Статистический анализ

ИНФОРМАТИВНОСТЬ РАЗЛИЧНЫХ ХАРАКТЕРИСТИК
СУТОЧНОГО ПРОФИЛЯ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ В ОЦЕНКЕ
ЭФФЕКТИВНОСТИ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ
Горбунов В.М., Деев А.Д.
Государственный научно-исследовательский центр
профилактической медицины МЗ РФ
Стр. 158-164
Оценка эффективности антигипертензивной терапии является одной из важнейших
областей практического использования суточного мониторирования артериального давления
(СМАД). Не вызывает сомнения, что использование СМАД позволяет более точно
определить результаты проводимого лечения по сравнению с традиционными разовыми
измерениями артериального давления (АД). Вместе с тем с течением времени становятся
очевидными и некоторые методические проблемы, связанные с использованием СМАД. В
частности, неясно, какой объем показателей СМАД следует использовать для оценки
эффективности лечения у больного и в специальных клинико-фармакологических
исследованиях. На этот счет существуют различные точки зрения. В зарубежных источниках
находим, как правило, очень осторожные, обобщенные рекомендации, касающиеся лишь
усредненных характеристик амбулаторного АД [1, 2]. Напротив, отечественные авторы
советуют учитывать большее число признаков, обращая внимание врачей на показатели
вариабельности, суточного ритма, уровень АД в ранние утренние часы [3-5].
Целью нашего исследования было: Сравнить информативность различных
характеристик суточного профиля АД в оценке эффективности антигипертензивной терапии.
Материал и методы.
Мы
анализировали
базу
данных,
включающую
результаты
10
клинико-
фармакологических, преимущественно рандомизированных, исследований, проведенных в
ГНИЦ ПМ МЗ РФ в 1991-2001 гг., в которых проводилась длительная антигипертензивная
терапия под контролем СМАД. В исследования включались амбулаторные и стационарные
больные, мужчины и женщины, в возрасте 30-60 лет с гипертонической болезнью I-II стадии
по классификации ВОЗ (1993 г.). Для анализа отбирались только наблюдения больных со
стабильно повышенным исходным уровнем АД по данным всех СМАД, проведенных до
начала активной терапии (средняя величина диастолического АД (ДАД) в дневной период >
90 мм рт. ст.). СМАД проводилось аппаратами Spacelabs (модели 5200, 90207 и 90217). АД и
ЧСС измерялись в «дневной» период (7.00-23.00) с интервалами в 15 минут; в «ночной»
период (23.00-7.00) – с интервалами в 30 минут. СМАД начинались и заканчивались в 9-10
часов утра. Результаты обследования больных включались в базу данных для последующего
анализа, если
каждое предусмотренное протоколом СМАД у данного пациента
соответствовало следующим критериям:
1.
Продолжительность записи не менее 23,5 часов;
2.
Не менее 56 измерений АД;
3.
Отсутствие «пробелов» в записи более 1 часа
4.
Наличие традиционных разовых измерений АД, выполненных перед началом
СМАД.
Статистический анализ
Статистический анализ данных проводился в два этапа. На первом этапе был
выполнен предварительный анализ результатов СМАД. Второй этап заключался в
обобщении результатов.
Предварительный анализ результатов СМАД
Для предварительного анализа результатов СМАД использовались специальные
статистические пакеты, обеспечивающие вычисление характеристик суточного профиля АД
и ряд других функций:
1) программа, разработанная специалистами РКНПК (А.Н. Рогоза с соавт., [6]);
2) программы ABPM-FIT и CV-SORT (P. Zuther, K. Witte, B. Lemmer, [7]).
Анализировались следующие основные группы показателей СМАД: 1) усредненные
характеристики амбулаторного АД, 2) индексы нагрузки давления, 3) показатели
вариабельности, 4) характеристики суточного ритма АД, 5) показатели уровня АД в
утренние часы, 6) «индексы гипотонии», 7) максимальные и минимальные значения АД, 8)
показатели равномерности антигипертензивного эффекта.
Для обобщения результатов проводились: дискриминантный анализ (процедура
PROC DISCR системы SAS 6.12; [8]), логистический регрессионный анализ (процедура
PROC LOGISTIC), дисперсионный анализ с использованием процедур GLM (General Linear
Model – общая линейная модель дисперсионного анализа) и MIXED (дисперсионный анализ
смешанного типа). Достоверность различий оценивалась с помощью F-критерия Фишера и
критерия множественных сравнений Дункана.
Результаты исследования.
В соответствие с вышеизложенными методическими принципами для анализа были
отобраны 302 наблюдения с СМАД, выполненными на фоне приема антигипертензивных
препаратов, при этом исходно повторные СМАД проводились у 172 пациентов, однократное
СМАД у 130 пациентов. Всего в основную базу данных были включены результаты 776
СМАД.
В базе данных представлены все основные классы антигипертензивных препаратов, за
исключением диуретиков (не менее 10 наблюдений для каждого препарата).
1. Индивидуальная информативность показателей СМАД в определении
антигиптензивного эффекта (результаты одномерного анализа).
Под информативностью показателей СМАД мы понимали в данном случае возможность на
их основании различать с одной стороны результаты лечения, и, с другой – исходные данные (на
фоне приема плацебо или без лечения). Мы анализировали все имеющиеся в базе данных
результаты СМАД, проведенных на фоне приема антигипертензивных препаратов (всего 302
наблюдения) и исходные данные к ним. Различия показателей СМАД (до и на фоне лечения)
были ранжированы на основании «расстояния Махалонобиса» и T-критерия [9]. Достоверными
считали значения T-критерия, превышающие 1,96. Важно заметить, что данный метод анализа
позволяет также разделять достоверно информативные признаки на более и менее
«чувствительные» к антигипертензивной терапии. Это представляется важным с практической
точки зрения, поскольку большинство показателей СМАД в оценке антигипертензивного
эффекта достоверно информативны. Для корректной интерпретации полученных результатов
необходимо учесть достаточно высокую информативность разовых измерений АД, выявленную
при проведении данного анализа (значения T-критерия составили 7,4 для САД, 8,5 для ДАД и
8,2 для среднего АД).
Средние
величины
и
характеристики
«нагрузки
давлением»
(табл.
1)
в
целом
характеризуются высокой информативностью в оценке эффективности лечения. Однако,
информативность этих же признаков, рассчитанных отдельно для ночного периода, существенно
меньше и даже уступает информативности разовых измерений АД. Антигипертензивная терапия
приводит к достоверному уменьшению амбулаторного пульсового АД, но «чувствительность»
этого признака в оценке эффективности лечения сравнительно невелика.
Вариабельность АД (преимущественно 24-часовая) под действием лечения несколько
снижается. При этом информативность показателей вариабельности АД невелика (табл. 2).
Антигипертензивная терапия, в общем, приводит к «ухудшению характеристик суточного
ритма» (сдвиг СНСАД в сторону состояния «нон-диппер»; суточный профиль АД на фоне
лечения хуже описывается моделью анализа Фурье). Информативность показателей суточного
ритма невелика (за исключением месоров, которые являются одним из вариантов средних
значений
амбулаторного
АД).
Необходимо,
однако,
отметить,
что
информативность
амплитудных и фазных характеристик суточного профиля статистически достоверна и
превосходит информативность СНСАД (табл. 2).
Из дополнительных показателей высокой информативностью характеризуются признаки,
учитывающие абсолютный уровень АД (максимумы, минимумы, отчасти «индекс утренних
часов»). Индексы относительного прироста АД (величина, скорость утренних подъемов и их
аналоги) статистически достоверной информативностью не обладают. Показатель «индекс
времени гипотонии», разработанный для оценки возможных гипотензивных эпизодов под
действием антигипертензивной терапии
закономерно увеличивается и характеризуется
статистически достоверной информативностью. Информативность этого признака, однако,
уступает информативности минимумов АД (табл. 3).
SI является одним из наиболее «чувствительных» к антигипертензивной терапии
показателей СМАД. Высокой информативностью характеризуются также величины КЭ и ПЭ.
Информативность коэффициентов КЭ:ПЭ существенно меньше и, кроме того, сильно зависит от
использованного метода статистического анализа (табл. 4).
2. Совместная информативность показателей СМАД в оценке антигипертензивного
эффекта (результаты логистического регрессионного анализа).
Характеристики амбулаторного АД тесно взаимозависимы. Задача второй части
исследования заключалась в определении показателей СМАД, дающих независимую
информацию об особенностях антигипертензивного эффекта препаратов. Для
статистического анализа использовалась процедура PROC LOGISTIC системы SAS.
Наиболее информативный признак определялся на основании вычисления Т-критерия,
аналогично анализу индивидуальной информативности показателей. Затем использовалась
процедура совместной информативности в логистической модели. К уже отобранным
последовательно добавлялись другие переменные, дающие достоверное увеличение
информативности описания эффекта препаратов (табл. 5). Обращает на себя внимание
существенное снижение информативности в описании эффекта характеристики «нагрузки
давлением» при добавлении в модель показателей равномерности (SI и ПЭ). Если не
принимать во внимание два индивидуально малоинформативных признака, относящихся к
измерению ЧСС, то можно сделать вывод, что в результате проведенного анализа были
отобраны следующие показатели СМАД: 1) SI, 2) величина ПЭ, 3) ИВ, 4) «индекс утренних
часов».
Некоторые практические выводы:
1. Для контроля эффективности антигипертензивной терапии в повседневной клинической
практике не следует использовать сложные методы анализа результатов СМАД. Вполне
достаточно ограничиться оценкой влияния препаратов на средний уровень амбулаторного
АД.
2. Для подробного изучения антигипертензивного эффекта препарата в специальных
исследованиях можно в первую очередь рекомендовать следующие показатели СМАД: ИП,
величина
предсказанного
максимума
АД
(согласно
сглаженному
графику),
комбинированный «индекс утренних часов» [6], величины КЭ и ПЭ, SI.
3. В программном обеспечении систем для мониторирования АД целесообразно
предусмотреть возможность сравнительного анализа результатов двух СМАД: исходного и
результатов лечения. Это сделало бы доступными для практических врачей такие
высокоинформативные методы анализа результатов, как SI, вычисление величин КЭ и ПЭ.
4. Разовые измерения АД по своей информативности в оценке эффективности лечения не
уступают многим специальным показателям СМАД. Поэтому, даже имея в своем
распоряжении метод СМАД, следует тщательно контролировать уровень АД с помощью
традиционных измерений.
Таблица 1. Информативность усредненных характеристик амбулаторного АД и
показателей «нагрузки давлением»
Показатели СМАД
Значения Т-критерия в пределах
Средние величины
12,4-6,9
Медианы
12,4-6,7
Пульсовое АД
4,2-3,5
ИВ
12,5-5,7
ИП
12,4-5,7
Таблица 2. Информативность показателей вариабельности и суточного ритма АД
Показатели
Значения Т-критерия в пределах
Стандартное отклонение от среднего
0-3,7
Анализ вариабельности по H. Schachinger (10) 0,4-3,2
Анализ вариабельности по А.Н. Рогозе (6)
0,2-2,6
СНСАД
2,4-2,0
Месоры
11,0-4,0
Амплитуды (24 часа)
3,5-2,0
Акрофазы (24 часа)
3,8-2,5
«Процент ритма»
3,2-2,1
Таблица 3. Информативность некоторых дополнительных показателей СМАД
Показатели СМАД
Значения Т-критерия в пределах
Предсказанные максимумы АД
11,4-9,7
Утренние максимумы АД
9,3-7,8
Величина утреннего подъема
2,2-2,1
Величина утреннего подъема (сглаженный график) 2,0-1,8
Скорость утреннего подъема
1,9-0,2
«Индекс утренних часов»
6,4-5,5
Минимумы АД
8,7-6,1
«Индекс времени гипотонии»
5,5-3,9
Таблица 4. Информативность
показателей равномерности антигипертензивного
эффекта
Показатели
Значения Т-критерия в пределах
SI (индекс сглаживания)
12,4-12,0
Конечный эффект (КЭ)
9,6-7,2
Пиковый эффект (ПЭ)
10,1-6,9
Коэффициенты КЭ:ПЭ
6,2-2,3
Таблица 5. Совместная информативность всех основных показателей СМАД
Показатели
Значение 2 Вальда (8)
SI (среднее АД)
129,1
ПЭ4 (ДАД)
32,3
ИВ (день, среднее АД)
20,7
ПЭ1 (ЧСС)
8,6
Акрофаза (24 часа, ЧСС)
7,8
Индекс утренних часов (ДАД) (6)
7,5
Примечания: 1,4 – размеры временного «окна» (в часах) для измерения ПЭ.
Значение p
0,0001
0,0001
0,0001
0,0033
0,0052
0,0061
ЛИТЕРАТУРА
1. E O’Brien. Automated blood pressure measurement. In: Practical Management of
Hypertension, Second edition. Kluwer Academic Publishers, 195 pp., 1996.
2. Staessen J.A., Beilin L., Parati G. et al. Task Force IV: Clinical use of ambulatory blood
pressure monitoring. Blood Press Monit 1999;4:319-331.
3. Ольбинская Л.И., Мартынов А.И., Хапаев Б.А. Мониторирование артериального
давления в кардиологии. М, 1998.
4. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Мониторирование артериального давления:
методические аспекты и клиническое значение. М., 1999.
Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Терещенко С.Н., Моисеев В.С. Клиническое значение
суточного мониторирования артериального давления для выбора тактики лечения
больных артериальной гипертонией. Кардиология 1997;9:98-104.
5. Рогоза А.Н., Никольский В.П., Ощепкова Е.В. и др. Суточное мониторирование
артериального давления при гипертонии (методические вопросы). М., 1996.
6. Zuther P., Witte K., Lemmer B. АВРМ-FIT and CV-SORT: an easy-to-use software
package for detailed analysis of data from ambulatory blood pressure monitoring. Blood
Press Monit 1996;1:347-354.
7. SAS User`s Guide: Statistics Version 5 Edition. Cary NC:SAS Institute Inc. - 1985. - 956pp.
8. Рао К.Р. Линейные статистические методы и рекомендации по их применению. М.,
Наука, 1968.
Schachinger H., Langewitz W., Schmieder R. E., Ruddel H. Comparison of parameters for
assessing blood pressure and heart rate variability from non-invasive twenty-for hour blood
pressure monitoring. J Hypertens 1989;7 (3):S81-S84.
Список сокращений и терминов, относящихся к СМАД
ИВ – индекс времени
ИП – индекс площади
СНСАД – степень ночного снижения АД
Акрофаза – время максимального значения функции, описывающей суточный профиль
АД
Месор – усредненное значение амбулаторного АД, вычисленное на основании Косиноранализа или анализа Фурье
Процент ритма – переменная, указывающая насколько точно процедура анлиза Фурье
описывает суточноый профиль АД
Комбинированный «индекс утренних часов» - тройное произведение АД, ЧСС и
скорости прироста АД в утренние часы (6)
SI – «smoothness index» - отношение сренего эффекта препарата за 24 часа к
стандартному отклонению от среднего почасовых эффектов
КЭ – величина «конечного» эффекта препарата
ПЭ – величина «пикового» эффекта препарата