа: ФЭД; 1999.
11. Tana H., Watarai S., Aida Y. et al. Growth inhibition of cancer cells by
cotransfection of diphtheria toxin Achain gene plasmid with bovine
leukemia virustax expression vector. Microbiol. Immunol. 2001; 45
(6): 447—455.
4.
Данилова Т. Н., Климова К. Н., Мельникова В. Н. и др. Т и Вклеточ
ный потенциал крови доноров при намеренной иммунизации анти
генной системой Rh и столбнячным анатоксином. Гематология и
трансфузиология 1987; 32 (7): 23—26.
5.
Фролов В. А., Далин М. В. Дифтерийное сердце. М.: Фонд За эконо
мическую грамотность; 1996.
6.
Меркулов Г. А. Курс патогистологической техники. Л.: Медгиз;
1961.
7.
Гапочко К. Г., Магазов Р. Ш., Василенко А. Ж. и др. Поствакциналь
ные реакции: механизм развития и профилактика. Уфа; 1991.
8.
Бураковский В. И., Бокерия Л. А. Сердечнососудистая хирургия.
М.: Медицина; 1989.
9.
Keller J., Heisler I., Tauber R., Fuchs H. Development of a novel molecu
lar adapter for the optimization of immunotoxins. Control Release
2001; 74 (1—3): 259—261.
12. Ескунов П. Н., Зиновьев А. С., Семченко В. В. Общие вопросы общей
патологии и патологической анатомии шока. Арх. патологии 1983;
3: 55—62.
13. Долгих В. Т. Патогенез и коррекция нарушений ритма сердца в по
стреанимационном периоде. В кн.: Экспериментальная и клиниче
ская патофизиология экстремальных и терминальных состояний.
Новокузнецк; 1990. 11—19.
14. Семенова И. Б., Деева А. В., Пронин А. В. Эффект иммуномодулиру
ющих доз очищенного стафилококкового анатоксина на спонтан
ную митогениндуцированную пролиферацию спленоцитов у мы
шей. Журн. микробиол., эпидимиол., иммунобиол. 1997; 2: 57—60.
15. Неговский В. А., Гурвич А. М., Золотокрылина Е. С. Постреанимаци
онная болезнь. М.: Медицина; 1987.
Поступила 23.05.07
ГОУ ВПО Московский государственный медико+стоматологический университет
Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию
Кафедра анестезиологии и реаниматологии лечебного факультета МГМСУ
Ректор — профессор Янушевич О. О.
Заведующий кафедрой — член.корр. РАМН, профессор Мороз В. В.
Учебные базы кафедры: Институт общей реаниматологии РАМН, ГКБ им. С. П. Боткина, Госпиталь
МВД РФ, ГКБ 33 им. проф. А. А. Остроумова, ГВКГ им. Н. Н. Бурденко, ГКБ 15 им. О. М. Филатова.
Преподавание на кафедре ведут доктора и кандидаты медицинских наук.
Кафедра проводит подготовку по специальности: «Анестезиология и реаниматология».
Первичная последипломная профессиональная специализация проводится в форме ординату
ры. Длительность подготовки — 2 года.
Профессиональная переподготовка по специальности «Анестезиология и реаниматология» вра
чей смежных специальностей проводится в течение 5 месяцев. По окончании обучения выдается дип
лом о профессиональной переподготовке.
Курсы повышения профессиональной квалификации для врачей анестезиологов+реаниматоло+
гов, имеющих первичную специализацию по специальности «Анестезиология и реаниматология» и
стаж работы по специальности от 5 лет. По окончании подготовки выдается сертификат специалиста,
удостоверение о прохождении курсов повышения квалификации.
УЧЕБНЫЙ ПЛАН НА 2007—2008 год
ДЛЯ ВРАЧЕЙ АНЕСТЕЗИОЛОГОВ+РЕАНИМАТОЛОГОВ
Сертификационные курсы повышения квалификации:
19 ноября — 14 декабря 2007 года, март — апрель 2008 года.
Профессиональная переподготовка по специальности «Анестезиология и реаниматология» вра
чей смежных специальностей:
с сентября 2007 года — по февраль 2008 года, с февраля — по июль 2008 года.
Ваши пожелания просим сообщить по телефону кафедры: (495) 2685295.
Зав. учебной частью кафедры — доцент,
кандидат медицинских наук Тишков Евгений Александрович.
108
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Постреанимационные осложнения
ПРОФИЛАКТИКА ПОСТИШЕМИЧЕСКОГО
НЕВРОЛОГИЧЕСКОГО ДЕФИЦИТА ПУТЕМ МОДУЛЯЦИИ
ЭКСПРЕССИИ АДФ+РИБОЗИЛЦИКЛАЗЫ
В КЛЕТКАХ ГОЛОВНОГО МОЗГА
(экспериментальное исследование)
А. А. Фурсов, А. Б. Салмина, С. В. Михуткина, Л. Д. Зыкова,
Н. А. Малиновская, А. В. Моргун, Д. И. Лалетин, М. А. Фурсов,
Г. В. Юдин, Н. А. Шнайдер, С. В. Шахмаева*
ГОУ ВПО Красноярская государственная медицинская академия
Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию, Красноярск
* Центральный клинический госпиталь им. А. А. Вишневского, Красногорск, Московская область
Prevention of Postischemic Neurological Deficit by Modulating
the Cerebral Cell Expression of ADP+Ribosyl Cyclase
(Experimental Study)
A. A. Fursov, A. B. Salmina, S. V. Mikhutkina, L. D. Zykova, N. A. Malinovskaya, A. V. Morgun,
D. I. Laletin, M. A. Fursov, G. V. Yudin, N. A. Shnayder, S. V. Shakhmaeva*
Krasnoyarsk State Medical Academy, Federal Agency for Health Care and Social Development, Krasnoyarsk,
*A. A. Vishnevsky Central Clinical Hospital, Krasnogorsk
Цель исследования. Изучение механизма нарушения электровозбудимости и жизнеспособности клеток нейрональ+
ной природы, ассоциированного с изменением активности АДФ+рибозилциклазы, при ишемическом повреждении го+
ловного мозга, а также возможности патогенетической коррекции этих нарушений. Материалы и методы. Модели+
рование острой ишемии головного мозга in vivo осуществлялось перевязкой под общей анестезией правой общей
сонной артерии на белых беспородных крысах+самцах. В течение 3 дней до унилатеральной экстравазальной окклю+
зии общей сонной артерии млекопитающему вводили внутрибрюшинно препарат гамма+интерферона в дозе 5000
МЕ/кг массы, 1 раз в сутки. Активность АДФ+рибозилциклазы оценивалась флуориметрическим методом. Детекция
CD38 в клетках головного мозга осуществлялась иммуногистохимически. Оценка степени выраженности неврологи+
ческой симптоматики осуществлялась с использованием международной шкалы NSS для лабораторных животных.
Регистрация когнитивной дисфункции у лабораторных животных осуществлялась с использованием стандартного те+
ста — водного лабиринта Морриса. Оценку достоверности различий осуществляли с использованием t+критерия
Стьюдента и Т+теста, с помощью программ STATISTICA v. 6.0 [StatSoft+Russia, 1999] и BIOSTATISTICA. Результа
ты. В динамике ишемии головного мозга происходили изменения активности и экспрессии АДФ+рибозилцикла+
зы/CD38 в клетках нейрональной и глиальной природы, ассоциированные с нарастанием неврологического и когни+
тивного дефицита. Нейропротективный эффект и профилактика постишемической когнитивной дисфункции
достигались использованием гамма+интерферона как модулятора экспрессии CD38/АДФ+рибозилциклазы в клетках
мозга. Ключевые слова: ишемия, мозг, АДФ+рибозилциклаза/CD38, интерферон, когнитивная дисфункция.
Objective: to study the mechanism that is responsible for impaired neuronal cell electroexcitability and viability, which is
associated with modification of ADP+ribosyl cyclase in cerebral ischemic lesion, as well as the possibilities of pathogenet+
ically correcting these disorders. Materials and methods. Acute cerebral ischemia was simulated in vivo on noninbred albi+
no male rats, by ligating the right common carotid artery under general anesthesia. γ+Interferon was intraperitoneally
administered to the mammal in a dose of 5000 IU/kg body weight once daily for 3 days until unilateral extravasal occlusion
of the common carotid artery occurred. The activity of ADP+ribosyl cyclase was evaluated by the fluorometric technique.
CD38 expression in the brain cells was immunohistohemically detected. The severity of neurological symptoms was evalu+
ated using the international NSS scale for laboratory animals. Cognitive dysfunction was recorded employing the standard
test — the Morris water maze. The validity of differences was assessed by Student's t+test and T+test, by applying STA+
TISTICA version 6.0 (StatSoft+Russia, 1999) and BIOSTATISTICA programs. Results. Progressive neurological and cog+
nitive deficit+induced changes occurred in the activity and expression of ADP+ribosyl cyclase/CD38 in the neuronal and
glial cells in the course of brain ischemia. Neuroprotection and prevention of postischemic cognitive dysfunction were
achieved by the use of γ+interferon as a modifier of the brain cell expression of CD38/ADP+ribosyl cyclase. Key words:
ischemia, brain, ADP+ribosyl cyclase/CD38, interferon, cognitive dysfunction.
Развитие моторной, сенсорной и когнитивной не
достаточности — основные проявления постишемичес
кой нейрональной дисфункции. В механизмах развития
когнитивного дефицита значительная роль отводится
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
109
www.niiorramn.ru
нейрональной дисфункции, связанной с нарушением
процессов синаптической пластичности, индукции за
программированной гибели нейронов и глиальных кле
ток, механизмов синтеза, секреции и рецепции нейрот
рансмиттеров. Нарушения памяти и других
когнитивных функций оказывают клинически значи
мое влияние на поведение и повседневную активность
людей, перенесших острое ишемическое повреждение
головного мозга. Вместе с тем, до сих пор не существует
удовлетворительного лечения и профилактики когни
тивного дефицита, индуцированного ишемией.
Известны различные способы профилактики и лече
ния ишемического повреждения головного мозга, напри
мер, путем использования ингибиторов поли(АДФрибо
зил)полимеразы [1, 2], препаратов стероидных гормонов
(эстроген) [3], лигандов периферических бензодиазепино
вых рецепторов [4], лигандов аденозиновых рецепторов [5],
интрацеребральной трансплантации гемопоэтических кле
ток [6]. Вместе с тем, разработка принципиально новых
подходов к профилактике и коррекции ишемического по
вреждения головного мозга, основанных на понимании суб
клеточных механизмов развития нейрональной дисфунк
ции, является актуальной задачей патофизиологии,
нейрохимии, реаниматологии, неврологии.
В числе факторов, определяющих чувствитель
ность клеток к действию повреждающих факторов, в
том числе ишемии — метаболизм никотинамидаденин
динуклеотида (НАД+) и состояние внутриклеточного
гомеостаза кальция [7]. НАД+ функционирует не толь
ко в качестве кофермента, но и субстрата для ряда
НАД+конвертирующих ферментов. Метаболизм
НАД+ в клетках нейрональной природы строго регули
руется [8, 9], состояние пула внутриклеточного НАД+
влияет на метаболическую активность, репликацию и
репарацию ДНК, устойчивость к окислительному
стрессу, электровозбудимость нейронов [10]. Уровень
НАД+ в нейронах определяется активностью НАД+
синтезирующих ферментов, НАД+регенерирующих
метаболических путей, а также НАД+конвертирую
щих ферментов, в числе которых — АДФрибозилцик
лаза/CD38, катализирующая образование циклической
АДФрибозы (цАДФР) и адениндинуклеотидфосфата
никотиновой кислоты, выполняющих функцию моби
лизаторов кальция из внутриклеточных депо, а также
модуляторов активности калиевых ионных каналов М
типа [11—16]. В клетках центральной нервной системы
CD38 может выполнять роль сенсора и регулятора вну
триклеточного гомеостаза НАД+ [10].
Цель работы — исследование механизма наруше
ния электровозбудимости и жизнеспособности клеток
нейрональной природы, ассоциированного с изменени
ем активности АДФрибозилциклазы, при ишемичес
ком повреждении, а также возможности патогенетичес
кой коррекции этих нарушений.
Материалы и методы
Моделирование острой ишемии головного мозга in vivo
осуществлялось на белых беспородных крысахсамцах, массой
110
220—240 г (n=250), содержащихся в стандартных условиях ви
вария, с соблюдением правил гуманного обращения с живот
ными. Эффект профилактики когнитивной дисфункции при
введении гаммаинтерферона оценивали на модели крыс с ос
трой ишемией головного мозга, вызванной экстравазальной
унилатеральной окклюзией общей сонной артерии. Эта модель
соответствует нарушению когнитивных функций при церебро
васкулярной патологии, кардиохирургических и сосудистых
вмешательствах.
Коррекция постишемической когнитивной дисфункции
осуществлялась следующим образом: в течение 3х дней до про
ведения экстравазальной унилатеральной окклюзии общей сон
ной артерии экспериментальным животным внутрибрюшинно
вводили раствор гаммаинтерферона из расчета 5000 МЕ/кг
массы, 1 раз в сутки, как модулятора экспрессии АДФрибозил
циклазы/CD38 в ткани головного мозга.
Оценку неврологического статуса у животных осуществ
ляли по стандартной шкале международной NSS для лабора
торных животных (крыс) для уточнения степени выраженнос
ти неврологического дефицита функций в раннем (остром и
подостром) постишемическом периоде. Шкалу градуировали
от 0 (нормальный неврологический статус) до 18 баллов (мак
симальный неврологический дефицит).
Регистрацию когнитивной дисфункции у лабораторных
животных осуществляли с использованием стандартного теста
— водного лабиринта Морриса.
Детекцию CD38 в клетках головного мозга осуществляли
в замороженных фиксированных срезах головного мозга по
стандартному протоколу иммуногистохимического исследова
ния с использованием антител к CD38 («Сорбент», Москва).
Активность АДФрибозилциклазы в гомогенатах ткани
мозга осуществляли спектрофлуориметрическим методом с
использованием никотинамидгуаниндинуклеотида в качестве
флуорогенного субстрата.
Статистический анализ полученных результатов включал
методы статистического описания и проверки статистических
гипотез. При условии соответствия нормальному закону рас
пределения оценку достоверности различий осуществляли с
использованием tкритерия Стьюдента и Ттеста. Статистиче
ская обработка результатов произведена с помощью пакетов
прикладных программ STATISTICA v. 6.0 [StatSoftRussia,
1999] и BIOSTATISTICA.
Результаты и обсуждение
Анализ неврологического статуса эксперимен
тальных животных по стандартной шкале NSS подтвер
дил эффективность используемой модели для достиже
ния эффекта острой ишемии полушария головного
мозга и последующего развития неврологической дис
функции. Через 24 часа после односторонней экстрава
зальной окклюзии ОСА у крыс экспериментальной
группы был зарегистрирован синдром Горнера (птоз,
миоз, энофтальм) и оптикопирамидный синдром в ви
де амблиопии на ипсилатеральной окклюзии ОСА сто
роне в сочетании с контрлатеральным центральным ге
мипарезом и гемигипостезией. Выраженность
постишемического неврологического дефицита (по
шкале NSS) у наблюдаемых нами животных была уме
ренной, и в 60% наблюдений сопровождалась наруше
нием моторной функции, в 90% — нарушениями коор
динации движений (динамической и статической
атаксией). Негрубое, статистически значимое нараста
ние выраженности неврологического дефицита просле
живалось в течение первых 48 часов после проведения
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Постреанимационные осложнения
Мы обнаружили, что в тка
ни головного мозга в зоне ише
мии регистрируются динамичес
кие
изменения
активности
АДФрибозилциклазы/CD38,
при этом наблюдаются однона
правленные изменения фермен
тативной активности в лобной и
затылочной областях поражен
ного полушария. Так, к 24му ча
су острой ишемии у животных
было зарегистрировано досто
верное увеличение активности
АДФрибозилциклазы в обеих
зонах пораженного полушария
(р<0,05 и р<0,01 в лобной и за
тылочной областях, соответст
венно, по сравнению с контро
лем), тогда как к 48му часу
Рис 1. Активность АДФ+рибозилциклазы/CD38 в ткани головного мозга крыс при
ишемии (по оси ординат — активность фермента в ед/мг белка/мин).
периода ишемии мы обнаружили
Обозначения: кл — контроль (лобная область); ил24 — ишемия (лобная область), 24 ча
уменьшение активности фермен
са; ил48 — ишемия (лобная область), 48 часов; кз — контроль (затылочная область); из
та до исходного уровня (рис. 1).
24 — ишемия (затылочная область), 24 часа; из48 — ишемия (затылочная область), 48
Анализ экспрессии CD38 в
часов. Достоверность отличий по сравнению с контролем: * — p<0,05; *** — p<0,01.
препаратах, полученных из обеих
эксперимента (р<0,01), после чего состояние наблюдае тестируемых зон головного мозга, показал сопостави
мое количество CD38+ клеток как в лобной, так и в за
мых стабилизировалось.
Появление негрубой (статистически незначимой) тылочной областях (17,4±7,4 и 16,8±6,5, соответствен
когнитивной дисфункции было отмечено через 24 часа но). Иммунопозитивный материал располагался
после односторонней экстравазальной окклюзии ОСА преимущественно диффузно в цитоплазме клеток, ре
лишь у 20% крыс (р>0,05). Однако, спустя 48 часов после гистрировался в перикардиальной области, а также по
окклюзии было зарегистрировано статистически значи ходу отростков нервных клеток, что соответствует лите
мое нарастание постишемической когнитивной дис ратурным данным об особенностях экспрессии CD38 в
функции у 40% животных (р<0,001), при этом нами от клетках головного мозга [17—19]. В динамике ишемиче
мечена тенденция к неуклонному прогрессированию ского поражения головного мозга было зафиксировано
когнитивных расстройств в виде нарушений краткосроч изменение экспрессии CD38. В частности, мы обнару
ной и долгосрочной памяти, обучаемости у подавляюще жили достоверное увеличение количества CD38+ кле
го большинства наблюдаемых крыс в подостром пости ток в затылочной и лобной областях мозга к 24му часу
шемическом периоде (р < 0,01): через 168 часов (7 суток) постишемического периода. При этом характер распре
после окклюзии постишемическая когнитивная дис деления иммунопозитивного материала в клетках су
функция была выявлена у 70% животных, что, вероятно, щественно не менялся. К 48му часу после эксперимен
обусловлено запуском отсроченной нейрональной гибе тальной окклюзии общей сонной артерии мы
ли (апоптоза) после эпизода фокальной острой ишемии зарегистрировали нарастание количества клеток, экс
прессирующих CD38 диффузно в цитоплазме и пери
головного мозга.
Таблица 1
Изменение экспрессии CD38 в клетках головного мозга
после экстравазальной унилатеральной окклюзии общей сонной артерии
№
Серия
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Контроль (лобная область)
Ишемия, 24 ч (лобная область)
Ишемия, 48 ч (лобная область)
Контроль (затылочная область)
Ишемия, 24 ч (затылочная область)
Ишемия, 48 ч (затылочная область)
Ишемия, 24 ч + Интерферон (лобная область)
Ишемия, 48 ч + Интерферон (лобная область)
Ишемия, 24 ч + Интерферон (затылочная область)
Ишемия, 48 ч + Интерферон (затылочная область)
CD38+ клетки
17,40±3,31
50,00±5,40****
37,75±2,08**
16,80±2,90
39,80±7,55***
50,80±8,71****
57,5±1,39
48,75±4,00** (по сравнению с серией 3)
58,50±4,54** (по сравнению с серией 5)
44,00±3,71
Примечание. Достоверность отличий по сравнению с контролем: * — р<0,05; ** — р<0,02; *** — р<0,01; **** — р<0,001.
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
111
www.niiorramn.ru
Таблица 2
Состояние когнитивных функций у крыс в остром и подостром постишемическом периоде
M±SD
Mедиана
95% ДИ
До эксперимента
(1+я контрольная подгруппа)
Через 24 ч после ишемии
(1+я сопоставимая подгруппа)
р
32,6±29,1
10
9—17
18,2±13,6
12
10—29
р<0,05
Примечание. р — различия между состоянием когнитивных функций у лабораторных животных за 24 часа до (контроль) и через
24 часа после проведения односторонней экстравазальной окклюзии ВСА на фоне предшествующего введения интерферона.
Таблица 3
Состояние когнитивных функций у крыс в остром и подостром постишемическом периоде
M±SD
Mедиана
95% ДИ
До эксперимента
(2+я контрольная подгруппа)
Через 48 ч после ишемии
(2+я сопоставимая подгруппа)
р
76,4±59,8
120
16—120
43,6±26,7
37
7—49
р<0,05
Примечание. р — различия между состоянием когнитивных функций у лабораторных животных за 24 часа до (контроль) и через
48 часов после проведения односторонней экстравазальной окклюзии ВСА на фоне предшествующего введения интерферона.
нуклеарно, а также по ходу отростков. При этом степень
увеличения экспрессии фермента в лобной и затылоч
ной областях головного мозга не отличалась. При ис
пользовании гаммаинтерферона в дозе 5000 МЕ/кг
массы и при режиме введения в течение 3х дней, пред
шествующих операции, 1 раз в сутки, мы обнаружили,
что в течение первых 24х часов он достоверно увеличи
вал экспрессию CD38 в клетках головного мозга живот
ных, перенесших экстравазальную окклюзию общей
сонной артерии (табл. 1).
Таким образом, гаммаинтерферон в использован
ном нами протоколе является модулятором экспрессии
CD38 в клетках головного мозга, что явилось основани
ем для его тестирования в качестве корректора постише
мического когнитивного дефицита, ассоциированного с
изменением экспрессии/активности НАД+метаболи
зирующего фермента — АДФрибозилциклазы.
Анализируя данные о выраженности неврологи
ческого дефицита и его динамики в течение первых 48
часов после односторонней экстравазальной окклюзии
ОСА и введения с нейропротективной целью интерфе
рона, мы отметили стабилизацию неврологического
статуса и тенденцию к уменьшению неврологического
дефицита через 48 часов после проведения экспери
мента (рис. 2, а), что статистически значимо опережало
скорость стабилизации неврологического статуса у жи
вотных (рис. 2, б), которым при сходных условиях экс
перимента не вводились препараты с нейропротектив
ной целью (р<0,05).
При динамической оценке состояния когнитив
ных функций была также отмечена положительная ди
намика (рис. 2, табл. 2, табл. 3). Статистически значи
мой когнитивной дисфункции через 24 часа и через 48
часов после односторонней экстравазальной окклюзии
ОСА и введения интерферона у наблюдаемых крыс не
отмечено (р<0,05), что может свидетельствовать об эф
фекте интерферона как нейропротективного агента при
постишемической когнитивной дисфункции.
112
Рис 2. Состояние неврологического статуса у лабораторных
животных (крыс) в остром и подостром постишемическом
периоде после односторонней экстравазальной окклюзии об+
щей сонной артерии.
а — при использовании интерферона; б — без применения ле
карственных препаратов с нейропротективной целью.
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Постреанимационные осложнения
Заключение
Полученные нами данные расширяют существую
щие представления о роли АДФрибозилциклазы в ре
гуляции электровозбудимости и выживаемости клеток
нейрональной и глиальной природы в физиологичес
ких и патологических условиях, а также клеточномоле
кулярных механизмах повреждения нейронов при ише
мии, уточняют патогенетическую роль нарушения
экспрессии и активности CD38/АДФрибозилциклазы
в развитии нейрональной дисфункции, индуцирован
ной ишемическим повреждением головного мозга.
Мы впервые обнаружили нейропротективный эф
фект гаммаинтерферона при ишемическом поражении
головного мозга, ассоциированный с модуляцией экс
прессии CD38. До сих пор продукция и активность этого
цитокина рассматривалась преимущественно с позиции
патогенеза вирусных нейроинфекций [20] и лишь еди
ничные публикации касались влияния интерферона на
процессы электровозбудимости нейронов. В литературе
есть незначительное количество данных о роли интерфе
рона в ишемическом поражении центральной нервной
системы, в частности, оценивается негативный характер
влияния гаммаинтерферона при ишемическом пораже
нии головного мозга и приводятся данные об отсутствии
Литература
1.
Li J. H. Compounds, methods and pharmaceutical compositions for
treating cellular damage, such as neural or cardiovascular tissue dam
age. US patent 2001; 6 (291): 425.
2.
Ижбульдин Р. И., Плечев В. В., Закиров И. Р., Фархутдилов Р. Р. Спо
соб защиты головного мозга в реконструктивной хирургии сонных
артерий. 2004. патент РФ 2279878, МПК A61K 31/455, A61P 9/10,
20.07.2006
3.
Simpkins J. W., Gordon K. D., Leonard R. J. Methods of prevention and
treatment of ischemic damage. US patent 6,339,078 (2002).
4.
Gee K. W. Use of peripheraltype benzodiazpine sites for treatment of
CNS trauma or disease, US patent 5,550,124 (1996).
5.
Lubitz V., Kenneth A., Jacobson D. K. Method of treating ischemic,
hypoxic and anoxic brain damage. US patent 6,316,423 (2001).
6.
Прайс Д. Трансплантация гемопоэтических клеток. 2003, патент
РФ 2216336, МПК A61K 35/48, A61P 25/00, 20.11.2003
7.
Ran Z. H., Rayet B., Rommelaere J. et al. Parvovirus H1induced cell
death: influence of intracellular NAD consumption on the regulation of
necrosis and apoptosis. Virus Res. 1999; (65): 161—174.
8.
Berger F., Lau C., Dahlmann M. et al. Subcellular compartmentation and
different catalytic properties of three human nicotinamide mononu
cleotide adenylyltransferase isoforms. J. Biol. Chem. 2005; 280 (43):
36334—36341.
9.
Magni G., Amici A., Emanuelli M. et al. Enzymology of NAD+ home
ostasis in man. Cell. Mol. Life Sci. 2004; (61): 19—34.
10. Aksoy P., White T., Thompson M. et al. Regulation of intracellular levels
of NAD: a novel role for CD38. Biochem. Biophys. Res. Comm. 2006;
(10): 1016; 2006; (05): 042.
11. Berthelier V., Tixier J. M., MullerSteffner H. et al. Human CD38 is an
authentic NAD(P)+ glycohydrolase. Biochem. J.1998; 330: 1383—1390.
12. Ceni C., MullerSteffner H., Lund F. et al. Evidence for a intracellular
ADPribosyl cyclase/NAD glycohydrolase in brain from CD38defi
cient mice. J.Biol.Chem. 2003; 278 (42): 40670—40678.
13. De Flora A., Franco L., Guida L. et al. Ectocellular CD38catalyzed syn
thesis and intracellular Ca2+ mobilizing activity of cyclic ADPribose.
Cell Biochem. Biophys. 1998; 28 (1): 45—62.
нейропротективного эффекта бетаинтерферона в экспе
риментальной модели ишемии головного мозга [21, 22].
Известно, что в различных регионах мозга экспрессиру
ются рецепторы к интерферонугамма (кора, таламус, ги
поталамус, ноцицептивные зоны). Однако, избыточная
хроническая продукция интерферонагамма (вместе с
фактором некроза опухолей) клетками периферической
крови (в частности, при болезни Альцгеймера) коррели
рует с выраженностью когнитивного дефицита, постули
руется негативный характер влияния гаммаинтерферона
при ишемическом поражении головного мозга [21—24].
Наши результаты свидетельствуют о реализации
нейропротективного эффекта гаммаинтерферона, в
том числе за счет модуляции экспрессии АДФрибо
зилциклазы в клетках нейрональной, либо глиальной
природы. До настоящего времени были известны лишь
данные, касающиеся интерферониндуцируемой регу
ляции экспрессии CD38 в гемопоэтических клетках
[25]. Вместе с тем, накапливающиеся данные о важной
роли интерферона в реализации нейронглиальных вза
имоотношений и регуляции электровозбудимости кле
ток позволяют предполагать вовлеченность АДФрибо
зилциклазаассоциированных механизмов передачи
сигнальной информации в клетках в реализацию его
нейротропной активности.
14. Guida L., Bruzzone S., Sturla L. et al. Equilibrative and concentrative
nucleoside transporters mediate influx of extracellular cyclic ADP
ribose into 3T3 murine fibroblasts. J. Biol. Chem. 2002; 277 (49):
47097—47105.
15. Hashii M., Munabe Y., Higashida H. cADPribose potentiates cytosolic
Ca2+ elevation and Ca2+ entry via Ltype voltageactivated Ca2+ chan
nels in NG10815 neuronal cells. Biochem. J. 2000; 345: 207—215.
16. Higashida H., Hashii M., Yokoyama S. et al. Cyclic ADPribose as a sec
ond messenger revisited from a new aspect of signal transduction from
receptors to ADPribosyl cyclase. Phramacol. & Therapeutics 2001; 90:
283—296.
17. Ceni C., Pochon N., Brun V. et al. CD38dependent ADPribosyl cyclase
activity in developing and adult mouse brain. Biochem. J. 2003; 370:
175—183.
18. Ceni C., Pochon N., Villaz M. et al. The CD38independent ADPribosyl
cyclase from mouse brain synaptosomes: a comparative study of
neonate and adult brain. Biochem. J. 2006; 395: 417—426.
19. Yamada M., Mizugushi M., Otsuka N. et al. Ultrastructural localization
of CD38 immunoreactivity in rat brain. Brain Res. 1997; 756 (1—2):
52—60.
20. Kunz S., Rojek J. M., Roberts A. J. et al. Altered central nervous system
gene expression caused by congenitally aquired persistent infection
with lymphocytic choriomeningitis virus. J. Virology 2006; 80 (18):
9082—9092.
21. Maier C. M., Yu F., Nishi T. et al. Interferonbeta fails to protect in a
model of transient focal stroke. Stroke 2006; 37: 1116.
22. Yilmaz G., Arumugam T. V., Stokes K. Y. et al. Role of T lymphocytes and
interferongamma in ischemic stroke. Circulation 2006; 113: 2105—
2112.
23. Hajilambreva G., Mix E., Rolfs A. et al. Neuromodulation by a cytokine:
interferonbeta differentially augments neocortical neuronal activity
and excitability. J. Neurophysiol. 2005; 93: 843—852.
24. Koh J. Y., Wie M. B., Gwag B. J. et al. Staurosporineinduced neuronal
apoptosis. Exp. Neurol. 1995; 135: 153—159.
25. Bauvois B., Durant L., Laboureau J. et al. Upregulation of CD38 gene
expression in leukemic B cells by interferon types I and II. J. Interferon
Cytokine Res. 1999; 19: 1059—1066.
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Поступила 08.06.07
113
www.niiorramn.ru
ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ НЕКОТОРЫХ ПАРАМЕТРОВ ИМПУЛЬСА
НА ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЭЛЕКТРИЧЕСКОЙ
ДЕФИБРИЛЛЯЦИИ СЕРДЦА
И. В. Венин, М. С. Богушевич*, А. И. Редько, С. В. Сериков
* ГУ НИИ общей реаниматологии РАМН, Москва
НПП «МЕТЕКОЛ», Львов — Нежин, Украина
Evaluation of Impact of Some Pulse Parameters
on the Efficiency of Electric Cardiac Defibrillation
I. V. Venin, M. S. Bogushevich*, A. I. Redko, S. V. Serikov
* Research Institute of General Reanimatology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
METEKOL ResearchandProduction Enterprise, LvovNezhin, Ukraine
Цель. Проверка гипотезы о резонансном характере процесса электрической дефибрилляции сердца и изучение
влияния частотного спектра импульсов разной формы на эффективность дефибрилляции. Материалы и методы.
В настоящей работе исследован частотный спектр импульсов, эффективность которых при дефибрилляции извест+
на. Рассмотрены импульсы: треугольные с крутым передним и пологим задним фронтом, импульс с пологим перед+
ним и крутым задним фронтом, биполярный асимметричный трапециидальный импульс дефибриллятора ДКИ+Н+15
Ст БИФАЗИК+ и импульс обратный ему. Спектры импульсов вычислены и графически представлены с использо+
ванием программы Mathematica компании Wolfram Research Inc. Результаты. Показано, что различный характер
зависимости эффективности дефибрилляции от длительности импульсов с инкрементом и декрементом затухания
противоречит гипотезе о резонансном характере процесса электрической дефибрилляции сердца. Импульсы с оди+
наковым частотным спектром могут иметь существенную разницу эффективности при дефибрилляции. На эффек+
тивность может влиять интервал между фазами импульса. Заключение. Значение модуля спектральной характери+
стики при нулевой частоте биполярного импульса может рассматриваться как один из параметров,
характеризующих эффективность и безопасность дефибриллирующего воздействия. Ключевые слова: фибрилля+
ция, дефибрилляция, резонансный процесс, частотный спектр.
Objective: to test the hypothesis of the resonance pattern of an electric cardiac defibrillation process and to study the
impact of the frequency spectrum of pulses of various shape on the efficiency of defibrillation. Material and methods. The
frequency spectrum of pulses the efficiency of which during defibrillation was known was examined. Delta pulses with a
steep anterior and flat posterior front; a pulse with a flat anterior and steep posterior front, a bipolar asymmetric trapezoidal
pulse from a DKI+H+15 St BIFASIK+ defibrillator, and its returning pulse were considered. The pulse spectra were calcu+
lated and plotted using the Mathematica program (Wolfram Research Inc.). Results. The different pattern of a relationship
of the efficiency of defibrillation to the duration of pulses with a damping increment or decrement is shown to be contra+
dictory to the hypothesis of the resonance pattern of an electric cardiac defibrillation process. The pulses with the equal
frequency spectrum may have a great efficiency difference during defibrillation. The efficiency may be affected by the pulse
phase interval. Conclusion. The value of a spectrum module at the zero frequency of pulse phases may be regarded as one
of the parameters characterizing the efficiency and safety of defibrillation exposure. Key words: fibrillation, defibrillation,
resonance process, frequency spectrum.
Результатом совместных исследований НИИ Об
щей реаниматологии АМН СССР и ВНИКИ РЭМА
(Львов, Украина) было создание впервые в мире и вне
дрение в клиническую практику бывшего СССР в
1968—1970 гг. дефибрилляторов ДИ03 и ДКИ01 с би
полярным (квазисинусоидальным асимметричным)
импульсом.
Влияние основных параметров квазисинусои
дального асимметричного биполярного импульса на его
эффективность и безопасность при дефибрилляции
изучалось в экспериментах [1—8]. По результатам этих
исследований и опыта применения дефибрилляторов
ДИ03 и ДКИ01 в медицинской практике, был разра
ботан (совместно НИИ ОР АМН СССР и НПО РЭ
МА) и в 1974 г. утвержден, отраслевой стандарт Мин
114
медпрома СССР и Минздрава СССР [9]. Стандарт
впервые нормировал основные дозоопределяющие па
раметры биполярного квазисинусоидального асиммет
ричного дефибриллирующего импульса — длитель
ность первой и второй полуволн, соотношение
амплитуд токов второй и первой полуволн, диапазон
максимальных токов в нагрузке 50 Ом.
Биполярный квазисинусоидальный импульс дефи
бриллятора ДИ03 до настоящего времени рассматрива
ется, как эталон эффективности и безопасности при де
фибрилляции [10, 11]. Дефибрилляторы ДИ03, по
нашим данным, спустя 20 лет после прекращения их про
изводства Львовским заводом РЭМА, с успехом приме
няются в ряде (в том числе и центральных) клиник Укра
ины, при наличии в этих клиниках современных
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Дефибрилляция и электрокардиостимуляция
дефибрилляторов, производимых фирмами США и ЕС.
В дальнейшем, по результатам экспериментальных иссле
дований и многолетней подконтрольной клинической их
эксплуатации, требования к параметрам импульса уточ
нялись при разработке стандартов России [12] и Украины
[13], гармонизированных со стандартом Международной
Электротехнической Комиссии (МЭК) [14].
В настоящее время, в связи с выходом 2й редак
ции стандарта МЭК [15], предстоит разработка гармо
низированных с ним национальных стандартов России
и Украины. В этой связи особый интерес представляют
результаты современных исследований влияния пара
метров дефибриллирующих импульсов на их эффек
тивность и безопасность.
Наше внимание привлекла публикация [11], авто
ры которой выступили с гипотезой: «Механизм элект
рической дефибрилляции сердца является резонанс
ным процессом, поэтому, эффективность импульса,
наряду с его длительностью и количеством фаз, может
зависеть от его частотного спектра».
В частности, при разработке дефибриллятора
ДФР02«УОМЗ» с прямоугольным импульсом, авто
ры стремились приблизить спектр импульса к спектру
квазисинусоидального биполярного импульса (как наи
более эффективного) и уменьшить высокочастотную
составляющую спектра импульса дефибриллятора
ДФР02, предполагая, что при этом импульс «окажется
более эффективным (с точки зрения минимальной по
роговой энергии дефибрилляции), чем все известные
импульсы биполярной формы, используемые в настоя
щее время в кардиореанимационной практике» [11].
Ранее [16], мы исследовали частотный спектр ква
зисинусоидальных биполярных асимметричных им
пульсов, которые формировались предложенным нами
разрядным контуром с диоднорезисторным шунтом [5,
7] и сопоставляли его с частотным спектром монополяр
ных импульсов (LOWN, EDMARK) в диапазоне нагру
зок от 25 до 100 Ом. Тогда нам казалась привлекательной
идея рассматривать процесс дефибрилляции сердца, как
резонансный. Контролируя при разработке схем форми
рования импульса частотный спектр, представлялось
возможным создать на этой основе обобщенный пара
метр, определяющий эффективность и безопасность де
фибриллирующего импульса, для нормирования в стан
дартах и других нормативнотехнических документах на
дефибрилляторы. Однако, по причинам, которые будут
изложены далее, у нас возникли сомнения в перспектив
ности этого направления исследований.
Цель настоящего исследования — проверка гипо
тезы о резонансном характере процесса электрической
дефибрилляции сердца и изучение влияния частотного
спектра импульсов разной формы на эффективность де
фибрилляции.
Рассмотрим гипотезу о резонансном характере
процесса электрической дефибрилляции сердца. Если
эта гипотеза верна и процесс электрической дефибрил
ляции сердца имеет действительно резонансный харак
тер, то импульсы разной формы, частотный спектр ко
торых одинаков, должны обеспечивать одинаковую эф
фективность при дефибрилляции сердца «по критерию
пороговой дефибрилляции».
Материалы и методы
В данном исследовании рассматриваются частотные спек
тры ряда импульсов:
—
импульс с «крутым» передним и пологим задним
фронтом (с декрементом амплитуды) и импульс с пологим
передним и «крутым» задним фронтом (с инкрементом амп
литуды);
—
биполярный трапециидальный асимметричный им
пульс, в частности дефибриллятора ДКИН15Ст БИФА
ЗИК+. Этот дефибриллятор был разработан совместно, НПП
МЕТЕКОЛ (г. Нежин, Украина) и ГУ НИИ Общей реанима
тологии РАМН и с 2002 года используется в клиниках, прежде
всего, Украины. Анализировался частотный спектр импульса
этого дефибриллятора с интервалом времени между позитив
ной и негативной фазами равным 1,5 мс и такой же импульс
без интервала времени между фазами;
—
импульс «обратный» импульсу дефибриллятора
ДКИН15Ст БИФАЗИК+ с амплитудой позитивной фазы
меньшей амплитуды негативной фазы.
Спектры импульсов вычислены и графически представле
ны с использованием программы Mathematica компании
Wolfram Research Inc.
Треугольные импульсы с инкрементом и декрементом
единичной амплитуды, описываются формулами:
y1=1—t/ττ (1)
y2=t/ττ (2)
где: y1, y2 — амплитуда, t — время, τ — длительность им
пульса.
Учитывая, что функции y1 и y2 за пределами длительнос
ти импульса обращаются в ноль, интеграл Фурье, дающий раз
ложение функции в непрерывный спектр, можно записать для
обоих случаев как:
где: S(W) — спектральная функция, W — угловая частота.
После интегрирования и упрощения выражений (3) и (4)
модуль спектральной характеристики для обоих случаев запи
шется в виде:
Рассмотрим частотный спектр трапециидальных бипо
лярных импульсов двух видов:
а)
б)
Рис. 1 Биполярные асимметричные трапециидальные
импульсы.
а) — известный (вторая полуволна меньше первой), кото
рый применяется в большинстве современных дефибриллято
ров.
б) — гипотетический «обратный» — первая полуволна
меньше второй.
Нетрудно показать, что модуль спектральной характе
ристики таких импульсов описывается одним и тем же вы
ражением:
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
115
www.niiorramn.ru
Результаты и обсуждение
Модуль спектральной характеристики как функ
ция частоты f для обоих типов треугольных импульсов,
описываемых выражениями (1) и (2) определяется как:
График модуля спектральной характеристики
треугольного импульса обоих видов и длительностью
τ=10 мс выглядит следующим образом:
крементом затухания (импульсы а) и б) на рис. 1) оди
наков при одинаковой их длительности.
В фундаментальном экспериментальном исследо
вании Schuder J.C. et al. [17,18], в широком диапазоне
временных параметров была изучена эффективность
при дефибрилляции сердца треугольных импульсов с
инкрементом и декрементом затухания. Рассмотрим не
которые результаты этого исследования.
Как показал приведенный выше анализ, для каж
дого значения длительности на рис. 4, спектральная ха
Процент успеха
Где: W — угловая частота, τ — длительность импульсов, τ1
— сдвиг между первой и второй полуволной, σ — произведение
сопротивления нагрузки на емкость разрядного конденсатора.
а
б
Длительность в мс
Рис. 4. Зависимость процента успеха вентрикулярной де+
фибрилляции от длительности треугольных импульсов с
инкрементом и декрементом затухания и амплитудой тока
20 А. Schuder et al. [17,18].
Рис. 2. График модуля спектральной функции треугольных
импульсов при длительности, равной 10 мс.
а — с декрементом амплитуд; б — с инкрементом амплитуд и
длительности, равной 10 мс.
Модуль спектральной характеристики как функ
ция частоты f для асимметричных биполярных трапе
циидальных импульсов с длительностью импульса пер
вой и второй волны τ и интервалом времени между
импульсами τ1 запишется так:
Анализ показал, что модуль спектральной харак
теристики треугольных импульсов с инкрементом и де
τ1=1,5 мс
τ1=0 мс
Рис. 3. График модуля спектральной характеристики асим+
метричных биполярных трапециидальных импульсов с дли+
тельностью импульса первой и второй волны τ=4,2 мс и ин+
тервалом времени между импульсами τ1=1,5 мс и τ1=0 мс.
116
рактеристика импульсов с инкрементом и декрементом
затухания амплитуд идентична.
В исследовании Schuder J. C. et al. эффективность
импульсов с инкрементом и декрементом затухания амп
литуд при длительностях от 4 до 16 мс практически одина
кова. При дальнейшем увеличении длительности, характер
зависимости эффективности импульсов от их длительнос
ти различен для импульсов с инкрементом и декрементом
затухания амплитуд. Если эффективность импульсов с ин
крементом затухания сохраняется на уровне 100%, то эф
фективность импульсов с декрементом затухания умень
шается и становится равной нулю при длительности 64 мс.
(Отметим существенную разницу в эффективности при
дефибрилляции треугольных импульсов с инкрементом и
декрементом затухания амплитуд при длительности 64
мс). Различный характер зависимости эффективности при
дефибрилляции от длительности для импульсов с инкре
ментом и декрементом затухания противоречит гипотезе
авторов [11] о «резонансном характере процесса электри
ческой дефибрилляции сердца». Однако вряд ли можно
полностью отрицать влияние частотного спектра импульса
на его эффективность при дефибрилляции сердца. Элект
рическая дефибрилляция, точнее модель «системы дефиб
рилляторсердце», значительно сложнее, чем просто звено
с резонансной или частотнозависимой, не резонансной ха
рактеристикой. Повидимому, в такой модели следует рас
сматривать и другие звенья. Например, звено, реагирую
щее на изменение тока во времени. Для такого звена
треугольные импульсы с инкрементом и декрементом за
тухания амплитуд будут существенно различаться. Оче
видно наличие в модели звена «порогового типа» и других
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Дефибрилляция и электрокардиостимуляция
звеньев. Основываясь на результатах приведенного выше
анализа, можно предположить, что характеристика «резо
нансного звена модели» не имеет доминирующего влияния
на эффективность импульса при дефибрилляции.
Выше мы показали, что плотность частотного спек
тра двух видов биполярных трапециидальных импульсов
(рис. 1) одинакова при одинаковой величине интервала
времени τ между окончанием первой и началом второй по
луволн импульса. Что касается эффективности при дефи
брилляции таких двух видов биполярных импульсов, нам
не известны сравнительные исследования их эффективно
сти при дефибрилляции. Наш опыт экспериментальных
исследований показывает, что биполярный квазисинусои
дальный импульс резко уменьшает эффективность в слу
чае, когда амплитуда тока второй фазы равна [2] или боль
ше амплитуды первой при равных их длительностях.
На рис. 3 приведены графики спектральной плот
ности частот биполярного трапециидального импульса
дефибриллятора ДКИН15Ст БИФАЗИК+ при номи
нальном значении τ=1,5 мс и при отсутствии временно
го интервала τ=0 мс. Можно отметить, что при измене
нии интервала τ от 0 мс до 1,5 мс амплитуда основной
частоты спектральной плотности увеличивается на 15%,
частота снижается приблизительно с 120 Гц до 100 Гц, а
амплитуда гармоник до частоты 580 Гц снижается при
мерно вдвое. Заметим, что изменение спектральной
плотности частот биполярного трапециидального им
пульса при изменении интервала τ более значимы, чем
различия в спектрах биполярных квазисинусоидальных
и колоколообразных импульсов, обнаруженные автора
ми [11]. Изменение этого интервала в процессе может
быть обеспечено простыми программными средствами.
Очевидно, что роль интервала между фазами биполяр
ного импульса заслуживает внимания исследователей.
Ранее мы обращали внимание, что модуль спект
ральной характеристики при нулевой частоте F(0)
«…совпадает с суммарным зарядом Q, который перено
сится по цепи пациента к моменту окончания дефибрил
Литература
1.
Гурвич Н. Л. Основные принципы дефибрилляции сердца. М.: Ме
дицина; 1975.
2.
Гуpвич Н. Л., Табак В. Я., Богушевич М. С. и др. Дефибpилляция
сеpдца двухфазным импульсом в экспеpименте и клинике. Каpдио
логия 1971; 126—130.
3.
Гуpвич Н. Л., Богушевич М. С., Табак В. Я., Венин И. В. Безопасная ве
личина напpяжения пpи электpолечении аpитмий сеpдца.
Кардіология 1972; 4: 88—92.
4.
Венин И. В., Гуpвич Н. Л., Либеpзон А. П. и др. Дефибpиллятоpы ДИ03
и ДКИ01. В кн.: Новости медицинского пpибоpостpоения. М.; 1973.
48—53.
5.
Венин И. В., Гуpвич Н. Л., Табак В. Я., Шеpман А. М. Схема
фоpмиpования биполяpного дефибpиллиpующего импульса. В кн.:
Новости медицинского пpибоpостpоения. М.; 1973. 84—90.
6.
Negovsky V. A., Smerdov A. A., Tabak V. Y. et al. Criteria of efficiency and
safety of the defibrillating impulse. Resuscitation 1980; 8: 53—67.
7.
Венин И. В., Гуpвич Н. Л., Цукеpман Б. М. и др. Дефибpиллятоp, А.с.
N 258526 с пpиоpитетом от 5.05.1968 г. Бюл. изобpетений и то
ваpных знаков 1970; 1.
8.
Венин И. В. История создания отечественных дефибрилляторов. В
кн.: Тр. НИИ ОР РАМН. 2. М.; 2001. 17—27.
9.
ДЕФИБРИЛЛЯТОРЫ. ОСТ64111674.
10. Ou F., Zarubin F., Wollenzier B. et al. The Gurvich waveform has lower defibril
lation threshold than the rectilinear waveform and the truncated exponential
waveform in the rabbit heart. J. Physiol. Pharmacol. 2005; 83 (2): 152—160.
лирующего воздействия [16]. Величина Q определяет
смещение носителей тока в биообъекте, поэтому Q, по
видимому, следует рассматривать как один из парамет
ров, характеризующих безопасность воздействия». От
метим, что для монополярных импульсов величина Q
имеет максимальное значение; для биполярных импуль
сов с равными амплитудами тока и длительностями обо
их фаз импульсов величина Q=0; для биполярных им
пульсов, амплитуда или длительность второй фазы
которых меньше, чем первой фазы, величина Q имеет
промежуточное значение. Известно, что эффективность
монополярных импульсов и биполярных с равными фа
зами значительно меньше эффективности биполярных
асимметричных импульсов. Видимо значение Q может
быть критерием оптимизации соотношения параметров
фаз биполярного импульса. Такой подход хорошо согла
суется с положениями ChargeBurping Theory [19].
Заключение
1. Импульсы с одинаковым частотным спектром
могут иметь существенно различную эффективность
при дефибрилляции, что не согласуется с гипотезой ав
торов [10], о резонансном характере «процесса электри
ческой дефибрилляции сердца».
2. Аппарат спектрального анализа может исполь
зоваться при конструировании схем формирования им
пульса для предотвращения появления в его спектре гар
моник, отличных от доминирующих для данной формы.
3. Интервал времени между фазами биполярного
дефибриллирующего импульса может влиять на его эф
фективность при дефибрилляции.
4. Значение модуля спектральной характеристики
при нулевой частоте S(0) биполярного импульса может
рассматриваться, как один из параметров, характеризую
щих эффективность и безопасность дефибриллирующе
го воздействия.
11. Востриков В. А., Горбунов Б. Б. Сравнительный анализ частотных
характеристик дефибриллирующих импульсов биполярной фор
мы. Клинич. анестезиология и реаниматология 2004; 1 (3): 16—18.
12. ГОСТ Р 5267.492 (МЭК 6012483). ИЗДЕЛИЯ МЕДИЦИН
СКИЕ ЭЛЕКТРИЧЕСКИЕ Ч.2. Частные требования безопаснос
ти к дефибрилляторам и дефибриллятораммониторам.
13. ДСТУ 39962000 Дефибрилляторы и дефибрилляторымониторы. Об
щие технические требования. Киев: ГОСТСТАНДАРТ Украины; 2001.
14. IEC STANDARD. Publ.60124. Pt. 2: Particular requirements for the
safety of cardiac defibrillators and defibrillatormonitors; 1983.
15. INTERNATIONAL STANDARD IEC 6060124, 2 ed. 200208.
Medical electrical equipment — Pt. 2—4: Particular requirements for
the safety of cardiac defibrillators.
16. Венин И. В., Гонопольский О. Л., Смеpдов А. А. Исследование pазpяд
ного контуpа дефибpиллятоpов. В кн.: Новости медицинской тех
ники. М.; 1982. 28—32.
17. Schuder J. C., Rahmoeller G. A., Nellis S. H. et al. Transthoracic ventric
ular defibrillation with very high amplitude rectangular pulses. J. Appl.
Physiol. 1967; 22: 1110—1114.
18. Schuder J. C. The role of an engineering oriented medical research group in
developing imported methods and devices for achieving ventricular defibril
lation: The University of Missouri experience. Pace 1993; 16 (Рt. 1): 95—124.
19. Swerdlow Ch. D., Fan W., Brewer J. E. ChargeBurping theory correctly
predicts optimal ratios of phase duration for biphasic defibrillation
waveforms. Circulation 1996; 94: 2278—2284.
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Поступила 19.03.07
117
www.niiorramn.ru
ВРЕМЕННАЯ ЭЛЕКТРОКАРДИОСТИМУЛЯЦИЯ
В КОРРЕКЦИИ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ БРАДИКАРДИИ
В. Э. Хороненко, Н. А. Осипова, А. В. Бутенко, Е. В. Первова1, И. В. Дроздов1
ФГУ Московский научноисследовательский онкологический институт им. П. А. Герцена Росмедтехнологий,
Отделение анестезиологии и реанимации
1
ФГУ Институт хирургии им. А. В. Вишневского Росмедтехнологий,
Отделение хирургического лечения сложных нарушений ритма сердца и электрокардиостимуляции
Temporary Pacing in the Correction of Drug+Induced Bradycardia
V. E. Khoronenko, N. A. Osipova, A. V. Butenko, Ye. V. Pervova1, I. V. Drozdov1
Department of Anesthesiology and Reanimatology,
P. A. Herzen Moscow Research Oncological Institute,
Russian Agency for Medical Technologies
1
Department of Surgical Treatment for Complicated Cardiac Arrhythmias and Pacing,
A. V. Vishnevsky Institute of Surgery, Russian Agency for Medical Technologies
Цель исследования — снижение риска хирургического лечения гериатрического контингента онкологических боль+
ных с тяжелыми сопутствующими сердечно+сосудистыми (СС) заболеваниями путем дифференцированного интра+ и
послеоперационного использования электрокардиостимуляционных (ЭКС) технологий для коррекции опасных нару+
шений сердечного ритма и проводимости. Материалы и методы. Исследовано 208 пациентов (средний возраст
72,0±5,8), получающих пульсурежающую кардиотропную терапию для компенсации СС расстройств, которым в ус+
ловиях мультимодальной общей анестезии выполняли обширные оперативные вмешательства по поводу злокачест+
венных новообразований брюшной полости и малого таза, преимущественно III стадии в радикальном объеме (дли+
тельность в среднем 4,2±1,6 ч). Выбор метода ЭКС осуществляли в зависимости от характера аритмии и наличия
блокады атрио+вентрикулярного (АВ) проведения. Результаты. На фоне СС терапии брадикардия с ЧСС от 44 до 57
в мин выявлена у 34,1% (71 больной), нарушение АВ проведения — у 4,35% (9), проба с атропином показала отрица+
тельный результат у 31,3% (67 больных). Периоперационная ЭКС+коррекция брадикардии потребовалась 58 паци+
ентам (27,9%), из них 46 не имели нарушений АВ проведения, что позволило использовать чреспищеводную электро+
кардиостимуляцию предсердий (ЧПЭСП). 12+ти пациентам с нарушением АВ проведения и брадисистолией на фоне
постоянной формы фибрилляции предсердий во время операции и в ранние сроки после нее осуществляли эндокар+
диальную ЭКС. В послеоперационном периоде продолжение длительной (более 20 часов) ЧПЭСП в асинхронном ре+
жиме потребовалось 7+и пациентам. Всем исследованным больным были выполнены обширные оперативные вмеша+
тельства запланированного объема. СС осложнений, в том числе осложнений ЭКС, ни у одного пациента не отмечено.
Заключение. Методы временной ЭКС эффективны в коррекции критических нарушений кровообращения на этапах
хирургического лечения у пожилых пациентов со стойкой брадикардией медикаментозного генеза на фоне лечения
кардиотропными препаратами. Ключевые слова: гериатрический пациент, анестезия, операция, кардиотропная тера+
пия, брадикардия, электрокардиостимуляция.
Objective: to reduce the risk from surgical treatment in geriatric cancer patients with severe concomitant cardiovas+
cular (CV) diseases through the differentiated intra+ and postoperative use of pacing technologies for correction of
life+threatening cardiac rhythm and conduction disturbances. Subjects and methods. Two hundred and eight patients
(mean age 72.0±5.8 years) receiving pulse+reducing cardiotropic therapy to compensate for CV disorders, who had
undergone extensive radical surgical interventions for abdominal and small pelvic malignancies of mainly Stage III
(mean duration 4.2±1.6 hours) under multimodal general anesthesia, were examined. A pacing technique was chosen
depending on the pattern of arrhythmia and antrioventricular (AV) block. Results. During CV therapy, bradycardia at
a heart rate of 44 to 57 beats per min was identified in 71 (34.1%) patients. Perioperative pacing correction of brady+
cardia was required in 58 (27.9%) patients, of them 46 had no AV conduction disturbances, which permitted the use
of transesophageal atrial pacing (TEAC). Endocardial pacing was performed in 12 patients with impaired AV conduc+
tion and bradysystole in the presence of persistent atrial fibrillation during and early after surgery. In the postopera+
tive period, it was necessary to continue long+term (more than 20 hours) TEAC in the asynchronous mode in 7
patients. Extensive surgical interventions of the planned volume were made in all the patients being examined. None
patient had any CV events, including pacing complications. Conclusion. Temporary pacing techniques are effective in
correcting critical circulatory disorders during surgical treatment in elderly patients with persistent drug+induced
bradycardia when they are treated with cardiotropic drugs. Key words: geriatric patient, anesthesia, operation, car+
diotropic therapy, bradycardia, pacing.
В последние годы среди пациентов онкологичес
кого профиля неуклонно растет число лиц пожилого и
118
старческого возраста [1], в том числе старше 70 лет,
нуждающихся в выполнении оперативного вмешатель
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Дефибрилляция и электрокардиостимуляция
ства, которое часто является единственным вариантом
радикального лечения. Большинство из них имеют се
рьезные сопутствующие сердечнососудистые (CC) за
болевания: ИБС, артериальную гипертонию (АГ) тяже
лого течения, состояние после перенесенного инфаркта
миокарда (ИМ), синдром слабости (СССУ) и дисфунк
цию синусового узла (ДСУ), нарушения ритма сердца и
проводимости [2—4]. Наличие этих заболеваний явля
ется существенным ограничением для выполнения опе
рации, так как сопряжено с высоким риском развития
фатальных осложнений на любом этапе хирургического
лечения.
Для компенсации имеющихся СС расстройств по
жилые пациенты получают терапию антигипертензив
ными, антиангинальными и антиаритмическими препа
ратами, прежде всего блокаторами βадренергических
рецепторов и антагонистами кальция недигидропери
динового ряда, оказывающими существенное угнетаю
щее воздействие на синусовый узел и проводящую сис
тему сердца (ПСС). Действие этих препаратов
направлено на облегчение работы миокарда, снижение
его потребности в кислороде и обусловлено уменьше
нием симпатических влияний на сердце и сосуды. Это
проявляется снижением частоты сердечных сокраще
ний (ЧСС), замедлением проведения импульса, сниже
нием сосудистого тонуса, что является оптимальным в
повседневной жизни, но может быть опасным во время
операции ввиду возможного усугубления этих эффек
тов при взаимодействии со средствами анестезии. Не
избежным побочным результатом такого взаимодейст
вия являются брадикардия и гипотензия, которые
могут носить угрожающий для жизни пациента харак
тер, однако отмена СС терапии перед операцией крайне
нежелательна, так как приводит к декомпенсации име
ющихся расстройств и неоправданно повышает риск
развития сердечнососудистых осложнений (ССО) [5,
6]. Медикаментозная брадикардия, обусловленная дли
тельным систематическим приемом СС препаратов,
особенно βадреноблокаторов, как правило, не устраня
ется холинолитиком атропином, а использование для ее
компенсации симпатомиметиков, увеличивает потреб
ность скомпрометированного ишемией миокарда в кис
лороде и, вместо желаемого результата в виде увеличе
ния ЧСС и стабилизации гемодинамики, может
привести к развитию острого коронарного синдрома
(ОКС) и различного вида аритмий [7, 8].
Вышеуказанные аспекты: возраст пациентов, на
личие СС патологии, необходимость пролонгирован
ной кардиотропной терапии, поддерживающей состоя
ние компенсации СС расстройств — с одной стороны, и
устойчивая к атропину брадикардия медикаментозного
генеза, требующая специальных методов коррекции — с
другой, представляют проблему выбора правильной
тактики подготовки и анестезиологического обеспече
ния больших по объему онкологических оперативных
вмешательств и определяют высокий операционноане
стезиологический риск. Поэтому в повседневной прак
тической работе мы нередко встречаем возрастных па
циентов, которым отказывают в хирургическом лече
нии онкологических заболеваний даже в профильных
учреждениях.
В МНИОИ им. П. А. Герцена ежегодно выполня
ется более 2 000 оперативных вмешательств, из них 15%
у пациентов старше 70 лет, причем за последние пять
лет доля возрастных пациентов увеличилась в 1,5 раза.
Подобная статистика направила коллектив сотрудни
ков отделения анестезиологии и реанимации на поиск
путей оптимизации периоперационного ведения гериа
трических пациентов с сопутствующими СС заболева
ниями с целью уменьшения риска ССО на этапах хи
рургического лечения и расширения показаний к нему.
Нами предпринята разработка специальной тактики,
включающей предоперационную подготовку с целена
правленным назначением необходимой кардиальной
терапии для коррекции имеющихся СС расстройств и
предупреждения развития декомпенсации кровообра
щения во время анестезии, операции и в раннем после
операционном периоде, и дифференцированную интра
и послеоперационную немедикаментозную (электро
кардиостимуляционную) коррекцию нарушений сер
дечного ритма и проводимости в случае их возникнове
ния на фоне действия СС препаратов и средств
анестезии.
В анестезиологической практике у пациентов со
слабостью и дисфункцией синусового узла и нарушени
ями атриовентрикулярного (АВ) проведения обычно
используется интра и послеоперационная внутрисер
дечная электрокардиостимуляция (ЭКС) с помощью
временного искусственного водителя ритма (ИВР) по
сле предварительной трансвенозной имплантации эн
докардиального электрода в условиях специализиро
ванных кардиохирургических стационаров [9].
В нашей практике до недавнего времени пациен
тов с высоким риском развития критической брадикар
дии также направляли к специалистам по кардиохирур
гии с целью имплантации внутрисердечного электрода
для осуществления временной ЭКС на этапах хирурги
ческого лечения. Однако, в связи с увеличением часто
ты развития этих состояний, связанных с постоянным
приемом кардиотропных препаратов и возросшей по
требностью в их коррекции, подобная практика стала
непригодной для условий онкологического стационара,
так как неоправданно затягивала сроки выполнения
оперативного вмешательства, ухудшая прогноз онколо
гического заболевания.
Учитывая эти обстоятельства, в условиях отделе
ния хирургического лечения сложных нарушений рит
ма сердца и электрокардиостимуляции Института хи
рургии им. А. В. Вишневского РАМН, освоена методика
трансвенозной имплантации временных ЭКС и, после
приобретения соответствующего оборудования, с 2004 г.
осуществляется их установка на период анестезии и
операции в МНИОИ им. П. А. Герцена. Наряду с этим,
во время операции и в раннем послеоперационном пе
риоде используется неинвазивная методика стимуля
ции сердца — длительная чреспищеводная электрости
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
119
www.niiorramn.ru
Таблица 1
Распределение больных по характеру оперативного вмешательства
Характер операции
Количество
Радикальная простатэктомия
Цистпростатвезикулэктомия с пластикой мочевого резервуара сегментом тонкой кишки
Цистпростатвезикулэктомия с выведением мочеточников на кожу
Резекция мочевого пузыря с лимфаденэктомией
Нефрадреналэктомия с парааортальной лимфаденэктомией
Резекция почки
Гастрэктомия с лимфаденэктомией чрезбрюшинным доступом
Дистальная субтотальная резекция желудка
Правосторонняя гемиколэктомия
Правосторонняя гемиколэктомия с правосторонней гемигепатэктомией
Левосторонняя гемиколэктомия
Резекция сигмовидной кишки
Передняя резекция прямой кишки
Брюшнопромежностная экстирпация прямой кишки
Брюшноанальная резекция прямой кишки с низведением сигмовидной кишки
Экстирпация матки с придатками, субтотальная резекция большого сальника
Всего
муляция предсердий (ЧПЭСП), которая применяется
нами в случаях, когда брадикардия не сопровождается
нарушениями АВ проведения, и отсутствуют другие
противопоказания для проведения ЧПЭСП (заболева
ния пищевода и носоглотки, постоянная форма фиб
рилляции предсердий (ФП), нестабильная стенокар
дия). Кроме того, нами исследуется возможность
использования ЧПЭСП для интраоперационной кор
рекции суправентрикулярных реципрокных аритмий. В
литературе мы встретили единственное упоминание
[10] о целесообразности интраоперационного использо
вания ЧПЭСП для коррекции брадикардии, обуслов
ленной СССУ. Примеров применения данной методики
для купирования суправентрикулярных тахиаритмий
во время проведения некардиальных операций кардио
логическим больным в доступной нам литературе не
встретилось.
Материалы и методы
Исследование выполнено у 208 пациентов в возрасте от 67
до 82 лет (средний возраст 72,0±5,8), среди них мужчин — 124,
женщин — 84, которым в условиях мультимодальной общей
анестезии (диазепам, пропофол, фентанил, кетамин) в сбалан
сированных дозах выполнялись большие по объему оператив
ные вмешательства по поводу злокачественных новообразова
ний брюшной полости и малого таза, преимущественно III
стадии (табл. 1). Длительность операций составила в среднем
4,2±1,6 ч., кровопотеря 1150±497 мл. По характеру основного
заболевания преобладали пациенты с раком предстательной
железы, почки, мочевого пузыря, различных отделов желудка
и толстой кишки.
По исходному физическому состоянию все пациенты от
носились к 3—4 категориям тяжести ASA и II—III классам по
многофакторному клиническому Индексу Сердечного Риска
[11], т. к. имели серьезные сопутствующие заболевания СС си
стемы.
Принимая во внимание опыт широкомасштабных иссле
дований, посвященных изучению влияния кардиотропных
препаратов различных классов на выживаемость пациентов с
заболеваниями СС системы [12—17], для снижения риска
развития интра и послеоперационных ССО и связанной с
ними периоперационной летальности, большинству больных
(204) на этапе подготовки к оперативному вмешательству на
120
46
7
8
12
20
13
14
25
9
1
8
11
12
6
2
14
208
значалось лечение блокаторами адренергических βрецепто
ров, а в случаях противопоказаний к приему препаратов этой
группы (ХОБЛ, бронхиальная астма, тяжелая степень атеро
склероза периферических артерий) — блокаторами каналов
Са2+ недигидроперидинового ряда (4), направленное на ком
пенсацию имеющихся расстройств кровообращения. Ряд па
циентов (9), страдающих пароксизмальной формой ФП, для
профилактики развития пароксизмов аритмии получали
амиодарон (2,5—3 мг/кг в сутки).
Помимо вышеупомянутой терапии пациенты получали в
эффективных дозах препараты, нормализующие липидный об
мен (статины), улучшающие метаболизм миокарда (тримета
зидин) и антиагреганты (тромбо асс, трентал). За трое суток до
операции под контролем МНО осуществляли перевод боль
ных с антиагрегантной на антикоагулянтную терапию низко
молекулярным гепарином (надропарин, эноксапарин).
Показания к использованию немедикаментозных (элект
рокардиостимуляционных) методов для предупреждения,
коррекции брадикардии и развития критических нарушений
гемодинамики в интра и послеоперационном периоде уста
навливали в зависимости от характера ритма сердца и нали
чия блокады АВ проведения. При отсутствии ФП и удлине
ния интервала PQ у пациентов с брадикардией, устойчивой к
действию атропина, использовали ЧПЭСП на этапах анесте
зии и операции и, при необходимости, в послеоперационном
периоде. В зависимости от исходных значений ЧСС стимуля
цию предсердий осуществляли с частотой от 55 до 60
имп/мин в асинхронном режиме. Параметры стимулирующе
го чреспищеводного импульса: амплитуда 12—16 мА, дли
тельность 10 мс. Пищеводный электрод для стимуляции
предсердий устанавливали через носоглотку под контролем
ЭКГ сразу после вводной анестезии. Введение электрода до
начала вводной анестезии сопряжено с последующими не
удобствами масочной вентиляции и интубации трахеи, одна
ко 2 пациентам установление электрода и начало стимуляции
предсердий выполнено до введения препаратов для анесте
зии, ввиду поступления в операционную с брадикардией с
ЧСС 39—40 имп/мин. Брадикардия сопровождалась сниже
нием АД до 95—85/65—55 мм рт.ст., которое после начала
временной кардиостимуляции вернулось к обычным величи
нам. После восстановления собственного сердечного ритма с
ЧСС не ниже исходных значений пищеводный электрод уда
ляли, предварительно переводя стимуляцию из асинхронной
в режим «по требованию».
В случаях выявления блокады предсердножелудочкового
проведения или брадисистолии при постоянной форме ФП ис
пользовали временную внутрисердечную ЭКС с предваритель
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Дефибрилляция и электрокардиостимуляция
Таблица 2
Показатели центральной гемодинамики у пациентов с брадикардией и чреспищеводной электростимуляцией
предсердий на этапах анестезии и операции (n=46)
Параметры ЦГ
АДс, мм рт. ст.
АДд, мм рт. ст.
АДср., мм рт. ст.
ЧСС, уд в 1 мин
СИ, л/(мин•кв•м)
УИ, мл/кв. м
МСЛЖ, Вт
ОПСС, дин•см5•с
Значение показателей на этапах анестезии и операции
без ЭКС
на фоне ЧПЭС предсердий
после
после индукции после индукции травматичный
окончание
премедикации
анестезии
анестезии
этап
операции
147±26
84±14
105±16
62±16
3,0±0,3
44±11
3,7±1,1
1327±196
122±24
72±13
87±15
54±6
2,3±0,3*
34±4
2,9±0,3
1487±202
132±24
78±12
96±14
60±5
2,9±0,2
39±2
4,1±0,4
1272±183
146±20
86±14
107±19
60±5
3,0±0,2
45±9
5,1±1,5
1367±219
145±21
83±14
104±15
60±5
3,0±0,2
44±9
5,0±1,1
1357±203
без ЭКС
окончание
операции
126±18
82±12
97±13
53±5
2,8±0,2
38±9
3,1±1,5
1367±219
Примечание. Здесь и в табл. 3: * — p<0,05 по сравнению с исходным фоном; АДс — артериальное давление систолическое, АДд
— артериальное давление диастолическое, АДср. — артериальное давление среднее, ЧСС — частота сердечных сокращений, СИ
— сердечный индекс, УИ — ударный индекс, МСЛЖ — мощность сокращений левого желудочка, ОПСС — общее перифериче
ское сопротивление сосудов.
ной имплантацией электрода в правый желудочек сердца. Нака
нуне или утром в день операции, через подключичную вену в
верхушку правого желудочка сердца под контролем электронно
оптического преобразователя (ЭОП) устанавливали биполяр
ный электрод для временной кардиостимуляции. Параметры и
режим стимуляции (асинхронный или «по требованию») подби
рались индивидуально, в зависимости от выраженности бради
кардии. Электрод удаляли на 3—4й день послеоперационного
периода при восстановлении привычной для пациента ЧСС.
Поликомпонентное анестезиологическое обеспечение
осуществляли после предварительной премедикации (диазе
пам, атропин, баралгин) по принятой в институте методике с
использованием препаратов для внутривенной (диазепам, про
пофол, фентанил, кетаминмикродозы) и ингаляционной (за
кись азота) анестезии [18—21].
Для оценки состояния пациентов во время анестезии и
операции использовали мониторинг параметров центральной
гемодинамики (ЦГ) с помощью комплекса аппаратнопро
граммного неинвазивного исследования методом объемной
компрессионной осциллометрии КАП ЦГосм«Глобус» (Рос
сия). Определяли следующие параметры: АД систолическое,
АД диастолическое, АД среднее, сердечный индекс (СИ),
ударный индекс (УИ), общее периферическое сопротивление
сосудов (ОПСС), мощность сокращения левого желудочка
(МСЛЖ). Измерения проводили на нескольких этапах: до на
чала анестезии в покое, после вводной анестезии до и после на
чала ЭКС, на высоте операционной травмы (в период мобили
зации опухоли и активной кровопотери) и по окончании
вмешательства на этапе ушивания операционной раны. Дан
ные ЧСС, АД, EtCO2, ЭКГ в 12ти отведениях и пульсовой ок
симетрии фиксировали в непрерывном режиме с помощью мо
нитора пациента DASH 3000 GE Medical systems (версия 5,
США) и девятиканального компьютеризированного кардио
анализатора ЭК9Ц01«Кард» (Россия).
Полученные данные обработаны на компьютере с помо
щью стандартного пакета статистических программ Microsoft
Excel и Statistica 6.0 for Windows (StatSoft Inc.,USA). Провер
ка нормальности распределения исследуемых признаков осу
ществлена с помощью критерия ШапироУилка. Сравнение
средних показателей производили с помощью методов вариа
ционной статистики медикобиологического профиля.
Результаты и обсуждение
Всем исследованным больным, в связи с распрост
раненностью онкологического процесса, были выполне
ны обширные оперативные вмешательства запланиро
ванного объема.
В предоперационном периоде на фоне терапии, на
правленной на коррекцию имеющихся нарушений крово
обращения СС препаратами, оказывающими угнетающее
влияние на синусовый узел и ПСС, брадикардия с ЧСС от
44 до 57 имп/мин выявлена у 34,1% (71 больной). Наруше
ние АВ проведения разной степени выраженности, требу
ющее интра и послеоперационной коррекции, зарегистри
ровано у 4,35% (9 больных). Из них 2 пациента исходно
имели АВ блокаду I степени (интервал PQ > 220 мс), у 7и
— замедление АВ проведения (интервал PQ>200 мс) раз
вилось на фоне СС терапии. У 3х пациентов с постоянной
формой ФП имела место нормобрадисистолия, способная
усугубиться во время анестезии и операции. Проба с холи
нолитиком атропином показала отрицательный результат
(увеличение ЧСС почти в 1,5 раза) у 31,3% (67) исследо
ванных больных.
Коррекция брадикардии на этапах анестезии, опе
рации и в послеоперационном периоде потребовалась
58и пациентам (27,9%), из них 46 не имели нарушений
АВ проведения, что позволило использовать ЧПЭСП.
12и пациентам с нарушением АВ проведения и бради
систолией на фоне постоянной формы ФП во время
операции и в ранние сроки после нее осуществляли
внутрисердечную временную ЭКС.
На фоне постоянной стимуляции предсердий по
казатели кровообращения на всем протяжении анесте
зии и операции сохранялись в пределах нормальных
значений (табл. 2). Нарушений сердечного ритма и
ишемических изменений на ЭКГ на фоне временной
стимуляции не отмечено.
Течение ИБС у 2х пациентов сопровождалось час
той (>5 в 1 мин) наджелудочковой экстрасистолией, кото
рая была купирована до операции назначенной антиарит
мической терапией. Однако во время анестезии появились
эпизоды наджелудочковой би и тригеминии с дефицитом
пульса 2:1 и гемодинамической нестабильностью в виде
тенденции к гипотонии, со снижением АД на 20% от ис
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
121
www.niiorramn.ru
Таблица 3
Показатели центральной гемодинамики у пациентов с брадикардией и внутрисердечной временной
электрокардиостимуляцией на этапах анестезии и операции (n=12)
Параметры ЦГ
АДс, мм рт. ст.
АДд, мм рт. ст.
АДср., мм рт. ст.
ЧСС, уд в 1 мин
СИ, л/(мин•кв•м)
УИ, мл/кв. м
МСЛЖ, Вт
ОПСС, дин•см5•с
Значения показателей на этапах анестезии и операции
без ЭКС
на фоне ВЭКС
после
после индукции после индукции травматичный
окончание
премедикации
анестезии
анестезии
этап
операции
157±22
86±12
111±14
64±9
3,0±0,2
42±4
4,1±0,8
1382±78
132±20
78±13
94±15
55±6
2,4±0,3
34±9
3,0±0,3
1272±182
146±24
86±14
107±17
60±5
3,7±0,3
42±8
4,9±0,5
1375±186
ходных значений. Аритмия оказалась устойчивой к внут
ривенному введению верапамила (0,07—0,1 мг/кг), даль
нейшее увеличение дозы антиаритмиков на фоне дейст
вия препаратов анестезии могло привести к нарушениям
АВ проведения, поэтому для коррекции аритмии прибег
ли к учащающей ЧПЭСП. При проведении ЧПЭСП с ча
стотой стимуляции 90—100 имп/мин нарушения ритма
были устранены. Далее, до окончания операции, ЧПЭСП
проводилась с ЧС 70 имп/мин. Гемодинамических нару
шений отмечено не было.
В послеоперационном периоде длительная (более
20 часов) ЧПЭСП в асинхронном режиме потребова
лась 7и пациентам. Собственный ритм у этих больных
в первые часы после операции не превышал 40
имп/мин, что требовало постоянной коррекции. У 1го
из них на фоне многолетнего лечения βадреноблокато
рами выраженная брадикардия сохранялась в течение
1х суток после операции: через 3 ч после операции за
регистрирована ЧСС 28 имп/мин, через 6 ч — 32
имп/мин, через 12 ч — 40 имп/мин, через 24 ч — восста
новление исходных показателей ритма (46). Временное
прекращение стимуляции приводило к снижению АД
ниже 100/70 мм рт. ст. с последующим восстановлени
ем при возобновлении стимуляции, ввиду чего ЧПЭСП
проводилась до полного восстановления исходных зна
чений ЧСС. В наших наблюдениях ЧПЭСП по дли
тельности не превышала 24 ч после операции, среднее
время послеоперационной стимуляции составило
12,1±4,6 ч. К концу 1х суток после операции у всех
больных показатели кардиодинамики вернулись к ис
ходным значениям, что позволило закончить ЧПЭСП и
удалить пищеводный электрод. Сердечнососудистых
осложнений, в том числе осложнений временной кар
диостимуляции, ни у одного пациента не отмечено.
Пациентам с нарушением АВ проведения (9), по
стоянной формой ФП (3), сопровождающейся брадиси
столией, временную кардиостимуляцию осуществляли
с помощью ИВР и имплантированного в правый желу
дочек биполярного электрода на протяжении всего пе
риода анестезии и первых суток после операции (12). В
зависимости от исходного снижения ЧСС режим вре
менной стимуляции этим больным выбирался либо
асинхронный, либо «по требованию», а частота стиму
122
150±16
89±12
110±12
60±5
3,6±0,2
41±9
5,1±1,5
1387±211
142±21
81±13
101±13
60±5
3,3±0,2
44±9
4,7±1,3
1367±213
без ЭКС
окончание
операции
148±13
84±12
105±11
54±5
2,9±0,2
37±10
3,7±1,3
1397±189
ляции не превышала +10 имп/мин от исходных значе
ний частоты ритма сердца. Параметры ЭКГ и показате
ли гемодинамики у этих пациентов не имели сущест
венных отличий от аналогичных параметров,
полученных у больных на фоне ЧПЭСП (табл. 3).
Среднее время временной эндокардиальной сти
муляции составило 52±24 ч (от 18 до 86 ч). Нарушений
кровообращения и других отклонений от нормального
течения послеоперационного периода не было.
У большинства больных перед началом анестезии от
мечалась умеренно выраженная изолированная систоличе
ская артериальная гипертензия с недостаточной проходи
мостью прекапиллярного русла, которая нивелировалась
действием общих анестетиков. После вводной анестезии
наблюдалась тенденция к снижению ЧСС, СИ и УИ и ком
пенсаторному повышению ОПСС. При этом статистически
значимым было только снижение СИ на 23% от исходных
величин. С момента начала временной ЭКС СИ возрастал,
и все показатели ЦГ, на фоне адекватного и своевременного
восполнения интраоперационной кровопотери, сохраня
лись стабильными на всем протяжении оперативного вме
шательства. По окончании операции, по мере разрешения
действия общих анестетиков, в большинстве случаев от
дальнейшего использования ЭКС можно было отказаться в
силу обратимости медикаментозно обусловленной бради
кардии. В отсутствии стимуляции показатели ЦГ несколь
ко снижались, однако сохранялись в пределах нормальных
значений. Ввиду небольшого количества наблюдений ста
тистически значимых отличий в большинстве приведен
ных наблюдений не выявлено.
Заключение
Проведенное исследование показало, что при посто
янной терапии кардиотропными препаратами, прежде
всего βадреноблокаторами в эффективных дозах, при
мерно у трети пациентов развивается медикаментозная
брадикардия, устойчивая к действию холинолитиков.
Снижение ЧСС связано в большей степени с подавлением
активности синусового узла и лишь в единичных случаях
обусловлено замедлением АВ проведения. Для преду
преждения и коррекции критических нарушений крово
обращения во время проведения анестезии, операции и в
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Дефибрилляция и электрокардиостимуляция
ранний период после хирургических вмешательств у по
жилых пациентов с брадикардией медикаментозного гене
за, устойчивой к атропину, хороший результат дает вре
менная электростимуляция миокарда. В зависимости от
характера брадикардии и состояния предсердножелудоч
кового проведения, необходимо дифференцированное
применение чреспищеводной или внутрисердечной вре
менной стимуляции. Все исследованные нами больные,
которым проводили чреспищеводную стимуляцию пред
сердий, благополучно перенесли запланированный объем
оперативного вмешательства и не имели нарушений гемо
динамики и сердечнососудистых осложнений. Метод не
требует дорогостоящих расходных материалов и инвазив
ных манипуляций, что выгодно отличает его от временной
внутрисердечной кардиостимуляции, однако, наличие
фибрилляции предсердий, АВ блокады или заболеваний
пищевода и носоглотки ограничивает возможности при
менения ЧПЭСП. При вышеперечисленных патологичес
ких состояниях показана имплантация временного эндо
кардиального электрода в правый желудочек с
последующей стимуляцией сердца с помощью временного
ИВР. К числу недостатков ЧПЭСП можно отнести воз
можное смещение электрода при изменениях положения
тела пациента, акте глотания, а также невозможность од
новременной установки назогастрального зонда, который
часто бывает необходимым для контроля желудочного от
деляемого и декомпрессии желудка, а в ряде случаев для
послеоперационного кормления пациентов (операции на
органах ЖКТ). Однако смещение электрода возможно и
при эндокардиальном его расположении. В наших наблю
дениях мы однократно столкнулись с подобной ситуацией
и осуществили экстренную коррекцию положения элект
рода под контролем ЭКГ.
Выполненное нами исследование показало, что
ЧПЭСП эффективна и может широко использоваться
наряду с временной эндокардиальной стимуляцией для
предотвращения брадикардии, в том числе у пациентов
с серьезной сопутствующей сердечнососудистой пато
логией без риска ее усугубления. Кроме того, метод ока
зался также эффективным для интраоперационной кор
рекции гемодинамически значимых наджелудочковых
аритмий. Применение ЧПЭСП возможно не только при
необходимости анестезиологического обеспечения дли
тельных по времени оперативных вмешательств, но и в
раннем послеоперационном периоде.
Дифференцированный подход к осуществлению
различных методов временной электрокардиостимуля
ции для интра и послеоперационной коррекции бради
кардитических нарушений ритма сердца в условиях на
шего института позволил обеспечить безотлагательное
выполнение оперативных вмешательств по поводу он
кологических заболеваний пациентам, которым в дру
гих учреждениях было отказано ввиду высокого риска
развития ССО, в том числе остановки кровообращения.
Литература
11. Аmer. college of physician. Ann. Inter. Med. 1997; 127: 309.
1.
Здоровье пожилых. Докл. Комитета экспертов ВОЗ. Женева: Все
мирн. орг. здравоохранения; 2002.
2.
Буров Н. Е. Основы анестезии и интенсивной терапии в гериатрии.
Клинич. геронтология 2003; 9, 2: 4—6.
3.
Гурьянов В. А. Единая концепция совершенствования принципов
оценки степени операционноанестезиологическоо риска, структу
ризации предоперационной подготовки и компонентности анесте
зии. Вестн. интенс. терапии 2003; 2: 26—29.
4.
Mangano D. T., Goldman L. Preoperative assessment of the patient with
known or suspected coronary disease. N. Engl. J. Med. 1995; 333: 1750.
5.
Малышев В. Д., Андрюхин И. М., Омаров Х. Т. и др. Проблемы безо
пасности анестезии у хирургических больных общего профиля с
сопутствующей гипертонической болезнью и ишемической болез
нью сердца. Анестезиология и реаниматология 1997; 4: 4—7.
6.
Малышев В. Д., Свиpидов С. В., Макаpова Т. С. К вопpосу взаимодей
ствия общих анестетиков, аналгетиков и гипотензивных
пpепаpатов. Анестезиология и реаниматология 1998; 5: 28—32.
7.
Голицын С. П. Антиаритмические средства. В кн.: Чазов Е. И., Бе
ленков Ю. Н. (ред.) Рациональная фармакотерапия сердечнососу
дистых заболеваний. М.: Литтерра; 2005. 602.
8.
Мареев В. Ю. Адреномиметики. В кн.: Чазов Е. И., Беленков Ю. Н.
(ред.) Рациональная фармакотерапия сердечнососудистых заболе
ваний. М.: Литтерра; 2005. 137.
9.
Свиридов С. В., Веденина И. В., Блинов С. А. Анестезия у больных с
имплантированным водителем ритма при лапароскопических хо
лецистэктомиях. В кн.: Материалы 4 науч.практ. конф. Безопас
ность больного в анестезиологииреаниматологии. М.; 2006. 30—31.
10. Рябов Г. А., Фоминых В. П., Дрогайцев А. Д. и др. Изменение функ
ционального состояния синусового узла и атриовентрикулярной
проводимости в условиях нейролептаналгезии. Анестезиология и
реаниматология 1986; 3: 3—5.
12. ACC/AHA/ACPACIM Guidelines for the management of patients
with chronic stable angina. A report of the american college of cardiol
ogy/ american heart associationa task force оn practice guidelines. J.
Am. Coll. Cardiol. 2003; 41: 159—168.
13. CIBISII Investigators and committees. The cardiac insufficiency biso
prolol study II (CIBISII): a randomized trial. Lancet 1999; 353: 9—13.
14. Dahlof B., Devereux R. B., Kjeldsen S. et al. Cardiovascular morbidity
and mortality in the losartan intervention for endpoint reduction in
hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet
2002; 359: 995—1003.
15. McAlister F. A., Teo K. K. Antiarrhythmic therapies for the prevention of
sudden cardiac death. Drugs 1997; 54 (2): 235—252.
16. MERITHF study group. Effect of metoprolol CR/HL in chronic heart
failure: metoprolol CR/HL randomised intervention trial in congestive
heart failure (MERITHF). Lancet 1999; 353: 2001—2007.
17. Opie L. H. Myocardial protection by calcium antagonists. N.Y.: Autors
Publishing House; 1994. 195.
18. Осипова Н. А. Антиноцицептивные компоненты общей анестезии и
послеоперационной аналгезии. Анестезиология и реаниматология
1998; 5: 11—15.
19. Осипова Н. А. Психотропные и гипнотические средства в анестези
ологии. В кн.: Эволюция, свойства, выбор. Лекции и программные
доклады 7 Всерос. съезда анестезиологов и реаниматологов. СПб.;
2000. 65—67.
20. Осипова Н. А. Фундаментальные основы комплексной анестезио
логической защиты пациента. Там же. 67—72.
21. Осипова Н. А., Петрова В. В., Береснев В. А. и др. Профилактическая
аналгезия — новое направление в анестезиологии. Рождение и раз
витие идеи в работах коллектива МНИОИ им. П. А. Герцена. Анес
тезиология и реаниматология 1999; 6: 13—19.
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Поступила 30.03.07
123
www.niiorramn.ru
ПРОЦЕССЫ КАТАБОЛИЗМА
У КАРДИОХИРУРГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ
В. В. Ломиворотов
ФГУ Новосибирский научноисследовательский институт
патологии кровообращения им. акад. Е. Н. Мешалкина
Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию;
Отдел анестезиологии и реаниматологии
Catabolic Processes in Cardiosurgical Patients
V. V. Lomivorotov
Department of Anesthesiology and Reanimatology,
Ye. N. Meshalkin Novosibirsk Research Institute of Circulatory Pathology,
Federal Agency for Health Care and Social Development
Цель исследования. Оценка процессов катаболизма и анаболизма у кардиохирургических больных при опера+
циях на сердце в условиях искусственного кровообращения. Материалы и методы. Обследован 71 пациент с
ишемической болезнью сердца и приобретенными пороками сердца, оперированных в условиях искусственно+
го кровообращения. В плазме крови определяли уровень кортизола, адреналина, инсулина, соматотропного
гормона и альбумина. Забор проб крови и сбор суточной мочи для определения суточной экскреции азота про+
водился на следующих этапах: 1 — до оперативного вмешательства; 2—1+е сутки после операции (п/о); 3—3+и
сутки п/о; 4—7+е сутки п/о; 5—14+е сутки п/о; 6—21+е сутки п/о. Результаты. Суточная экскреция азота у
больных ИБС до операции составила 10,4±1,0 г/сут. Достоверное увеличение экскреции азота на 66%, до
17,3±1,6 г/сутки (р<0,01), происходило к 3+м суткам послеоперационного периода. У больных ППС исходная
суточная экскреция азота с мочой составила 11,9±1,7 г/сутки. К 3+м суткам после операции происходило уве+
личение этого показателя в 1,4 раза — до 16,3±2,0 г/сутки. Достоверное увеличение суточной экскреции азота до
17,1±1,2 г/сутки происходило к исходу первой недели после операции (р<0,05), превышая исходные значения на
44%. Максимального уровня экскреция азота достигала к исходу 14+х суток после операции — 17,2±1,6 г/сутки
(р<0,05). К моменту выписки больных из стационара экскреция азота превышала исходный предоперационный
уровень на 23% (р>0,05). Увеличение суточной экскреции азота у кардиохиругических больных происходило на
фоне повышения концентрации стрессовых гормонов кортизола и адреналина. Заключение. Выраженность ката+
болических реакций после кардиохирургических вмешательств зависит от вида сердечной патологии. У больных
ишемической болезнью максимальная выраженность катаболических реакций регистрируется на третьи сутки
послеоперационного периода, тогда как у больных приобретенными пороками сердца продолжается до трех не+
дель после операции. Ключевые слова: катаболизм, анаболизм, суточная экскреция азота, кардиохирургические
вмешательства, искусственное кровообращение.
Objective: to evaluate catabolic and anabolic processes in cardiosurgical patients during heart operations under extra+
corporeal circulation. Subjects and methods. Seventy+one patients with coronary heart disease (CHD) and acquired
cardiac defects (ACD), who had been operated on under extracorporeal circulation, were examined. The plasma lev+
els of cortisol, adrenaline, insulin, growth hormone, and albumin were measured. For determination of daily nitrogen
excretion, blood and diurnal urine were sampled at the following stages: 1) before surgery; 2) postoperative (PO) day 1;
3) PO day 3; 4) PO day 7; 5) PO day 14; 6) PO day 21. Results. The preoperative daily nitrogen excretion in CHD
patients was 10.4±1.0 g/day. By PO day 3, there was a significant increase in nitrogen excretion by 66%, up to
17.3±1.6 g/day (p<0.01). In ACD patients, the baseline daily urinary nitrogen excretion was 11.9±1.7 g/day. By PO
day 3, there was a 1.4+fold increase in this index — up to 16.3±2.0 g/day. Daily nitrogen excretion significantly
increased up to 17.1±1.2 g/day by the end of the first PO week (p<0.05), by exceeding the baseline values by 44%.
Nitrogen excretion peaked by the end of PO days 14 (17.2±1.6 g/day (p<0.05). By hospital discharge, nitrogen excre+
tion was 23% greater than its baseline preoperative level (p>0.05). In cardiosurgical patients, an increase in daily
nitrogen excretion occurred with the elevated concentrations of the stress hormones cortisol and adrenaline.
Conclusion. The magnitude of catabolic reactions after cardiosurgical interventions depends on the type of cardiac
disease. In patients with CHD, the maximum catabolic reactions were recorded on PO day 3 whereas in those with
ACD, they continued within three weeks postoperatively. Key words: catabolism, anabolism, daily nitrogen excretion,
cardiosurgical interventions, extracorporeal circulation.
Оперативные вмешательства сопровождаются
активацией процессов катаболизма, которые являются
неотъемлемой частью ответной реакции организма на
стрессовое воздействие и зависят от степени тяжести
124
хирургической травмы [1]. Пионерские исследования
F. D. Moore в Гарвардской медицинской школе [2] при
вели к более полному пониманию процессов катабо
лизма в ответ на повреждение, включая оперативное
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Метаболические нарушения при критических состояниях
Таблица 1
Характеристика искусственного кровообращения и послеоперационного периода
у больных ишемической болезнью сердца и приобретенными пороками сердца
Показатель
Время ИК, мин
Температура, °С
Окклюзия аорты, мин
ИВЛ, час
Пребывание в послеоперационной палате, сутки
Время госпитализации после операции, сутки
вмешательство. Оперативные вмешательства сопро
вождаются усиленным протеолизом и увеличенной
экскрецией азота, величина потерь которого прямо
связана с тяжестью операционной травмы [3].
Кардиохирургические вмешательства, в силу спе
цифических причин их обеспечения, относятся к разряду
выраженной хирургической травмы, при которой ката
болические процессы занимают довольно продолжи
тельное время. Усиленная деградация белков при воздей
ствии на организм факторов операционной агрессии
имеет огромное биологическое значение. В первую оче
редь деградации подвергаются белки с закончившимся
периодом жизни, что дает возможность их замены новы
ми [4]. Кроме того, большая часть аминокислот после их
дезаминирования используется в процессах глюконеоге
неза, в значительной мере обеспечивая энергией интен
сивно протекающие в организме процессы [5].
Однако, несмотря на значительное количество ис
следований, посвященных метаболическим сдвигам у
кардиохирургических больных, данные, касающиеся
изучения процессов катаболизма у больных после кар
диохирургических вмешательств немногочисленны и
противоречивы [6, 7]. Кроме того, в литературе отсутст
вуют данные о катаболических процессах в послеопера
ционном периоде в зависимости от вида сердечной пато
логии. Между тем, успех оперативного вмешательства
во многом определяется дифференцированным подхо
дом к пациенту, который должен базироваться на ответ
ной реакции организма на хирургические воздействия.
Таким образом, целью настоящего исследования
явилась оценка процессов катаболизма и анаболизма у
кардиохирургических больных при операциях на серд
це в условиях искусственного кровообращения.
Материалы и методы
После получения разрешения этического комитета и ин
формированного согласия больных, был обследован 71 паци
ент с ишемической болезнью сердца (n=38 больных) и приоб
ретенными пороками сердца (n=33 больных), оперированных
в условиях искусственного кровообращения. Всем пациентам
ИБС выполнялась реваскуляризация миокарда, пациентам с
ППС проводилось протезирование клапанов сердца. Краткая
характеристика искусственного кровообращения и течения
послеоперационного периода у оперированных больных пред
ставлена в табл. 1.
В плазме крови определяли уровень кортизола, адрена
лина, инсулина, соматотропного гормона и альбумина. Забор
проб крови и сбор суточной мочи для определения суточной
экскреции азота проводился на следующих этапах: 1 — до
ИБС
ППС
104,7±6,4
32,3±0,1
61,3±2,8
12,4±0,6
2,1±0,1
17,8±0,5
115,1±5,4
31,9±0,4
81,9±3,4
17,6±1,3
4,2±0,3
24,6±0,8
оперативного вмешательства; 2—1е сутки после операции;
3—3и сутки п/о; 4—7е сутки п/о; 5—14е сутки п/о; 6—21е
сутки п/о.
Уровень гормонов в крови определяли иммунофермент
ным методом, используя для кортизола наборы реагентов фир
мы «АлкорБио» (Россия), инсулина — фирмы «DRG» (Герма
ния), соматотропного гормона (СТГ) — фирмы «ХЕМА»
(Россия). Для определения адреналина в крови использовали
метод высокоэффективной жидкостной хроматографии с эле
ктрохимической детекцией. Уровень альбумина в крови опре
деляли с помощью стандартных наборов реагентов фирм
«Biocon» (Германия) на биохимических анализаторах FP901,
«VERNO» (Италия).
Количество азота в моче определяли на CHNанализаторе
(модель № 185, фирма HewlettPackard, США). Исследование
суточной экскреции азота осуществлялось у больных, не полу
чавших диуретической терапии с 3х суток послеоперационно
го периода.
Статистический анализ выполнен с помощью программы
статистической обработки Statistica 5.0 для Windows. Данные
с отсутствием нормального распределения представлены как
медиана, 25 и 75 процентили с анализом MannWhitney. Дан
ные с нормальным распределением представлены как среднее
и ошибка среднего (M±m), tтест (р<0,05). Использовался ко
эффициент корреляции Спирмена.
Результаты и обсуждение
Исходя из того, что суточная экскреция азота с
мочой является одним из главных показателей катабо
лизма, мы оценили его экскрецию у больных ИБС и
ППС на этапах послеоперационного периода.
Суточная экскреция азота у больных ИБС до опе
рации составила 10,4±1,0 г/сут. Изза большого объема
форсированного диуреза в первые сутки послеопераци
онного периода суточный азот в моче не определялся.
Достоверное увеличение экскреции азота на 66%, до
17,3±1,6 г/сутки (р<0,01), происходило к 3м суткам
послеоперационного периода, что свидетельствовало о
максимально выраженных реакциях катаболизма на
этом этапе.
По данным ряда авторов, уровень альбумина яв
ляется интегральным показателем нутритивного стату
са организма и его значительное снижение как в до, так
и в послеоперационном периоде считают прогностичес
ки неблагоприятным признаком у кардиохирургичес
ких больных [8]. Анализируя содержание альбумина в
послеоперационном периоде было обнаружено, что его
максимальное снижение до 34,4±0,5 г/л также происхо
дило к 3м суткам послеоперационного периода
(р<0,001).
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
125
www.niiorramn.ru
Таблица 2
Суточная экскреция азота и содержание альбумина у больных ишемической болезнью сердца
и приобретенными пороками сердца
Этапы
1
2
3
4
5
6
ИБС
суточная экскреция азота, г/сут
(n=13)
альбумин, г/л
(n=38)
ППС
суточная экскреция азота, г/сут
(n=15)
альбумин, г/л
(n=35)
10,4±1,0
—
17,3±1,6**
13,1±0,8
11,6±0,9
12,0±0,9
45,0±0,9
35,3±0,7***
34,4±0,5***
38,7±0,7***
41,1±0,9**
41,2±2,1
11,9±1,7
—
16,3±2,0
17,1±1,2*
17,2±1,6*
14,7±1,7
43,5±1,1
35,6±0,9***
34,3±0,7***
35,7±0,8***
39,4±0,9**
40,9±1,2
Примечание. Здесь и в табл. 3, 4: * — р<0,05 по сравнению с исходными значениями; ** — р<0,01 по сравнению с исходными
значениями; *** — р<0,001 по сравнению с исходными значениями.
Многочисленными исследованиями было показа
но, что отрицательный азотистый баланс при стрессе в
значительной мере обусловлен повышением содержа
ния в крови кортизола и адреналина [9, 10]. Повышение
концентрации стрессовых (контринсулярных) гормо
нов в ответ на экстремальное воздействие в конечном
итоге направлено на увеличение содержания в крови
глюкозы — основного источника энергии в организме.
Если учесть, что эндогенные запасы глюкозы (в виде
гликогена) невелики и их истощение происходит в те
чение 24 ч, то основным субстратом для глюконеогене
за становятся белки и липиды.
У обследованных нами больных в послеопераци
онном периоде концентрация кортизола превышала ис
ходные значения этого показателя, достигая достовер
ных отличий к исходу 7х суток послеоперационного
периода (р<0,001). Параллельно с возрастанием уровня
кортизола в послеоперационном периоде увеличивался
уровень другого стрессового гормона — адреналина.
Концентрация адреналина достигала максимальных
значений к исходу первых суток после операции, пре
вышая исходные значения в 4,2 раза (р<0,01).
Наличие отрицательной корреляции между уров
нем альбумина в крови и суточной экскрецией азота с
мочой на 3и (r=0,81, р<0,05) и 7е сутки (r=0,54,
p<0,05) и отрицательной корреляции между концентра
цией кортизола и альбумином на 3и сутки послеопера
ционного периода (r=0,37, p<0,05) может говорить о
быстром расходовании этого наиболее доступного депо
аминокислот под влиянием основного стрессового гор
мона — кортизола.
К исходу 7х суток после операции суточная экс
креция азота снижалась до 13,1±1,3 г/сутки, оставаясь
выше исходных значений на 26 % (р>0,05).
Подобная динамика, очевидно, была связана с на
чалом анаболической фазы и нормализацией азотисто
го баланса. Длительность и выраженность катаболичес
кой фазы стресса при оперативных вмешательствах
препятствует в ближайшие дни послеоперационного
периода реализации фазы долговременной адаптации.
В течение этого периода в результате направленного
синтеза белка и увеличения мощности функционирую
щих структур повышается резистентность организма.
Одновременно с процессами катаболизма в организме
126
запускаются и анаболические процессы, конечной це
лью которых является восстановление нарушенного го
меостаза. Именно от времени наступления анаболичес
ких реакций во многом зависит развитие адаптивных
реакций организма и исход оперативного лечения.
Обнаруженное нами увеличение инсулина в
1,7 раза (р<0,05) и СТГ в 3,2 раза к исходу первых
суток после операции свидетельствует о запуске ре
паративных реакций одновременно с катаболичес
кими. Умеренно выраженная обратная корреляция
между уровнем инсулина и суточной экскреции азо
та на 3и (r=0,53, p<0,05) и 7е сутки (r=0,47,
p<0,05), а также уровнем СТГ и суточной экскреции
азота на 7е сутки послеоперационного периода (r=
0,41, p<0,05) подтверждает многочисленные данные
об анаболическом действии этих гормонов [11, 12].
По нашим данным, тенденция к преобладанию ана
болических процессов над катаболическими у боль
ных ИБС выявляется со второй недели послеопера
ционного периода. Об этом свидетельствует
уменьшение суточной экскреции азота при одновре
менном снижении уровня стрессовых и повышении
содержания анаболических гормонов по сравнению
с исходными значениями. К исходу 7х суток после
операции уровень инсулина превышал исходные
значения на 39%, а СТГ — на 79% (р>0,05).
У больных ППС исходная суточная экскреция
азота с мочой составила 11,9±1,7 г/сутки. К 3м суткам
после операции происходило увеличение этого показа
теля в 1,4 раза до 16,3±2,0 г/сутки.
Достоверное увеличение суточной экскреции азо
та до 17,1±1,2 г/сутки происходило к исходу первой не
дели после операции (р<0,05), превышая исходные зна
чения на 44%. Максимального уровня экскреция азота
достигала к исходу 14х суток после операции —
17,2±1,6 г/сутки (р<0,05). К моменту выписки больных
из стационара экскреция азота превышала исходный
предоперационный уровень на 23% (р>0,05).
Исходное содержание альбумина составило
43,5±1,1 г/л. Концентрация альбумина до 14х суток по
слеоперационного периода оставалась достоверно ниже
исходного уровня. Максимальное снижение уровня
альбумина до 34,3±0,7 г/л происходило к 3м суткам
послеоперационного периода. Нормализация этого по
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Метаболические нарушения при критических состояниях
Таблица 3
Концентрация кортизола и адреналина у больных ишемической болезнью сердца
и приобретенными пороками сердца
Этапы
1
2
3
4
5
6
ИБС
ППС
кортизол, нмоль/л
(n=38)
адреналин, пг/мл
(n=25)
кортизол, нмоль/л
(n=33)
адреналин, пг/мл
(n=28)
358 (262; 553)
481 (216; 830)
452 (344; 661)
598 (412; 838)***
614 (447; 684)
416 (352; 559)
49,0 (39,0; 73,0)
204,0 (79,0; 262,0)**
120,0 (94,0; 489,0)
93,0 (41,0; 164,0)
47,0 (29,0; 65,0)
34,0 (25,0; 43,0)
403,0 (253,0; 708,0)
507,0 (325,0; 838,0)
359,0 (251,0; 578,0)
427,0 (313,0; 623,0)
422,5 (304,5; 527,5)
556,0 (368,0; 601,7)
83,3 (65,7; 128,0)
560,5 (284,0; 744,0)**
184,0 (89,5; 285,5)
299,0 (66,0; 638,0)
122,0 (83,0; 276,0)
125,4 (67,8; 146,5)
Таблица 4
Концентрация инсулина и соматотропного гормона у больных ишемической болезнью сердца
и приобретенными пороками сердца
Этапы
1
2
3
4
5
6
ИБС
ППС
инсулин, мкМЕ/мл
(n=38)
СТГ, мкЕД/дл
(n=25)
инсулин, мкМЕ/мл
(n=33)
СТГ, мкЕД/дл
(n=28)
12,4 (7,9; 18,4)
21,0 (21,0; 31,8) *
15,3 (12,4; 26,1)
17,2 (13,3; 20,8)
12,6 (8,9; 23,4)
13,8 (7,1; 15,4)
1,44 (0,69; 3,2)
4,7 (1,34; 7,7)
2,5 (1,1; 5,1)
2,59 (1,2; 5,34)
1,94 (0,97; 4,2)
0,9 (0,56; 7,19)
7,4 (5,0; 14,3)
14,9 (9,6; 35,5)
11,8 (6,8; 18,9)
11,5 (8,0; 22,1)
13,9 (7,9; 30,9)
15,1 (8,1; 44,0)
3,45 (1,35; 7,15)
7,2 (1,2; 26,7)
2,1 (1,1; 9,3)
5,0 (1,8; 9,2)
2,3 (1,05; 5,0)
1,4 (0,58; 6,5)
казателя регистрировалась лишь к исходу третьей неде
ли после операции.
При анализе содержания катаболических гормо
нов у больных ППС было выявлено, что динамика из
менений кортизола имела волнообразный характер
(табл. 3), достигая максимальных значений — 556,0
(368,0; 601,7) нмоль/л к 21м суткам послеоперацион
ного периода. Концентрация адреналина к 1м суткам
п/о периода увеличивалась в 6,7 раз по сравнению с
исходными значениями (р<0,01). Полной нормализа
ции этого показателя не происходило даже к 21м сут
кам послеоперационного периода. Такая динамика ос
новных катаболических гормонов в определенной
степени объясняет тот факт, что катаболическая фаза
у больных приобретенными пороками сердца затяги
вается во времени.
Нормализация уровня протеинемии и снижение
суточной экскреции азота происходило лишь к моменту
выписки больных из стационара на фоне увеличения в
крови концентрации инсулина до максимальных значе
ний (в 2 раза, с 7,4 (5,0; 14,3) до 15,1 (8,1; 44,0) мкМЕ/мл
по сравнению с исходным), что свидетельствует об уси
лении анаболических процессов.
Таким образом, как показали результаты прове
денных нами исследований, интенсивность процессов
катаболизма у различных категорий кардиохирурги
ческих больных имела свои отличия. У больных ИБС
максимальная суточная экскреция азота регистриро
валась на 3и сутки послеоперационного периода,
превышая исходные значения на 66%. Однако к исхо
ду 21х суток после операции величина этого показа
теля была выше исходных значений всего на 15%.
Иная картина наблюдалась в группе больных с кла
панной патологией. Максимальная суточная экскре
ция азота у них приходилась на первую и вторую не
делю послеоперационного периода, превышая исход
ные значения на 44%. К моменту выписки больных из
стационара этот показатель оставался выше предопе
рационных значений на 23%.
Очевидно, что более продолжительная и высокая
активность катаболических процессов у больных ППС
была связана с тем, что концентрация адреналина, одно
го из контринсулярных гормонов, у них была макси
мальной.
С другой стороны, выраженность катаболических
реакций определяется концентрацией анаболических
гормонов, и, прежде всего инсулина, концентрация ко
торого у больных ППС была минимальной в течение
первой недели после операции.
Необходимо отметить, что динамика катаболичес
ких процессов после кардиохирургических вмеша
тельств неразрывно связана с возникновением и даль
нейшим развитием анаболической фазы, также
вызванной хирургической травмой. При этом следует
подчеркнуть, что за течение анаболических процессов,
направленных на выздоровление оперированных боль
ных, ответственны инсулин и соматотропин [13]. Вы
брос инсулина и СТГ начинается в ближайшие часы и
сутки после операции. При этом увеличение концентра
ции соматотропина в послеоперационном периоде бо
лее значительное по сравнению с другим анаболичес
ким гормоном. Если нормализация уровня СТГ
происходит к исходу третьей недели после операции, то
концентрация инсулина у больных приобретенными
пороками сердца остается на достаточно высоком уров
не по сравнению с предоперационными значениями.
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
127
www.niiorramn.ru
Есть все основания полагать, что это является противо
действием той все еще сохраняющейся катаболической
активности к моменту выписки больных клапанной па
тологией из стационара.
В связи с анализом динамики катаболической и
анаболической фаз хирургической агрессии после опе
раций на открытом сердце в условиях искусственного
кровообращения закономерно возникает вопрос о том,
на каком этапе наступает равновесие между этими про
цессами. Согласно проведенным исследованиям, это
равновесие, или его можно обозначить как плато, зави
сит от нозологической формы заболевания. У больных
ИБС указанное выше плато наступает к исходу 7х су
ток после операции, при приобретенной сердечной па
тологии это происходит к исходу второй недели после
операционного периода, т. е. отодвигается не менее чем
на одну неделю.
Однако для того чтобы определить сроки завер
шения катаболической и анаболической фаз и полного
выздоровления больных после кардиохирургических
вмешательств в условиях искусственного кровообраще
ния требуются дальнейшие исследования.
Заключение
Таким образом, было выявлено, что выражен
ность катаболической фазы после кардиохирургичес
ких вмешательств зависит от вида сердечной патоло
гии. Наименьшая выраженность катаболических
реакций регистрируется у больных ишемической болез
нью сердца, наибольшая — у больных с приобретенной
патологией сердца. Повышенная активность катаболи
ческих процессов у всех больных сохраняется к исходу
третьей недели после операции.
Литература
1.
Gore D. C., O'Brien R., Reines H. D. Derangements in peripheral glucose
and oxygen utilization induced by catabolic hormones. Crit. Care Med.
1993; 21: 1712—1716.
8.
Gibbs J., Cull W., Henderson W. et al. Preoperative serum albumin level
as a predictor of operative mortality and morbidity: Results from the
national VA surgical risk study. Arch. Surg. 1999; 134 (1): 36—42.
2.
Moore F. D. The Metabolic care of the surgical patient. Philadelphia: W.
B. Saunders; 1959.
9.
3.
Lund P., Williamson D. Intertissue nitrogen fluxes. Br. Med. Bul. 1985;
41 (3): 251—256.
Bessey P. Q., Watterd J. M., Aoki T. T., Wilmore D. W. Combined hor
monal infusion stimulates the metabolic response to injury. Ann. Surg.
1984; 200: 264—280.
4.
Виру А. А. Изменения белкового обмена в процессах адаптации.
Физиологические проблемы адаптации. В кн.: Тез. докл. 4 Всесоюз.
симпоз. по физиологическим проблемам адаптации. Тарту; 1984.
13—18.
5.
Меерсон Ф. З. Адаптация, стресс и профилактика. М.: Медицина;
1981.
6.
McKnight C. K., Elliott M. J., Pearson D. T. The effects of four different
crystalloid bypass pumppriming fluids upon the metabolic response to
cardiac operations. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1985; 90: 97—111.
7.
128
Johnson D. J., Brooks D. C., Pressler V. M. Hypothermic anesthesia atten
uates postoperative proteolysis. Ann. Surg. 1986; 204: 419—429.
10. Gelfand R. A., Matthews D. E., Bier D. M., Sherwin K. S. Role of coun
terregulatory hormones in the catabolic response to stress. J. Clin.
Invest. 1984; 74: 2238—2248.
11. Fryburg D. A., Gelfand R. A., Barrett E. J. Growth hormone acutely stim
ulates muscle protein synthesis in normal humans. Am. J. Physiol.
Endocrinol. Metab. 1991; 260: 499—504.
12. Kimball S. R., Vary T. C., Jefferson L. S. Regulation of protein synthesis
by insulin. Ann. Rev. Physiol. 1994; 56: 321—348.
13. Jakob S. M., Ensinger H., Takala J. Metabolic changes after cardiac
surgery. Curr. Opin Clin. Nutr. Metab. Care 2001; 4 (2): 149—155.
Поступила 31.05.07
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Метаболические нарушения при критических состояниях
МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ И РЕОЛОГИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ
В ОСТРОМ ПЕРИОДЕ ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА
И. М. Устьянцева, В. В. Агаджанян,
О. И. Хохлова, И. А. Писарева, Т. Л. Визило
Федеральное государственное лечебнопрофилактическое учреждение
«Научноклинический Центр охраны здоровья шахтеров», ЛенинскКузнецкий
Metabolic and Rheological Disorders
in Acute Period of Ischemic Stroke
I. M. Ustyantseva, V. V. Agadzhanyan, O. I. Khokhlova, I. A. Pisareva, T. L. Vizilo
Research Clinical Center of Miners Health Care, LeninskKuznetskiy
Цель исследования — изучить особенности метаболизма и реологические свойства крови в остром периоде ишемиче+
ского инсульта (ИИ) у пациентов в возрасте до 50 лет. Материалы и методы. Обследовано 30 пациентов в остром пе+
риоде ИИ (средний возраст 45,1±1,1 лет). По степени тяжести пациентов распределили на три группы: 1+я группа —
пациенты с ИИ легкой степени тяжести (n=8), 2+я — пациенты с ИИ средней степени тяжести (n=11), 3+я — пациен+
ты с ИИ тяжелой степени тяжести (n=11). Все пациенты третьей группы находились на лечении в отделении реанима+
ции. Контрольную группу составили 20 здоровых лиц (средний возраст 44,7±1,0 лет). У всех пациентов натощак оп+
ределяли в крови концентрацию гомоцистеина на иммунохемилюминесцентном анализаторе «IMMULITE One»
(США). Показатели липидного обмена (общий холестерин, холестерин липопротеидов различной плотности, тригли+
цериды) определяли автоматизированными методами на анализаторе «HITACHI+912». Реологические свойства кро+
ви изучали, измеряя ее вязкость на ротационном вискозиметре (Россия) при скоростях сдвига в диапазоне от 10 до
200с+1. Концентрацию фибриногена определяли на коагулографе ACL+100. Результаты. У пациентов, перенесших
ишемический инсульт в возрасте до 50 лет, обнаружено наличие атерогенной дислипидемии, а также коррелирующие
со степенью тяжестью состояния и исходом инсульта повышенный уровень гомоцистеина, фибриногена и значитель+
ное увеличение вязкости крови. Наиболее высокие значения отмечены у больных с ишемическим инсультом тяжелой
степени тяжести, с неблагоприятным исходом. Заключение. Исследования концентрации гомоцистеина, фибриноге+
на и вязкости крови могут использоваться в качестве дополнительных критериев при оценке степени тяжести и про+
гнозирования исхода ишемического инсульта у пациентов в возрасте до 50 лет. Ключевые слова: острый период ише+
мического инсульта, степень тяжести ИИ, гомоцистеин, фибриноген, вязкость крови.
Objective: to study the specific features of metabolism and blood rheological properties in the acute period of ischemic
stroke (IS) in patients aged less than 50 years. Subjects and methods. Thirty patients (mean age 45.1±1.1 years) hav+
ing acute IS were examined. According to its severity, the patients were divided into 3 groups: 1) 8 patients with mild
IS; 2) 11 patients with moderate IS; 3) 11 with severe IS. All Group 3 patients were treated at an intensive care unit.
A control group comprised 20 healthy individuals (mean age 44.7±1.0 years). In all the patients, fasting blood homo+
cysteine concentrations were measured on an IMMULITE One immunochemiluminescent analyzer (USA). The rheo+
logical properties of blood were examined, by measuring its viscosity on a rotary viscometer (Russia) at a shear rate
of 10 to 200 sec+1. Fibrinogen concentrations were determined on an ACL+100 coagulograph. Results. The patients who
had experienced ischemic stroke at the age of under 50 years were found to have atherogenic dyslipidemia, elevated
homocysteine and fibrinogen levels and considerably increased blood viscosity, which correlated with the severity of
their condition and the outcome of stroke. The highest values were noted in patients with severe ischemic stroke and
a poor outcome. Conclusion. Studies of homocysteine and fibrinogen concentrations and blood viscosity may be used
as additional criteria for evaluating the severity of ischemic stroke and predicting its outcome in patients aged less
than 50 years. Key words: acute period of ischemic stroke, severity of ischemic stroke, homocysteine, fibrinogen,
blood viscosity.
Медикосоциальная значимость проблемы цереб
роваскулярных заболеваний определяется их значи
тельной долей в структуре заболеваемости и смертнос
ти населения, высокими показателями временных
трудовых потерь и первичной инвалидности [1]. Наибо
лее распространенным и тяжелым по своим последст
виям среди сосудистых поражений мозга является ин
сульт, летальность при котором выше, чем при
инфаркте миокарда, а перспективы восстановления
трудоспособности весьма ограничены [2]. Исход ин
сульта зависит не только от разнообразия непосредст
венных причин, приводящих к формированию инфарк
та мозга, локализации и величины очага ишемии, но и
от состояния гемодинамического, коллатерального,
перфузионного и метаболического резервов мозга. Не
маловажное значение для церебральной перфузии име
ют определенные гемореологические факторы [3]. В
большей степени на текучесть крови влияет высокий
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
129
www.niiorramn.ru
уровень фибриногена. В последние годы показана этио
логическая роль повышенного уровня гомоцистеина в
развитии ишемического инсульта в результате повреж
дающего действия на стенку сосудов и на систему свер
тывания крови, создающего условия для атеросклеро
тических изменений в сосудах и повышенного
тромбообразования [4]. Приводятся данные, что риск
развития атеросклероза и тромбозов при гипергомоци
стеинемии имеет дозозависимый характер [5] и увели
чивается при наличии других факторов риска. Однако
российскими исследователями данный вопрос изучен
крайне недостаточно; имеющиеся публикации носят ха
рактер обзоров статей иностранных авторов. В связи с
этим, целью данного исследования явилось изучение
особенностей метаболизма и реологических свойств
крови у пациентов с ишемическим инсультом в зависи
мости от тяжести состояния.
Материалы и методы
Обследовано 30 пациентов в остром периоде ишемическо
го инсульта (на 1 — 10е сутки от момента развития инсульта).
Средний возраст пациентов 45,1±1,1 лет. У двух больных ин
сульты были повторными (первые произошли в возрасте 36 и
44 лет). Среди больных преобладали мужчины (19). В 21м
случае инсульт произошел в каротидном бассейне, в 9и случа
ях — в вертебробазилярном. 92,6% пациентов в анамнезе име
ли гипертоническую болезнь. У 2х пациентов наблюдалась
фибрилляция предсердий. Фактор курения выявлен у 4х че
ловек, причем один из них не курит последние 2 года. Отяго
щенная наследственность по кардио и цереброваскулярным
заболеваниям выявлена у 8и пациентов. Сахарный диабет 2
типа был впервые выявлен у 1й пациентки в процессе обсле
дования в отделении.
Для объективизации тяжести состояния и оценки выра
женности неврологического дефицита при поступлении паци
ента использовали международные клинические шкалы: шка
ла инсульта американского национального Института
Здоровья NIHNINDS, шкала Оргогозо, скандинавская шкала,
индекс нарушения приспособительной активности. Исход
функционального восстановления оценивали по 100балльной
шкале Бартела [6]. По степени тяжести, выраженности невро
логического дефицита пациенты были распределены на три
группы: 1я группа — с ИИ легкой степени тяжести, имеющие
незначительный неврологический дефицит (n=8), 2я группа
— с ИИ средней степени тяжести, имеющие умеренный невро
логический дефицит (n=11), 3я группа — с ИИ тяжелой степе
ни тяжести, имеющие выраженный неврологический дефицит
(n=11). Все пациенты третьей группы находились на лечении в
отделении реанимации.
Контрольную группу составили 20 здоровых лиц — добро
вольцев (средний возраст 44,7±1,0).
Исследования выполнены с информированного согласия
пациентов (или их близких родственников, в случае ограни
ченной способности больного к общению) и соответствуют
нормам Хельсинкской декларации (2000 г.).
У пациентов с ишемическим инсультом и лиц контроль
ной группы после 12часового голодания производили забор
крови из локтевой вены в утреннее время. Кровь забирали в 2е
пробирки Vacutainer (одна из них содержала антикоагулянт
цитрат натрия и предназначалась для исследования вязкости
крови и определения концентрации фибриногена, другая — без
антикоагулянта, для определения показателей липидного об
мена и гомоцистеина) и помещали в ледяную баню до отделе
ния сыворотки и плазмы. Не позднее, чем через 30 минут после
получения, кровь центрифугировали 10 минут при 3000
130
об/мин. В сыворотке крови определяли показатели липидного
спектра (общий холестерин, холестерин липопротеидов раз
личной плотности, триглицериды) на автоанализаторе
«HITACHI912» (Roche Diagnostics Corporation, Indianapolis,
IN, USA) при помощи наборов фирмы «Roche Diagnostics
GmbH», Mannheim, Germania. Индекс атерогенности рассчи
тывали как отношение атерогенных фракций холестерина (хо
лестерина липопротеидов низкой и очень низкой плотности) к
антиатерогенной фракции (холестерина липопротеидов высо
кой плотности).
Уровень гомоцистеина в сыворотке крови определяли на
иммунохемилюминесцентном анализаторе «IMMULITE»
(США) с использованием наборов фирмы DPC, USA.
Реологические свойства крови изучали, измеряя ее вяз
кость на ротационном вискозиметре (Россия) при скоростях
сдвига в диапазоне от 10 до 200с1. Концентрацию фибриногена
в плазме определяли на коагулографе ACL100 (Instrumentation
Laboratory, Италия).
Анализ данных проводили на персональном компьютере с
использованием статистического пакета программ Statistica
6,0. Вычисляли среднее арифметическое значение (М), ошибка
средней арифметической величины (m) и доверительный
95,0%й интервал. Все полученные результаты проверяли на
нормальность распределения с помощью критерия Колмого
роваСмирнова. В случае, когда закон распределения измеряе
мых величин можно было считать нормальным, был использо
ван tкритерий Стьюдента. Для признаков, не отвечающих
требованиям нормального распределения, использовали непа
раметрический тест МаннаУитни (Uтест) для независимых
совокупностей. Критический уровень значимости (p) при про
верке статистических гипотез принимался равным 0,05. Оцен
ка статистической связи (корреляция) между исследуемыми
параметрами осуществлялась с помощью нахождения коэффи
циента корреляции рангов Спирмена.
Результаты и обсуждение
В результате проведенного исследования у боль
ных с ишемическим инсультом обнаружено наличие
повышенного уровня гомоцистеина (средняя концен
трация сывороточного гомоцистеина на 43% превыси
ла среднюю концентрацию этого метаболита у здоро
вых лиц). Кроме того, отмечалась корреляционная
связь между уровнем гомоцистеинемии и тяжестью
инсульта. Коэффициент ранговой корреляции Спир
мена между концентрацией гомоцистеина и суммой
баллов по шкале Оргогозо составил r=0,47 (p=0,0088,
t(N2)=2,817). При этом у пациентов 1й группы,
имеющих легкий неврологический дефицит, средняя
концентрация гомоцистеина не отличалась от кон
трольного значения. У пациентов 2й группы, имею
щих умеренный неврологический дефицит, средняя
концентрация гомоцистеина на 20% превысила кон
трольное значение. И у пациентов 3й группы, имею
щих выраженный неврологический дефицит, содер
жание гомоцистеина в сыворотке крови оказалось на
85% выше контрольной величины (табл. 1).
Ретроспективное сопоставление концентрации
гомоцистеина с исходом ИИ и степенью восстановле
ния нарушенных неврологических функций к концу ос
трого периода позволило установить прогностическую
значимость ее исходных величин (в 1е сутки). У боль
ных с сохранением выраженного функционального де
фекта отмечались наиболее высокие значения гомоцис
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Метаболические нарушения при критических состояниях
Таблица 1
Средние значения (М±m) изучаемых показателей в исследуемых группах пациентов
с ишемическим инсультом в зависимости от тяжести инсульта
Показатель
Шкала Оргогозо, баллы
Гомоцистеин, мкмоль/л
Вязкость крови, сПз, при скорости сдвига 200 с1
Вязкость крови, сПз, при скорости сдвига 100 с1
Вязкость крови, сПз, при скорости сдвига 20 с1
Вязкость крови, сПз, при скорости сдвига 10 с1
Фибриноген, г/л
1+я (n=8)
Исследуемые группы
2+я (n=11)
3+я (n=11)
91,9±1,70
8,47±2,24
3,3±0,16
3,6±0,16
4,8±0,24
5,5±0,28
3,4±0,28
78,9±5,88*
10,0±4,33*
3,7±0,14*
4,1±0,14*
5,6±0,17*
6,6±0,21*
4,8±0,20*
35,0±4,04*
16,0±0,97*
3,9±0,25*
4,3±0,26*
5,8±0,29*
6,6±0,30*
6,5±0,79*
Примечание. * — достоверность различий по сравнению с первой группой при р<0,05.
Таблица 2
Средние значения (М±m) изучаемых показателей в исследуемых группах пациентов
с ишемическим инсультом в зависимости от функционального исхода инсульта
Пациенты
С полным восстановлением
функций или нуждающиеся в минимальной
посторонней помощи
Нуждающиеся
в умеренной посторонней помощи
С выраженной зависимостью
от посторонней помощи
или полностью зависимые
Шкала Бартела, баллы
Гомоцистеин, мкмоль/л
Фибриноген, г/л
97,5±0,95
8,5±2,31
3,4±0,24
67,7±5,28*
10,7±4,23*
4,9±0,18*
24,5±6,48*
16,2±0,94*
6,6±0,63*
Примечание. * — достоверность различий по сравнению с группой пациентов с полным восстановлением функций при р<0,05.
теина, достоверно превышающие показатели у больных
с хорошим восстановлением функций (р<0,05) (табл. 2).
Наиболее благоприятному течению инсульта с хоро
шим восстановлением неврологических функций соот
ветствовал более низкий уровень гомоцистеина. Коэф
фициент ранговой корреляции Спирмена между
концентрацией гомоцистеина и суммой баллов по шка
ле функционального восстановления Бартела составил
r=0,49 (p=0,0058, t(N2)=2,983).
Как известно, гомоцистеин, при повышении его
концентрации в плазме крови, оказывает повреждающее
действие на стенку сосудов и на систему свертывания
крови, создавая условия для атеросклеротических изме
нений в сосудах и повышенного тромбообразования [4].
При ультразвуковом дуплексном сканировании сосудов
головного мозга у 65,2% пациентов обнаружены атеро
склеротические изменения сонных артерий, причем у 8и
из них — гемодинамически значимый стеноз с образова
нием бляшек. Средняя концентрация гомоцистеина у
пациентов с признаками атеросклероза составила
12,5±1,6 мкмоль/л, тогда как в группе больных без при
знаков атеросклероза сонных артерий средняя концент
рация гомоцистеина не отличалась от контрольного зна
чения (8,2±0,6 мкмоль/л). Эти данные в целом
согласуются с результатами исследования Selhub S., ус
тановившего статистически значимое увеличение часто
ты стенозов в сонной артерии более 25% ее диаметра при
содержании гомоцистеина более 14,4 мкмоль/л [7].
Одним из тяжелых осложнений атеросклеротичес
кой ангиопатии является тромбоз сосудов артериальной
системы мозга. Анализируя характер клинического тече
ния инсульта, в данном исследовании у 20и пациентов
констатирован атеротромботический подтип ишемичес
кого инсульта, имеющий характерные особенности —
прерывистое, ступенеобразное начало и постепенное на
растание симптоматики в течение нескольких часов или
суток. У 6и больных — выявлен лакунарный подтип
ишемического инсульта, у 2х — кардиоэмболический, у
1го — гемодинамический, у 1го — подтип ишемическо
го инсульта установить не удалось. У пациентов с атеро
тромботическим вариантом ишемического инсульта от
мечалось более высокое среднее значение гомоцистеина
(13,5±1,6 против 8,5±1,6 мкмоль/л у пациентов с лаку
нарным подтипом ишемического инсульта).
Процесс тромбообразования при атеросклероти
ческой ангиопатии, как известно, связан с влиянием ме
стных и общих факторов. К местным факторам относят
ся структурные особенности самой бляшки (ее
величина, протяженность, степень стеноза сосуда, со
стояние ее поверхности и эндотелия, кровоизлияния в
бляшку и отек ее). К общим факторам относятся: состо
яние свертывающей и противосвертывающей системы
крови, общей и церебральной гемодинамики, сердечной
деятельности и гомеостаза. Особую роль при этом игра
ют такие отрицательные факторы, как прогрессирую
щее изменение реологических свойств крови в виде
снижения деформируемости и гиперагрегации эритро
цитов, повышения концентрации фибриногена, актива
ции агрегационных свойств тромбоцитов, сопровожда
ющихся гиперпродукцией тромбоксана А2. Показано,
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
131
www.niiorramn.ru
Таблица 3
Показатели липидного спектра сыворотки крови, концентрация гомоцистеина
и фибриногена в исследуемых группах
Показатель
Триглицериды, ммоль/л
Холестерин, ммоль/л
ХСЛПВП, ммоль/л
ХСЛПНП, ммоль/л
Индекс атерогенности
Гомоцистеин, мкмоль/л
Фибриноген, г/л
Контрольная группа
(n=20)
Основная группа
(n=30)
p
0,87±0,061
4,22±0,202
1,30±0,029
2,57±0,200
2,28±0,189
8,21±0,307
3,13±0,103
2,20±0,166
5,48±0,217
1,03±0,031
3,55±0,206
4,48±0,236
11,70±1,195
5,22±0,417
0,0000
0,00014
0,0000
0,0014
0,0000
0,012
0,0000
Примечание. p — уровень значимости по tкритерию Стьюдента.
что степень указанных нарушений тесно коррелирует с
выраженностью атеросклеротических изменений маги
стральных артерий головы, а также с увеличением ате
рогенных фракций липидов и липопротеидов в сыво
ротке крови [8].
В настоящем исследовании у пациентов, пере
несших ишемический инсульт, также были обнаруже
ны изменения липидного обмена, что проявлялось
увеличением содержания холестерина (на 30%), триг
лицеридов (в среднем, в 2,5 раза), холестерина липо
протеидов очень низкой плотности (в 2,4 раза), холес
терина липопротеидов низкой плотности (на 38%) и
уменьшением параметров, характеризующих антиате
рогенные липопротеиды: холестерин липопротеидов
высокой плотности на 21% относительно значений у
здоровых лиц (табл. 3). Полученные результаты свиде
тельствуют о наличии атерогенной дислипопротеиде
мии у молодых людей с ишемическим инсультом, что
подтверждалось величиной индекса атерогенности (в
2 раза превышающей контрольное значение). Однако
изменения показателей липидного спектра не корре
лировали ни со степенью тяжести состояния пациен
тов, ни со степенью атеросклероза магистральных со
судов головы. По данным исследования Physicians'
Health Study, высокий уровень холестерина и тригли
церидов, а также низкий уровень холестерина липо
протеидов высокой плотности не являются независи
мыми факторами риска развития ишемического
инсульта, но тем не менее у лиц с самым высоким от
ношением общего холестерина к холестерину липо
протеидов высокой плотности, отмечена тенденция к
повышению риска развития инсульта [9].
При исследовании реологических свойств крови у
пациентов, перенесших ишемический инсульт, было вы
явлено закономерное повышение вязкости крови на всех
исследуемых скоростях сдвига в зависимости от степени
тяжести состояния (табл. 1). Коэффициент корреляции
между показателями вязкости крови и суммой баллов по
скандинавской шкале оценки неврологического дефици
та составил при скорости сдвига 200 с1 — r=0,4
(p=0,035), при скорости сдвига 100 с1 — r=0,426
(p=0,023), при скорости сдвига 20 с1 — r=0,513
(p=0,0053), при скорости сдвига 10 с1 — r=0,48
(p=0,0087). Выявлены корреляционные связи и между
вязкостью крови и другими оценочными шкалами.
132
Известно, что высокий риск смерти и плохой функ
циональный исход при различных типах инсульта зависит
от тяжести состояния, обусловленной в том числе гипер
коагуляцией вследствие гиперпродукции острофазового
белка фибриногена [10]. В подтверждение этому получен
ные в нашем исследовании результаты также демонстри
руют зависимость тяжести состояния пациентов от уров
ня фибриногена (табл. 1). Коэффициент корреляции
между уровнем фибриногена и суммой баллов по шкале
NIHNINDS r=0,52 (p=0,0068, t(N2)=2,953), по шкале
Оргогозо: r=0,577 (p=0,002, t(N2)=3,46), по скандинав
ской шкале r=0,576 (p=0,0021, t(N2)=3,449), по шка
ле приспособительной активности: r=0,572 (p=0,0022,
t(N2)=3,42). Установлена также зависимость исхода
ИИ от концентрации фибриногена: коэффициент кор
реляции между уровнем фибриногена и суммой баллов по
шкале Бартела составил r=0,459 (p=0,0182, t(N2)=2,534).
Чем выше была исходная концентрация фибриногена, тем
неблагоприятнее оказался исход инсульта (табл. 2). Однако
в ходе корреляционного анализа выявлено отсутствие ста
тистически значимой связи между концентрацией фибри
ногена и вязкостью крови у пациентов с ишемическим ин
сультом. При этом зарегистрирована четкая взаимосвязь
между увеличением концентрации гомоцистеина и увели
чением вязкости крови на высоких скоростях сдвига (коэф
фициент корреляции составил при скорости сдвига 200 с1
— r=0,4379 (p=0,0198), при скорости сдвига 100 с1 — r= 0,4593
(p=0,0139)). Поскольку вязкость крови при высоких скоро
стях сдвига обусловлена преимущественно способностью
эритроцитов к деформации, можно предположить, что по
вышенный уровень гомоцистеина оказывает повреждающее
действие на мембрану эритроцитов, нарушая ее вязкоэлас
тичные свойства и приводя к ухудшению деформируемости
эритроцитов.
Заключение
Таким образом, проведенное исследование пока
зало, что у пациентов с ишемическим инсультом мета
болические и реологические нарушения, характеризу
ются атерогенной дислипидемией, гомоцистеинемией
и фибриногенемией, а также значительным увеличе
нием вязкости крови. Установленная при этом корре
ляционная связь между увеличением содержания го
моцистеина в сыворотке крови, концентрации
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Метаболические нарушения при критических состояниях
фибриногена и вязкости крови, с одной стороны, и
увеличением степени тяжести и неблагоприятным
функциональным исходом ишемического инсульта, с
другой стороны, позволяет использовать перечислен
ные показатели для определения особенностей тече
ния и исхода инсульта.
Литература
1.
Гусев Е. И., Скворцова В. И. Ишемия головного мозга. М.: Медици
на; 2001.
6.
Mahoney F. I., Barthel D. W. Functional evaluation: The Barthel index.
Md. State Med. J. 1965; 14: 61—65.
2.
Федин А. И., Румянцева С. А., Пирадов М. А. и др. Эффективность
нейрометаболического протектора цитофлавина при инфарктах
мозга. Вестн. СанктПетербургской гос. медицинской академии им.
И. И. Мечникова. Инсульт 2005; 1: 13—19.
7.
Selhub S., Jacques P. F., Bostom A. G. et al. Association between plasma
homocysteine concentrations and extracranial carotidartery stenisis
N. Engl. J. Med. 1995; 332: 86—91.
8.
3.
Фейгин В. Л., Пилипенко П. И. Диагностика и лечение больных с це
реброваскулярными заболеваниями. Краткое руководство для вра
чей. Новосибирск; 2003.
Верещагин Н. В., Моргунов В. А., Гулевская Т. С. Патология головно
го мозга при атеросклерозе и артериальной гипертонии. М.: Меди
цина; 1997.
9.
4.
Шевченко О. П. Гомоцистеин — новый фактор риска атеросклероза
и тромбоза. Клинич. лаб. диагностика 2004; 10: 25—31.
Bowman T. S., Sesso H. D., Ma J. et al. Cholesterol and the risk of ishemic
stroke. Stroke 2003; 12 (34): 2930—2934.
5.
Homocysteine studies collabration. Homocystein and risk of ishemic
heart disease and stroke: a metaanalysis. J. Am.Med. Ass. 2002; 288:
2015—2022.
10. Gusev E., Haas A., Schimrigk K., Guekht A. RussianGerman stroke data
bank: 3yer followup of the Russian part. Europ. J. Neurol. 2000; 7
(Suppl. 3): 21.
Поступила 23.05.06
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ
Научнопрактический журнал «Общая реаниматология»,
входящий в перечень ВАК РФ, предназначен для врачей анестезиологовреаниматологов
и научных сотрудников
Тематика журнала: патогенез, клиника, диагностика, лечение, профилактика и патологическая анато
мия критических, терминальных и постреанимационных состояний. Вопросы оказания догоспитальной по
мощи при критических состояниях. Вопросы обучения населения и медицинского персонала приемам ока
зания неотложной помощи при критических состояниях.
Аудитория: лечебные учреждения; высшие учебные заведения медицинского профиля; медицинские
учреждения последипломного образования, Федеральные и региональные органы управления здравоохра
нением, медицинские научноисследовательские институты; медицинские библиотеки.
ПОДПИСКА
В любом почтовом отделении связи по каталогу «Роспечать»
• индекс 46338 — для индивидуальных подписчиков
• индекс 46339 — для предприятий и организаций
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
133
www.niiorramn.ru
ВОЗДЕЙСТВИЕ АНЕСТЕЗИОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ
НА МЕМБРАНУ ЭРИТРОЦИТОВ
П. Ю. Алексеева2, В. В. Мороз1, В. Ю. Васильев1, Г. Р. Казиев1, Е. К. Козлова3,
А. М. Черныш3, М. С. Богушевич1, А. П. Козлов2, У. А. Близнюк2
ГУ НИИ общей реаниматологии РАМН, Москва
Физический факультет Московского Государственного Университета им. М. В. Ломоносова
3
Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова
1
2
Effect of Anesthetics on Red Blood Cell Membranes
P. Yu. Alekseyeva2, V. V. Moroz1, V. Yu. Vasilyev1, G. R. Kaziyev1, Ye. K. Kozlova3,
A. M. Chernysh3, M. S. Bogushevich1, A. P. Kozlov2, U. A. Bliznyuk2
1
Research Institute of General Reanimatology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
2
Faculty of Physics, M. V. Lomonosov Moscow State University
3
I. M. Sechenov Moscow Medical Academy
Цель работы — сравнительный анализ действия анестезиологических препаратов на мембрану эритроцитов в суспен+
зии и в цельной крови. Материалы и методы. Исследования проводили на крови, взятой у здоровых доноров. Всего
было проведено 260 опытов с цельной кровью и ее суспензией. В данной работе рассмотрено воздействие эсмерона,
листенона и гексенала на мембраны эритроцитов, и выявлена специфическая реакция на действие каждого из них.
Результаты. Эсмерон при концентрациях 1 мкл и 10 мкл препарата на 1 мл крови в суспензии нарушал структуру
мембран, но не проявлял себя в цельной крови. Гексенал при концентрациях 2 мкл и 20 мкл препарата на 1 мл крови
укреплял мембрану и повышал порог электрического пробоя, а в суспензии этот результат выражен сильнее, чем в
цельной крови. Влияние листенона до концентраций 2 мкл мало заметно, но при концентрациях 20 мкл препарата на
1 мл крови и выше в цельной крови укреплял мембрану, а в суспензии — приводил к заметному нарушению структуры
мембраны. Заключение. Знания о действии препаратов на клетки крови может помочь анестезиологам предупредить
возможные осложнения при оперативных вмешательствах и после них. Ключевые слова: электропорация, мембраны
эритроцитов, анестезиологические препараты.
Objective: to comparatively analyze the effect of anesthetics on red blood cell membranes in whole blood and its suspen+
sion. Materials and methods. The blood sampled from healthy donors was studied. A total of 260 tests using whole blood
and its suspension were carried out. The study has considered the effect of esmerone, listenone, and hexanal on red blood
cell membranes and revealed a specific response to each of them. Results. Esmerone given at a concentration of 1 μl and
10 μl of the drug per ml of blood in the suspension impaired the structure of membranes, without showing it worth in the
whole blood. Hexenal at a concentration of 2 μl and 20 μl of the drug per ml of blood strengthened the membrane and
increased the voltage failure threshold, but this result was more pronounced in the suspension and in the whole blood. The
effect of listenone at a concentration of less than 2 μl was slightly noticeable, but the drug strengthened the membrane
and induced a pronounced membranous structural derangement when given at a concentration of 20 μl of the drug per ml
of blood or higher in the whole blood and in the suspension, respectively. Conclusion. Knowledge about the effects of the
agents on blood cells may assist anesthesiologists to prevent possible complications during and after surgical interven+
tions. Key words: electroporation, red blood cell membranes, anesthetics.
При хирургических вмешательствах и ряде меди
цинских мероприятий пациентам для проведения обще
го обезболивания вводят анестезиологические препара
ты или их комбинации. В частности, деполяризующие и
недеполяризующие миорелаксанты. Каждый из этих
препаратов обладает специфическими действиями на
структуры нервномышечного синапса [1—4]. Однако,
кроме специфического действия, которое должен оказы
вать анестезиологический препарат, каждый из них мо
жет обладать и побочными действиями на смежные кле
точные структуры. Анестезиологические препараты
могут вызывать изменения клеточной протоплазмы,
воздействовать на клетки, высшие нервные центры го
134
ловного мозга и периферические органы. Известны ра
боты по исследованиям влияния анестезирующих ве
ществ на гемодинамику, транспорт кислорода, состояние
свертываемости крови, внутрисосудистый объем крови,
работу желудочков сердца, протекание токов ионных ка
налов, изменение pH крови [5—12].
Анестезиологические препараты могут оказывать
влияние на мембраны эритроцитов. В одних случаях
это влияние может быть нарушающим структуру мемб
ран, в других — укрепляющим [13, 14].
Влияние одного и того же препарата может сущест
венно различаться при введении его в цельную кровь или
в суспензию эритроцитов (разбавление в 100—200 раз).
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Оригинальные исследования
Рис. 1. Схема методики проведения экспериментов.
Это определяется наличием в цельной крови большого
количества белков (альбумины, глобулины и фибрино
ген) и других химических соединений (неорганические
соли, транспортные вещества, микроэлементы, промежу
точные продукты метаболизма, гормоны и другие биоло
гически активные вещества) [15—17], которые вступают
в активные взаимодействия с введенными анестетиками
и либо изменяют, либо вовсе блокируют действие препа
ратов на мембрану эритроцитов. В суспензии эритроци
тов эти белки отсутствуют или находятся в пренебрежи
мо малых концентрациях. Поэтому в суспензии
эритроцитов, используя метод калиброванной необрати
мой электропорации мембран, можно регистрировать не
посредственное действие того или иного препарата на
мембрану [18]. Исследование действия анестезиологиче
ских препаратов на мембрану эритроцитов в цельной
крови пациента и на выделенную суспензию эритроци
тов с использованием метода электропорации дает уни
кальную возможность, вопервых, оценить непосредст
венное действие препаратов на структуру клеточной
мембраны и, вовторых, оценить защитные свойства бел
ков и других химических соединений крови при дейст
вии изучаемых анестезиологических препаратов.
Цель работы — сравнительный анализ действия
ряда анестезиологических препаратов на мембрану эри
троцитов в суспензии и в цельной крови.
Материалы и методы
Исследования проводили на крови, взятой у здоровых до
норов. Всего было проведено 260 опытов с цельной кровью и ее
суспензией. Методика проведения опытов представлена на
рис. 1.
В работе исследовали действие таких анестезиологичес
ких препаратов, как эсмерон, листенон, гексенал. Эти препара
ты в номинальных концентрациях совместимы с 0,9% NaCl.
Забирали венозную кровь здорового пациента, вводили 0,2 мл
гепарина, выдерживали в течение 30 мин — время установле
ния относительно стабильного состояния липидов мембран
после выделения клеток из организма. Цельную кровь (1) раз
деляли на 2 части: цельную кровь (3) и кровь для приготовле
ния суспензии А (2). Суспензию А приготавливали путем раз
ведения цельной крови раствором
0,9% NaCl в концентрации 0,005 мл
крови на 1 мл 0,9% NaCl. Затем кровь
(3) и суспензию А (2) термостатиро
вали при температуре, t=19—20°C.
Кровь и суспензию помещали в 8
одинаковых пробирок (в 4 пробирки
— кровь, в 4 — суспензию). После это
го в кровь (3) и суспензию А (2) вво
дили анестезиологический препарат
(4) в концентрациях С1=0, С2=N,
С3=10N, С4=100N, где С=N — концен
трация лекарства, указанная в инст
рукции по применению препаратов
для анестезиологического пособия
при оперативных вмешательствах.
После термостатирования в течение
15 мин из крови с находящимся в ней
анестезиологическим препаратом (4)
делали суспензию Б (5) с тем же раз
бавлением и с теми же параметрами,
что и суспензию А (2).
При добавлении анестезиологи
ческих веществ в концентрациях, со
ответствующих допустимым при оперативном вмешательстве,
в мембранах клеток могут происходить структурные наруше
ния, которые проявятся только через несколько дней, когда
сложно будет отделить воздействие самого вещества от воз
действия окислительных процессов. Для выявления возмож
ных «скрытых» повреждений сразу после воздействия анесте
зиологических препаратов, суспензию А (2) и суспензию Б (5)
подвергали воздействию калиброванного импульсного элект
рического поля (ИЭП) (6).
В качестве источника однородного импульсного электри
ческого поля использовали клинический дефибриллятор
«Lifepak7», США. Суспензию А (2) или суспензию Б (5) поме
щали в кварцевую кювету с титановыми электродами, на кото
рые подавали ИЭП. На объем рабочего раствора приходилась
разность потенциалов U=1600 В при длительности импульса
10 мс. При таких параметрах импульса значение наведенного
трансмембранного потенциала превышает значение критичес
кого порогового потенциала, и происходит необратимая элект
ропорация мембран вследствие их электрического пробоя. В
зависимости от состояния мембраны изменяется порог элект
рического пробоя, а, следовательно, и константа скорости ге
молиза эритроцитов. Таким образом, по изменению константы
скорости гемолиза λ можно судить о степени воздействия
внешнего фактора на структуру мембран эритроцитов.
Количество клеток, находящихся в кювете в данный мо
мент времени t оценивали, измеряя оптическую плотность рас
твора D с помощью фотоэлектрического колориметра (7). При
малых концентрациях оптическая плотность D прямо пропор
циональна концентрации раствора C. Поэтому D(t) является
кинетической кривой, показывающей изменение количества
клеток с течением времени. Подробно методика эксперимен
тов приведена в работах [18—20].
Все экспериментальные данные были обработаны с помо
щью современных методов математического статистического
анализа с применением программы Origin.
Результаты и обсуждение
Были проведены три серии опытов: 1я — с эсмеро
ном; 2я — с гексеналом; 3я — с листеноном. За нор
мальную концентрацию каждого С = N были приняты
концентрации этих препаратов, используемых в клини
ческой практике: так, для эсмерона С=N=1 мкл/1 мл
крови, для гексенала С=N=2 мкл/1 мл крови, а для лис
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
135
www.niiorramn.ru
тенона С=N=2 мкл/1 мл крови.
Ниже представлены зависимости
констант скоростей гемолиза эри
троцитов после воздействия ИЭП
при добавлении данного анестети
ка при различных концентрациях.
Все результаты приведены в виде
соответствующих эпюр. Кинети
ческие кривые гемолиза эритро
цитов и методы экстраполяции
приводились нами ранее [18—20].
На рис. 2 представлены ре
зультаты воздействия эсмерона на
цельную кровь (первый столбик в
каждой паре для данной концент
рации, закрашенный светлым то
ном) и на суспензию эритроцитов
(второй столбик в каждой паре
для данной концентрации, закра
Рис. 2. Гистограмма зависимости относительной константы скорости гемолиза эритро+
шенный темным тоном) при дей
цитов λ от концентрации эсмерона.
ствии на них препарата в концент
рациях: С1=0 — отсутствие
препарата; С2=N=1 мкл и
С3=10N=10 мкл препарата на 1 мл
крови. Из приведенных результа
тов следует, что при увеличении
концентрации препарата в крови
относительная константа скорости
не увеличивалась, препарат не ус
корял гибель эритроцитов, но в су
спензии относительная константа
скорости гибели клеток резко воз
растала с увеличением концентра
ции препарата, добавление эсме
рона в суспензию приводило к
повреждению структуры мембран.
При добавлении в суспен
зию А (2) эсмерона в концентра
ции С4=100N наблюдался гемо
лиз до уровня D(t)=0,8 в течение
1 часа даже без электрического
пробоя. В результате электричес
Рис. 3. Гистограмма зависимости относительной константы скорости гемолиза эритро+
цитов λ от концентрации гексенала.
кого пробоя эритроцитов суспен
зии А (2) с эсмероном в концент
рации С2=N константа скорости гемолиза была в 1,5—2 паре для данной концентрации, закрашенный светлым
раза, а для С4=100N — в 20—40 раз больше, чем в сус тоном) и на суспензию эритроцитов (второй столбик в
пензии без лекарства при С1=0. Если эсмерон в концен каждой паре для данной концентрации, закрашенный
трации С4=100N добавляли в цельную кровь (3), а затем темным тоном) при действии на них препарата в концент
приготавливали суспензию Б (5) и подвергали ее воздей рациях: С1=0 — отсутствие препарата; С2=N=2 мкл и
ствию ИЭП, то константа скорости гемолиза была на С3=10N=20 мкл препарата на 1 мл крови. В случае добав
10—15% меньше, чем для суспензии без лекарства при ления гексенала наблюдалась обратная картина: чем
С1=0. Если в крови была концентрация С=200N, а затем большую концентрацию препарата добавляли в цельную
приготавливали суспензию Б и подвергали ее воздейст кровь или суспензию, тем меньше становилась относи
вию импульсного электрического поля, то константа ско тельная константа скорости гемолиза. Процесс гибели
рости была такой же, как для концентрации С=N в сус клеток в результате электрического пробоя замедлялся.
Для суспензии этот результат выражен сильнее.
пензии А.
На рис. 4 — результаты воздействия листенона на
На рис. 3 представлены результаты воздействия
гексенала на цельную кровь (первый столбик в каждой цельную кровь (первый столбик в каждой паре для дан
136
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Оригинальные исследования
Рис. 4. Гистограмма зависимости относительной константы скорости гемолиза эритро+
цитов λ от концентрации листенона.
сительная константа скорости ги
бели клеток для цельной крови
была меньше контрольного значе
ния, а для суспензии — резко уве
личивалась. Таким образом, влия
ние листенона в цельной крови не
вело к заметным нарушениям це
лостности структуры мембран
эритроцитов, и препарат даже ук
реплял мембрану, а в суспензии —
приводил к нарушению структуры
мембран при концентрациях
С5=10N=20 мкл препарата на 1 мл
крови и выше.
Из предыдущих рисунков
следует, что при разных концент
рациях препаратов мембраны ис
пытывают различное воздейст
вие. Эффект от воздействий
сильнее выражен на мембранах
эритроцитов в суспензии. На рис.
5 на примере эсмерона представ
лен результат воздействия препа
рата в номинальной концентрации
С2=N мкл лекарства на 1 мл сус
пензии в зависимости от концент
рации эритроцитов в рабочем рас
творе. Из графика следует, что в
области малых концентраций эри
троцитов (до 0,1 мл крови на 1 мл
0,9% NaCl) чем меньше концент
рация, тем больше относительная
константа скорости гемолиза.
Заключение
В данной работе рассмотре
но воздействие трех анестезиоло
гических препаратов на мембра
ны эритроцитов и выявлена
специфическая реакция на дейст
вие каждого из них. Это связано с
электрическими свойствами ком
Рис. 5. Зависимость относительной константы скорости гемолиза эритроцитов λ от кон+
понентов препаратов и свойства
центрации эритроцитов в рабочем растворе с добавлением эсмерона в концентрации
ми самих мембран эритроцитов:
С2=N=1 мкл препарата на 1 мл крови. За единицу принята концентрация эритроцитов в
цельной крови.
асимметрия структуры эритроци
тарных мембран, изменение пара
метров
электропорации
при добавлении химических
ной концентрации, закрашенный светлым тоном) и на
суспензию эритроцитов (второй столбик в каждой паре агентов и других [18—21].
Структура мембран неоднородна, а значит, суще
для данной концентрации, закрашенный темным то
ном) при действии на них препарата в концентрациях: ствуют области с меньшим и большим значением поро
С1=0 — отсутствие препарата; С2=0,1N=0,2 мкл; С3=N/2=1 гового потенциала электрического пробоя. Некоторые
мкл; С4=N=2 мкл; С5=10N=20 мкл и С6=100N=200 мкл молекулы химических веществ могут проникать в
препарата на 1 мл крови. При добавлении данного препа структуру мембран, нарушая ее. Поэтому в мембране
рата, оказалось, что до концентраций С4=N=2 мкл на 1 мл образуются дополнительные центры с меньшим значе
крови/суспензии относительная константа скорости гемо нием порогового потенциала пробоя, а, следовательно,
лиза мало отличалась от концентрации С1=0 (в отсутст при действии ИЭП образуется большее количество пор
вии препарата), при больших же концентрациях отно и гемолиз эритроцитов пройдет с большей скоростью.
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
137
www.niiorramn.ru
Что и наблюдается в случае добавления эсмерона в сус
пензию эритроцитов.
Однако, молекулы некоторых химических ве
ществ могут «прикрыть» собой мембрану эритроцитов,
увеличив ее эффективную толщину, тем самым увели
чивая порог электрического пробоя, или встроиться в
возникшие поры. Целостность такой мембраны будет
сохраняться дольше, что возможно, мы наблюдаем в
случае добавления гексенала.
Таким образом, экспериментально показано, что
действие эсмерона, листенона и гексенала на мембраны
эритроцитов в цельной крови и в разведенной 0,9%
NaCl — суспензии эритроцитов было неодинаковым.
Эсмерон при концентрациях С2=N и С3=10N в суспен
зии нарушал структуру мембран, но не проявлял себя в
цельной крови. Гексенал при концентрациях С2=N и
С3=10N — укреплял мембрану и повышал порог элект
рического пробоя, и в суспензии этот результат был бо
лее ярко выражен, чем в цельной крови. Влияние листе
нона до концентраций С4=N=2 мкл мало заметно, но
при концентрациях С5=10N=20 мкл препарата на 1 мл
крови и выше в цельной крови он укреплял мембрану, а
в суспензии — приводил к заметному нарушению
структуры мембраны.
С помощью предложенной методики можно про
водить дифференцированный анализ влияния лекарст
венных препаратов и их отдельных составляющих на
компоненты цельной крови. Знания о действии лекарст
венных препаратов на клетки крови может помочь вра
чам анестезиологам предупредить возможные осложне
ния при оперативных вмешательствах и после них.
Кроме того, данная методика может быть исполь
зована для оценки действия на мембраны клеток крови
при создании новых лекарственных средств.
Авторы выражают благодарность В. М. Елагиной и
М. С. Фёдоровой за помощь в проведении экспериментов.
Литература
1.
Инструкция по применению препарата эсмерон.
2.
Инструкция по применению препарата гексенал.
14. Вислобоков А. И., Зайцев А. А., Игнатов Ю. Д., Савоськин А. Л.
Мембранные механизмы действия на нервные клетки анестети
ков, аналгетиков и противоаритмических средств. Мед. акад.
журн. 2001; 1 (1): 25—33.
3.
Инструкция по применению препарата листенон.
4.
Шнайдер Н. А. Постоперационная когнитивная дисфункция. Не
врол. журн. 2005; 4 (10): 37—43.
5.
Агеенко А. М., Кирилина С. И., Лебедева М. Н. и др. Анестезиологи
ческое обеспечение хирургического лечения дегенеративных забо
леваний позвоночника у пожилых людей. Хирургия позвоночника
2004; 4: 103—106.
6.
Ульрих Г. Э. Способы кровесбережения при операциях на позвоноч
нике у детей: Обзор литературы. Хирургия позвоночника 2005; 1:
91—94.
7.
Ганин Д. И., Дробышев М. Ф., Русанов В. П., Бутров А. В. Изменения
гемодинамики при лапароскопической холецистэктомии в условиях
эпидуральной анестезии. Тихоокеанский мед. журн. 2004; 4: 56—58.
8.
Ульрих Г. Э., Ульрих Э. В., Качалова Е. Г., Ушаков А. В. Эффектив
ность новых способов кровесбережения при операциях на позво
ночнике у детей. Хирургия позвоночника 2005; 1: 95—99.
9.
Назаров И. П. Пролонгированная стресспротекция как метод защи
ты от хирургической агрессии. http://rusanesth.com/genanest.html
10. Зозуля С. А., Бойченко А. П. Исследование анестезирующего дейст
вия новокаина на передние конечности кошки с помощью газораз
рядного электрода. В кн.: Тез. конф. ВНКСФ12; 2006. 534—535.
11. Иванов Л. В. Мембранотропные свойства лекарственных веществ.
Проблемы поиска, скрининга и биодоступности. Фармаком 2004; 2:
1—5.
12. Лев А. А. Дискретность токов ионных каналов как общее свойство
систем с доминирующей поверхностной проводимостью. Информ.
бюл. РФФИ 1998; 6 (4): 259.
13. Мельников К. Н., Вислобоков А. И. Влияние бупивакаина и лидокаи
на на ионные каналы изолированных нейронов моллюска. Психо
фармакология и биологическая наркология 2004; 4 (2—3): 638—644.
138
15. ГаленкоЯрошевский А. П., Фистуненко П. Н., Духанин А. С. Дина
мика взаимодействия местных анестетиков с сывороточным альбу
мином человека. Бюл. эксперим. биологии и медицины 2005; 140
(9): 295—300.
16. Munafo A., McDonagh А. F., Smith P. C., Benet L. Z. Irreversible binding
of tolmetin glucuronic acid esters to albumin in vitro. Pharmaceutical
Research 1990; 7 (1): 21—27.
17. Власова И. М., Землянский А. Ю., Полянский Д. В. Применение флу
оресцентного зонда эозина в исследованиях конформационных из
менений молекул сывороточного альбумина человека. Тез. конф.
ВНКСФ12. 2006. 523—524.
18. Козлова Е. К., Черняев А. П., Черныш А. М., Алексеева П. Ю. Элект
ропорация — эффективный метод экспрессдиагностики поврежде
ний биологических мембран в результате воздействия физикохи
мических факторов на эритроциты. Препринт НИИЯФ МГУ —
2005; 7: 773.
19. Козлова Е. К., Черняев А. П., Близнюк У. А., Алексеева П. Ю. Иссле
дование состояния мембран эритроцитов с помощью метода элект
ропорации. В кн.: Тез. докл. науч. конф. Ломоносовские чтения.
Секция физики. Подсекция: Биохимическая и медицинская физи
ка. 17—27 апреля 2006. 91—93.
20. Kozlova E. K., Chernysh A. M., Chernyaev A. P. et al. Membrane electro
poration under the combined action of physicochemical factors on ery
throcytes. In: European association for red cell research ,15th Meeting,
Murten, Switzerland; 2005. 78.
21. Мороз В. В., Козлова Е. К., Богушевич М. С. и др. Перфторан в сус
пензии крови. Эффекты закрепляющего и разрушающего действия
на модифицированные электрическими импульсами мембраны.
Общая реаниматология 2005; 3: 5—10.
Поступила 06.06.07
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Оригинальные исследования
ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ
Т+ЛИМФОЦИТОВ У ШАХТЕРОВ
А. В. Махалин, Л. Ю. Редкокаша, В. В. Мороз,
Ю. А. Чурляев, Н. Н. Ильинских*, М. С. Романова*
ГУ НИИ общей реаниматологии РАМН, Москва
* ГОУ ВПО Сибирский государственный медицинский университет, Томск
Cytogenetic Changes in T Lymphocytes in Miners
A. V. Makhalin, L. Yu. Redkokasha, V. V. Moroz,
Yu. A. Churlyaev, N. N. Ilyinskikh*, M. S. Romanova*
Research Institute of General Reanimatology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
* Siberian State Medical University, Tomsk
Цель исследования. Изучить влияние уровня содержания хрома на цитогенетические нарушения Т+лимфоцитов у
шахтеров юга Кузбасса. Материалы и методы. Проводилось культивирование лейкоцитов периферической крови
шахтеров, методом P. S. Moorhead (1960), с использованием цитогенетического анализа полученных препаратов. При
анализе хромосом учитывали изменения в числе хромосом (гипер+, гипо+ и полиплоидный набор хромосом) и струк+
турные нарушения хромосом. Обследовано 93 шахтеров городов Новокузнецка и Междуреченска Кемеровской об+
ласти. В зависимости от стажа подземной работы горняков разделили на 2 группы: со стажем работы 1—5 лет (n=32
человека) и 10—15 лет (n=31 человек). Контрольную группу составили 30 сотрудников административно+хозяйствен+
ного аппарата шахт. В среднем возраст шахтеров составил 38,6±3,4 года. Ранее, проведенный химический анализ угля
ряда шахт, выявил значительные концентрации соединения хрома (до 298 мг/кг при кларке в земной коре 83 мг/кг).
Проведено количественное определение хрома в лимфоцитах методом атомно+эмиссионным с индуктивно+связанной
плазмой. Статистические данные обрабатывали с использованием пакета компьютерных программ «Statistica» 5,01.
Результаты. Проведено цитогенетическое обследование и определение уровня хрома в периферической крови у шах+
теров с различным стажем подземной работы. Показано наличие у шахтеров повышенного числа Т+лимфоцитов пери+
ферической крови с цитогенетическими нарушениями, что коррелировало с увеличением содержания в крови хрома.
Заключение. Таким образом, в результате проведенных исследований было выявлено, что у шахтеров со стажем под+
земной работы 10—15 лет отмечено высокое содержание хрома в крови, которое сопровождалось не только увеличе+
нием числа клеток со структурными аберрациями хромосом, но и клеток с поли+ и гиперплоидией. Ключевые слова:
лейкоциты, лимфоциты, хромосомы, хром и его соединения, шахтеры.
Objective: to study the impact of chromium levels on cytogenetic impairments in T lymphocytes in miners from the south
of Kuzbass. Subjects and methods. Peripheral blood leukocytes were cultured, as described by P. S. Moorhead (1960), by
using the cytogenetic assay of the obtained specimens. Analysis of chromosomes considered changes in the number of
chromosomes (hyper+, hypo+, or polyploid sets of chromosomes) and their structural derangement. Ninety+three miners
from Novokuznetsk and Mezhdurechensk (Kemerovo Region) were examined. According to the length of underground
service, the miners were divided into 2 groups: 1) 32 miners with a service length of 1—5 years; 2) 31 with a service length
of 10—15 years. A control group included 30 employees from the mine maintenance departments. The mean age of the min+
ers was 38.6±3.4 years. Previous coal chemical analysis in a number of mines revealed significant concentrations of
chromium compounds (as high as 298 mg/kg in the clarke of 83 mg/kg). Lymphocytic chromium was quantified by the
atomic emission method using inductively bound plasma. The statistically data were processed using a package of
Statistica 5.01 computer programs. Results. Cytogenetic study and measurement of peripheral blood chromium were made
in miners with a various underground service length. They were found to have elevated peripheral blood T lymphocytes
with cytogenetic disorders, which correlated with the increased blood chromium levels. Conclusion. Thus, the miners with
an underground service length of 10—15 years were ascertained to have high blood chromium levels, which was accompa+
nied by increases in the count of both cells with chromosomal structural aberrations and those with poly+ and hyperploidy.
Key words: leukocytes, lymphocytes, chromosomes, chromium and its compounds, miners.
Ранее проведенные исследования химического со
става углей шахт юга Кузбасса показали, что в нём содер
жатся значительные концентрации соединений хрома
(до 298 мг/кг при кларке в земной коре 83 мг/кг), кото
рый обладает выраженным мутагенным действием [1—
3]. В связи с этим была поставлена цель изучить влия
ние уровня содержания хрома на цитогенетические
нарушения Тлимфоцитов у шахтеров юга Кузбасса.
Материалы и методы
Цитогенетическое обследование проведено у 93 человек,
работающих на шахтах городов Междуреченска и Новокузнец
ка Кемеровской области. В зависимости от стажа подземной
работы горняков разделили на 2 группы: имеющие стаж рабо
ты 1—5 лет (32 человека) и 10—15 лет (31 человек). Контролем
послужили 30 сотрудников административнохозяйственного
аппарата шахт. Во всех группах средний возраст составил
38,6±3,4 года. Согласно данным анкетного опроса и медицин
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
139
www.niiorramn.ru
Рис. 1. Число хромосом с аберрациями хроматидного и хромосомного типов (в %, X±m) у шахтеров и лиц контрольной группы.
Примечание. Здесь и на рис. 2, 3: ВУ — высокий уровень хрома; НУ — низкий уровень хрома. Достоверность различий в показателях
между группами шахтеров с высоким и низкими уровнями хрома в крови: # — при р<0,05 — 0,01. Достоверность различий в показа
телях между группами шахтеров со стажем работы 1—5 лет и 10—15 лет: ^ — при р<0,05 — 0,01. Достоверность различий в показате
лях между группой шахтеров от контрольной: * — при р<0,05—0,01.
ских карт обследованные в течение года не проходили рентге
новских процедур и не болели вирусными инфекциями.
Культивирование лейкоцитов периферической крови,
полученной из локтевой вены горняков, проводили по мето
ду P. S. Moorhead [4]. Полученную плазму с взвесью лимфо
цитов разбавляли в 34 раза питательной средой RPMI1640,
чтобы получить концентрацию 106 клеток на 1 мл культу
ральной среды, добавляли фитогемагглютинин (ФГА) (Difco Р)
0,02 мл. Культуры инкубировали в термостате при 37° в тече
ние 48—54 часов. За 3 часа до приготовления препаратов во
флаконы с культурами лейкоцитов вводили колхицин в ко
нечной концентрации 0,5 мкг на 1 мл среды. Гипотоническую
обработку производили 6 минут 0,56% раствором КСl. Фикси
ровали клетки в трех сменах смеси ледяной уксусной кислоты
с метанолом (1:3). В последней смене фиксатора оставляли 0,5
мл надосадочной жидкости, в которой тщательно ресуспенди
ровали клетки. Наносили по 1—2 капли на охлажденные пред
метные стекла и проводили высушивание [4]. Через 1—2 неде
ли хранения препаратов проводили дифференциальное
окрашивание хромосом, используя технику Gокраски. Препа
раты помещали в 0,025% раствор трипсина, подогретый до 37°,
на 1—2 минуты, ополаскивали в 2xSSC (стандартном солевом
растворе), далее в трех сменах этилового спирта (70°, 96°, 100°)
и окрашивали по РомановскомуГимза, разведенным 1:50 фос
фатным буфером Зеренсена (рН 6,8) в течение 5—15 минут [5].
При анализе хромосом учитывали изменения в числе хро
мосом (гипер, гипо и полиплоидный набор хромосом) и
структурные нарушения хромосом. В каждом случае анализи
ровали не менее 100 клеток. Абсолютные значения фактически
наблюдаемых уровней структурных нарушений хромосом
сравнивали с ожидаемыми уровнями, которые вычисляли, ис
ходя из относительных длин хромосом кариотипа человека и
равной вероятности возникновения структурных аберраций в
любом участке хромосомы [6].
Помимо цитогенетического анализа крови шахтеров и
контрольной группы доноров проведено количественное
определение хрома в лимфоцитах методом атомноэмисси
онным с индуктивносвязанной плазмой на базе ядерноге
охимической лаборатории Томского государственного по
литехнического университета согласно инструкции НСАМ
ВИМС №410ЯФ.
140
Все полученные данные обрабатывали при помощи паке
та компьютерных программ «Statistica» 5.01 с использованием
ранговой корреляции по Спирмену.
Результаты и обсуждение
По результатам исследований в каждой группе
шахтеров были выделены две подгруппы с высоким и
низким уровнем содержания хрома в периферической
крови. Установлено, что во всех обследованных под
группах наблюдалось статистически достоверное повы
шение (при р<0,01) числа хромосом как с аберрациями
хроматидного, так и хромосомного типов в лимфоцитах
периферической крови в сравнении с соответствующим
показателем в контрольной группе (рис. 1). Шахтеры с
высоким уровнем хрома в лимфоцитах периферической
крови имели достоверное увеличение числа хромосом с
аберрациями хроматидного и хромосомного типов в
сравнении с шахтерами с низким уровнем содержания
хрома в крови: 1,71±0,31 против 0,98±0,10 (при р<0,05)
и 0,92±0,12 против 0,41±0,11 (при р<0,01), соответст
венно (рис. 1). Кроме того, у шахтеров с высоким содер
жанием хрома в крови со стажем подземной работы
10—15 лет число хромосом с аберрациями хромосомно
го и хроматидного типов в лимфоцитах периферичес
кой крови было статистически достоверно выше
(р<0,01) в сравнении с соответствующими показателя
ми горняков со стажем работы 1—5 лет.
Среди структурных нарушений хромосом у шах
теров со стажем подземной работы 10—15 лет с высо
ким содержанием хрома в крови преобладали аберра
ции хроматидного типа (81,2%). Парные фрагменты и
разрывы встречались в 7,6 раза реже (10,6%), а дицент
рики и другие аберрации обменного типа встречались
ещё менее часто (7,8%). Среди аберрации хромосомного
типа у шахтеров со стажем работы 10—15 лет с высоким
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Оригинальные исследования
Рис. 2. Частота клеток с измененным числом хромосом (в %, X±m) у шахтеров и лиц контрольной группы.
Рис. 3. Частота клеток с цитогенетическими нарушениями (в %, X±m) у шахтеров, и лиц контрольной группы.
уровнем хрома в крови было установлено статистичес
ки достоверное повышение (р<0,01) числа парных
фрагментов и разрывов хромосом, а также хромосом
ных обменов в сравнении с аналогичным показателем
контрольной группы (рис. 1).
Число лимфоцитов с гиперплоидией и полиплои
дией в периферической крови у шахтеров было статис
тически достоверно выше соответствующих показате
лей контрольной группы (при р<0,05 — 0,01). Число
гипоплоидных клеток в периферической крови у шах
теров оказалось статистически достоверно выше
(р<0,05), чем в контрольной, только в трех подгруппах:
у шахтеров со стажем работы 10—15 лет, имевших высо
кое содержание хрома и у шахтеров со стажем работы
1—5 лет с высоким и низким уровнем содержания хро
ма в крови (рис. 2). В подгруппе шахтеров с высоким со
держанием хрома в периферической крови определя
лось статистически достоверное большее число (при
р<0,05 — 0,01) гиперплоидных и полиплоидных лимфо
цитов в сравнении с подгруппой шахтеров с низким
уровнем содержания хрома в крови. Статистически до
стоверные отличия частоты полиплоидных клеток бы
ли зарегистрированы и у шахтеров с относительно низ
ким уровнем хрома в крови (р<0,01). В случае высокого
уровня хрома в крови у горняков с подземным стажем
работы 10—15 лет частота гиперплоидных и полипло
идных лимфоцитов оказалось существенно выше ана
логичных показателей у обследованных со стажем под
земной работы 1—5 лет (рис. 2).
Общее число лимфоцитов с цитогенетическими
нарушениями, которое включало в себя показатели час
тоты этих клеток со структурными нарушениями и с из
мененным числом хромосом в наборе, во всех подгруп
пах шахтеров оказалось статистически достоверно выше
(при р<0,05) соответствующих показателей контроль
ной группы (рис. 3). У всех шахтеров с высоким уровнем
содержания хрома отмечалось статистически достовер
ное повышение количества клеток с цитогенетическими
нарушениями, со структурными аберрациями и с изме
ненным числом хромосом в сравнении с шахтерами с
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
141
www.niiorramn.ru
Сопоставление эмпирического и ожидаемого уровней нарушений структуры отдельных хромосом
(в % и абсолютных значениях, X±m) в лимфоцитах периферической крови у шахтеров и лиц контрольной группы
Номер
хромосомы
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
X
Y
Критерий χ2
Эмпирический уровень структурных нарушений
Шахтеры
Лица контрольной группы
стаж работы
стаж работы
10—15 лет
1—5 лет
%
абс.
%
абс.
%
абс.
3,1
16,7
14,6
0
0
13,5
3,1
12,5
2,0
2,0
1,0
11,4
0
9,4
1
0
2
0
1,0
0
0
6,2
0
0
3
16*
14*
0
0
13*
3
12
2
2
1
11*
0
9*
1
0
2
0
1
0
0
6*
0
0
p<0,01
5,2
6,9
10,3
1,7
10,3
3,4
8,6
5,2
8,6
5,2
8,6
6,9
3,4
1,7
1,7
1,7
1,7
1,7
1,7
1,7
0
0
3,4
0
3
4
6
1
6
2
5
3
5
3
5
4
2
1
1
1
1
1
1
1
0
0
2
0
p>0,05
10,5
10,5
10,5
5,2
5,2
5,2
5,2
5,2
5,2
5,2
5,2
5,2
5,2
5,2
0
0
5,2
0
0
0
0
0
5,2
0
2
2
2
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
0
0
1
0
0
0
0
0
1
0
Ожидаемый
уровень
структурных
нарушений
хромосом, %
8,4
8,0
6,8
6,3
6,0
5,9
5,3
4,9
4,8
4,5
4,6
4,6
3,7
3,5
3,4
3,3
3,2
2,9
2,6
2,5
1,9
2,0
5,1
2,1
p>0,05
Примечание. * — статистически достоверное повышение эмпирического уровня структурных нарушений хромосом в срав
нении с ожидаемым с помощью критерия χ2 К. Пирсона.
низким уровнем хрома в лимфоцитах периферической
крови. Более того, значительное количество цитогенети
ческих изменений клеток со структурными аберрация
ми и с измененным числом хромосом статистически до
стоверно выявлялось среди горняков со стажем
подземной работы 10—15 лет в сравнении с горняками
со стажем подземной работы 1—5 лет (рис. 3). У шахте
ров были установлены прямые корреляционные зави
симости между содержанием хрома в крови и частотой
хромосом с аберрациями хроматидного (r=+0,78 при
р<0,01) или хромосомного (r=+0,89 при р<0,01) типов.
Уровни клеток с полиплоидным или гиперплоидным
наборами хромосом также положительно коррелирова
ли с содержанием хрома в крови (r=+0,77 при р<0,01).
Распределения структурных нарушений хромо
сом у обследованных горняков не всегда соответствова
ли ожидаемому уровню (см. таблицу). Наиболее близ
кие величины относительно ожидаемого уровня были
зарегистрированы в контрольной группе. При сопостав
лении эмпирических значений, полученных у шахтеров
со стажем работы 1—5 лет, с ожидаемыми уровнями,
также не выявлялись достоверные отличия с использо
ванием критерия χ2 К. Пирсона. В то же время, у шахте
ров со стажем работы 10—15 лет между эмпирическими
и ожидаемыми уровнями структурных нарушений хро
мосом были обнаружены значительные отличия
(р<0,01).
142
Повышенное содержание хрома в окружающей
среде может приводить к иммуносупрессии изза по
вреждения ДНК и снижения выживания лимфоидных
клеток [7]. Ранее нами было показано, что поражение
цитогенетического аппарата приводит к иммуносупрес
сивному состоянию и дисфункциональным изменени
ям Тлимфоцитов [8].
В результате проведенных исследований было
установлено, что особенно у шахтеров со стажем рабо
ты в шахте 10—15 лет высокое содержание хрома в
крови сопровождалось увеличением числа клеток со
структурными аберрациями хромосом, а также клеток
с поли и гиперплоидией. Содержание хрома в крови
шахтеров прямо коррелировало с частотой хромосом с
аберрациями хромосомного и хроматидного типов, а
также с частотой клеток с изменением числа хромо
сом. Загрязнение окружающей среды хроматами при
водит не только к достоверному повышению содержа
ния хрома в крови у шахтеров, но и к увеличению
уровня ДНКбелковых сшивок, способствующих ци
тогенетическим поражениям клеток крови [9, 10]. У
шахтеров с высоким уровнем содержания хрома в кро
ви основную долю структурных нарушений составля
ли одиночные и парные фрагменты или разрывы, что
может свидетельствовать о химической природе мута
генного воздействия. В экспериментах in vivo трехва
лентные соединения хрома (оксид хрома) обладали
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Оригинальные исследования
несколько меньшей мутагенной активностью, по срав
нению с бихроматом калия (VI) и вызывали, главным
образом, хроматидные аберрации. Однако, хром спосо
бен накапливаться в тканях и органах, находясь в ма
лорастворимой трехвалентной форме, и постоянно ин
дуцировать хромосомные аберрации, то есть
проявлять кумулятивный эффект [2]. Известно, что
внутриклеточный хром (V) является главным продук
том, с которым связаны хроматидные и хромосомные
аберрации [11]. Все это указывает на то, что поврежде
ние ДНК обусловлено активизацией образования в
клетках свободных радикалов кислорода и пероксида
водорода. Кроме структурных аберраций, шестива
лентный и трехвалентный хром индуцируют образова
ние анеуплоидных и полиплоидных лимфоцитов [2].
Возможно, это связано с тем, что воздействие хрома на
культуры клеток приводит к значительному увеличе
нию уровней патологических митозов, таких как мно
гополюсные и многогрупповые мета, ана и телофазы,
мосты в ана и телофазе, эндомитозы, а также к повы
шению образования многоядерных клеток и клеток с
микроядрами [2]. Кроме того, хром подавляет митоти
ческую активность клеток, что связано с блоком Sфа
зы митотического цикла [10]. Появление клеток с из
менением числа хромосом и патологическими
митозами, возможно, также связано с эффектами хро
ма на центромерные участки хромосом или митотиче
ское веретено. Переходные металлы, такие как хром, в
субтоксических дозах способны нарушать естествен
ный клеточный баланс между окислительновосстано
вительной и антиоксидантной системами. Развиваю
щийся в результате этого оксидативный стресс
приводит к значительным нарушениям в сигнальной
системе клеток и дезорганизует активность сигналь
ных молекул и их эффекты на экспрессию или подав
ление активности различных генов. Это способствует
разнообразным нарушениям в клетках, в том числе му
тагенезу и канцерогенезу [8].
Заключение
Таким образом, проведенные исследования пока
зали, что с увеличением подземного стажа работы у
шахтеров нарастает содержание хрома в лимфоцитах
периферической крови. Повышенное содержание хро
ма в крови сопровождается не только увеличением чис
ла клеток со структурными аберрациями, но и клеток с
поли и гиперплоидией.
Положения, вытекающие из данной работы, могут
быть полезны реаниматологам, так как необходимо учи
тывать иммунодепрессивное состояние и дисфункцио
нальные изменения Тлимфоцитов у шахтеров данного
региона при проведении интенсивной терапии послеопе
рационного периода или посттравматической болезни.
Литература
1.
Ильинских Н. Н., Ильинских Е. Н., Ильинских И. Н. Мониторинг тя
желых металлов в шахтах Кузбасса. Естествознание и гуманизм
2007; 4 (1): 110.
2.
Бигалиев А. Б. Генетические эффекты ионов металлов. АлмаАта:
Наука; 1986.
3.
Gao М., Binks S. P., Chipman J. K. et al. Induction of DNA strand breaks
in peripheral lymphocytes by soluble chromium compounds. Hum. Exp.
Toxicol. 1992; 11(2): 77—82.
4.
Moorhead P. S., Nowel Р. С., Mellman W. J. Chromosome preparations of
leukocytes cultured from human peripheral blood. Exper. Cell Res.
1960; 20: 613—616.
5.
Seabright M. A. A rapid banding technique for human chromosomes.
Lancet 1971; 2: 971—972.
6.
Фогель Ф., Мотульски А. Генетика человека. М.: Мир; 1989; 1: 312.
7.
Chukhlovi A. B., Tokalov S. V., Yagunov A. S. et al. In vitro suppression of
thymocyte apoptosis by metalrich complex environmental mixtures:
potential role of zinc and cadmium excess. Sci. Total. Environ 2001; 281
(1—3): 153—163.
8.
Ильинских И. Н., Ильинских Е. Н., Ильинских Н. Н. Инфекционная
кариопатология. Томск: Издво Томского ута; 2005.
9.
De Flora S., Wetterhahn K. E. Mechanisms of chromium metabolism and
genotoxicity. Life Chem. Rep. 1989; 7: 169—244.
10. Witmer C., Faria Е., Park Н. S. et al. In vivo effects of chromium.
Environ. Health Perspect. 1994; 102 (Suppl. 3): 169—176.
11. Sugiyama M., Sugiyama M. Role of paramagnetic chromium in chromi
um (VI)induced damage in cultured mammalian cells. Environ. Health
Perspect. 1994; 102 (Suppl. 3): 31—33.
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Поступила 04.05.07
143
www.niiorramn.ru
ВЛИЯНИЕ ГИПЕРБАРИЧЕСКОЙ ОКСИГЕНАЦИИ
НА АНТИКОЛИБАКТЕРИАЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ КРОВИ
ПРИ РЕЗЕКЦИИ ПЕЧЕНИ
П. Н. Савилов, А. Я. Туровский*, С. Я. Дьячкова*, В. Н. Яковлев
Воронежская государственная медицинская академия им. Н. Н. Бурденко,
* Воронежский государственный университет
Impact of Hyperbaric Oxygenation
on Blood Anticolibacillary Activity in Hepatectomy
P. N. Savilov, A. Ya. Turovsky*, S. Ya. Dyachkova*, V. N. Yakovlev
N. N. Burdenko Voronezh State Medical Academy,
* Voronezh State University
Цель работы. Изучение антиколибактериальной активности артериальной (аорта) и венозной (портальная вена, пе+
чёночные вены) крови при резекции печени (РП) и гипербарической оксигенации (ГБО). Материалы и методы.
Опыты проведены на 40 беспородных белых крысах (самках), подвергнутых РП (15—20% массы органа) и ГБО в ре+
жиме 3 ата, 50 мин, 1 сеанс в сутки, которую применяли в первые трое суток после операции. Исследовали бактери+
цидность сыворотки по отношению к E.coli и способность нейтрофилов и моноцитов поглощать данный микроб. Ре
зультаты. В условиях применения ГБО предотвращается снижение бактерицидности сыворотки крови воротной
вены, вызванное РП, но сохраняется её снижение в артериальной крови. Одновременно с этим в условиях ГБО уст+
раняется, вызываемое РП, нарушение способности печени стимулировать фагоцитарную активность нейтрофилов и
моноцитов к E.coli. В условиях ГБО избирательно стимулируется интенсивность поглощения кишечной палочки ней+
трофилами венозной крови на фоне снижения данного свойства у моноцитов. Заключение. ГБО ликвидирует наруше+
ния антиколибактериальной защиты организма при резекции печени. Ключевые слова: печень, резекция, гипероксия,
бактерицидность, кровь, кишечная палочка.
Objective: to study the anticolibacillary activity of arterial (aorta) and venous (portal vein, hepatic veins) blood dur+
ing hepatectomy and hyperbaric oxygenation (HBO). Material and methods: Experiments were conducted on 40 non+
inbred female albino rats exposed to hepatic resection (15—20% of organ mass) and HBO at 3 ata for 50 min once daily
within the first three days after surgery. The bactericidal action of blood serum against E.coli and the capacity of neu+
trophils and monocytes to absorb this microbe were investigated. Results: HBO prevents a hepatectomy+induced
reduction in serum bactericidal activity in the portal venous blood, but its reduction in arterial blood remains. Along
with this, hepatectomy+induced impairment in the capacity of the liver to stimulate the phagocytic activity of neu+
trophils and monocytes against E.coli is eliminated under HBO. The latter selectively stimulates the rate of venous
blood neutrophilic absorption of E.coli, with this property being lowered in monocytes. Conclusion: HBO eliminates
the body's anticolibacillary defense impairments during hepatectomy. Key words: liver, resection, hyperoxia, hepate+
ctomy, bactericidal activity, E.coli.
В патогенезе инфекционных осложнений, возни
кающих после оперативных вмешательств на органах
брюшной полости и малого таза, важную роль отво
дится и кишечной палочке Escherichia coli [1, 2], явля
ющейся естественным симбионтом пищеварительного
тракта млекопитающих [3]. Отсутствие данного мик
роба в артериальной крови здорового организма, не
смотря на его частое обнаружение в крови воротной
вены [4], указывает на важную роль печени в его нейт
рализации. Кроме того, печень регулирует содержание
в крови эндотоксина E.coli (липополисахарида), игра
ющего важную роль в регуляции фагоцитарной актив
ности клеток крови [5]. Поэтому повреждение печени,
в том числе и её резекция, позволяет ожидать не толь
ко снижение антимикробной функции данного органа,
144
но и бактерицидных свойств протекающей через него
крови. В настоящее время выявлены только измене
ния антистафилококковой активности крови при про
хождении через оперированную печень [6]. Это делает
актуальным исследование изменения антиколибакте
риальной активности крови, протекающей через опе
рированную печень.
Одним из методов коррекции нарушений иммун
ной системы, в том числе и при операционном стрессе,
является гипербарическая оксигенация (ГБО) [7]. Вме
сте с тем, описаны случаи негативного влияния ГБО на
отдельные показатели иммунитета здорового и больно
го организма [8]. Однако состояние антимикробной за
щиты организма, подвергнутого резекции печени и
ГБО, в настоящее время не исследовано.
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Оригинальные исследования
**
*
*
*
**
удаляли микродозатором, а из верхне
го слоя осадка готовили мазки и окра
шивали по Романовскому. Подсчёт
фагоцитированных микроорганизмов
проводили под микроскопом «БИО
ЛАМ» ув.100, ок.12. Определяли сле
дующие показатели: фагоцитарное
число (ФЧ) — % клеток, поглотивших
E.coli и фагоцитарный индекс (ФИ) —
среднее количество E.coli, поглощён
ных одной клеткой. Для нейтрофилов
ФЧ рассчитывали на 100 клеток, для
моноцитов — на 30—50 клеток. Ре
зультаты обработаны статистически с
учётом непараметрического критерия
Вилкоксона—МаннаУитни. Резуль
таты считались достоверными при
(р<0,05).
Результаты
и обсуждение
Бактерицидный индекс сыворотки артериальной крови (АК), крови воротной вены
(КВВ) и печёночных вен (КПВ) к E.coli после резекции печени (РП) и её сочетания с
гипербарической оксигенацией (ГБО).
По оси абсцисс — серии опытов, по оси ординат — величина бактерицидного индекса, вы
раженная в условных единицах (у.е.). ** — (p<0,05) — достоверность различий БИС кро
ви печёночных вен по сравнению с аналогичным показателем АК и КВВ данной серии
опытов, соответственно; * — (p<0,05) — достоверность различий по сравнению с нормой,
n — число животных по сериям опытов.
Цель настоящей работы — изучение влияния ре
зекции печени и её сочетания с ГБО на антиколибакте
риальную активность притекающей и оттекающей от
печени крови.
Материалы и методы
Опыты проведены на 64 беспородных белых крысах (сам
ках). Резекцию печени (РП) проводили на фоне эфирного нар
коза, удаляя электроножом часть левой доли печени (15—20%
массы органа). ГБО проводили медицинским кислородом в
первые трое суток после операции в режиме 3 ата, 50 мин, по 1
сеансу в сутки. Первый сеанс начинали через 4—8, второй и
третий, соответственно, через 24 и 48 часов после операции.
Все животные были разделены на 3 серии опытов: 1я серия —
интактные животные (норма); 2я серия — животные, исследо
ванные на 3и сутки после РП, 3я серия — животные, исследо
ванные на 3и сутки после РП и ГБО. Животных выводили из
эксперимента декапитацией на фоне этаминалового наркоза
(40 мг этаминаланатрия / кг).
Объектами исследования служили сыворотка, нейтрофи
лы, моноциты артериальной и венозной крови. Артериальную
кровь получали катетеризацией аорты, венозную — из пор
тальной вены и печёночных вен. Получение крови из печёноч
ных вен осуществляли по разработанной ранее методике [9].
Последовательность забора крови составляла: печёночные ве
ны — портальная вена — аорта. Бактерицидность сыворотки по
отношению к E.coli (штамм К12) исследовали чашечным спо
собом с определением бактерицидного индекса сыворотки
(БИСcoli) [10]. Фагоцитарную активность нейтрофилов и мо
ноцитов определяли по их способности поглощать убитые на
греванием микробы [11]. Для этого 0,1 мл гепаринизированной
крови инкубировали с 0,05 мл моновзвеси убитой нагреванием
E.coli (штамм К12) в концентрации 500 млн микробных
тел/мл и 0,05 мл физиологического раствора в течение 30 мин
при 37°С, встряхивая через каждые 5 минут. По завершению
инкубации пробирки помещали на 2 мин в ледяную воду, далее
центрифугировали в течение 5 мин при 1500 об/мин. Плазму
Как видно из рисунка, БИСcoli
артериальной и портальной крови
достоверно превышал аналогичный
показатель крови печёночных вен,
соответственно, на 29 и 26%. Что ка
сается ФЧ нейтрофилов и моноци
тов к E.coli, то в артериальной и пор
тальной крови этот показатель был достоверно ниже, чем в
крови печёночных вен (см. таблицу). Из этого следует, что
печень интактных крыс, частично депонируя гуморальные
факторы, которые детерминируют антиколибактериаль
ную активность сыворотки, одновременно обогащает кровь
нейтрофилами и моноцитами, активно фагоцитирующими
E.coli. Как видно из таблицы, ФИ клеток (находящийся, как
известно [4, 11], в прямой зависимости от числа рецепторов
на мембране фагоцита) достоверно не менялся при прохож
дении крови через интактную печень. Это даёт основание
исключить экспрессию рецепторов на мембране фагоцитов
крови, как причину увеличения их ФЧ при прохождении
по печёночным синусоидам. Наиболее вероятным меха
низмом можно считать преимущественное обогащение на
ходящихся в крови «неактивных» нейтрофилов и моноци
тов рецепторами к E.coli «de novo» В пользу такого
предположения указывает способность макрофагов инкор
порировать на своей поверхности синтезируемый ими бе
лок С1q, способный выступать в качестве Fcрецептора
[12]. Последний, как известно [13], обеспечивает адгезию
на поверхности фагоцита комплекса микроб+антитело (бе
лок системы комплемента), для его последующего погло
щения клеткой.
Как видно из рисунка, применение РП вызывало
снижение на 3и сутки послеоперационного периода
БИСcoli артериальной крови и крови воротной вены, со
ответственно, на 29 и 28% по сравнению с нормой. Од
нако, это не приводило к снижению БИСcoli крови печё
ночных вен (см. рисунок). Полученные результаты
дают основание говорить о выходе из оперированного
органа в кровь антиколибактериальных факторов, де
терминирующих бактерицидность сыворотки к E.coli.
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
145
www.niiorramn.ru
Поглотительная способность нейтрофилов и моноцитов к E.coli
у крыс после резекции печени и гипербарической оксигенации (M±m)
Кровь
Артериальная
Воротной вены
Печёночных вен
Артериальная
Воротной вены
Печёночных вен
Норма (1+я серия)
(n=15)
ФЧ
ФИ
ФЧ
ФИ
ФЧ
ФИ
ФЧ
ФИ
ФЧ
ФИ
ФЧ
ФИ
Нейтрофилы
33,3±2,11
5,27±0,25
31,3±2,54
5,64±1,59
50,0±2,57#
5,27±0,31
Моноциты
28,7±2,24
3,19±0,15
30,3±2,39
4,31±0,43
40,0±2,59#
3,64±0,25
РП (2+я серия)
(n=9)
РП+ГБО (3+я серия)
(n=10)
38,4±3,96
4,17±0,44*
30,6±1,92
4,31±0,41
26,8±2,92#*
3,84±0,37*
24,0±2,78*,**
3,23±0,31*
30,5±2,23
3,7±0,46
35,8±2,78*,**
3,8±0,51*
29,8±3,44
3,93±0,71
26,1±3,06
3,28±0,49
27,8±2,71*
3,18±0,51
26,7±1,67
2,18±0,21*,**
31,4±2,95
2,38±0,11*,**
40,0±3,81#,**
2,95±0,39
Примечание. # — (р<0,05) — достоверность различий по сравнению с аналогичным показателем артериальной и портальной
крови данной серии, соответственно; * — (р<0,05) — достоверность различий по сравнению с нормой; ** — (р<0,05) — досто
верность различий по сравнению с аналогичным показателем 2й серии опытов. ФЧ — фагоцитарное число; ФИ — фагоци
тарный индекс.
Сигналом для этого, вероятно, является снижение их
содержания в притекающей к печени крови. Что касает
ся причин снижения БИСcoli артериальной и порталь
ной крови у животных 2й серии опытов, то можно ду
мать о двух механизмах.
Вопервых, это снижение сродства, находящихся
в крови, антител к E.coli, например, в результате блоки
рования их гетероантителами, образующимися, как из
вестно [14, 15], при РП.
Вовторых, выход антиколибактериальных фак
торов (антител) в пищеварительный тракт в результате
повышения проницаемости его гистогематического ба
рьера, отмеченного при оперативных вмешательствах
на органах брюшной полости и малого таза [1, 16].
На 3и сутки после РП оставшаяся после резек
ции часть органа теряла, свойственную интактным кры
сам, способность обогащать кровь нейтрофилами и мо
ноцитами, активно фагоцитирующими E.coli. На это
указывает исчезновение достоверного преобладания
ФЧ исследуемых клеток в крови печёночных вен над
аналогичными показателями артериальной и порталь
ной крови (см. таблицу). Как видно из таблицы, у жи
вотных 2й серии опытов ФЧ нейтрофилов артериаль
ной крови достоверно преобладало (на 30%) над
аналогичным показателем крови печёночных вен. Это
указывает на избирательное депонирование в опериро
ванном органе части нейтрофилов, активно фагоцити
рующих исследуемый микроб.
Как видно их таблицы, снижение ФЧ в оттекаю
щей от печени крови у животных 2й серии опытов по
сравнению с нормой не приводит к аналогичным изме
нениям в артериальной крови и крови воротной вены.
Это позволяет говорить о запуске внепечёночных меха
низмов, компенсирующих снижение фагоцитозстиму
лирующей функции печени. Одним из них может яв
ляться снижение выхода «активных» нейтрофилов и
моноцитов из крови в ткань, другим — стимуляция по
146
ступления этих клеток из костного мозга в кровь. В от
личие от моноцитов, «дозревание» нейтрофилов проис
ходит в костном мозге [17]. Нельзя исключить, что сти
муляция РП выделения нейтрофилов из костного мозга
в кровоток приведёт к появлению в крови незрелых
клеток, обладающих низкой интенсивностью поглоще
ния микробов. В результате этого ФИ этих клеток будет
снижен. Неслучайно (см. таблицу), на 3и сутки после
РП у животных 2й серии отмечено достоверное сниже
ние (на 21%) ФИ нейтрофилов артериальной крови к
E.coli. Что касается снижения (на 28%) ФИ нейтрофи
лов в крови печёночных вен, то к одной из причин это
го можно отнести задержку в оперированной ткани ней
трофилов, обладающих максимальной интенсивностью
поглощения исследуемого микроба.
Как видно из рисунка, в условиях ГБО не восста
навливался сниженный БИСcoli в артериальной крови,
тогда как в крови воротной вены он нормализовался.
При этом восстанавливалось, характерное для нормы,
преобладание БИСcoli крови воротной вены над анало
гичным показателем крови печёночных вен. Можно по
лагать, что в условиях ГБО устраняется повышенная
проницаемость гистогематического барьера органов же
лудочнокишечного тракта, наблюдаемая после РП
[18]. В результате предотвращается выход в его просвет
из крови гуморальных факторов, детерминирующих
бактерицидность сыворотки к E.coli. Нормализация в
условиях ГБО антиколибактериальной активности сы
воротки крови воротной вены содействует восстановле
нию способности печени к частичному депонированию
веществ, обуславливающих бактерицидность сыворот
ки к E.coli.
Как видно из таблицы, в условиях ГБО отмечено
увеличение ФЧ нейтрофилов и моноцитов крови печё
ночных вен по сравнению с аналогичным показателем
животных 2й серии опытов, соответственно, на 33 и
44%. При этом у моноцитов оно достигало нормальной
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Оригинальные исследования
величины, тогда как у нейтрофилов оставалось на 28%
ниже. Кроме этого у оксигенированных животных с РП
обнаружено преобладание ФЧ нейтрофилов и моноци
тов крови печёночных вен над аналогичным показате
лем артериальной крови (см. таблицу). Следовательно,
гипербарический кислород, ограничивая ингибирую
щее влияние операции на фагоцитозстимулирующую
способность печени в отношении нейтрофилов, полно
стью восстанавливает данное свойство в отношении мо
ноцитов. При этом устраняется, характерное для неокси
генированных животных с РП, частичное депонирование
в оперированном органе «активных» нейтрофилов, фаго
цитирующих E.coli.
Как видно из таблицы, в условиях ГБО сохраняет
ся ингибирующее влияние РП на интенсивность погло
щения E.coli нейтрофилами артериальной крови и кро
ви печёночных вен (на это указывает достоверное
различие их ФИ по сравнению с нормой). Однако появ
ляется значимое снижение ФИ моноцитов артериаль
ной и портальной крови к E.coli по сравнению с анало
гичным показателем нормы, соответственно, на 32 и
45% (см. таблицу). Нельзя исключить, что в условиях
ГБО активируется избирательная задержка в тканях
желудочнокишечного тракта моноцитов, обладающих
максимальной интенсивностью поглощения E.coli. На
фоне нормализации, сниженных при операции, бакте
рицидных свойств сыворотки крови воротной вены и
восстановления фагоцитозстимулирующей функции
печени можно говорить об усилении в гипероксических
условиях антиколибактериального барьера органов
портальной системы у животных с РП.
Заключение
Таким образом, курсовое воздействие ГБО в пер
вые трое суток после резекции печени предотвращает
снижение антиколибактериальной защиты оперирован
ного организма. Нормализация в условиях гипероксии
содержания в крови гуморальных факторов, определя
ющих бактерицидность сыворотки к E.coli, сочетается с
восстановлением способности печени стимулировать
фагоцитарную активность нейтрофилов и моноцитов
по отношению к данному микробу.
Литература
1.
Александер Дж., Гуд З. А. Иммунология для хирургов. Пер. с англ.
М.: Медицина; 1975.
2.
Белокуров Ю. Н., Рыбачков В. В. Гипербарическая оксигенация при
критических состояниях в хирургии. Ярославль: ВерхнеВолжское
издво; 1983.
3.
Ройт А. Основы иммунологии. Пер. с англ. М.: Мир; 1991.
4.
Маянский Д. Н., Виссе Э., Деккер К. Новые рубежи в гепатологии.
Новосибирск: Издво НГУ; 1982.
12. Yagawa K., Onone К., Aida Y. Structural studies of Fc receptor. I.
Binding properties solubilation and partial characterization of Fc
receptors of macrophages J. Immunology 1979; 122 (1): 366—373.
5.
Яковлев М. Ю. Системная эндотоксинемия в физиологии и патоло
гии: автореф. дис. ... дра мед. наук. М.; 1992.
13. Фримель Х., Брок Й. Основы иммунологии. Пер. с нем. М.: Мир;
1986.
6.
Cавилов П. Н. Антистафилококковая защита организма после ре
зекции печени в эксперименте. В кн.: Мороз В. В. (ред.) Реанимато
логия. Её роль в современной медицине. М.: НИИ общей реанима
тологии; 2004. 191—195.
14. Евнин Д. Н. Особенности иммунного ответа у животных, подверг
нутых частичной гепатэктомии. Бюл. эксперим. биологии и меди
цины 1970; 9: 61—65.
7.
Рыбачков В. В. Малофеева Э. В. Влияние ГБО на состояние имму
нитета в неотложной хирургии. Гипербарическая физиология и ме
дицина 1996; 4: 20—21.
8.
9.
Лотовин А. Н. Этюды клеточного и гуморального иммунитета при
физиологическом, токсическом и лечебном действии гипербариче
ского кислорода. В кн.: Кулешев В. И. (ред.) Режимы оксигенобаро
терапии в комплексном лечении и реабилитации раненых, больных
и поражённых. СПб.: ВМедА; 1994. 53.
Савилов П. Н. Кузьмина Н. И., Дьячкова С. Я. Материалы по изуче
нию антимикробной функции печени здорового организма. Вестн.
ВГУ. Сер. Проблемы химии, биологии. Воронеж 2001; 1: 41—43.
10. Дъячкова С. Я. Бактерицидные свойства в исследованиях общей
сывороточной бактерицидности лизоцима, βлизинов и чувстви
тельности химиопрепаратов к микроорганизмам. Вестн. ВГУ. Сер.
Химия, биология, фармация. Воронеж 2003; 1: 96—98.
11. Учитель И. Я. Макрофаги в иммунитете. М.: Медицина; 1978.
15. Sakai А. Effect of partial hepatectomy on immune responce to sheep
red. Acta Path. Microbiol. Scand. 1970; 78 (4): 652—660.
16. Зубарева Н. А., Черешнев В. А., Горовиц Э. С. Роль бактериальной
транслокации в развитии хирургического сепсиса. Аллергология и
иммунология 2001; 2 (1): 86—91.
17. Фрейдлин И. С. Система мононуклеарных фагоцитов. М.: Медици
на; 1984.
18. Ходжанов С. А. Динамика приспособительных перестроек крове
носных сосудов и слизистой оболочки подвздошной и толстой ки
шок после резекции печени: дис. … канд. мед. наук . Ташкент; 1988.
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Поступила 15.05.07
147
www.niiorramn.ru
ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ БОЛЕВОГО СИНДРОМА
У НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ
В. А. Михельсон, Ю. В. Жиркова, Д. И. ИдамСюрюн,
А. Д. Сепбаева, Д. В. Никифоров
Российский Государственный Медицинский Университет,
Кафедра детской хирургии, Москва
Prevention and Treatment of Neonatal Pain Syndrome
V. A. Mikhelson, Yu. V. Zhirkova, D. I. IdamSurune, A. D. Sepbayeva, D. V. Nikiforov
Russian State Medical University,
Department of Pediatric Surgery, Moscow
Цель исследования: изучить подходы врачей к профилактике и лечению болевого синдрома у новорожденных детей,
в том числе выбору поведенческих и медикаментозных средств, что позволило оценить их опыт, знания, а также на+
метить пути улучшения качества помощи новорожденным в стационаре. Материалы и методы: проведено аноним+
ное анкетирование среди 86 врачей из пяти городов России, с последующей статистической обработкой полученных
данных. Результаты: анализ используемых лекарственных средств показал, что основу лечения болевого синдро+
ма у новорожденных составляют промедол (37,2%), анальгин (33,7%) и новокаин (33,7%): каждый третий врач ис+
пользует их для обезболивания во время кратковременных и болезненных процедур. При манипуляциях, сопровож+
дающихся сильной болью, ряд врачей считают возможным не вводить анальгетики или используют их редко и не во
всех случаях (от 1,1% до 11,6% врачей), что является недопустимым. Профилактика не тяжелой боли с помощью
мер комфорта, особенно применение глюкозы через соску, недостаточно часто используется респондентами. По
данным опроса высокая оценка дана контакту с матерью во время болезненных манипуляций (74,4%). Заключение:
проведенное исследование показало недостаточную информированность врачей, работающих с новорожденными
детьми с современной тактикой профилактики и лечения болевого синдрома в неонатальном периоде. Ключевые
слова: новорожденные дети, болевой синдром, анкетирование врачей, обезболивание, анальгетики, меры комфорта.
Objective: to study physicians' approaches to preventing and treating the neonatal pain syndrome, including those to
choosing behavioral measures and drugs, which could assess their experience, knowledge, and to direct ways of improv+
ing the quality of neonatal inpatient care. Subjects and methods. Anonymous questionnaire surveys were made among 85
physicians from five towns of Russia, which were followed by the statistical processing of the findings. Results. Analysis
of used drugs has indicated that treatment for the neonatal pain syndrome is based on promedol (37.2%), analgin (33.7%),
and novocaine (33.7%): every third physician prescribes them to relieve short+term and painful procedures. It is inadmis+
sible that a number of physicians consider it impossible to administer analgesics during manipulations accompanied by
severe pain or, possibly, to use them rarely and in not all cases (from 1.1% to 11.6% of the physicians). The respondents
rather infrequently employ comfort measures, including nipple glucose use, for the prevention of mild pain. According to
the survey data, maternal+neonatal bonding is highly evaluated during painful manipulations (74.4%). Conclusion. The
investigation has shown that pediatricians treating the newborns are unaware of the current treatment and prevention
policy for the neonatal pain syndrome. Key words: neonates, pain syndrome, questionnaire survey of physicians, analge+
sia, analgesics, comfort measures.
Лечебный процесс становится все более сложным
и технологически ориентированным, увеличивается
число инвазивных процедур при проведении монито
ринга, диагностики и лечения заболеваний у новорож
денных детей. Это приводит к тому, что новорожденный
ребенок, которому требуется интенсивная терапия, по
стоянно сталкивается с болью. Лабораторные исследо
вания и клинические наблюдения показали, что некон
тролируемая боль у новорожденных детей влияет на
процесс выздоровления и дальнейшее нервнопсихиче
ское развитие. Поэтому предупреждение и контроль бо
ли во время нахождения ребенка в стационаре стано
вится важной задачей для всего медицинского
персонала. Адекватная и превентивная анальгезия спо
148
собна уменьшить дискомфорт ребенка, гормональные и
метаболические изменения в ответ на боль, улучшить
переносимость врачебных манипуляций и процедур по
уходу [1, 2].
На практике профилактика и лечение боли во
многих случаях осуществляются недостаточно резуль
тативно изза отсутствия согласованности в таких во
просах, как критерии и оценка силы боли, проведение
мониторинга боли, недостаточные знания медработни
ков о поведенческих мерах профилактики боли и совре
менных анальгетиках. В решении этих вопросов важ
ным является позиция врачей, знания и понимание
проблемы профилактики боли, так как новорожденные
не могут сообщить о ней, их самочувствие полностью
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
В помощь практическому врачу
зависит от медперсонала, который должен уметь вовре
мя выявить, оценить и контролировать болевой синд
ром у новорожденного ребенка.
Цель исследования заключалась в изучении тера
певтической тактики, выбору анальгетиков для профи
лактики и лечении боли во время манипуляций и в по
слеоперационном периоде у новорожденных детей для
выработки рекомендаций по повышению эффективнос
ти лечения детей этой возрастной группы.
Материалы и методы
В 2003—2006 гг. в 5 городах России — Москве, Чебокса
рах, Курске, Новосибирске, Кызыле проведено анкетирование
врачей педиатрического профиля, принимающих участие в ле
чении детей периода новорожденности. В ходе опроса каждому
врачу предлагалось заполнить специально разработанную ан
кету, включающую 20 вопросов по мерам профилактики и так
тики лечения болевого синдрома у новорожденных детей.
В опросе приняли участие 86 врачей педиатрического
профиля из 7 лечебных учреждений. Среди опрошенных пре
обладали детские анестезиологиреаниматологи — 52 врача
(60,5%) и неонатологи — 22 (25,5%). Так же в анкетировании
приняли участие детские хирурги — 11 человек (12,8%) и дет
ский невролог — 1 (1,2%). Распределение по медицинскому
стажу: от 1 до 5 лет — 33 человека (38,4%) , от 6 до 10 лет — 22
(25,6%), 11—20 лет — 21 (24,4%) и стаж больше 20 лет у 10 вра
чей (11,6%). В своей практической деятельности 75 врачей
(87,2%) ежедневно работают с новорожденными детьми, ос
тальные 11 (12,8%) сталкиваются с ними редко, не каждый
день. Распределение анкетируемых по полу: 57 (66,3%) жен
щин и 29 (33,7%) мужчин. 52 (60,5%) опрошенных имеют де
тей, 41 (47,7%) сами перенесли в анамнезе оперативные вме
шательства. Участие врачей в анкетировании было
добровольным и анонимным. Полученные данные обрабатыва
ли методом вариационной статистики с использованием стан
дартных компьютерных программ.
Результаты и обсуждение
придерживаются мнения, что доношенные и недоношен
ные дети менее чувствительны к боли по сравнению со
старшими детьми и взрослыми (4,7 и 10,5%, соответствен
но). Из врачей, считающих, что новорожденные менее
чувствительны к боли, большинство составили мужчины
со стажем работы менее 5 лет, все работают с новорожден
ными ежедневно. Знания об особенностях восприятия бо
ли в неонатальном периоде очень важны, так как именно
они во многом определяют лечебную тактику врачей при
болевом синдроме у новорожденных. Данные нейроана
томии, нейрофизиологии и эндокринологии подтвержда
ют, что к концу беременности плод имеет достаточно
сформированную нейроэндокринную систему, чтобы чув
ствовать боль, и ребенок рождается биологически хорошо
подготовленным к восприятию боли. Недоношенные но
ворожденные более чувствительны к боли, чем доношен
ные дети: низкий порог и большие рецепторные поля,
сенсибилизация на повторяющиеся стимулы говорят о
недостатке ингибирующих механизмов и о повышенной
активности ноцицептивной системы [3, 4].
Для выяснения вопроса о выборе медикаментоз
ной терапии при болевом синдроме у новорожденных
детей респондентам был предложен перечень лекарст
венных препаратов, наиболее часто используемых в пе
диатрической практике с целью анальгезии. Анализ ис
пользуемых лекарственных средств показал, что основу
лечения болевого синдрома занимают промедол
(37,2%), анальгин (33,7%) и новокаин (33,7%): каждый
третий врач использует их для обезболивания во время
кратковременных и болезненных манипуляций (см. ди
аграмму). Из опиоидных анальгетиков, кроме промедо
ла, были названы морфин (29,1%), трамал (13,9%) и
фентанил (13,9%). Ингаляционные анестетики реже по
сравнению с опиоидами и ненаркотическими анальге
тиками применяются врачами во время манипуляций:
галотан (20,9%), закись азота (16,3%), изофлуран (2,3%)
и севофлуран (0%). ЭМЛА крем применяют лишь 7,1%
опрошенных врачей. Использование препаратов, обла
дающих анальгетической активностью у новорожден
Первая группа вопросов касалась особенностей бо
левой чувствительности у доношенных и недоношенных
новорожденных. Все врачи (100%) согласны с утвержде
нием, что новорожденный
ребенок чувствует боль.
По данным анкетирова
ния большинство врачей
считают, что доношенные
новорожденные дети чув
ствуют боль также как и
взрослые или даже более
чувствительны к ней: 52,3
и 43,0%, соответственно.
Относительно недоно
шенных детей — 41,8%
врачей согласны с ут
верждением, что недоно
шенные чувствуют боль,
как и взрослые и 47,7%,
что они более чувстви
тельны к боли. Часть оп
Анальгетики, применяемые при кратковременных болезненных манипуляциях у новорож+
рошенных респондентов
денных детей (количество врачей, %).
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
149
www.niiorramn.ru
Таблица 1
Мнение врачей об эффективности мер комфорта при болевых процедурах
у новорожденных детей (количество врачей, %)
Метод
Пеленание
Контакт с матерью
Сосание (пустышка)
Сосание глюкозы
Эффективно
Не эффективно
Сомневаюсь
30 (34,9%)
64 (74,4%)
50 (58,1%)
31 (36,0%)
20 (23,3%)
8 (9,3%)
10 (11,7%)
15 (17,5%)
36 (41,8%)
14 (16,3%)
26 (30,2%)
40 (46,5%)
ных детей при болевом синдроме имеет некоторые осо
бенности и ограничения. В первую очередь, это связано
с тем, что в инструкции по применению целого ряда
анальгетиков неонатальный период определен как про
тивопоказание для введения препарата (например, ана
льгин, баралгин, трамал). Вовторых, боязнь медработ
ников использовать анальгетики изза побочных
эффектов. Втретьих, уверенность врачей в отсутствии
необходимости в медикаментозной анальгезии.
Проведенный опрос респондентов выявил, что ис
пользование наркотических анальгетиков ограничива
ется врачами изза возможного угнетения дыхания
(64,0%), боязни передозировки препарата (22,1%), от
сутствия опыта лечения боли у новорожденных детей
(8,1%) и боязни развития наркозависимости (8,1%).
При опросе врачей о режиме дозирования анальге
тиков оказалось, что 43% врачей считают, что режим до
зирования у новорожденных детей должен быть как у
взрослых, 36% респондентов — доза препаратов должна
быть больше и 18 (21%) считают, что анальгетики у но
ворожденных должны использоваться в меньшей дозе и
вводиться реже.
Пути введения препаратов также имеют решаю
щее значение, особенно для новорожденных. Традици
онное внутримышечное введение препаратов является
наиболее распространенным методом анальгезии в пе
диатрии. Однако эта методика часто приводит к не
адекватному обезболиванию. Причины этого связаны
с тем, что вводятся фиксированные дозы без учета
фармакологической вариабельности, часто инъекции
наркотических анальгетиков производятся с больши
ми перерывами, то есть тогда, когда уже произошел
«прорыв» боли. Немаловажным моментом является
то, что при внутримышечном пути введения сам укол
вызывает боль, и начало обезболивания отсрочено.
Проведенный опрос респондентов выявил, что больше
половины предпочитают внутривенный (74,4%) и вну
тримышечный (68,6%) способы введения анальгети
ков, местную анестезию используют значительно
меньше врачей — 38,4%.
Мы определили отношение врачей к так называе
мым «поведенческим» мерам профилактики слабой бо
ли у новорожденных (табл. 1). Контакт с матерью и со
сание пустышки врачи оценили как наиболее
эффективные способы анальгезии при нетяжелой боли
во время манипуляций (74,4% и 58,1%, соответственно).
Анальгетические эффекты поведенческих мероприятий
профилактики боли у новорожденных доказаны в ряде
исследований и реализуются за счет разнообразных ме
150
ханизмов. При сосании пустышки ребенком повышает
ся порог болевой чувствительности, тем самым умень
шается болевой синдром. Применение транскутанного
контакта (кожаккоже, положение «кенгуру») в соче
тании с грудным кормлением у новорожденного эффек
тивно уменьшает боль при малоболезненных процеду
рах. Анальгетический эффект применения раствора
глюкозы через рот до манипуляции у новорожденных
детей реализуется за счет активации эндогенных опио
идов. Последний метод является наиболее эффектив
ным для профилактики легкой боли в неонатальном пе
риоде. Эти результаты клинически важны, поскольку
показывают, что во время медицинских процедур есте
ственные защитные механизмы могут быть успешно и
быстро активизированы кормлением грудью [1, 4, 5].
По данным нашего анкетирования только 36,0% рес
пондентов уверены в эффективности применения рас
твора глюкозы через рот у новорожденных, 17,5% счи
тают этот метод не эффективным для профилактики не
тяжелой боли или сомневаются в нем (46,5%). Врачи,
имеющие собственных детей, достоверно чаще указыва
ли на эффективность мер комфорта для профилактики
не тяжелой боли у новорожденных, по сравнению с без
детными респондентами (p<0,05).
Для того чтобы определить, как на практике врачи
применяют поведенческие и медикаментозные средства
обезболивания у новорожденных детей мы предложили
оценить тяжесть боли при различных процедурах (оцен
ка 0 баллов — боли нет и оценка 5 баллов — сильная
боль) и применение обезболивания во время них (табл.
2). Наименее болезненными или безболезненными ма
нипуляциями названы зондирование желудка (1,3±0,9
баллов), удаление послеоперационных швов (1,5±1,0) и
катетеризация мочевого пузыря (1,7±0,9 баллов). К наи
более болезненным манипуляциям, по данным опроса,
отнесены бронхоскопия (4,0±1,1 баллов), постановка
плеврального дренажа (4,0±0,8 баллов) и циркумцизия
(4,3±0,7 баллов). Такие распространенные процедуры в
неонатальных отделениях, как укол пальца, для взятия
анализа крови, пункция периферической вены и сана
ция трахеи оценены в 2,2±1,1, 2,6±1,0 и 2,2±1,2 баллов,
соответственно, т.е. считаются достаточно болезненны
ми. Достоверно меньшую оценку тяжести боли (p<0,05)
давали врачи со стажем работы от 11 до 20 лет и респон
денты, которые в анамнезе сами не переносили опера
тивные вмешательства.
Половина опрошенных врачей не применяют ме
ры комфорта при процедурах, сопровождающихся сла
бой или умеренной болью (зондирование желудка, уда
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
В помощь практическому врачу
Таблица 2
Применение мер комфорта и анальгетиков при болезненных манипуляциях
у новорожденных детей (количество врачей, %)
Процедуры
Тяжесть
Меры комфорта (%)
Анальгетики (%)
боли
Не приме+ Редко Часто Всегда Нужно Не приме+ Редко Часто Всегда Нужно
(баллы)
няют
использовать няют
использовать
чаще
чаще
Зондирование желудка 1,3±0,9
Удаление швов
1,5±1,0
Катетеризация
мочевого пузыря
1,7±0,9
Катетеризация
пупочной вены
2,0±1,2
Внутримышечные
инъекции
2,1±1,0
Укол пальца
2,2±1,1
Санация трахеи
2,2±1,2
Пункция перифе
рической вены
2,6±1,0
Перевязка послеопе
рационной раны
2,7±0,9
Люмбальная пункция 3,1±1,0
Эндоскопия
3,6± 1,3
Интубация трахеи
3,8±1,2
Вскрытие абсцесса
мягких тканей
3,9±0,9
Пункция центра
льной вены
3,9±0,9
Бронхоскопия
4,0±1,1
Постановка плевра
льного дренажа
4,1±0,8
Циркумцизия
4,3±0,7
55,8
46,5
8,1
11,6
11,6
12,7
15,1
15,1
36,0
31,4
90,7
69,8
3,5
13,9
0
4,6
2,3
3,4
31,4
38,4
50,0
13,9
12,7
15,1
39,5
82,5
11,6
0
1,1
53,5
46,5
11,6
6,9
13,9
29,1
61,6
11,6
1,1
8,0
38,4
56,9
55,8
52,3
12,7
12,8
8,1
8,1
10,5
12,7
15,1
16,3
12,7
39,5
45,3
33,7
93,0
97,6
61,6
2,3
1,2
16,3
1,1
0
5,8
1,1
0
9,3
40,7
43,0
40,7
38,4
11,6
22,1
23,2
44,8
73,3
20,9
4,6
0
58,1
41,8
48,8
43,0
54,6
12,7
6,9
6,9
4,6
13,9
16,3
13,9
12,7
17,4
15,1
12,7
15,1
31,4
32,5
20,9
25,6
24,4
29,1
5,8
11,6
29,1
37,2
6,9
10,4
27,9
9,3
22,1
17,4
9,3
15,1
45,3
54,6
53,5
53,5
32,6
46,5
41,8
8,1
8,1
20,9
15,1
3,5
1,1
18,6
63,9
37,2
39,5
43,0
10,5
4,6
15,1
12,7
22,1
12,7
25,6
18,6
3,5
1,1
4,6
2,3
27,9
19,7
60,5
60,5
44,2
29,1
53,5
43,0
8,1
4,6
11,7
6,9
2,3
15,1
24,4
12,8
1,1
0
2,3
1,1
15,1
9,3
74,4
68,6
43,0
30,2
ление послеоперационных швов, катетеризация моче
вого пузыря и пупочной вены, внутримышечные инъек
ции, укол пальца, санация трахеи), т. е. при данных ма
нипуляциях профилактика боли вообще не проводится
(табл. 2). Только каждый пятый врач часто или всегда
использует поведенческие меры обезболивания в своей
работе с новорожденными. Однако около 35—40% опро
шенных считают необходимым чаще применять меры
комфорта во время малоболезненных процедур. На
практике при манипуляциях, сопровождающихся силь
ной болью с оценкой более 3,8 баллов, таких как инту
бация трахеи, пункция центральной вены, постановка
плеврального дренажа, циркумцизия, ряд врачей не
вводят анальгетики совсем или применяют их редко и
не во всех случаях (от 1,1% до 11,6% врачей), что явля
ется недопустимым. Однако 30—40% опрошенных счи
тают необходимым чаще применять анальгетики при
болезненных процедурах у новорожденных детей.
При опросе врачей об использовании седативных
препаратов для анальгезии у новорожденных, оказа
лось, что 34 врача (39,5%) считают возможным приме
нять только диазепам, ГОМК или мидазолам для лече
ния боли у новорожденных и 22 (25,6%) вводят их при
слабой боли. Не согласны с этим утверждением 24,4%.
И 10,5% респондентов считают возможным использо
вать для обезболивания седативные препараты только
вместе с анальгетиками. Препараты, обладающие седа
тивным эффектом, такие как диазепам, ГОМК, мидоза
лам, фенобарбитал и другие широко использующиеся в
неонатологии, не обладают анальгетической активнос
тью и как анальгетики не должны применяться, так как
лишь «маскируют» боль.
Исследования Anand K. J. S. доказали, что тяже
лая и неоднократно перенесенная боль повышает риск
развития осложнений основного заболевания (внутри
желудочковые кровоизлияния, ишемия, лейкомаля
ция) и увеличивает время пребывания в стационаре [2].
По данным нашего исследования большинство врачей
(79,1%) согласны с этим утверждением. Также прове
денный опрос выявил, что 59,3% респондентов считают,
что тяжелая боль в неонатальном периоде влияет на
нервнопсихическое развитие ребенка в дальнейшем.
Боль, которую испытывают дети в периоде новорож
денности, может определенным образом программиро
вать их поведение в будущем, изменяя эмоциональные
и поведенческие ответы на последующие болезненные
процедуры и влияет на нервнопсихическое развитие
(позднее становление внимания, способность к обуче
нию, проблемы с поведением) [2].
Результаты анкетирования выявили недостаточ
ную информированность врачей в вопросах тактики ле
чения новорожденных с болевым синдромом, о чем сви
детельствуют разногласия в необходимости применения
мер комфорта и анальгетиков, сроках назначения и вы
боре медикаментозных средств. Большинство испыты
вают трудности в назначении опиоидных анальгетиков
и ингаляционных анестетиков у новорожденных, приме
нению поведенческих мер профилактики боли. Основ
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
151
www.niiorramn.ru
ными причинами затруднений явились: отсутствие ме
тодических рекомендаций, практики лечения и показа
ний для применения поведенческих и медикаментозных
методов обезболивания в неонатологии. Это связано, в
первую очередь, с недостаточной научнодоказательной
базой данных, касающихся эффективности, безопаснос
ти и особенностей фармакокинетики анальгетиков у но
ворожденных, а также отсутствия рекомендаций со сто
роны производителей лекарств по применению многих
препаратов в неонатологии. В настоящее время, в связи
с уточнением многих нежелательных эффектов этих
препаратов, их применение у новорожденных и детей ог
раничено. Выявленные трудности в лечении болевого
синдрома у новорожденных детей могут быть устранены
с помощью внедрения образовательных программ для
врачейнеонатологов, детских хирургов и анестезиоло
говреаниматологов по вопросам диагностики, профи
лактики и лечения боли в неонатальном периоде.
Выводы
1. Профилактика не тяжелой боли с помощью
мер комфорта, особенно применение глюкозы через со
ску, недостаточно часто используется при проведении
манипуляций в неонатальном периоде. По данным оп
роса высокая оценка дана контакту с матерью во время
болезненных процедур (74,4%).
2. Несмотря на отсутствие обезболивающего эф
фекта, 39,5% врачей применяют на практике при болез
ненных манипуляциях у новорожденных только седа
тивные препараты.
3. При манипуляциях, сопровождающихся силь
ной болью, ряд врачей считает возможным не вводить
анальгетики или используют их редко, не во всех случа
ях (от 1,1 до 11,6% респондентов), что является недопу
стимым.
4. Анализ используемых лекарственных средств
показал, что наиболее часто применяются промедол
(37,2%), анальгин (33,7%) и новокаин (33,7%): каждый
третий врач использует их для обезболивания во время
кратковременных и болезненных процедур.
5. Проведенное исследование показало недоста
точную информированность врачей, работающих с но
ворожденными детьми с современной тактикой профи
лактики и лечения болевого синдрома в неонатальном
периоде.
Литература
1.
Anand K. J. S. Consensus statement for the prevention and management
of pain in the newborn. Arch.pediatr.adolesc.med. 20001; 155: 173—178.
2.
Anand K. J., AynsleyGreen A. Metabolic and endocrine effects of surgi
cal ligation of patent ductus arteriosus in the human preterm neonate:
are there implications for further improvement of postoperative out
come? Mod. Probl. Paediatr. 1985; 23: 143—157.
3.
Wolf A. R. Development of pain and stress responses. In: 4 Eur. congr. of
pediatric anaesthesia. Paris; 1997. 33—56.
4.
Leef K. H. Evidencebased review of oral sucrose administration to
decrease the pain response in newborn infants. Neonatal Netw. 2006; 25
(4): 275—284.
5.
Carbajal R., Couderc S., Jugie M., Ville Y. Analgesic effect of breast feed
ing in term neonates: randomised controlled trial. BMJ 2003; 326
(7379): 13—16.
Поступила 06.06.07
Диссертации на соискание ученой степени доктора наук, защищенные после 01
июля 2004 года без опубликования основных научных результатов в ведущих жур+
налах и изданиях, перечень которых утвержден Высшей аттестационной комиссией,
будут отклонены в связи с нарушением п. 11 Положения о порядке присуждения
ученых степеней.
Перечень журналов ВАК, издаваемых в Российской Федерации по специальнос
ти 14.00.37 «Анестезиология и реаниматология», в которых рекомендуется публика
ция основных результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора и канди
дата медицинских наук:
• Анестезиология и реаниматология;
• Общая реаниматология.
152
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
В помощь практическому врачу
ПРОГНОЗИРОВАНИЕ СРОКОВ НОРМАЛИЗАЦИИ
СЕРДЕЧНОЙ ФУНКЦИИ ПОСЛЕ ОПЕРАЦИЙ
С ИСКУССТВЕННЫМ КРОВООБРАЩЕНИЕМ
Л. А. Кричевский, И. А. Козлов
ФГУ НИИ трансплантологии
и искусственных органов РОСЗДРАВА, Москва
Prediction of the Time of Cardiac Function Normalization
after Surgery under Extracorporeal Circulation
L. A. Krichevsky, I. A. Kozlov
Research Institute of Transplantology and Artificial Organs, Russian Agency for Health Care, Moscow
Цель исследования. Изучение прогностической значимости и взаимосвязей параметров гемодинамики при опера+
циях с искусственным кровообращением, а также возможности математического прогнозирования сроков, необ+
ходимых для восстановления нормальной функции оперированного сердца. Материалы и методы. Обследовали
93 больных (88 мужчин и 5 женщин), перенёсших реваскуляризацию миокарда с искусственным кровообращени+
ем (ИК). Стандартный интраоперационный мониторинг включал катетеризацию лёгочной артерии и чреспищевод+
ную эхокардиографию (ЧПЭхо+КГ). Регистрировали длительность послеоперационной инотропной терапии. Для
сравнительной оценки прогностического значения гемодинамических параметров использовали множественную
линейную регрессию. Результаты. Установили, что в конце операции значимыми предикторами продолжитель+
ности введения кардиотоников оказались фракция изгнания левого желудочка, заклинивающее давление лёгоч+
ной артерии, сердечный индекс. Выполненный анализ позволил описать прогностическое значение установленных
гемодинамических предикторов в виде уравнения линейной регрессии. Показана возможность его использования
в клинической практике. Заключение. Исследование выявило достоверные интраоперационные гемодинамичес+
кие предикторы восстановления функции миокарда после его реваскуляризации в условиях ИК. Предлагаемая
методика интерпретации данных, полученных с помощью катетера Swan+Ganz и ЧПЭхо+КГ, позволяет прогнози+
ровать продолжительность необходимой симпатомиметической терапии и, следовательно, сроки восстановления
полноценной функции оперированного сердца. Ключевые слова: прогнозирование послеоперационной функции
сердца, аорто+коронарное шунтирование, гемодинамический мониторинг, интраоперационная чреспищеводная
эхокардиография.
Objective: to study the prognostic value and correlations of hemodynamic parameters during operations under extra+
corporeal circulation (EC), as well as the possibilities of mathematically predicting the time that takes to recover the
normal function of the heart operated on. Subjects and methods: Ninety+three patients (88 males and 5 females) who
had undergone myocardial revascularization under EC were examined. The standard intraoperative monitoring
involved pulmonary arterial catheterization and transesophageal echocardiography (TEEcho+CG) The duration of
postopertative inotropic therapy was recorded. Multiple linear regression analysis was used to comparatively assess
the prognostic value of hemodynamic parameters. Results: At the end of surgery, left ventricular ejection fraction, pul+
monary artery wedge pressure, and cardiac index were established to be significant predictors of the duration of using
cardiotonics. The analysis permitted the prognostic value of the established hemodynamic predictors to be depicted as
a linear regression equation. It was shown to be clinically applied. Conclusion. The study revealed the significant intra+
operative hemodynamic predictors of recovery of the function of the myocardium after its revascularization under EC.
The proposed procedure for interpreting the data obtained, by using a Swan+Ganz catheter and TEEcho+CG, predicts
the duration of required sympathomimetic therapy and hence the time of recovery of normal function of the heart oper+
ated on. Key words: prediction of postoperative cardiac function, aortocoronary bypass surgery, hemodynamic moni+
toring, intraoperative transesophageal echocardiography.
Корректная оценка функционального состояния
сердца является главным условием своевременного на
значения адекватных лечебных мер. В то же время, внед
рение новых диагностических методик и расширение
объёма получаемой информации сами по себе не приво
дят к значимому улучшению результатов операций [1—6].
Очевидно, что гемодинамический профиль, формируе
мый в результате терапии, должен быть наиболее прогно
стически благоприятным. В этой связи полагаем, что вы
явление ранних предикторов послеоперационной дис
функции сердца имеет важное научнопрактическое
значение [7—9]. Объективная прогностическая характе
ристика различных показателей центральной гемодина
мики (ЦГД) и уяснение их сложных взаимосвязей в кон
кретных клинических ситуациях может способствовать
повышению качества интерпретации комплекса данных,
получаемых в процессе интраоперационного монито
ринга, в конечном итоге улучшая результаты лечения.
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
153
www.niiorramn.ru
Влияние гемодинамических параметров и дозировок препаратов в конце операции
на длительность послеоперационной симпатомиметической инотропной терапии
Предикторы
Значимость влияния (р)
АДср.
ДЛАср.
ЗДЛА
ДПП
СИ
ЧСС
ФИЛЖ
Допамин и/или добутамин (суммарная дозировка)
0,93
0,79
0,005 (+)
0,15
0,044 (—)
0,66
0,0006 (—)
0,35
Примечание. (+) — прямая связь, (—) — обратная связь.
Цель настоящего исследования — изучение про
гностической значимости и взаимосвязей параметров
ЦГД при операциях с искусственным кровообращением
(ИК), а также возможности математического прогнози
рования сроков, необходимых для восстановления нор
мальной функции оперированного сердца.
Материалы и методы
Обследовали 93 больных (88 мужчин и 5 женщин) в возрасте
от 30 до 73 (55±0,8) лет, с предоперационной фракцией изгнания
левого желудочка (ФИЛЖ) по данным трансторакальной эхокар
диографии (ЭхоКГ) от 28 до 73 (54±1,1)%, функциональным клас
сом (ФК) по классификации NYHA — IIIY (3,3±0,04). Всем паци
ентам выполнили различные варианты прямой реваскуляризации
миокарда (3,6±0,3 коронарных анастомоза) в условиях ИК. Дли
тельность ИК от 42 до 239 (126±4,3) мин, пережатия аорты — от 28
до 191 (77±3) мин. Ни в одном из наблюдений не было хирургиче
ских осложнений, периоперационных инфарктов миокарда, тяже
лых нарушений ритма сердца, проявлений системной воспалитель
ной реакции с сосудистой недостаточностью.
Больных оперировали в условиях многокомпонентной об
щей анестезии с ИВЛ (аппараты Kion, Siemens). Индукцию и
поддержание общей анестезии обеспечивали различными ком
бинациями фентанила, мидазолама, пропофола, изофлурана или
севофлурана. Для миорелаксации назначали рокуроний. Для по
стоянного внутривенного введения лекарственных средств ис
пользовали дозирующую систему Fluid Manager (B. Braun). ИК
проводили аппаратами Stockert с мембранными оксигенаторами
при индексе объемной скорости перфузии 2,4—2,6 л/мин/м2 и
общей гипотермии 33—30°С. Для защиты миокарда использова
ли кровяную фармакохолодовую кардиоплегию.
Стандартный мониторинг ЦГД обеспечивали с помощью
систем Agilent (Philips). В конце операции регистрировали сред
нее артериальное давление (АДср.) в бедренной артерии, среднее
давление в лёгочной артерии (ДЛАср.), давление в правом пред
сердии (ДПП) и заклинивающее давление лёгочной артерии
(ЗДЛА). Измерение сердечного индекса (СИ) проводили мето
дом тепловой термодилюции с помощью модифицированных
катетеров SwanGanz® CCO/CEDV, оснащённых термическим
элементом, и монитора Vigilance (Edwards LifeScience).
Для интраоперационной чреспищеводной (ЧП) ЭхоКГ
использовали ультразвуковой аппарат Sonos Agilent 5500 и
мультиплановый датчик Omni2 (Philips). Для оценки функции
левого желудочка (ЛЖ) проводили его визуализацию в транс
гастральной позиции (на уровне папиллярных мышц митраль
ного клапана). Для характеристики систолической функции
ЛЖ вычисляли его ФИ по принятой для этого формуле [8]:
(Ar диастолическая — Ar систолическая) /
ФИЛЖ=100%
Ar диастолическая,
где Ar — площадь сечения ЛЖ в диастолу или систолу.
В качестве интегрального показателя особенностей тече
ния послеоперационного периода регистрировали длитель
154
ность симпатомиметической инотропной терапии. Критерия
ми для её прекращения в отделении интенсивной терапии бы
ли СИ более 2,5 л/мин/м2, ДЗЛА менее 15 мм рт. ст., насыще
ние кислородом гемоглобина венозной крови не менее 65% и
стабильность указанных параметров при постепенном сниже
нии дозировок кардиотоников.
Анализ данных проводили методами параметрической
статистики с помощью коммерческой программы Microsoft
Excel. Рассчитывали средние величины (M) и их стандартные
ошибки (m). Для сравнительной оценки прогностического
значения гемодинамических параметров использовали множе
ственную линейную регрессию. В виде независимых перемен
ных (Х1, Х2, Х3 и т. д.) выражали показатели кровообращения
в конце операции и дозировки допамина и/или добутамина, в
качестве зависимой (У) — продолжительность введения кар
диотоников после операции. Влияние независимых перемен
ных (X) на зависимую (Y) и межгрупповые различия считали
достоверными при значениях p<0,05.
Результаты и обсуждение
Используя множественную линейную регрессию,
установили (см. таблицу), что наиболее значимым пре
диктором продолжительности введения кардиотоников
оказалась ФИЛЖ (обратная связь). Несколько менее
была выражена прогностическая способность ЗДЛА
(прямая связь). Значимость обратного влияния СИ на
время использования допамина и/или добутамина была
наименьшей, но также достоверной. Остальные параме
тры ЦГД и дозировки кардиотоников не имели досто
верного влияния на продолжительность последующей
инотропной терапии.
Выполненный анализ позволил описать прогнос
тическое значение установленных гемодинамических
предикторов в виде уравнения линейной регрессии:
(1) Y=59,5+4,6X1—12X2—0,83X3,
где Y — длительность инотропной терапии, X1 —
ЗДЛА, X2 — СИ, X3 — ФИЛЖ.
Средняя длительность симпатомиметической
инотропной терапии в послеоперационный период у об
следованных больных составила 36±6 ч, т. е. приближа
лась к 40 ч. Если принять эту величину в качестве Y, по
является возможность прогностической оценки
различных вариантов гемодинамического профиля опе
рированных больных. Например, на основе полученно
го уравнения линейной регрессии можно рассчитать
уровень ФИЛЖ, не связанный с необходимостью более
пролонгированного введения кардиотоников:
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
В помощь практическому врачу
Б
А
Взаимозависимость значений ФИЛЖ (ось «Х») и ЗДЛА (ось «Y») при различных
уровнях СИ и прогнозируемой длительности инотропной терапии 40 ч.
(2) X3=—(Y—59,5—4,6X1+12X2)/0,83.
Рассчитанные взаимоотношения выявленных
предикторов при прогнозируемой длительности ино
тропной терапии 40 ч представлены графически (см.
рисунок). В виде наклонных линий отражены взаи
мозависимости значений ФИЛЖ (ось «Y») и ЗДЛА
(ось «Х»), причем каждая линия соответствует опре
делённому уровню СИ (2,5, 3,0 и 3,5 л/мин/м2). Если
пара значений ФИЛЖ и ЗДЛА образуют точку выше
линии, соответствующей определенному уровню
СИ, можно прогнозировать менее продолжительную
потребность в кардиотониках. Наоборот, точки, на
ходящиеся ниже графической линии, связаны с бо
лее пролонгированной послеоперационной инотроп
ной поддержкой.
Из графика следует, что при повышении ЗДЛА
приемлемое значение ФИЛЖ также возрастает, хотя
конкретные значения показателей варьируются в зави
симости от величины СИ. Например, подставляя в
уравнение (2) нормальные значения СИ (2,5 л/мин/м2)
и ЗДЛА (12 мм рт. ст.), получаем уравнение (3), в соот
ветствии с которым величина ФИЛЖ (X3), при кото
рой теоретическая длительность инотропной терапии
составляет 40 ч, составляет около 54%:
(3) X3=—(40—59,5—4,612+122,5)/0,83=53,86%
(точка А на рисунке).
При повышении ЗДЛА до 15 мм рт. ст., даже при
одновременном возрастании СИ до 3 л/мин/м2, получа
ем уравнение (4), в котором уровень ФИЛЖ, связан
ный с той же прогнозируемой длительностью симпато
миметической терапии, повышается до 63%:
(4) X3=—(40—59,5—4,615+123)/0,83=63,25%
(точка Б на рисунке).
Для демонстрации возмож
ностей математического прогнози
рования длительности симпатоми
метической инотропной терапии,
необходимой для полной стабили
зации функции оперированного
сердца в реальной клинической
практике, приведем клинические
наблюдения.
Больной З., 65 лет. Диагноз: со
стояние после аортокоронарного
шунтирования 2х артерий и нало
жения маммарокоронарного анас
томоза в условиях ИК. В конце опе
рации
данные
стандартного
мониторинга ЦГД свидетельствова
ли об удовлетворительной функции
сердца: СИ — 3,0 л/мин/м 2, ЗДЛА
— 12 мм рт. ст. на фоне инфузии до
памина в дозе 4 мкг/ кг/мин и добу
тамина — 4 мкг/кг/мин. По данным
интраоперационной
ЧПЭхоКГ
ФИЛЖ снижена до 31%. Прогнози
руемое время зависимости больно
го от инотропной фармакологичес
кой поддержки 53 ч:
(5) Y=59,5+4,612—123,0—0,8331=52,97 ч.
В действительности послеоперационная симпато
миметическая терапия в этом наблюдении продолжа
лась 56 ч.
Больной И., 58 лет. Диагноз: состояние после аортокоро
нарного шунтирования 3х артерий и наложения маммароко
ронарного анастомоза в условиях ИК. На завершающем этапе
операции по данным стандартного мониторинга ЦГД насосная
функция сердца несколько снижена: СИ — 2,2 л/мин/м2,
ЗДЛА — 13 мм рт. ст. на фоне инфузии допамина в дозе
7 мкг/кг/мин и добутамина — 3 мкг/кг/мин. При ЧПЭхоКГ
зарегистрировали вполне удовлетворительный уровень
ФИЛЖ — 65%. Прогнозируемая длительность послеопераци
онной инотропной терапии 39 ч:
(6) Y=59,5+4,613—122,2—0,8365=38,95 ч.
Реальная продолжительность введения симпато
миметических кардиотоников в этом наблюдении со
ставила 42 ч.
В обоих наблюдениях с помощью предлагаемой
методики интерпретации результатов развёрнутого ге
модинамического мониторинга удалось адекватно про
гнозировать сроки восстановления полноценной само
стоятельной функции оперированного сердца.
Возможность прогнозирования тяжести течения
ближайшего послеоперационного периода в кардиохи
рургии является предметом активных исследований
[8, 10, 11]. Большинство авторов при этом акцентируют
внимание на возможных предикторах при осложнён
ных оперативных вмешательствах [12, 13]. Однако
можно полагать, что и при неосложненных в хирурги
ческом аспекте операциях углубленное изучение про
гностической значимости данных, получаемых с помо
щью современных методов мониторинга, может
способствовать оптимизации лечебной тактики в пост
перфузионный и ранний послеоперационный периоды.
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
155
www.niiorramn.ru
Как показали результаты настоящего исследова
ния, из всего спектра параметров ЦГД только три оказа
лись достоверными предикторами: ФИЛЖ, ДЗЛА и
СИ, причём последний — наименее значимым. Полу
ченные данные свидетельствуют о целесообразности
сочетанного использования катетера SwanGanz и
ЧПЭхоКГ. Подчеркнём, что интраоперационный ульт
развуковой контроль не просто эффективно дополняет
стандартный мониторинг, но способен принципиально
повлиять на объективную интерпретацию получаемых
данных. Ранее уже публиковались данные о клиничес
кой значимости показателей наполнения ЛЖ и его сис
толической функции [7—9].
Особый интерес представляет возможность интер
претации взаимоотношений ФИЛЖ и ДЗЛА в рамках
описанных уравнений линейной регрессии. В частности,
очевидно, что снижение ФИЛЖ более опасно при повы
шенном уровне ЗДЛА. С практической точки зрения, эти
данные могут служить основанием для раннего и актив
ного назначения симпатомиметических кардиотоников и
ограничения волемической нагрузки, особенно у боль
ных с исходно нарушенной функцией ЛЖ.
Заключение
Выполненное исследование выявило достоверные
интраоперационные гемодинамические предикторы
восстановления функции миокарда после его реваску
ляризации в условиях ИК. Предлагаемая методика ин
терпретации данных, полученных с помощью катетера
SwanGanz и ЧПЭхоКГ, позволяет прогнозировать
продолжительность необходимой симпатомиметичес
кой терапии и, следовательно, сроки восстановления
полноценной функции оперированного сердца.
Литература
1.
Davies L. K., Davis R. F. Cardiothoracic anesthesia. In: Brown D. L.
(ed.) Risk and outcome in anesthesia. 2nd ed. Philadelphia: J. B.
Lippincott Company; 1992. 258—282.
8.
Бокерия Л. А., Бузиашвили Ю. И. Чреспищеводная эхокардиогра
фия в коронарной хирургии. М.: Издво НЦССХ им. А. Н. Бакуле
ва РАМН; 1999. 115.
2.
Hall J. B. Searching for evidence to support pulmonary artery catheter
use in critically ill patients. JAMA 2005; 294: 1693—1697.
9.
3.
Ibert T. J., Fisher E. P., Leibowitz A. B. et al. The multicenter pulmonary
artery catheter study: The impact of education and experience. Anesth.
Analg. 1990; 70: S167.
Bolling S. F., Diskstein M. L., Levy J. H. et al. Management strategies for
highrisk cardiac surgery: improving outcomes in patients with heart
failure. The heart surgery forum 2000; 3: 337—349.
4.
Pinsky M. R. Hemodynamic monitoring over the past 10 years. Crit.
Care 2006; 10: 117—124.
10. Kolev N., Brase R., Swanevelder J. et al. The influence of transoesofageal
echocardiography on intraoperative decision making. A European
multicentre study. European perioperative TOE research group.
Anaesthesia 1998; 53: 767—773.
5.
Shah M. R., Hasselblad V., Stevenson L. V. et al. Impact of the pulmonary
artery catheter in critically ill patients: Metaanalysis of randomized
clinical trials. JAMA 2005; 294: 1664—1671.
11. Shoemaker W. C., Bayard D. S., Wo C. C. et al. A stochastic control pro
gram to predict outcome and to support therapeutic decisions: a pre
liminary report. J. Clin. Monit. Comput. 2005; 19: 223—230.
6.
Tuman K. J., McCarthy R. J., Spiess B. D. et al. Effect of pulmonary artery
catheterization on outcome in patients undergoing coronary artery
surgery. Anesthesiology 1989; 70: 199—204.
12. Christenson J. T., Cohen M., Ferguson J. J. et al. Trends in intraaortic bal
loon counterpulsation complications and outcomes in cardiac surgery.
Ann. Thorac. Surg. 2002; 74: 1086—1091.
7.
Wagner D. L. Hemodynamic Monitoring. In: Brown D. L. (ed.) Risk and
outcome in anesthesia. 2nd ed. Philadelphia: J. B. Lippincott Company;
1992. 283—313.
13. Hausmann H., Potapov E. V., Koster A. et al. Prognosis after the implan
tation of an intraaortic balloon pump in cardiac surgery calculated
with a new score. Circulation 200; 106 (Suppl. I): I203 — I206.
Поступила 22.03.07
156
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
В помощь практическому врачу
ПОЛОЖИТЕЛЬНОЕ ДАВЛЕНИЕ В КОНЦЕ ВЫДОХА
И ИНГАЛЯЦИЯ ОКСИДА АЗОТА ПРИ ЛЕЧЕНИИ ОСТРОГО
РЕСПИРАТОРНОГО ДИСТРЕСС+СИНДРОМА
В. Н. Попцов, Д. А. Косолапов, Е. В. Морозюк, А. С. Мошков, С. Г. Ухренков
ФГУ НИИ трансплантологии и искусственных органов РОСЗДРАВА, Москва
Positive End+Expiratory Pressure and Nitric Oxide Inhalation in the Treatment
of Acute Respiratory Distress Syndrome
V. N. Poptsov, D. A. Kosolapov, Ye. V. Morozyuk, A. S. Moshkov, S. G. Ukhrenkov
Research Institute of Transplantology and Artificial Organs, Russian Agency for Health Care, Moscow
Цель исследования — оценка влияния положительного давления в конце выдоха на гемодинамические и газообмен+
ные эффекты иNO у больных ОРДС. Материалы и методы. В исследование включили 27 кардиохирургических
) PaO2/FiO2 на фоне подачи
больных с ОРДС, которые были разделены на 2 группы в зависимости от прироста (
иNO (5 ppm): PaO2/FiO2 > 15% (группа А, n=13) и PaO2/FiO2 < 15% (группа Б, n=14). Изучалось влияние раз+
личного уровня давления в конце выдоха (0, 4, 8, 12 и 16 см вод. ст.) на показатели газообменной функции лёгких,
гемодинамики, транспорт+потребление О2, биомеханики дыхания на фоне и в отсутствие подачи иNO. Результаты.
Без иNO у пациентов обеих групп выявлено увеличение (p<0,05) PaO2/FiO2 и торакопульмональной податливости
при увеличении конечно+экспираторного давления с 0 до 8 см вод. ст. Повышение ПДКВ с 8 до 12 и 16 см вод. ст. в
отсутствие подачи иNO не сопровождалось дальнейшим увеличением PaO2/FiO2 и торакопульмональной податливо+
сти. Только у пациентов группы А усиление влияния иNO на оксигенирующую функцию лёгких произошло при по+
вышении конечно+экспираторного давления с 0 до 8 см вод. ст.: прирост PaO2/FiO2 на фоне подачи иNO увеличил+
ся (p<0,05), соответственно, с 21±3 до 38±6 мм рт. ст. Дальнейшее повышение ПДКВ до 12—16 см вод. ст. в этой
группе не привело к усилению влияния иNO на артериальную оксигенацию. Заключение. Создание ПДКВ, сопро+
вождаемое увеличением торакопульмональной податливости, усиливает действия иNO на оксигенирующую функ+
цию лёгких только у больных, у которых применение иNO было эффективным и при нулевом конечно+экспиратор+
ном давлении. Ключевые слова: острый респираторный дистресс+синдром, ингаляционный оксид азота,
положительное давление в конце выдоха; ингаляционный оксид азота — inhaled nitric oxide (iNO); положительное
давление в конце выдоха — positive end+expiratory pressure (PEEP); нулевое давление в конце выдоха — zero end+
expiratory pressure (ZEEP).
Objective: to evaluate the impact of positive end+expiratory pressure (PEEP) on hemodynamic and gas+exchange effects
of inhaled nitric oxide (iNO) in patients with acute respiratory distress syndrome (ARDS). Subjects and methods. The
) in
study included 27 cardiosurgical patients with ARDS who were divided into 2 groups, depending on the increment (
PaO2/FiO2 during iNO delivery (5 ppm): PaO2/FiO2 > 15% [Group A (n=13)] and PaO2/FiO2 < 15% [Group B
(n=14)]. The impact of different end+expiratory pressures (0, 4, 8, 12, and 16 cm H2O) on the parameters of pulmonary
gas+exchange function, hemodynamics, O2 transport+uptake, respiratory biomechanics in the presence and absence of
iNO delivery was examined. Results. In Groups A and B patients receiving no iNO, there were increases in PaO2/FiO2 and
thoracopulmonary compliance (p<0.05), with end+expiratory pressure being elevated from 0 to 8 cm H2O. The rise of
PEEP from 8 to 12 and 16 cm H2O in the absence of iNO delivery was not further accompanied by increased PaO2/FiO2
and thoracopulmonary compliance. Only in Group A, the effect of iNO on pulmonary oxygenating function was potenti+
ated with end+expiratory pressure being increased from 0 to 8 cm: the increment of PaO2/FiO2 during iNO delivery
accordingly increased from 21±3 to 38±6 mm Hg. In this group, a subsequent increase of PEEP to 12—16 cm H2O did not
lead to the enhanced effect of iNO on arterial oxygenation. Conclusion. PEEP creation attended by increased thora+
copulmonary compliance potentiates the effect of iNO on the pulmonary oxygenating function only in patients in whom
the use of iNO is effective when end+expiratory pressure is zero. Key words: acute respiratory distress syndrome, inhaled
nitric oxide, positive end+expiratory pressure.
Селективная вазодилатация вентилируемых участ
ков лёгких, вызываемая ингаляционным оксидом азота
(иNO), при остром респираторном дистресссиндроме
(ОРДС) сопровождается уменьшением внутрилёгочного
шунтирования крови и улучшением артериальной окси
генации [1]. Снижение повышенного тонуса лёгочных
сосудов под влиянием иNO также приводит к уменьше
нию лёгочной гипертензии и дисфункции правого желу
дочка [2]. Однако клинически значимое улучшение гемо
динамики малого круга и оксигенирующей функции лёг
ких на фоне применения иNO происходит только у
50—60% больных ОРДС [3, 4]. Включение в газообмен
ранее невентилируемых альвеол (рекрутирование) рас
сматривается как один из способов повышения эффек
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
157
www.niiorramn.ru
Таблица 1
Сравнительная характеристика исследованных групп пациентов с ОРДС (M±m)
Показатель
Значение показателей в группах
А (n=13)
Б (n=14)
Возраст, лет
ДО, мл/кг
FiO2
ПДКВ, см вод. ст.
Торакопульмональная податливость при КЭД=0 см вод. ст., мл/см вод. ст.
ДЛАср. без иNO при КЭД=0 см вод. ст., мм рт. ст
ДЛАср. на фоне иNO при КЭД=0 см вод. ст., мм рт. ст.
ИОЛСС без иNO при КЭД=0 см вод. ст., дин•с•см5•м2,
ИОЛСС на фоне иNO при КЭД=0 см вод. ст., дин•с•см5•м2
PaO2/FiO2 без иNO при КЭД=0 см вод. ст. , мм рт. ст.
PaO2/FiO2 на фоне иNO при КЭД=0 см вод. ст., мм рт. ст.
Увеличение PaO2/FiO2 на фоне иNO при КЭД=0 см вод. ст., %
Повреждение лёгких (шкала Murray J.), балл
Тяжесть органной дисфункции (шкала SOFA), балл
ИВСВЛ, мл/кг
Допамин и/или добутамин, мкг/кг/мин
56±4
7,8±0,4
0,66±0,05
7,2±0,2
36±3
24,7±0,4
23,2±0,4
379±10
334±10
111±4
132±4
19±3
2,4±0,2
12,7±0,4
8,7±0,5
5,8±0,5
58±6
7,7±0,5
0,65±0,04
7,0±0,3
34±5
22,1±0,7*
22,0±0,6
283±10*
278±15
119±6
125±7*
5±4*
2,3±0,3
12,3±0,6
8,5±0,7
6,1±0,4
Примечание. * — достоверность отличия (p<0,05); КЭД — конечноэкспираторное давление. А — PaO2/FiO2 > 15% на фоне
иNO при КЭД=0; Б — PaO2/FiO2 < 15% на фоне иNO при КЭД=0.
тивности иNO при ОРДС вследствие оптимизации его
внутрилёгочного распределения [5]. Проведение ИВЛ с
оптимальным уровнем положительного давления в кон
це выдоха (ПДКВ) является одним из методов респира
торной терапии ОРДС, применяемых с целью рекрути
рования лёгких и улучшения их оксигенирующей
функции [6]. Влияние ПДКВ на эффекты иNO при
ОРДС, представляющее не только научный, но практиче
ский интерес, до сих пор недостаточно изучено.
Цель исследования — оценка влияния положи
тельного давления в конце выдоха на гемодинамичес
кие и газообменные эффекты иNO у больных ОРДС с
разным первоначальным ответом на иNOтерапию.
Материалы и методы
В исследование включили 27 кардиохирургических больных
(мужчин — 23 и женщин — 4) в возрасте от 56±3 лет. Все больные
были оперированы в условиях искусственного кровообращения
по поводу различной патологии сердца. ОРДС развился на 2—5е
(3,6±0,2) послеоперационные сутки. ОРДС диагностировали в
соответствии с критериями ЕвропейскоАмериканской Согласи
тельной комиссии по ОРДС [7].
Терапию иNO начинали с 1х суток клинического проявле
ния ОРДС. Во всех наблюдениях концентрация иNO составила 5
ppm (parts per million). Введение иNO осуществляли методом по
стоянной инсуффляции в инспираторную часть дыхательного
контура на расстоянии 80—100 см от интубационной трубки. Ис
пользовали NO, произведённый на Балашихинском кислород
ном заводе. Концентрация NO в газовом баллоне составила 4000
ppm. Забор проб для непрерывной регистрации концентрации
иNO в дыхательном потоке производили на уровне соединения
интубационной трубки с контуром аппарата ИВЛ. Для регистра
ции концентрации иNO использовали электрохимический NO
NO2газоанализатор с точностью определения до 0,1 ppm.
Применение иNO считали эффективным, если процент
ный прирост (, %) PaO2/FiO2 на фоне подачи лечебного газа
превышал 15%. В зависимости от первоначального ответа на
иNO выделили 2 группы больных. В группу А включили 13 па
циентов, у которых PaO2/FiO2 на фоне иNO при значении
конечноэкспираторного давлении 0 см вод. ст. превысил 15%,
в группу Б — 14 больных с PaO2/FiO2 на фоне иNO менее
158
15% при том же уровне давления в конце выдоха. По возрасту,
PaO2/FiO2 (без иNO), величине внутрилёгочного шунтирова
ния крови (Qs/Qt, без иNO), торакопульмональной податли
вости, FiO2, ПДКВ, внесосудистой воды лёгких, тяжести по
вреждения лёгких (шкала Murray J. F.) и степени органной
дисфункции (шкала SOFA) исследуемые группы больных до
стоверно не различались (табл. 1).
Исследование проводили в ранней стадии ОРДС (первые
2е суток от начала клинического проявления). У всех пациен
тов перед началом исследования отсутствовали выраженные
нарушения центральной гемодинамики (среднее артериальное
давление (АДср.) > 70 мм рт. ст., давление правого предсердия
(ДПП) 7—12 мм рт. ст., cердечный индекс (СИ)>2,5 л/мин/м2,
допамин и/или добутамин <7 мкг/кг/мин), клинические и
рентгенологические признаки пневмоторакса; клинические и
гемодинамические признаки септического шока.
До начала исследования ИВЛ осуществляли дыхательным
аппаратом «Dräger Evita 4» в режимах принудительной венти
ляции по объёму или давлению c дыхательным объёмом (ДО)
7—8 мл/кг, соотношением вдох/выдох 1:1. Значение FiO2, кото
рое в среднем составило 0,65±0,5, устанавливали в зависимости
от уровня PaO2 и SаO2. Частоту аппаратного дыхания (ЧД)
подбирали, ориентируясь на значение парциального PaCO2, ко
торое стремились поддерживать на уровне ниже 45 мм рт. ст.
Перед началом исследования пациенты были седатирова
ны с использованием пропофола или мидазолама. При необхо
димости с целью миорелаксации использовали панкурония
бромид или рокурония бромид.
Исследование начинали с проведения ИВЛ, регулируе
мой по объёму, со следующими установочными параметрами:
ДО 7 мл/кг, соотношение вдоха к выдоху 1:1, инспираторная
пауза 20%, давление в конце выдоха 0 см вод. ст. (1й этап).
Производили инсуффляцию иNO (5 ppm). По истечении 30
мин регистрировали параметры гемодинамики, газообменной
функции лёгких и биомеханики дыхания на фоне иNO и через
10 мин после прекращения подачи иNO (тест с отключением
иNO). 2й этап исследования включал в себя возобновление
подачи иNO и повышение давления в конце выдоха до 4 см вод
ст. при неизменных других установочных параметрах ИВЛ.
Через 10 мин проведения ИВЛ регистрировали параметры ге
модинамики, газообменной функции лёгких и биомеханики
дыхания на фоне иNO. После этого прекращали подачу иNO
(тест с отключением) и через 10 мин фиксировали значения
вышеперечисленных показателей. Аналогичным образом по
ступали при проведении ИВЛ с ПДКВ 8, 12 и 16 см вод. ст.
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
В помощь практическому врачу
Таблица 2
Показатели гемодинамики, газообмена, транспорта+потребления О2, механики дыхания (M±m)
при различном уровне давления в конце выдоха у больных группы А (n=13)
Показатель
0
АДср., мм рт. ст.
ДПП, мм рт. ст.
ДЛАср., мм рт. ст.
ЗДЛА, мм рт. ст.
СИ, л/мин/м2
ИОЛСС, дин•с•см5•м2
ИОПСС, дин•с•см5•м2
PaO2/FiO2, мм рт. ст.
Qs/Qt, %
SaO2, %
ИТO2, мл/мин/м2
ИПO2, мл/мин/м2
С, мл/см вод. ст.
без иNO
с иNO
без иNO
с иNO
без иNO
с иNO
без иNO
с иNO
без иNO
с иNO
без иNO
с иNO
без иNO
с иNO
без иNO
с иNO
без иNO
с иNO
без иNO
с иNO
без иNO
с иNO
без иNO
с иNO
77±4
78±5
9,2±0,4
9,3±0,5
24,7±0,5
23,2±0,4#
11,8±0,4
11,9±0,5
2,69±0,02
2,70±0,02
379±10
334±10#
2016±87
2035±92
111±4
132±4#
39±2
33±2#
91,6±0,4
94,8±0,7#
335±4
352±6#
98±4
117±3#
36±3
Значение показателей на этапах исследования
давление в конце выдоха, см вод. ст.
4
8
12
16
76±5
76±4
9,6±0,4
9,4±0,4
24,9±0,6
22,6±0,3#
12,1±0,4
12,3±0,4
2,63±0,03
2,65±0,03
383±12
307±12*,#
2019±69
2010±78
126±5*
147±5#,*
36±2
29±3#,*
93,4±0,5*
97,4±0,6#,*
341±5
368±5#,*
104±5
121±4#
42±3
76±3
76±5
10,6±0,5*
10,1±0,4
25,8±0,6
22,2±0,4#
12,8±0,5
12,9±0,5
2,61±0,04
2,64±0,03
398±13
279±18*,#
2005±92
1996±85
138±7*
176±8#*,**
32±2*
26±2#,*
93,6±0,6*
97,7±0,8#,*
343±6
370±7#,*
105±5
121±4#
49±5*
73±4
74±4
11,1±0,5*
10,9±0,6*
26,3±0,6*
23,5±0,6#
13,4±0,5*
13,5±0,6*
2,50±0,04*
2,53±0,04*
426±14*
305±22*,#
2012±88
1995±86
146±8*,**
186±7#,*,**
32±3*
26±2#,*
93,8±0,8*
97,9±0,8#,*
342±6
366±6#
101±6
119±5#
52±7*
73±4
74±3
11,5±0,7*
11,3±0,6*
26,7±0,7*
24,9±0,6#,*
13,5±0,4*
13,7±0,5*
2,48±0,05*
2,49±0,03*
429±14*
369±19*,#
1983±74
2014±83
151±9*,**
187±8#,*,**
31±3*
25±2#,*
94,3±0,9*
97,8±0,8#,*
339±7
360±7#
100±6
118±5#
54±7*
Примечание. # — достоверность отличия (p<0,05) в пределах одного этапа наблюдения; * — достоверность отличия (р<0,05) по
сравнению с этапом «0 см вод. ст.»; ** — достоверность отличия (р<0,05) по сравнению с этапом «4 см вод. ст.».
В процессе исследования параметры ИВЛ (дыхательный
объём, частоты дыханий, соотношение вдоха к выдоху, FiO2),
кардиотоническая и/или вазоактивная терапия не менялась.
После проведения исследования ИВЛ, продолжали в ре
жиме регулирования по объёму или по давлению, с ДО 7—8
мл/кг, соотношением вдоха к выдоху 1:1, FiO2 0,6—0,7. ПДКВ
поддерживали на уровне, при котором увеличивались
PaO2/FiO2 и торакопульмональный комплайнс, и отсутствова
ло нарушение центральной гемодинамики.
Инвазивное исследование центральной гемодинамики
производили с помощью мониторной системы SpaceLabs
Medical. Регистрировали: АДср. (мм рт. ст.); частоту сердечных
сокращений (ЧСС, уд/мин); давление правого предсердия
(ДПП, мм рт. ст.); среднее давление легочной артерии (ДЛАср.,
мм рт. ст.); заклинивающее ДЛА (ЗДЛА, мм рт. ст.). Сердечный
выброс определяли методом болюсной или непрерывной тер
модилюции. Рассчитывали сердечный индекс (СИ, л/мин/м2);
индексированное общее лёгочное сосудистое сопротивление
(ИОЛСС, дин•сек•см5•м2); ИОПСС (дин•сек•см5•м2); индек
сированный ударный объём (ИУО, мл/м2/уд.); индекс ударной
работы левого желудочка (ИУРЛЖ, гм/м2/уд.); индекс удар
ной работы правого желудочка (ИУРПЖ, гм/м2/уд.). Внесо
судистую воду лёгких (ВСВЛ, мл) определяли методом транс
пульмональной термодилюции (PiCCО plus, Pulson Medical
System, Германия). Рассчитывали индексированную ВСВЛ
(ИВСВЛ, мл/кг).
Регистрировали и анализировали следующие лаборатор
ные показатели: уровень гемоглобина (Hb, г/л); парциальное
напряжение О2 в артериальной (PaO2, мм рт. ст.) и смешанной
венозной крови (PvO2, мм рт. ст.); насыщение О2 артериаль
ной (SaO2, %) и смешанной венозной крови (SvO2, %); парци
альное напряжение СО2 в артериальной крови (PaСO2, мм рт.
ст.). Рассчитывали по общепринятым формулам: индексиро
ванный транспорт (ИТО2, мл/мин/м2); индексированное по
требление О2 (ИПО2, мл/мин/м2); отношение РаО2/FiO2 (мм
рт. ст.); внутрилёгочный шунт (Qs/Qt, %).
Торакопульмональный комплайнс (С, мл/см вод. ст.) рас
считывали по формуле: С=ДО/ давление инспираторной пау
зы — ПДКВ.
Тяжесть повреждения лёгких при ОРДС оценивали в бал
лах по шкале Murray J. F. [8]. Для определения степени нару
шения функции жизненноважных органов использовали шка
лу оценки тяжести органной дисфункции SOFA (The
Sequential Organ Failure Assessment score) [9].
Статистическую обработку данных исследования выпол
нили с помощью программы «Biostat». Рассчитывали средние
арифметические величины (М) и ошибки средних (m). Досто
верность оценивали по tкритерию Стьюдента.
Результаты и обсуждение
Сравнительный анализ показал, что у пациентов
группы А перед началом исследования значения ДЛАср.
и ИОЛСС в отсутствии подачи иNO были выше
(p<0,05). (табл. 1). Соответственно, имелось межгруп
повое различие по эффективности воздействия иNO на
сосуды малого круга ((%) ИОЛСС) и оксигенирую
щую функцию лёгких ((%) PaO2/FiO2).
В группе А (первоначальный ответ на иNO) инга
ляция иNO (5 ppm) привела к отчётливой вазодилата
ции малого круга (снижение ДЛАср., ИОЛСС, p<0,05),
улучшению оксигенирующей функции лёгких (увели
чение PaO2/FiO2, SaO2, p<0,05), снижению внутрилё
гочного шунтирования крови (Qs/Qt, p<0,05) на всех
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
159
www.niiorramn.ru
Таблица 3
Показатели гемодинамики, газообмена, транспорта+потребления О2, механики дыхания (M±m)
при различном уровне давления в конце выдоха у больных группы Б (n=14)
Показатель
Значение показателей на этапах исследования
давление в конце выдоха, см вод. ст.
4
8
12
16
0
АДср., мм рт. ст.
ДПП, мм рт. ст.
ДЛАср., мм рт. ст.
ЗДЛА, мм рт. ст.
СИ, л/мин/м2
ИОЛСС, дин•с•см5•м2
ИОПСС, дин•с•см5•м2
PaO2/FiO2, мм рт. ст.
Qs/Qt, %
SaO2, %
ИТO2, мл/мин/м2
ИПO2, мл/мин/м2
С, мл/см вод. ст.
без иNO
с иNO
без иNO
с иNO
без иNO
с иNO
без иNO
с иNO
без иNO
с иNO
без иNO
с иNO
без иNO
с иNO
без иNO
с иNO
без иNO
с иNO
без иNO
с иNO
без иNO
с иNO
без иNO
с иNO
81±6
81±7
10,4±0,5
10,2±0,6
22,1±0,7
22,0±0,6
12,4±0,5
12,5±0,5
2,74±0,06
2,73±0,04
283±10
278±15
2061±64
2074±59
119±6
125±7
37±3
36±4
92,8±0,4
92,9±0,5
354±8
363±7
109±7
111±5
34±3
81±6
81±6
10,7±0,6
10,4±0,5
22,6±0,6
22,3±0,5
12,6±0,5
12,5±0,6
2,74±0,06
2,73±0,04
292±12
287±16
2052±69
2068±78
129±8
135±7
33±4
32±4
93,1±0,5
93,7±0,6
355±9
368±8
110±8
109±7
38±4
79±5
78±6
10,9±0,5
10,8±0,6
23,8±0,7
23,2±0,6
13,5±0,7
13,5±0,7
2,69±0,05
2,64±0,06
306±14
293±13
2025±73
2036±81
143±8*
155±9*
30±3
28±3
95,1±0,6*
95,3±0,5*
352±12
357±9
108±11
113±10
44±4*
77±6
77±5
12,7±0,7*
12,6±0,6*
24,8±0,8*
23,9±0,9*
14,3±0,8*
14,2±0,6*
2,53±0,07*
2,54±0,05*
332±17*
306±15
2033±67
2028±75
148±8*
162±7*
28±3*
26±4*
95,8±0,5*
96,1±0,5*
349±11
354±12
112±10
114±11
46±5*
77±5
77±7
13,5±0,6*
13,3±0,7*
26,3±0,8*
25,2±0,7
14,7±0,7*
14,5±0,6*
2,51±0,08*
2,52±0,07*
369±23*
339±19*
2023±74
2022±70
149±8*
166±8*
26±4*
25±4*
95,9±0,6*
96,3±0,6*
344±10
351±9
114±11
116±10
49±5*
Примечание. * — достоверность отличия (р<0,05) по сравнению с этапом «0 см вод. ст.»
этапах исследования (давление в конце выдоха 0—16 см
вод. ст.) (табл. 2). При этом повышение конечноэкспи
раторного давления с 0 до 4 см вод ст. на фоне подачи
иNO у пациентов этой группы сопровождалось прирос
том (p<0,05) PaO2/FiO2 на 11%, а с 4 до 8 см вод. ст. —
на 20%. Дальнейшее повышение ПДКВ до 12 и 16 см
вод. ст. не привело к достоверному увеличению
PaO2/FiO2 по сравнению с 8 см вод. ст. Тесты с отклю
чением иNO показали, что более высокий уровень
(p<0,05) PaO2/FiO2 на фоне ингаляции иNO при ПДКВ
8—16 см вод. ст. был результатом как независимого от
иNO улучшения оксигенирующей функции лёгких
(PaO2/FiO2 без иNO), так повышения (p<0,05) эффек
тивности (PaO2) влияния иNO на артериальную окси
генацию (табл. 4). Увеличение (p<0,05) торакопульмо
нальной податливости (С) на 36%, по сравнению с
конечноэкспираторным давлением 0 см вод. ст., отме
тили при ПДКВ 8 см вод. ст., повышение ПДКВ до
12—16 см вод. ст. не привело к её дальнейшему приросту.
У больных группы Б (отсутствие первоначально
го ответа на иNO) увеличение конечноэкспираторного
давления с 0 до 4 см вод. ст. не сопровождалось улучше
нием оксигенирующей функции лёгких (табл. 3). При
ПДКВ 8 см вод. ст. на фоне подачи иNO отметили уве
личение (p<0,05) PaO2/FiO2 на 12%, повышение
(p<0,05) SaO2 и снижение (p<0,05) Qs/Qt по сравне
нию с конечноэкспираторным давлением 0 см вод. ст.
Тесты с отключением иNO показали, что данный при
160
рост PaO2/FiO2 явилось результатом независимого дей
ствия ПДКВ на оксигенирующую функцию лёгких в от
сутствие повышения эффективности иNO. Увеличение
ПДКВ до 12 и 16 см вод. ст. на фоне подачи иNO не при
вело к дальнейшему достоверному увеличению
PaO2/FiO2, SaO2 и снижению Qs/Qt по сравнению с 8
см вод. ст. При повышении до ПДКВ 8 см вод. ст. про
изошло достоверное увеличение торакопульмональной
податливости по сравнению с нулевым конечноэкспи
раторным давлением. Как и в группе А повышение
ПДКВ до 12—16 см вод. ст. не привело к её дальнейше
му повышению.
У пациентов обеих групп при высоких значениях
ПДКВ 12 и 16 см вод. ст. выявлено снижение (p<0,05) СИ
при одновременном увеличении (p<0,05) ДПП, ЗДЛА.
Повышение ПДКВ до 16 см вод. ст. сопровождалось уве
личением (p<0,05) ИОЛСС на 14—20% (табл. 2 и 3).
Сравнительный анализ показал, что в отсутствие
иNO группы не различались по величине PaO2/FiO2
при одном и том же уровне давления в конце выдоха
(табл. 4). Также отсутствовало различие между группа
ми по величине торакопульмональной податливости и
степени прироста PaO2/FiO2 (, мм рт. ст.) по мере по
вышения давления в конце выдоха. При ингаляции
иNO более высокое (p<0,05) значение PaO2/FiO2 при
ПДКВ 8—16 см вод. ст. в группе А было обусловлено бо
лее эффективным воздействием иNO на оксигенирую
щую функцию лёгких.
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
В помощь практическому врачу
Таблица 4
Сравнение влияния уровня давления в конце выдоха на эффективность иNO+терапии у пациентов с
различным первоначальным ответом на иNO
Показатель
Cнижение ИОЛСС на фоне иNO (, дин•с•см5•м2)
PaO2/FiO2 на фоне иNO, мм рт. ст.
Увеличение PaO2/FiO2 на фоне иNO (, мм рт. ст.)
PaO2/FiO2 без иNO, мм рт. ст.
С, мл/см вод. ст.
Группа
Значение показателей на этапах исследования
уровень давления в конце выдоха, см вод. ст.
0
4
8
12
16
45±10#
5±4
132±4
125±7
21±3#
6±5
111±4
119±6
36±3
34±3
А
Б
А
Б
А
Б
А
Б
А
Б
76±14#
5±4
147±5
135±7
21±4#
6±4
126±5*
129±7
42±3
38±4
119±19*,# 121±18*,#
13±8
26±12
176±8*,# 186±7*,#
155±7*
162±7*
38±6*,#
40±6*,#
12±7
14±7
138±7*
146±8*
143±8*
148±8*
49±5*
52±7*
44±4*
46±5*
60±16
30±14
187±8*,#
166±8*
36±7*#
17±7
151±9*
149±8*
54±7*
49±3*
Примечание. Группа А — прирост PaO2/FiO2 на фоне подачи иNO более 15% при нулевом конечноэкспираторном давлении;
группа Б — прирост PaO2/FiO2 на фоне подачи иNO менее 15% при нулевом конечноэкспираторном давлении; * — достовер
ность отличия (p<0,05) по сравнению с этапом «0 см вод. ст.» в пределах одной группы; # — достоверность отличия (р<0,05)
между группами в пределах одного этапа наблюдения.
На протяжении более чем 10 последних лет иNO
применяется для лечения больных с острым поврежде
нием лёгких и его более выраженным проявлением —
ОРДС [10]. Несмотря на имеющиеся опасения о воз
можности повреждающего действия на лёгочную па
ренхиму, терапия иNO признана одним из наиболее эф
фективных методов коррекции угрожающей жизни
артериальной гипоксемии [11]. Результативное сниже
ние повышенного тонуса лёгочных сосудов и уменьше
ние проявления на этом фоне острой правожелудочко
вой недостаточности является дополнительным
аргументом в пользу применения иNO при ОРДС. В от
дельных исследованиях было предложено сочетанное
применение иNO с другими методами респираторной и
лекарственной терапии ОРДС (высокочастотная ос
цилляторная вентиляция, частичная жидкостная вен
тиляция с использованием перфторуглеродов, экзоген
ный сурфактант) с целью более эффективной
коррекции расстройств лёгочного кровообращения и
газообмена [5].
Актуальной проблемой остаётся отсутствие кли
нически значимого влияния иNO на гемодинамику
малого круга и оксигенирующую функцию лёгких у
40—50% больных ОРДС [4, 12]. Наиболее вероятными
причинами низкой эффективности иNO являются: от
сутствие проникновения лечебного газа в невентили
руемые, но перфузируемые участки лёгких (отёк
бронхов, коллабирование альвеол) и/или потеря ре
зерва дилатации лёгочных сосудов под влиянием эн
догенных и экзогенных вазодилататоров (NO, проста
циклин, брадикинин) [4]. Предполагается также, что
повышенная деградация и/или уменьшение внутри
клеточной концентрации цГМФ, опосредующего ва
зодилатирующий эффект иNO, может приводить к ос
лаблению действия иNO при ОРДС.
Предложено несколько путей повышения эффек
тивности иNOтерапии при ОРДС. При сочетании с
внутривенно вводимым алмитрином бисмесилатом, вы
зывающим вазоконстрикцию в невентилируемых уча
стках лёгких, влияние иNO на оксигенирующую функ
цию лёгких усиливается вследствие перераспределения
кровотока в вентилируемые, доступные для проникно
вения лечебного газа участки лёгких [13]. Медикамен
тозное подавление активности фосфодиэстеразы 5, со
провождаемое увеличением цГМФ, усиливает
вазодилатирующее действия иNO [14].
Было высказано предположение, что включение
(рекрутирование) в газообмен ранее коллабированных
альвеол может способствовать улучшению внутрилё
гочного распределения и повышению эффективности
иNO [15]. C целью рекрутирования альвеол при ОРДС
используют несколько методик проведения респира
торной терапии: респираторный манёвр; ПДКВ с уров
нем на 1—2 см вод. ст. выше нижней точки перегиба на
инспираторной части кривой «давлениеобъём» при ну
левом значении конечноэкспираторного давления;
ИВЛ в положении на животе; высокочастотная осцил
ляторная вентиляциия лёгких [16]. Показано, что при
сочетании иNO с респираторным маневром уровень ар
териальной оксигенации значимо повышается [16]. Од
нако авторы этого исследования не уточняют, связано
ли улучшение оксигенирующей функции лёгких с уси
лением эффективности иNO или с положительным эф
фектом респираторного манёвра.
Приступая к исследованию, исходили из предпо
ложения, что создание адекватного уровня ПДКВ, при
котором происходит рекрутирование альвеол, может
повлиять на эффективность иNO. Рекрутирующее дей
ствие ПДКВ оценивали по увеличению торакопульмо
нальной податливости (комплайнса) и артериальной
оксигенации по сравнению с нулевым конечноэкспи
раторным давлением. Исследование продемонстриро
вало, что достоверное усиление эффективности иNO по
мере достижения уровня ПДКВ, при котором происхо
дит увеличение торакопульмональной податливости и
артериальной оксигенации, отмечается только у тех
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
161
www.niiorramn.ru
больных ОРДС, у которых клинически значимый при
рост PaO2/FiO2 (более 15%) на фоне иNO наблюдался и
при нулевом значении конечноэкспираторного давле
ния. У этих больных иNO и ПДКВ оказывают взаимо
дополняющее действие на артериальную оксигенацию.
У больных с незначимым приростом PaO2/FiO2 (менее
15%) на фоне иNO при нулевом конечноэкспиратор
ном давлении, создание ПДКВ не привело к заметному
приросту эффективности иNO, несмотря на повышение
торакопульмональной податливости.
Можно предполагать, что отсутствие резерва ди
латации лёгочных сосудов делает неэффективным ис
пользование иNO при ОРДС, даже если созданы усло
вия для более лучшего внутрилёгочного распределения
ингаляционного вазодилататора при включении в газо
обмен ранее коллабированных альвеол. Обращает на се
бя внимание тот факт, что больные, не ответившие на
иNO, имели достоверно более низкий уровень ДЛА и
ИОЛСС, чем пациенты с первоначальным ответом на
иNO. Причиной отсутствия повышения тонуса лёгоч
ных сосудов у этих пациентов, возможно, является на
рушение механизма компенсаторной гипоксической
вазоконстрикции вследствие повышенного образова
ния в лёгочных сосудах эндогенных вазодилататоров
(простациклина, эндогенного NO). Отдельными ис
следованиями было выявлено усиление образования
эндогенного NO в лёгких на ранних стадиях ОРДС
[16]. Снижение эффективности иNO также связывают
с накоплением внесосудистой воды и развитием ин
терстициального отёка лёгких, нарушающего диффу
зию ингаляционного вазодилататора через альвеоло
капиллярную мембрану [17]. При сочетании ОРДС с
септическим шоком снижение эффективности иNO
объясняют повышением тонуса лёгочных сосудов под
влиянием вазопрессорных препаратов [18]. Однако в
нашем исследовании больные с различным первона
чальным ответом на иNO по содержанию внесосудис
той воды в лёгких, которую оценивали с помощью
транспульмональной термодилюции, достоверно не
различались. Кроме того, в исследование не были
включены больные с высокой кардиотонической и ва
зопрессорной поддержкой, чтобы исключить влияние
экзогенных симпатомиметиков на тонус лёгочных со
судов. Причины, по которым рекрутирование альвеол
под влиянием ПДКВ не привело к повышению эф
фективности иNO, остались не выясненными.
Современная концепция ИВЛ при ОРДС предус
матривает создание в конце выдоха такого уровня дав
ления в дыхательных путях, при котором открытие аль
веол в зависимых регионах лёгких не сопровождается
перераздуванием альвеол в независимых [19]. Под оп
тимальным ПДКВ многие авторы подразумевают уро
вень конечноэкспираторного давления, который на 2 и
более см вод. ст. выше нижней точки перегиба на кри
вой «давлениеобъём» [20]. При этом ПДКВ может со
ставлять 12 и более см вод. ст. Однако проведение ИВЛ
с таким высоким уровнем ПДКВ у больных с компро
метированной сократительной способностью миокарда
правого желудочка может сопровождаться нарушением
его насосной функции и снижением сердечного выбро
са на фоне увеличения лёгочного сосудистого сопро
тивления, вызванного компрессией лёгочных капилля
ров при повышении внутригрудного давления [21].
Уменьшение фракции изгнания правого желудочка с
одновременным увеличением конечнодиастолическо
го объёма правого желудочка выявлено при ПДКВ 10
см вод. ст. [22]. Снижение сердечного выброса во время
ИВЛ с высоким ПДКВ также связывают с уменьшени
ем венозного возврата, снижением податливости мио
карда вследствие внешней компрессии сердца раздуты
ми лёгкими [23]. Проведённое нами исследование
показало, что у обследованных больных как с наличием,
так и отсутствием первоначального ответа на иNO, по
вышение ПДКВ до 8 см вод. ст. обеспечило улучшение
оксигенирующей функции лёгких без существенного
отрицательного влияния на гемодинамику и транспорт
О2. Дальнейшее повышение ПДКВ до 12—16 см вод. ст.
сопровождалось увеличением ИОЛСС и снижением
сердечного выброса. Таким образом, исследование под
твердило, что создание ПДКВ является высокоэффек
тивным методом улучшения оксигенирующей функции
лёгких при ОРДС. При выборе уровня ПДКВ у кардио
хирургических больных необходимо учитывать его не
гативное влияние на насосную функцию правого и ле
вого желудочка [24].
Выводы
1. Создание ПДКВ, сопровождаемое увеличени
ем торакопульмональной податливости, усиливает дей
ствия иNO на оксигенирующую функцию лёгких у
больных ОРДС, у которых применение иNO было эф
фективным и при нулевом конечноэкспираторном дав
лении (приростом PaO2/FiO2 более 15%). У этих паци
ентов ПДКВ и иNO оказывают взаимодополняющее
влияние на артериальную оксигенацию.
2. У больных ОРДС с приростом PaO2/FiO2 на
фоне подачи иNO менее 15% при нулевом конечноэкс
пираторном давлении, создание ПДКВ не является ме
рой повышения эффективности иNOтерапии.
респираторном дистресссиндроме у кардиохирургичнеских боль
ных. Вестн. Рос. АМН 2006; 11: 5—8.
Литература
162
1.
Dellinger R. P., Zimmerman J. L., Taylor R. W. et al. Effects of inhaled
nitric oxide in patients with acute respiratory distress syndrome: results
of a randomized phase trial. Crit. Care Med. 1998; 26: 15—23.
2.
Fierobe L., Brunet F., Dhainaut J. F. et al. Effect of inhaled nitric oxide on
right ventricular function in adults respiratory distress syndrome. Am.
J. Respir. Crit. Care Med. 1995; 151: 1414—1419.
3.
Шумаков В. И., Попцов В. Н., Косолапов Д. А. и др. Коррекция нару
шений NOзависимой дилатации сосудов малого круга при остром
4.
Griffiths M. J. D., Evans T. W. Inhaled nitric oxide therapy in adults. N.
Engl. J. Med. 2005; 353: 2683—2695.
5.
Varkul V. P., Stewart T. E., Lapinsky S. E. et al. Successful use of com
bined highfrequency oscillatory ventilation, inhaled nitric oxide in the
acute respiratory distress syndrome. Anesthesiol. 2001; 95: 797—798.
6.
Gattinoni L., Cairon M., Cressoni M. et al. Lung recruitment in patients
with the acute respiratory distress syndrome. N. Engl. J. Med. 2006;
354: 1775—1796.
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
В помощь практическому врачу
7.
Bernard G. R., Artigas A., Brigham K. L. et al. Report of the American
European consensus conference on acute respiratory distress syndrome:
definitions, mechanisms, relevant outcome, and clinical trial coordina
tion. J. Crit .Care 1994; 9: 72—81.
8.
Murray J. F., Mattham M. A., Luce J. M., Flick M. R. An expanded defin
ition of the adult respiratory distress syndrome. Am. Rev. Respir. Dis.
1988; 138: 720—723.
9.
Ferreira F. L. et al. Serial evaluation of the SOFA score to predict out
come in critically ill patients. JAMA 2001; 286: 1754—1758.
10. Rossaint R., Falke K. J., Lopez F. et al. Inhaled nitric oxide for the adult
respiratory distress syndrome. N. Engl. J. Med. 1993; 328: 399—405.
11. Taylor R. W., Zimmermann J. L., Dellinger R. P. et al. Lowdose inhaled
nitric oxide in patients with acute lung injury; a randomized controlled
trial. JAMA 2004; 291: 1603—1609.
12. Payen D., Valet B. L'ARDS GdEdNd: results of the French prospective
multicentric randomized doubleblind placebocontrolled trial on
inhaled nitric oxide (NO) ARDS. Intens. Care Med.; 25: S166.
17. Zhu S., Ware L. B., Geiser T. et al. Increased levels of nitrate and surfac
tant protein a nitration in the pulmonary edema fluid of patients with
acute lung injury. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001; 163: 166—172.
18. Krafft P., Fridrich P., Fitzgerald R. D. et al. Effectiveness of nitric oxide
inhalation in septic ARDS. Chest 1996; 109: 486—493.
19. Gattinoni L., Chiumello D., Pelosi P., Vagginelli F. Gas exchane in ARDS
patients. In: Euroanesthesia. Refresher course lecture; 2003. 227—231.
20. Amato M. B. P., Barbas C. S. V., Medeiros D. M. et al. Effect of a protec
tive ventilation strategy on mortality in acute respiratory distress syn
drome. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000; 338: 347—354.
21. Gommmers D., dos Reis M. D. The role of protective ventilation in car
diac surgery patients. In: Yearbook of intensive care and emergency
medicine. Ed. Vincent J.L. Springer; 2007. 398—406.
22. Dambrosio M., Fiore G., Brienza N. et al. Right ventricular myocardial
function in ARF patients. PEEP as a challenge for the right heart.
Intens. Care Med. 1996; 22: 772—780.
13. Gallart L., Lu Q., Puybasset L. et al. Intravenous almitrine combined
with inhaled nitric oxide for acute respiratory distress syndrome. Am. J.
Respir. Crit. Care Med. 1998; 158: 1770—1777.
23. Schmitt JM., Viellardbaron A., Augarde R. et al. Positive endexpiratory
pressure titration in acute respiratory distress syndrome patients: impact
on right ventricular impendance evaluated by pulmonary Doppler flow
velocity measurements. Crit. Care Med. 2001; 2: 1154—1118.
14. Atz A. M., Lefler A. K., Fairbrother D. L. et al. Sildenafil augments the
effect of inhaled nitric oxide for postoperative pulmonary hypertensive
crise. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2002; 124: 628—629.
24. Huemer G., Kolev N., Kurz A., Zimpfer M. Influence of positive endexpi
ratory pressure on right and left ventricular performance assessed by
Doppler twodimensional echocardiography. Chest 1994; 106. 67—73.
15. Park K. J., Lee Y. J., Oh Y. J. et al. Combined effects of inhaled nitric
oxide and a recruitment maneuver in patients with acute respiratory
distress syndrome. Yonsei. Med. J. 2003; 44 (2): 219—226.
16. Fan E., Needham D. M., Stewart T. S. Ventilatory management of acute
lung injury and acute respiratory distress syndrome. JAMA 2005; 294
(22): 2889—2896.
Поступила 04.05.07
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ
Научнопрактический журнал «Общая реаниматология»,
входящий в перечень ВАК РФ, предназначен для врачей анестезиологовреаниматологов
и научных сотрудников
Тематика журнала: патогенез, клиника, диагностика, лечение, профилактика и патологическая анато
мия критических, терминальных и постреанимационных состояний. Вопросы оказания догоспитальной по
мощи при критических состояниях. Вопросы обучения населения и медицинского персонала приемам ока
зания неотложной помощи при критических состояниях.
Аудитория: лечебные учреждения; высшие учебные заведения медицинского профиля; медицинские
учреждения последипломного образования, Федеральные и региональные органы управления здравоохра
нением, медицинские научноисследовательские институты; медицинские библиотеки.
ПОДПИСКА
В любом почтовом отделении связи по каталогу «Роспечать»
• индекс 46338 — для индивидуальных подписчиков
• индекс 46339 — для предприятий и организаций
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
163
www.niiorramn.ru
РЕПЕРФУЗИОННОЕ ПОВРЕЖДЕНИЕ ПОЧЕК
У БОЛЬНЫХ С ПОСТРЕНАЛЬНОЙ ОБСТРУКЦИЕЙ
Ю. С. Сидоренко, Н. Д. Ушакова, А. А. Маслов, А. В. Яшкина
ФГУ Ростовский научноисследовательский онкологический институт
Renal Reperfusion Lesion in Patients
with Postrenal Obstruction
Yu. S. Sidorenko, N. D. Ushakova, A. A. Maslov, A. V. Yashkina
Rostov Research Oncological Institute
Цель исследования — определить роль реперфузионного поражения почек в развитии почечной недостаточности у
онкологических больных после устранения длительно формирующейся окклюзии мочевых путей. Материалы и
методы. Основу исследования составили 26 больных, течение онкологического заболевания у которых осложни+
лось формированием обструкции мочевых путей с развитием почечной недостаточности. Всем больным выполняли
хирургическое лечение, направленное на устранении окклюзии мочевых путей. Во всех случаях в раннем послеопе+
рационном периоде наблюдали прогрессирование нарушений функционального состояния почек. В целях изучения
механизмов развития почечной недостаточности после проведения хирургического вмешательства изучали дина+
мику показателей микроциркуляции, газообмена, показателей оксидантно+антиоксидантного баланса, функцио+
нального состояния почек. Анализ показателей клинико+лабораторного обследования проводили до операции, на
2+е и 3+и сутки послеоперационного периода. Результаты. Проведенные исследования выявили важную роль ре+
перфузионного поражения почек в развитии почечной недостаточности у онкологических больных после устране+
ния длительно формирующейся обструкции мочевых путей, что необходимо учитывать при подготовке больных к
операции и ведению их в послеоперационном периоде — включение в терапию мембранстабилизирующих, антиок+
сидантных препаратов и дезинтоксикационного лечения. Ключевые слова: почечная недостаточность, обструкция
мочевых путей, опухоли.
Objective: to define a role of renal reperfusion lesion in the development of renal failure in cancer patients after
elimination of longstanding urinary tract occlusion. Subjects and methods. The study covered 26 patients in whom
cancer disease was complicated by the development of urinary tract obstruction with evolving renal failure. All the
patients received surgical treatment aimed at eliminating urinary tract occlusion. In the early postoperative period,
progression of renal dysfunction was seen in all cases. The time course of changes in microcirculation, gas
exchange, oxidative+antioxidative balance, and renal function were investigated to study the mechanisms respon+
sible for the development of renal failure after surgery. Clinical and laboratory indices were analyzed before and 1
and 2 days after surgery. Results. The study has revealed that renal reperfusion lesion plays a prominent role in the
development of renal failure in cancer patients after elimination of longstanding urinary tract obstruction, which
should be borne in mind when preparing patients for surgery and managing them in the postoperative period, name+
ly, to include membrane+stabilizers, antioxidants, and detoxicant therapy. Key words: renal failure, urinary tract
obstruction, tumors.
Частичная или полная обструкция мочевых путей
с нарушением почечных функций у больных со злока
чественными новообразованиями встречается значи
тельно чаще, чем в общей популяции. Постренальная
обструкция в большом проценте случаев сопровождает
развитие рака простаты, мочевого пузыря, шейки или
тела матки, часто выявляется при наличии забрюшинно
расположенных опухолевых узлов, спаечносклерози
рующем процессе после лучевой терапии (Murphy S. W.
et al., 2000). Зачастую даже длительно существующая
почечная недостаточность, связанная с онкологическим
заболеванием, обратима при проведении этиотропного
лечения — устранении окклюзии мочевых путей. Вмес
те с тем, в ряде случаев, после восстановления пассажа
мочи наблюдается сохранение, либо прогрессирование
нарушений почечных функций, что служит причиной
164
для отказа в проведении специфического противоопу
холевого лечения, ухудшает прогноз заболевания.
Развитие постренальной почечной недостаточно
сти связано с афферентной почечной вазоконстрикци
ей, как ответ на резкое повышение внутрилоханочного
и внутриканальцевого давления, с последующим вы
бросом ангиотензина II и тромбоксана А2, нарушением
микрогемоциркуляции почек, формированием ишемии
почечной ткани. Известно, что в условиях ишемии по
вреждаются ферментные системы биологического
окисления, доступность кислорода тканям резко снижа
ется, в митохондриях прекращается окислительное об
разование энергии, включается анаэробный путь глико
лиза ЭмбденаМейерхофа. Недостаток кислорода и
энергии способствует изменению функций клеточных
мембран по поддержанию трансмембранного потенциа
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
В помощь практическому врачу
ла, нарушается соотношение внутри и внеклеточных
ионов калия, кальциевого баланса с резким повышени
ем его внутриклеточной концентрации. Эти изменения
сопровождаются ростом внутриклеточной осмолярнос
ти, что при восстановлении кровотока в условиях повы
шенной проницаемости клеточных мембран приводит к
«капиллярной утечке жидкости», отеку тканей, увеличе
нию тканевого давления, нарушению гемоциркуляции.
Одновременно рост оксигенации на фоне истощения ме
ханизмов антиоксидантной защиты приводит к дополни
тельному образованию активных форм кислорода, нару
шению продукции пероксида водорода и супероксидных
радикалов, дальнейшему повреждению структуры и из
менению физикохимических свойств клеточных мемб
ран с последующей активацией локальных и системных
повреждений [1—4]. В настоящее время доказана важная
роль реперфузионного повреждения тканей в генезе ор
ганных нарушений при многих патологических состоя
ниях, в том числе, и при острой ишемии почек. Вместе с
тем, участие механизмов реперфузии в развитии почеч
ной недостаточности после устранения длительной обст
рукции мочевых путей не изучено.
Цель исследования — определить роль реперфузи
онного поражения почек в развитии почечной недоста
точности у онкологических больных после устранения
длительно формирующейся окклюзии мочевых путей.
Материалы и методы
Основу исследования составили 26 больных, течение он
кологического заболевания у которых осложнилось формиро
ванием обструкции мочевых путей с развитием почечной недо
статочности. Всем больным выполняли хирургическое лечение,
направленное на устранение окклюзии мочевых путей. Во всех
случаях в раннем послеоперационном периоде наблюдали про
грессирование нарушений функционального состояния почек.
В целях изучения механизмов развития почечной недостаточ
ности после проведения хирургического вмешательства изуча
ли динамику показателей микроциркуляции, газообмена, пока
зателей оксидантноантиоксидантного баланса. Путем
биомикроскопии сосудов бульбарной конъюнктивы с исполь
зованием щелевой лампы с кратностью увеличения 50 и под
светом холодового освещения 30 вТ исследовали сосудистые,
внутрисосудистые и периваскулярные нарушения перифериче
ской циркуляции с последующей балльной оценкой выявлен
ных расстройств микроциркуляции по В. С. Волкову и соавт.
(1976). Определяли газовый состав крови (CibaCorning 258
pH/ Blood GasAnalyzer, Англия). Транспорт (ТО2), потребле
ние (ДО2), коэффициент экстракции кислорода тканями
(КЭО2) рассчитывали по стандартным формулам с учетом па
раметров центральной гемодинамики, полученных методом те
траполярной реовазографии по М. И. Тищенко (1973). Иссле
довали содержание малонового диальдегида (МДА) в плазме
крови и гемолизатах эритроцитов (Стальная М. Д., Горишвили
T. Д., 1977), суммарную пероксидантную активность (СПА)
крови (Внуков В. В., 1979), активность церулоплазмина (ЦП)
крови (Колб В. Г., Камышникова В. С., 1982), каталазы (КА)
плазмы и эритроцитов (Королюк М. А. и соавт., 1988), суперок
сиддисмутазы (СОД) (Fried R., 1975). В качестве дополнитель
ного теста функционального состояния клеточной мембраны
использовали показатель внеэритроцитарного гемоглобина
(ВЭГ), величина которого определяется для выведения цифро
вых значений содержания КА и СОД (Каракашов А. В. и соавт.,
1989). Состояние функции почек оценивали по уровню моче
вины и креатинина крови, содержанию полипептидов средней
молекулярной массы (ПСММ) и β2микроглобулина (β2МГ) в
крови и моче. Анализ показателей клиниколабораторного об
следования проводили до операции, на 2е и 3и сутки после
операционного периода.
Полученные результаты обработаны методом вариацион
ного анализа с применением tкритерия StudentFisher на пер
сональном компьютере IBM Pentium III с использованием
программы «STATISTICA 6.0».
Результаты и обсуждение
Анализ исходного состояния выявил, что формиро
вание почечной недостаточности у исследуемых больных
сопровождалось выраженными нарушениями микроцир
куляции. При биомикроскопии сосудов бульбарной конъ
юнктивы наблюдали сосудистые, внутрисосудистые и пе
риваскулярные изменения в терминальном отделе
сосудистого русла. Это проявлялось неравномерностью
калибра венул и артериол, повышением извитости микро
сосудов, запустеванием капилляров с образованием авас
кулярных зон, замедлением кровотока, сладжированием в
венулах и капиллярах форменных элементов крови в виде
гранулярного и гранулярнозернистого тока крови, фор
мированием экстравазатов, развитием диффузного пери
васкулярного отека. Общий конъюнктивальный индекс
этих изменений достигал 13,59±1,11 баллов (p<0,01).
На фоне нарушений микроциркуляции отмечали
включение в патологический процесс всех механизмов
транспорта кислорода с развитием гипоксии смешанно
го типа. Выявили изменения как газового состава кро
ви, так и системного транспорта О2. Уменьшение парци
ального давления О2 в артериальной крови до 76,0±3,7
мм рт. ст. (норма — 80—100 мм рт. ст., p<0,05), насыще
ния и содержания О2 в артериальной крови — до
92,3±1,1% (норма — 95—98%, p<0,05) и 126,3±0,16 мл/л
(норма — 160—200 мл/л, p<0,01) и в венозной крови —
до 64,5±2,9% (норма — 70—76%, p<0,05) и 87,9±0,20
мл/л (норма — 125—160 мл/л, p<0,01), снижение транс
порта О2 до 431,2±12,6 мл/мин м2 (норма — 550—680
мл/мин м2, p<0,01), повышение КЭО2 до 30,4±0,7%
(норма — 24—28%, p<0,05) свидетельствовали о форми
ровании кислородной задолженности в тканях.
Одновременно с развитием гипоксии наблюдали ак
тивацию процессов липидной пероксидации при парал
лельном снижении активности факторов антиоксидантной
защиты организма. Отмечали увеличение МДА в плазме и
гемолизатах эритроцитов до 14,45±0,44 нмоль/мг Hb (кон
троль — 7,56±0,76 нмоль/мг Hb, p<0,01) и 5,81±0,11
нмоль/мг Hb (контроль — 1,75±0,16 нмоль/мг Hb, p<0,01),
суммарной пероксидантной активности крови до 8,13±0,36
ед/мл (контроль — 3,33±0,44 ед/мл, p<0,01), уменьшение
содержания эритроцитарной КА до 42,41±4,97 ед/мг Hb
(контроль — 73,08±6,42 ед/мг Hb, p<0,01) и супероксидди
смутазы до 2,11±0,27 ед/мг Hb (контроль — 3,33±0,44
ед/мг Hb, p<0,01). При этом отсутствие снижения КА
плазмы связывали с выходом ее из эритроцитов вследст
вие нарушения проницаемости клеточных мембран, либо
их деструкции в результате патологического воздействия
продуктов ПОЛ. Это косвенно подтверждалось повыше
нием уровня внеэритроцитарного гемоглобина до
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
165
www.niiorramn.ru
Таблица 1
Динамика показателей биомикроскопии сосудов бульбарной конъюнктивы
после устранения окклюзии мочевых путей (n=12)
Показатель
Значение показателей на этапах исследования в баллах ( М±m)
до операции
2+е сутки
3+и сутки
Индекс периваскулярных изменений
Индекс внутрисосудистых изменений
Индекс сосудистых изменений
Общий конъюнктивальный индекс
1,43±0,06
2,99±0,12
10,25±0,24
14,67±0,42
0,73±0,08*
2,64±0,12*
9,38±0,24*
12,75±0,44*
1,01±0,09*#
2,67±0,13*
10,79±0,20#
14,27±0,42#
Примечание. Здесь и в табл. 2, 3: * — p<0,01—0,05 в сравнении с исходом; # — p <0,01—0,05 в сравнении со 2и сутками.
Таблица 2
Динамика показателей гемодинамики и газообмена
после устранения окклюзии мочевых путей (n=11)
Показатель
Значение показателей на этапах исследования в баллах ( М±m)
до операции
2+е сутки
3+и сутки
СИ, л•м2•мин1
ОПСС, дин•с•см5
РаО2, мм рт. ст.
РvО2, мм рт. ст.
SaО2, %
SvО2, %
СаО2, мл/л
CvО2, мл/л
ТО2, мл/мин м2
ДО2, мл/мин м2
КЭО2, %
3,32±0,19
2149,2±54,1
76,2±3,4
40,5±1,7
92,2±0,9
64,1±2,7
125,9±1,8
87,5±0,9
418,0±34,2
127,5±4,5
30,5±0,8
3,57±0,21
1987,3±77,1*
76,7±2,9
40,1±1,6
94,7±1,1*
60,1±2,1
132,3±1,5*
82,2±0,8*
472,3±31,5
165,3±2,5*
35,0±0,8*
3,50±0,21
1994,1±42,1*
76,1±3,2
40,1±3,0
91,4±1,7#
60,4±2,2
123,8±1,6#
89,8±1,6#
433,3±33,6
115,5±9,4*#
26,7±1,0*#
Таблица 3
Динамика показателей ПОЛ и АОС после устранения окклюзии мочевых путей (n=12)
Показатель
МДА пл., нмоль/мг Hb
МДА эр., нмоль/мг Hb
СПА, ед./мл
КА эр., ед./мг Hb
КА пл., нмоль Н2О2/мл/мин.
СОД, ед./мг Hb
ЦП, мкМ
Значение показателей на этапах исследования в баллах (М±m)
до операции
2+е сутки
3+и сутки
14,29±0,39
5,76±0,13
8,11±0,31
42,78±2,51
5,43±0,47
2,21±0,17
1,80±0,12
2,17±0,16 мкМ/л (контроль — 1,46±0,20, p<0,05). Невысо
кое же содержание ЦП (p>0,05) свидетельствовало об уси
лении окислительной модификации антиоксидантных
ферментов при недостаточности механизмов антиокси
дантной защиты организма.
Анализ показателей функционального состояния
почек показал, что повышение уровня мочевины до
15,2±4,3 ммоль/л (контроль — 4,7±1,2 ммоль/л, p<0,01)
и креатинина крови до 0,378±0,127 ммоль/л (контроль
— 0,127±0,946 ммоль/л, p<0,01) сопровождалось увели
чением концентрации ПСММ и МГ в крови до
0,422±0,031 у. е. и 12,28±0,76 мг/л (контроль —
0,162±0,035 у. е. и 1,75±0,28 мг/л, p<0,01) и в моче до
0,628±0,041 у. е. и 2134,3±77,1 мкг/л моче (контроль —
0,210±0,093 у. е. и 278,6±15,1 мкг/л, p<0,01), что харак
теризовало нарушение функционального состояния как
клубочкового, так и канальцевого аппаратов почек.
На следующие сутки после устранения окклюзии
мочевых путей отмечали снижение выраженности рас
166
14,31±0,35
5,91±0,14
8,87±0,33*
39,12±3,31
5,30±0,23
1,71±0,12*
1,56±0,10*
14,77±0,41
6,27±0,14*
8,89±0,32*
37,21±2,53*
5,04±0,22
1,71±0,15*
1,61±0,11*
стройств микроциркуляции (p<0,01), что обычно свя
зывают с улучшением гемодинамики почек в результате
уменьшения внутрипочечного давления, устранения
лоханочнопочечных, пузырномочеточниковопочеч
ного рефлюксов. Однако к 3м суткам исследования
парциальные и суммарный индексы микроциркулятор
ных нарушений вернулись к исходным величинам
(табл. 1).
На 2е сутки после операции выявили улучшение
оксигенации артериальной крови. Это проявлялось по
вышением насыщения и содержания О2 в артериальной
крови (p<0,01). На этом фоне значительно увеличилось
потребление кислорода, КЭО2, уменьшилось исходно
невысокое содержание О2 в венозной крови (p<0,01),
что свидетельствовало о высоком уровне тканевого ме
таболизма. Последующее снижение к 3м суткам SaO2,
CaO2, CvO2, ДО2 (p<0,01), а также динамика КЭО2 ха
рактеризовали нарастание кислородного дефицита в
тканях (табл. 2).
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
В помощь практическому врачу
Одновременно на 2е сутки после операции выяви
ли увеличение СПА, уменьшение СОД и ЦП, а на 3и
сутки — повышение МДА эритроцитов, снижение уров
ня эритроцитарной КА (см. табл. 3).
После проведения оперативного вмешательства у
всех больных отмечали ухудшение функционального
состояния почек. Выявили нарастание уровней ПСММ
и 2МГ в крови и моче, увеличение концентрации моче
вины и креатинина крови (p<0,01).
Заключение
Таким образом, полученные результаты свиде
тельствуют, что улучшение кровотока и доступности
кислорода к ишемизированным тканям почки после
устранения длительно формирующейся обструкции
мочевых путей у онкологических больных сопровож
дается развитием относительной гипероксии в поч
ке, где процессы гиперпероксидации липидов прева
лируют над активностью факторов антиоксидантной
защиты. Это приводит к дальнейшей интенсифика
ции ПОЛ, ослаблению ответных реакций факторов
антиоксидантной системы, ухудшению гемоцирку
ляции, увеличению кислородного дефицита в тка
нях, высокой активности воспаления, нарастанию
эндотоксемии. Такие изменения характерны для раз
вития «синдрома реперфузии». Эти обстоятельства
необходимо учитывать при подготовке больных к
операции и ведению их в послеоперационном перио
де — включение в терапию мембранстабилизирую
щих, антиоксидантных препаратов и дезинтоксика
ционного лечения.
ности у больных, перенесших операции на брюшной аорте. В кн.:
Фундаментальные проблемы реаниматологии (избранные лекции)
Тр. ГУ НИИОР РАМН 2003; 3. 525—545.
Литература
1.
Биленко М. В. Ишемические и реперфузионные повреждения орга
нов. М.: Медицина; 1989.
2.
Лукьянова Л. Д. Гипоксия при патологиях. Молекулярные механиз
мы и принципы коррекции. В кн.: Перфторуглеродные соединения
в биологии и медицине. 2001. 56—70.
3.
Неймарк М. И., Меркулов И. В. Патогенез синдрома «ишемияре
перфузия» и его роль в возникновении полиорганной недостаточ
4.
Никонов В. В. Стресс. Современный патофизиологический подход к
лечению. Харьков: Консум; 2002.
Поступила 21.05.07
ATS 2008 — American Thoracic Society
From 16/5/2008 to 21/5/2008
In San Francisco, California, United States
Phone: +1 212 3158658
Fax: +1 212 3158653
Website: http://www.thoracic.org
ACCP 2007 — American College
of Chest Physicians
From 20/10/2007 to 25/10/2007
In Chicago, Illinois, United States
Phone: +1 847 4981400
Fax: +1 847 4985460
Email: accp@chestnet.org
Website: http://www.chestnet.org
A.P.I.C.E 2007 International Symposium
on Critical Care Medicine 22th Annual Meeting
From 9/11/2007 to 11/11/2007
In Venice, Italy
Phone: +39 040 660352
Fax: +39 040 660353
Email: apice@keycongressi.it
Website: http://www.keycongressi.it
IFFS — International Federation Shock Society
From 28/6/2008 to 2/7/2008
In Cologne, Germany
Phone: +49 (0)221 989570
Fax: +49 (0)221 9895730
Email: sekretariatneugebauer@unikoeln.de
SCCM 2008 — Society of Critical Care Medicine
— 37th Critical Care Conference
From 2/2/2008 to 6/2/2008
In Honolulu, Hawaii, United States
Phone: +1 847 827 6888
Fax: +1 847 827 6886
Email: registration@sccm.org.
Website: http://www.sccm.org
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Society of Critical Care Medicine:
38th Critical Care Congress
From 31/1/2009 to 4/2/2009
In Nashville, Tennessee, United States
Phone: +1 847 8276888
Fax: +1 847 8276886
Email: info@sccm.org
Website: http://www.sccm.org
167
www.niiorramn.ru
ОПЫТ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ СУЛЬПЕРАЦЕФА
В ЛЕЧЕНИИ ДЕСТРУКТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ
БРЮШНОЙ ПОЛОСТИ
Ю. А. Чурляев, П. Г. Ситников, С. В. Воеводин, Н. С. Зуева
Филиал ГУ НИИ общей реаниматологии РАМН, Новокузнецк
Experience with Sulperacef Used
in the Treatment of Destructive Abdominal Diseases
Yu. A. Churlyaev, P. G. Sitnikov, S. V. Voyevodin, N. S. Zuyeva
Branch of the Research Institute of General Reanimatology,
Russian Academy of Medical Sciences, Novokuznetsk
Цель исследования. Изучение клинической эффективности цефоперазон/сульбактама (Сульперацефа, «АБОЛ+
мед», Россия) в лечении острых хирургических заболеваний органов брюшной полости. Материалы и методы. В
основную группу исследования включен 31 больной с острыми хирургическими заболеваниями органов брюшной
полости. В качестве средства эмпирической терапии у больных основной группы использовали цефоперазон/суль+
бактам (сульперацеф) в дозе 8 г в сутки. В группу контроля включены 42 больных, пролеченных в ОРИТ в 2005 го+
ду. В данной группе использовали традиционную схему эмпирической антибиотикотерапии: Цефотаксим 6—8 г в сут+
ки + Амикацин 15 мг/кг в сутки + Метронидазол 1,5 г в сутки. Эффективность антибиотикотерапии оценивали по
критериям сепсиса (Bone R. C.): температуре тела, количеству лейкоцитов, частоте сердечных сокращений, необ+
ходимости респираторной поддержки. Кроме того, учитывали длительность нахождения в ОРИТ, летальность и не+
обходимость в смене антибиотиков. Результаты. Из 31 обследованных больных, которым был назначен сульпера+
цеф, клинический эффект был достигнут у 22. Продолжительность курса лечения сульперацефом колебалась от
4 до 15 сут (в среднем 7,7 сут). На протяжении лечения у больных основной группы уменьшилось количество лейко+
109/л. При этом в контрольной группе лейкоцитоз на 5+е сутки составил
109/л до 9,7
цитов на 5+й день с 12,15
109/л (p<0,05). В основной группе мы наблюдали менее выраженную температурную реакцию на 3+и и 9+е сут+
13,43
ки в сравнении с контрольной группой (p<0,05). Тахикардия была менее выражена в основной группе на 3+и сутки
исследования (p<0,05). Заключение. Цефоперазон/сульбактам (сульперацеф) может быть препаратом выбора для
стартовой эмпирической антибактериальной терапии пациентов с острыми хирургическими заболеваниями органов
брюшной полости в условиях ОРИТ. Ключевые слова: перитонит, интенсивная терапия, антибиотикорезистент+
ность, сульперацеф.
Objective: to study the clinical efficacy of cefoperazone/sulbactam (Sulperacef, ABOLmed, Russia) in the treatment
of acute surgical abdominal diseases. Subjects and methods. A study group included 31 patients with acute surgical
abdominal diseases who took cefoperazone/sulbactam (sulperacef), 8 g/day, as an agent of empirical therapy. A con+
trol group comprised 42 patients treated in an intensive care unit (ICU) in 2005. This group received the traditional
treatment regimen: cefotaxime (6—8 g/day) + amikacin (15 mg/kg/day) + metronidazole (1.5 g/day). The efficien+
cy of antibiotic therapy was evaluated by the sepsis criteria (R. C. Bone): body temperature, leukocytes, heart rate,
a need for respiratory support. In addition, the length of ICU stay, mortality, and a need for antibiotic switching were
also taken into account. Results. The clinical effect of sulperacef was achieved in 22 out of the 31 patients given the
agent. The duration of a course of sulperacef varied from 4 to 15 days (mean 7.7 days). On therapy day 5, the study
109/l to 9.7
109/l whereas in the control
group patients showed a reduction in the count of leukocytes from 12.15
109/l (p<0.05). The study group displayed a less significant temperature reaction on
group leukocytes were 13.43
days 3 and 9 than in the controls (p<0.05). Tachycardia was less pronounced on day 3 (p<0.05). Conclusion.
Cefoperazone/sulbactam (sulperacef) may be the drug of choice for starting empirical antibiotic therapy in patients
with acute surgical abdominal diseases in ICU conditions. Key words: peritonitis, intensive care, antibiotic resis+
tance, sulperacef.
Основополагающим принципом антибактериаль
ной терапии интраабдоминальной инфекции является
эмпирическая терапия, которая подразумевает исполь
зование антибактериальных препаратов, спектр актив
ности которых охватывает всех наиболее вероятных
возбудителей инфекции. Главными критериями выбора
препарата остаются спектр его противомикробной ак
168
тивности и чувствительность к нему идентифицирован
ного микроорганизма. Однако в ближайшие сутки по
сле операции врач не располагает информацией о мик
робной флоре, поэтому антибактериальную терапию
приходится начинать с учетом предполагаемого возбу
дителя препаратами широкого спектра действия. Часто
та устойчивости анаэробов к таким препаратам, как за
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
В помощь практическому врачу
щищенные пенициллины и карбапенемы, крайне низка,
поэтому в схемы эмпирической терапии традиционно
добавляется метронидазол [1—3].
В настоящее время в клинике используется новый
антибактериальный препарат цефоперазон/сульбактам
— цефалоспорин III поколения в комбинации с ингиби
тором βлактамаз. При сочетании цефоперазона с суль
бактамом повышаются стабильность, антибактериаль
ная активность в отношении грамотрицательных и,
особенно, анаэробных организмов, а также клиническая
эффективность препарата [4—6].
В исследовательском проекте в Колумбии (10
центров) этот препарат, наряду с имипенемом, цефипи
мом, оказался в числе первых трех препаратов наиболее
активных в отношении грамотрицательной микрофло
ры, включая Pseudomonas spp. и Acinetobacter spp. [7].
Исследование, выполненное в КНР, выявило примерно
сходную активность цефоперазона/сульбактама, ими
пенема и цефтазидима в отношении грамотрицатель
ных возбудителей [8].
Среди βлактамных антибиотиков только комби
нация цефоперазона и сульбактама может рассматри
ваться как альтернатива карбапенемам [9].
Неадекватная стартовая эмпирическая терапия в
большинстве случаев обусловлена полирезистентными
возбудителями, что существенно затрудняет подбор эф
фективных режимов терапии [10—12].
В то же время в литературе имеются данные о воз
можных механизмах устойчивости грамотрицательных
бактерий, что связано с эффектом гиперпродукции бета
лактамаз расширенного спектра (БЛРС) [1]. В этом слу
чае считается наиболее надежным режимом антибиоти
котерапии применение карбапенемов [9]. Однако
широкое использование карбапенемов в качестве средств
стартовой эмпирической антибиотикотерапии опасно в
плане селекции штаммов энтеробактерий, продуцирую
щих карбапенемазы, что ранее считалось казуистикой, но
такие штаммы зарегистрированы в России [13].
Учитывая вышеизложенное, целью нашего иссле
дования было изучение клинической эффективности
нового комбинированного антибактериального препа
рата цефоперазон/сульбактам (Сульперацеф, «АБОЛ
мед», Россия) в лечении острых хирургических заболе
ваний органов брюшной полости.
Материалы и методы
Материалом настоящей работы были результаты исследо
ваний, проведенных в период с января по декабрь 2006 г. в от
делениях общей реанимации филиала ГУ НИИ общей реани
матологии РАМН в г. Новокузнецке и реанимации и
интенсивной терапии МЛПУ «ГКБ № 1» г. Новокузнецка. В
основную группу исследования включены 31 больной с остры
ми хирургическими заболеваниями органов брюшной полости
(острый панкреатит — 19 человек, из них инфицированный
панкреонекроз, осложненный распространенным фибринозно
гнойным перитонитом и тяжелым сепсисом у 5 больных; ост
рый холецистит — 6 человек, из них флегмонозный — у 5 боль
ных и у 1 пациента — гангренозный холецистит с
образованием перивезикального абсцесса; 1 больной — с мик
роперфорацией тонкой кишки инородным телом и образова
нием абсцесса брюшной полости; гангренозный аппендицит с
распространенным перитонитом у 3 больных; перфоративная
язва двенадцатиперстной кишки, осложненная распространен
ным фибринозногнойным перитонитом у 2 больных). Возраст
пациентов колебался от 23 до 79 лет (в среднем 53,2±3 года).
Состояние больных расценивалось как тяжелое и крайне тяже
лое с оценкой по шкале APACHE II — до 30 баллов (в среднем
12,9±1,6 баллов). В качестве средства эмпирической антибио
тикотерапии в основной группе использовали цефопера
зон/сульбактам (сульперацеф) в дозе 8 г в сутки в/в.
В группу контроля были включены 42 больных, пролечен
ных в вышеуказанных реанимационных отделениях в 2005 го
ду (архивные данные). По нозологической структуре больные
контрольной группы были распределены следующем образом:
острый панкреатит — 24 человека, из них инфицированный
панкреонекроз, осложненный распространенным фибринозно
гнойным перитонитом, тяжелым сепсисом у 8 больных; ост
рый флегмонозный холецистит — 4 человека, острый гангре
нозный холецистит — 5 больных; гангренозный аппендицит с
распространенным перитонитом — 6 больных; перфоративная
язва двенадцатиперстной кишки, осложненная распространен
ным фибринозногнойным перитонитом — 3 больных. Состоя
ние больных также оценивалось по шкале APACHE II — до 30
баллов (в среднем 11,6±1,3 баллов). Возраст пациентов кон
трольной группы был 26—72 года, в среднем 55,6±2,3 лет. В
контрольной группе использовали традиционную схему эмпи
рической антибиотикотерапии для этой категории больных:
Цефотаксим 6—8 г в сутки + Амикацин 15 мг/кг в сутки + Ме
тронидазол 1,5 г в сутки.
Коррекция антибиотикотерапии проводилась исходя из
данных бактериологического исследования материала от этих
больных. В случае клинической неэффективности проводимой
терапии и, учитывая высокий процент антибиотикорезистент
ности, препаратами выбора являлись карбапенемы.
Эффективность антибиотикотерапии оценивалась по
следующим клиническим показателям (критерии сепсиса по
Bone R. C.): температура тела, количество лейкоцитов, часто
та сердечных сокращений, необходимость в респираторной
поддержке [14].
По данным бактериологического исследования содержи
мого брюшной полости (забор производился во время первич
ного оперативного вмешательства, а также при проведении
вторичных операций) преобладали грамотрицательные палоч
ки (Escherichia coli — 28,2 %, Pseudomonas aeruginosa — 10,5 %,
Klebsiella spp. — 10,2 %, Enterobacter spp. — 10,3 %, Acinetobacter
spp. — 10,3 %), энтерококки высевались в 24,5 % (чаще
Enterococcus faecalis). На долю стафилококков приходилось
22,3 % (St.epidermidis, St.aureus). Наконец анаэробные микро
организмы были выделены в 5,6 % случаев. В трети случаев
встречались ассоциации микроорганизмов.
В случае госпитализации и дальнейшего лечения в отде
лениях реанимации проводилось динамическое бактериологи
ческое исследование крови, мокроты и мочи. В 82 % случаев
отмечена идентичность выделенных культур из разных биоло
гических жидкостей и отмечена множественная лекарственная
устойчивость штаммов синегнойной палочки, ацинетобактера,
клебсиеллы, энтеробактерий, что даёт основание считать их
госпитальными штаммами в данном отделении (табл. 1).
Больным основной и контрольной групп проводилась хи
рургическая ликвидация источника перитонита, а при невоз
можности, его отграничение адекватную санацию и дренирова
нием брюшной полости. Пациентам с неинфицированным
панкреатитом проводилось консервативное лечение. Все опе
ративные вмешательства проводили в условиях эндотрахеаль
ного наркоза. За редким исключением в послеоперационном
периоде проводили пролонгированную эпидуральную ана
льгезию местными анестетиками для адекватного обезболива
ния, а также скорейшего разрешения пареза кишечника.
Кроме того, в лечении данных больных использовали сле
дующие принципы интенсивной терапии: инфузионнотранс
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
169
www.niiorramn.ru
Таблица 1
Результаты бактериологического исследования различных биологических жидкостей (кровь, мокрота, отделяемое
брюшной полости) от больных, находящихся в ОРИТ многопрофильной больницы № 1 г. Новокузнецка
Возбудитель, %
38,6
38,1
21,0
19,6
18,5
16,9
12,7
9,5
8,5
4,8
>10
Acinetobacter baumannii
Pseudomonas aeruginosa
Klebsiella
Streptococcus facium
Enterobacteriaecae spp.
Escherichia coli
Staphylococcus aureus
Staphylococcus epidermidis
Streptococcus haemoliticus
Streptococcus pneumoniae
Прочие
Таблица 2
Динамика клинических и лабораторных показателей у пациентов основной и контрольной групп, (M±m)
Показатель
1+е
3+и
основная
группа основная
группа
группа
контроля группа
контроля
(n=31)
(n=42)
(n=30)
(n=40)
5+е
9+е
основная
группа основная
группа
группа
контроля группа
контроля
(n=28)
(n=36)
(n=25)
(n=32)
Температура тела, °С
Лейкоцитоз 109/л
Пульс (уд/минуту)
Необходимость
респираторной
поддержки, %
37,3±0,1
12,15±1,5
101,9±3,5
36,9±0,1
9,7±0,8*
92,6±2,7
6,6
37,6±0,1 37,0±0,2* 37,5±0,1*
12,23±1,8 10,84±1,1 11,68±1,3
106,8±5,5 94,1±3,2* 110,1±5,8*
7,5
13,3
12,5
16,6
37,0±0,2 36,9±0,1
13,43±1,5* 10,25±1,2
100,5±23,5 86,4±2,8
20
4
37,2±0,1*
11,55±1,4
92,7±3,8
12,5
Примечание. * — статистическая достоверность результатов — р<0,05.
фузионную и респираторную терапию, инотропную и нутри
тивную поддержку.
Таким образом, пациенты основной и контрольной групп
были сопоставимы по возрасту, нозологической структуре, ви
довому составу микробной флоры брюшной полости и прово
димому лечению. Необходимо заметить, что микробная флора,
высеваемая в 2005 и 2006 годах, не различалась, как в целом по
больнице, так и в отделениях реанимации.
Статистическую обработку клинических и лабораторных
показателей проводили при помощи критериев Стьюдента и
ксиквадрат. Критический уровень значимости принимался
равным 0,05. Анализ данных проводили на сертифицирован
ных компьютерных программах: Biostatistics 4.03 и MS Excel
2003 [15].
Результаты и обсуждение
Из 31 больного с острыми хирургическими забо
леваниями органов брюшной полости, которым был
назначен сульперацеф, клинический эффект был до
стигнут у 22х. Продолжительность курса лечения
сульперацефом колебалась от 4 до 15 сут (в среднем
7,7). На протяжении лечения у больных основной
группы уменьшилось количество лейкоцитов на 5й
день с 12,15109/л до 9,70109/л. При этом в кон
трольной группе лейкоцитоз на 5е сутки составил
13,43109/л (p<0,05). В основной группе мы наблюда
ли менее выраженную температурную реакцию на 3и
и 9е сутки в сравнении с контрольной группой
(p<0,05). Тахикардия была менее выражена в основ
ной группе на 3и сутки исследования (p<0,05). Ста
170
тистических различий по длительности ИВЛ в основ
ной и контрольной группах не выявлено (табл. 2).
Неэффективность антибиотикотерапии у 9и
больных основной группы (29%) привела к необхо
димости подключения антибиотиков резерва — кар
бапенемов. В контрольной группе к антибиотикам
резерва пришлось прибегнуть у 15и пациентов
(36%). При этом в основной группе наблюдалась
меньшая летальность — 19% (6 больных), против
24% (10 больных) в контрольной группе, хотя досто
верной разницы между показателями летальности не
было достигнуто.
Причина отсутствия эффекта у 9и больных основ
ной группы являлась, повидимому, антибиотикорезис
тентность, возможно обусловленная продукцией βлакта
маз. У этих больных высевавалась смешанная флора (как
правило, Pseudomonas aeruginosa + Acinetobacter baumannii
+ в ряде случаев Enterobacteriaecae spp.). Выявляемая
флора имела характер полирезистентной: к цефалоспори
нам III поколения, в том числе к защищенным цефалос
поринам, а в ряде случаях и к карбапенемам.
Обращает на себя внимание факт неэффективнос
ти антибиотикотерапии у крайне тяжелых пациентов, с
клиникой тяжелого сепсиса и полиорганной недоста
точности (оценка по шкале APACHE II более 16 бал
лов). Это пациенты с панкреонекрозами (оценка по
шкале Ransone — 3 и более балла), фибринозногной
ными перитонитами. У подобных пациентов необходи
мо проведение эмпирической антибактериальной тера
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
В помощь практическому врачу
пии в деэскалационном режиме, с применением антиби
отиков резерва — карбапенемов [1, 10].
Необходимо помнить, что продукция энтеробак
териями БЛРС является одним из наиболее частых и
значимых механизмов резистентности нозокомиальных
штаммов в ОРИТ стационаров России. При этом сни
женная чувствительность «in vitro» хотя бы к одному из
тестируемых цефалоспоринов III поколения является
косвенным признаком продукции БЛРС. В этом случае
следует ожидать, что и другие цефалоспорины III поко
ления будут неэффективны. Также в этой группе мик
роорганизмов высока резистентность к не βлактамным
препаратам: гентамицину, амикацину, ципрофлоксаци
ну. В многочисленных исследованиях показано, что ле
тальность достоверно выше при инфекциях, вызванных
БЛРСпродуцирующими бактериями [9, 13, 14].
С точки зрения фармакокинетических и фармако
динамических свойств для лечения перитонита наибо
лее приемлемы антибактериальные препараты, быстро
создающие минимальную подавляющую концентрацию
в крови, желчи и полостях абсцессов, имеющие дли
тельный период полувыведения, возможность внутри
мышечного и внутривенного введения и минимальное
число побочных эффектов [9].
В связи с ростом затрат в сфере здравоохранения,
связанных с инфляцией, увеличением доли пожилого и
престарелого населения и другими причинами, эконо
мический анализ проводимой фармакотерапии в насто
ящее время имеет важное значение. Поэтому при выбо
ре антибиотика для комплексной терапии больных
перитонитом необходимо учитывать соотношение цены
и качества проводимого лечения. Цефоперазон отлича
Литература
1.
Яковлев С. В. Госпитальные инфекции, вызванные резистентными
грамотрицательными микроорганизмами: клиническое значение и
современные возможности терапии. Consilium medicum. Инфекции
и антибактериальная терапия 2004; 6 (4): 125—132.
2.
Сидоренко С. В., Яковлев С. В. Инфекции в интенсивной терапии.
М.: Бионика; 2003.
3.
Solomkin J. S. Antibiotic resistance in postoperative infections. Crit.
Care Med. 2001; 29: 97—99.
4.
Хачатрян Н. Н., Ионов С. А., Хмелевский С. В. и др. Опыт использо
вания сульперазона в лечении интраабдоминальной инфекции.
Consilium medicum. Хирургия. 2005; 7 (1): с. 234—242.
5.
Ортенберг Э. А., Ушакова М. А., Вешкурцева И. М. и др. Ингибитор
защищенные беталактамы: место в современных схемах антибак
териальной терапии. Клиническая микробиология и антимикроб
ная химиотерапия 2005; 7 (4): 393—402.
6.
Яковлев С. В. Современные проблемы антибактериальной терапии
госпитальных инфекций: «горячие точки» резистентности.
Consilium medicum. Хирургия 2005; 7 (1): 128—136.
7.
Jones R. N., Salazar J. S., Pfaler M. A., Doern G. V. Multicenter evalua
tion of antimicrobial resistance to six broadspectrum betalactams in
Colombia using Etest method. The Colombian antimicrobial resis
tance study group. Diagn. Microbial Infekt. Dis. 1997; 29: 265—272.
8.
Fu W., Demei Z., Shi W. et al. The susceptibility of nonfermentative
Gramnegative bacilli to cefoperazon and sulbactam compared with
other antibacterial agents. Int J Antimicrob. Agents 2003; 22: 444—448.
9.
Эйдельштейн М. В., Стручанский Л. С. Динамика распространенно
сти и чувствительности БЛРСпродуцирующих штаммов энтеро
ется от других препаратов этой группы особенностями
фармакокинетики: выводится в неизмененном виде че
рез почки и с желчью, причем при нарушении функции
печени возрастает его выделение через почки, что дела
ет возможным его применение у больных с холедохоли
тиазом, осложненным холангитом и механической жел
тухой. Кроме того, препарат отличается высокой
активностью (в отличие от цефотаксима и цефтриаксо
на) в отношении Pseudomonas aeruginosa. Однако разви
тие приобретенной резистентности микроорганизмов к
βлактамным антибиотикам (пенициллинам, цефалос
поринам, карбапенемам) существенно снижает их эф
фективность [5, 9, 16].
Таким образом, сульперацеф (цефоперазон/суль
бактам), как препарат широкого спектра действия, мож
но рассматривать как альтернативу карбапенемам при
лечении тяжелых инфекций. Применение препарата
обосновано экономически, в суточной дозе 8 г, лечение
в несколько раз дешевле, чем использование карбапене
мов, либо цефепима.
Выводы
1. Сульперацеф (цефоперазон/сульбактам) яв
ляется эффективным средством эмпирической моноте
рапии острых хирургических заболеваний органов
брюшной полости, резистентных к терапии цефалоспо
ринами III поколения.
2. При крайне тяжелом состоянии больного
(оценка по APACHE II более 16 баллов) необходимо
проведение эмпирической антибактериальной терапии
с применением препаратов резерва.
бактерий к различным антимикробным препаратам в ОРИТ Рос
сии. Клинич. микробиология и антимикробная химиотерапия 2005;
7 (4): 323—336.
10. Решедько Г. К., Рябкова Е. Л., Фаращук А. Н. и др. Неферментирую
щие грамотрицательные возбудители нозокомиальных инфекций в
ОРИТ России: проблемы антибиотикорезистентности. Клинич. ми
кробиология и антимикробная химиотерапия 2006; 8 (3): 243—259.
11. Проценко Д. Н., Гельфанд Б. Р., Игнатенко О. В. и др. Цефопера
зон/сульбактам (сульперазон) в схемах ротации антибактериаль
ных препаратов в ОРИТ. Consilium medicum. Инфекции и антибак
териальная терапия 2005; 7 (4): 269—275.
12. Cosgrove S. E., Kaye K. S., Eliopoulous G. M., Carmelli Y. Health and eco
nomic outcomes of the emergence of thirdgeneration cephalosporin
resistance in Enterobacter species. Arch. Intern. Med. 2002; 162 (1):
185—190.
13. Березин А. Г., Ромашов О. М., Яковлев С. В., Сидоренко С. В. Характе
ристика и клиническое значение беталактамаз расширенного спе
ктра. Антибиотики и химиотерапия 2003; 48 (7): 2—8.
14. Balk R. A., Bone R. C. The septic syndrome: Definition and clinical
implications. Crit. Care Clin. 1989; 5: 9—26.
15. Гланц С. Медикобиологическая статистика. М.: Практика; 1998.
16. Розанова С. М., Руднов В. А. Перевалова Е. Ю. и др. Сравнительный
анализ этиологии и антибиотикорезистентности основных возбу
дителей нозокомиальных инфекций в ОРИТ различного профиля
города Екатеринбурга. Клинич. микробиология и антимикробная
химиотерапия 2005; 7 (4): 410—418.
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Поступила 15.02.07
171
www.niiorramn.ru
АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ОСТРОГО КАЛЬКУЛЕЗНОГО
ХОЛЕЦИСТИТА, ОСЛОЖНЕННОГО ИНФИЛЬТРАТОМ
Ю. А. Нестеренко, С. В. Михайлусов, С. В. Поликарпова, А. А. Рог,
Е. В. Моисеенкова, М. А. Хоконов, М. В. Шевченко, А. Е. Соломахин
ГОУ ВПО Российский Государственный медицинский Университет Минздравсоцразвития, Москва
Antibiotic Therapy for Acute Infiltrate+Complicated
Calculous Cholecystitis
Yu. A. Nesterenko, S. V. Mikhailusov, S. V. Polikarpova, A. A. Rog,
Ye. V. Moiseyenkova, M. A. Khokonov, M. V. Shevchenko, A. Ye. Solomakhin
Russian State Medical University, Ministry of Health and Social Development, Moscow
Цель. Обобщение результатов лечения 442 больных различного возраста с острым калькулезным холецисти+
том, осложненным плотным перивезикальным инфильтратом. Материалы и методы. У всех пациентов ис+
пользовалось бактериологическое исследование желчи. Определено значение различных антибактериальных
препаратов по купированию воспаления перивезикальной клетчатки. Результаты. Установлена важность де+
компрессивных методов лечения осложненного калькулезного холецистита. При этом выявлены преимущест+
ва микрохолецистостомии. Доказана целесообразность использования цефалоспоринов III—IV поколения,
фторхинолонов и диоксидина в комплексном лечении деструктивного калькулезного холецистита, осложнен+
ного инфильтратом. Ключевые слова: острый калькулезный холецистит, перивезикальный инфильтрат, анти+
бактериальная терапия.
Objective: to summarize the results of treatment in 442 patients of various ages with acute calculous cholecystitis
complicated by a compact perivesical infiltrate. Materials and methods. Bile from all the patients was bacteriolog+
ically studied. The implication of various antibiotics in limiting perivesical fat inflammation was determined.
Results. The importance of decompressive treatments for complicated calculous cholecystitis has been ascertained.
The advantages of microcholecystostomy have been revealed. There is evidence that it is expedient to use third+
forth+generation cephalosporins, fluoroquinolones, and dioxidine in the combined treatment of destructive calcu+
lous cholecystitis complicated by an infiltrate. Key words: acute calculous cholecystitis, perivesical infiltrate,
antibacterial therapy.
Острый калькулезный холецистит (ОКХ) в на
стоящее время является одним из самых распростра
ненных хирургических заболеваний [1—5]. С 1982 года
в клинике накоплен опыт лечения 11893 больных с дан
ной патологией. 2866 человек (24,1%) госпитализирова
ны в стационар позднее 3х суток от начала появления
клинических симптомов. В 1578 случаях выявлен пери
везикальный инфильтрат (ПИ). Плотный (сформиро
ванный) перипузырный инфильтрат (ППИ) верифици
рован в 841 наблюдении. В группах больных до 65 и
старше 65 лет ППИ встречался чаще у пожилых и ста
риков (соответственно, в 5,4 и 9,4% случаев).
Общеизвестно сегодня, что в генезе ОКХ основными
факторами являются внутрипузырная гипертензия и мик
робная флора [6, 7]. Тактика лечения заболевания включа
ет в себя консервативные мероприятия и оперативные вме
шательства. В настоящее время активная тактика
подразумевает проведение экстренных (при перитоните),
срочных (при неосложненном течении заболевания) и от
сроченных операций (при наличии отягощающих течение
холецистита ситуациях). Хирургами сегодня широко ис
172
пользуется многоэтапное лечение осложненного ОКХ с
применением пункционных вмешательств — тонкоиголь
ных пункций (ТП) и микрохолецистостомии (МХС) [8—
10]. Консервативная терапия включает в себя инфузион
ную, антибактериальную, спазмолитическую терапию [11,
12]. Однако хирургами не уделяется должного внимания
особенностям антибактериальной терапии с учетом спект
ра микробной флоры и чувствительности ее к антимикроб
ным препаратам (АМП).
Хирургам хорошо известно, что именно ППИ за
трудняет проведение радикального лечения ОКХ — хо
лецистэктомии, являясь наиболее частой причиной ин
траоперационных осложнений [13—16]. Этот факт
подчеркивает актуальность настоящего исследования.
Цель исследования — оценка эффективности ан
тибактериальной терапии у больных ОКХ, осложнен
ным ППИ.
Материалы и методы
Нами проведен анализ результатов микробиологических
исследований желчи при остром деструктивном (флегмоноз
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
В помощь практическому врачу
Таблица 1
Пункционные вмешательства у оперированных больных с ОКХ (n=442)
Этап лечения
ТП ЖП
МХС
ИТОГО
До 65 лет
p
Старше 65 лет
Всего
45 (24,2%)
141 (75,8%)
186
0,205
0,205
48 (18,75%)
208 (81,25%)
256
93 (21%)
349 (79%)
442 (100%)
ном) калькулезном холецистите, осложненном ППИ у 442
оперированных в отсроченном периоде больных в возрасте от
38 до 89 лет. Старше 65 лет было 256 человек (57,9%). Обяза
тельным этапом исследования явилась антибактериальная те
рапия. Показанием к операции явился рецидивирующий ха
рактер заболевания. Перед операцией, проводимой в
различные сроки от момента начала лечения, в 21% случаев
применялись многократные тонкоигольные пункции желчно
го пузыря (ТП ЖП), в 79% — МХС (табл. 1). Мы сопоставили
течение воспалительного процесса в ЖП, перипузырной клет
чатке и интраоперационные находки, что позволило оценивать
эффективность терапии. Пациентам в 3 раза чаще производи
лась МХС, чем ТП ЖП.
В качестве контрольной группы проанализированы резуль
таты лечения 56 оперированных больных острым флегмоноз
ным калькулезным холециститом, осложненным ППИ, после
антибактериальной и дезинтоксикационной терапии без приме
нения пункционных методов. Пациенты были в возрасте от 42
до 77 лет. Среди них старше 65 лет было 29 человек (51,8%).
Диагноз ППИ устанавливался при госпитализации боль
ного, исходя из давности заболевания (более 5 суток) и резуль
татов ультразвукового исследования.
Подтверждение факта инфицирования желчи достига
лось с помощью бактериологических исследований (полуко
личественного анализа). Для культивирования микроорганиз
мов материал (содержимое ЖП) помещался на следующие
питательные среды: среду обогащения (сахарный МПБ), а так
же простой и сахарный МПА, кровяной агар (МПА), среду
«Эндо», желточно — молочно — солевой питательный агар на
косячок МПА по Щукевичу, ЖСЛ, шоколадный агар, среда
для контроля стерильности. Для определения чувствительнос
ти микроорганизмов к антибиотикам использовалась среда
«МюллерХинтон».
Распознавание аэробных микроорганизмов проводили по
схеме: для выделения бактерий, входящих в семейство
Enterobacteriaceae, применяли оксидную пробу и тип расщеп
ления ими глюкозы на среде Хью и Лейфсон. Для дифферен
циации этих бактерий использованы следующие признаки: ре
акции ФогесПроскауэра и с метилурацилом, выделение
индола и сероводорода, разжижение желатина, ассимиляция
цитратов на среде Симмонса, ферментация мочевины, сверты
вание молока и растворение сгустка казеина, расщепление са
харов. Идентификация рядов внутри Enterobacteriaceae прово
дили методом математической экспрессинтерполяции
результатов биохимического типирования с использованием
ключевых таблиц. Для типирования видов стафилококков оп
ределяли наличие у них плазмокоагулазы, фосфатазы, анги
ниндигидролазы, способности расщеплять маннит в аэробных
условиях, а также чувствительность к новобиоцину. У грамот
рицательных палочек определяли наличие гемотоксина, а у
стафилококков — наличие факторов патогенности: лецитина
зы, РНКазы, гемолитических средств. Чувствительность вы
деленных штаммов бактерий к антибиотикам изучали методом
серийных разведений в агаре.
Для выявления неклостридиальных микробов применяли
комплекс методик хроматографического и массспектрометри
ческого анализа. Определение основано на выделении и иден
тификации метаболитов анаэробных микроорганизмов и ток
сических метаболитов жирных средне — и длинноцепочечных
кислот и углеводных комплексов. Их количество и соотноше
ние в очаге зависит от вида микроорганизмов.
В последние годы в бактериологической лаборатории
клиники разрабатывается и постоянно модернизируется «Ав
томатизированное рабочее место микробиолога, эпидемиолога
и химиотерапевта» на базе планшетного фотометра IEMS
Reader (фирма «TermoElectron» (Финляндия)). Автоматиза
цию обеспечивают 2 программы: система микробиологическо
го мониторинга «МИКРОБ» (СМММ и усовершенствованная
версия СМММ2) и «МИКРОБАвтомат».
Программа «МИКРОБАвтомат» позволяет с помощью
ридера производить автоматическое считывание коммерчес
ких идентификационных тестсистем. Определять антибиоти
кочувствительность выделенных микроорганизмов методом
ТПК — определением МПК в варианте пороговых концентра
ций (Breakpoint) и определением МПК методом серийных ми
кроразведений в бульоне через 18—24 часа от момента выделе
ния чистой культуры. Для этого используются отечественные
коммерческие тестсистемы и стандартные 96луночные план
шеты, разработанные Государственным Научным Центром по
Антибиотикам РФ.
Система микробиологического мониторинга «МИКРОБ2»
позволяет осуществлять постоянный мониторинг микробного
пейзажа и чувствительности выделенной микрофлоры. Знания о
ведущей микрофлоре и уровне антибиотикочувствительности
помогает в выборе рациональной терапии до получения антибио
тикограммы.
Результаты и обсуждение
Анализируя результаты первичных микробиоло
гических исследований, проводимых в 90е и 2003—2006
годы, в пунктатах чаще всего определялась Escherichia
coli (E.coli) (соответственно, в 53,9 и 49,4% случаев). В
последние годы значительно реже высеивалась Klebsiella
(соответственно, в 25,3 и 7,1% наблюдений). Как извест
но, оба микроорганизма являются грамотрицательными
палочками и относятся к факультативным анаэробам
(рис. 1).
В 90е годы почти в половине наблюдений вери
фицированы ассоциации микроорганизмов. При этом
получен положительный результат на наличие анаэро
бов в 72,2%. В 2/3 наблюдений степень выраженности
анаэробного компонента в исследуемом содержимом
ЖП была высокой, в остальных присутствие анаэробов
определялось на основании следовых концентраций их
метаболитов. В последние пять лет подобная ситуация
отмечена в 23,9% случаях. При этом ассоциации микро
бов, состоящие из двух, составляют 78,8%. В 2003—2006
годы подтверждены случаи обнаружения 3х микроор
ганизмов при первичном бактериологическом исследо
вании желчи (15,2%) и даже четырех (6,1%). В подоб
ных ситуациях отмечается особая тяжесть течения
заболевания, выраженные (деструктивные) изменения
в стенке ЖП и местные осложнения ОКХ в виде пери
везикальных абсцессов. Содержимое ЖП в этих наблю
дениях характеризовалось гнилостным запахом, нали
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
173
www.niiorramn.ru
Рис. 1. Ведущая флора при ОКХ (%).
Рис. 2. Бактериальная обсемененность желчи 103—104 тел в
аминогликозидов в лечении ОКХ, осложненного ППИ.
чием гнойногеморрагического компонента, а также пу
зырьков газа.
Степень микробной обсемененности желчи со
ставляла у всех пациентов 106—1010 микробных тел в 1
мл желчи. Чувствительность высеваемой аэробной
флоры к антибиотикам in vitro в 90е годы составила к
полимиксину 93,5%, канамицину — 89%, гентамицину
— 92,2%, цефалотину — 81,2%, тетрациклину — 69,2%.
Как известно, микроорганизм считается чувстви
тельным к антибиотику в том случае, если у него нет ме
ханизмов резистентности к антимикробному препарату
(АМП), и при лечении стандартными дозами антибио
тика заболеваний, вызванных этим возбудителем, отме
чается хорошая терапевтическая эффективность.
В 90е годы в схему лечения ОКХ параллельно с
проведением дренирующих ЖП манипуляций первич
но включали аминогликозиды. Дальнейшая же коррек
ция осуществлялась с учетом данных бактериологичес
ких исследований. После дренирования ЖП полость
промывалась один раз в сутки также раствором аминог
ликозида. С целью оценки эффективности лечения бы
ла проанализирована динамика степени микробной об
семененности желчи.
174
При многократных ТП ЖП
на фоне лечения аминогликози
дами в 17 % случаев на 3и сутки
удавалось снизить бактериаль
ную обсемененность желчи до
103—104 тел в мл. У пациентов,
которым антибиотик в полость
ЖП не вводился — лишь в 9%
(p=0,994). На 5е сутки степень
микробной
обсемененности
103—104 тел в мл желчи, соответ
ственно, в группах больных со
ставила 25,7% и 18,8% (p=0,851).
После МХС на 3и сутки от
начала лечения выявлено, что
снижение степени микробной об
семененности до 103—104 тел в 1
мл желчи отмечено в 64,4%. В
группе пациентов, у которых при
промывании ЖП использован
физиологический раствор, на 3и
сутки подобный результат дина
мического бактериологического
исследования получен лишь в
16,7% (p=0,000). На 5е сутки по
сле дренирования степень мик
робной обсемененности до 103—
104 тел в мл желчи отмечено,
соответственно, в группах — 93,2
и 43,3% (p=0,000). Сопоставление
полученных данных позволило
установить достоверное сниже
мл с использованием
ние степени бактериохолии при
использовании для промывания
полости ЖП растворов АМП.
Данные бактериологического исследования поз
волили сделать вывод о необходимости проведения
внутрипузырного введения антибиотиков в течение не
менее 5 дней с обязательным бактериологическим ис
следованием.
Сравнение результатов бактериологических ис
следований в группах больных, в лечении которых ис
пользованы ТП и МХС, выявило достоверные статис
тические различия результатов исследований в пользу
дренирования ЖП. Так, на 3и сутки лечения бактери
альная обсемененность желчи 103—104 тел в мл с ис
пользованием аминогликозидов в лечении после пунк
ции была в 17,1%, после дренирования — в 64,4%
(p=0,000), на 5е сутки, соответственно, 25,7 и 93,2%
(p=0,000) (рис. 2).
Проведение ультразвукового исследования в про
цессе многоэтапного лечения не позволило выявить до
стоверных данных, указывающих на рассасывание ПИ.
Прежде всего, это было связано с тем, что оказалось
весьма затруднительной оценка перипузырной клетчат
ки вокруг сократившегося ЖП.
С учетом данных бактериологических исследова
ний попытка холецистэктомии после пункционных
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
В помощь практическому врачу
Таблица 2
Частота выявления ПИ во время холецистэктомии, проводимой в различные сроки,
при многоэтапном лечении ОКХ, осложненного ППИ, с использованием аминогликозидов (n=108)
Лечение перед операцией
АБ+ТП ЖП (n=35)
p
АБ+МХС (n=73)
Итого
7—10
сутки
p
11—14
сутки
p
15—21
сутки
p
Позднее
21 суток
Всего
8 из 11
72,7%
0,857
18 из 26
69,2%
26 из 37
70,3%
0,597
7 из 13
53,8%
0,960
13 из 22
59,1%
20 из 35
57,1%
1,000
3 из 5
45,5%
1,000
4 из 9
44,4%
7 из 14
50%
0,567
2 из 6
16,7%
1,000
5 из 16
31,3%
7 из 22
31,8%
20 из 35
57,1%
0,982
40 из 73
54,8%
60 из 108
55,6%
0,668
0,289
вмешательств и использования аминогликозидов в ле
чении проводилась не ранее 7—10 дня. Вмешательства
осуществлялись открытым и видеолапароскопическим
способами. Результативность предоперационного лече
ния оценивалась по факту выявления ПИ, затрудняю
щему осуществление этапов удаления ЖП (табл. 2).
Как видно из представленных данных, статисти
чески не достоверными оказались различия процента
случаев неэффективности рассасывания ПИ с примене
нием ТП ЖП и МХС на фоне лечения аминогликозида
ми в различные сроки радикального лечения. В группе
больных, в лечении которых использована МХС, по
пытку холецистэктомии предпочтительнее провести
спустя 2 недели от момента дренирования ЖП. В пер
вые 2 недели после МХС ПИ затруднял этапы вмеша
тельства в 31 наблюдении из 48 (64,6%), в более позд
ние сроки — в 9 из 25 (36%) (p=0,037).
Интересным оказался факт, что при попытке хо
лецистэктомии неэффективность лечения ПИ оказа
лась исключительно у пациентов старше 65 лет.
Таким образом, схема лечения больных ОКХ, ос
ложненным ППИ с широким ис
пользованием аминогликозидов,
можно признать несостоятельной.
Этот факт подтверждается еще и
тем, что препараты данной группы
имеют ряд побочных (нежелатель
ных) эффектов (нефро и ототок
сичность, нервномышечную бло
каду).
С учетом того факта, что ан
тибактериальная терапия должна
являться обязательным компо
нентом лечения хирургической
инфекции, в клинике продолжена
работа по выработке рациональ
ной схемы лечения ОКХ, в том
числе осложненного ПИ. Мы ис
ходили, прежде всего, из того, что
использование антибиотиков на
правлено на предупреждение
формирования интра и экстрааб
доминальных очагов. Препараты
должны быть активными в отно
шении этиологически значимых
0,693
0,892
0,671
0,374
возбудителей, обладать активными фармакологически
ми характеристиками, хорошо проникать в очаг воспа
ления или деструкции. Антибиотикотерапия должна
проводиться с учетом потенциальных нежелательных
реакций препаратов, а также тяжести основного и со
путствующих заболеваний и фармакоэкономических
аспектов ее. Считается, что ОКХ является абсолютным
показанием к проведению антимикробной терапии.
При выборе препаратов мы исходили из клинического
течения заболевания, предполагаемых возбудителей и
прогнозируемой чувствительности к АМП. В процессе
лечения коррекция терапия проводится с учетом дан
ных антибиотикограммы.
При первичных бактериологических исследова
ниях желчи у больных различного возраста с ОКХ, ос
ложненным ПИ, с 2003 года чаще всего идентифициро
вана E.coli. Наиболее высокими оказались показатели
чувствительности микроба к цефалоспоринам III—IV
поколения и фторхинолонам (рис. 3).
Исходя из данных микробиологического исследо
вания и предыдущего опыта, мы отказались от широко
Рис. 3. Чувствительность E.coli к АМП (с 2003 г.).
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
175
www.niiorramn.ru
Таблица 3
Частота выявления ПИ во время холецистэктомии при многоэтапном лечении ОКХ,
осложненного ППИ, с использованием цефалоспоринов,
фторхинолонов и диоксидина в различные сроки проведения вмешательства (n=334)
Лечение перед операцией
АБ+ТП ЖП (n=58)
p
АБ+МХС (n=276)
Итого
7—10
сутки
p
11—14
сутки
p
15—21
сутки
p
Позднее
21 суток
Всего
5 из 17
29,4%
0,536
10 из 54
18,5%
15 из 71
21,1%
0,984
5 из 21
23,8%
0,249
13 из 112
11,6%
18 из 133
13,5%
1,000
2 из 10
20%
0,163
2 из 42
4,8%
4 из 52
7,7%
1,000
2 из 10
20%
0,078
2 из 68
2,9%
4 из 78
5,1%
14 из 58
24,1%
0,005
27 из 276
9,8%
41 из 334
(12,3%)
0,333
0,299
0,332
0,966
0,977
1,000
Таблица 4
Процент наблюдений неполного рассасывания ППИ, диагностированного интраоперационно на фоне лечения
с использованием различных антибактериальных препаратов (n=442)
Лечение перед операцией
7—10
сутки
11—14
сутки
15—21
сутки
Позднее 21
суток
Всего
ТП ЖП + аминогликозиды
8 из 11
72,7%
0,063
5 из 17
29,4%
18 из 26
69,2%
0,000
10 из 54
18,5%
7 из 13
53,8%
0,158
5 из 21
23,8%
13 из 22
59,1%
0,000
13 из 112
11,6%
3 из 5
60%
0,251
2 из 10
20%
4 из 9
44,4%
0,006
2 из 42
4,8%
2 из 6
16,7%
0,604
2 из 10
20%
5 из 16
31,3%
0,002
2 из 68
2,9%
20 из 35
57,1%
0,003
14 из 58
24,1%
40 из 73
54,8%
0,000
27 из 276
9,8%
P
ТП ЖП + цефалоспорины, фторхинолоны и диоксидин
МХС + аминогликозиды
P
МХС + цефалоспорины, фторхинолоны и диоксидин
го первичного применения аминогликозидов. После
дренирования ЖП больным с ППИ парентерально на
значали цефалоспорины III и IV поколения (цефтази
дим, цефтриаксон, цефатоксим, цефепим) и фторхино
лоны (ципрофлоксацин). Местно (в полость желчного
пузыря по дренажу) вводили диоксидин.
Диоксидин, как известно, является отечествен
ным АМП широкого спектра действия, разрешенным
для медицинского применения в 1976 году. Препарат
оказывает бактерицидное действие и противовоспали
тельное действие.
На 3и сутки лечения бактериальная обсеменен
ность желчи 103—104 тел в мл с использованием данной
антимикробной терапии после ТП была в 15 случаях из
58 (25,9%), после МХС — в 235 из 276 (85,1%)
(p=0,000), на 5е сутки, соответственно, в 25 из 58
(43,1%) и в 270 из 276 (97,8%) (p=0,000). С учетом по
лученных результатов очевидными оказались преиму
щества МХС перед пункциями ЖП (табл. 3).
При использовании в лечении больных ОКХ, ос
ложненным ППИ, цефалоспоринов III—IV поколения
и фторхинолонов с местным применением диоксидина,
статистически достоверными по рассасыванию ин
фильтрата оказалось преимущества МХС (табл. 3).
Причем предпочтение следует отдавать холецистэкто
мии, проводимой не ранее 15 суток от момента дрениро
вания ЖП. При традиционной и видеолапароскопичес
кой холецистэктомии в первые 14 суток от момента
лечения инфильтративный процесс существенно за
труднил выполнение этапов операции в 13,9% случаев
176
(у 23 из 166 больных), в более поздние сроки — в 3,6%
(у 4 из 110) (p=0,010).
Лечебные преимущества МХС перед ТП ЖП при
ОКХ, осложненном ППИ, с использованием различных
антибиотиков подтверждаются и во всех анализируе
мых группах. После ТП ЖП некупированный инфильт
ративный процесс диагностирован в 34 случаях из 93
(36,6%), а после МХС — в 67 из 349 (19,2%) (p=0,000)
(табл. 4). После лечебных ТП ЖП выраженный ин
фильтративный процесс выявлен интраоперационно в
первые 14 суток у 25 из 62 больных (40,3%), после МХС
— у 54 из 214 (25,2%) (p=0,031). Во время холецистэк
томии неэффективность лечения на 15е сутки лечения
и позднее верифицирована после ТП ЖП у 9 из 31 па
циентов (29%) и МХС — у 13 из 135 (9,6%) (p=0,010).
После же МХС оперативное вмешательство предпочти
тельнее не ранее 2 недель после дренирования
(p=0,000) (табл. 4).
Среди антибактериальных препаратов в лечении
больных ОКХ, осложненным ППИ, преимущества це
фалоспоринов III—IV поколения и фторхинолонов с
внутрипузырным введением диоксидина перед аминог
ликозидами оказались очевидными.
В контрольной группе ни в одном наблюдении не
получено желаемого эффекта по рассасыванию ППИ.
Во всех случаях оперативное вмешательство, проводи
мое в различные сроки от начала лечения, было сущест
венно затруднено инфильтративным процессом.
Таким образом, антибиотиками выбора в лечении
больных ОКХ, осложненным ППИ, следует считать це
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
В помощь практическому врачу
фалоспорины III—IV поколения и фторхинолоны. Обя
зательным этапом лечения должна быть микрохолецис
тостомия. Холецистэктомию следует проводить не ра
нее, чем через 2 недели от момента начала лечения.
Литература
1.
Михайлусов С. В. Хирургическая тактика при остром калькулезном
холецистите. Рос. мед. журн. 1998; 6: 29—33
2.
Нестеренко Ю. А., Шаповальянц С. Г., Михайлусов С. В. Компьютер
ная эхотомография в диагностике и лечении острого холецистита.
М.; 1998.
10. Нестеренко Ю. А., Михайлусов С. В., Тронин Р. Ю. и др. Острый хо
лецистит у пожилых и стариков. Клинич. геронтология 2006; 12
(6): 40—46.
11. Страчунский Л. С., Белоусова Ю. Б., Козлова С. Н. Практическое ру
ководство по антиинфекционной химиотерапии. М.; 2002.
3.
Нестеренко Ю. А., Михайлусов С. В., Бурова В. А. и др. Лечение
калькулезного холецистита и его осложнений. Хирургия 2003; 10:
41—45.
12. Козлов В. А., Прокопов А. Ю., Макарочкин А. Г. Целесообразно ли ку
пировать приступ острого холецистита методами консервативной
терапии? Анналы хир. гепатологии 2006; 11 (3): 91.
4.
Брискин Б. С., Ломидзе О. В. Медикоэкономическая оценка раз
личных способов выполнения холецистэктомии. Хирургия 2005; 6:
24—30.
5.
Прудков М. И., Кармацких А. Ю., Нишневич Е. В., Столин А. В. Диа
гностика и лечение больных с острым калькулезным холециститом.
Эндоскопическая хирургия 2005; 1: 109.
13. Михайлусов С. В., Смирнов А. С., Хоконов М. А., Балкизов З. З. Лапа
роскопическая холецистэктомия в отсроченном периоде при ост
ром калькулезном холецистите после микрохолецистостомии. В
кн.: Актуал. пробл. современной хирургии. Сб. тр. Междунар. хи
рургического конгр. М.; 2003. 38.
6.
Михайлусов С. В., Максимова В. В., Мартынова В. Б., Хачатурова Э.
А. Роль ультразвуковой микрохолецистостомии в профилактике
гнойных осложнений острого холецистита. В кн.: Гнойносептичес
кие осложнения в неотложной хирургии. Черновцы; 1992. 48—49.
7.
Гринберг А. А., Михайлусов С. В., Бурова В. А. и др. Инструменталь
ные методы декомпрессии при остром калькулезном холецистите.
В кн.: Сб. науч. тр. пленума проблемной комиссии по неотложной
хирургии. Ярославль; 1994. 68—73.
8.
Шаповальянц С. Г., Михайлусов С. В., Максимова В. В. Показания к
микрохолецистостомии под контролем УЗИ. Хирургия 1997; 1: 68.
9.
Нестеренко Ю. А., Михайлусов С. В., Хоконов М. А., Балкизов З. З.
Лечение острого осложненного холецистита. Анналы хирургичес
кой гепатологии 2004; 9 (2): 141—142.
14. Кузнецов Н. А., Аронов А. С., Харитонов С. В. и др. Выбор тактики,
сроков и метода проведения операции при остром холецистите. Хи
рургия 2003; 5: 35—40.
15. Данзанов Б. С. Выбор метода малоинвазивного хирургического ле
чения больных острым холециститом (УланУдэ). В кн.: Тез. 10
юбилейного Моск. междунар. конгр. по эндоскопической хирургии.
М.; 2006. 71—72.
16. Галлингер Ю. И., Карпенкова В. И. 14летний опыт выполнения ла
пароскопической холецистэктомии. В кн.: Тез. 9 Моск. междунар.
конгр. по эндоскопической хирургии. М.; 2005. 87—89.
Поступила 18.01.07
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ
Научнопрактический журнал «Общая реаниматология»,
входящий в перечень ВАК РФ, предназначен для врачей анестезиологовреаниматологов
и научных сотрудников
Тематика журнала: патогенез, клиника, диагностика, лечение, профилактика и патологическая анато
мия критических, терминальных и постреанимационных состояний. Вопросы оказания догоспитальной по
мощи при критических состояниях. Вопросы обучения населения и медицинского персонала приемам ока
зания неотложной помощи при критических состояниях.
Аудитория: лечебные учреждения; высшие учебные заведения медицинского профиля; медицинские
учреждения последипломного образования, Федеральные и региональные органы управления здравоохра
нением, медицинские научноисследовательские институты; медицинские библиотеки.
ПОДПИСКА
В любом почтовом отделении связи по каталогу «Роспечать»
• индекс 46338 — для индивидуальных подписчиков
• индекс 46339 — для предприятий и организаций
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
177
www.niiorramn.ru
КОРРЕКЦИЯ ГЕМОДИНАМИКИ ГИПЕРТОНИЧЕСКИМ
РАСТВОРОМ ХЛОРИДА НАТРИЯ
ПРИ КРИТИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЯХ
П. С. Жбанников, А. В. Забусов, Д. В. Михин, А. Н. Ганерт
Ярославская государственная медицинская академия, Кафедра анестезиологии и реаниматологии
Correction of Hemodynamics with Hypertonic Sodium
Chloride Solution in Critical Conditions
P. S. Zhbannikov, A. V. Zabusov, D. V. Mikhin, A. N. Ganert
Yaroslavl Medical Academy, Department of Anesthesiology and Reanimatology
Цель исследования — оценка возможностей малообъемной гипертонической инфузии с позиций ранней целенаправ+
ленной терапии критических состояний хирургических больных. Материалы и методы. 29+и больным (SAPS II
47,5±6,81 баллов), прооперированным по поводу разлитого перитонита (24), тяжелой сочетанной травмы с повреж+
дением органов груди и/или живота (5), имеющим клинические и лабораторные признаки системной воспалитель+
ной реакции, для достижения целевых значений среднего артериального давления (АД), центрального венозного
давления (ЦВД), насыщения кислородом крови в центральной вене (SсvO2) и диуреза, внутривенно вводили 4 мл/кг
7,5% раствора хлорида натрия (ГР) и коллоидного раствора с последующей инфузионной и, по показаниям, ино+
тропной поддержкой гемодинамики на протяжении 6 часов. Мониторировались плазменная концентрация натрия,
хлора, лактата, кислотно+основное состояние и осмотическое давление крови. Результаты. До малообъемной под+
держки кровообращения у больных отмечались критическая артериальная гипотензия, рефрактерная к проводимой
инфузионной терапии, низкая SсvO2, олигурия. Инфузия ГР первоначально приводила у всех больных к быстрому
подъему АД до целевого значения с его дальнейшей инфузионной поддержкой коллоидами, к которой у 12 больных
потребовались дополнительная инфузия допмина, и у 3 — трансфузия эритроцитов. Это позволило за 6 часов стаби+
лизировать на требуемом уровне АД у 25 больных, у 9 из которых показатели ЦВД только приблизились к целевому
значению. В ответ на инфузию ГР у всех больных через 30—60 минут отмечалось достоверное повышение SсvO2 в
среднем до 68%, причем у 14 из них SсvO2 превысила 70% . К 6 часам ScvO2 стабилизировалась на уровне своего це+
левого значения у 23 больных, т. е. у 79% исследованных. Введение ГР вызывало к этому времени выраженное уве+
личение диуреза. У больных с восстановленной функцией почек наблюдавшиеся гипернатриемия, гиперхлоремия с
гиперхлоремическим ацидозом имели транзиторный характер. Заключение. Результаты исследования показывают
возможность включения малообъемной гипертонической инфузии в стартовый этап ранней целенаправленной тера+
пии, конечный результат которого будет определяться восстановлением водно+электролитного гомеостаза организ+
ма. Ключевые слова: ранняя целенаправленная терапия (early+goal directed therapy), малообъемная гипертоничес+
кая инфузия, перитонит, травма груди и живота.
Objective: to assess the capabilities of small+volume hypertonic infusion in the context of early goal+directed therapy
for critical conditions in surgical patients. Subjects and methods. Twenty+nine patients (SAPS II 47.5±6.81 scores)
operated on for generalized peritonitis (n=24) or severe concomitant injury with damages to chest and/or abdominal
organs (n=5) who had the clinical and laboratory signs of a systemic inflammatory reaction were intravenously inject+
ed 4 ml/kg of 7.5% of hypertonic sodium chloride solution (HS) and colloidal solution, followed by infusion and, if
indicated, inotropic maintenance of hemodynamics for 6 hours in order to achieve the goal vales of mean blood pres+
sure (BP), central venous pressure (CVP), central venous blood oxygen saturation (ScvO2), and diuresis. Plasma
concentrations of sodium, chlorine, and lactate, acid+base balance, and osmotic blood pressure were monitored.
Results. The patients were found to have infusion therapy+refractory critical arterial hypotension, low ScvO2, and
oliguria before small+volume circulation maintenance. In all the patients, HS infusion originally caused a rapid rise in
BP up to the goal value, with its further colloid infusion maintenance requiring additional dopamine infusion in 12
patients and red blood cell transfusion in 3. This could stabilize over 6 hours BP at the required level in 25 patients,
in 9 of whom CVP only approximated the goal value. All the patients were found to have a significant increase in
ScvO2 up to an average of 68% in response to HP infusion after 30—60 minutes; in 14 out of them ScvO2 exceeded
70%. By hour 6, ScvO2 stabilized at its goal level in 23 (79%) examinees. Administration of HS caused a significant+
ly increased diuresis. In patients with recovered renal function, the observed hypernatremia, hyperchloremia with
hyperchloremic acidosis were transient. Conclusion. The results of the study show it possible to include small+volume
hypertonic infusion at the starting stage of early goal+directed therapy, the net result of which will be determined by
the recovery of water+electrolyte homeostasis. Key words: early goal+directed therapy, small+volume hypertonic infu+
sion, peritonitis, chest and abdominal injury.
При возникновении критического состояния ор
ганизма фактор времени начинает играть решающую
178
роль в развитии механизмов танатогенеза, успешности
проводимой терапии и выходе больного из критическо
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
В помощь практическому врачу
го состояния в целом. Одной из основных задач такой
терапии является восстановление кислородтранспорт
ных систем организма с нормализацией кислородного
баланса тканей [1]. Предложенная в 2001 г. Е. Rivers c
сотрудниками [2] тактика ранней целенаправленной те
рапии (earlygoal directed therapy, ЕGDT) тяжелого сеп
сиса и септического шока базируется на достижении за
6 часов целевых значений преднагрузки (ЦВД 8—12 мм
рт. ст.), сердечного выброса и постнагрузки (среднее АД
выше 65 мм рт. ст)., восстановления диуреза (выше 0,5
мл/кг/час) и стабилизации сатурации крови централь
ной вены (ScvO2) выше 70%. Достигнутый уровень са
турации венозной крови по кислороду будет представ
лять «конечную точку» и свидетельствовать об
адекватной оксигенации тканей [2, 3]. При невозможно
сти достичь данный уровень ScvO2, рекомендуется до
полнительно подключить инотропную поддержку добу
тамином и/или увеличить кислородную емкость крови
трансфузией эритроцитарной массы при показателях
гематокрита ниже 0,30 л/л и гемоглобина крови ниже
80 г/л. В работе группы Rivers [2] было показано, что
данная тактика по сравнению со стандартной терапией
позволяла снизить внутрибольничную летальность
больных с сепсисом почти на 15%. Не вызывает сомне
ний целесообразность изучения возможностей ЕGDT и
при других критических состояниях, хотя как информа
тивность ScvO2, так и выбор оптимальных значений
этого показателя вне сепсиса пока окончательно не оп
ределены [3—5].
Основной этап ЕGDT — восстановление кровооб
ращения — в сложившейся патологической ситуации,
обусловленной целым рядом механизмов (гиповоле
мия, эндогенная интоксикация, нарушения микроцир
куляции и др.) может представлять весьма непростую
задачу. Так, при коррекции тяжелых нарушений крово
обращения, изоосмолярные кристаллоидные и колло
идные растворы часто приходится применять в боль
ших объемах, что связано с риском перегрузки сердца и
увеличением отека легких и кишечника [6]. В этой свя
зи представляют интерес возможности восстановления
кровообращения малыми объемами гипертонических
растворов (small volume hypertonic resuscitation) на ос
нове 7,5% раствора хлорида натрия (ГР) [7]. Основной
механизм действия ГР заключается в первичной акти
вации капиллярного кровотока при мобилизации жид
кости из отекших клеток эндотелия, эритроцитов и ин
терстиция в сосудистое русло за счет создания
осмотического градиента между этими клетками, ин
терстицием и плазмой крови. В совокупности с актива
цией центров, регулирующих кровообращение, стиму
ляцией диуреза действие ГР в целом направлено на
интенсификацию естественных противошоковых меха
низмов. Изза кратковременности непосредственного
гемодинамического эффекта ГР (не более одного часа),
его комбинируют с декстраном или гидроксиэтилкрах
малом с последующим поддержанием и окончательной
стабилизацией гемодинамики за счет инфузионной и,
при необходимости, ино(вазо)тропной терапии. В экс
перименте и клинике у больных с массивной кровопо
терей и травмой действие ГР проявляется в быстрой
нормализации центральной гемодинамики, восстанов
лении капиллярного кровотока, противоишемической
защите мозга, почек и кишечника [7, 8].
U. Kreimeier [7] выдвинул концепцию «small vol
ume resuscitation» для предупреждения полиорганной
недостаточности при критических состояниях со значе
нием ГР как иммуномодулирующего фактора, первично
направленного на нормализацию микроциркуляции и
органопротекцию. Концепция базируется преимущест
венно на экспериментальных исследованиях, в которых
установлено, что ГР тормозит продукцию провоспали
тельных цитокинов, повышая уровень противовоспали
тельных цитокинов, снижает адгезию полиморфноядер
ных лейкоцитов к эндотелиоцитам, восстанавливает
нормальную проницаемость капиллярной стенки. В по
следних клинических работах [9, 10] был подтвержден
иммуномодулирующий эффект ГР в интенсивной тера
пии травматического шока и доказана возможность про
филактики полиорганной недостаточности.
В отношение же применения малых объемов ги
пертонических растворов при сепсисе и острой патоло
гии в связи с хирургической инфекцией в литературе
имеется небольшое количество работ, показывающих
положительное действие ГР в восстановлении кровооб
ращения. [8, 11—13]. Авторы подчеркивают необходи
мость дальнейших клинических исследований, что в оп
ределенной степени объясняется «агрессивностью» ГР
вследствие возникновения гипернатриемии и гипер
хлоремического ацидоза в условиях формирующейся
полиорганной дисфункции. Поэтому конечный резуль
тат применения гипертонических растворов и эффек
тивность метода в целом, будут определяться не только
устранением гипотензии, но и восстановлением водно
электролитного гомеостаза организма.
Цель исследования — оценка возможности при
менения гипертонического раствора хлорида натрия в
комбинации с коллоидами для достижения показате
лей гемодинамики с позиций ранней целенаправлен
ной терапии критических состояний у хирургических
больных.
Материалы и методы
Группу исследования составили 29 больных в возрасте
24—65 лет, перенесших оперативное вмешательство по поводу
распространенного перитонита (24 больных), тяжелой соче
танной травмы с повреждением органов груди и живота (5
больных). У всех больных отмечалась артериальная гипотен
зия, рефрактерная к проводимой терапии и развитие систем
ного воспалительного ответа. Тяжесть их состояния оценивали
в 39—56 (47,5±6,81) баллов SAPS II. Всем больным проводили
респираторную поддержку со стабильными респираторными
показателями, 19 из них продленная ИВЛ аппаратом фирмы
Dräger. Критериями включения в исследование являлись: 1 —
ScvO2 ниже 70% на фоне артериальной гипотензии, рефрак
терной к проводимой терапии; 2 — наличие клинических и ла
бораторных признаков системного воспалительного ответа; 3
— показатели гематокрита перед исследованием выше 30 л/л; 4
— концентрация натрия в плазме в пределах 130—150 ммоль/л.
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
179
www.niiorramn.ru
Таблица 1
Динамика показателей ЦВД, АД, ScvO2 и диуреза при инфузии ГР
Показатель
ЦВД (мм Hg)
АД среднее
ScvO2 (%)
Диурез (мл/кг/час)
до ГР
после ГР
через 6 час
2,3±0,89
59,4±6,43
57,8±4,41
0,28±0,07
6,8±0,51
84,1±2,33*
68,4±3,87**
1,8±0,97*
8,1±0,82**
87,2±5,70*
71,6±1,24*
1,2±0,26*
Примечание. Здесь и в табл. 2: * — р<0,01, ** — р<0,02, — достоверность различий от исходных величин.
Таблица 2
Динамика электролитов, лактата и рН крови при инфузии ГР
Показатель
Na плазмы (ммоль/л)
Cl плазмы (ммоль/л)
Росм (ммосм/л)
Лактат плазмы (ммоль/л)
рН артериальной крови
до ГР
после ГР
через 6 час
142,1±6,7
101,2±10,2
303,2±12,1
3,23±0,64
7,32±0,27
152,7±8,3*
116,7±9,6*
326,8±10,7**
2,72±0, 81
7,23±0,68 **
146,2±7,2
110,8±9,8**
308,1±9.2
1,86±0,44**
7,39±0,21**
Противопоказаниями для включения в исследование служи
ли: возможность рецидива кровотечения и неадекватность
респираторной поддержки с нестабильностью респиратор
ных показателей. Для коррекции гипотензии внутривенно
вводили по 4 мл/кг 7,5% раствора хлорида натрия и раство
ра гидроксиэтилкрахмала («Венофундин») [7, 8, 11] с после
дующей инфузионной и, по показаниям, инотропной под
держкой гемодинамики на протяжении 6 часов. Полученные
результаты оценивали с позиций целевых значений ЕGDT
для среднего артериального давления (АД), центрального
венозного давления (ЦВД), насыщения кислородом веноз
ной крови в центральной вене (ScvO2) и диуреза. Общепри
нятыми методами определяли в динамике плазменную кон
центрацию натрия, хлора, лактата, осмотическое давление
крови, показатели кислотноосновного состояния. Получен
ные данные были подвергнуты вариационностатистической
обработке с помощью программы «Microsoft Excel» персо
нального компьютера.
Результаты и обсуждение
До малообъемной инфузионной поддержки крово
обращения у больных отмечалось выраженное снижение
показателей гемодинамики, сатурации венозной крови
по кислороду, олигурия или олигоанурия (табл. 1). Ин
фузия ГР и коллоида первоначально приводила у всех
больных к быстрому, в течение 10—15 минут, подъему
АД до уровня, который через 30 минут соответствовал
целевому значению ЕGDT. В то же время увеличение
ЦВД у большинства больных не достигало такого значе
ния. К концу 1 часа у 12и больных отмечалось снижение
АД от достигнутого уровня, несмотря на продолжение
инфузионной терапии. Это потребовало дополнитель
ной инфузии допмина (7—9 мкг/кг/мин), что привело к
восстановлению АД у 9и больных. Общий объем инфу
зий за 6 часов исследования в среднем составил
2640±316 мл. За этот период стабильные показатели АД
в рамках целевого значения были достигнуты у 25и
больных. Из них у 9и пациентов показатели ЦВД толь
ко приблизились к целевому значению.
В ответ на инфузию ГР у всех больных через
30—60 минут отмечалось достоверное повышение
ScvO2 в среднем до 68%, превысив у 14и из них 70%.
180
К 6 часам ScvO2 стабилизировалась на уровне своего
целевого значения у 23х больных, т. е. у 79% исследо
ванных. К этому времени четырем из них продолжа
лась инотропная поддержка. У трех больных через 4
часа проведения инфузионной терапии наблюдалось
снижение гематокрита ниже 0,30 л/л без изменений
АД и падения ScvO2.
Инфузия ГР вызывала у большинства исследо
ванных больных выраженное возрастание диуреза уже
к концу первого часа, который оставался повышенным,
более чем в 2 раза превышая целевое значение, за 6 ча
сов наблюдения. Такая реакция почек на ГР в значи
тельной степени определяет транзиторный характер
возникающих при этом гипернатриемии и гиперхлоре
мии с восстановлением водноэлектролитного гомео
стаза (табл. 2). Подтверждением этому может служить
динамика изменений концентрации натрия и хлора у 6и
больных без первоначального увеличения диуреза, ко
торый достигал целевого значения только к 6му часу
наблюдения. Примечательно, что у этих больных гипер
натриемия (153±8,2 ммоль/л) и гиперхлоремия
(114±4,6 ммоль/л) сохранялись до конца суток.
Возникшая по лабораторным данным у всех паци
ентов в ответ на инфузию ГР гиперхлоремия сопровож
далась достоверным снижением рН крови (табл. 2) с
развитием транзиторного гиперхлоремического ацидо
за без увеличения лактата. Хотя клиническая значи
мость как гиперхлоремии, так и гиперхлоремического
ацидоза не ясна [14], это заставляло при последующей
терапии ограничивать количество вводимого хлора. У
большинства больных в течение 6 часов наблюдалась
нормализация или тенденция к нормализации рН и
лактата.
Выводы
1. Проведенные исследования показывают воз
можность включения малообъемной гипертонической
инфузии в стартовый этап ранней целенаправленной те
рапии больных с системным воспалительным ответом.
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
В помощь практическому врачу
2. Конечный результат и эффективность такого
подхода будут определяться не только быстрым уст
ранением гипотензии, достижением целевого значе
ния сатурации венозной крови по кислороду, но и
восстановлением водноэлектролитного гомеостаза
организма.
Литература
1.
Мороз В. В., Неверин В. К., Галушка С. В. и др. Клиническая оценка
кислородного долга у больных с полиорганной недостаточностью.
Анестезиология и реаниматология 2000; 6: 29—34.
2.
Rivers E., Nguyen B., Havstad S. et al. Early GoalDirected Therapy
Collaborative Group.Early goaldirected therapy in the treatment of
severe sepsis and septic shock. N. Engl. J. Med. 2001; 345 (19):
1368—1377.
9.
Rizoli S. B., Rhind S. G., Shek P. N. et al. The immunomodulatory effects
of hypertonic saline resuscitation in patients sustaining traumatic hem
orrhagic shock: a randomized, controlled, doubleblinded trial. Ann.
Surg. 2006; 243 (1): 47—57.
10. Hashiguchi N., Lum L., Romeril E. et al. Hypertonic saline resuscitation:
efficacy may require early treatment in severely injured patients. J.
Trauma 2007; 62 (2): 299—306.
3.
Рейнхарт К., Блус Ф. Транспорт кислорода и оксигенация тка
ней у пациентов отделения интенсивной терапии. В кн.: Недаш
ковский Э. В. ( ред.). Актуальные проблемы анестезиологии и
реаниматологии: Освежающий курс лекций. Архангельск; 2006.
188—193.
4.
Marx G., Reinhart K. Venous oximetry. Curr. Opin Crit. Care 2006; 12
(3): 263—268.
5.
Otero R. M., Nguyen H. B., Huang D. T. et al. Early goaldirected thera
py in severe sepsis and septic shock revisited: concepts, controversies,
and contemporary findings. Chest 2006; 130 (5): 1579—95.
6.
MooreOlufemi S., Xue H., Attuwaybi B. Resuscitationinduced gut
edema and intestinal dysfunction. J. Trauma 2005; 58 (2): 264—270.
7.
Kreimeier U., Messmer K. Smallvolume resuscitation: from experimen
tal evidence to clinical routine. Advantages and disadvantages of hyper
tonic solutions. Acta Anaesthesiol. Scand. 2002; 46: 625—638.
14. Митен М. Гиперхлоремический ацидоз: механизмы развития и
клиническое значение. В кн.: Недашковский Э. В. (ред.) Актуаль
ные проблемы анестезиологии и реаниматологии: Освежающий
курс лекций. Архангельск; 2006; 11. 194—199.
8.
Oliveira R.P., Velasco I., Soriano F., Friedman G. Clinical review:
Hypertonic saline resuscitation in sepsis. Crit. Care 2002; 6 (5): 418—423.
Поступила 04.05.07
11. Забусов А. В., Жбанников П. С., Денисенко И. Л. и др. Применение ги
пертонического раствора хлорида натрия в коррекции артериаль
ной гипотензии у больных с эндогенной интоксикацией. Анестези
ология и реаниматология 2001; 2: 55—57.
12. Garrido A. P., Cruz R. J., Poli de Figueiredo L. F., Rocha e Silva M. Small
volume of hypertonic saline as the initial fluid replacement in experi
mental hypodynamic sepsis. Crit. Care 2006; 10 (2): R62.
13. PolideFigueiredo L. F., Cruz R.J. Jr, Sannomiya P., RochaESilva M.
Mechanisms of action of hypertonic saline resuscitation in severe sepsis
and septic shock. Endocr. Metab. Immune Disord. Drug Targets 2006;
6 (2): 201—206.
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
181
www.niiorramn.ru
КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕБНОЕ ПИТАНИЕ
ПОСЛЕ ОБШИРНЫХ РЕЗЕКЦИЙ ПЕЧЕНИ
В. В. Киселев, С. В. Журавель, С. В. Царенко, А. В. Чжао
ГУ НИИ скорой помощи имени Н. В. Склифосовского Департамента здравоохранения г. Москвы
Городской центр трансплантации печени Департамента здравоохранения г. Москвы
Combined Dietotherapy after Extensive Hepatectomies
V. V. Kiselev, S. V. Zhuravel, S. V. Tsarenko, A. V. Chzhao
N. V. Sklifosovsky Research Institute of Emergency Care, Moscow
Department of Health Care of the City of Moscow
City Hepatic Transplantation Center, Moscow
Цель исследования — сравнить динамику показателей питательного статуса в зависимости от компонентов нут+
ритивной поддержки в раннем п/о периоде после обширных резекций печени. Материалы и методы. В I груп+
пе (n=12) пациенты с 1+х п/о суток получали парентеральное питание, включавшее: глюкозу 20%, жировые
эмульсии и специализированные аминокислотные растворы. Во II группе (n=12) с 1+х п/о суток вводили парен+
теральную смесь «Оликлиномель». Со 2+х послеоперационных суток в обеих группах дополнительно проводи+
ли питание методом «sipping» (глоточками) сбалансированной питательной смесью. Результаты. В I и II груп+
пах исследования регистрировалась энцефалопатия I—II степени в п/о периоде. Выявлена положительная
динамика восстановления уровня сознания как в I группе, в которой пациентам назначали растворы, обогащен+
ные аминокислотами с разветвленной цепью, так и во II группе (парентеральное питание «Оликлиномель»). Ис+
следуемым пациентам не назначали растворы альбумина и свежезамороженную плазму в послеоперационном
периоде. При этом к 7+м п/о суткам отмечено достоверное увеличение уровня альбумина и общего белка в I и
во II группах, холинэстеразы и абсолютного числа лимфоцитов, снижение уровня С+реактивного белка. Заклю
чение. Комбинированное парентеральное и энтеральное лечебное питание является эффективным у пациентов
после обширных резекций печени. Использование препарата для парентерального питания «Оликлиномель»
возможно у этой группы пациентов. Ключевые слова: обширные резекции печени, лечебное, комбинированное
питание, «все в одном».
Objective: to compare the time course of nutritional changes in relation to the components of nutritive support in
the early postoperative period after extensive hepatectomies. Subjects and methods. Beginning with the 1 st post+
operative day, 12 patients had parenteral feeding comprising 20% glucose, fat emulsions, and specialized amino acid
solutions (Group 1). Beginning with the same day, 14 patients were given the parenteral formula Oliclinomel
(Group 2). Starting from the 2 nd postoperative day, both groups additionally received a balanced feeding formula
by sipping. Results. Postoperatively, first+to+second degree encephalopathy was recorded in both groups. Positive
changes as consciousness recovery were found in both Group 1 in which the patients used branched+chain amino
acid+enriched solutions and Group 2 (parenteral Oliclinomel feeding). The patients under examination were not
given albumin solutions and fresh frozen plasma in the postoperative period. Moreover, by postoperative day 7,
there were significant increases in the levels of albumin and total protein in Groups 1 and 2, in those of
cholinesterase and the absolute count of lymphocytes, and a reduction in the concentration of C+reactive protein.
Conclusion. Combined parenteral and enteral feedings are effective in patients after extensive hepatectomies. The
parenteral feeding formula Oliclinomel may be used in this group of patients. Key words: extensive hepatectomies,
dietotherapy, combined feeding, «all+in+one».
Не вызывает сомнений, что адекватное лечебное
питание в послеоперационном периоде является эф
фективным компонентом терапии, который приводит к
улучшению результатов лечения и снижению количест
ва бактериальных осложнений, способствует поддержа
нию нутриционного статуса пациента [1, 2].
Эффективность сбалансированного лечебного пи
тания у пациентов в критическом состоянии доказана в
многочисленных многоцентровых исследованиях [3—
6]. В то же время, в проведении лечебного питания в по
182
слеоперационном периоде остаются вопросы, которые
требуют дальнейшего изучения [7, 8].
Следует отметить, что питательная поддержка яв
ляется общепринятым компонентом лечения в интен
сивной терапии, но часто неадекватным. Так, по данным
Mc. Clave S. A., при проведении интенсивной терапии
пациенты обычно получают 50—60% нутритивной тера
пии от расчетных потребностей [9].
Основными причинами недостаточной питатель
ной поддержки являются:
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
В помощь практическому врачу
• задержка начала энтерального питания вслед
ствие пареза кишечника;
• отношение к лечебному питанию некоторых
«специалистов» как к «нежизненноважной» терапии;
• отказ от применения ряда компонентов парен
терального питания;
• грамотная нутриционная поддержка отнимает
дополнительное время у персонала;
• диарея, рвота, диагностические манипуляции
приводят к вынужденным перерывам при введении эн
теральных смесей.
Известно, что энтеральное искусственное питание
(ЭИП) имеет ряд преимуществ перед парентеральным
питанием (ПП). Оно дешевле в 8—10 раз, более физио
логично, реже вызывает осложнения. ЭИП является
предпочтительным при условии функционирования
желудочнокишечного тракта. В рандомизированных
контролируемых исследованиях, было отмечено сниже
ние смертности и уровня инфекционных осложнений
при раннем начале энтерального питания в послеопера
ционном периоде [10, 11]. В то же время энтеральное
питание через зонд не представляет собой абсолютно
безопасную манипуляцию вследствие возможной аспи
рации желудочного содержимого, увеличения случаев
возникновения нозокомиальной пневмонии [12].
Аспирация — наиболее серьезное потенциальное
осложнение энтерального питания. По отдельным све
дениям, частота возникновения аспирации составляет
4% [12].
В последние годы в клинической практике полу
чил распространение препарат для парентерального пи
тания «Оликлиномель» и искусственные сбалансиро
ванные смеси для перорального питания. Накоплены
клинические данные, свидетельствующие об эффектив
ности использования сбалансированных питательных
смесей у разных категорий пациентов [5, 13]. Преиму
ществами их применения, при сравнении с традицион
ными диетами, являются: содержание всех компонен
тов питания в сбалансированных соотношениях, точно
известные химический состав и питательная ценность,
содержание белков с полным набором аминокислот.
Наличие разных вкусовых вариантов в питательных
смесях позволяют разнообразить рацион больного и
обеспечивают «безболезненный» отказ от привычных
продуктов питания.
Цель исследования — сравнить динамику показа
телей питательного статуса в зависимости от компонен
тов нутритивной поддержки в раннем п/о периоде по
сле обширных резекций печени.
Материалы и методы
Рандомизированное контролируемое исследование.
24 пациента после обширных резекций печени были рас
пределены на 2 группы.
В I группе (n=12) пациенты с 1х п/о суток получали па
рентеральное питание, включавшее: глюкозу 20%, жировые
эмульсии и специализированные аминокислотные растворы.
Во II группе (n=12) с 1х п/о суток вводили парентеральную
смесь «Оликлиномель». Со 2х послеоперационных суток в
обеих группах дополнительно проводили питание методом
«sipping» (глоточками) сбалансированной питательной сме
сью (СПС). К 6м п/о суткам пациенты переходили на перо
ральное диетическое питание.
Оперативные вмешательства выполняли по поводу мета
статических поражений печени и гепатоцеллюлярной карци
номы. Оценивали степень нарушений в статусе питания. Па
циенты были сходными по виду анестезии, времени
оперативного вмешательства, интраоперационной кровопоте
ри, полу и возрасту.
Статус питания исследовали у всех госпитализирован
ных пациентов. Для выявления нарушений в статусе питания
использовали антропометрические и клиниколабораторные
данные.
Энергетические потребности пациентов в раннем после
операционном периоде рассчитывали методом непрямой кало
риметрии. При этом в непрерывном режиме регистрировали
потребление кислорода (VO2) и продукцию углекислого газа
(VCO2) и в автоматическом режиме определяли энергозатраты
(ЭЗ) пациента (монитор CS3 Datex). Контролировали биохи
мические и иммунологические показатели в 1, 3, 5, 7е п/о сут
ки, степень энцефалопатии, количество бактериальных ослож
нений, а также осложнения лечебного питания и стоимость
проводимого искусственного питания.
В 1е сутки п/о периода как в первой, так и во второй
группах проводили парентеральное питание. В I группе назна
чали растворы 20% глюкозы, специальные аминокислоты по
500 мл и жировые эмульсии 10% — 500 мл. Во II группе — па
рентеральную смесь «Оликлиномель». Со вторых послеопера
ционных суток при разрешении пареза кишечника дополни
тельно к парентеральному питанию назначали перорально
сбалансированные питательные смеси (табл. 1).
Восстановление перистальтики кишечника определяли
аускультативно, а также проводили ультразвуковое исследова
ние. Для того, чтобы убедиться в безопасности кормления, пе
ред его началом проводили пробное введение жидкости.
Результаты и обсуждение
Нарушения в статусе питания были сходными в
группах исследования (табл. 3).
Легкую степень недостаточности питания регист
рировали у 7 (58%) пациентов в I группе и у 5 (41%) па
циентов во II группе, среднюю степень недостаточнос
ти питания определяли у 3х (25%) пациентов в I
группе, а также у 3х (25%) пациентов во II группе. Тя
желая степень недостаточности питания имелась у 2х
(8%) пациентов в исследуемых группах. Основной
причиной дефицита питания у этих пациентов явля
лось онкологическое заболевание.
Опухолевый процесс вызывал снижение аппетита
и приводил к метаболическим расстройствам, кроме то
го, предыдущие перенесенные оперативные вмешатель
ства, лучевая и химиотерапия, также влияли на статус
питания. В ранее проведенных исследованиях показано,
что назначение искусственного питания в течение 7—10
дней перед операцией у больных со злокачественными
новообразованиями и тяжелыми нарушениями в стату
се питания снижало количество послеоперационных
гнойносептических осложнений и летальность [5]. В
связи с этим, пациентам с тяжелой степенью недостаточ
ности питания, назначали сбалансированные питатель
ные смеси дополнительно к диетическому питанию в те
чение 7—10 дней до оперативного вмешательства. С
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
183
www.niiorramn.ru
Таблица 1
Компоненты искусственного питания после обширных резекций печени
Сутки после
операции
1е
2е
3и
4е
5е
I группа
аминокислоты
с РЦ, мл
глюкоза
20%, мл
400
800
800
400
жировые
эмульсии 10%, мл
500
500
500
0
Диетическое питание
500
500
0
0
СПС,
мл
II группа
«Оликлиномель»,
мл
СПС,
мл
0
200
500
1000
200
1000
1500
1000
500
ДП
0
200
500
1000
200
Примечание. ДП — диетическое питание; СПС — стандартные питательные смеси; РЦ — разветвленная цепь.
Таблица 2
Уровень общего белка и альбумина до и после оперативного вмешательства
Сутки после
операции
I группа
II группа
общий белок
альбумин
общий белок
альбумин
72,0±4,7
51,0±7,0*
42,8±5,0
32,0±7,8*
69,3±12,0
54,3±9,2*
40,3±7,3
32,9±5,6*
До
1е
Примечание. Здесь и в табл. 3: * — p<0,05
Таблица 3
Биохимические показатели нутритивного статуса
Сутки после
операции общий белок
1е
3и
7е
51,0±7,0
53,5±6,1
58,1±9,9
I группа
альбумин лимфоциты
32,0±7,8
31,7±5,5
34,1±8,4
1,3±1,0
1,5±0,5
1,9±0,4
II группа
холинэстераза общий белок альбумин лимфоциты холинэстераза
4,4±1,0
3,9±1,0
4,2±1,4
другой стороны, назначение такого питания пациен
там, имеющим легкую или среднюю степень недоста
точности питания, не приносит никакой пользы, а в не
которых случаях даже увеличивает интенсивность
осложнений [14].
Все пациенты перенесли оперативные вмешатель
ства. При проведении питательной поддержки не было
зарегистрировано осложнений, связанных с искусст
венным питанием.
Энергетические потребности, рассчитанные мето
дом непрямой калориметрии в раннем послеоперацион
ном периоде, составили 2059±74 ккал в I группе и
2112±112 ккал во II группе (р>0,05).
Следует отметить, что в раннем послеоперацион
ном периоде в I и II группах регистрировали дисфунк
цию печени. Это выражалось в развитии печеночной
энцефалопатии, увеличении уровней АЛАТ до 450±70 ед.
и 500±90 ед. в I группе и во II группе, соответственно,
АСАТ до 480±80 ед. в I группе и до 390±90 ед. во II
группе, достоверном снижении уровня альбумина и
общего белка при сравнении с дооперационными по
казателями (табл. 2).
По общепринятой теории, одной из причин пече
ночной энцефалопатии является повышенное содержа
ние ароматических аминокислот, которые проникают
через гематоэнцефалический барьер и служат субстра
тами синтеза так называемых ложных медиаторов, ко
торые приводят к отеку и функциональным нарушени
ям астроглии. В связи с этим растворы, обогащенные
184
54,3±9,2
54,7±8,7
60,4±7,2
32,9±5,6
31,6±3,7
34,8±2,7
1,0±0,4
1,3±0,3
1,6±0,4
4,0±1,1
3,8±1,2
4,3±0,8
аминокислотами с разветвленной цепью, являются бо
лее эффективными при проведении парентерального
питания у больных с печеночной энцефалопатией [15].
Важным фактом является положительная дина
мика в биохимических показателях нутритивного ста
туса в п/о периоде. Следует подчеркнуть, что исследуе
мым пациентам не назначали растворы альбумина и
свежезамороженную плазму в послеоперационном пе
риоде. При этом к 7м п/о суткам отмечено достоверное
увеличение уровня альбумина и общего белка в I и во II
группах, холинэстеразы и абсолютного числа лимфоци
тов (табл. 3), снижение уровня Среактивного белка
(рис. 1).
Следует отметить, что к 3м п/о суткам отмеча
лось достоверное различие по уровню мочевины —
7,3±1,9 ммоль/л в I группе и 12,3±2,1 ммоль/л — во II
группе (р<0,05) (рис. 2).
На наш взгляд, это связано с тем, что печень име
ла определенную резистентность к аминокислотам, ко
торые имеются в смеси «Оликлиномель» и при этом
имела место перестройка белкового обмена в сторону
продукции мочевины на фоне воспалительной реакции
культи печени.
Необходимо отметить хорошую переносимость
препаратов для ПП как в первой, так и во второй иссле
дуемых группах. Нами не было отмечено осложнений,
связанных с проведением ПП.
Адекватная нутритивная терапия явилась одной
из причин отсутствия гнойносептических осложнений
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
В помощь практическому врачу
Рис. 1. Уровень С+реактивного белка.
Примечание. Здесь и на рис. 2: ср. знач. — средние значения.
Рис. 2. Уровень мочевины.
в послеоперационном периоде как в I, так и во II груп
пах. Исключение составили пациенты, имеющие тяже
лую степень недостаточности питания в дооперацион
ном периоде. После оперативного вмешательства, в
одном случае (I группа) отмечалось развитие двусторон
ней очаговой нижнедолевой пневмонии, накопление
жидкости на уровне ребернодиафрагмальных синусов с
обеих сторон, а в другом случае (II группа) — эвентра
ция в горизонтальной части п/о раны, накопление жид
кости в плевральной полости на уровне ребернодиа
фрагмального синуса справа, жидкостное образование в
поддиафрагмальном пространстве справа (билома).
Все пациенты были выписа
ны из стационара под амбулатор
ное наблюдение.
Среднее время пребывания в
стационаре составило 18±9 суток
и 17±11 в I и во II группах, соот
ветственно. Пациенты, имеющие
тяжелую степень недостаточнос
ти питания, выписаны через 44
(I группа) и 51 сутки (II группа),
соответственно.
Таким образом, у пациентов,
имеющих выраженные нарушения
в статусе питания в дооперацион
ном периоде, риск возникновения
осложнений после оперативных
вмешательств существенно выше,
что приводит к значительному
увеличению сроков госпитализа
ции и затрат на лечение.
Стоимость искусственного
парентерального питания на па
циента в сутки колебалась от 1000
до 2000 рублей и была сопостави
ма по затратам в группах исследо
вания (табл. 4). Необходимо от
метить,
что
при
расчете
стоимости ПП в I группе не учи
тывалась амортизационная стои
мость двух дополнительных ин
фузоматов.
Так
же
стоит
отметить, что использование препарата «Оликлино
мель» позволяет экономить время среднего медицин
ского персонала на обеспечение пациентов ПП в сред
нем от 20 до 30 минут на каждого больного.
Препарат для ПП «Оликлиномель» имеет различ
ные объемы и концентрацию компонентов, входящих в
его состав, может вводиться в периферические и цент
ральные вены. Это позволяет стандартизировать искус
ственное парентеральное питание, в том числе и у ис
следуемых групп пациентов после обширных операций
на печени. Однако необходимо отметить, что в настоя
щее время не существует ПП «все в одном», содержаще
Таблица 4
Стоимость парентерального питания в I и во II группах
Название
Аминоплазмаль Гепа 10%
Липофундин МСТ/ЛСТ 10%
Глюкоза 20%
Система для инфузомата одноразовая
Всего
«Оликлиномель»
Аминокислоты
Жировая эмульсия
Глюкоза
Система для инфузомата одноразовая
Всего
Объем, мл
Потребность, л/сут
Стандартные растворы (I группа)
500
1
500
0,5
400
0,8
3 шт.
3 шт.
«Оликлиномель» (II группа)
2000
600
400
1000
1 шт.
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
2
0,6
0,4
1
1 шт.
Стоимость в рублях
740
380
80
240
1440
1300
80
1380
185
www.niiorramn.ru
го специализированные аминокислоты, необходимые
при развитии тяжелой печеночной энцефалопатии.
Выводы
1. Комбинированное парентеральное и энтераль
ное лечебное питание является эффективным у пациен
тов после обширных резекций печени.
2. Использование препарата для парентерально
го питания «Оликлиномель» возможно у этой группы
пациентов.
3. Использование сбалансированных перораль
ных питательных смесей позволяет не применять зон
довое питание у пациентов после резекций печени.
4. У пациентов, имеющих в дооперационном пе
риоде тяжелые нарушения статуса питания, сохраняет
ся высокий риск развития осложнений в послеопераци
онном периоде, удлиняются сроки госпитализации, и
увеличивается общая стоимость лечения.
Литература
1.
Попова Т. С., Шестопалов А. Е., Тамазашвили Т. Ш., Лейдерман И. Н.
Нутритивная поддержка больных в критическом состоянии. М.: М
— Вести; 2002. 24—28.
9.
2.
Костюченко А. Л., Костин Э. Д., Курыгин А. А. Энтеральное искус
ственное питание в интенсивной медицине. СПб., 1996.
3.
Кулебрас Х. М., Попова Т. С., Лоренцо А. Г. и др. Парентеральное пи
тание в до — и раннем послеоперационном периоде. Нерешенные
вопросы и противоречия. Вопр. питания 1997; 6: 24—30.
10. Kompan L., Kremzar B., Gadzijev E., Prosek M. Effects of early enteral nutri
tion on intestinal permeability and the developement of multiple organ fail
ure after multiple injury. Intens. Care Med. 1999; 25: 157—161.
4.
Лейдерман И. Н. Современные аспекты периоперативной нутри
тивной поддержки. Анестезиология и реаниматология 2000; 3:
56—59.
5.
Heys S. D., Gough D. B., Eremin O. Is nutritional support in patients
with cancer undergoing surgery beneficial. Eur. J. Surg. Oncol. 1996;
22: 292—297.
6.
Bozzetti F., Gavazzi C., Miceli R. et al. Perioperative total parenteral
nutrition in malnourished, gastrointestinal cancer patients: A random
ized, clinical trial. J. Parenter. Enteral. Nutr. 2000; 24: 7—14.
7.
Kondrup J., Rasmussen H. H., Hamberg O., Stanga Z. and an ad hoc
ESPEN working croup. Enutritional risk screening (NRS 2002): a new
metod based on an analysis of controlled clinical trials. Clinical
Nutrition 2003; 22: 32—336.
8.
186
Fan S. T., Lo C. M., Lai E. C. et al. Perioperative nutritional support in
patients undergoing hepatectomy for hepatocellular carcinoma. N.
Engl. J. Med. 1994; 331: 1547—1552.
Mc. Clave S. A., Sexton L. K., Spain D. A. et al. Enteral tube feeding in
the intensive care unit: Factors impeding adequate delivery. Crit. Care
Med. 1999; 27: 1252—1256.
11. Taylor S. J., Fettes S. B., Jewkes C. et al. Prospective randomized con
trolled trial to determine the effect of early enchanced enteral nutrition
on clinical outcome in mechanically ventilated patients suffering head
injury. Crit. Care Med. 1999; 27: 2525—2531.
12. Mullan H., Roubenoff R. A., Roubenoff R. Risk of pulmonary aspiration
among patients receiving enteral nutritional support. J. Parenteral
Enteral Nutrition 1992; 16: 160—164.
13. Kudsk K. A., Croce M. A., Fabian T. C. Enteral versus parenteral feeding.
Effects on septic morbidity after blunt and penetrating abdominal trau
ma. Ann. Surg. 1992; 215: 503—511.
14. Heatley R. V., Williams R. H. P., Lewis M. H. Preoperative intravenous
feedinga controlled trial. Postgrad. Med. 1979; 55: 541—545.
15. Marchesini G., Dioguardi F. S., Bianchi G. P. et al. Longterm oral
branched chain amino acid treatment in chronic hepatic encephalopa
thy. A randomized doubleblend caseincontrolled trial. The Italian
multicenter Study Group. J. Hepatol. 1990; 11: 92—101.
Поступила 22.02.07
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
www.niiorramn.ru
ДИНАМИКА ГУМОРАЛЬНЫХ ФАКТОРОВ ИММУНИТЕТА
ПРИ ПЕРИОПЕРАЦИОННОЙ НУТРИТИВНОЙ ПОДДЕРЖКЕ
О. В. Дорофеев, И. З. Китиашвили
Негосударственное учреждение здравоохранения «Медикосанитарная часть», Астрахань
Time Course of Changes in Humoral Immunological Factors
During Perioperative Nutritive Maintenance
O. V. Dorofeyev, I. Z. Kitiashvili
Medical Sanitary Unit, Astrakhan
Цель исследования — изучить гуморальный иммунитет (IgA, IgM, IgG, CD19+) в периоперационном периоде на фоне
нутриционной поддержки у больных с острым деструктивным калькулезным холециститом. Материалы и методы.
В основу работы положены результаты изучения зондовой нутриционной поддержки у больных с острым деструктив+
ным калькулезным холециститом интраоперационно в 1—3+и сутки после холецистэктомии. Нутриционную поддерж+
ку проводили в основной группе полимерной сбалансированной безлактозной сухой смесью Берламин+Модуляр
(Berlin+Chemie, Германия) 34 больным. Контрольную группу составили 29 больных. Для нутриционной поддержки
был выбран метод дробного введения питательной смеси. Результаты. Применение нутриционной поддержки в пе+
риоперационном периоде у больных с острым деструктивным калькулезным холециститом позволило улучшить пока+
затели гуморального иммунитета, снизить частоту послеоперационных и гнойно+воспалительных осложнений и
уменьшить длительность пребывания больного в стационаре. Ключевые слова: острый деструктивный калькулезный
холецистит, нутриционная поддержка, гуморальный иммунитет, недостаточность питания, иммунодефицит, хирурги+
ческий стресс.
Objective: to study perioperative humoral immunity (IgA, IgM, IgG, and CD19+) during nutritive maintenance in
patients with acute destructive calculous cholecystitis. Subjects and methods. The study was based on the results of
studying probe nutritive maintenance in patients with acute destructive calculous cholecystitis intraoperatively and
on days 1—3 after cholecystectomy. In the study group, nutritive maintenance using a polymer balanced lactose+free
dry Berlamine+Modular formula (Berlin+Chemie, Germany) was made in 34 patients. A control group comprised 29
patients. An option of intermittent administration of the feeding formula was chosen for nutritive maintenance.
Results. Perioperative nutritive maintenance in patients with acute destructive calculous cholecystitis improved
humoral immunological parameters and reduced the incidence of postoperative and pyoinflammatory complications
and the length of hospital stay. Key words: acute destructive calculous cholescystitis, nutritive maintenance, humoral
immunity, immunodeficiency, surgical stress.
Острый деструктивный калькулезный холецис
тит — один из наиболее часто встречающихся видов
экстренной хирургической патологии, который сопро
вождается патологическими изменениями пищеваре
ния, проявляющимися нарушением переваривания и
всасывания нутриентов [1—3].
Исходные нарушения питания, недостаточность
питания больного и неадекватная коррекция метаболи
ческих нарушений создают неблагоприятные условия
для предстоящей операции и снижают эффективность
лечебных мероприятий [4].
Все выше указанные причины приводят к наруше
нию показателей не только белкового обмена, но и им
мунитета, что, в свою очередь, приводит к повышению
риска развития гнойноинфекционных осложнений,
увеличению общей и послеоперационной летальности,
длительности пребывания пациентов в хирургических
отделениях и сроков госпитализации [5]. Более выра
женные нарушения со стороны иммунной системы на
188
блюдаются у больных пожилого возраста с сопутствую
щей патологией [1, 4, 6].
Известно, что иммуноглобулины, синтезируемые
иммунной системой в ответ на введение в организм раз
личных антигенов, представлены белками. Поэтому бел
ковоэнергетическая недостаточность является причиной
развития вторичного иммунодефицита [7, 8]. Изолиро
ванный дефицит многих нутриентов также может мани
фестироваться иммунодефицитом [4, 9]. Повреждение
функции иммунной системы происходит уже на ранних
этапах нарушения питания организма: снижается общее
число Вклеток (СD19+), изменяется активность секре
ции IgA, IgM, IgG [7, 10]. Установлено, что при остром хо
лецистите в организме больного развивается угнетение
гуморальных факторов иммунитета под влиянием про
дуктов воспаления и нейрореципрокных воздействий
воспаленного желчного пузыря на организм [4, 9].
Кроме того, хирургический стресс и большинство
местных и общих анестетиков оказывают существенное
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
В помощь практическому врачу
Таблица 1
Динамика показателей IgA
Этапы исследования
IgA г/л
основная группа
Физиологическая норма
До операции
1е сутки после операции
3и сутки после операции
контрольная группа
0,7—4,0
2,24±0,20*
2,17±0,20
2,73±0,17**
2,49±0,24*
2,06±0,23
1,56±0,32
Примечание. Здесь и в табл. 2—4: * — p<0,05 — по сравнению с 3ми сутками; ** — p<0,05 — по сравнению с контрольной
группой.
влияние на иммунную систему, которая в значительной
степени определяет течение и исход заболевания и хи
рургических вмешательств [10, 11].
Поэтому для коррекции метаболических расст
ройств и улучшения репаративных процессов у боль
ных с острым деструктивным калькулезным холецисти
том целесообразно проведение дополнительной
нутриционной поддержки в общей программе лечения.
Цель настоящего исследования — изучить гумо
ральный иммунитет в периоперационном периоде на
фоне нутриционной поддержки у больных с острым де
структивным калькулезным холециститом.
Материалы и методы
Выбор питательной смеси осуществляли эмпирически на
основе литературных данных. Критерием выбора была усваи
ваемость компонентного состава питательной смеси. Выбор
проводили между следующими питательными смесями: «Бер
ламинМодуляр» (BerlinChemie, Германия), «Fresubin
flussing» (Fresenius, Германия), «Нутриэн Стандарт» (Нутри
тек, Россия и Nutricia, Нидерланды), «Clinutren» (Nestle, Ни
дерланды), «Нутридринк» (Nutricia, Голландия). Все они вхо
дят в группу полимерных сбалансированных низколактозных и
безлактозных смесей. В результате проведенного исследования
наш выбор остановился на питательной смеси «БерламинМо
дуляр» (BerlinChemie, Германия), так как в малом объеме она
содержит максимум энергетической ценности, все основные
нутриенты представлены в оптимальных (сбалансированных)
соотношениях, соответствующих (в суточном объеме смеси)
потребностям организма. Она не содержит лактозу, что позво
ляет использовать ее у больных с нарушениями пищеваритель
ной системы. В своем составе имеет глутамин, аргинин, омега
3жирные кислоты, которые оказывают иммуномодулирующее
действие. Смесь разрешена для использования в качестве пре
парата для энтерального питания Приказом Министерства
здравоохранения Российской Федерации №330 от 05.08.2003 г.
Нутриционную поддержку проводили в рандомизирован
ных группах: в основной группе полимерной сбалансированной
безлактозной сухой смесью «БерламинМодуляр» (Berlin
Chemie, Германия) 34 больным в клиническом учреждении
НУЗ «МСЧ» (г. Астрахань). Среди обследованных больных бы
ло 9 (26,4%) мужчин и 25 (73,6%) женщин в возрасте от 46 до 84
лет. Контрольную группу составили 29 больных: 7 (24,1%) муж
чин и 22 (75,9%) женщины в возрасте от 52 до 81 года, которым
питательную смесь не вводили. Динамику гуморальных факто
ров иммунитета (IgA, IgM, IgG, CD19+) оценивали в следую
щие периоды: до операции, через 24 и 72 часа после холецистэк
томии. Концентрацию иммуноглобулинов подсчитывали
методом радиальной иммунодиффузии в геле по Манчини с ис
пользованием моноспецифических сывороток.
У больных основной группы заболевание протекало с
фебрилитетом у 13 (38,3%) больных, с субфебрилитетом у
21 (61,7%) больного. Болевой синдром локализовался в пра
вом подреберье у 17 (50%) больных, в верхней части живота
у 10 (29,5%) больных, во всех отделах у 7 (20,5%). Приступы
желчной колики сопровождались тошнотой у 22 (64,8%)
больных, рвотой с примесью желчи у 12 (35,2%) больных.
Кроме того, больных беспокоили анорексия, выраженная
слабость, повышенная утомляемость, сухость во рту. Боль
ные были госпитализированы в экстренном порядке на 2—3е
сутки от момента появления желчной колики.
У больных контрольной группы заболевание протекало с
фебрилитетом у 9 (31%) больных, с субфебрилитетом у 20
(69%) больных. Болевой синдром локализовался в правом под
реберье у 19 (65,5%) больных, в верхней части живота у 6
(20,6%) больных, во всех отделах у 4 (13,9%). Тошнота была у
16 (55,2%) больных, рвота у 13 (44,8%) больных. Больных так
же беспокоили анорексия, сухость во рту, повышенная утомля
емость, выраженная слабость. Больные были госпитализиро
ваны в экстренном порядке на 2—4е сутки от начала
появления желчной колики.
У всех больных имелась легкая степень белковоэнергети
ческой недостаточности. Общее состояние всех больных перед
операцией средней тяжести. Хирургические вмешательства
выполняли под эндотрахеальным наркозом с закиснокисло
родной смесью и препаратами для нейролептаналгезии разре
зом Кохера в экстренном порядке.
Оценку энергетических потребностей осуществляли рас
четным путем с использованием уравнения ХаррисаБенедик
та. После проведения холецистэктомии ранее введенный назо
дуоденальный одноканальный силиконовый зонд диаметром
0,8 см вводили в нижнюю горизонтальную ветвь 12перстной
кишки, чтобы исключить рвоту изза гастроэзофагального ре
флюкса. Для нутриционной поддержки был выбран метод
дробного введения питательной смеси. Каждую часть вводили
с интервалом в 3 часа в течение 24 часов шприцем Жане в те
чение 10 минут. Первую часть рассчитанного объема вводили
интраоперационно. Одна часть введенного «БерламинМоду
ляр» составила 227,5±2,91 мл. Суточный объем вводимой пи
тательной смеси — 1820 мл, суточный калораж — 1820 ккал,
концентрация смеси — 1 ккал/мл.
Статистическая обработка результатов произведена в сре
де Windows XP. При оценке достоверности различий между
массивами значений использовали tкритерий Стьюдента. Ре
зультаты представлены в виде M±m, где M — выборочное сред
нее, m — ошибка средней. Различие расценивалось как досто
верное при вероятности различия сравниваемых величин
более 95% (p<0,05).
Результаты и обсуждение
В основной группе уровень IgA до операции со
ставил 2,24±0,20, а на 3и сутки показатель повысился
до 2,73±0,16, что выше исходного значения на 21,87%
(p<0,05). В контрольной группе до операции показа
тель на уровне 2,49±0,24, на 3и сутки показатель про
должает снижаться до 1,56±0,31, что ниже исходного
значения на 37,35% (p<0,05) (табл. 1).
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
189
www.niiorramn.ru
Таблица 2
Динамика показателей IgG
Этапы исследования
IgA г/л
основная группа
Физиологическая норма
До операции
1е сутки после операции
3и сутки после операции
контрольная группа
7,0—16,0
9,55±0,52*
9,04±0,53
11,34±0,60**
10,78±0,47*
9,5±0,42
9,59±0,45
Таблица 3
Динамика показателей IgM
Этапы исследования
IgA г/л
основная группа
Физиологическая норма
До операции
1е сутки после операции
3и сутки после операции
контрольная группа
0,4—2,3
1,08±0,09*
0,91±0,09
1,38±0,07**
1,61±0,15*
1,02±0,12
1,12±0,14
Таблица 4
Динамика показателей CD19+ лимфоцитов, абсолютного числа
Этапы исследования
Основная группа
Физиологическая норма
До операции
1е сутки после операции
3и сутки после операции
111—376
226,01±6,57*
208,20±8,82
255,03±11,04**
Показатель IgG в основной группе до операции на
уровне 9,55±0,52, на 3и сутки он повысился до
11,34±0,59, что выше исходного значения на 18,74%
(p<0,05). В контрольной группе до операции показа
тель на уровне 10,78±0,47, на 3и сутки незначительный
подъем его до 9,59±0,44, что попрежнему ниже исход
ного на 11,04% (p<0,05) (табл. 2).
Аналогичные изменения наблюдаются в динами
ке показателей IgМ. В основной группе уровень IgМ до
операции составил 1,08±0,09, на 3и сутки повышение
его до 1,38±0,07, что выше исходного на 27,7% (p<0,05).
В контрольной группе уровень IgM до операции соста
вил 1,61±0,15, а на 3и сутки уровень повысился до
1,12±0,11, но попрежнему ниже исходного на 30,44%
(p<0,05) (табл. 3).
Это позволяет заключить, что у больных получав
ших нутриционную поддержку в комплексе лечебных
послеоперационных мероприятий повышаются уровни
иммуноглобулинов в сыворотке крови.
Абсолютное количество Влимфоцитов (CD19+)
претерпевало существенные изменения в динамике по
слеоперационного периода.
Уровень Bклеток (СD19+) в основной группе до
операции составил 226,01±6,57, к 3м суткам показатель
повысился до 255,03±11,04, преодолев исходное значе
ние на 12,84% (p<0,05). В контрольной группе до опера
ции уровень составил 252,82±10,29, на 3и сутки пока
затель повысился до 220,69±9,93, но попрежнему ниже
исходного значения на 12,71% (p<0,05) (табл. 4).
У больных, получивших нутриционную поддерж
ку, уровень CD19+ достоверно повысился выше исход
ного значения. А у больных контрольной группы, уро
190
Контрольная группа
252,82±10,29
211,98±8,76
220,69±9,93
вень оставался низким и к 3м суткам к исходным зна
чениям не возвращался.
В результате проведенного анализа динамики
факторов гуморального иммунитета можно устано
вить, что у некоторых больных, поступающих в хирур
гический стационар, уже в предоперационном периоде
имелся риск возникновения гнойновоспалительных
осложнений в послеоперационном периоде. Это связа
но с длительно сохраняющимися нарушениями им
мунной системы, которые являются результатом ос
новного заболевания и сопутствующей патологией.
Под влиянием нутриционной недостаточности и опе
рационного стресса отмечается угнетение факторов
гуморального иммунитета до операции и в 1е сутки
после операции. Но на 3и сутки имеются совершенно
различные результаты. В основной группе наблюдает
ся достоверный рост и преодоление дооперационного
уровня абсолютно всех показателей гуморального им
мунитета. В контрольной группе сохраняются досто
верно низкие показатели, а уровень IgA имеет еще бо
лее
отрицательную
динамику.
Эти
данные
подтверждаются течением послеоперационного пери
ода: на фоне комплексной послеоперационной тера
пии, включающей периоперационную нутриционную
поддержку, отмечается уменьшение случаев поверхно
стного нагноения послеоперационной раны в 2,2 раза,
инфильтратов брюшной стенки в 2,4 раза.
Заключение
Проведенное исследование динамики показате
лей гуморального звена иммунной системы позволяет
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
В помощь практическому врачу
заключить, что нутриционная поддержка в комплексе
лечебных мероприятий вызывает коррекцию белково
энергетической недостаточности, восстанавливает в ко
роткие сроки послеоперационного периода функцию
желудочнокишечного тракта и, как следствие, оказы
вает стимулирующее действия на Вклетки (СD19+) и
уровни IgА, IgM и IgG в сыворотке крови, что снижает
частоту послеоперационных гнойновоспалительных
осложнений, а также уменьшает длительность пребыва
ния больного на койке в стационаре.
Литература
1.
Ашанин Б. С., Герасимов В. П. Летальность от холецистита у лиц по
жилого возраста. В кн.: Новое, прогрессивное — в практику здраво
охранения. Ульяновск; 1992. 209—210.
7.
Брискин Б. С., Савченко З. И., Хачатрян Н. Н. Особенности иммун
ных реакций при гнойной инфекции брюшной полости. Клинич.
медицина 1996; 74 (2): 56—57.
2.
Бадетти С. Оценка состояния питания у хирургических пациен
тов. В кн.: Актуал. пробл. анестезиологии и реаниматологии. Ар
хангельск; 1997: 57—62.
8.
Бутенко Г. М. Проблемы оценки иммунного статуса человека и воз
растные изменения иммунитета. Иммунология 1993; 4: 4—5.
9.
3.
Гальперин Ю. М., Лазарев П. И. Пищеварение и гомеостаз. М.: На
ука; 1986.
Петров Р. В., Хаитов Р. М., Пинегин Б. В. Оценка иммунного стату
са человека в норме и при патологии. Иммунология 1994; 6: 6—9.
4.
Ветшев П. С., Ипполитов Л. И. Хирургический стресс при различ
ных вариантах холецистэктомии. Хирургия 2002; 3: 4—10.
5.
Хорошилов И. Е. Руководство по парентеральному и энтеральному
питанию. СПб.: НордмедИздат; 2000.
6.
Боженков Ю. Г. Коррекция нутритивного статуса в пожилом и стар
ческом возрасте. Натуральная косметология и фармакология 2004;
4: 22—24.
10. Гришина Т. И. Клиническое значение нарушений иммунитета при
хирургических вмешательствах. Андрология и генитальная хирур
гия 2000; 4: 1—14.
11. Винницкий Л. И., Бунятян К. А. Иммунологичекие проблемы в хи
рургической клинике. В кн.: Иммунологический мониторинг пато
логических состояний и иммунореабилитация. Тез. докл. М.; 1995.
143—144.
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Поступила 03.04.07
191
www.niiorramn.ru
ПРИОБРЕТЕННЫЕ КОАГУЛОПАТИИ:
СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ
ДИАГНОСТИКЕ И ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ
С ПОЗИЦИЙ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ
С. В. Синьков, И. Б. Заболотских, С. А. Шапошников
Кубанский государственный медицинский университет, Краснодар
Кафедра анестезиологииреаниматологии и трансфузиологии ФПК и ППС
ФГУ Российский центр функциональной хирургической гастроэнтерологии МЗСР РФ,
Отдел реаниматологии и интенсивной терапии, Краснодар
Acquired Coagulopathies: Current Approaches
to Differential Diagnosis and Intensive Care
in the Context of Evidence+Based Medicine
S. V. Sinkov, I. B. Zabolotskikh, S. A. Shaposhnikov
Department of Anesthesiology, Reanimatology, and Transfusiology, Kuban State Medical University
Department of Reanimatology and Intensive Care, AllRussian Center for Functional Surgical Gastroenterology,
Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation, Krasnodar
Приобретенные коагулопатии — один из наиболее часто встречаемых синдромов критических состояний. По данным ли+
тературы, клинические признаки коагулопатии (кровотечения) наблюдаются у 16% пациентов отделений реанимации и
интенсивной терапии (ОРИТ), лабораторные признаки коагулопатии — у 66% пациентов ОРИТ. Говоря о приобретен+
ных коагулопатиях, необходимо помнить не только о ДВС+синдроме, как наиболее часто встречаемой коагулопатии, но
и о многих других нарушениях гемостаза, имеющих свои лабораторные диагностические критерии и, соответственно,
особенности интенсивной терапии. При этом, краеугольным камнем остается дифференциальная диагностика выявляе+
мых приобретенных коагулопатий. В литературном обзоре с позиций доказательной медицины представлены основные
принципы дифференциальной диагностики и интенсивной терапии следующих приобретенных коагулопатий: различных
видов тромбоцитопений, тромбоцитопатий, ДВС+синдрома, гемодилюционной, печеночной и уремической коагулопа+
тии, передозировки прямых (гепарина) и непрямых антикоагулянтов (варфарина). Ключевые слова: приобретенные ко+
агулопатии, тромбоцитопении, тромбоцитопатии, передозировка антикоагулянтов, ДВС+синдром.
Acquired coagulopathies are one of the commonest syndromes of critical conditions. According to the data available in the lit+
erature, the clinical signs of coagulopathy (bleedings) are observed in 16% of intensive care unit (ICU) patients, its laborato+
ry signs are seen in 66% of ICU patients. While on the subject of acquired coagulopathies, consideration must be given not
only to the disseminated intravascular coagulation (DIC) syndrome as the most frequently encountered coaglopathy, but also
to many other hemostatic disorders having their laboratory diagnostic criteria and accordingly the specific features of inten+
sive care, the differential diagnosis of identified acquired coagulopathies remaining the corner+stone. In the context of evi+
dence+based evidence, the literature review presents the basic principles of the differential diagnosis and intensive therapy of
the following acquired coagulopathies: different types of thrombocytopenias, thrombocytopathies, DIC syndrome, hemodilu+
tion, hepatic, and uremic coagulopathies, overdosage of direct (heparin) and indirect (warfarin) anticoagulants. Key words:
acquired coagulopathies, thrombocytopenia, thrombocytopathies, overdosage of anticoagulants, disseminated intravascular
coagulation syndrome.
С целью обоснованности подходов к диагностике и лече
нию приобретенных коагулопатий все представленные реко
мендации классифицированы в соответствии с уровнем дока
зательности (табл. 1) [1].
Эпидемиология. Клинические признаки коагулопа
тии (кровотечения) наблюдаются у 16% пациентов ОРИТ,
лабораторные признаки коагулопатии — у 66% пациентов
ОРИТ [2]. По нашим данным лабораторные признаки коа
гулопатий в отделении реанимации и интенсивной терапии
Российского центра функциональной хирургической гаст
роэнтерологии отмечались у 41% пациентов: ДВСсиндром
— 28,5% (фибринолитический вариант — 19,6%; коагуляци
онный вариант — 8,6%; коагулопатия потребления — 0,3%);
тромбоцитопения/тромбоцитопатия — 4,1%; печеночная
коагулопатия — 2,9%; уремическая коагулопатия — 1,2%;
192
гемодилюционная коагулопатия — 2,4%; передозировка
прямых антикоагулянтов — 1,9%. Клинические признаки
коагулопатий выявлены лишь у 1,5% пациентов [3]. Этот
факт значительного снижения клинической манифестации
коагулопатий связан с повышением качества лабораторной
диагностики нарушений гемостаза и их своевременной пре
вентивной коррекцией.
Классификация приобретенных коагулопатий [4] (но
менклатура по МКБ 10):
1. Нарушения тромбоцитарного гемостаза:
• Тромбоцитопении.
• Секвестрационная (D69.5).
• Апластическая (снижение продукции) (D69.5).
• Деструкционная (повышенное разрушение) .
• Обусловленная неимунными причинами.
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Обзоры
Таблица 1
Категории доказательств для обоснованности применения в клинических рекомендациях [1]
Доказательность данных (уровни)
I
II
III
IV
V
Метаанализы. Большие рандомизированные исследования с отчетливыми результатами.
Небольшие рандомизированные исследования с неопределенными результатами.
Нерандомизированные исследования с одновременным контролем.
Нерандомизированные исследования с ретроспективным контролем (анализ историй болезни, мнение экспертов).
Анализ серии случаев, неконтролируемые исследования, мнения экспертов.
Таблица 2
Клиническая дифференциальная диагностика приобретенных коагулопатий [3—5]
Коагулопатия
Тип кровоточивости
Тромбоцитопения
Тромбоцитопатия
Передозировка гепарина
Передозировка варфарина
Гемодилюционная коагулопатия
Печеночная коагулопатия
Уремическая коагулопатия
ДВС синдром
Дополнительные данные
петехиальный
гематомный
пациент получает прямые антикоагулянты
пациент получает непрямые антикоагулянты
кровопотеря и массивные трансфузии, гемодилюция
наличие патологии печени
наличие патологии почек
генерализованность процесса
смешанный
— Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура
(M31.1);
— Гемолитикоуремический синдром (D59.3);
— HELLPсиндром (O28.0);
— Гемодилюционная тромбоцитопения (T80).
• Обусловленная иммунными причинами:
— Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура
(D69.3);
— Гепарининдуцированная тромбоцитопения (D69.5);
• Тромбоцитопатии (D69.1).
2. Коагуляционные нарушения гемостаза:
• Передозировка прямых антикоагулянтов (гепарина)
(D68.3);
• Передозировка непрямых антикоагулянтов (варфа
рина) (D68.3);
• Гемодилюционная коагулопатия (T80).
3. Смешанные (коагуляционнотромбоцитарные) нару
шения при органной недостаточности:
• Печеночная коагулопатия (D68.4);
• Уремическая коагулопатия.
4. ДВСсиндром (D65).
Диагностика коагулопатий
Дифференциальная диагностика коагулопатий. Доста
точно сложная задача, которая должна быть комплексной
клиниколабораторной. В табл. 2 представлена клиническая
[4—6], а на рис. 1 — лабораторная [4, 6] дифференциальная ди
агностика приобретенных коагулопатий. Дифдиагностика
различных видов тромбоцитопений отражена в табл. 3.
Диагностика ДВС+синдрома. Основополагающие мо
менты диагностики ДВСсиндрома представлены в рекомен
дациях Международного общества по тромбозам и гемостазу
(2001) [7] (уровень доказательств — 1). Согласно этим реко
мендациям, выделяют две стадии ДВСсиндрома:
— явный ДВСсиндром (клинический);
— неявный ДВСсиндром (лабораторный).
Важным дополнением к классификации ДВСсиндрома
должно быть определение доминирующего механизма перво
начальной активации системы гемостаза. Это поможет в диф
ференцировке проводимой интенсивной терапии ДВСсинд
рома. Matsuda T. [8], выделил его два клиниколабораторных
варианта (уровень доказательств — 3):
— фибринолиз — доминирующий ДВС,
— коагуляция — доминирующий ДВС.
Анализируя представленные подходы к классификации
ДВСсиндрома, предлагаем интегральный вариант [9], осно
ванный на подходах Международного общества по тромбозам и
гемостазу и Matsuda T. (рис. 2).
Критерии явного (клинического) ДВСсиндрома (реко
мендации Международного общества по тромбозам и гемоста
зу, 2001) [7] (уровень доказательств — 1):
— уровень тромбоцитов: меньше 100 тыс/мкл — 1 балл,
меньше 50 тыс/мкл — 2 балла;
— уровень растворимых фибринмономерных ком
плексов (РФМК) или продуктов деградации фибрина
(ПДФ): умеренное повышение — 2 балла, выраженное повы
шение — 3 балла;
— удлинение протромбинового времени: от 3 до 6 сек —
1 балл, более 6 сек — 2 балла;
— уровень фибриногена: меньше 1 г/л — 1 балл.
= 5 и более баллов — ДВСсиндром.
Критерии неявного (лабораторного) ДВСсиндрома
(рекомендации Международного общества по тромбозам и ге
мостазу, 2001) [7] (уровень доказательств — 1):
— наличие у пациента заболевания, ассоциируемого с
ДВСсиндромом — 2 балла;
— уровень тромбоцитов: меньше 100 тыс/мкл —
1 балл*;
— уровень РФМК или ПДФ: повышение —
1 балл*;
— удлинение протромбинового времени: более 3 сек
— 1 балл*;
+ специфические критерии
— активация коагуляции — уровень тромбинан
титромбинового комплекса (ТАТ): повышен — 1 балл;
— активация фибринолиза — уровень плазминанти
плазминового комплекса (ПАП): повышен — 1 балл.
= 5 и более баллов — ДВСсиндром.
* — Если признак в динамике в течении суток уменьшает
ся — 1 балл вычитается, если нарастает — 1 балл прибавляется.
ТАТ, отображающий активацию коагуляции, является
маркером коагуляционного варианта ДВСсиндрома. ПАП,
отображающий активацию фибринолиза, является маркером
фибринолитического варианта ДВСсиндрома.
Электрокоагулографическим (или тромбоэластогра
фическим) отображением коагуляционного варианта ДВС
синдрома является гиперкоагуляция на фоне угнетения
фибринолиза и формирования плотного сгустка; фибрино
литического варианта ДВСсиндрома — активация фибри
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
193
www.niiorramn.ru
Коагуляционный
гемостаз: АЧТВ, ПВ, ТВ
изменены
Тромбоцитарный
гемостаз: количество
тромбоцитов, их
агрегационная активность
Маркеры активации
гемостаза: РФМК,
ПДФ, D+димеры
не повышены
не изменен
не изменены
Тромбоцитарный
гемостаз: количество
тромбоцитов, их
агрегационная активность
повышены
Количество
тромбоцитов снижено,
агрегация в N
изменен
Смешанные
(коагуляционно+
тромбоцитарные)
нарушения при
органной
недостаточности:
— печеночная
коагулопатия;
— уремическая
коагулопатия.
Коагуляционные
нарушения
гемостаза:
— передозировка
гепарина;
— передозировка
варфарина;
— гемодилюционная
коагулопатия.
ДВС+синдром
Количество
тромбоцитов в N,
агрегация снижена
Тромбоцитопения
Тромбоцитопатия
Рис. 1. Лабораторная дифференциальная диагностика приобретенных коагулопатий [3, 5].
Таблица 3
Клиническая дифференциальная диагностика тромбоцитопений [3—5]
Вид
Характеристика
Секвестрационная
После операции или травмы — транзиторный характер.
При спленомегалии и сердечной недостаточности — постоянный характер.
Наличие заболеваний с поражением костного мозга, влияние радиации и миелосупрессивных
препаратов, вирусных инфекций, алиментарной недостаточности.
Апластическая
Тромботическая
тромбоцитопеническая
пурпура
Гемолитикоуремический
синдром
HELLPсиндром
Гемодилюционная
Идиопатическая
тромбоцитопеническая
пурпура
Гепарининдуцированная
Характерна пентада: поражение ЦНС, тромбоцитопения, микроангиопатия, поражение почек,
лихорадка. Продромальный период нехарактерен. Рецидивы бывают часто.
Характерна триада: острое поражение почек, тромбоцитопения, микроангиопатия.
Поражение ЦНС редко. Лихорадка нехарактерна. Продромальный период: инфекция,
геморрагическая диарея. Рецидивы бывают редко.
Встречается при беременности. Помимо тромбоцитопении характерно:
— гемолитическая анемия;
— повышение общего билирубина (более 1,2 мг/дл), ЛДГ (более 600 ед/л) и АСТ (более 70 ед/л).
Наличие кровопотери, массивных трансфузий, гемодилюции.
Отсутствуют какиелибо заболевания, способствующие развитию тромбоцитопении.
Выявляется, как правило, в молодом возрасте.
Обнаруживаются антитела класса IgG к тромбоцитам.
Тип I: выявляется через 1—2 дня после начала гепаринотерапии.
Тип II: выявляется через 4—14 дней после начала гепаринотерапии.
Обнаруживаются антитела против комплекса фактор 4 тромбоцитов — гепарин.
нолиза на фоне гипокоагуляции и формирования рыхлого
сгустка (рис. 3) [9].
Диагностика передозировки антикоагулянтов [5, 6, 10]:
— прямые антикоагулянты: удлинение тромбинового
времени и активированного частичного тромбопластинового
времени (АЧТВ);
— непрямые антикоагулянты: удлинение протромби
нового времени и увеличение Международного нормализован
ного отношения (МНО).
Диагностика печеночной коагулопатии [11]:
194
— удлинение протромбинового времени и АЧТВ вслед
ствие дефицита факторов свертывания;
— тромбоцитопения как следствие повышенной секве
страции, повышенного разрушения и сниженной продукции
тромбоцитов;
— функциональные дефекты тромбоцитов;
— укорочение эуглобинового времени лизиса, обуслов
ленное гиперактивацией фибринолиза.
Диагностика уремической коагулопатии [12]:
— время кровотечения удлинено;
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Обзоры
Неявный ДВС+синдром
(лабораторный)
Коагуляционный
вариант
Фибринолитический
вариант
Явный ДВС+синдром
(клинический)
Рис. 2. Интегральная классификация ДВС+синдрома [8].
— реакция агрегации тромбоцитов на агонисты (АДФ,
адреналин и коллаген) снижена;
— скрининговые тесты (протромбиновое время, АЧТВ,
тромбиновое время, фибриноген) немного удлинены.
Интенсивная терапия коагулопатий
Интенсивная терапия тромбоцитопений.
Заместительная терапия (трансфузия тромбоцитарного
концентрата) может быть применена при секвестрационной, ап
ластической (снижение продукции) и гемодилюционной тром
боцитопении. У пациентов с тромботической тромбоцитопени
ческой
пурпурой,
гемолитикоуремическим
синдром,
HELLPсиндром, идиопатической тромбоцитопенической пур
пурой, гепарининдуцированной тромбоцитопенией трансфузия
тромбоцитов не рекомендуется и может быть применена только
по жизненным показаниям — кровотечение вследствие тромбо
цитопении (уровень доказательств — 2) [4].
Расчет дозы тромбоцитарного концентрата для его
трансфузии — 1 доза/10 кг массы тела [13, 14]. Показания к
трансфузии тромбоцитарного концентрата представлены в
табл. 4 (уровень доказательств 1).
Тактика терапии пациентов с идиопатической тромбо+
цитопенической пурпурой (ИТП). При бессимптомном тече
нии ИТП и уровне тромбоцитов выше 30.000/мкл чаще всего
применяется выжидательная тактика (особенно у детей) (уро
вень доказательств 3—4) [15—16]. При симптоматической ИТП
первоначальная тактика заключается в назначении глюкокор
тикоидов (метилпреднизолон из расчета 1 мг/кг/сут) (уровень
доказательств 1—2) [17, 18]. У детей терапию часто начинают с
иммуноглобулинов G (дорогостоящее и не всегда доступное
средство, нередко имеющее побочные эффекты: головная боль,
тошнота, рвота). Если заболевание не купируется приемом
глюкокортикоидов, это является показанием к спленэктомии
[18, 19]. При рефрактерной ИТП (отсутствие эффекта от глю
кокортикоидов и спленэктомии) показано назначение иммуно
депрессантов (уровень доказательств 1) [18, 20].
Терапия остро возникшего кровотечения при ИТП [18]
(уровень доказательств 1) заключается в переливании тромбо
цитарного концентрата в большом количестве (до остановки
кровотечения), внутривенном введении глюкокортикоидов (до
1г/сут метилпреднизолона в течение 2х дней) и иммуноглобу
лина G (1 г/кг/сут в течение 2 дней).
У беременных с ИТП следует опасаться преждевре
менной отслойки плаценты, массивного кровотечения в
родах, у новорожденных — внутричерепного кровоизлия
ния (особенно, в течение первых недель жизни). Для
профилактики подобных осложнений на ранних сроках
беременности назначается стандартная терапия (глюко
кортикоиды, иммуноглобулин G, спленэктомия). При тя
желых формах тромбоцитопении у младенцев возможно
введение глюкокортикоидов, иммуноглобулина G (уро
вень доказательств 1) [18, 21].
Рекомендации американской коллегии торакальных
врачей по терапии гепарин+индуцированной тромбоцитопе+
нии (ГИТ) [22, 23]:
— использовать один из следующих антикоагулянтов:
фондапаринукс натрия (уровень доказательств — 1), данапаро
ид натрия (уровень доказательств 1), лепирудин (уровень до
казательств 1), аргатробан (уровень доказательств 1);
— антикоагулянты необходимо применять до восста
новления количества тромбоцитов, так как при ГИТ имеется
высокий риск тромбоза (уровень доказательств 2);
— низкомолекулярные гепарины противопоказаны
(уровень доказательств 1);
— у пациентов с ГИТ не должен использоваться один
варфарин (без прямых антикоагулянтов) изза риска возник
новения варфарининдуцированного некроза кожи (уровень
доказательств 1);
— не рекомендуется трансфузия тромбоцитов с профи
лактической целью (уровень доказательств 2).
Терапия тромботической тромбоцитопенической пур+
пуры (ТТП) [6, 12, 24—26]. Основа лечения — плазмообмен
(уровень доказательств — 2). Проводится в объеме 1 объема
циркулирующей крови (ОЦК) ежедневно до тех пор, пока не
будет нормализован уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ). Ес
ли после прекращения терапии количество тромбоцитов начи
нает снижаться, а уровень ЛДГ снова повышается — плазмооб
мен возобновляется. Трансфузия тромбоцитов больным с ТТП
противопоказана (может быть применена только по жизнен
ным показаниям) (уровень доказательств — 2). Используется
также в/в терапия глюкокортикоидами (уровень доказа
тельств — 2).
Терапия гемолитико+уремического синдрома [7, 13, 28].
Основа лечения — плазмообмен; трансфузия тромбоцитов мо
жет быть применена только по жизненным показаниям (уро
вень доказательств 3).
Коагуляционный вариант
ДВСсиндром
Коагуляционный вариант
Фибринолитический вариант
Фибринолитический вариант
Ао
0
КА
ФП
Рис. 3. Электрокоагулографическое отображение вариантов ДВС+синдрома [8].
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
195
www.niiorramn.ru
Таблица 4
Показания к трансфузии тромбоцитарной массы [12]
Количество тромбоцитов
Показания
<10.000/мкл
11.000—19.000/мкл
20.000—50.000/мкл
Все больные.
Лихорадка >38° и/или небольшое кровотечение и/или предполагаемый сепсис.
Биопсия костного мозга и/или спинномозговая пункция,
небольшие хирургические операции и/или массивное кровотечение.
Большие хирургические операции.
50.000—100.000/мкл
Терапия HELLP синдрома [6, 28]. Медикаментозная
коррекция НЕLLPсиндрома — профилактическое введение
гепарина в послеродовом периоде в связи с риском тромбоэм
болических осложнений (уровень доказательств 3).
Профилактика гемодилюционной тромбоцитопении:
— адекватное возмещение потерь факторов свертыва
ния и тромбоцитов при кровопотере — тромбоцитарный кон
центрат — 4—5 доз на 1 л переливаемой эритроцитарной массы
(1 доза примерно 50 мл) (уровень доказательств — 2) [29, 30];
— выбор для инфузии кровозаменителя, обладающего
минимальным влиянием на систему гемостаза (уровень дока
зательств — 2) [31]:
• модифицированный желатин — практически без ог
раничений;
• гидроксиэтилкрахмалы 130/0,4 — до 2 г/кг/сут;
• гидроксиэтилкрахмалы 200/0,5 — до 1,2 г/кг/сут;
• гидроксиэтилкрахмалы 450/0,7 и декстраны — до
0,6 г/кг/сут;
Лечение гемодилюционной тромбоцитопении [5, 30, 32,
33]. Трансфузия тромбоцитов в сочетании с коррекцией дефи
цита плазменных факторов свертывания показана пациентам с
массивной кровопотерей при количестве тромбоцитов менее
50 тыс/мкл или менее 100 тыс/мкл при наличии диффузной
капиллярной кровоточивости (уровень доказательств — 1).
Интенсивная терапия тромбоцитопатий.
Два главных подхода к коррекции тромбоцитопатии при
миелопролиферативных заболеваниях — назначение антитром
боцитарных средств (аспирин) и циторедукция [34] (уровень
доказательств — 3). Средства, применяемые для циторедукции:
гидроксимочевина, анагрелид, интерферон, алкилирующие
препараты и радиоактивный фосфор. У больных с бессимптом
ным течением и отсутствием факторов риска роль циторедук
ции сомнительна. Лечение требуется больным с тромбоэмболи
ей в анамнезе, больным с высокой степенью факторов риска
развития сердечнососудистых заболеваний. У больных с опас
ным для жизни кровотечением или тромбозом тромбоцитафе
рез является эффективной мерой быстрого снижения количе
ства тромбоцитов и снижения проявлений болезни.
Интенсивная терапия передозировки антикоагу+
лянтов.
Передозировка прямых антикоагулянтов [5, 35—37]
(уровень доказательств — 1):
— нефракционированный гепарин (НФГ): вводится
протаминсульфат в/в в дозе 1мг/100 ЕД НФГ;
— низкомолекулярные гепарины (НМГ): эффективного
антидота нет; вводится протаминсульфат в/в в дозе 1 мг/100 ан
тиХа активности НМГ, повторно — 0,5 мг/100 антиХa активно
сти НМГ (протаминсульфат ингибирует не более 50% активно
сти НМГ); при возникновении кровотечения используется
инфузия свежезамороженной плазмы (СЗП) в дозе 5—8 мл/кг.
— фондапарин: антидота нет, рекомендуется симптома
тическая терапия (инфузия СЗП, плазмаферез).
Передозировка непрямых антикоагулянтов [12, 38—40]
(уровень доказательств — 1).
— МНО 3—6: пропустить 1 прием препарата, снизить
его дозу;
— МНО 6—10: назначить витамин К 1—2 мг per os или
подкожно, контроль МНО через 12—24 часа, возобновление
терапии при терапевтических значениях МНО;
196
— МНО более 10: назначить витамин К 2—4 мг per os
или подкожно, контроль МНО через 12—24 часа, возобновле
ние терапии при терапевтических значениях МНО;
— кровотечение на фоне высокого значения МНО: ввес
ти в/в 5—10 мг витамина К, использовать в/в инфузию концент
рата факторов протромбинового комплекса или СЗП (15 мл/кг).
Интенсивная терапия гемодилюционной коагулопатии.
Основные задачи проводимой терапии:
— адекватное возмещение потерь факторов свертыва
ния при кровопотере (уровень доказательств — 2) [5, 12, 29,
32, 33, 41] — трансфузия СЗП (1—2 дозы СЗП на каждые 4—
5 доз эритроцитов) и криопреципитата (2 дозы на 10 кг мас
сы тела при снижении фибриногена ниже 1 г/л);
— выбор для инфузии кровозаменителя, обладающего
минимальным влиянием на систему гемостаза (см. выше);
— фармакологическая минимизация кровопотери —
использование антифибринолитиков. Интраоперационное ис
пользование апротинина на 33—67% снижает потерю крови и
на 42—88% потребность в гемотрансфузиях [42—44] (уровень
доказательств — 1); на основании этого рекомендуется обяза
тельное применение препаратов апротинина при прогнозиро
вании значительного интраоперационного кровотечения. Ле
чебные дозы апротинина — трасилол сначала в/в болюсно
200—500 тыс. ЕД, а затем в виде в/в непрерывной инфузии —
до 2.500.000 ед/сут.
Интенсивная терапия печеночной коагулопатии.
Интенсивная терапия направлена на возмещение дефици
та факторов свертывания, тромбоцитов, фибриногена, коррек
цию активированного фибринолиза. СЗП используется для вос
полнения дефицита факторов коагуляции при кровотечении,
при подготовке пациента к хирургическим и инвазивным вмеша
тельствам, криопреципитат рекомендуется при гипофибриноге
немии. Стандартный объем инфузии СЗП — один литр, криопре
ципитата — 1 доза на 10 кг массы тела с последующим
мониторированием протромбинового времени и АЧТВ для оцен
ки эффективности коррекции (уровень доказательств 3) [11].
Показания к трансфузии тромбоцитов представлены в
табл. 4. У больных со спленомегалией эффективность тром
боконцентрата будет снижена изза повышенного разруше
ния тромбоцитов. При наличии функциональных дефектов
тромбоцитов может быть использован аналог вазопрессина
— десмопрессин (в России продается под коммерческим на
званием «Эмосинт») в дозе 0,3 мкг/кг/сутки (уровень дока
зательств 2) [45].
Активация фибринолиза трудно поддается коррекции
на конечной стадии печеночной патологии. Антифибриноли
тические вещества, такие как аминокапроновая кислота [46],
транексаминовая кислота [47], апротонин [48], уменьшают
объем интраоперационной кровопотери и потребность в транс
фузии препаратов крови у больных с патологией печени (уро
вень доказательств 1).
Интенсивная терапия уремической коагулопатии.
Рекомендуемые методы терапии [12, 49—52] (уровень
доказательств — 3):
— средства для экстренной терапии — десмопрессин
0,3 мкг/кг в/в в течение 12 ч; криопреципитат — 10 доз.
— препараты для длительной терапии — препараты, со
держащие эстроген; эритропоэтин при снижении гематокрита
ниже 30%.
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Обзоры
Таблица 5
Лечение ДВС+синдрома в зависимости от стадии и варианта течения [8]
Препарат
1+я стадия — неявный ДВС (лабораторный)
КВ
ФВ
2+я стадия — явный ДВС (клинический)
Неспецифическая терапия
— устранение основного иницирующего фактора
— посиндромная интенсивная терапия, коррекция нарушений водноэлектролитного
и кислотноосновного обмена; нарушений газообмена и гемодинамики;
анемии, гипопротеинемии; нутритивного статуса.
Выбор антикоагулянта
НФГ в виде в/в постоянной инфузии в дозе 5—10 ед/кг/ч
эноксапарин по 40—80 мг
фраксипарин 0,3—0,6 мл
п/к 1 раз в сутки
п/к 2 раза/сутки,
фрагмин 2500—5000 ед
п/к 1 раз в сутки
—
СЗП
—
—
10—15 мл/кг и выше
Криопреципитат
—
—
2 дозы на 10 кг массы тела в сутки
Рекомбинантные факторы
свертывания
—
—
новосевен (90 мкг/кг массы тела)
Выбор плазмозамещающих
коллоидов
предпочтение ГЭК 200/0,5
предпочтение — гелофузин,
(инфукол, гемохес, рефортан) в небольших дозах —
и ГЭК 130/0,4 (волювен)
ГЭК 130/0,4 (волювен)
препарат выбора — гелофузин
Ингибиторы протеаз
—
трасилол в/в болюсно 200—500 тыс. ед, а затем в виде в/в
непрерывной инфузии — до 2.500 тыс. ед/сут
Тромбоцитарная масса
—
—
1 доза на 10 кг массы тела
Примечание. КВ — коагуляционный вариант; ФВ — фибринолитический вариант ДВСсиндрома.
Интенсивная терапия ДВС+синдрома.
Так как ДВСсиндром тяжелое осложнение основно
го заболевания, то лечение последнего — оплот лечения
ДВСсиндрома. Данный подход в настоящее время явля
ется общепризнанным, но не всегда, к сожалению, выпол
ним. Специфическая гемостазиологическая коррекция за
ключается в протекции компенсаторных механизмов
системы гемостаза и/или протезировании дефицитов сис
темы гемостаза.
Протезирование дефицитов системы гемостаза.
Для этого используются СЗП, криопреципитат, тромбо
концентрат, препараты на основе рекомбинантного анти
тромбина III, рекомбинантный активированный фактор
VII (новосевен). Криопреципитат (2 дозы на 10 кг массы
тела больного) показан при низком уровне фибриногена
(менее 1 г/л) (уровень доказательств — 2) [41, 53]. Тромбо
концентрат (1 доза на 10 кг массы тела) рекомендуется при
уровне тромбоцитов < 5010 9 [41, 53, 54] (уровень доказа
тельств — 2). СЗП применяется при геморрагических про
явлениях ДВСсиндрома в дозе 10—15 мл/кг (при массив
ном кровотечении дозировка может быть превышена)
(уровень доказательств — 2) [41, 53]. Нет рекомендаций
относительно профилактического применения тромбокон
центрата или СЗП у пациентов с ДВС без кровотечения
или без высокого риска кровотечения [41].
Протекция компенсаторных механизмов системы
гемостаза. В данном случае подразумевается использо
вание антикоагулянтов и коррекция фибринолиза. Не
фракционированный гепарин при ДВСсиндроме и от
сутствии кровоточивости рекомендуется применять в
виде постоянной в/в инфузии в дозе 5—10 ЕД/кг/ч (уро
вень доказательств — 2) [55]. При сравнении НФГ и
НМГ было показано, что эффективность НМГ соответст
вует эффективности НФГ, но частота кровотечений
меньше при применении НМГ (уровень доказательств — 2)
[56, 57]. НМГ в меньшей степени влияют на агрегацию
тромбоцитов, некоторые из них (прежде всего, эноксапа
рин) обладают профибринолитическим эффектом.
Апротинин используется для коррекции гиперфибри
нолиза [58, 59], т. е. фибринолитического варианта течения
синдрома ДВС (уровень доказательств — 3). Его использова
ние у пациентов с коагуляционным вариантом ДВС не реко
мендуется, так как начальное осаждение фибрина происхо
дит в результате недостаточного фибринолиза.
При тяжелом течении синдрома ДВС часто возни
кает необходимость непрерывной гемодиафильтрации
или плазмообмена с целью удаления из кровотока акти
вированных факторов свертывания, ПДФ, агрегатов
тромбоцитов, поврежденных эритроцитов, иммунных
комплексов [60]. Показанием к трансфузии эритроцитар
ной массы, которая должна быть обязательно свежей (од
носуточной), является: гемоглобин — менее 70—90 г/л,
эритроциты — менее 2,5 млн/л (уровень доказательств — 2)
[54]. Массивные гемотрансфузии, особенно при исполь
зовании старой крови, могут существенно усугубить тече
ние ДВСсиндрома.
В табл. 5 дана схема интенсивной терапии синдрома
ДВС, основанная на патогенетических механизмах, лежа
щих в основе стадий и вариантов его течения.
Лечение синдрома ДВС должно быть начато в I
стадию (лабораторную) и сопровождаться гемостазиологи
ческим мониторингом (2—4 раза в сутки, в зависимости от
клинической ситуации) [3, 9]. Синдром ДВС должен быть
купирован: в идеале — в течение 6—8 ч., реально — в течение
суток с момента начала лечения. Невозможность выполне
ния данного условия может быть обусловлена двумя причи
нами: не устранен этиологический фактор или не соблюден
протокол лечения [3, 9].
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
197
www.niiorramn.ru
Литература
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
198
Health A. Science policy committee of the Amerikan college of chest
physians; 2000.
Chakraverty R., Davidson S., Peggs K. et al. The incidence and cause of
coagulopathies in an intensive care population. Br. J. Haematol. 1996;
93: 460—463.
Синьков С. В., Аверьянова Л. Е. Частота и динамика развития ДВС
синдрома в абдоминальной хирургии. Вестн. интенс. терапии 2005;
5: 52—59.
Kitchens C. S. Consultative hemostasis and thrombosis. W.B.: Saunders
Company; 2004.
Баркаган З. С., Момот А. П. Диагностика и контролируемая тера
пия нарушений гемостаза. М.: Ньюдиамед; 2001.
Момот А. П. Патология гемостаза: принципы и алгоритмы клини
колабораторной диагностики. СПб.: Формат; 2006.
Taylor F. B., Ton C. H., Hoots W. K. et al. Scientific and standardization
committee communications: towards a definition. Clinical and laborato
ry criteria, and a scoring system for disseminated intravasciilar coagula
tion. Scientific subcommittee on disseminated intravascular coagulation
(DIG) of the international society on thrombosis and haemostasis; 2001.
Matsuda T. Clinical aspects of DIC disseminated intravascular coagu
lation. Pol. J. Pharmacol. 1996; 48 (1): 73—75.
Заболотских И. Б., Синьков С. В., Мануйлов А. М. Протокол диагно
стики и лечения синдрома диссеминированного внутрисосудисто
го свертывания. Вестн. интенс. терапии 2004; 5: 201—204.
Crowther M. A., Ginsberg J. S., Hirsh J. Practical aspects of anticoagulant
therapy. In: George J. N. et al (еds). Hemostasis and thrombosis: basic
principles and clinical practice. Philadelphia: Lippincott Williams &
Wilkens. 2001: 1497—1516.
Ragni M. V. Liver Disease, Organ transplantation, and hemostasis. In:
Kitchens C. S. (ed). Consultative hemostasis and thrombosis. W.B.:
Saunders Company; 2004. 481—492.
Deloughery T. G. Hemorrhagic and thrombotic disorders in the inten
sive care setting. In: Kitchens C. S. (ed). Consultative hemostasis and
thrombosis. W. B.: Saunders Company; 2004. 493—514.
Angiolillo A., AbuGhosh A. M., Cairo M. S. General aspects of thrombo
cytopenia, platelet transfusions, and thrombopoietic growth factors. In:
Kitchens C. S. (ed). Consultative hemostasis and thrombosis. W.B.:
Saunders Company; 2004. 103—116.
Goebel R. A. Thrombocytopenia. Emerg. Med. Clin. North. Am. 1993;
11: 445—464.
Lilleyman J. S. Management of childhood idiopathic thrombocytopenic
purpura. Br. J. Haematol. 1999; 105: 871—875.
Rebulla P., Finazzi G., Marangoni F. et al. The threshold for prophylactic
platelet transfusions in adults with acute myeloid leukemia. N. Engl. J.
Med. 1997; 337: 1870—1875.
Bellucci S., Charpak Y., Chastang C., Tobelem G. Low doses v conven
tional doses of corticoids in immune thrombocytopenic purpura (ITP):
Results of a randomized clinical trial in 160 children, 223 adults. Blood
1988; 71: 1165—1169.
George J. N., Woolf S. H., Raskob G. E. et al. Idiopathic thrombocy
topenic purpura: A practice guideline developed by explicit methods for
the American society of hematology. Blood 1996; 88: 3—40.
Law C., Marcaccio M., Tarn P. et al. Highdose intravenous immune
globulin and the response to splenectomy in patients with idiopathic
thrombocytopenic purpura. N. Engl. J. Med. 1997; 336: 1494—1498.
Pizzuto J., Ambriz R. Therapeutic experience on 934 adults with idiopathic
thrombocytopenic purpura: multicentric trial of the cooperative Latin
American group on hemostasis and thrombosis. Blood 1984; 64: 1179—1183.
Burrows R. F., Kelton J. G. Pregnancy in patients with idiopathic throm
bocytopenic purpura: Assessing the risks for the infant at delivery.
Obstet. Gynecol. Surv. 1993; 48 (12): 781—788.
Guyatt G., Schunemann H., Cook D. et al. Grades of recommendation for
antithrombotic agents. Chest 2001; 119: 3—7.
Hirsh J., Warkentin T. E., Shaughnessy S. G. et al. Heparin and lowmol
ecularweight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics. dos
ing, monitoring, efficacy, and safety. Chest 2001; 119: 64—94.
Marcus A .J. In: Kaplan B. S., Trompeter R. S., Moake J. L. (eds).
Hemolytic uremic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpu
ra. N.Y.: Marcel Dekker; 1992. 19—27.
Moake J. L. Thrombotic thrombocytopenic purpura. In: Kitchens C.S.
(ed.) Consultative hemostasis and thrombosis. W.B.: Saunders
Company; 2004. 343—354.
Zeigler Z. R., Shadduck R. K., Gryn J. F. et al. Cryoprecipitate poor plas
ma does not improve early response in primary adult thrombotic throm
bocytopenic purpura (TTP). J. Clin. Apheresis 2001; 16: 19—22.
Sarode R., McFarland J. G., Flomenberg N. et al. Therapeutic plasma
exchange does not appear to be effective in the management of thrombot
ic thrombocytopenic purpura/hemolytic uremic syndrome following bone
marrow transplantation. Bone Marrow Transplant. 1995; 16: 271—275.
Minakami H., Sato I. HELLP syndrome. JAMA 1999; 281: 703—704.
Miller R. D. Transfusion therapy. In: Miller R.D. (ed.) Miller's
Anesthesia; 2005. 1799—1830.
30. Guidelines for the use of platelet transfusions. Brit. J. Haematology
2003; 122:10—23.
31. Рандомизированные клинические испытания коллоидных плазмо
замещающих растворов на основе модифицированной желатины и
гидроксиэтилкрахмала. Отечественный и зарубежный опыт их
применения. Сб. ст. СПб.; 2002.
32. Воробьев А. И. Руководство по гематологии. М.:Ньюдиамед; 2005.
33. Bolan C. D. Transfusion medicine and pharmacologic aspects of hemo
stasis. In: Kitchens C.S. (ed). Consultative hemostasis and thrombosis.
W.B.: Saunders Company; 2004. 395—416.
34. Schafer A. Bleeding and thrombosis in myeloproliferative disorders.
Blood 1984; 64: 1—12.
35. Becker R. C., Berkowitz S. D. Hemostatic aspects of cardiovascular med
icine In: Kitchens C. S. (ed). Consultative hemostasis and thrombosis.
W. B.: Saunders Company; 2004. 279—310.
36. Carr J. A., Silverman N. The heparinprotamine interaction. A review. J.
Cardiovasc. Surg. (Torino) 1999; 40: 659—666.
37. Crowther M. A., Ginsberg J. S., Hirsh J. Practical aspects of anticoagulant
therapy. In: Colman R. W. et al. (eds). Hemostasis and thrombosis: basic
principles and clinical practice. Philadelphia: Lippincott Williams &
Wilkens; 2001. 1497—1516.
38. Butler A. C., Tait R. C. Management of oral anticoagulantinduced
intracranial haemorrhage. Blood Rev. 1998; 12: 35—44.
39. Crowther M. A., Julian J., McCarty D. et al. Treatment of warfarinasso
ciated coagulopathy with oral vitamin K: a randomised con trolled trial.
Lancet 2000; 356: 1551—1553.
40. Hylek E. M., Chang Y. C., Skates S. J. et al. Prospective study of the out
comes of ambulatory patients with excessive warfarin anticoagulation.
Arch. Intern. Med. 2000; 160: 1612—1617.
41. Guidelines for the use of fresh frozen plasma, cryoprecipitate and
cryosupernatant. Brit. J. Haematology 2004; 126:11—28.
42. Barrons R. W., Jahr J. S. A Review of postcardiopulmonary bypass
bleeding, aminocaproic acid, tranexamic acid, and aprotinin. Am. J.
Ther. 1996; 3 (12): 821—838.
43. Kyriss T., Wurst H., Friedel G. et al. Reduced blood loss by aprotinin in
thoracic surgical operations associated with high risk of bleeding. A
placebocontrolled, randomized phase IV study. Semin Thromb.
Hemost. 1997; 23: 365—370.
44. Samama C. M., Langeron O., Rosencher N. et al. Aprotinin versus place
bo in major orthopedic surgery: a randomized, doubleblinded, dose
ranging study. Anesth. Analg. 2002; 95 (2): 287—293.
45. Frenette L., Cox J., McArdle P. et al. Conjugated estrogen reduces trans
fusion and coagulation factor requirements in orthotopic liver trans
plantation. Anesth. Analg. 1998; 86: 1183—1186.
46. Kang Y. G., Lewis J. H., Novalgund A. et al. Epsilon aminocaproic acid for
treatment of fibrinolysis during liver transplantation. Anesthesiology
1987; 66: 766—773.
47. Boylan J. F., Klinck J. R., Sandier A. N. et al. Tranexamic acid reduces blood
loss, transfusion requirements, and coagulation factor use in primary
orthotopic liver transplantation. Anesthesiology 1996; 85:1043—1048.
48. Porte R. J., Molenaar B., Groenland T. H. N., et al. Aprotonin and trans
fusion requirements in orthotopic liver transplantation: a multicenter
randomised doubleblind study. Lancet 2000; 355: 1303—1309.
49. Bronner M. H., Pate M. B., Cunningham J. T., Marsh W. H. Estrogenproges
terone therapy for bleeding gastrointestinal telangiectasias in chronic renal
failure. An uncontrolled trial. Ann. Intern. Med. 1986; 105: 371—374.
50. Mannucci P. M. Desmopressin (DDAVP) in the treatment of bleeding
disorders: The first 20 years. Blood 1997; 90: 2515—2521.
51. Moia M., Mannucci P. M., Vizzotto L. et al. Improvement in the haemo
static defect of uraemia after treatment with recombinant human ery
thropoietin. Lancet 1987; 2 (8570): 1227—1229.
52. Triulzi D. J., Blumberg N. Variability in response to cryoprecipitate treat
ment for hemostatic defects in uremia. Yale J. Biol. Med. 1990; 63: 1—7.
53. Dice R. D. Intraoperative disseninated intravascular coagulopathy. Crit.
Care Nursing Clin. N. Amer. 2000; 12 (2): 175—179.
54. Hebert P. C., Wells G., Marshall J. et al. Transfusion requirements in crit
ical care: A pilot study. JAMA 1999; 273: 1439—1444.
55. Baglin T., Barrowcliffe T. W., Cohen A., Greaves M. Guidelines on the use
and monitoring of heparin. Brit. Society Haematol. 2006; 133: 19—34.
56. Hardaway R. M., Williams C. H., Vasquez Y. Disseminated intravascular
coagulation in sepsis. Semin Thromb. Hemost. 2001; 27(6): 577—583.
57. de Jonge E., Eevi M., Stoutenbeek C. P., van Deventer S. J. Current drug
treatment strategies for disseminated intravascular coagulation. Drugs
1998; 55 (6): 767—77.
58. Kitchens C. S. Disseminated Intravascular Coagulation. In: Kitchens
C.S. (ed). Consultative hemostasis and thrombosis. W.B.: Saunders
Company; 2004. 165—178.
59. Levi M. M., Vink R., de Jonge. Management of bleeding disorders by
progemostatic therapy. Int. J. Hematol. 2002; 76 (Suppl 2): 139—144.
60. Hirasawa H., Baue A. E. Blood purificacion therapy to prevent or treat
MOF. In: Baue A. E., Faist E., Fry D. E. (eds). Multiple organ failure.
N.Y.: SpringerVerlag; 2000. 501—504.
Поступила 15.08.07
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Обзоры
ПРЕДИКТОРЫ СОСТОЯНИЯ ОКСИГЕНИРУЮЩЕЙ ФУНКЦИИ
ЛЁГКИХ ПРИ НЕОСЛОЖНЁННЫХ ОПЕРАЦИЯХ
С ИСКУССТВЕННЫМ КРОВООБРАЩЕНИЕМ
А. А. Романов
ФГУ НИИ трансплантологии и искусственных органов РОСЗДРАВА, Москва
Predictors of Pulmonary Oxygenizing Function
during Uncomplicated Operations
under Extracorporeal Circulation
A. A. Romanov
Research Institute of Transplantology and Artificial Organs, Russian Agency for Health Care, Moscow
Цель исследования. Выявить статистически значимые предикторы, влияющие на уровень индекса оксигенации
(PaO2/FiO2) в постперфузионный период при неосложненных операциях с искусственным кровообращением (ИК)
по поводу ишемической болезни сердца (ИБС). Материалы и методы. Обследовали 78 больных в возрасте от 37 до
73 лет во время неосложненных операций с ИК, которым выполняли реваскуляризацию миокарда. Параметры ИВЛ
и биомеханики лёгких регистрировали в режиме реального времени с помощью мониторной системы аппарата KION
6.x. или Servo+i. Оценивали влияние на PaO2/FiO2 демографических и клинических показателей: возраста, индекса
массы тела (ИМТ), исходных PaO2/FiO2 и статической торако+пульмональной податливости (Cst), наличие предсу+
ществующей хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ) и курение больных, длительность операции, ИК,
ишемии миокарда, использование маммарно+коронарного анастомоза (МКА) и гемогидробаланс в конце операции.
Для сравнительной оценки прогностического значения различных показателей на снижение PaO2/FiO2 применили
однофакторный регрессионный анализ с расчетом коэффициентов парной линейной корреляции (r) и множествен+
ную линейную регрессию. Результаты. Проведённый однофакторный регрессионный анализ показал, что досто+
верными предикторами НОФЛ являлись: ИМТ (p=0,008), уровень PaO2/FiO2 (p<0,001) и Cst (p<0,001) после инту+
бации трахеи. При выполнении множественной линейной регрессии, оценивающей влияние пред+ и
интраоперационных факторов на величину PaO2/FiO2 значимыми явились ИМТ (p=0,012), использование МКА
(p=0,006) и длительность ИК (p=0,044). Выявлена достоверная корреляционная зависимость между увеличением
длительности ИК и уровнем PaO2/FiO2 (r=+0,87, p=0,00045) при ИК свыше 130 мин. Заключение. Статистически до+
стоверными предикторами уровня постперфузионного PaO2/FiO2 при неосложненным операциях с ИК по поводу
ИБС являются, прежде всего состояние дыхательной системы (значения PaO2/FiO2 и Cst непосредственно после
интубации трахеи), ИМТ, длительность ИК свыше 130 мин, а также использования МКА. Ключевые слова: индекс
оксигенации, индекс массы тела, искусственное кровообращение, предикторы, кардиохирургические больные.
Objective: to reveal the statistically significant predictors affecting the oxygenation index (PaO2/FiO2) in the post+
perfusion period during uncomplicated operations under extracorporeal circulation (EC). Subjects and methods.
Seventy+eight patients aged 37 to 73 years in whom myocardial revascularization was made during uncomplicated
operations under EC were examined. The parameters of artificial ventilation (AV) and lung biomechanics were record+
ed in real time on a KION 6.h. or a Servo+i monitoring system. Demographic and clinical indices, such as age, body
mass index (BMI), baseline PaO2/FiO2, and statistical thoracopulmonary compliance (Cst), a history of chronic
obstructive pulmonary diseases, smoking, operation duration, EC, myocardial ischemia, mammary coronary anasto+
mosis (MCA), and blood hydrobalance at the end of an operation, were assessed for impact on PaO2/FiO2. Univariate
regression analysis calculating the pair linear correlation coefficient (r) and multiple linear regression were made to
comparatively assess the predictive values of different indices in decreasing PaO2/FiO2. Results. Univariate regres+
sion analysis indicated that the significant predictors of uncomplicated pulmonary oxygenizing function were BMI
(p=0.008), PaO2/FiO2 (p<0.001), and Cst (p<0.001) after tracheal intubation. Multiple linear regression evaluating
the influence of pre+ and intraoperative factors on PaO2/FiO2 showed that the significant predictors were BMI
(p=0.012), MCA (p=0.006), and EC duration (p=0.044). A significant correlation was found between the duration of
EC and the level of PaO2/FiO2 (r=+0.87; p=0.00045) under more than 130+min EC. Conclusion. During uncomplicat+
ed operations under EC for coronary heart disease, the statistically significant predictors of postperfusion PaO2/FiO2
are mainly the state of the respiratory system (the values of PaO2/FiO2 and Cst just after tracheal intubation), BMI,
more than 130+min EC, and MCA. Key words: oxygenation index, body mass index, extracorporeal circulation, pre+
dictors, cardiosurgical patients.
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
199
www.niiorramn.ru
Таблица 1
Значимость влияния различных показателей на PaO2/FiO2
(однофакторный регрессионный анализ)
Показатель
Возраст (лет)
КурениеХОБЛ (1/0)
ИМТ (кг/м2)
PaO2/FiO2 после интубации
Сst (мл/см вод. ст.)
Длительность ИК (мин)
Длительность ишемии миокарда (мин)
Длительность операции (мин)
Использование МКА (1/0)
Гемогидробаланс (мл)
Послеоперационная дыхательная недостаточность
(ДН) является одним из распространенных осложнений при
операциях с искусственным кровообращением (ИК) [1—3].
Нарушение оксигенирующей функции лёгких (НОФЛ), од
но из самых ранних проявлений ДН, регистрируют в доста
точно большом проценте наблюдений [2, 4, 5]. Не вызывает
сомнений, что НОФЛ является полиэтиологичным состоя
нием [3, 6—8]. Клиническая значимость различных этиологи
ческих факторов, особенно при неосложненных операциях, в
зарубежной литературе активно дискутируется [8], при этом
изучают статистическую значимость влияния разнообразных
предоперационных и интраоперационных факторов. В отече
ственной литературе подобные исследования единичны [3].
В связи с этим, целью исследования было выявление
статистически значимых факторов, влияющих на уровень ин
декса оксигенации (PaO2/FiO2) в постперфузионный период
при неосложненных операциях с ИК по поводу ишемической
болезни сердца (ИБС).
200
r
р
0,14
0,05
0,30
0,57
0,64
0,15
0,11
0,12
0,13
0,07
0,230
0,683
0,008
<0,001
<0,001
0,193
0,333
0,278
0,228
0,535
значения PaO2/FiO2 и статической торакопульмональной по
датливости (Cst) непосредственно после интубации трахеи,
наличие предсуществующей хронической обструктивной бо
лезни лёгких (ХОБЛ) и курение больных, длительность опера
тивного вмешательства, ИК, ишемии миокарда, использование
МКА и гемогидробаланс в конце операции.
Анализ данных проводили методами параметрической ста
тистики с помощью коммерческой программы Microsoft Excel.
Для сравнительной оценки значимости влияния различных по
казателей на уровень PaO2/FiO2 применили однофакторный ре
грессионный анализ с расчетом коэффициентов парной линей
ной корреляции (r) и множественный регрессионный анализ.
При выполнении последнего в виде независимых переменных
(Х1, Х2,…) выражали показатели, потенциально способные вли
ять на PaO2/FiO2, а в качестве зависимой (Y) — значения
PaO2/FiO2. Влияние независимых переменных (X) на зависи
мую Y считали достоверным при значениях вероятности более
95% (p<0,05).
Материалы и методы
Результаты и обсуждение
Обследовали 78 больных (74 мужчины и 4 женщины) в
возрасте от 37 до 73 (56,3±0,8) лет, которым выполняли ревас
куляризацию миокарда (шунтирование 1—5 (3,45±0,1) коро
нарных артерий). В 65 (82,3%) наблюдениях выполняли нало
жение маммарокоронарного анастомоза (МКА) с передней
межжелудочковой ветвью. Всех больных оперировали в усло
виях многокомпонентной общей анестезии с ИВЛ (аппараты
KION 6.x. или Servoi, Maquet). Параметры ИВЛ (дыхатель
ный объём (ДО), уровень положительного давления в конце вы
хода и биомеханики лёгких регистрировали в режиме реального
времени с помощью мониторной системы аппарата KION 6.x.
или Servoi, дополненной газоанализатором RGM 5052
(Ohmeda). Индукцию и поддержание общей анестезии обеспе
чивали различными комбинациями фентанила, мидазолама,
пропофола, изофлурана или севофлурана. Миорелаксацию
обеспечивали рокуронием или векуронием в общепринятых
дозировках. Длительность операции составила 236,1±6,8 мин,
ИК — 104,1±4,0 мин, ишемии миокарда — 64,7±2,9 мин. ИК
проводили аппаратами Stockert или Jostra с одноразовыми
мембранными оксигенаторами (Dideco, Avecor) при индексе
объёмной скорости перфузии 2,4—2,5 л/мин/м2 в температур
ном режиме спонтанного охлаждения или умеренной гипотер
мии (31—33°С). Для защиты миокарда использовали кровя
ную фармакохолодовую кардиоплегию. В ближайший
постперфузионный период все пациенты получали умеренную
симпатомиметическую кардиотоническую терапию. Стандарт
ный гемодинамический мониторинг обеспечивали с помощью
модульных систем Agilent (Philips).
У всех больных изучили влияние на PaO2/FiO2 в постпер
фузионный период демографических и клинических показате
лей. Анализировали возраст, индекс массы тела (ИМТ), опре
деляемый по формуле Кетле (масса тела(кг)/рост(м)2),
На первом этапе исследования выполнили однофактор
ный регрессионный анализ, который показал (табл. 1), что до
стоверными предикторами состояния оксигенирующей функ
ции легких в постперфузионный период являлись ИМТ,
уровень PaO2/FiO2 и Cst после интубации трахеи. Наиболее
выраженная корреляционная взаимосвязь была выявлена
между постперфузионным PaO2/FiO2 и уровнями PaO2/FiO2 и
Сst сразу после интубации трахеи (рис. 1 и 2). Достоверного
влияния других факторов выявлено не было.
Поэтому, на втором этапе исследования с помощью
множественной регрессии проанализировали значимость
влияний на постперфузионный PaO2/FiO2 различных групп
факторов, которые были разделены на пред и интраопера
ционные. При выполнении этого раздела исследования в от
ношении предоперационных данных (табл. 2) подтверди
лась значимость влияния ИМТ. Проанализировав
интраоперационные факторы (табл. 3), установили, что зна
чимыми предикторами являются выполнение МКА и дли
тельность ИК.
Представило интерес, что в общей группе между дли
тельностью ИК и значениями PaO2/FiO2 корреляционная
связь отсутствовала, соотношение показателей характеризова
лось явной нелинейностью (рис. 3). При длительности ИК
свыше 130 мин продолжительность перфузии начинала оказы
вать линейное влияние на PaO2/FiO2 (рис. 4): r=0,87
(p=0,00045). Если длительность ИК была менее 130 мин (рис. 5)
корреляционная связь отсутствовала.
Значимыми предикторами уровня PaO2/FiO2 в постпер
фузионный период явились ИМТ, длительность ИК, исполь
зования МКА, причём самыми достоверными (р<0,001) было
исходное состояние дыхательной системы. На биомеханику ды
хания и газообмен у кардиохирургических пациентов серьезное
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Обзоры
Таблица 2
Значимость влияния различных предоперационных факторов на PaO2/FiO2
(многофакторный регрессионный анализ)
Показатель
Возраст (лет)
КурениеХОБЛ (1/0)
ИМТ (кг/м2)
r
р
0,14
0,05
0,30
0,457
0,600
0,012
Таблица 3
Значимость влияния различных интраоперационных факторов на PaO2/FiO2
(многофакторный регрессионный анализ)
Показатель
Длительность ИК (мин)
Длительность ишемии миокарда (мин)
Длительность операции (мин)
Использование МКА (1/0)
Гемогидробаланс (мл)
r
р
0,15
0,11
0,12
0,13
0,07
0,044
0,222
0,909
0,006
0,510
ведённого Spivack S. D. с соавт. [7].
Статистически значимым оказалось
влияние состояния миокарда на вре
мя, которое разделяло конец опера
ции и экстубацию трахеи [11].
Отмечено, что многие кардиохи
рургические больные находятся в состо
янии гиподинамии изза вынужденной
необходимости снижения физических
нагрузок для уменьшения проявлений
ИБС. У больных с нестабильной стено
кардией проводится инфузия нитратов
и/или кардиотоников, что требует со
блюдения постельного режима. У таких
Рис. 1. Взаимосвязь между постперфузионным PaO2/FiO2 и уровнем PaO2/FiO2
больных вентиляционноперфузион
после интубации трахеи (r=0,57; р<0,001).
ные соотношения нарушаются еще до
операции, что приводит к дооперацион
ным НОФЛ [8]. Это подчеркивает важ
ность детальной оценки предопераци
онного состояния дыхательной системы
и целесообразность внедрения специ
альных методов респираторной подго
товки [12, 13].
Несомненно, важным факто
ром риска НОФЛ является избыточ
ная масса тела [1, 3, 8]. Для пациен
тов с высоким ИМТ характерны
повышенная потребность в кислоро
де, повышенное образование угле
кислого газа, повышенная минутная
вентиляция, сниженная эластич
ность грудной клетки в сочетании со
сниженными объёмами лёгких. Все
Рис. 2. Взаимосвязь между постперфузионным PaO2/FiO2 и уровнем Сst после
эти факторы способствуют развитию
интубации трахеи (r=0,64; р<0,001).
артериальной гипоксемии. Обследо
вав 3122 пациента Rady M. Y. и соавт.
[14] выявили достоверную взаимо
связь между ИМТ30 кг/м2 и ранней
влияние оказывает предсуществующая миокардиальная пато
легочной
дисфункцией
у пациентов после ИК. Также отме
логия [9]. У больных ИБС снижается жизненная емкость лег
чено, что тучные пациенты (ИМТ30 кг/м2) требуют прове
ких, уменьшается ДО, компенсаторно повышается частота ды
дение кислородной терапии в послеоперационный период
хания, что приводит к увеличению работы дыхания [10].
более длительное время [15].
Оценивая предикторы развития гипоксемии в первые сутки по
Одним из важных факторов, определяющих степень по
сле кардиохирургической операции, Weiss Y. G. с соавт. [1] от
метили, что существенным фактором риска было снижение вреждения лёгких во время кардиохирургических операций,
сердечной функции, что часто сочеталось с предшествующим что подтвердило и наше исследование, является длительность
инфарктом миокарда. Только снижение фракции изгнания ле ИК. Имеются достоверные данные, что перфузия продолжи
вого желудочка явилось достоверным предиктором ранних тельностью более 150 мин может привести к развитию доста
точно выраженного системного воспалительного ответа, кото
НОФЛ в ходе многофакторного регрессионного анализа про
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
201
www.niiorramn.ru
мечали достоверно меньшую функ
циональную остаточную ёмкость и
снижение экспираторной ёмкости
лёгких [21]. Снижение показателей
функции внешнего дыхания в после
операционный период при исполь
зовании ВГА часто связывают с пле
вротомией [22]. При повреждении
плевры и выделении ВГА возможно
образование ателектазов, чаще лока
лизующихся в средней доле легкого
[23]. Отсутствие повреждения плев
ры значительно уменьшает процент
осложнений [24].
Возраст также является од
ним из широко обсуждаемых пре
дикторов снижения PaO2/FiO2 в хо
Рис. 3. Взаимосвязь между постперфузионным PaO2/FiO2 и длительностью ИК
де оперативного вмешательства [3,
(r=0,15; р=0,193).
25]. При многофакторном анализе
установлено, что у пожилых паци
ентов послеоперационная оксигени
рующая функция легких, главным
образом, зависит от дооперационно
го состояния дыхательной системы
[2]. В нашем исследовании возраст
пациентов не явился достоверным
предиктором уровня постперфузи
онного PaO2/FiO2. Возможно, при
чиной этого послужило то, что сред
ний возраст больных не превышал
60 лет. Данный факт соотносится с
данными, полученными рядом зару
бежных авторов. Обследовав около
900 пациентов Bezanson J. с соавт.
[26] продемонстрировали, что воз
раст старше 60 лет является одним
Рис. 4. Взаимосвязь между постперфузионным PaO2/FiO2 и длительностью ИК
из факторов, определяющих воз
свыше 130 мин (r=+0,87; р=0,00045).
можность ранней активизации па
циентов. По данным Wahl G. с соавт.
[27], значимым фактором риска раз
вития дыхательных осложнений у
кардиохирургических больных яв
ляется возраст старше 70 лет.
В нашем исследовании пред
существующая легочная патоло
гия и курение не явились предик
торами уровня постперфузионного
PaO 2/FiO 2. По данным других ав
торов, эти особенности исходного
состояния больных, несомненно,
оказывают влияние на развитие
послеоперационных дыхатель
ных осложнений [3, 6, 28, 29]. По
данным Samuels L. и соавт. [30],
среди больных с ХОБЛ у 12% в
Рис. 5. Взаимосвязь между постперфузионным PaO2/FiO2 и длительностью ИК до
постперфузионном периоде реги
130 мин (r=0,1; р=0,4).
стрировали значимые нарушения
оксигенации.
рый в конечном итоге становится причиной острого поврежде
Гемогидробаланс не оказал влияние на PaO 2/FiO 2
ния лёгких и острого респираторного дистресссиндрома [16].
после ИК, хотя по данным ряда отечественных и зарубеж
Выполняя последовательно однофакторный и многофактор ных исследований, нарушения газообмена у кардиохирур
ный анализ, направленный на выявление предикторов гипоксе гических больных могут быть обусловлены интерстици
мии, Weiss Y. G. и соавт. [1] также отметили значимость увели
альным отеком легкого [31, 32] в условиях значимой
чения продолжительности ИК. Установлено, что это фактор
гемодилюции [3,5]. В настоящее время значительное сни
риска раннего начала серьезной легочной дисфункции [14], яв
жение значимости интерстициального отека легких, как
ляющийся причиной отказа от ранней экстубации трахеи [17].
ведущей причины артериальной гипоксемии во время и
Выделение внутренней грудной артерии (ВГА) имеет после операций с ИК [33, 34], повидимому, связано с со
существенный неблагоприятный эффект на послеопераци вершенствованием методик собственно экстракорпораль
онную функцию лёгких [18—20]. У пациентов, которым вы ной перфузии, анестезиологической тактики и интраопе
полняли выделение ВГА, в послеоперационный период от рационной ИВЛ.
202
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Обзоры
Заключение
Таким образом, статистически достоверными предик
торами уровня постперфузионного PaO2/FiO2 при неослож
ненным операциях с ИК по поводу ИБС являются, прежде
всего состояние дыхательной системы в начале анестезиоло
гического пособия (значения PaO2/FiO2 и Cst непосредствен
но после интубации трахеи), ИМТ, длительность ИК и ис
пользование МКА. При длительности ИК более 130 мин про
является тесная обратная корреляционная связь между про
должительностью перфузии и уровнем PaO2/FiO2. Высокая
значимость влияния состояния оксигенирующей функции
легких в начале пособия на постперфузионную оксигенацию
подчеркивает особую значимость детальной оценки исходной
функции легких и целесообразность внедрения специальных
методов респираторной подготовки.
Литература
1.
Weiss Y. G., Merlin G., Koganov E. et al. Postcardiopulmonary bypass
hypoxemia: a prospective study on incidence, risk factors, and clinical
significance. J. Cardiothorac. Vasc. Anesth. 2000; 14 (5): 506—513.
19. Daganou M., Dimopoulou I., Michalopoulos N. Respiratory complica
tions after coronary artery bypass surgery with unilateral or bilateral
internal mammary artery grafting. Chest 1998; 113 (5): 1285—1289.
2.
Yamagishi T., Ishikawa S., Ohtaki A. et al. Postoperative oxygenation fol
lowing coronary artery bypass grafting. A multivariate analysis of peri
operative factors. J. Cardiovasc. Surg. 2000; 41 (2): 221—225.
20. Landymore R. W., Howell F. Pulmonary complications following
myocardial revascularization with the internal mammary artery graft.
Eur. J. Cardiothorac. Surg. 1990; 4 (3): 156—161.
3.
Дементьева И. И., Чарная М. А., Морозов Ю. А. и др. Факторы рис
ка развития дыхательной недостаточности после операций на серд
це в условиях искусственного кровообращения. Вестн. интенс. те
рапии 2004; 3: 41—43.
21. Shapira N., Zabatino S. M., Ahmed S. et al. Determinants of pulmonary
function in patients undergoing coronary bypass operations. Ann.
Thorac. Surg. 1990; 50 (2): 268—273.
4.
Бунятян А. А., Трекова Н. А., Енгон Г. В. и др. Нарушение оксигени
рующей функции лёгких во время операций на открытом сердце.
Вестник АМН СССР 1990; 12: 8—12.
5.
Мещеряков А. В., Деменьтьева И. И., Соловова Л. Е., Ганиева Д. У. Ар
териальная гипоксемия при операциях на сердце в условиях искус
ственного кровообращения. Вестн. АМН СССР 1997; 5: 36—39.
6.
Higgins T. L., Yared J. P., Paranandi L. et al. Risk factors for respiratory
complications after cardiac surgery. Anesthesiology 1991; 75 (3): A258.
7.
Spivack S. D., Shinozaki T., Albertini J. J., Deane R. Preoperative predic
tions of postoperative respiratory outcome: coronary artery bypass
grafting. Chest 1996; 109 (5): 1222—1230.
8.
9.
Wynne R., Botti M. Postoperative pulmonary dysfunction in adult after
cardiac surgery with cardiopulmonary bypass: clinical significanter and
implications for practice. Am. J. Crit. Care 2004; 13 (5): 384—393.
Gould F. K., Freeman R., Brown M. A. Respiratory complications follow
ing cardiac surgery. Anaesthesia 1985; 40 (11): 1061—1064.
10. Johnson B. D., Beck K. C., Olson L. J. et al. Pulmonary function in patients
with reduced left ventricular function. Chest 2001; 120 (6): 1869—1876.
11. Walthall H., Robson D., Ray S. Do any preoperative variables affect
extubation time after coronary artery bypass graft surgery? Heart Lung
2001; 30 (3): 216—224.
12. Козлов И. А., Баландюк А. Е., Кричевский Л. А. Побудительная спи
рометрия как мера подготовки системы дыхания к искусственной
вентиляции лёгких. Вестн. интенс. терапии 2005; 2: 60—63.
13. Козлов И. А., Хубутия М. Ш., Баландюк А. Е. и др. Побудительная
спирометрия как мера профилактики легочных осложнений при
операциях с искусственным кровообращением. Вестн. трансплан
тологии и искусственных органов 2004; 4: 29—34.
14. Rady M. Y., Ryan T., Starr N. J. Early onset of acute pulmonary dys
function after cardiovascular surgery: risk factors and clinical outcome.
Crit. Care Med. 1997; 25 (11): 1831—1839.
22. Rolla G., Fogliati P., Bucca C. et al. Effect of pleurotomy on pulmonary
function after coronary artery bypass grafting with internal mammary
artery. Respir. Med. 1994; 88 (6): 417—420.
23. Kollel M. H., Peller T., Knodel A., Cragun W. H. Delayed pleuropul
monary complications following coronary artery revascularization with
the internal mammary artery. Chest 1988; 94 (1): 68—71.
24. Bonacchi M., Prifti E., Giunti G. et al. Respiratory dysfunction after
coronary artery bypass grafting employing bilateral internal mammary
arteries: the influence of intact pleura. Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2001;
19 (6): 827—833.
25. Gunnarsson L., Tokics L., Gustavsson H., Hedenstierna G. Influence of age
on atelectasis formation and gas exchange impairment during general
anaesthesia. Br. J. Anaesth. 1991; 66 (4): 423—432.
26. Bezanson J., Deaton C., Craver J. et al. Predictors and outcomes associ
ated with early extubation in older adults undergoing coronary artery
bypass surgery. Am. J. Crit. Care. 2001; 10 (6): 383—390.
27. Wahl G. W., Swinburne A. J., Fedullo A. J. et al. Effect of age and preop
erative airway obstruction on lung function after coronary artery
bypass grafting. Ann. Thorac. Surg. 1993; 56 (1): 104—107.
28. Jin F., Chung F. Minimazing perioperative adverse events in the elderly.
Br. J. Anaesth. 2001; 87 (4): 608—624.
29. Roques F., Nashef S.A., Michel P. et al. Risk factors and outcome in
European cardiac surgery: analysis of the EuroScore multinational
database of 19030 patients. Eur. J. Cardiothorac. Surg. 1999; 15 (6):
816—823.
30. Samuels L. E., Kaufman M. S., Morris R. J. et al. Coronary artery bypass
grafting in patients with COPD. Chest 1998; 113 (4): 878—882.
31. Byrick R. J., Kay J. C., Noble W. H. Extravascular lung water accumula
tion in patients following coronary artery surgery. Can. Anaesth. 1977;
24 (3): 332—345.
15. Kabon B., Nagele A.,Reddy D. et al. Obesity decreases perioperative tis
sue oxygenation. Anesthesiology 2004; 100 (2): 274—280.
32. Gilbert T. B., Barnas G. M., Sequeira A. J. Impact of pleurotomy, contin
ious positive airway pressure and fluid balance during cardiopulmonary
bypass on lung mechanics and oxygenation. J. Cardiothorac. Vasc.
Anesth. 1996; 10 (7): 844—849.
16. Asimakopoulos G., Smith P. L. C., Ratnatunga C. P., Taylor K. M. Lung
injury and acute respiratopy distress syndrome after cardiac surgery with
cardiopulmonary bypass. Ann. Thorac. Surg. 1999; 68 (3): 1107—1115.
33. Козлов И. А., Кричевский Л. А. Модифицированная транспульмо
нальная термодилюция в кардиоанестезиологии и интенсивной те
рапии. Вестн. интенс. терапии 2004; 3: 36—40.
17. Rady M. Y., Ryan T. Perioperative predictors of extubation failure and
the effect on clinical outcome after cardiac surgery. Crit. Care Med.
1999; 27 (2): 340—347.
34. Кричевский Л. А., Баландюк А. Е., Козлов И. А. Внесосудистая вода и
оксигенирующая функция лёгких при операциях с искусственным
кровообращением. Вестн. трансплантологии и искусственных орга
нов 2004; 2: 24—28.
18. Berrizbeitia L. D., Tessler S., Jacobowitz I. J. et al. Effect of sternotomy
and coronary bypass surgery on postoperative pulmonary mechanics:
comparison of internal mammary and saphenous vein bypass grafts.
Chest 1989; 96 (4): 873—876.
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Поступила 16.07.07
203
www.niiorramn.ru
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПОСТРЕАНИМАЦИОННОГО
ВОССТАНОВЛЕНИЯ КРОВООБРАЩЕНИЯ
А. Я. Евтушенко, А. С. Разумов, А. В. Будаев*, П. С. Разумов
ГОУ ВПО Кемеровская государственная медицинская академия,
* Филиал ГУ НИИ общей реаниматологии РАМН, Новокузнецк
Postresuscitative Recovery of Circulation:
Pathogenetic Aspects
A. Ya. Yevtushenko, A. S. Razumov, A. V. Budayev*, P. S. Razumov
Kemerovo State Medical Academy
* Branch of the Research Institute of General Reanimatology, Russian Academy of Medical Sciences, Novokuznetsk
В работе излагаются результаты многолетних экспериментальных исследований системной и региональной гемодина+
мики, выполненных на разных животных (собаки, кошки, крысы) с использованием различных моделей умирания.
Установлено, что восстановление кровообращения у животных, перенесших 5+минутную клиническую смерть, имеет
стадийный характер с первоначальной кратковременной гиперперфузией, сменяющейся гипоперфузией и последую+
щей постепенной нормализацией кровотока. Показано, что в период начальной перфузии происходит перераспреде+
ление потоков крови, в результате которого кровообращение централизуется. Установлено, что избыточная гиперпер+
фузия мозга сопровождается резкой активацией свободнорадикальных процессов, ухудшением неврологического
восстановления и выживаемости животных. Ограничение избыточной гиперперфузии мозга путем временного исклю+
чения части объема циркулирующей крови, а также фармакологическая коррекция реперфузионной активации липо+
пероксидации (фридокс, эмоксипин) существенно улучшают процессы неврологического восстановления и уменьша+
ют постреанимационную летальность. Ключевые слова: перераспределение потоков, реперфузионная активация
липопероксидации, неврологическое восстановление, выживаемость животных.
The paper describes the results of long+term experimental studies of systemic and regional hemodynamics in different
animals (dogs, cats, rats), by using various models of dying. Recovery of circulation in the animals that had experi+
enced 5+minute clinical death has been ascertained to be phasic with primary short+term hyperperfusion changing into
hypoperfusion, followed by a gradual blood flow normalization. In early perfusion, the flows of blood are shown to be
redistributed, causing circulation to be centralized. Excess cerebral hyperperfusion is accompanied by a drastic acti+
vation of free radical processes, deteriorated neurological recovery, and decreased survival. Restriction of excess cere+
bral hyperperfusion via temporary exclusion of a portion of the circulating blood volume, as well as correction of reper+
fusion activation of lipid peroxidation with drugs (fridox, emoxipin) substantially improve the processes of
neurological recovery and lowers postresuscitative mortality. Key words: flow redistribution, reperfusion activation of
lipid peroxidation, neurological recovery, animal survival.
В работе обобщены результаты многолетних эксперимен
тальных исследований сотрудников Кемеровской медицин
ской академии и Филиала НИИ Общей реаниматологии, вы
полненных
с
использованием
различных
моделей
клинической смерти (острая одномоментная и пролонгиро
ванная кровопотеря, электротравма, сдавление грудной клет
ки, отравление угарным газом) на разных животных (собаки,
кошки, крысы). Установлены общие закономерности восста
новления системной гемодинамики и мозгового кровообраще
ния оживляемого организма, механизмы развития и патогене
тическая значимость ранней постреанимационной гипер и
гипоперфузии.
Системная гемодинамика. Первоначально развивающая
ся при возобновлении сердечной деятельности кратковремен
ная гиперперфузия сменяется гипоперфузией и последующей
относительно продолжительной стадией нормализации крово
тока при благоприятном исходе [1]. Механизмы, лежащие в ос
нове постреанимационной гиперперфузии и гипоперфузии,
начинают формироваться в процессе умирания. Вследствие
падения внутрисосудистого гидростатического давления
уменьшается интенсивность транспортных потоков в направ
лении кровьинтерстиций и возрастает резорбция интерстици
204
альной жидкости в кровеносные микрососуды. Это подтверж
дается уменьшением гематокрита, концентрации белка в плаз
ме, интерстициального давления и объемной скорости лимфо
тока. С увеличением продолжительности умирания
(пролонгированная кровопотеря) выраженность этих процес
сов возрастает и увеличивается объем крови, поступающей к
началу клинической смерти в резервуар для кровопускания
[2]. Аналогичные изменения интенсивности и направленности
транссосудистого транспорта (обмена) происходят и при дру
гих вариантах развития терминального состояния. В результа
те с возобновлением кровообращения развивается гиперволе
мия, определенный вклад в развитие которой вносит и
увеличение глобулярного объема. Увеличивается венозный
возврат и, по механизму ФранкаСтарлинга, сердечный вы
брос. При этом не исключается значение других факторов по
вышения эффективности сердечной деятельности, в частности
симпатоадреналовой стимуляции и коронароинотропного ме
ханизма [3—5], однако ведущим является механизм Франка
Старлинга, что подтверждается экспериментами с ограничени
ем венозного возврата в первые минуты после оживления. В
условиях постишемического снижения тонуса периферичес
ких сосудов возрастание сердечного выброса сопровождается
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Обзоры
Влияние коррекции постреанимационных изменений кровообращения и липопероксидации
на окончательные результаты реанимации у животных, перенесших 5+минутную клиническую смерть
от пролонгированной кровопотери
Серии
Всего
Обычное течение ПРП
Выжили
абс.
%
135
43
Усиление мозговой гиперперфузии
Коарктация брюшного отдела аорты
12
1
Ограничение мозговой гиперперфузии
Разгрузка сосудистого русла
64
40
Фармакологическая коррекция липопероксидации
Фридокс
35
15
Эмоксипин
11
7
Коррекция гипоперфузии
Перфторан
33
9
Комбинированная коррекция реперфузии
Ограничение гиперперфузии + перфторан
39
18
увеличением тканевой гемоперфузии. Однако гиперперфузия
достаточно быстро сменяется гипоперфузией, среди факторов
развития которой можно выделить кардиальные и экстракар
диальные.
Первые обусловлены временным угнетением сократи
тельной функции миокарда вследствие воздействия эндоток
сических субстанций, накапливающихся в тканях при разви
тии терминального состояния и поступающих в кровоток при
оживлении [6—9]. Среди экстракардиальных факторов веду
щее значение имеет гиповолемия, обусловленная преоблада
нием процессов экстравазации жидкости и белка над их реаб
сорбцией в кровеносные микрососуды и возвращением в
гемоциркуляцию по лимфатическим сосудам вследствие гене
рализованной венозной гипертензии в первые минуты после
возобновления кровообращения [2]. В результате, определен
ный объем жидкости и белка задерживается в интерстиции, ги
дрофильность и сорбционная способность компонентов кото
рого после перенесенного гипоксического эпизода
повышается. Также происходит перераспределение воды и эле
ктролитов по секторам с увеличением внутриклеточного. Раз
вивается гемоконцентрация, приводящая к повышению вязко
сти крови, что в совокупности с гиповолемией проявляется
уменьшением венозного возврата и, соответственно, сердечно
го выброса. Постепенное восстановление сосудистого тонуса
на этом этапе является дополнительным фактором ограниче
ния тканевой гемоперфузии.
Гиперперфузия развивается практически во всех органах
и тканях, однако различается по интенсивности, времени до
стижения пиковых значений и продолжительности. Вместе с
тем, несмотря на развитие тотальной гиперперфузии, основ
ная часть увеличенного сердечного выброса в течение первых
5—20 мин направляется в наддиафрагмальный сегмент тела
— феномен ранней постреанимационной централизации кро
вообращения. В отличие от известной гиповолемической или
гипокинетической (шок, кровопотеря, сердечная недостаточ
ность), постреанимационная централизация кровообращения
развивается в условиях начальной гиперволемии, увеличен
ного сердечного выброса и сниженного гидравлического со
противления. В экспериментах с количественной и качест
венной модификацией сердечного выброса (адреналин,
фентоламин, временное исключение части крови из циркуля
ции, коарктация брюшного отдела аорты) показано, что из
быточное усиление или ослабление централизации кровооб
ращения негативно сказывается на неврологическом
восстановлении. Исходя из этого, была выдвинута гипотеза,
что существует определенный адаптивный диапазон ранней
постреанимационной гиперперфузии головного мозга, в рам
ках которого обеспечиваются оптимальные условия для вос
становления интегративной деятельности ЦНС после пере
несенного гипоксического эпизода.
Погибли
абс.
%
31,9
92
68,1
8,3
11
91,7
62,5
24
37,5
42,9
63,6
20
4
57,1
36,4
27,3
24
72,7
46,2
21
53,8
Патогенетическая значимость постреанимационной ги+
перперфузии головного мозга. Экспериментальное обоснова
ние разрабатываемой гипотезы включало в себя установление
общих закономерностей ранних постреанимационных измене
ний мозгового кровообращения (тканевой кровоток в коре го
ловного мозга), их сопряженности с изменениями системной
гемодинамики, метаболизмом, восстановлением неврологиче
ского статуса и окончательными результатами реанимации.
Установлено, что ранние постреанимационные изменения
мозгового кровотока независимо от причины и продолжитель
ности умирания имеют общие закономерности, аналогичные с
таковыми, ранее установленными для системной гемодинами
ки [10]. Наиболее тесные корреляционные связи существуют
между изменениями мозгового кровотока и наддиафрагмаль
ной фракцией сердечного выброса, что предопределяет воз
можность контролируемого модулирования мозговой гемо
перфузии посредством модификации сердечного выброса.
Показано, что искусственное увеличение интенсивности и
продолжительности мозговой гиперперфузии с помощью пе
рераспределения сердечного выброса в пользу наддиафраг
мального сегмента (дозируемая коарктация брюшного отдела
аорты) оказывает негативное влияние на полноту и скорость
неврологического восстановления, постреанимационная ле
тальность превышает 90% (см. таблицу).
Таким образом, мозговая гиперперфузия, так же как и си
стемная имеет верхнюю границу, выход за которую сопровож
дается реализацией негативных элементов реперфузии, среди
которых решающими являются чрезмерная активация свобод
норадикальных процессов, «гемодинамический удар» и эндо
токсическая нейро и кардиодепрессия, избыточная экстрава
зация при затрудненном дренаже интерстиция.
Реперфузионная активация перекисного окисления ли+
пидов. Использование нового методического подхода — со
пряженное определение статических (концентрация продук
тов ПОЛ в тканях in vivo) и динамических показателей
(интегральные и дискретные скорости накопления продуктов
ПОЛ в инкубируемых гомогенатах в условиях спонтанного и
индуцированного свободнорадикального окисления) липопе
роксидации в коре и подкорковых структурах головного мозга
позволило выявить следующие закономерности и патогенети
ческую значимость ранних постреанимационных изменений
соотношения про и антиоксидантной активности [11]. При
умирании и в первые минуты после оживления интенсифика
ция свободнорадикальных процессов приводит к быстрому ис
тощению не только антиоксидантного, но и прооксидантного
потенциала — развивается дефицит легкодоступных субстра
тов ПОЛ. В результате к 3му часу после оживления снижает
ся интенсивность свободнорадикального окисления липидов.
В совокупности с повреждающим действием первоначального
избытка продуктов липопероксидации и пероксидационными
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
205
www.niiorramn.ru
изменениями структурнофункциональных компонентов кле
ток, последующее исключение свободнорадикальных реакций
(вследствие дефицита легкодоступных субстратов ПОЛ) из
процессов регуляции запускает механизмы вторичного по
вреждения, приводящие к быстрой гибели нейронов по типу
некроза и/или отсроченной гибели по типу апоптоза.
Ограничение мозговой гиперперфузии. Дальнейшее
обоснование гипотезы о повреждающем характере избыточной
гиперперфузии головного мозга оживляемого организма тре
бовало экспериментальной оценки эффективности ограниче
ния реализации негативных элементов реперфузии. С этой це
лью ограничивали гиперперфузию с помощью временного
(первые 30 минут) исключения из гемоциркуляции части кро
ви (артериальный гемобаростат Уиггерса, АД 100 мм рт. ст.). В
этих условиях сердечный выброс не превышал исходных зна
чений, а наддиафрагмальная фракция и мозговой кровоток
увеличивались не более чем на 25—30% и 45—50% от исходных
значений, соответственно. При обычном течении постреанима
ционного периода (ПРП) сердечный выброс увеличивался на
65%, а наддиафрагмальная фракция и мозговой кровоток — на
140 и 75%, соответственно. Продолжительность мозговой ги
перперфузии уменьшалась от 20—30 до 10—15 минут. Соотно
шение про и антиоксидантной активности изменялось таким
образом, что различия статических и динамических показате
лей липопероксидации к 3у часу по сравнению с исходными
становились минимальными. Уменьшалась генерализованная
венозная гипертензия, в результате чего происходило ограни
чение избыточной экстравазации и улучшался гемодинамиче
ский и лимфатический дренаж интерстиция. Это подтвержда
ется уменьшением ЦВД, нормализацией линейной скорости
гематоинтерстициолимфатической циркуляции меченых
белков, объемной скорости лимфотока и транспорта белка
лимфой по грудному протоку. Улучшалось восстановление ви
димого неврологического статуса и, в конечном итоге, постре
анимационная летальность уменьшалась с 68,1% при обычном
течении ПРП до 37,5% у животных с контролируемым ограни
чением мозговой гиперперфузии.
Фармакологическая коррекция реперфузионной акти+
вации липопероксидации. С целью оценки патогенетической
значимости реперфузионной активации процессов липоперок
сидации осуществляли ее ограничение с помощью одного из
самых мощных ингибиторов ПОЛ фридокса и более «мягкого»
антиоксиданта эмоксипина, которые вводили внутриартери
ально при проведении реанимационных мероприятий из рас
чета 6 и 7 мг/кг. В обоих случаях улучшалось неврологическое
восстановление, а постреанимационная летальность уменьша
лась до 57,1 и 36,4%, соответственно.
Таким образом, избыточная активация липопероксидации
является одним, но не единственным, повреждающим факто
ром ранней постреанимационной гиперперфузии. Предупреж
дение избыточной активации липопероксидации с помощью
контролируемого ограничения гиперперфузии является более
эффективным по сравнению с применением антиоксидантных
препаратов. При ограничении избыточной гиперперфузии
снижается реализация и других повреждающих факторов — ге
нерализованной венозной гипертензии, избыточной экстрава
зации, затрудненного дренажа интерстиция, которые опреде
ляя эффективность метаболического обеспечения клеток,
могут косвенно влиять на соотношение активности компонен
тов про и антиоксидантных систем.
Адаптивный диапазон постреанимационной гиперпер+
фузии и активации липопероксидации. Сравнительный ана
лиз влияния гемодинамической и фармакологической коррек
ции реперфузионной активации липопероксидации на
постреанимационную выживаемость животных показал, что
не только избыточная активация, но и избыточное угнетение
свободнорадикальных процессов в раннем постреанимацион
ном периоде не способствует более быстрому и полноценному
восстановлению жизнедеятельности. Вполне очевидно, что как
для постреанимационной гиперперфузии, так и для реперфу
206
зионной активации липопероксидации имеется определенный
адаптивный диапазон. Однако в отличие от гиперперфузии оп
ределение его количественных границ представляется в насто
ящее время весьма проблематичным вследствие особенностей
показателей, характеризующих соотношение про и антиокси
дантной активности.
В отношении гиперперфузии полученные данные позво
ляют заключить, что параметры адаптивного диапазона пост
реанимационной гиперперфузии головного мозга в определен
ной степени зависят от продолжительности развития
терминального состояния. У животных, перенесших быстрое
умирание (одномоментное смертельное обескровливание), оп
тимальной является гиперперфузия продолжительностью
около 9 минут с пиковым увеличением мозгового кровотока на
55—60% от исходного. Меньшая по продолжительности (менее
3—4 минут) и интенсивности (увеличение менее чем на 40% от
исходного) гиперперфузия оказывается недостаточной для
быстрого устранения последствий ишемических нарушений
метаболизма нервных клеток: замедляется неврологическое
восстановление и животные погибают в разные сроки постреа
нимационного периода. Гиперперфузия продолжительностью
более 20—25 минут при максимальном увеличении мозгового
кровотока более чем в 2 раза от исходного является избыточ
ной — формируются и реализуются негативные элементы ре
перфузии, нарушается неврологическое восстановление и все
животные погибают. У животных, перенесших более продол
жительное умирание (пролонгированная кровопотеря), опти
мальной является более продолжительная гиперперфузия —
около 17 минут при пиковом увеличении мозгового кровотока
на 60—70% от исходного. Недостаточной для быстрого устра
нения последствий перенесенной ишемии оказывается гипер
перфузия продолжительностью менее 6—7 минут, а избыточ
ной — более 30—35 минут при пиковых значениях мозгового
кровотока, аналогичных таковым у животных, перенесших бы
строе умирание.
Таким образом, модулирование ранней постреанимаци
онной гиперперфузии головного мозга в рамках установленно
го адаптивного диапазона является одним из перспективных
способов повышения эффективности реанимационных меро
приятий. Вместе с тем, в отличие от экспериментальных иссле
дований, в клинической практике реаниматологам приходится
иметь дело, как правило, не с гиперперфузией, а с синдромом
низкого сердечного выброса. Поэтому представлялось целесо
образным оценить патогенетическую значимость постреани
мационной гипоперфузии в сравнении с гиперперфузией.
Патогенетическая значимость гипоперфузии. С целью
воздействия на главный патогенетический фактор ранней
постреанимационной гипоперфузии — гиповолемию — осу
ществляли плазмовозмещение растворами различной функ
циональной направленности (плазма, полиглюкин, реополи
гюкин, гемодез, перфторан) через 30—60 минут после
возобновления кровообращения, когда происходило разре
шение гиперволемической ситуации и сердечный выброс
уменьшался до исходных значений и ниже.
Установлено, что нормализация ОЦК предупреждает про
грессирующее уменьшение сердечного выброса, АД, мозгового
кровотока, увеличение гидравлического давления и централи
зации кровообращения, оказывает позитивное гемореологичес
кое действие [3]. Несмотря на общий для всех используемых
растворов саногенетический механизм — плазмовозмещение,
влияние коррекции гипоперфузии на постреанимационную ле
тальность существенно различалось и было менее эффектив
ным по сравнению с ограничением избыточной гиперперфузии.
В частности, при использовании реополиглюкина и перфтора
на, несмотря на купирование гипоперфузии, летальность прак
тически не снижалась. Исходя из этого, была произведена двух
компонентная коррекция постреанимационной реперфузии —
ограничение гиперперфузии (исключение из гемоциркуляции
части крови) с последующей профилактикой гипоперфузии
(инфузия перфторана). Постреанимационная летальность
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Обзоры
уменьшалась от 72,7% (только инфузия перфторана) до 53,4%,
что было меньше, чем при обычном течении постреанимацион
ного периода (68,1%), но больше, чем только при контролируе
мом ограничении мозговой гиперперфузии (37,5%).
Заключение. Таким образом, пусковые патогенетические
факторы постреанимационных повреждений головного мозга
формируются и реализуются в процессе избыточной мозговой
гиперперфузии, сопряженной с увеличением сердечного вы
броса, и характеризуются неконтролируемой активацией ли
попероксидации, транссосудистым перераспределением воды,
приводящим в динамике постреанимационного периода к раз
витию гиповолемии, синдрома низкого сердечного выброса и
мозговой гипоперфузии.
Ограничение избыточной гиперперфузии головного моз
га в рамках адаптивного диапазона является одним из перспек
тивных способов повышения эффективности реанимацион
ных мероприятий при временной остановке кровообращения.
Основные положения разрабатываемой гипотезы под
тверждаются также результатами многолетних эксперимен
тальных и клинических исследований сотрудников ГУ НИИ
Общей реаниматологии РАМН (г. Москва), Омской государст
венной медицинской академии, СанктПетербургского НИИ
Скорой помощи им. проф. И. И. Джанелидзе, Донецкого госу
дарственного медицинского университета, с которыми авторы
поддерживают творческое сотрудничество на протяжении бо
лее 40 лет.
Литература
6.
Шикунова Л. Г. Постреанимационная токсемия и некоторые пути ее
устранения. В кн. Современные проблемы реаниматологии. М.;
1980. 127—134.
7.
Закс И. О., Габриэлян Н. И. Токсическая активность крови в постре
анимационном периоде. В кн.: Итоги и перспективы развития со
временной реаниматологии. М.; 1986. 33.
8.
Долгих В. Т. Повреждение и защита сердца при острой смертельной
кровопотере. Бюл. СО РАМН 2001; 1: 73—81.
9.
Лисаченко Г. В., Подолужная Н. В., Иванова Н. А. и др. Механизмы
развития постреанимационной недостаточности кровообращения.
Скорая мед. помощь 2003; 4: 43—45.
1.
Евтушенко А. Я., Евтушенко С. Я. Сердечный выброс и некоторые
показатели гемодинамики в раннем восстановительном периоде
оживления после смертельной кровопотери у кошек. Патол. физи
ология 1971; 3: 65—67.
2.
Евтушенко А. Я., Разумов А. С., Иванова Н. А. Роль нарушений
транскапиллярного обмена в развитии постреанимационной гипо
волемии. Анестезиология и реаниматология 1987; 1: 50—52.
3.
Долгих В. Т., Русаков В. В., Корпачева О. В., Мордык А. В. Ведущие
патогенетические факторы постреанимационной кардиодепрессии.
В кн.: Теоретические и клинические проблемы современной реани
матологии. М.; 1999. 56.
4.
Шаповалова Н. В., Головин И. А., Таранникова Е. А. и др. Оценка ве
гетативной регуляции при тяжелой черепномозговой травме. В
кн.: Актуальные вопросы комбустиологии, реаниматологии и экс
тремальной медицины. Саранск; 2001. 164—165.
10. Будаев А. В. Тканевой кровоток головного мозга в постреанимаци
онном периоде у животных, перенесших клиническую смерть. Об
щая реаниматология. 2006; 5—6: 79—84.
5.
Гуманенко Е. К., Немченко Н. С., Бадалов В. И. и др. Тяжелая соче
танная черепномозговая травма. Патобиохимическая характерис
тика. Вестн. хирургии 2004; 163 (3): 51—54.
11. Разумов А. С., Евтушенко А. Я. Диагностика и коррекция наруше
ний липопероксидации при терминальных состояниях. Общая реа
ниматология 2006; 5—6: 146—152.
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Поступила 28.05.07
207
www.niiorramn.ru
МЕДИАТОРНЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
ПРИ ОСТРОМ РЕСПИРАТОРНОМ ДИСТРЕСС+СИНДРОМЕ
К. А. Павлов, Е. А. Дубова, О. Д. Мишнёв, А. И. Щёголев
ФГУ Институт хирургии имени А. В. Вишневского Росмедтехнологий, Москва
Mediator Interactions in Acute
Respiratory Distress Syndrome
K. A. Pavlov, Ye. A. Dubova, O. D. Mishnyov, A. I. Shchegolev
A. V. Vishnevsky Institute of Surgery, Russian Agency for Medical Technologies, Moscow
В обзоре литературы освещены вопросы взаимодействия многочисленных медиаторов, являющихся инициаторами и
основными движущими стимулами возникновения и развития острого респираторного дистресс+синдрома. Основные
семейства медиаторов включают цитокины, медиаторы липидного происхождения, компоненты внеклеточного матрик+
са, медиаторы оксидантной и антиоксидантной систем, протеиназы и компоненты системы свертывания. Представите+
ли каждого из указанных семейств играют важную роль на каждом из этапов развития ОРДС: повышение проницаемо+
сти легочных капилляров, хемотаксис нейтрофильных гранулоцитов, макрофагов и лимфоцитов, вторичное
повреждение эндотелиоцитов, легочного эпителия и сурфактанта, возникновение легочной гипертензии, а также раз+
витие легочного фиброза в завершающей стадии ОРДС. Интенсивность клинических проявлений зависит от взаимо+
действия между про+ и противовоспалительными медиаторами, начинающегося на самых ранних этапах их развития.
Отмечена важная роль поиска специфических антагонистов провоспалительных медиаторов и их рецепторов для даль+
нейшего использования в клинической практике и, прежде всего, для разработки новых, более эффективных методов
лечения ОРДС. Ключевые слова: острое повреждение легких, острый респираторный дистресс+синдром, медиаторы.
The review of literature covers the interaction of numerous mediators that are initiators and major motive forces of the occur+
rence and development of acute respiratory distress syndrome (ARDS). The major mediator families include cytokines,
mediators of lipid origin, components of the extracellular matrix, mediators of the oxidative and antioxidative systems, pro+
teinases, and components of the coagulation system. The representatives of each of the above families play an important role
at each developmental stage of ARDS: an increase in the permeability of pulmonary capillaries, chemotaxis of neutrophilic
granulocytes, macrophages, and lymphocytes, secondary damage to endotheliocytes, pulmonary epithelium and surfactant,
occurrence of pulmonary hypertension, and development of pulmonary fibrosis in late+stage ARDS. The intensity of clinical
manifestations depends on the interaction between pro+ and anti+inflammatory mediators, which starts at the earliest stages
of their development. Searches for specific antagonists of proinflammatory mediators and their receptors were noted to be
of importance for further clinical application and, first all, development of more effective treatments for ARDS. Key words:
acute lung injury, acute respiratory distress syndrome, mediators.
За прошедшие годы были проведены многочисленные ис
следования по изучению механизмов развития острого повреж
дения легких (ОПЛ) и острого респираторного дистресссинд
рома (ОРДС). Однако, несмотря на ежегодно возрастающее
число работ, посвященных данной проблеме, некоторые вопро
сы до сих пор остаются окончательно не решенными. К разви
тию вышеуказанных состояний может вести воздействие мно
жества различных по своей природе факторов, каждый из
которых при этом не является специфичным. К сожалению, до
конца не ясно, почему в одних случаях воздействие поврежда
ющего агента ведет к развитию пневмонии, в других — к ОПЛ,
в третьих — к ОРДС. Пролить свет на эти проблемы может де
тальное изучение особенностей межклеточных медиаторопо
средованных взаимодействий как основы процессов поврежде
ния и воспаления легочной паренхимы [1]. В свою очередь,
выяснение характера этих процессов поможет в дальнейшем
использовать их в качестве мишени для терапевтических воз
действий.
Важную роль в патогенезе ОРДС играют многочисленные
медиаторы и их сложные комплексные многоуровневые взаи
модействия [2]. Влияние того или иного медиатора на разви
208
тие и течение указанного синдрома зависит, прежде всего, от
природы химического вещества. Основные медиаторы, участ
вующие в развитии и течении ОПЛ и ОРДС, представлены в
таблице [3].
Цитокины. Ранняя фаза ОРДС характеризуется усилением
синтеза множества различных цитокинов, в частности, фактора
некроза опухоли (ФНО), интерлейкина1 (ИЛ1) и интерлей
кина8 (ИЛ8), повышенная концентрация которых определя
ется, прежде всего, в бронхоальвеолярном лаваже (БАЛ) [4].
Эти цитокины продуцируются преимущественно мононуклеар
ными лейкоцитами, и изза участия в начальных этапах разви
тия воспаления они названы «цитокинами раннего ответа». Ус
тановлено, что концентрация ФНО в сыворотке крови больных
с сепсисом, осложненным развитием ОРДС, коррелирует с вы
раженностью повреждения легочной ткани [5, 6].
Высокие концентрации цитокинов в БАЛ отражают их
повышенную экспрессию клетками, находящимися в воспали
тельном очаге, и, прежде всего, альвеолярными макрофагами
[7]. ИЛ1 секретируется клетками непосредственно в просвет
альвеол и считается более важным провоспалительным аген
том, чем ФНО [8]. Системное высвобождение данных цитоки
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Обзоры
Основные медиаторы, участвующие в патогенезе ОРДС
Семейство медиаторов
Провоспалительные
Противовоспалительные Модулирующие
Оксиданты
Цитокины
OH, O , H O
3
2 2
TNF, IL1, IL8
NO
sTNF R55, sTNF R75,
Il1Ra
Компоненты системы комплемента
Медиаторы липидной природы
C3, C5a
Простагландины, LTB4,
эйкозаноиды, PAF
PAI1, прокоагулянты
Металлопротеиназы,
MMP9, MMP2, эластазы
Компоненты системы свертывания
Протеазы (компоненты внеклеточного
матрикса)
Сурфактант
нов ведет к развитию синдрома полиорганной недостаточнос
ти. При этом, по некоторым данным [9], высокие концентра
ции ИЛ1 связаны с риском летального исхода при ОРДС. Вы
сокие концентрации ИЛ8 в БАЛ пациентов, у которых
впоследствии развился ОРДС, позволяют говорить о возмож
ности использования данного показателя как фактора прогно
за развития ОРДС [10]. Более того, содержание ИЛ8 и связан
ное с ним количество нейтрофильных гранулоцитов в БАЛ
тесно связано с выраженностью повреждения легочной парен
химы и летальностью [11].
В условиях in vivo взаимоотношения между различными ци
токинами регулируются посредством их естественных ингибито
ров, составляющих своеобразные пары: ФНО и растворимые
ФНОрецепторы (TNF sR55 и sR75), ИЛ1 и ИЛ1 рецепторан
тагонист (IL1 Ra), растворимые рецепторы ИЛ1 (IL1sRI и
sRII), ИЛ6 и ИЛ6 растворимый рецептор (IL6sR). В этой свя
зи эффект, являющийся результатом взаимодействия указанных
цитокинов и их антагонистов, более значим по сравнению с эф
фектом, оказываемым ими в отдельности. Повышение количест
ва клеток воспалительного инфильтрата, характерное для всех
фаз ОРДС, также является результатом взаимодействия цитоки
нов, относящихся к семейству хемоаттрактантов. Кроме того, при
ОРДС отмечается повышение концентрации ИЛ8 и эпителиаль
ного активатора нейтрофилов78 (ENA78), стимулирующих по
явление в воспалительном очаге нейтрофильных гранулоцитов, а
также моноцитарного белкахемоаттрактанта1 (MCP1) и мак
рофагального воспалительного белка1а (MIP1a), являющихся
аттрактантами для моноцитов [9].
Часть медиаторов, составляющих большое семейство ци
токинов, относят к противовоспалительным агентам (ИЛ4,
ИЛ10 и ИЛ13). ИЛ10, синтезируемый моноцитами, Т и В
лимфоцитами, способен подавлять продукцию провоспали
тельных цитокинов путем стимуляции синтеза IL1Ra. При
внутритрахеальном введении ИЛ10 животным с искусствен
но вызванным ОПЛ прекращается прогрессирование повреж
дения легочной паренхимы и отмечается обратное развитие
процесса [12]. Также отмечен более высокий уровень леталь
ности в группе пациентов с ОРДС со сниженной концентраци
ей ИЛ10 и IL1Ra в БАЛ [13]. Таким образом, несостоятель
ность противовоспалительного ответа, возникающая в раннюю
фазу ОРДС, связана с более выраженным повреждением ткани
легких и худшим прогнозом.
ИЛ13, синтезируемый Т и Влимфоцитами, способен по
давлять продукцию большинства провоспалительных цитоки
нов, и, что немаловажно, ИЛ10 [14]. Роль таких цитокинов,
как трансформирующий фактор роста β (TGF β) и ИЛ6, в па
тогенезе ОРДС изучена недостаточно, однако исследования в
этом направлении продолжаются. Роль TGF β в регуляции
продукции цитокинов не однозначна. Так, в части эксперимен
тов внутритрахеальное введение данного медиатора в сочета
нии с липополисахаридами клеточной стенки бактерий живот
ным с экспериментально вызванным ОПЛ приводило к
снижению числа нейтрофилов и подавляло прогрессирование
повреждения ткани легких [15]. По другим данным, связыва
ние TGF β его антагонистами предотвращало развитие ОПЛ у
мышей с кровотечением, что свидетельствует о потенциальных
TIMP1
SPA
IL6, TGF β
Проколлаген III типа
провоспалительных и иммуномодулирующих свойствах этого
цитокина [16].
ИЛ6 считается хорошим маркером интенсивности воспа
лительной реакции при сепсисе и полиорганной недостаточно
сти. Однако в настоящее время установлено, что он выступает
скорее в роли модулятора, чем собственно про или противо
воспалительного цитокина. ИЛ6 способен подавлять продук
цию ФНО и ИЛ1, стимулируя при этом синтез некоторых
белков острой фазы [17, 18]. Также показано, что Среактив
ный белок может подавлять или наоборот стимулировать син
тез ИЛ1 и IL1Ra в зависимости о того, на какие клетки он
воздействует [19, 20].
Многочисленные молекулы адгезии делают межклеточ
ные взаимодействия еще более сложными. Так, при внутритра
хеальном введении в эксперименте ФНО и интерферона γ на
блюдается повышение экспрессии внутриклеточных молекул
адгезии1 (ICAM1) клетками легких (преимущественно аль
веолоцитами II типа). В свою очередь, степень инфильтрации
ткани легких нейтрофилами зависит от плотности некоторых
молекул адгезии, в частности ICAM1, на поверхности эндоте
лиоцитов капилляров легких. При ОРДС экспрессия ICAM1,
а также степень воспалительной инфильтрации, значительно
выше по сравнению с контрольной группой [3]. Таким обра
зом, цитокины играют если не ключевую, то очень важную
роль в патогенезе ОРДС. Именно поэтому значение других ме
диаторов будет рассмотрено в контексте их взаимодействия с
цитокинами.
Оксиданты. Свободные радикалы кислорода (OH, О3 и
Н2О2) являются одним из компонентов защитной системы
клеток [21]. Основными продуцентами этих метаболитов при
ОРДС являются нейтрофильные гранулоциты, инфильтриру
ющие легочную паренхиму уже на самых ранних этапах разви
тия синдрома. Неконтролируемая воспалительная реакция,
сопровождающая ОРДС, вызывает чрезмерную продукцию
метаболитов кислорода, становящихся в больших количествах
токсичными для ткани легких [22].
Одновременно при ОРДС отмечается несостоятельность
таких неспецифических антиоксидантных систем, как супер
оксиддисмутаза (СОД), глутатионпероксидаза и каталаза, тог
да как уровень окисленной (неактивной) глутатионпероксида
зы значительно повышен в БАЛ пациентов с ОРДС [13].
Нейтрофильные гранулоциты под воздействием различных
стимулов (прежде всего таких цитокинов, как ФНО и ИЛ1)
способны продуцировать множество свободных радикалов,
воздействующих в конечном итоге на клеточное окружение. В
экспериментах in vitro восприимчивость эндотелиоцитов к су
пероксиданиону и их проницаемость повышаются под воздей
ствием ФНО, который параллельно вызывает снижение кон
центрации глутатиона [23]. Однако ФНО также способен
стимулировать экспрессию генов марганцевой супероксиддис
мутазы, одного из компонентов митохондриальной антиокси
дантной системы клетки, что подтверждает возможность учас
тия данного цитокина в защите клеток от оксидантного
повреждения [24].
Многие цитокины способны стимулировать секрецию
клетками воспалительного инфильтрата и легочной паренхи
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
209
www.niiorramn.ru
мы оксида азота (NO). Показано, что NO может играть роль
антиоксиданта in vitro: снижение продукции супероксиданио
на нейтрофильными гранулоцитами путем прямого воздейст
вия на НАДФН оксидазу, стимулирование выработки эндоте
лиальных антиоксидантов, таких как хемеоксигеназа [25]. В
условиях экспериментальной ишемии NO подавляет адгезию
лейкоцитов к эндотелию и снижает проницаемость сосудов
микроциркуляторного русла [26]. Одной из возможных мише
ней для NO на поверхности эндотелиальных клеток являются
Рселектины. Некоторые медиаторы липидного происхожде
ния влияют на метаболизм оксидантов: тромбоцитарный акти
вирующий фактор (PAF) стимулирует выработку нейтрофиль
ными гранулоцитами супероксид — аниона [27].
Медиаторы липидного происхождения. Медиаторы ли
пидного происхождения (прежде всего, метаболиты арахидо
новой кислоты) принимают важное участие в развитии и тече
нии ОРДС. Необходимо отметить лейкотриен В4 (LTB4),
являющийся потенциальным активатором нейтрофильных
гранулоцитов и, таким образом, играющий важную роль в по
вреждении легочной паренхимы [28]. Данный медиатор вызы
вает отек легких путем повышения сосудистой проницаемос
ти, стимулирует хемотаксис и миграцию нейтрофильных
лейкоцитов, а также приводит к развитию легочной гипертен
зии, оказывая сосудосуживающее действие на мелкие ветви
легочной артерии. Подобные эффекты усиливаются тромбо
цитарным активирующим фактором (PAF), производным ли
пидного компонента клеточных мембран, секретируемым раз
личными клетками как воспалительного инфильтрата
(макрофагами), так и эндотелиоцитами, альвеоцитами, фиб
робластами [29]. Даже незначительные количества PAF, вве
денные в эксперименте животным совместно с липополисаха
ридами клеточной стенки бактерий вызывали развитие
ОРДСподобного состояния, однако при изолированном вве
дении PAF указанные эффекты не отмечались [30]. Концентра
ция PAF значительно повышается в БАЛ у больных с ОРДС.
Показано, что ФНО стимулирует продукцию PAF нейтро
фильными лейкоцитами [21].
Одним из эффектов, оказываемых ФНО, является стиму
ляция синтеза тромбоксана А2 (TBX2), простагландина Е2 и
простациклина. TBX2 и PAF, воздействуя на капилляры лег
ких, вызывают развитие легочной гипертензии, кроме этого,
PAF повышает проницаемость легочных капилляров [32]. Од
новременно PAF стимулирует синтез ФНО Влимфоцитами
[33]. С учетом того, что практически все клетки воспалитель
ного инфильтрата способны одновременно синтезировать и
ФНО и PAF, установить, какой из указанных медиаторов вно
сит основной вклад в развитие начальных этапов воспаления
легочной ткани, достаточно затруднительно. Не до конца ясна
роль PAF и в патогенезе ОРДС: являясь стимулятором выра
ботки нейтрофильными лейкоцитами супероксиданиона и
метаболитов арахидоновой кислоты в процессе их адгезии к
эндотелиоцитам легочных капилляров, он одновременно слу
жит важным компонентом сурфактанта и даже используется в
качестве одной из составляющих заместительной терапии при
респираторном дистресссиндроме новорожденных [27, 34].
Использование режима высокочастотной вентиляции легких
предупреждает избыточное образование PAF и TBX2 по срав
нению с ИВЛ в обычном режиме и, таким образом, ведет к
меньшему повреждению легочной паренхимы [35].
Компоненты внеклеточного матрикса. Внеклеточный
(экстрацеллюлярный) матрикс (ВКМ) — динамичный компо
нент легочной паренхимы, участвующий в осуществлении
функций основными структурными элементами легких. Его
составляющие (коллаген, фибронектин, протеогликаны) явля
ются мишенью для повреждающих факторов при ОПЛ и при
нимают активное участие в развитии воспаления легочной па
ренхимы [36].
Матриксные металлопротеиназы (ММП) и их специфи
ческие ингибиторы, так называемые тканевые ингибиторы ме
таллопротеиназ (ТИМП), считаются основными компонента
210
ми ВКМ, обеспечивающими его целостность, а также играю
щими важную роль в процессах ремоделирования легких при
ОРДС [37, 38]. Такие ферменты, как ММП9 и ММП2 (жела
тиназы массой 92 и 72 кДа, соответственно), синтезируемые
клетками воспалительного инфильтрата или соединительной
ткани выявляются в высоких концентрациях при многих хро
нических заболеваниях легких, идиопатическом фиброзирую
щем альвеолите, саркоидозе. Кроме того, эти ферменты и их
специфический ингибитор ТИМП1 определяются в БАЛ па
циентов с ОРДС [39, 40]. При этом соотношение между ММП9
и ТИМП является более точным критерием степени повреж
дения легочной паренхимы, чем каждый из указанных параме
тров в отдельности [3].
Следует еще раз отметить, что эффекты почти всех воспа
лительных агентов, в том числе цитокинов, во многом опосре
дованы другими медиаторами. Установлено, что действие та
ких медиаторов, как ФНО, ИЛ1 и ИЛ8, прекращается in vitro
в течение нескольких часов, тогда как в организме оно может
продолжаться до нескольких дней. Более того, не только клет
ки воспалительного инфильтрата, но и другие клетки, такие
как фибробласты, альвеолоциты, эндотелиоциты играют важ
ную роль в развитии и исходах воспаления. На продукцию ци
токинов могут влиять и компоненты ВКМ. Так, например, спо
собность макрофагов синтезировать ИЛ1 и ИЛ6 в
экспериментальных условиях напрямую зависит от того, в ка
кой среде они выращиваются. Под действием липополисаха
ридов фибробласты совместно с компонентами ВКМ увеличи
вают продукцию цитокинов, тогда как инертный материал
(пластик или коллаген), наоборот, вызывает снижение клеточ
ной реактивности [41].
Таким образом, такие эффекты ММП, как деградация
ВКМ и пролиферация фибробластов являются результатом
сложных многоуровневых взаимодействий между различными
медиаторами. Активность ММП изменяется под воздействием
таких цитокинов, как ФНО или TGF β, тогда как ИЛ6 спосо
бен стимулировать в экспериментах in vitro синтез ТИМП [39].
ИЛ4 и интерферонγ способны подавлять синтез ММП легоч
ными макрофагами, хотя указанный эффект не был оконча
тельно подтвержден в условиях in vivo [43]. ММП как ключе
вые факторы ремоделирования ВКМ играют важную роль в
позднюю фазу ОРДС, причем их действие тесно связано с фи
бробластами.
Активность ММП зависит не только от присутствия в
тканях их естественных ингибиторов (ТИМП). Стимулирую
щее действие на ММП оказывают и некоторые другие факто
ры ферментной природы: эластаза, катепсин и ферменты сис
темы
свертывания
крови.
Все
они
благодаря
протеолитическому действию стимулируют превращение про
ферментных форм ММП в ферментные, обладающие специ
фической активностью [19, 38].
Отмечено, что в БАЛ больных с ОРДС значительно повы
шается концентрация проколлагена III типа, причем степень
ее повышения коррелирует с риском гибели пациента [39].
Данный белок является продуктом превращения проколлагена
в коллаген и отражает течение процесса ремоделирования ле
гочной паренхимы. Это еще раз подтверждает представление о
том, что компоненты ВКМ являются не статичной, а динамич
ной системой, активно вовлеченной в процессы повреждения и
воспаления легочной паренхимы.
Протеиназы. Фагоцитарные протеиназы (полиморфно
ядерная эластаза, катепсин В) являются важными пусковыми
механизмами развития синдрома полиорганной недостаточно
сти с преимущественным поражением легких [44]. Эффект
указанных ферментов неспецифичен и заключается в протео
лизе таких важных белков как фибрин, компоненты системы
комплемента, иммуноглобулины, белки базальных мембран,
клеточные рецепторы, коллагены. Обусловленное эластазой
повреждение эндотелиоцитов и протеолитическое разрушение
белковых компонентов сурфактанта является важным звеном
патогенеза ОРДС. С другой стороны, эластаза способна инак
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Обзоры
тивировать ФНО и его рецептор. Также необходимо отметить,
что протеолитические процессы инактивируются такими фер
ментами, как α1антипротеиназа и антитромбин III [35].
Компоненты системы свертывания. Легочная гипертен
зия, являющаяся одним из компонентов ОРДС, частично обус
ловлена микротромбами в легочных капиллярах [45]. Их обра
зование может быть связано с повреждением эндотелиоцитов,
однако и коагуляционный каскад сам по себе может выступать
в качестве фактора, повреждающего эндотелиальные клетки и
повышающего сосудистую проницаемость. Установлено, что
концентрация некоторых компонентов коагуляционного кас
када и продуктов деградации фибрина значительно повышена
в ткани легких у больных с ОРДС [46]. Продукты деградации
фибрина способны стимулировать процессы воспаления в тка
ни легких и обеспечивают развитие характерных для ОРДС
морфофункциональных изменений. Местные расстройства си
стемы коагуляции предшествуют внутриальвеолярному на
коплению фибрина при ОПЛ [47].
Воспалительный каскад, запускаемый тканевыми метабо
литами, компонентами бактериальных клеток и другими меди
аторами, вызывает положительный хемотаксис нейтрофиль
ных гранулоцитов, их адгезию, активацию и, в дальнейшем,
дегрануляцию с высвобождением множества факторов, в осо
бенности PAF, активирующего тромбоциты и реакции коагуля
ционного пути свертывания крови. Некоторые протеиназы,
входящие в состав системы деградации фибрина, способны ре
гулировать активность других ферментов. Так, например, ин
гибитор активатора плазминогенаI способен изменять актив
ность некоторых металлопротеиназ путем частичного
протеолиза исходной молекулы профермента с образованием
активной формы энзима [48].
Сурфактант. Сурфактант обладает способностью сни
жать поверхностное натяжение стенки альвеол и, кроме того,
играет важную иммунологическую роль в процессах воспале
ния [49]. Он вырабатывается преимущественно альвеолоцита
ми II типа и состоит из фосфолипидов (преимущественно фо
сфатидилхолина) и специфических сурфактантных белков:
SPA, SPB, SPC и SPD [50, 51]. Способность сурфактанта
снижать поверхностное натяжение зависит как от его фосфо
липидного, так и от белкового компонентов (гидрофобных
белков SPB и SPC).
Фосфолипиды накапливаются в пластинчатых тельцах
альвеолоцитов II типа и, взаимодействуя с белками по мере
высвобождения из клеток, формируют крупные агрегаты, на
зываемые тубулярным миелином. В процессе нормального ды
хательного цикла указанные агрегаты распадаются на более
мелкие фрагменты, причем их способность снижать поверхно
стное натяжение стенки альвеол значительно ниже. Альвеоло
циты II типа захватывают мелкие агрегаты и преобразуют их в
крупные, возвращая в состав сурфактанта. При этом гидро
фильный белок SPA, основной белковый компонент сурфак
танта, играет в этом процессе ключевую роль. Другой гидро
фильный белок, SPD, также важен для нормальной рецирку
ляции фосфолипидов.
Белки SPA и SPB, будучи представителями семейства
коллектина, являются частью местной иммунной системы лег
ких, обладают выраженной антибактериальной активностью,
опсонируя фагоцитоз микроорганизмов альвеолярными мак
рофагами и подавляя апоптоз нейтрофилов [52, 53]. Кроме то
го, эти белки способствуют выведению разрушенных фрагмен
тов легочной ткани из дыхательных путей при ОПЛ [54].
Установлено, что SPA секретируется не только альвеолоцита
ми II типа, но и другими клетками легочной паренхимы, осо
бенно в условиях ее повреждения. В частности, экспрессия SPA
клетками Клара значительно возрастает в условиях гиперок
сии [55].
Количество сурфактанта резко снижено при респиратор
ном дистресссиндроме новорожденных, отражая незрелость
альвеолоцитов II типа. При ОРДС же недостаточность сурфак
танта носит вторичный характер. Повреждение и гибель кле
ток II типа ведет к снижению синтеза и рециркуляции сурфак
танта. Это приводит к накоплению малых агрегатов, снижению
количества функционально активных больших агрегатов и по
вреждению белков сурфактанта [56]. Кроме того, богатый бел
ками экссудат при ОРДС «загрязняет» сурфактант, снижая его
функциональные возможности. При этом в результате повреж
дения клеточных мембран, в частности, токсичными радикала
ми кислорода, в легких больных с ОПЛ значительно повыша
ется соотношение — малые фосфолипиды/фосфатидилхолин.
Благодаря способности подавлять экспрессию SPA, ФНО
воздействует и на это звено патогенеза ОРДС. Установлено,
что блокаторы ФНО могут частично восстанавливать синтез
компонентов сурфактанта альвеолоцитами II типа [53, 57].
Таким образом, выяснение молекулярных основ патогене
за ОПЛ и ОРДС является крайне актуальной проблемой. Не
смотря на то, что с каждым годом в данном вопросе остается
все меньше «белых пятен», практическое использование полу
ченных данных все еще далеко от совершенства [58]. Очень ча
сто эффективность некоторых методов лечения, доказанная
экспериментально, на практике оказывалась невысокой, а по
рой и отсутствовала. С точки зрения современных концепций
патогенеза ОПЛ и ОРДС интенсивность их клинических про
явлений зависит, прежде всего, от взаимодействия между про
и противовоспалительными медиаторами, начинающегося на
самых ранних этапах развития указанных состояний [59].
Следовательно, основное внимание исследователей долж
но быть приковано к поиску специфических антагонистов про
воспалительных медиаторов и их рецепторов для дальнейшего
использования в клинической практике. Клеточные и молеку
лярные методы в сочетании с экспериментальными и клиниче
скими исследованиями, приоритетные направления изучения
патогенеза ОРДС, способны в недалеком будущем привести к
значительному прогрессу в вопросах диагностики (прежде все
го ранней диагностики) и лечения этого синдрома.
Литература
8.
Pugin J., Ricou B., Steinberg K. P. et al. Proinflammatory activity in
bronchoalveolar lavagefluid from ARDS patients: a prominent role for
interleukin1. Amer. J. Respir. Crit. Care. Med. 1996; 153: 1850—1856.
9.
Zimmerman J. J. Understanding another acute respiratory distress syn
drome. Crit. Care Med. 2007; 35 (3): 974—975.
1.
Мишнёв О. Д., Щёголев А. И. Патологическая анатомия ОРДС. В кн.:
Гельфанд Б. Р., Кассиль В. Л. (ред.) Острый респираторный дис
тресссиндром. М.: Литтерра; 2007. 48—67.
2.
Руднов В. А., Левит А. Л., Бутров А. В., Звягин А. А. Эпидемиология
и факторы риска. Там же. 26—28.
3.
Ricou B. Acute lung injury (ALI) and acute respiratory distress syn
drome (ARDS): Mediator network. Intensivmed. 1998; 35: 10—21.
4.
Игнатенко О. В., Проценко Д. Н., Ярошецкий А. И., Гельфанд Б. Р. Вен
тиляторассоциированное повреждение легких. Там же. 114—126.
5.
Marks J. D., BermanMarks C., Luce J. M. et al. Plasma tumor necrosis
factor in patients with septic shock. Mortality rate, incidence of adult
respiratory distress syndrome, and effect of methylprednisolone admin
istration. Amer. Rev. Respir. Dis. 1990; 141: 94—97.
6.
Pierce J. D., Pierce J., Stremming S., Fakhari M. The role of apoptosis in
respiratory diseases. Clin. Nurse. Spec. 2007; 21 (1): 22—30.
7.
Mukhopadhyay S., Hoidal J. R., Mukherjee T. K. Role of TNFalpha in
pulmonary pathophysiology. Respir. Res. 2006; 7: 125.
10. Donnelly S. C., Strieter R. M., Kunkel S. L. et al. Interleukin8 and devel
opment of adult distress syndrome in at risk patient groups. Lancet
1993; 41: 643—647.
11. Terminella L., Sharma G. Diagnostic studies in patients with acute res
piratory distress syndrome. Semin. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2006; 18
(1): 2—7.
12. Mulligan M. S., Jones M. L., Vaporciyan A. A. et al. Protective effects of
IL4 and IL10 against immune complexinduced lung injury. J.
Immunol. 1993; 151: 5666—5674.
13. Donnelly S. C., Strieter R. M., Reid P. T. et al. The association between
mortality rates and decreased concentrations of interleukin10 and
interleukin1 receptor antagonist in the lung fluids of patients with
the adult respiratory distress syndrome. Ann. Intern. Med. 1996; 125:
191—196.
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
211
www.niiorramn.ru
14. Frank J. A., Parsons P. E., Matthay M. A. Pathogenetic significance of
biological markers of ventilatorassociated lung injury in experimental
and clinical studies. Chest 2006; 130 (6): 1906—1914.
37. Киров М. Ю., Недашковский Э. В., Кассиль В. Л., Багдатьев В. Е. Эти
ология и патогенез. В кн.: Гельфанд Б. Р., Кассиль В. Л. (ред.) Ост
рый респираторный дистресссиндром. М.: Литтерра; 2007. 29—39.
15. Ulich T. R., Yin S., Guo K. et al. Intratracheal injection of endotoxin and
cytokines II. Interleukin6 and transforming growth factorbinhibit
acute inflammation. Amer. J. Pathol. (USA) 1991; 138: 1097—1101.
38. Woessner J. F. Matrix metalloproteinases and their inhibitors in connec
tive tissue remodeling. FASEB. J. 1991; 5: 2145—2154.
16. Shenkar R., Coulson W. F., Abraham E. Antitransforming growth factor
b monoclonal antibodies prevent lung injury in hemorrhaged mice.
Amer. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1994; 11: 351—357.
17. Пальцев М. А. (ред.) Введение в молекулярную медицину. М.: Ме
дицина; 2004.
18. Heinrich P. C., Castell J. V., Andus T. Interleukin6 and the acute phase
response. Biochem. J. 1990; 265: 621—636.
19. Пальцев М. А., Иванов А. А., Северин С. Е. Межклеточные взаимо
действия. М.: Медицина; 2003.
20. Miyake Y., Kaise H., Isono K., Koseki H. Protective role of macrophages
in noninflammatory lung injury caused by selective ablation of alveolar
epithelial type II. Cells. J. Immunol. 2007; 178 (8): 5001—5009.
21. Heffner J. E., Repine J. E. Pulmonary strategies of antioxidant defense.
Amer. Rev. Respir. Dis. 1989; 140: 531—554.
22. Ware L. B. Pathophysiology of acute lung injury and the acute respira
tory distress syndrome. Semin Respir. Crit. Care Med. 2006; 27 (4):
337—349.
23. Ishii Y., Partridge C. A., Del Vecchio P. J., Malik A. B. Tumor necrosis fac
tor — a mediated decrease in glutathione increases the sensitivity of
pulmonary vascular endothelial cells to H2O2. J. Clin. Invest. 1992; 89:
794—802.
24. Warner B. B., Burhans M. S., Clark J. C., Wisp J. R. Tumor necrosis factor
— a increases MnSOD expression: protection against oxidant injury.
Amer. J. Physiol. 1991; 260: L296—L301.
25. Motterlini R., Foresti R., Intaglietta M., Winslow R. M. NOmediated acti
vation of heme oxygenase: endogenous cytoprotection against oxidative
stress to endothelium. Amer. J. Physiol. 1996; 270: H107—H114.
26. Kubes P., Granger D. N. Nitric oxide modulates microvascular perme
ability. Amer. J. Physiol. 1992; 262: H611—H615.
27. Hill M. E., Bird I. N., Daniels R. H. et al. Endothelial cellassociated
plateletactivating factor primes neutrophils for enhanced superoxide
production and arachidonic acid release during adhesion to but no
transmigration across IL1 btreated endothelial monolyers. J.
Immunol. (USA) 1994; 153: 3673—3683.
28. Jiang Y., Xu J., Zhou C., Wu Z. Characterization of cytokine/chemokine
profiles of severe acute respiratory syndrome. Am. J. Respir. Crit. Care
Med. 2005; 171: 850—857.
29. Henson P. M., Barnes P. J., BanksSchlegel S. P. Plateletactivation factor:
role in pulmonary injury and dysfunction and blood abnormalities (NHLB
Workshop summary). Amer. Rev. Respir. Dis. 1992; 145: 726—731.
40. Torii K., Iida K. I., Miyazaki Y. et al. High concentrations of matrix met
alloproteinases in bronchoalveolar lavaga fluid of patients with adult
respiratory distress syndrome. Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1997;
155: 43—46.
41. Perez R. L., Roman J. Fibrin enhances the expression of IL1 by human
peripheral blood mononuclear cells. Implications in pulmonary inflam
mation. J. Immunol. 1995; 154: 1879—1887.
42. Lotz M., Guerne P. A. Interleukin6 induces the synthesis of tissue
inhibitor of metalloproteinases1/erythroid potentiating activity
(TIMP1/EPA). J. Biol. Chem. 1991; 266: 2017—2020.
43. Lacraz S., Nicol L., Galvede Rochemonteix B. et al. Suppression of met
alloproteinase biosynthesis in human alveolar macrophages by inter
leukin4. J. Clin. Invest. 1992; 90: 383—388.
44. Jawa R. S. What is new in cytokine research related to trauma. Critical
Care. J. Intens. Care Med. 2006; 21 (2): 63—85.
45. Ventrice E. A., MartiSistac O., Gonzalvo R., Villagra A. Molecular and
biophysical mechanisms and modulation of ventilatorinduced lung
injury. Med. Intensiva 2007; 31 (2): 73—82.
46. FuchsBuder T., De Moerloose Ph., Ricou B. et al. Time course of procoag
ulant activity and ddimer in bronchoalveolar fluid of patients at risk for
or with ARDS. Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1996; 153: 164—167.
47. Medford A. R. L., Millar A. B. Vascular endothelial growth factor
(VEGF) in acute lung injury (ALI) and acute respiratory distress syn
drome (ARDS): paradox or paradigm? Thorax 2006; 61: 621—626.
48. Murphy G., Atkinson S., Ward R. et al. The role of plasminogen activa
tors in the regulation of connective tissue metalloproteinases. In Ann.:
N.Y. Acad. Sci. 1992; 667. 1—12.
49. Pison U., May M., Neuendank A. et al. Host defense capacities of pul
monary surfactant: Evidence for nonsurfactant functions of the surfac
tant system. Eur. J. Clin. Invest. 1994; 24: 586—599.
50. Baudouin S. V. Surfactant medication for acute respiratory distress syn
drome. Thorax 1997; 52: S9—15.
51. Rooney S. A., Young S. L., Mendelson C. R. Molecular and cellular pro
cessing of lung surfactant. FASEB J. 1994; 8: 957—967.
52. Greene K. E., Gardai S., Henson P. M. SPA and SPD inhibit sponta
neous neutrophil apoptosis via activation of the PI3 kinase/AKT.
Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2001; 163: 23.
53. Bellingan G. J. The pathogenesis of ALI/ARDS. Thorax 2002; 57: 540—546.
30. Rabinovici R., Bugelski P. J., Esser K. M. et al. ARDSlike lung injury pro
duced by endotoxin in plateletactivating factorprimed rats. J. Appl.
Physiol. 1993; 74: 1791—1802.
54. Venkitaraman A. R., Hall S. B., Whitsett J. A., Notter R. H. Enhancement
of biophysical activity of lung surfactant extracts and phospholipid
apoprotein mixtures by surfactant protein. Chem. Phys. Lipids. 1990;
56: 185—194.
31. Matsumoto K., Taki F., Kondoh Y. et al. Plateletactivating factor in bron
choalveolar lavage fluid of patients with adult respiratory distress syn
drome. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1992; 19: 509—515.
55. Horowitz S., Watkins R. H., Auten R. L. et al. Differential accumulation of
surfactant protein A, B, and C mRNAs in two epithelial cell types of
hyperoxic lung. Amer. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1991; 5: 511—515.
32. Belperio J. A., Keane M. P., Lynch J. P., Strieter R. M. The role of
cytokines during the pathogenesis of ventilatorassociated and ventila
torinduced lung injury. Semin. Respir. Crit. Care Med. 2006; 27 (4):
350—364.
56. Baker C. S., Evans T. W., Randle B. J. et al. Damage to surfactantspecif
ic protein in acute respiratory distress syndrome. Lancet 1999; 353:
1232—1237.
33. Smith C. S., Parker L., Shearer W. T. Cytokine regulation by plateletac
tivating factor in a human B cell line. J. Immunol. (USA) 1994; 153:
3997—4005.
57. BalibreaCantero J. L., AriasDiaz L., Garcia C. et al. Effect of pentoxi
fylline on the inhibition of surfactant synthesis induced by TNFa in
human type II pneumocytes. Amer. J. Respir. Crit. Care 1994; 149:
699—706.
34. Moya F. R., Hoffman D. R., Zhao B., Johnston J. M. Plateletactivating
factor in surfactant preparations. Lancet 1993; 341: 858—860.
58. Гельфанд Б. Р., Кассиль В. Л. (ред.) Острый респираторный дис
тресссиндром. М.: Литтерра; 2007. 232.
35. Puneet P., Moochhala S., Bhatia M. Chemokines in acute respiratory dis
tress syndrome Amer. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2005; 288:
L3—L15.
59. Гельфанд Б. Р., Игнатенко О. В., Недашковский Э. В., Киров М. Ю.
Инфузионная терапия. Там же. 190—200.
36. Campbell E. J., Senior R. M., Welgus H. G. Extracellular matrix injury
during lung inflammation. Chest 1987; 92: 161—167.
212
39. Elkington P. T. G., Friedland J. S. Matrix metalloproteinases in destruc
tive pulmonary pathology. Thorax 2006; 61: 259—266.
Поступила 02.05.07
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Обзоры
МУТАЦИИ И АНТИМУТАГЕНЫ
В МЕДИЦИНЕ КРИТИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ
В. В. Мороз, С. Г. Смирнова, О. В. Иванова, Г. Г. Порошенко
ГУ НИИ общей реаниматологии РАМН, Москва
Mutations and Antimutagens in Emergency Medicine
V. V. Moroz, S. G. Smirnova, O. V. Ivanova, G. G. Poroshenko
Research Institute of General Reanimatology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Гипоксия, выступающая ведущим звеном всех критических состояний, среди прочих отрицательных последствий
приводит к увеличению частоты мутаций в клетках организма больного. К сожалению, мы не знаем специальных
исследований, посвященных анализу частоты мутаций в половых клетках экспериментальных животных или
человека. Но данные о таковых в соматических клетках появились в различных публикациях более 30 лет тому назад.
В частности, такие явления описаны при острых повреждениях легких и инфарктах миокарда, как у крыс, так и
человека. Но, к сожалению, такие исследования носили спорадический характер. А увеличение частоты
соматических мутаций сказывается на частоте апоптоза, изменении характера иммунологических процессов и,
возможно, даже на факторах канцерогенеза. Процессами мутагенеза можно управлять, модифицируя их частоту с
помощью антимутагенов. Ключевые слова: мутагенез, критические состояния.
Among other negative sequels, hypoxia that is the leading cause of all critical conditions increases the frequency of cell
mutations in the patient. Unfortunately, we do not know whether there are available special studies analyzing the frequen+
cy of mutations in the germ cells of experimental animals or humans. But those in the somatic cells were reported in vari+
ous publications more than 30 years ago. Specifically, such phenomena have been described in acute lung injuries and
myocardial infarction in both rats and man. But these studies have been sporadic. And the increase in the frequency of
somatic mutation affects the incidence of apoptosis, the change in the pattern of immunological processes and, possibly,
even the factors of carcinogenesis. Mutagenetic processes can be managed, by modifying their frequency with antimuta+
gens. Key words: mutagenesis, critical conditions.
Критические состояния характеризуются, прежде всего,
гипоксией, приводящей к нарушениям транспорта электронов
в митохондриях, нарушениям выработки макроэргических со
единений, нарушениями наружных и внутренних мембран, по
вреждениям ядерных структур, усилением процессов апоптоза
[1]. Гипоксия с последующим восстановлением обеспеченнос
ти тканей и органов кислородом вызывают усиление свободно
радикальных процессов.
Многие из этих процессов сопровождаются изменениями
активности ферментов, обслуживающих ДНК, что выражается
в возникновении ошибок ее репликации или прямому повреж
дению структуры (одно и двуцепочечным разрывам), что, в
конечном счете, приводит к формированию мутаций.
Мутации
Определенное значение в формировании мутаций играет
организм, в котором развивается мутационный процесс. Выяс
нилось, что в зависимости от специфики организма, его гено
типа и функционального состояния в момент мутагенеза, по
следний может существенно модифицироваться, вплоть до
полного отсутствия какихлибо фенотипических проявлений.
Организм, в котором осуществляется действие того или
иного мутагена, выступает не только как объект, но и как субъ
ект мутационного процесса. Он может оказывать на этот про
цесс существенное модифицирующее влияние, усиливая его
или, напротив, сводя до незначительных величин.
Токсикокинетика мутагенов позволяет выделить ключе
вые моменты воздействия организма на процесс мутагенеза.
Так, любой мутаген для того, чтобы попасть в организм, должен
пройти через слизистые оболочки желудочнокишечного трак
та, легких, глаз или через кожу. Преодолев этот барьер, он ока
зывается в сосудистом русле, где в большинстве случаев связы
вается с какимлибо из компонентов плазмы, например с одним
из глобулинов, с которым разносится по всему организму.
Такое связывание мутагена с белком плазмы имеет двоя
кое значение: с одной стороны, оно на какоето время «дезак
тивирует» мутаген или его часть, а с другой, на такое же время
защищает мутаген от разрушающих ферментных систем орга
низма, как бы депонируя его.
Достигнув клеткимишени, мутаген должен преодолеть ее
мембрану, что также в большинстве случаев осуществляется с
участием соответствующих клеточных систем (рецепторов,
ионных насосов, ферментов). Оказавшись внутри клетки, му
таген сталкивается с мощной системой ферментов, осуществ
ляющих процессы метаболических превращений ксенобиоти
ков. В процессе превращений мутагена под влиянием этих
ферментов выделяют два этапа. На первом из них образуется
много хинонов, оксидов и прочих высокоактивных свободных
радикалов, на втором — осуществляются процессы конъюга
ции, приводящие к образованию неактивных водораствори
мых соединений. Процесс метаболической активации — важ
ный момент в действии многих мутагенов, без которого их
мутагенное действие не осуществится. Этот класс мутагенов
назван мутагенами, требующими метаболической активации
[2]. Процесс метаболической активации мутагенов осуществ
ляет организм (его ферментные системы), в котором развива
ется мутационный процесс.
Мутаген или его метаболиты, возникшие в результате
действия микросомных ферментов клетки, проникают в кле
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
213
214
Синдром Дауна
Некоторые ломкие сайты хромосом
Диабет
Алкоголизм
Эмфизема
Мышечная дистрофия
Нейродермит
Язвенная болезнь желудка
и двенадцатиперстной кишки
Отек легких (острый)
Хронический остеомиелит
Аутоиммунная в целом
Хронические воспаления в целом
Красная волчанка
Ревматический артрит
Склероз прогрессирующий,
системный, множественный
Язвенный илеоколит Крона
Инфаркт миокарда
Гипертония
Постишемическое состояние
Анемия
Талассемия
Атеросклероз
Эпилепсия
Шизофрения
Болезнь Паркинсона
Болезнь Альцгеймера
Пигментная ксеродерма
Атаксиятелеангиэктазия
Синдром Блюма
Анемия Фанкони
Нормальное
Преждевременное
Ишемия
Аутоиммунной системы,
хронические воспаления
Кардиоваскулярной
системы крови
Старение
Нарушение
нервной системы
Репарации ДНК
Заболевания, сопровождающиеся увеличением уровня свободных радикалов
Прочие
www.niiorramn.ru
точное ядро и вызывают первичные повреждения ДНК. Как только возникают
первичные повреждения ДНК, включаются механизмы ее репарации, стремящи
еся устранить возникший дефект [3]. В тех случаях, когда репарационная систе
ма работает эффективно и безошибочно, первичный дефект структуры ДНК ус
траняется и застраивается. Мутация как таковая не возникает.
Известно, что процессы репарации ДНК контролируются генетически, о чем
свидетельствует наличие наследственных болезней человека, обусловленных му
тациями в генах, контролирующих репарацию ДНК, а также существенных ме
жиндивидуальных различий в уровне повреждений репарации ДНК, вызванных
УФоблучением. Но на процесс репарации ДНК влияют не только генетические,
но и фенотипические факторы, в том числе и ряд заболеваний. Следовательно,
процесс репарации ДНК контролируется генотипическими и фенотипическими
факторами и выступает как одна из точек приложения факторов, модифицирую
щих мутационный процесс.
Мутагенные соединения и их метаболиты, как мутагенные, так и утратив
шие в результате метаболических превращений свою мутагенность, выводятся из
организма. На этом этапе также возможно вмешательство в процесс мутагенеза,
так как мутагенные соединения, задержавшись на какомлибо из этапов выведе
ния из организма, могут вызвать мутации в соответствующих клетках, а немута
генные в процессе выведения из организма могут превратиться в мутагенные под
влиянием ферментов организма или находящихся в нем микроорганизмов. Все
это указывает на то, что на этапе выведения мутагенов также возможны влияния
организма, модифицирующие мутагенное действие.
Следовательно, процесс мутагенеза можно существенно модифицировать в
сторону снижения мутагенных эффектов. Это делает возможным направленный
поиск антимутагенов, так как, согласно нашей концепции, в качестве антимута
генов выступают вещества, действующие в критических точках токсикокинети
ки мутагенов.
Представление о мутациях как внезапных изменениях наследственных
структур сформировалось в первом десятилетии ХХ века вскоре после переот
крытия законов Менделя. Вначале считалось, что существующий, достаточно не
высокий уровень спонтанных мутаций, возникающий в результате какихто
ошибок воспроизведения наследственного материала, остается постоянным и его
нельзя изменить. Потом было открыто мутагенное действие ионизирующих из
лучений, а позднее и химических соединений. Мнение неспециалистов качну
лось в другую сторону: возникло представление о том, что для появления мута
ции нужно какоето сильное внешнее воздействие. О спонтанных мутациях
стали забывать. Но любой внешний фактор можно признать мутагенным лишь в
том случае, если он существенно увеличивает спонтанный уровень мутаций.
Неверно представление о том, что мутации возникают только под влиянием
высокой дозы облучения (доказано, что нет генетически безвредной дозы тако
вого) или химического мутагена. К ним приводят и сбои в обычной жизнедея
тельности организма.
Наибольшие успехи получены в изучении процессов образования в тканях
и органах свободных радикалов. Возможны колебания активности этих жизнен
но необходимых для организма процессов, которые порой достигают такого
уровня, что начинают сказываться на генетическом материале клеток. Это возни
кает в тех случаях, когда излишние свободные радикалы начинают повреждать
непосредственно нуклеиновые кислоты клетки или ее белкиферменты, обеспе
чивающие нормальное функционирование первых.
Так, при попадании в организм болезнетворных бактерий, их начинают фа
гоцитировать полиморфноядерные лейкоциты, образующие при этом повышен
ный уровень свободных радикалов, часть из которых может повреждать генети
ческий аппарат собственных клеток. Отсюда увеличение числа мутаций при
воспалительных заболеваниях.
На основе анализа литературных материалов В. П. Ранчалис и Л. С. Баль
чюнене [4] привели перечень заболеваний, при которых описан увеличенный
уровень свободных радикалов (см. таблицу).
Е. Ю. Москалева с соавторами показали, что уровень способности лимфоци
тов периферической крови к репарации повреждений ДНК колеблется у разных
«практически здоровых» доноров крови [5]. Этой же группе авторов удалось ус
тановить изменение уровня репарации ДНК у больных с неспецифическими за
болеваниями легких [6]. В дальнейшем эти авторы сопоставили уровни репара
ции ДНК с частотой сестринских хроматидных обменов, считающихся
мутационными событиями, у больных с неспецифическими заболеваниями лег
ких [7]. Им удалось показать, что при воспалении легких в лимфоцитах перифе
рической крови больных существенно возрастает частота сестринских хроматид
ных обменов (СХО) при одновременном снижении уровня репарации ДНК. При
этом выяснилось, что проводимая больным антибиотикотерапия еще больше по
вреждала генетические структуры клеток (рис. 1).
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
Обзоры
Рис. 1. Частота СХО в лимфоцитах периферической крови
здоровых лиц (1) и больных неспецифическими заболевани+
ями легких (2 — до лечения, 3 — после антибиотикотерапии).
Рис. 2. Спонтанный репаративный синтез в лимфоцитах пе+
риферической крови здоровых лиц (1), больных пневмони+
ей (2) и больных с острым инфарктом миокарда (3).
В дальнейшем удалось показать, что снижение активнос
ти процессов репарации ДНК имеет место и при специфичес
ких заболеваниях легких (туберкулезе) [8, 9] и у больных хро
ническими вирусными гепатитами [10—12].
Меерсон Ф. З. с соавт. [13] показали в эксперименте на
крысах, что в неишемизированных отделах сердца при экспе
риментальном инфаркте возникают повреждения и последую
щая репарация ДНК, которые могут быть предупреждены бло
кадой βрецепторов и ингибированием ионолом перекисного
окисления липидов (ПОЛ). Авторы объяснили это тем, что
эмоциональноболевой стресс, возникающий при инфаркте
миокарда ведет к активации во всем миокарде ПОЛ и повреж
дению ДНК [14]. При этом у молодых животных репарация
ДНК в миокарде происходит быстро, чем у животных старшей
группы. Позднее другие авторы [15] показали, что поврежде
ния ДНК с последующей их репарацией возникают не только
в миокарде, но и в лимфоцитах периферической крови боль
ных с острым инфарктом миокарда. Это позволяет предполо
жить, что такие нарушения ДНК, являющиеся предпосылкой
мутационных событий, возникают при остром инфаркте мио
карда в клетках многих, если не всех, тканей организма боль
ного. Вероятно, события, приводящие к таким изменениям, но
сят системный характер. Если стать на позицию Ф. З. Меерсо
на о том, что такие нарушения структуры ДНК при инфаркте
миокарда обусловлены возрастанием повышенной наработкой
свободных радикалов в результате эмоциональноболевого
стресса, то так оно и должно быть.
Эти данные позволяют предположить, что одним из не
специфических признаков критических состояний выступает
повреждение генетического аппарата в соматических клетках
больного. У нас нет на сегодняшний день четких данных о ге
нетических повреждениях в половых клетках больных, нахо
дящихся в критических состояниях, эти повреждения должны
сказываться на потомстве. Это очень важная проблема. Важ
ная для популяции, так как возникшие мутации со временем
распространяются по всему сообществу. А это не только меди
цинская, но и социальная сторона проблемы возникновения
мутаций в половых клетках. Но на течении заболевания данно
го больного она не сказывается. Другое дело, мутации, возни
кающие в соматических клетках. Они приводят к нарушениям
функционирования всех внутриклеточных процессов. Отсюда
— усиление процессов апоптоза, нарушения наработки цито
кинов, изменения процессов фагоцитоза и других иммуноло
гических факторов. Поэтому повреждения генетического ап
парата соматических клеток должны сказываться на течении
заболевания и успешности выздоровления больного. Опреде
ление уровня повреждений генетического аппарата соматичес
ких клеток у данного больного может служить одним из про
гностических методов.
Но кроме прогноза перед врачом стоит проблема лечения
заболевания. В этом плане он должен думать о снижении уров
ня поврежденности генетического аппарата соматических кле
ток больных в критических состояниях, то есть об использова
ние антимутагенов.
Не следует забывать, что в основе развития апоптоза ле
жит деградация молекулы ядерной ДНК. Из этого следует, что
все исследования апоптоза у больных в критических состояни
ях косвенно касаются проблемы повреждения ДНК, о чем со
общают ряд авторов [16—18 ].
Проблемы повреждения генетического аппарата клеток
при критических состояниях мы обсуждали и ранее [19] .
В настоящее время возникновение мутации рассматрива
ют не как одномоментное событие, а как процесс, в котором ак
тивно участвуют вне и внутриклеточные механизмы [20, 21].
Антимутагенез
Предположение о возможности снижения уровня мута
ций путем специальных воздействий на организм, подвергаю
щийся действию мутагенов, было выдвинуто на основе изуче
ния подобных процессов у микроорганизмов. Возникло
понятие — антимутагены [22].
В 1984 году было предложено [23, 24] делить антимутаге
ны на десмутагены, разрушающие мутагены до их попадания в
организм, и биоантимутагены, оказывающие воздействие на
мутагены в процессе их токсикокинетики в организме.
Описанные выше этапы превращения мутагенов в орга
низме свидетельствуют о том, что процесс мутагенеза можно
существенно модифицировать в сторону снижения мутаген
ных эффектов, и делает возможным направленный поиск ан
тимутагенов, так как, согласно нашей концепции, в качестве
антимутагенов выступают вещества, действующие в критичес
ких точках токсикокинетики мутагенов. Учитывая такие осо
бенности мутагенеза один из нас предложил усовершенство
ванную классификацию антимутагенов [20], выделяя среди
биоантимутагенов: мембранные; метаболические; связываю
щие свободные радикалы и репарационные антимутагены.
Исходя из представлений о токсикокинетике мутагенов,
эту классификацию можно еще более усложнить, введя поня
тие об антимутагенах, нарушающих транспорт мутагенов по
организму; об антимутагенах, тем или иным способом наруша
ющих взаимодействие мутагенов с клеточными рецепторами; а
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2007, III; 5—6
215
www.niiorramn.ru
также об антимутагенах, ускоряющих вывод мутагенов или их
активных метаболитов из организма [25].
Но при попытках расположить известные антимутагены
согласно предложенной схеме, возникают определенные труд
ности, обусловленные тем, что многие антимутагены оказыва
ются задействованными на нескольких этапах токсикокинети
ки мутагенов и попытки отнести их лишь к одной группе
оказываются субъективными.
При поиске антимутагенов десмутагенного действия при
ходится руководствоваться лишь данными о химической
структуре соответствующего мутагена, чтобы подобрать для
него соответствующий десмутаген. В отношении же биоанти
мутагенов важным моментом для их поиска является знание
токсикокинетики каждого конкретного мутагена. Такие зна
ния позволяют целенаправленно подбирать вещества, которые
могут воздействовать на тот или иной этап токсикокинетики
данного мутагена, снижая выход мутаций.
Можно рассмотреть и другой вопрос: оказывают ли анти
мутагены универсальное действие или для каждого мутагена
нужно подбирать специфический антимутаген. Вероятно, нель
зя дать утвердительные ответы на этот вопрос, не погрешив про
тив истины. Это связано с тем, что мутагены, обладающие сход
ной токсикокинетикой, должны иметь и сходные антимутагены.
Но в то же время многие химические соединения, выступающие
в качестве антимутагенов, оказывают воздействие на ряд этапов
токсикокинетики, да и последняя может быть сходной у ряда
мутагенов. Так, в отношении мутагенов, требующих метаболи
ческой активации, у которых последняя осуществляется оксиге
назами смешанных функций, в качестве антимутагенов высту
пают вещества, угнетающие функцию этих ферментов [26]. Но в
ряде случаев те же вещества выступают в качестве антиоксидан
тов или соединений, активирующих процессы репарации ДНК.
Это расширяет круг мутагенов, по отношению к которым данное
вещество выступает как антимутаген.
На протяжении своего эволюционного развития живой
организм постоянно испытывал воздействие многих мутаген
ных факторов как внешнего, так и внутреннего происхожде
ния. Естественный радиационный фон, химические соедине
ния минерального происхождения, химические воздействия,
исходящие от соседей по экологической нише, свободноради
кальные процессы в ходе нормального метаболизма, инфекци
онные заболевания, механические и термические повреждения
тканей, просто стохастические процессы, которые происходят
в молекулах ДНК при температуре тела, — вот лишь немногие
из мутагенных воздействий, которые испытывают все организ
мы даже в условиях, исключающих загрязнение окружающей
среды химическими вредностями или радионуклидами.
В этих условиях необходимость сохранения постоянства
генетического аппарата требовала создания в организмах специ
ального антимутагенного аппарата, призванного осуществлять
надзор за уровнем мутационных событий. Уже двойная структу
ра молекулы ДНК служит одним из элементов такой системы,
так как две нити труднее повредить, чем одну, и каждая из нитей
служит эталоном для проверки правильности построения дру
гой, матрицей для правильного застраивания поврежденного
участка соседней нити в процессе репарации ДНК.
Важным элементом организменной системы антимутаге
неза выступает система репарации ДНК. Это одна из наиболее
изученных сторон системы антимутагенеза, о ней многое из
вестно.
Видное место в организменной системе антимутагенеза
занимает и индуцибельность многих ферментов, так или иначе
задействованных в процессах мутагенеза. В связи с этим необ
ходимо прежде всего отметить, что индуцибельными являются
ферменты, участвующие в процессах репарации ДНК.
Антимутагенный аппарат организма включает в себя и
иммунную систему не только как механизм устранения клеток,
претерпевших мутационные изменения. Ряд иммунных меха
низмов работает и на более ранних этапах. Например, интер
ферон выступает как активатор процессов репарации ДНК.
216
Известно также, что активность системы цитохромов Р450,
задействованных в процессах метаболической активации мутаге
нов, находится в антагонистических взаимоотношениях с уров
нем иммунной защиты организма [27]. А если это так, то повы
шение уровня иммунных сил организма должно автоматически
снижать активность ферментов, участвующих в метаболической
активации мутагенов, и, следовательно, выступать как антимута
генный фактор по отношению к мутагенам, для которых такая
активация необходима.
В той же публикации показано, что в организме работают
механизмы обратной связи, снижающие уровень цитохромов
Р450 при чрезмерном поступлении из окружающей среды
ксенобиотиков, образующих токсичные метаболиты. Избыток
таких метаболитов отрицательно воздействует на белки орга
низма, в том числе и на цитохромы Р450, снижая их актив
ность. Безусловно, этот механизм работает и по отношению к
мутагенам, выступая одним из составляющих антимутагенной
системы организма.
В качестве еще одной составляющей этой же системы вы
ступают естественные антиоксиданты, имеющиеся в каждом
организме. Если бы таких антиоксидантов не существовало, то
в процессе естественного метаболизма организм разрушал бы
свои структуры постоянно образующимися свободными ради
калами и жизнь не