Профилактика патологического снижения

WWW.MEDLINE.RU ТОМ 8, ГИНЕКОЛОГИЯ, ОКТЯБРЬ 2007
Дата поступления: 02.10.2007
Профилактика патологического снижения минеральной плотности кости у
женщин с гипоэстрогенией медикаментозного генеза
Новикова В. А., Васконян Н. Н
Кафедра акушерства и гинекологии ФПК и ППС КГМУ
(зав. кафедрой – д.м.н., профессор О. К. Федорович), г. Краснодар
Остеопороз
- системное метаболическое заболевание скелета, при котором
отмечено снижением минеральной плотности кости с нарушением её архитектоники,
увеличением риска переломов при неадекватной травме/ физической нагрузке. ОП
занимает равное место с сердечно-сосудистой, дыхательной, онкологической патологией
по причине смертности и инвалидности, считается "безмолвной эпидемией". Поражая в
основном лиц пожилого возраста, приобретает возрастающую распространенность:
увеличение продолжительности жизни приводит к удлинению возрастного интервала, в
течение которого происходит инволюционная потеря костной ткани, возможность риска
возникновения перелома возрастает.
Судить о распространенности ОП в России не представляется возможным из-за
отсутствия доступности точной диагностически и должного внимания к этой проблеме.
Ннапример, среди населения Ярославля и Электростали частота переломов бедренной
кости составила 61-70 случаев не 100тыс. женщин и 40-45 случаев на 100 тыс. мужчин. По
данным, полученным в результате обследования 204 женщин Краснодарского карая в
2002 г. в возрасте от 17 до 55 лет выяснилось, что у 12 %женщин раннего
репродуктивного периода выявлен остеопороз, у 5% позднего репродуктивного и
пременопаузального , ни у одной женщины среднего репродуктивного. Остеопения
выявлена у
35% женщин раннего репродуктивного периода, 31% женщин среднего
репродуктивного
периода,
36%
позднего
репродуктивного
периода
и
29%
пременопаузального периода.
Дефицит эстрогенов, не связанный с процессами старения, обуславливает
увеличение
количества
ремоделирования
кости
участков
в
ремоделирования
сторону
преобладающей
кости,
смещает
резорбции,
процесс
формируется
отрицательный кальциевый баланс, который не всегда обратим. Чрезмерная активность
остеокластов приводит к перфорации трабекул, изменению микроархитектоники костного
скелета, снижает минеральную плотность кости, повышает риск возникновения
переломов.
650
WWW.MEDLINE.RU ТОМ 8, ГИНЕКОЛОГИЯ, ОКТЯБРЬ 2007
Дата поступления: 02.10.2007
Дефицит эстрогенов так же приводит к повышению чувствительности кости к
паратгормону, усилению резорбтивной активности остеокластов при неизменной его
концентрации; понижению уровня кальцитонина, что приводит к угнетению продукции
кальцитриола в почках, следовательно снижению абсорбции кальция в кишечнике;
усилению экскреции кальция с мочой; подавлению гидроксилирования витамина D в
почках; дефициту кальция в костном депо, развитию остеопении и остеопороза.
Учитывая экзогенный путь поступления кальция в организм человека, очевидна
необходимость ежедневного потребления этого микроэлемента с пищей. В разные
возрастные периоды (до формирования пиковой костной массы и после). Наилучшая
кишечная абсорбция кальция наблюдается в предпубертатном периоде – 40%. В таблице 2
указаны суточные нормы потребления кальция у лиц различного пола и возраста .
Один из механизмов снижения плотности кости основывается на снижении
физической активности, т.к. отсутствие преодоления сил гравитации, гиподинамия,
являются мощным стимулом для активации остеокластов (временная иммобилизация,
невесомость, возрастная гиподинамия). Было установлено. Что полный постельный режим
у молодых здоровых людей в течение 4-х месяцев приводит к снижению костной массы на
20 %. Пребывание в постели в течение недели может снизить плотность поясничных
позвонков на 1%.
Убыль трабекулярной кости, которая метаболически более активна, чем
кортикальная, начинается в норме у женщин с 30-35 лет, при этом теряется 0,6-2.4 % в
год. С 40 лет весь костный скелет теряет до 0,4 % в год. Потеря костной плотности
считается физиологичной, если она не превышает 1 стандартного отклонения от
показателя нормы. Снижение костной плотности до 1,0 г/ см 2 считается " пороговой "
величиной, дальнейшее ее снижение чревато развитием переломов.
Согласно
остеопороза
общепринятой
считается
классификации,
ятрогенный
остеопороз,
одним
из
вариантов
возникающий
на
вторичного
фоне
приема
гонадотропинов, глюкокортикоидов, тиреоиддных гормонов, производных фенотиазина и
проч. снижение продукции половых гормонов, мощных анаболиков для формирования
скелета, имея бессимптомное течение, приводит к развитию остеопенического синдрома
(Марова Е.Г., 2003).
Целью
настоящего
исследования
явилась
разработка
системы
ранней
профилактики развития остеопении у женщин с гипоэстрогенией медикаментозного
генеза и адекватной коррекции снижения минеральной плотности кости. Для этого
выполнены следующие задачи: определено исходное состояние минеральной плотности
651
WWW.MEDLINE.RU ТОМ 8, ГИНЕКОЛОГИЯ, ОКТЯБРЬ 2007
Дата поступления: 02.10.2007
кости и активность метаболических процессов костной ткани у женщин репродуктивного
периода
с
эстрогензависимой
гинекологической
патологией;
оценено
влияние
эстрогеносупрессорной терапии на активность метаболических процессов костной ткани;
изучено влияние каждого вида эстрогенсупрессорной терапии на эндокринную регуляцию
репродуктивной системы женщины и динамику развития остеопении; разработан
алгоритм ранней диагностики остеопении на фоне проведения эстрогенсупрессорной
терапии; определена роль различных групп препаратов, корригирующих костный обмен,
на купирование снижения минеральной плотности кости; разработана и внедрена в
гинекологическую
практику
система
профилактики
развития
остеопении
путем
назначения препаратов, нормализующих костный обмен, в зависимости от вида
гипоэстрогении медикаментозного генеза.
Материалы и методы исследования. Выполнено комплексное обследование 80
женщин позднего репродуктивного периода в течение 6 месяцев терапии и 6 месяцев
спустя: 60 женщин на фоне гипоэстрогении медикаментозного генеза и 20 женщин, не
принимающих эстрогеносупрессорную терапию.
Состояние минеральной плотност кости (МПКТ) оценивалось на основании
двухлучевой абсорбциометрии (DEXA), аппарат LUNAR . Определение МПК поясничных
позвонков (L1-L4) и проксимального отдела бедренной кости: шейки бедра (Neck),
большого вертела (Troch), межвертельной области (Inter), зоны Варда (Ward,s) и
проксимального отдела бедренной кости в целом (Total). Согласно Т-критерию
трактовалось состояние МПК: норма при Т-критерии выше -1,0 СО; остеопения при Ткритерии между -1,0 СO и -2,5 СО; остеопороз при
Т-критерии ниже -2,5 СО; тяжелый
остеопороз при
и
Т-критерии
ниже
-2,5
СО
указаниях
на
перенесенный
низкотравматичный перелом.
Статистический анализ проводился при использовании статистическогого пакета
SPSS 15.0, SYSTAT 11.
В зависимости от принимаемого препарата в качестве эстрогеносупрессорной
терапии, сформированы 3 клинические группы.
I группа – 20 женщин, принимающих гестагены
II группа - 20 женщин, принимающих агонисты гонадотропинов
III женщин – 20 женщин, принимающих антагонисты гонадотропинов
В
контрольную
группу
включены
эстрогеносупрессорную терапию
652
20
женщин,
не
принимающих
WWW.MEDLINE.RU ТОМ 8, ГИНЕКОЛОГИЯ, ОКТЯБРЬ 2007
Дата поступления: 02.10.2007
Гинекологическая
патология,
требующая
эстрогенсупрессорной
терапии,
представлена следующим образом: эндометриоз у 5 (25%) женщин I группы, 10 (50%) II
группы, 10 (50%) III группы; миома матки ни у одной женщины I и III групп, у 5 (25%) - II
группы; гиперпластические процессы эндометрия у 11 (55%) женщин I группы, 5 (25%) II группы, 10 (50%) III группы; фиброзно-кистозная мастопатия у 4 (20%) женщин I
группы.
Подтверждая данные многочисленных исследователей, у большого числа женщин
выявлено
значительное
отклонение
в
характере
менструального
цикла
по
гипоменструальному типу: гипоменорея у 6 (30%) женщин I группы , 5 (25%) II группы, 7
(35%) женщин III группы и 2 (10%) женщин IV группы; олигоменорея у 4 (20%) женщин I
группы, 7 (35%) женщин II, III групп, 4 (20%) женщин IV группы. Нарушение
менструальной функции по гиперменструальному типу так же выявлены большого
количества женщин: полименорея у 15 (75%) женщин I и III групп, 13 (65%) женщин II
группы, 2 (10%) женщин IV группы. У женщин с доброкачественными гиперплазиями в
женской репродуктивном периоде нарушения менструального цикла представлены с
большей частотой, чем у женщин контрольной группы (р < 0,05).
У
обследованных
женщин
отмечена
высокая
частота
заболеваний,
способствующих формирования вторичного остеопороза: желудочно – кишечнопеченочного комплекса (у 50% в I группе, 50% во II группе, 55% в III группе и 80% в IV
группе); неврологической патологии в анамнезе: неврозы и неврозоподобные состояния (у
100% в I - III группах и 12% в IV группе); нейроэндокринный синдром выявлен у 25% в I
группе, 20% во II группе, 50% в III группе; отягощенность по онкозаболеваниям у 40% в I
группе, 45% во II группе, 60% в III группе и 10% в IV группе; нарушение функции
щитовидной железы в анамнезе выявлено у 10% в I группе, 30% в III группе и 30.
Согласно Клиническим рекомендациям Российской ассоциации по остеопорозу,
2005 проведено выявление факторов риска по развитию остеопороза и предварительному
определению необходимости дополнительных методов исследования. Минимальный риск
выявлен менее чем у половины женщин всех групп: у 6 (30%) женщин I группы, 8 (40%)
женщин II группы, 5 (25%) женщин III группы, 7 (35%) женщин IV группы. Высокий риск
развития остеопороза согласно тестированию выявлен у 7 (35%) женщин I группы, 10
(50%) женщин II -
IV групп. Высокий риск перелома костей, что является крайне
настораживающим фактором, гипотетически присутствовал у 7 (35%) женщин I группы, 2
(10%) женщин II группы, 5 (25%) женщин III группы, 3 (15%) женщин IV группы. На
основании полученных результатов исследования сформировался прогностически
653
WWW.MEDLINE.RU ТОМ 8, ГИНЕКОЛОГИЯ, ОКТЯБРЬ 2007
Дата поступления: 02.10.2007
неблагоприятный результат. У женщин репродуктивного возраста минимальный риск
развития остеопороза выявлен только у 26 (33%). У 37 (46%) гипотетически отмечен
высокий риск развития остеопороз. У 17 (21%) женщин гипотетически выявлен высокий
риск не только низкой минеральной плотности кости, а её перелома. Таким образом, в
результате исследования выявлена необходимость выяснения состояния минеральной
плотности кости у женщин репродуктивного периода вообще.
Так же выявлен острый дефицит суточного потребления кальция и витамина D с
пищей: суточное потребление кальция выполняется только у 3(15%) женщин I группы, 2
(10%) женщин II группы, 5 (25%) женщин III группы, 5 (25%) женщин IV группы;
суточную норму витамина D получают только 1 (5%) женщина I группы, 3 (15%) женщин
II группы, 6 (30%) женщин III группы, 4 (20%) женщин IV группы.
Верифицирована минеральная плотность костной ткани у всех женщин исходно и
через 12 месяцев наблюдения.
У женщин I группы исходно минеральная плотность кости ни в одном случае не
соответствовала остеопорозу, остеопения выявлена у 8 (40%) женщин; у 12 (60%) женщин
минеральная плотность кости соответствовала нормальным значениям. Через год
наблюдения так же ни у одной женщины не выявлен остеопороз, только у 6 (30%)
Остеопения. На фоне терапии гестагенами в течение 6 месяцев у женщин не только не
уменьшилась минеральная плотность кости, но и выявлена тенденция к её увеличению и
стабильному
состоянию
к
12-му
месяцу
наблюдения.
Отмечено
статистически
достоверное увеличение минеральной плотности кости у женщин I группы (р < 0,01;
Pearson Correlation 0,988). Выявлено благоприятное влияние приема гестаненов в течение
6 месяцев на состояние минеральной плотности, способность гестагенов увеличивать
минеральную плотность кости.
У женщин II группы исходно в 2 (10%) случаев выявлен остеопороз; в 10 (50%)
случае остеопения, в 8 (40%) случаев - норма. Через год наблюдения у 3 (15%) женщин
выявлен остеопороз; в 13 (65%) случае Остеопения, в 4 (20%) случаев минеральная
плотность кости соответствовала норме Отмечено значительное снижение минеральной
плотности кости к у женщин II группы на фоне терапии агонистами Рг-Гн в течение 6
месяцев (р < 0,01; Pearson Correlation 0,981).
У женщин III группы исходно ни в одном случае не выявлен остеопороз; в 8 (40%)
случае Остеопения, в 12 (60%) случаев минеральная плотность кости соответствовала
норме. Через год наблюдения у 1 (5%) женщин выявлен остеопороз; в 8 (40 %) случае
остеопения, в 11 (55%) случаев минеральная плотность кости соответствовала норме.
654
WWW.MEDLINE.RU ТОМ 8, ГИНЕКОЛОГИЯ, ОКТЯБРЬ 2007
Дата поступления: 02.10.2007
Отмечено значительное снижение минеральной плотности кости у женщин III группы (р <
0,01; Pearson Correlation 0,927) не фоне терапии антагонистами гонадотропных гормонов.
У женщин IV группы исходно ни в одном случае не выявлен остеопороз; в 1 (5%)
случае Остеопения, в 19 (95%) случаев минеральная плотность кости соответствовала
норме. Через год наблюдения ни у одной женщины не выявлен остеопороз; в 2 (10 %)
случае Остеопения, в 18 (90%) случаев минеральная плотность кости соответствовала
норме. У женщин IV группы не выявлено отличий в минеральной плотности кости
исходно и через год наблюдения (р ns; Pearson Correlation 0,222). Тем не менее,
заслуживает особенной настороженности наличие у 10% женщин остеопении.
Согласно проведенному исследованию отмечена динамика в показателе костной
резорбции β – cross laps в зависимости от вида эстрогеносупрессорной терапии и её
длительности.
У женщин I группы отмечено снижение уровня β – cross laps через 1 месяц терапии
гестагенами (при p ns r = 0,52, средняя корреляционная связь). К третьему месяцу терапии
показатель β – cross laps вернулся к исходным значениям, к шестому отметилась
тенденция к его снижению (при p ns r = 0,57, средняя корреляционная связь).
Значительная динамика в изменении показателя отмечена между результатами
исследования через 1 и 6 месяцев (р < 0,01; Pearson Correlation 0,666 – высоко значимая
корреляция). То есть, на фоне гипоэстрогении, обусловленной приемом гестагенов,
уменьшается показатель костной резорбции не только в течение терапии, но и в течение
последующих 6 месяцев.
У женщин II группы выявлено повышение показателей
костной резорбции, начиная с 6-го месяца приема агонистоа Рг-Гн, сохраняющееся к 12му месяцу наблюдения, что указывает на продолжающуюся повышенную резорбтивную
активность костной ткани после завершения эстрогеносупрессорной терапии ещё в
течение 6 месяцев.
У женщин III группы отмечена средняя корреляционная связь между показателями
исходными и через 6 месяцев терапии (r = 0,65), и через 12 месяцев (r = 0,59). Таким
образом, на фоне гипоэстрогении, обусловленной приемом антагонистов гонадотропных
гормоном отмечена тенденция к увеличению костной резорбции к 6-му месяце
гипоэстрогении, сохраняющейся с незначительным улучшением спустя 6 месяцев.
У женщин IV группы не выявлено значительных отличий в показателях β – cross
laps исходно и через год (р ns; Pearson Correlation -0,028).
655
WWW.MEDLINE.RU ТОМ 8, ГИНЕКОЛОГИЯ, ОКТЯБРЬ 2007
Дата поступления: 02.10.2007
Необходимо отметить, что у всех групп женщин выявлена тенденция к низкому
уровню
маркера
костного
образования
–
остеокальцина
исходно,
значительно
реагирующего на дефицит женских половых гормонов.
Исходно у женщин I группы уровень остеокальцина соответствовал 9,7375±
0,39149 нг/мл. При этом максимальное значение, 11,89 нг/мл, исходно по группе
соответствовала нижней границе нормы – 11,0 нг/мл. Через 1 месяц терапии гестагенам
отмечена тенденция к увеличению уровня остеокальцина. Значительное увеличение
показателя отмечено между результатами исследования через 1 и 6 месяцев (р < 0,01;
Pearson Correlation 0,693). Следовательно, на фоне гипоэстрогении, обусловленной
гестагенами, выявлено улучшение костного формирования, максимальное к 6-му месяцу
приема гестагенов.
У женщин II группы выявлена тенденция к значительному снижению показателей
остеокальцина по сравнению с нормой как исходно, так и в следствии терапии агонистами
Рг-Гн. Значительная динамика в изменении показателя отмечена между результатами
исследования через 1 и 6 месяцев (р < 0,01; Pearson Correlation -0,456). Таким образом, при
достаточно низком исходно уровне остеокальцина, отмечена тенденция к его уменьшению
на фоне терапии агонистами Гн-Рг, максимально к 6-му месяцу. Спуся 6 месяцев после
завершения приема агонистов Гн-Рг уровень остеокальцина соответствовал норме,
однако, в нижнем её диапазоне.
У женщин III группы значительная динамика в изменении показателя отмечена
между результатами исследования исходно и через 1 месяц (р < 0,05; Pearson Correlation
0,527); через 1 и 12 месяцев (р < 0,05; Pearson Correlation 0,468). Таким образом, на фоне
приема
антагонистов
гонадотропных
гормонов
выявлена
тенденция
к
уровня
остеокальцина, то есть угнетение костного формирования с 1-го месяца гипоэстрогении,
усиливающаяся к 6-му месяцу терапии, сохраняющаяся спустя 6 месяцев.
У женщин IV группы не выявлено значительных отличий в показателях
остеокальцина исходно и через год (р ns; Pearson Correlation 0,118). Однако, у женщин без
состояния гипоэстрогении в репродуктивном периоде выявлена низкая активность
процессов формирования кости.
В результате проведенных исследований отмечена зависимость между уровнем
кальцийрегулирующих гормонов – кальцитонина и паратгормона – от состояния
гипоэстрогении, её длительности.
При исследовании уровня кальцитонина просматривается влияние не только
гипоэстрогении на его уровень, но и метод формирования гипоэстрогенонго состояния.
656
WWW.MEDLINE.RU ТОМ 8, ГИНЕКОЛОГИЯ, ОКТЯБРЬ 2007
Дата поступления: 02.10.2007
У женщин I группы выявлена значительная динамика в изменении уровня КТ
исходно и через 1 месяц (р < 0,01; Pearson Correlation 0,921), исходно и через 6 месяцев (р
< 0,01; Pearson Correlation 0, 589); через 1 месяц и 6 месяцев (р < 0,05; Pearson Correlation
0, 490). Очевидно, что на фоне приема гестагенов с первого месяца отмечена тенденция к
улучшению процессов формирования костной ткани, поддерживаемых кальцитонином.
У женщин II группы выявлена динамика в изменении уровня КТ через 1 и 6 месяц
(р < 0,05; Pearson Correlation 0,506); и через 1 месяц и 12 месяцев (р < 0,05; Pearson
Correlation-0, 473). То есть на фоне терапии антагонистами гонадотропных гормонов
отмечена тенденция к подавлению процессов формирования костной ткани к 6-му месяцк
терапии, сохраняющаяся 6 месяцев спустя.
У женщин III группы, на фоне гипоэстрогении, обусловленной антагонистами
гонадотропных гормонов, определяется тенденция к угнетению костного формирования к
6-му месяцу. Спустя 6 месяцев уровень кальцитонина соответствовал исходным
значениям, что говорит о восстановлении нормальной регуляции костного метаболизма со
стороны кальцитонина.
У женщин IV группы не выявлено значительных отличий в показателях
кальцитонина исходно и через год (р ns; Pearson Correlation 0,366 ).
У обследованных женщин уровень ПТГ отличался в зависимости от наличия
гипоэстрогении, типа терапии, длительности гипоэстрогении. У женщин I группы
отмечена тенденция к незначительному снижению уровня ПТГ к 1-му месяцу лечения, что
свидетельствует о подавлении резорбтивных процессов в костной ткани. У женщин на
фоне гипоэстрогении, обусловленной гестагенами, не нарушаются грубо эндокринные
взаимоотношения, что подтверждается, в частности, поддержанием уровня ПТГ в
пределах нормы.
У женщин II группы на фоне приема агонистов Рг-Гн отмечено увеличение уровня
ПТГ с 1-го месяца терапии до 6-го, превышение в ряде случаев его уровня выше нормы,
что способствует усилению резорбтивных процессов в кости.
У женщин III группы выявлены значительные отличия в показателях паратгормона:
исходно и через 1 месяц (р < 0,05, Pearson Correlation 0,491); через 3 и через 6 месяцев (р;
< 0,05, Pearson Correlation 0,589). Как и во II группе, у женщин III группы выявлена
тенденции к увеличению уровня ПТГ, начиная с 1-го месяца терапии, сохраняющаяся к 3му и 6-му месяцу, что способствует усилению процессов резорбции кости.
У женщин IV группы
не выявлены значительные отличия в показателях
паратгормона в течение 12 месяцев (р ns, Pearson Correlation 0,068).
657
WWW.MEDLINE.RU ТОМ 8, ГИНЕКОЛОГИЯ, ОКТЯБРЬ 2007
Дата поступления: 02.10.2007
Таким образом, у женщин I, II, IV групп не выявлено значительного изменения
уровня кальция в крови в зависимости от гипоэстрогении, метода её формирования,
длительности. У женщин III группы отмечена тенденция к уменьшению уровня кальция
крови к 3-му месяцу гипоэстрогении. Необходимо выделить, что в течение всего
исследования показатели кальция крови соответствовали норме, что свидетельствует о
полноценной регуляции постоянного уровня кальция в крови у женщин репродуктивного
периода.
Вероятно,
гипоэстрогения
медикаментозного
генеза,
влияющая
на
кальцийрегулирующие факоры, напрягает механизмы, определяющие гомеостаз кальция в
кровяном русле, не допускающие как состояния гипокальциемии, так и гиперкальциемии.
Выяснилось,
что
при
гипоэстрогении,
обусловленной
гестагенами,
просметривается тенденция к увеличению ионизированного кальция крови к 6-му месяцу,
сохраняющаяся 6 месяцев спуся. На фоне приема антагонистов гонадотропных гормонов
наоборот отмечена тенденция к уменьшению уровня ионизированного кальции. Таким
образом,
в
отличие
от
уровня
кальция
крови
выявлены
колебания
уровня
ионизированного кальция крови у обследованных женщин. Однако изменения в уровня
ионизированного кальция выявлены как при гипоэстрогении, так и без неё. Значительная
необходимость поддержания уровня ионизированного кальция в кровяном русле в
диапазоне нормы объясняется напряжением кальцийрегулирующих механизмов.
Исследование уровня кальция, выделяемого с мочой, представило значительные
зависимости от наличия и длительности гипоэстрогенного состояния.
У женщин I группы выявлены достоверныестатистические отличия между уровнем
кальция мочи через 3 и 6 месяцеv (р < 0,01; Pearson Correlation 0,639); между 1 и 12
месяцем (р < 0,01; Pearson Correlation -0,577).
У женщин II группы выявлены значительные отличия между уровнем кальция
мочи через 1 и 3 месяцев (р < 0,01; Pearson Correlation 0,701); между 1 и 12 месяцем (р <
0,05; Pearson Correlation 0,494).
У женщин III группы выявлены достоверные статистические отличия между
уровнем кальция мочи через 1 и 3 месяцев (р < 0,05; Pearson Correlation 0,538); между 3 и
6 месяцем (р < 0,01; Pearson Correlation 0,614).
У женщин IV группы выявлены значительные отличия между уровнем кальция
мочи через 3 и 6 месяцев (р < 0,01; Pearson Correlation 0,639); между 6 и 12 месяцем (р <
0,01; Pearson Correlation -0,609).
Таким образом, уровень кальция, выделяемого с мочой, варьирует у женщин
репродуктивного периода как при гипоэстрогениии, так и без неё. Безусловно, отмечена
658
WWW.MEDLINE.RU ТОМ 8, ГИНЕКОЛОГИЯ, ОКТЯБРЬ 2007
Дата поступления: 02.10.2007
тенденция к уменьшению его потери на фоне приема гестагенов и увеличение на фоне
приема агонистов Рг-Гн. Тем не менее, у женщин IV группы отмечена тенденция к
увеличению уровня кальция без эстрогеносупрессорной терапиидо 3-го месяца
наблюдения, со значительным снижением к 6-му и 12 –му месяцу, что может объясниться
повышенному вниманию обследуемых женщин к проблеме остеопороза, проведенной
разъяснительной работе по рациональному питанию и адекватной физической нагрузке,
что и привело к нормализации кальциевого обмена.
Следовательно, в результате проведенного исследования у женщин позднего
репродуктивного периода на фоне гипоэстрогении медткаментозного генеза и без неё
выявлено:
наличие низкого исходно показателя минеральной плотности кости: остеопороз у
2%, остеопения у 33% (рис.),
тенденция к низкому уровню костного образования;
уменьшение показателя костной резорбции на фоне приема гестагенов не только в
течение терапии, но и в течение последующих 6 месяцев;
повышение показателей костной резорбции, начиная с 6-го месяца приема
агонистоа Рг-Гн, сохраняющееся к 12-му месяцу наблюдения, что указывает на
продолжающуюся
повышенную
резорбтивную
активность
костной
ткани
после
завершения эстрогеносупрессорной терапии ещё в течение 6 месяцев;
на фоне гипоэстрогении, обусловленной приемом антагонистов гонадотропных
гормоном отмечена тенденция к увеличению костной резорбции к 6-му месяце
гипоэстрогении, сохраняющейся с незначительным улучшением спустя 6 месяцев;
минимальный риск развития остеопороза у 26 (33%); высокий риск развития
остеопороза у 37 (46%); высокий риск перелома кости у 17 (21%) женщин;
дефицит алиментарного поступления кальция и витамина D.
Следуя Клиническим рекомендациям Российской ассоциации по
остеопорозу,
2005, для проведения патогенетической коррекции низкого уровня минеральной
плотности кости (остеопении и остеопороза) было решено применять препараты, вопервых, подавляющие костную резорбцию, улучшающие костное формирование; вовтоорых, допустимые к применению у всех женщин, независимо от имеющейся
экстрагенитальной патологии. Например, нейроэндокринный синдром выявлен у 19
(24%); нарушение функции щитовидной железы в анамнезе выявлено у 8 (1%); в- третьих,
отвечающие опорными пунктами
эффективного
лечения со стороны
комплаентности (соблюдению терапевтического режима), приверженности.
659
пациента:
WWW.MEDLINE.RU ТОМ 8, ГИНЕКОЛОГИЯ, ОКТЯБРЬ 2007
Дата поступления: 02.10.2007
Препараты выбора: КОК, бисфосфонаты, препараты кльция и витамина D.
КОК являются универсальной группой препаратов, одновременно угнетающих
костную
резорбцию
и
стимулирующими
костное
формирование,
являются
комбинированные оральные контрацептивы КОК. Так же у женщин с гипоэстрогенией
медикаментозного
нефизиологическую
Длительное
генеза
КОК
гиперплазию
применение
КОК
оказывают
антипролиферативный
в
женской
органах
обеспечивает
эффект
репродуктивной
на
системы.
эстрогензависимых
подавление
пролиферативных процессов вплоть до полной регрессии. Лечение проводится 6-12
месяцев, предпочтение отдается низко- и микродозированным препаратам (профилактика
тромбофилических осложнений). Ярина (этинилэстрадиол 0,03 мг, дроспиренон 3 мг) –
высокоэффективный ОК с индексом Перла 0,07, предоставляющий стабильный вес.
Дроспиренон – прогестаген нового класса – производное спиронолактона с уникальными
антиминералокортикоидными
свойствами:
препятствует
гидратации
тканей,
обусловленную эстрогенами, обладает антигипертензивным эффектом у женщин с мягкой
гипертензией, не оказывает влияния на уровень АД у женщин с нормо и гипотонией,
обеспечивает стабильный вес.
С
целью
эффективного
восстановления
использовался препарат группы бисфосфонатов -
минеральной
плотности
кости
Бонвива (Ибадронат), бисфосфонат
последнего поколения, в дозе 150 мг, однократный прием в месяц, длительность приема 6
месяцев. Бонвива обеспечивает: снижение риска переломов позвонков на 62%; стойкое
снижение риска позвоночных переломов на 59% через 1, 2 и 3 года лечения; снижение
риска внепозвоночных переломов на 69% в группе повышенного риска у пациенток с
тяжелым остеопорозом. Результаты повышения МПК при приеме Бонвивы 1 раз в месяц
выше, чем при ежедневном приеме. Однократный прием препарата объясняет
исциплинированность, приверженность пациентов в выполнении рекомендаций врача, и,
следовательно, наиболее благоприятном исходе лечения. Прием препарата Бонвива
(Ибадронат) в дозировке 150 мг 1 раз в месяц в течение полугода предотвращает
критическое снижение МПК ниже нормы, усугубление остеопении и остеопороза
значительно улучшает прогноз качества жизни в постменопаузе.
У женщин при снижении минеральной плотности кости необходима компенсация
отрицательного кальциевого баланса. Необходимым компонентом профилактики и
лечения снижения минеральной плотности кости является восполнение дефицита кальция
и витамина D в суточном рационе.
660
WWW.MEDLINE.RU ТОМ 8, ГИНЕКОЛОГИЯ, ОКТЯБРЬ 2007
Дата поступления: 02.10.2007
Применение комбинированных препаратов кальция и витамина D восполняет
суточную потребность, позволяют подавить повышенную резорбтивную активность
костной ткани, предотвратить развитие остеопении и остеопороза.
Наибольшее
количество элементарного кальция на 100 г соли содержится в
карбонате кальция. Суточную норму и кальция и витамина D (1000 мг кальция и 800 МЕ
витамина D) обеспечивает прием препарата Ideós® (Карбонат кальция 1250 мг, что
соответствует 500 мг элементарного кальция; витамин D3 (холекальциферол) 400 МЕ),
назначался по 2 таблетки в сутки. Комбинация кальция и витамина D необходима при
лечении
остеопороза
с
использованием
КОК,
ЗГТ,
бисфосфонатов,
препаратов
кальцитонина, селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов.
Предупреждение будущих переломов это не только вопрос остановки потери
кости, увеличения костной массы и улучшения ее качества, но также и уменьшения риска
падений. Важное значение в профилактике потери костной ткани является адекватная
физическая нагрузка на костный скелет. Всем женщинам назначался курс физических
упражнений, направленных на улучшение мышечной тяги на костную ткань и
предотвращение переломов костной ткани.
Лечебная тактика основывалась на состоянии минеральной плотности кости: норма
/ остеопения/ остеопороз. По результатам денситометрии, проведенной через 12 месяцев
наблюдения все женщины распределены следующим образом: у 4 (5%) выявлен
остеопороз, у 29 (38%) – остеопения, у 47 (57%) – норма. Таким образом, женщинам с
остеопорозом и остеопенией назначена терапия, направленная на подавление костной
резорбции и стимуляции костного формирования.
Препаратом выбора у 28 женщин явился препарат КОК (Ярина - этинилэстрадиол
0,03 мг, дроспиренон 3 мг) по контрацептивной схеме в течение 6 месяцев. У 5 женщин не
представилось возможным назначить КОК в связи с наличием либо противопоказаний
(подозрение на злокачественные новообразования, заболевания печени, тромбофлебит в
стадии обострения, язвенная болезнь в стадии обострения, миома матки более 12 недель
беременности). Поэтому 10 женщинам (2 женщины с остеопорозом (Т-критерий: -2,7±
0,1) и 8 женщин с остеопенией (Т- критерий: -2,0750 ± 0,0590)) для восстановления
минеральной плотности кости назначен препарат Бонвива (1,5 мг 1 раз в месяц в течение 6
месяцев).
Учитывая дефицит алиментарного поступления кальция и витамина D, всем
женщинам назначен препарат Ideós® (Карбонат кальция 1250 мг, холекальциферол 400
МЕ) в течение 6 месяцев.
661
WWW.MEDLINE.RU ТОМ 8, ГИНЕКОЛОГИЯ, ОКТЯБРЬ 2007
Дата поступления: 02.10.2007
Всем женщинам назначался курс физических упражнений, направленных на
улучшение мышечной тяги на костную ткань и предотвращение переломов костной ткани.
В результате проведенной патогенетической терапии патологического снижения
минеральной плотности кости выявлена значительная положительная динамика (табл.).
В результате применения
препарата «Ярина» у женщин всех групп выявлено
статистически достоверное увеличение минеральной плотности кости: у женщин I группы
Т-критерий увеличился с (-1,7439) ± 0,2375 до 0,648309 ± 0,73945 (р < 0,01), у женщин II
группы с (-1,9533) ± 0,2596 до 0,768354 ± 0,85338 (р < 0,01), у женщин III группы с (1,6995) ± 0,2138 до 0,438722 ± 0,51283 (р < 0,01), у женщин IV группы с (-0,15) ± 0,3411
до 0,327638 ± 0,63892 (р < 0,05).
Таким образом выяснилось, что применение КОК «Ярина» в течение 6 месяцев
приема после гипоэстрогении медикаментозного генеза способствует не только
восстановлению, но и значительному увеличению минеральной плотночти кости у
женщин позднего репродуктивного периода.
Достоверно значимое увеличение минеральной плотности кости выявлено и у
женщин, применявших Бонвиву. У женщин II группы с (-2,875) ± 0,4349 до 0,3882 ±
0,2242 (р < 0,01), у женщин III группы с (-2,4875) ± 0,4995 до 0,1873 ± 0,5354 (р < 0,01).
Значит, применение Бонвивы в течение 6 месяцев привело к достоверно значимому
увеличению минеральной плотности кости у женщин позднего репродуктивного периода.
Применение Ideós®в моно – режиме у женщин I – III групп не привело к
изменению минеральной плотности кости. У женщин IV группы отмечено статистически
достоверное увеличение минеральной плотности кости (р < 0,05). Следовательно,
применение суточного количества кальция и витамина D у женщин позднего
репродуктивного периода без проведения эстрогеносупрессорной терапии, приводит к
увеличению
минеральной
плотности
кости.
У
женщин,
которым
проводилась
эстроегеносупрессорная терапия применение препаратов кальция и витамина D в
монорежиме не приводят к статистически достоверному увеличению минеральной
плотности кости.
Необходимо отметить, что у женщин I – III групп даже спустя 6 месяцев после
завершения эстрогеносупрессорной терапии и женщин IV группы отмечен уровень
остеокальцина, приближенный к нижней границе нормы. На фоне применения Ярины у
женщин I – III групп выявлена тенденция к увеличению уровня маркера костного
формирования к 12 – му месяцу наблюдения после приема КОК в течение 6 месяцев (р <
0,05). У женщин IV группы статистически значимого увеличения данного показателя не
662
WWW.MEDLINE.RU ТОМ 8, ГИНЕКОЛОГИЯ, ОКТЯБРЬ 2007
Дата поступления: 02.10.2007
выявлено (р ns), что может объясниться статистически не репрезентативностью группы (2
человека).
Таким образом, применение КОК (Ярина) у женщин, которым проводилась
эстрогеносупрессорная терапия, приводит к уислению процессов костеобразования к 12 –
му наблюдения после приема КОК в течение 6 месяцев.
На фоне приема Бонвивы у женщин II и III групп достоверно значимое увеличение
маркера костного формирования выявлено к 12 – му наблюдения после приема препарата
в течение 6 месяцев у женщин II группы (р < 0,05). У женщин III группы выявлена
средняя корреляционная связь между исходными данными и через 12 мес. наблюдения (r
= 0,65). Значит, применение Бонвивы в течение 6 месяцев способсбвует увеличению
уровня маркера костного формирования спустя 6 месяцев после лечения.
Применение Ideós®в моно – режиме у женщин всех групп не приводит к
достоверно значимому увеличению уровня остеокальцина.
Применение Ярины у женщин всех групп привело к снижению уровня маркера
костной резорбции - β- crosslaps. Так, у женщин I и II групп снижение уровня β- crosslaps
начинается уже к 6-му месяцу приема КОК (р < 0,05 и р < 0,01 соответственно). У
женщин I – III групп отмечено значительное статистически достоверное снижение уровня
β- crosslaps в течение последующих 6 месяцев наблюдения (р < 0,01). У женщин IV
группы достоверно значимое изменение маркера костной резорбции отмечено к 12 – му
месяцу наблюдения, то есть спустя 6 месяцев от завершения приема КОК.
На фоне приема Бонвивы у женщин III группы так же отмечено снижение уровня
β- crosslaps (р < 0,05 ) к 6 –му месяцу приема препарата. Спустя 6 месяцев отмечено
снижение уровня β- crosslaps у женщин II группы (р < 0,05) и женщин III группы в
большей степени (р < 0,01).
Применение Ideós®в моно – режиме у женщин всех групп не приводит к
достоверно значимому уменьшению уровня β- crosslaps.
Выводы. У женщин позднего репродуктивного периода отмечена тенденция к
снижению минеральной плотности кости. Гипоэстрогения медикаментозного генеза
отражается на состоянии минеральной плотности кости: длительный прием (не менее 6
месяцев) агонистов
Гн-РГ и антагонистов гонадотропных гормонов способствуют
снижению МПК.
Применение гестагенов не только не снижают МПК, но и увеличивают её.
Прогестерон может представлять альтернативой эстрогенам, особенно у женщин с
доброкачественными гиперплазиями в женской репродуктивной системе. Некоторое
663
WWW.MEDLINE.RU ТОМ 8, ГИНЕКОЛОГИЯ, ОКТЯБРЬ 2007
Дата поступления: 02.10.2007
сродство
к
глюкокортикоидным
рецепторам
способно
обеспечить
эффективную
профилактику снижения МПК при стероидном остеопорозе. Отмечена эффективность
применения прогестерона на восстановление трабекулярной кости и стабилизирующее
влияние на кортикальную у больных с остеопорозом.
Перед проведением консервативного лечения гиперпластических процессов у
женщин позднего репродуктивного периода рекомендуется исследование минеральной
плотности кости. При состоянии МПК, ниже нормальных значений, необходимо
проведение лечения по восстановлению костной ткани.
У женщин при снижении минеральной плотности кости необходима компенсация
отрицательного кальциевого баланса. Необходимым компонентом профилактики и
лечения снижения минеральной плотности кости является восполнение дефицита кальция
и витамина D в суточном рационе. Применение комбинированных препаратов кальция и
витамина D восполняет суточную потребность, позволяют подавить повышенную
резорбтивную активность костной ткани, предотвратить развитие остеопении и
остеопороза. Суточную норму и кальция и витамина D (1000 мг кальция и 800 МЕ
витамина D) обеспечивает прием препарата Ideós® (Карбонат кальция 1250 мг,
холекальциферол 400 МЕ). Комбинация кальция и витамина D необходима при лечении
остеопороза с использованием КОК, ЗГТ, бисфосфонатов, препаратов кальцитонина,
селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов.
Литература
1. Лазебник Л. Б., Маличенко С. Б. Остеопороз. Методическое
руководство.М., 1997
2. Ревел П. А. Патология кости. М.: Медицина, 1993Руководство по
остеопорозу. М.: Бином, 2003
3. Л.И. Беневоленская. Общие принципы профилактики и лечения остеопороза
//Consilium-medicum -2000/ - Т.2. № 2
4. Дедов И.И., Марова Е.И., Рожинская Л.Я. Остеопороз: патогенез,
диагностика, принципы профилактики и лечения. Метод. пособие для
врачей. М., 1999; 62.
5. Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И., Аникин С.Г. Частота переломов
проксимального отдела бедренной кости и дистального отдела предплечья
среди городского населения России. Остеопороз и остеопатии 1999; 3: 2-6
664
WWW.MEDLINE.RU ТОМ 8, ГИНЕКОЛОГИЯ, ОКТЯБРЬ 2007
Дата поступления: 02.10.2007
6. Рожинская Л.Я. Постменопаузальный и сенильный остеопороз:
современные возможности диагностики, профилактики и лечения.
Consilium-medicum, 2003; N 12, Том 05.
7. Торопцова Н.В. Профилактика постменопаузального остеопороза: роль
препаратов кальция и витамина D //Consilium-medicum. Гинекологическая
эндокринология, 2005,N 9, Том 07
8. Рожинская Л.Я., Дзеранова Л.К., Марова Е.И. и др. Применение кальция и
витамина D для профилактики остеопороза у женщин в постменопаузе.
Остеопороз и остеопатии. 2001; 1: 29–33.
9. Маличенко С.Б.. Постменопаузальный симптомокомплекс: роль кальция и
витамина D в развитии, профилактике и лечении клинических проявлений
эстрогенного дефицит.а Consilium-medicum. Ревматология, 2005, N 8, Том
07
10. Клинические рекомендации: Остеопороз. Диагностика, профилактика и
лечение. Под ред. проф. Л.И.Беневоленской и проф. О.М.Лесняк. М.:
ГЭОТАР-Медиа, 2005; 171.
11. Oelkers W. Drospirenone, a progestagen with antimineralocorticoid properties: a
short review. Molecul Cell Endocrinol 2004; 217: 255–61.
12. American Association of Clinical Endocrinologists Medical Guidelines for
Clinical Practice for the Prevention and Treatment of Postmenopausal
Osteoporosis: 2001 edition, with selected updates for 2003. Endocrine Practice.
2003; 9 (6): 545–64.
665