(438 кб) - Волгоградский государственный медицинский

На правах рукописи
СОЛОДЕНКОВА Карина Сергеевна
ФАРМАКОДИНАМИКА ПРЕПАРАТОВ
АНТИЦИТОКИНОВОГО ДЕЙСТВИЯ «АРТРОФООН» И «АНАФЕРОН» ПРИ
ИХ КОМБИНИРОВАННОМ ПРИМЕНЕНИИ У БОЛЬНЫХ
РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ
14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология
Автореферат
диссертации на соискание учёной степени
кандидата медицинских наук
Волгоград – 2007
2
Работа выполнена в ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский
университет Росздрава».
Научный руководитель:
доктор биологических наук, профессор
Сергеева Светлана Александровна.
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор
Тюренков Иван Николаевич;
доктор медицинских наук, профессор
Макляков Юрий Степанович.
Ведущая организация:
ГОУ ВПО «Российский государственный
медицинский университет Росздрава».
Защита диссертации состоится ______ декабря 2007 года в « _______ » часов на
заседании диссертационного совета Д 208.008.02 при ГОУ ВПО «Волгоградский
государственный медицинский университет Росздрава» по адресу: 400131,
г.Волгоград, пл.Павших Борцов, 1.
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО
«Волгоградский государственный медицинский университет Росздрава».
Автореферат разослан « _____ » __________________ 2007 года
Ученый секретарь
диссертационного совета Д 208.008.02
доктор медицинских наук, профессор
А.Р. Бабаева
3
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы.
Развитие высоких биомедицинских технологий привело к существенным
достижениям в решении такой серьезной медико-социальной проблемы, как
ревматоидный артрит (РА). Наиболее важным из них следует считать разработку
новой стратегии, заключающейся в ранней диагностике и раннем начале
фармакотерапии РА болезнь-модифицирующими средствами (Насонова В.А.,
Насонов Е.Л., 2003; Сигидин Я.А., Лукина Г.В., 2001).
Существующие подходы к фармакотерапии РА основаны на современных
представлениях о ведущих механизмах его возникновения, развития и
прогрессирования. Патогенетические особенности развития ревматоидного
воспаления, послужили основой для разработки и применения в клинической
практике нового класса противоревматических средств, относящихся к
биологическим агентам. Первым препаратом, рекомендованным для лечения РА, стал
инфликсимаб
(ремикейд),
представляющий
собой
химерные
мышиные
моноклональные антитела к фактору некроза опухоли-альфа (ФНО-α).
Многочисленные исследования, в том числе многоцентровое испытание ATTRACT,
подтверждают высокую эффективность этого препарата в лечении РА.
Однако, несмотря на введение в клиническую практику биологических агентов,
как минимум 30% пациентов не отвечают на лечение по причине недостаточной
эффективности, непереносимости препарата или низкой приверженности к лечению.
В целом побочные эффекты являются причиной прекращения лечения болезньмодифицирующими средствами у 42% больных РА (Aletaha D., Kapral T., Smolen J.S.,
2003). Что касается анти-ФНО-α терапии, то серьезные инфекционные процессы
развиваются у каждого пятого пациента, получающего инфликсимаб или этанерцепт
(Cohen C.D., Horster S., Sander C.A. et al., 2003; Matzkies F.G., Manger B., SchmittHaendle M. et al., 2003). Неслучайно разработан целый ряд противопоказаний к
проведению антицитокиновой терапии. Немаловажным препятствием к более
широкому использованию зарубежных антицитокиновых средств является высокая
стоимость лечения.
Российскими учеными разработан новый класс лекарственных препаратов на
основе сверхмалых доз (СМД) антител к эндогенным регуляторам (Эпштейн О.И.,
Штарк М.Б., Дыгай А.М., Сергеева С.А. и соавт., 2005). Среди данной группы
препаратов наибольших интерес для лечения РА представляют препараты артрофоон
и анаферон, которые получены с использованием гомеопатической технологии.
Артрофоон – антитела к человеческому ФНО-α аффинно очищенные (смесь
гомеопатических разведений С12; С30 и С200). Анаферон – антитела к гаммаинтерферону (ИФ-γ) человека аффинно очищенные (смесь гомеопатических
разведений С12; С30 и С200).
4
В различных научных центрах России была изучена эффективность препарата
артрофоон в лечении заболеваний суставов (Алиханов Б.А., 2005; Бадокин В.В. и
соавт., 2005; Баранова Э.Я. и соавт., 2005; Инамова О.В., Сулейманова Л.Д., 2005;
Кудрявцева И.В. и соавт., 2005; Петров В.И. и соавт., 2003; Рассохин В.В. и соавт.,
2005; Цыган Е.Н. и соавт., 2005; Шостак Н.А. и соавт., 2005). Было установлено, что
курсовое лечение этим препаратом позволяет достоверно уменьшить выраженность
клинических
проявлений
РА,
урогенного
артрита,
анкилозирующего
спондилоартрита, остеоартроза. Кроме того, под влиянием длительной терапии
артрофооном наблюдалось снижение уровня провоспалительных цитокинов в крови
больных.
Что касается препарата анаферон, то, в связи с обнаружением у этого препарата
иммуномодулирующих свойств, реализующихся в восстановлении физиологического
соотношения субпопуляций лимфоцитов и медиаторов клеточного иммунитета,
обсуждается возможность его использования в лечении целого ряда заболеваний,
связанных с нарушениями иммунорегуляции. Одним из таких процессов, является
РА, при котором имеют место грубые количественные и качественные сдвиги со
стороны клеточного звена иммунитета.
На основании приведенных данных можно считать патогенетически и
клинически обоснованной комбинацию антител к ФНО- и ИФ- в лечении РА.
Изложенное выше послужило основанием для сочетанного применения двух
препаратов антицитокинового действия, влияющих на ключевые медиаторы
иммуного воспаления – ФНО- (артрофоон) и ИФ- (анаферон).
Цель исследования.
Целью настоящего исследования явилось изучение эффективности и
безопасности комбинированного применения препаратов, содержащих сверхмалые
дозы антител к ФНО- (артрофоон) и ИФ- (анаферон), в фармакотерапии
ревматоидного артрита.
Задачи исследования.
1.
Анализ клинических особенностей РА и характера фоновой терапии в
обследованной группе больных.
2.
Разработка метода лечения РА, заключающегося в комбинированном
применении препаратов антицитокинового действия – артрофоона и
анаферона.
3.
Исследование фармакодинамики комбинации препаратов артрофоон и
анаферон на основании мониторинга клинических проявлений РА: активности
заболевания, динамики общепринятых лабораторных и иммунологических
показателей.
4.
Анализ клинической эффективности лечения РА согласно критериям
Американской коллегии ревматологов (ACR) комбинацией препаратов
артрофоон и анаферон по сравнению с эффективностью фармакотерапией
5
одним антицитокиновым средством – артрофооном, а также по сравнению с
плацебо.
5.
Сравнительное исследование влияния комбинированной фармакотерапии
препаратами артрофоон и анаферон на уровень провоспалительных цитокинов:
ФНО-, ИЛ-1 и ИЛ-6 в крови больных РА в динамике лечения.
6.
Сравнительный анализ побочных эффектов и переносимости проводимой
терапии.
Научная новизна исследования.
Впервые
проведено
сравнительное
рандомизированное
плацебоконтролируемое исследование эффективности и безопасности препаратов анаферон и
артрофоон у больных РА. Впервые для лечения РА применена комбинация
препаратов антицитокинового действия, содержащих антитела к ФНО- и ИФ- в
свехмалых дозах. Разработана схема лечения больных РА препаратами артрофоон и
анаферон, заключающаяся в сублингвальном приеме 8 таблеток артрофоона и 8
таблеток анаферона в 4 приема.
Установлено, что включение указанных препаратов антицитокинового
действия в сверхмалых дозах в схему лечения РА позволяет добиться более
выраженного положительного эффекта и повысить качество жизни больных РА.
Впервые показано, что при комбинированном применении препаратов анаферон и
артрофоон эффект наступает раньше, чем при лечении одним антицитокиновым
средством артрофооном. Продемонстрирована связь между положительной
динамикой клинических критериев эффективности лечения и снижением уровня
провоспалительных цитокинов крови (ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-6) под воздействием
проводимого лечения. Доказано регулирующее влияние комбинации препаратов
анаферон и артрофоон на цитокиновый статус пациентов РА. Продемонстрирована
хорошая переносимость предложенных режимов фармакотерапии и высокая
приверженность пациентов к лечению.
Практическое значение работы.
Результаты исследования свидетельствуют об эффективности и безопасности
комбинации препаратов антицитокинового действия артрофоон и анаферон в лечении
РА. Показано, что эти средства могут быть включены в комплексную терапию РА и
использоваться вместе с другими болезнь-модифицирующими («базисными»)
средствами, в частности, с метотрексатом и сульфасалазином, а также в качестве
самостоятельной болезнь-модифицирующей фармакотерапии при непереносимости
стандартных «базисных» средств. Установлено, что сочетанное применение
анаферона и артрофоона позволяет добиться положительного эффекта в более ранние
по сравнению с артрофооном сроки – на этапе 3-месячного курса лечения.
Достигнутый положительный эффект сохраняется на протяжении последующих 3-х
месяцев лечения.
6
Основные положения, выносимые на защиту.
1.
Комбинированное применение препаратов антицитокинового действия
артрофоон (антитела к ФНО-) и анаферон (антитела к ИФ-) превосходит по
эффективности фармакотерапию РА одним антицитокиновым средством
артрофооном.
2.
При комбинированном применении антицитокиновой терапии эффект от
лечения наступает раньше, чем при лечении артрофооном.
3.
Под влиянием комбинированной антицитокиновой терапии происходит более
существенная положительная динамика цитокинового профиля крови у
больных РА.
4.
Комбинация препаратов артрофоон и анаферон не вызывает каких-либо
серьезных нежелательных явлений и может быть рекомендована для
долгосрочной терапии РА.
Внедрение в практику.
Разработанный режим фармакотерапии РА, включающий комбинированное
применение двух препаратов антицитокинового действия, внедрен в клиническую
практику учреждений здравоохранения г. Волгограда: МУЗ клиническая больница
№7, МУЗ клиническая больница №4, МУЗ больница №11.
Апробация материала диссертации.
Основные положения диссертации были представлены на 5-ой Международной
конференции «Клинические исследования лекарственных средств» Москва, 2005; 15ом Международном конгрессе фармакологов «Acta Pharmacologica Sinica», Китай,
2006; 1-ом Национальном конгрессе терапевтов, Москва, 2006; XIII Российском
национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2006; XIV Российском
национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2007; конференциях
молодых ученых Волгоградского государственного университета (2006, 2007).
По материалам диссертации опубликовано 14 научных работ, из них 4
публикации в центральных рецензируемых журналах и изданиях, рекомендованных
ВАК; 3 публикации в материалах международных конгрессов и конференций; 7
публикаций в материалах Всероссийских и региональных конференций.
Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста и состоит из
введения, 7 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка
литературы и приложений.
Работа иллюстрирована 45 таблицами, 9 рисунками. Библиографический
указатель включает 181 источник отечественной и 158 источников зарубежной
литературы.
7
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования.
В исследование включены 100 больных с достоверным диагнозом РА по
критериям
Американской
коллегии
ревматологов
(AСR).
Клинические,
инструментальные и лабораторные методы определения степени активности и
прогрессирования РА, а также функционального состояния были полностью
стандартизированы. Все больные РА соответствовали критериям включения/
исключения.
Среди 100 пациентов с РА, включенных в исследование, было 86 женщин
(86%) и 14 мужчин (14%) в возрасте от 24 до 75 лет, средний возраст составил
58,59±1,34 года, средняя продолжитедльность заболевания – 12,81±1,26 лет. У
подавляющего числа обследованных больных – 96 человек (96%) заболевание
протекало в виде полиартрита с преимущественным поражением суставов верхних
конечностей, с типичной деформацией кистей, наличием симптомов утренней
скованности, симметричностью поражения.
При оценке степени активности РА по критериям Астапенко М.Г. и
Трофимовой Т.Ф. минимальная (I) степень активности РА выявлена у 11 больных
(11%), умеренная (II) степень активности – у 38 больных (38%) и высокая (III) – у 51
больных (51%). При определении активности заболевания по международному
критерию DAS-28 (disease activity score) низкая степень активности РА (DAS-28 ≤3,2)
выявлена у 1 (1%), умеренная (3,2> DAS-28 ≤5,1) – у 12 (12%) и высокая (DAS-28
>5,1) – у 87 (87%) пациентов.
I стадия заболевания по Steinbroker установлена у 10 (10%) больных, II – у 35
(35%), III – у 42 (42%) и IV – у 13 (13%). Длительность заболевания менее одного
года выявлена у 7 больных (7%), от одного до 5 лет – у 26 (26%), свыше 5 лет – у 67
(67%). При определении функционального класса заболевания согласно критериям
ACR получены следующие данные: у 14 больных (14%) выявлен I класс , у 54 (54%) –
II и у 32 (32%) – III класс заболевания. Пациенты с IV функциональным классом
заболевания в исследование не включались.
При определении ревматоидного фактора с помощью полуколичественного
теста латекс-агглютинации у 71 (71%) больных был выявлен серопозитивный РА, а у
29 (29%) больных - серонегативный РА.
Пациенты были разделены методом случайной выборки на три группы и
получали лечение по одной из возможных схем: 1 группа больных (40 человек):
артрофоон – 8 таблеток в сутки в 4 приема, в комбинации с анафероном – 8 таблеток
в сутки в 4 приема; 2 группа больных (40 человек): артрофоон – 8 таблеток в сутки в
4 приема; 3 группа больных (20 человек): плацебо (артрофоона) – 8 таблеток в сутки в
4 приема и плацебо (анаферона) – 8 таблеток в сутки в 4 приема. Все препараты
принимались сублингвально.
8
Эффективность лечения оценивали по динамике критерия DAS-28,
клинических (число болезненных суставов из 68; число болезненных суставов из 28;
число припухших суставов из 66; число припухших суставов из 28; длительность
утренней скованности в минутах; оценка болевого синдрома пациентом; оценка
общего состояния здоровья пациентом; общая оценка активности болезни врачом;
показатель функциональной способности по опроснику HAQ), общепринятых
лабораторных показателей (СОЭ, СРБ и РФ), а также по динамике уровня
провоспалительных цитокинов ФНО-, ИЛ-1 и ИЛ-6 в сыворотке крови. Анализ
указанных показателей в сравниваемых группах проводили через 1, 3, 6 месяцев от
начала клинического исследования.
Переносимость лечения была оценена путем анализа побочных эффектов,
связанных в приемом исследуемых препаратов.
Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ
«Statistica for «Windous 98» и «BIOSTAT». Статистические результаты считались
достоверными при p 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.
Анализ клинической картины заболевания в общей группе больных РА
показал, что несмотря на то, что все больные получали фоновую терапию НПВП, а
32% - терапию БМП, у 89% пациентов имела место умеренная и высокая активность
заболевания по критериям Астапенко М.Г. и Трофимовой Т.Ф. и у 99% - по критерию
DAS-28. У всех обследованных пациентов выявлено значительное повышение уровня
ФНО-, ИЛ-1 и ИЛ-6, что подтверждает активность ревматоидного воспаления и
говорит о недостаточной эффективности лечения. Сравнение исходных показателей
выраженности клинических симптомов и лабораторных сдвигов, включая
цитокиновый статус, в трех группах не выявило достоверной разницы ни по одному
из исследованных параметров, что свидетельствует об идентичности сопоставляемых
групп по клиническим проявлениям и тяжести РА.
Влияние комбинации препаратов артрофоон и анаферон на клиниколабораторные признаки РА.
Через 1 месяц от начала лечения в группе пациентов, получавших
комбинированную терапию, изменения по всем исследованными параметрам не
носили достоверного характера. Вместе с тем, не обнаружено отрицательной
динамики со стороны исследованных показателей, что говорит о стабилизации
иммуновоспалительного процесса уже на этапе месячного курса комбинированной
антицитокиновой терапии.
Через 3 месяца комбинированной терапии артрофооном и анафероном
значительно уменьшилась длительность утренней скованности (в среднем на 30
минут), хотя разница с исходным значением оказалась статистически недостоверной
(таблица 2). Что касается других исследованных клинических показателей, то по всем
9
параметрам за исключением общей оценки здоровья и функциональной способности
по опроснику HAQ, наблюдалась достоверная положительная динамика. Суммарный
показатель активности болезни DAS 28 достоверно снизился в данной группе
больных. Наблюдалось статистически значимое снижение СОЭ и СРБ, а также четкая
тенденция к уменьшению содержания РФ. Произошло достоверное снижение всех
трех исследованных цитокинов: ФНО-α, ИЛ-1 и ИЛ-6, причем, наиболее выраженное
снижение наблюдалось по уровню ИЛ-1 (почти в 2 раза от исходного значения). Эти
результаты свидетельствуют о непосредственном влиянии сверхмалых доз антител к
ФНО-α и ИФ-γ на цитокиновый статус пациентов РА, приводящем к уменьшению их
неконтролируемой продукции, характерной для ревматоидного воспаления.
После 6 месячного курса лечения в первой группе произошло статистически
значимое снижение выраженности всех исследованных показателей за исключением
оценки общего состояния здоровья по опроснику HAQ и уровня РФ (таблица 3).
Следует подчеркнуть, что достигнутая на этапе 3-х месяцев положительная динамика
цитокинового профиля сохранялась и на этапе 6-месячного курса лечения. Уровень
провоспалительных цитокинов оказался достоверно ниже исходных значений по всем
трем показателям, причем, как и ранее снижение ИЛ-1 оказалось самым
значительным.
Влияние антицитокиновой терапии препаратом артрофоон на клиниколабораторные признаки РА.
После первого месяца лечения во второй группе ни по одному из
исследованных критериев не произошло существенных сдвигов (таблица 1)..
Практически все показатели оставались на уровне исходных значений (за
исключением оценки болевого синдрома пациентом), что говорит о недостаточности
короткого месячного курса лечения артрофооном для получения клинического
эффекта. Важно подчеркнуть, что, несмотря на отсутствие положительных сдвигов,
не обнаружено и отрицательной динамики в состоянии больных по всем
исследованным критериям.
Таблица 1.
Средние значения клинических и лабораторных показателей в первой, второй и
третьей группах через 1 месяц от начала лечения.
Показатели
Длительность утренней скованности
(минуты)
Число болезненных суставов из 68
(абсолютное число)
Число припухших суставов из 66
(абсолютное число)
Число болезненных суставов из 28
(абсолютное число)
Число припухших суставов из 28
Первая группа
Вторая
Третья группа
(А + А)
группа (А)
(П)
N=40
N=40
N=20
Исх.
Исх.
Исх.
1 месяц
1 месяц
1 месяц
данные
данные
данные
М2±m2
М2±m2
М2±m2
М1±m1
М1±m1
М1±m1
131,8± 121,50± 129,20± 126,20± 127,90± 139,50±
12,81 13,62
8,17
8,45
16,52 15,74
27,17± 24,38± 26,85± 26,77± 27,47± 29,11±
2,41
2,43
1,78
1,82
4,26
4,09
14,98± 13,80± 13,12± 12,88± 13,42± 14,00±
1,57
1,87
1,14
0,92
2,51
2,76
15,07± 13,85± 15,43± 15,98± 13,11± 15,00±
1,19
1,25
0,76
0,80
1,62
1,83
8,68± 8,20± 8,95± 9,08± 7,52± 8,63±
t1
t2
t3
0,29
0,81 0,82
0,79
1,05 0,61
0,44
0,06 0,48
1,44
0,53 0,57
0,80
0,24 0,33
10
(абсолютное число)
Оценка болевого синдрома пациентом
по ВАШ (мм)
Оценка общего состояния здоровья
пациентом по ВАШ (мм)
Общая оценка активности болезни
врачом по ВАШ (мм)
Оценка состояния здоровья и
функциональной способности
пациента по опроснику HAQ (баллы)
Показатель активности заболевания
DAS-28 (абсолютное число)
СОЭ (мм/ч)
СРБ (мг/л)
РФ (МЕ/мл)
ФНО - α (пкг/мл)
ИЛ-1 (пкг/мл)
ИЛ-6 (пкг/мл)
0,89
0,98
0,56
0,49
1,38
1,65
60,47± 59,25± 58,10± 53,65± 58,11± 56,37±
1,24
3,48
3,83
2,42
2,39
4,19
4,65
57,42± 56,62± 57,53± 53,42± 58,16± 59,95± 0,21
3,02
3,55
2,47
2,34
4,26
4,12
54,92± 53,25± 53,97± 51,65± 48,00± 50,37± 0,45
2,77
2,89
2,06
2,02
4,60
4,96
49,50± 49,55± 52,55± 54,15± 52,21± 51,37± 1,34
2,13
2,26
2,57
2,57
3,68
3,73
6,08± 5,86± 6,44± 6,24± 6,04± 6,30±
0,18
0,22
0,10
0,20
0,30
0,32
48,35± 49,12± 45,83± 44,38± 46,05± 49,26±
1,95
2,29
1,99
2,01
2,99
2,77
15,47± 15,32± 14,40± 14,55± 15,16± 19,26±
1,79
1,64
1,29
1,25
2,49
3,33
27,08± 26,46± 23,60± 23,40± 24,00± 25,68±
3,23
3,14
2,48
2,39
4,74
5,21
535,60± 471,00± 537,20± 522,40± 542,60± 614,60±
41,19 34,29 31,17 32,55 33,73 31,41
2297,00 2021,00 2250,00 2082,00 2564,00 2653,00
± 104,80 ± 102,3 ± 101,10 ± 103,80 ± 145,80 ± 142,40
561,70± 538,30± 572,70± 523,90± 597,70± 532,90±
20,10 15,53 25,17 30,83 32,96 30,76
0,45 0,58
0,57 1,48
0,54 0,28
0,44 0,62
1,28
1,14 0,17
1,56
0,04 1,41
0,37
1,20 1,61
0,76
0,14 0,46
1,09 2,69* 1,80
0,42 3,59* 3,21*
0,42
0,18 0,18
*р < 0,05
t1 – критерий Стьюдента между первой и второй группами, через 1 месяц от начала лечения.
t2 – критерий Стьюдента между первой и третьей группами, через 1 месяц от начала лечения.
t3 – критерий Стьюдента между второй и третьей группами, через 1 месяц от начала лечения.
На этапе трехмесячного курса терапии артрофооном (таблица 2) достоверно
изменились следующие критерии: снизилась длительность утренней скованности,
уменьшилось количество болезненных суставов из 68 и уменьшилась общая
интенсивность боли по ВАШ. По некоторым параметрам наблюдалась тенденция к
улучшению, в частности по оценке общего здоровья пациентом, при оценке общей
активности болезни врачом по ВАШ. Однако по остальным показателям, прежде
всего, по индексу DAS-28 и лабораторным тестам результаты были на уровне
исходных данных.
Таблица 2.
Средние значения клинических и лабораторных показателей в первой, второй и
третьей группах через 3 месяца от начала лечения.
Показатели
Длительность утренней скованности
(минуты)
Число болезненных суставов из 68
(абсолютное число)
Число припухших суставов из 66
(абсолютное число)
Число болезненных суставов из 28
(абсолютное число)
Число припухших суставов из 28
Первая группа
Вторая
(А + А)
группа (А)
N=40
N=40
Исх.
Исх.
3 месяц
3 месяц
данные
данные
М2±m2
М2±m2
М1±m1
М1±m1
131,80± 100,10± 129,20± 106,00±
12,81 13,32
8,17
6,32*
27,17± 19,65± 26,85± 22,10±
2,41
2,06*
1,78
1,44*
14,98± 10,43± 13,12± 12,43±
1,57
1,61*
1,14
0,81
15,07± 11,55± 15,43± 16,15±
1,19
1,25*
0,76
0,90
8,68± 6,05± 8,95± 9,03±
Третья группа
(П)
N=20
Исх.
3 месяц
данные
М2±m2
М1±m1
127,9± 129,5±
16,52 13,39
27,47± 29,26±
4,26
3,86
13,42± 14,47±
2,51
2,31
13,11± 15,84±
1,62
1,80
7,52± 9,26±
t1
t2
t3
0,44 1,39 1,81
0,98 2,41* 2,11*
1,11 1,44 1,03
2,99* 1,97 0,17
2,81* 1,92 0,18
11
(абсолютное число)
Оценка болевого синдрома пациентом
по ВАШ (мм)
Оценка общего состояния здоровья
пациентом по ВАШ (мм)
Общая оценка активности болезни
врачом по ВАШ (мм)
Оценка состояния здоровья и
функциональной способности
пациента по опроснику HAQ (баллы)
Показатель активности заболевания
DAS-28 (абсолютное число)
СОЭ (мм/ч)
СРБ (мг/л)
РФ (МЕ/мл)
ФНО - α (пкг/мл)
ИЛ-1 (пкг/мл)
ИЛ-6 (пкг/мл)
0,89
0,93*
0,56
0,51
1,38
1,47
60,47± 48,88± 58,10± 49,85± 58,11± 58,47±
0,21 1,43 2,00*
3,48
4,16*
2,42
2,08*
4,19
4,48
57,42± 47,42± 57,53± 51,78± 58,16± 60,11± 0,98 2,08* 1,97
3,02
3,84*
2,47
2,28
4,26
3,87
54,92± 46,05± 53,97± 49,95± 48,00± 55,58± 1,10 1,79 1,39
2,77
3,04*
2,06
1,80
4,60
4,47
49,50± 48,33± 52,55± 53,38± 52,21± 52,05± 1,51 0,93 0,31
2,13
2,14
2,57
2,58
3,68
3,68
6,08± 5,27± 6,44± 6,38± 6,04± 6,50±
0,18
0,22*
0,10
0,10
0,3
0,28
48,35± 42,28± 45,83± 44,00± 46,05± 50,47±
1,95
1,92*
1,99
1,75
2,99
2,68
15,47± 10,74± 14,40± 13,65± 15,16± 19,58±
1,79
1,47*
1,29
1,14
2,49
3,27
27,08± 23,18± 23,60± 23,20± 24,00± 26,11±
3,23
3,36
2,48
2,29
4,74
4,93
535,60± 385,80± 537,20± 491,40± 542,60± 618,50±
41,19 32,04* 31,17 20,95 33,73 34,59
1658,00
2297,00
2250,00 2014,00 2564,00 2558,00
±
± 104,80
± 101,10 ± 130,60 ± 145,80 ± 159,00
105,40*
561,70± 456,80± 572,70± 512,40± 597,70± 635,00±
20,10 16,60* 25,17 28,77 32,96 29,69
4,59* 3,33* 0,51
0,66 2,47* 2,10*
1,56 2,85* 2,11*
0,01 0,51 0,61
2,76* 4,61* 3,31*
2,12* 4,82* 2,51*
1,67 5,67* 2,67*
*р < 0,05
t1 – критерий Стьюдента между первой и второй группами, через 3 месяца от начала лечения.
t2 – критерий Стьюдента между первой и третьей группами, через 3 месяца от начала лечения.
t3 – критерий Стьюдента между второй и третьей группами, через 3 месяца от начала лечения.
Следует отметить, что содержание провоспалительных цитокинов имело
четкую тенденцию к снижению, хотя разница с исходным уровнем была
статистически недостоверной. Однако преимущественное снижение более
подвижного показателя ИЛ-6 говорит о наличии противовоспалительного
воздействия препарата на иммунное воспаление.
Мониторинг пациентов на этапе 6-месячного курса лечения показал, что
подавляющее большинство исследованных параметров изменилось достоверно по
сравнению с исходным уровнем (таблица 3). Не произошло существенных сдвигов по
показателю общего здоровья (HAQ) и уровню РФ. Вместе с тем по сравнению с
предыдущим
этапом
наблюдалось
значительное
снижение
содержания
провоспалительных цитокинов, динамика их относительно исходных данных
оказалась статистически достоверной по всем трем показателям.
Таблица 3.
Средние значения клинических и лабораторных показателей в первой, второй и
третьей группах через 6 месяцев от начала лечения.
Показатели
Длительность утренней скованности
(минуты)
Число болезненных суставов из 68
Первая группа
(А + А)
N=40
Исх.
6 месяц
данные
М2±m2
М1±m1
131,80± 93,62±
12,81 11,88*
27,17± 19,30±
Вторая
группа (А)
N=40
Исх.
6 месяц
данные
М2±m2
М1±m1
129,20± 101,00±
8,17
5,23*
26,85± 19,38±
Третья группа
(П)
N=20
t1
t2
t3
Исх.
6 месяц
данные
М2±m2
М1±m1
127,9± 131,10±
0,57 1,87 2,29*
16,52 15,43
27,47± 31,05± 0,03 2,99* 3,46*
12
(абсолютное число)
Число припухших суставов из 66
(абсолютное число)
Число болезненных суставов из 28
(абсолютное число)
Число припухших суставов из 28
(абсолютное число)
Оценка болевого синдрома пациентом
по ВАШ (мм)
Оценка общего состояния здоровья
пациентом по ВАШ (мм)
Общая оценка активности болезни
врачом по ВАШ (мм)
Оценка состояния здоровья и
функциональной способности
пациента по опроснику HAQ (баллы)
Показатель активности заболевания
DAS-28 (абсолютное число)
СОЭ (мм/ч)
СРБ (мг/л)
РФ (МЕ/мл)
ФНО - α (пкг/мл)
ИЛ-1 (пкг/мл)
ИЛ-6 (пкг/мл)
2,41
14,98±
1,57
15,07±
1,19
8,68±
0,89
60,47±
3,48
57,42±
3,02
54,92±
2,77
1,96*
8,87±
1,16*
10,75±
1,01*
5,58±
0,71*
40,55±
3,05*
48,08±
2,94*
46,28±
2,53*
1,78
13,12±
1,14
15,43±
0,76
8,95±
0,56
58,10±
2,42
57,53±
2,47
53,97±
2,06
1,35*
10,23±
0,73*
12,23±
0,77*
7,03±
0,42*
47,05±
2,04*
49,42±
1,89*
43,45±
1,81*
4,26
13,42±
2,51
13,11±
1,62
7,52±
1,38
58,11±
4,19
58,16±
4,26
48,00±
4,60
3,96
15,63±
2,65
16,47±
1,68
9,53±
1,46
62,21±
3,42
59,00±
4,02
57,95±
4,59
0,99 2,72* 2,54*
1,17 3,08* 2,64*
1,76 2,75* 2,11*
1,77 4,38* 4,03*
0,38 2,17* 2,46*
0,91 2,23* 3,52*
49,50± 46,40± 52,55± 52,72± 52,21± 51,79±
1,95 1,43 0,21
2,13
1,95
2,57
2,59
3,68
3,66
6,08± 5,29± 6,44±
0,18
0,21*
0,10
48,35± 41,20± 45,83±
1,95
1,77*
1,99
15,47± 10,26± 14,40±
1,79
1,26*
1,29
27,08± 20,41± 23,60±
3,23
2,66
2,48
535,60± 327,30± 537,20±
41,19 24,30* 31,17
5,90± 6,04± 6,56±
0,09*
0,3
0,28
40,45± 46,05± 51,16±
1,57*
2,99
2,61
11,10± 15,16± 20,21±
0,82*
2,49
3,32
21,40± 24,00± 26,53±
2,19
4,74
4,86
408,20± 542,60± 608,40±
22,41* 33,73 29,73
1690,00
2297,00 1404,00 2250,00
2564,00 2534,00
±
± 104,80 ± 87,72* ± 101,10
± 145,80 ± 128,60
101,90*
561,70± 392,50± 572,70± 441,90± 597,70± 616,30±
20,10 13,73* 25,17 24,02* 32,96 31,77
2,67* 3,55* 2,82*
0,32 3,20* 3,71*
0,56 3,39* 3,50*
0,29 1,20 1,11
2,45* 6,98* 5,26*
2,13* 7,35* 4,95*
1,79 7,56* 4,28*
*р < 0,05
t1 – критерий Стьюдента между первой и второй группами, через 6 месяцев от начала лечения.
t2 – критерий Стьюдента между первой и третьей группами, через 6 месяцев от начала лечения.
t3 – критерий Стьюдента между второй и третьей группами, через 6 месяцев от начала лечения.
Таким образом, курсовая терапия артрофооном проиводила к улучшению
некоторых клинических показателей уже на этапе 3-месяцев, в то время как
достоверная динамика клинико-лабораторных признаков активности РА и уровня
цитокинов крови имела место лишь после 6-месячного курса лечения.
Динамика клинико-лабораторных показателей в группе плацебо.
Через месяц лечения плацебо большая часть из исследованных показателей не
только не улучшилась, но, более того, имела тенденцию к ухудшению (таблица 1).
Анализ динамики уровня цитокинов крови показал, что средние значения уровня
ФНО-α и ИЛ-1 незначительно повысились по сравнению с исходным уровнем, а ИЛ-6
немного снизился, однако отмеченные колебания были статистически незначимыми.
Через 3 месяца сохранялась тенденция к ухудшению таких показателей, как
число болезненных суставов из 68 и 28, число припухших суставов из 68 и 28
(таблица 2). Отмечалось нарастание общей активности болезни по ВАШ и по индексу
DAS-28. Сохранялось нарастание СОЭ, СРБ и РФ: отмечалось увеличение каждого из
этих показателей по сравнению с исходным. Эта закономерность наблюдалась и по
13
уровню цитокинов. Ни один из исследованных циткинов не снизился, более того,
отмечалась тенденция к нарастанию ИЛ-6 и ФНО-α, уровень ИЛ-1 не изменился.
После 6-месячного курса лечения в данной группе по-прежнему не отмечено
статистически достоверных сдвигов всех исследованных показателей, как
клинических, так и лабораторных, в том числе показателей цитокиновго профиля
(таблица 3).
Хотя все отмеченные изменения исследуемых показателей в сторону
ухудшения в данной группе не носили статистически значимого характера, тем не
менее, отсутствие положительной динамики, даже недостоверной, отличало эту
группу от предыдущих. Полученные результаты свидетельствуют о том, что
препараты плацебо артрофоона и анаферона не оказывали воздействия на основные
механизмы ревматоидного воспаления.
Сравнительная оценка эффективности комбинации препаратов
артрофоон и анаферон и монотерапии артрофооном в лечении РА.
Сравнение результатов лечения в первой и второй группах после месячного
курса не выявило существенных различий между ними ни по одному из параметров
(таблица 1).
После 3-месячного курса лечения достоверная разница между данными
группами наблюдалась по следующим показателям: числу болезненных суставов из
28, числу припухших суставов из 28, показателю DAS, уровню ФНО-α и ИЛ-1
(таблица 2). Следует отметить, что в первой группе улучшение этих показателей было
более выраженным.
К 6-му месяцу лечения разница между конечными результатами в
сравниваемых группах была статистически значимой по показателю DAS-28, уровню
ИЛ-1 и ФНО-α (таблица 3). Эти результаты говорят о том, что результаты лечения в
первой группе оказались в целом лучше, чем во второй.
Оценка динамики клинических и лабораторных показателей ревматоидного
воспаления при применении комбинации препаратов артрофоон и анаферон по
сравнению с плацебо.
Сравнение результатов лечения в этих группах на этапе месячного курса не
выявило достоверной разницы между ними, за исключением уровня ИЛ-1 и ФНО-α,
которые в группе плацебо незначительно повысились (таблица 1). Вследствие этого
разница по уровню этих цитокинов между группами оказалась статистически
значимой.
После 3-х месяцев лечения достоверная разница между группами вывлена по
следующим показателям: число болезненых суставов из 68, общее состояние здоровья
пациента по ВАШ, DAS-28, СОЭ, СРБ, ФНО-α, ИЛ-1 и ИЛ-6 (таблица 2). Все
приведенные показатели в первой группе были значительно лучше, чем в третьей.
14
Сравнение конечных параметров в первой и третьей группах через 6 месяцев
продемонстрировало, что за исключением показателя HAQ и РФ результаты лечения
были значительно лучше в первой группе (таблица 3).
Таким образом, результаты лечения в группе плацебо оказались значительно
хуже, чем в группе артрофоона и анаферона, что подтверждает влияние комбинации
данных препаратов на течение иммунного воспаления при РА.
Оценка динамики клинических и лабораторных показателей ревматоидного
воспаления при применении препарата артрофоон по сравнению с плацебо.
Показатели клинической и лабораторной активности болезни после месячного
курса лечения в сравниваемых группах различались только по уровню ИЛ-1, который
в группе плацебо имел тенденцию к повышению (таблица 1).
После 3-х месяцев лечения достоверные
различия между группами
обнаружены по числу болезненных суставов из 68, интенсивности боли по ВАШ,
СОЭ, уровню СРБ, а также концентрации ФНО-α, ИЛ-1 и ИЛ-6 (таблица 2).
Конечные результаты лечения во второй и третьей группах существенно
различались по большинству параметров. Исключение составили показатель HAQ и
РФ, разница по которым была недостоверной (таблица 3).
Таким образом, при сопоставлении результатов лечения во второй и третьей
группе на этапе 6-ти месячного лечения выявлено значительное преимущество
артрофоона над плацебо.
Частота обнаружения положительной динамики исследуемых показателей по
критериям ACR.
Для оценки эффективности различных режимов фармакотерапии были
использованы международные критерии ACR20/50/70, применяемые в клинических
испытаниях для объективизации полученных результатов. Согласно этому методу
учитывается количество пациентов, у которых имело место 20%, 50% и 70%
улучшение определенных клинических и лабораторных показателей.
Через месяц лечения положительная динамика со стороны клинических
показателей суставного процесса наблюдалась в первой и второй группах, в то время
как в третьей группе положительные сдвиги практически отсутствовали (таблица 4).
В первой группе наиболее часто регистрировалось уменьшение числа болезненных и
припухших суставов: у 9 (22,5%) и 11 (27,5%) больных соответственно. При этом, у
половины из них имело место 50% и 70% улучшение. Несколько реже
регистрировались сдвиги по другим клиническим показателям: индексу боли – у 4
человек (10%), общему состоянию пациента – у 5 человек (12,5%), активности
болезни, оцененной врачом – у 4 человек (10%), функциональному состоянию
пациента – у 2 человек (5%). Снижение СОЭ и СРБ обнаружено у 3 (7,5%) и 2 (5%)
больных соответственно. У ряда пациентов имело место снижение уровня цитокинов
крови уже после месячного курса терапии: концентрация ФНО-α снизилась у 4
пациентов (10%), ИЛ-1 – у 7 (17,5%), ИЛ-6 – у 4 больных (10%). Во второй группе
15
через месяц от начала лечения результаты были сопоставимыми с таковыми в первой
группе: уменьшение числа болезненных и припухших суставов наблюдалось у 7
(17,5%) и 8 (20%) пациентов соответственно, болевой индекс уменьшился у 7 (17,5%),
активность болезни – у 5 (12,5%), улучшение общего состояния – у 5 пациентов
(12,5%). Положительная динамика СОЭ и СРБ наблюдалась у 7 (12,5%) и 1 (2,5%)
пациента соответственно. Значительно чаще выявлялось снижение уровня цитокинов:
у 9 человек (22,5%) снизилась концентрация ФНО-α, у 13 (32,5%) – ИЛ-1, у 15
(37,5%) – ИЛ-6.
Таблица 4.
Частота 20%, 50% и 70% улучшения в исследуемых группах
по критериям ACR.
Показатели
20-49%
Число болезненных
суставов из 68 (абсолютное 50-69%
число)
≥70%
20-49%
Число припухших суставов
50-69%
из 66 (абсолютное число)
≥70%
20-49%
Оценка болевого синдрома
50-69%
пациентом по ВАШ (мм)
≥70%
20-49%
Оценка общего состояния
здоровья пациентом по
50-69%
ВАШ (мм)
≥70%
20-49%
Общая оценка активности
болезни врачом по ВАШ
50-69%
(мм)
≥70%
20-49%
Оценка функциональной
способности пациента по
50-69%
опроснику HAQ (баллы)
≥70%
20-49%
СОЭ (мм/ч)
50-69%
≥70%
20-49%
СРБ (мг/л)
50-69%
≥70%
20-49%
ФНО - α (пкг/мл)
50-69%
≥70%
20-49%
ИЛ-1 (пкг/мл)
50-69%
≥70%
20-49%
ИЛ-6 (пкг/мл)
50-69%
≥70%
Первая группа (А+А)
Вторая группа (А)
N=40
N=40
1 мес 3 мес 6 мес 1 мес 3 мес 6 мес
%
%
%
%
%
%
10%
30% 22,5% 17,5% 37,5% 57,5%
5%
17,5% 10%
7,5%
10%
7,5%
7,5% 10%
12,5% 30% 35%
20% 30%
40%
2,5%
10% 10%
5%
7,5%
12,5% 22,5% 20%
5%
17,5% 40% 17,5% 32,5% 45%
2,5% 22,5% 10%
2,5%
2,5%
2,5%
10%
20% 32,5% 10% 35%
40%
20% 7,5% 2,5% 2,5%
2,5%
2,5%
7,5% 37,5% 30%
10% 25% 47,5%
2,5%
5% 2,5% 2,5% 2,5%
2,5%
5%
7,5% 12,5%
5%
37,5% 40%
15% 27,5% 35%
2,5%
2,5% 2,5% 2,5%
2,5%
20% 15%
2,5% 5%
15%
25% 22,5%
5%
22,5%
2,5%
5% 7,5%
10%
50% 75%
20% 37,5% 55%
10% 15%
2,5% 5%
5%
5%
17,5% 55% 75%
25% 35% 47,5%
15% 10%
7,5% 5%
10%
5%
10% 52,5% 65%
30% 40%
45%
5%
7,5% 5%
12,5%
-
Третья группа (П)
N=20
1 мес 3 мес 6 мес
%
%
%
5%
5%
5%
5%
5%
10%
10%
5%
5%
10%
5%
5%
5%
5%
15%
10%
15%
5%
5%
5%
5%
5%
5%
5%
15% 10%
-
Через 3 месяца в первой группе уменьшение числа болезненных и припухших
суставов выявлено у 22 (55%) и 25 (62,5%) человек соответственно, болевого индекса,
активности болезни – у 17 (42,5%), улучшение общего состояния пациента – у 17
(42,5%), снижение СОЭ и СРБ – у 16 (40%) и 20 (50%) пациентов соответственно.
16
Следует отметить, что снижение цитокинов ФНО-α, ИЛ-1 и ИЛ-6 наблюдалось у 24
(60%), 30 (75%) и 21 (52,5%) больных соответственно. Важно подчеркнуть, что 50% и
70% положительная динамика клинических показателей, а также СРБ наблюдалось
более чем у половины пациентов из общего числа лиц с улучшением. Что касается
цитокинов, то по этим показателям отмечалось преимущественно 20% положительная
динамика.
Во второй группе к 3 месяцу число болезненных и припухших суставов
уменьшилось у 18 (45%) и 14 (35%) больных соответственно, болевой индекса – у 13
(32,5%), активность болезни снизилась у 11 человек (27,5%), функциональное
состояние улучшилось у 15 человек (37,5%). Снижение СОЭ наблюдалось у 11
пациентов (27,5%), а СРБ – у 4 человек (10%). Положительная динамика ФНО-α
отмечена у – 17 пациентов (42,5%), ИЛ-1 – у 16 (40%), ИЛ-6 – у 17 (42,5%) больных.
Необходимо отметить, что в этой группе преобладало 20% улучшение по всем
исследованным показателям, в редких случаях имело место 50% снижение отдельных
параметров, в том числе уровня цитокинов.
В третьей группе на этом этапе 20% положительная динамика отдельных
клинических и лабораторных данных имела место у 1-3 больных. Этот факт
свидетельствует об отсутствии терапевтического эффекта в данной группе.
Через 6 месяцев от начала исследования в первой группе количество больных с
уменьшением числа болезненных и припухших суставов составило 17 (42,5%) и 26
(65%) больных соответственно, уменьшение боли отмечено у 20 (50%) больных,
активности болезни – у 13 (32,5%), улучшение функционального состояния – у 16
(40%), снижение СОЭ и СРБ – у 17 (42,5%) и 18 (45%) больных соответственно.
Снижение уровня ФНО-α наблюдалось у 38 человек (95%), ИЛ-1 – у 36 (90%), ИЛ-6 –
у 28 пациентов (70%). Эти результаты свидетельствуют о том, что после 6-месячного
курса комбинированной терапии сохранялась положительная динамика клинических
признаков заболевания, сопоставимая с таковой на этапе 3-месячного курса. Вместе с
тем, через 6 месяцев чаще регистрировалось снижение уровня провоспалительных
цитокинов, причем имела место 50% и 70% динамика.
Анализ динамики исследованных показателей во второй группе к концу
лечения продемонстрировал, что число болезненных и припухших суставов
уменьшилось у 27 (67,5%) и 19 (47,5%) пациентов соответственно, болевой индекс
снизился у 19 человек (47,5%), активность болезни – у 20 (50%), функциональное
состояние улучшилось у 16 пациентов (40%). Снижение СОЭ и СРБ имело место у 14
(35%) и 15 (37,5%) человек соответственно, уменьшение концентрации ФНО-α – у 24
(60%), ИЛ-1 – у 23 (57,5%), ИЛ-6 – у 23 человек (57,5%). Следует подчеркнуть, что,
главным образом, наблюдалось 20% улучшение по всем показателям. Эти данные
говорят о развитии терапевтического эффекта при длительном лечении артрофооном,
т.к. к 6-му месяцу наряду с уменьшением клинических проявлений заболевания
имело место снижение лабораторных маркеров иммунного воспаления.
17
Что касается третьей группы, то, как и на предыдущих этапах мониторинга,
положительные сдвиги имели место не более, чем у 1-3 больных и лишь по
отдельным показателям. Снижение уровня цитокинов не наблюдалось, за
исключением 20% динамики ИЛ-1 у 2-х больных.
Таким образом, проведенный сравнительный анализ частоты обнаружения
положительной динамики по критериям ACR свидетельствует о безусловном
преимуществе антицитокиновой терапии над плацебо. Кроме того, на этапе 3-х
месяцев положительные сдвиги регистрировались чаще и были более выраженными
при использовании комбинации артрофоона и анаферона по сравнению с
монотерапией артрофооном. К концу лечения число больных с клиническим
улучшением в обеих группах с антицитокиновой терапией было сопоставимым, в то
время как положительная динамика цитокинов преобладала в группе
комбинированного лечения.
Сравнительный анализ терапевтической эффективности через 3 и 6 месяцев в
исследованных группах по критерию хи-квадрат.
Для сравнения достоверности отличий по частоте положительных результатов
лечения в исследуемых группах, мы использовали критерий согласия xи-квадрат,
который не характеризует силу и размер связи, но отвечает на вопрос, является ли эта
связь существенной, статистически достоверной или она носит случайный характер.
После 3-месячного курса лечения достоверные отличия между первой и второй
группами имели место по следующим показателям: число припухших суставов (xиквадрат=5,00; р<0,05), уровень СРБ (xи-квадрат=13,39; р<0,05) и ИЛ-1 (xиквадрат=8,65; р<0,05). Эти результаты говорят о преимуществе комбинации
анаферона и артрофоона перед монотерапией артрофооном в плане воздействия на
воспалительный процесс. Достоверность отличий частоты положительных сдвигов
между первой и третьей группами имела место по всем исследованным показателям,
за исключение функционального состояния пациента и оценки активности болезни
врачом. Полученные результаты подтверждают значительное превосходство
комбинированной терапии над применением плацебо. При сравнении эффективности
лечения во второй и третьей группах установлено, что статистически значимые
различия имели место по следующим критериям: число болезненных суставов (xиквадрат=8,10; р<0,05), общее состояние здоровья пациента (xи-квадрат=5,64; р<0,05),
СОЭ (xи-квадрат=5,02; р<0,05), ФНО-α (xи-квадрат=7,23; р<0,05), ИЛ-1 (xиквадрат=8,96; р<0,05) и ИЛ-6 (xи-квадрат=10,80; р<0,05). Это говорит о наличии
терапевтического эффекта у препарата артрофоон по сравнению с плацебо.
К концу лечения частота выявления положительных результатов в первой и
второй группах различалась достоверно по следующим параметрам: число
болезненных суставов (xи-квадрат=4,09; р<0,05), ФНО-α (xи-квадрат=12,16; р<0,05) и
ИЛ-1 (xи-квадрат=9,30; р<0,05). Это свидетельствует о сопоставимости
эффективности комбинации атрофоона и анаферона и момнотерапии атрофооном при
18
6-месячном курсе лечении с некоторым преимуществом комбинированной
фармакотерапии. Сравнение первой и третьей группы вновь подтвердило явное
преимущество оригинальных лекарственных форм над плацебо: достоверные отличия
получены по всем показателям за исключением функционального состояния пациента
и оценки активности болезни врачом, причем, степень достоверности по значению
хи-квадрат существенно возросла. Аналогичная картина имела место при сравнении
частоты положительных результатов лечения во второй и третьей группах.
Достоверные отличия получены по всем критериям, кроме функционального
состояния пациента и оценки активности болезни врачом.
Сравнительный анализ терапевтической эффективности по суммарной
оценки эффективности пациентом и исследователем.
При суммарной оценке эффективности лечения по мнению пациента в
исследуемых группах больных РА нами выявлено, что 6 (15%) больных первой
группы квалифицировали ее как «отличную», 24 пациентов (60%) – как «хорошую» ,
8 пациентов (20%) – как «удовлетворительную» и 2 пациента (5%) – как
«неудовлетворительную». Во второй группе 4 (10%) пациента оценили эффект
лечения как «отличный», 20 пациентов (50%) – как «хороший», 12 человек ( 30% ) –
как «удовлетворительный» и 4 пациента (10%) – как «неудовлетворительный». В
третьей группе 14 пациентов (70%) остались не удовлетворены результатами лечения
и только 6 человек (30%) оценили их как удовлтворительные.
При оценке лечения исследователем в первой группе больных «отличный»
результат констатирован у 4 человек (10%), «хороший» – у 22 (55%) больных,
«удовлетворительный» – у 12 (30%) и «неудовлетворительный» – у 2 (5%) пациентов.
Во второй группе «отличный» эффект отмечен у 2 пациентов (5%), «хороший» – у 20
(50%), «удовлетворительный» – у 14 (35%) и «неудовлетворительный» – у 4 (10%).
Анализ
эффективности
лечения
в
третьей
группе
показал,
что
«неудовлетворительный» результат был зафиксирован у 17 пациентов (85%), у 3
пациентов (15%) он оценен как «удовлетворительный». Полученные данные
представлены на рис. 1, 2, 3.
Оценка пациентом
5%
20%
Оценка исследователем
5%
15%
отлично
отлично
хорошо
хорошо
удовлетв.
удовлетв.
неудовлетв.
60%
10%
30%
неудовлетв.
55%
Рис. 1. Суммарная оценка эффективности лечения в первой группе.
1
Оценка пациентом
10%
30%
Оценка исследователем
10% 5%
10%
отлично
отлично
хорошо
хорошо
удовлетв.
35%
удовлетв.
неудовлетв.
50%
неудовлетв.
50%
Рис. 2. Суммарная оценка эффективности лечения во второй группе.
Оценка пациентом
70%
отлично
Оценка исследователем
15%
30%
отлично
хорошо
хорошо
удовлетв.
удовлетв.
неудовлетв.
неудовлетв.
85%
Рис. 3. Суммарная оценка эффективности лечения в третьей группе.
Анализ переносимости препарата «артрофоон» и его комбинации
с препаратом «анаферон».
Проведенный анализ характера побочных эффектов в исследуемых группах в
течение всего курса лечения показал следующее. Среди пациентов первой группы
явления желудочной диспепсии (тошнота, изжога или горечь во рту) наблюдались у 2
пациентов, явления кишечной диспепсии (запоры, метеоризм или дискомфорт в
животе) – у 2 пациентов, головная боль – у 1 пациента и у 1 пациента с отягощенным
аллергологическим анамнезом появилась кожная сыпь по типу крапивницы. Общее
число больных, у которых были зафиксированы побочные эффекты, составило 6
человек (15%). Во второй группе явления желудочной диспепсии наблюдались у 3
пациентов, кишечной диспепсии – у 1 пациента, головная боль – у 1 пациента. Всего
побочные эффекты были выявлены у 5 человек (12,5%). В группе плацебо у 2
пациентов (10%) наблюдались побочные реакции: у 1 человека – тошнота и у 1
пациента – кожная сыпь по типу крапивницы.
Таким образом, частота возникновения побочных эффектов во всех трех
группах была одинаково низкой, что позволяет сделать вывод о хорошей
переносимости комбинированного лечения артрофооном и анафероном и
монотерапии артрофооном.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
ВЫВОДЫ.
Клиническое и лабораторное обследование пациентов РА перед включением в
исследование показало, что у 99% пациентов имела место умеренная и высокая
активность процесса по критерию
DAS-28, сочетавшаяся с высокой
концентрацией ФНО-α, ИЛ-1 и ИЛ-6 в крови. Среднее значение показателя
DAS-28 превышало 6 баллов во всех трех группах, что говорит о
недостаточной эффективности проводимого ранее лечения.
Частота применения наиболее употребимых болезнь-модифицирующих
средств при лечении больных РА в обследованной группе составила 32%. В
значительной мере это связано с побочными эффектами этих препаратов, а
также с низкой приверженностью пациентов к данному виду фармакотерапии.
Курсовая комбинированная терапия препаратами артрофоон и анаферон
оказывала положительное влияние на течение РА: наблюдалось достоверное
уменьшение основных клинических и лабораторных проявлений активности
ревматоидного процесса. Статистически значимое снижение суммарного
показателя активности болезни - DAS-28 происходило через 3 месяца от начала
лечения.
Положительная динамика клинических признаков болезни под воздействием
комбинированной антицитокиновой фармакотерапии артрофооном и
анафероном
сочеталась
с
достоверным
снижением
содержания
провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6) в крови больных РА, что
свидетельствует о влиянии препаратов артрофоон и анаферон на клеточные
механизмы иммунопатологического процесса.
Фармакологическая активность препаратов артрофоон и анаферон
подтверждена результатами оценки качества лечения в группе плацебо. При
применении плацебо артрофоона и анаферона не получено достоверной
динамики исследованных клинических и лабораторных показателей, в том
числе, показателя DAS-28, СРБ, РФ, уровня ФНО-α и ИЛ-6.
Удовлетворительный результат лечения получен у 30% пациентов, 70%
пациентов этой группы не были удовлетворены результатами лечения.
Комбинация артрофоона с анафероном превосходила терапию артрофоном по
скорости развития терапевтического эффекта и его выраженности. При
использовании первого режима фармакотерапии степень снижения активности
болезни по клиническим признакам, включая критерий DAS-28, а также по
уровню ФНО-α и ИЛ-1 уже на этапе трехмесячного курса была более значимой,
чем при применении артрофоона.
Количество пациентов с улучшением по критериям ACR оказалось
наибольшим в группе комбинированной антицитокиновой терапии и
колебалось по отдельным показателям от 42,5% до 65%. Снижение цитокинов
после 6-месячного курса лечения обнаружено у 95% больных - ФНО-α, 90% -
8.
1.
2.
3.
4.
1.
2.
3.
ИЛ-1, 70% - ИЛ-6. Под влиянием терапии артрофооном улучшение отмечено у
32,5% - 45% пациентов, снижение цитокинов у 60%, 57,5% и 57,5% соответственно. В группе плацебо положительная динамика по отдельным
показателям, в том числе, уровню цитокинов, наблюдалась в 5-15% случаев.
При 6-месячном курсе лечения препаратами артрофоон и анаферон не
отмечено серьезных нежелательных явлений, потребовавших отмены
препарата или назначение других лекарственных средств, способствующих
уменьшению побочных действий. Частота и характер побочных явлений при
применении указанных препаратов не отличались от таковых при
использовании плацебо.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
Использование
комбинации
препаратов
артрофоон
и
анаферон,
представляющих собой сверхмалые дозы антител к ФНО-α и ИФ-γ, позволяет
повысить эффективность лечения РА, быстрее добиться снижения активности
болезни и может быть рекомендовано в качестве дополнительных болезньмодифицирующих средств на фоне стандартной базисной терапии.
Комбинация препаратов артрофоон и анаферон может быть использована в
качестве самостоятельного режима фармакотерапии РА при непереносимости
стандартных болезнь-модифицирующих средств или при наличии
противопоказаний к их применению.
Рекомендуемая схема лечения: артрофоон 8 таблеток в сутки сублингвально в 4
приема и анаферон 8 таблеток в сутки сублингвально в 4 приема. Уменьшение
клинических проявлений РА наблюдается в течение первых трех месяцев
лечения. Более стойкий эффект наступает после трехмесячного курса лечения
и сохраняется на протяжении всего периода терапии.
Применение антицитокиновых средств на основе антител в сверхмалых дозах
позволяет повысить безопасность фармакотерапии РА.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ
ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
Бабаева А.Р., Черевкова Е.В, Кострюкова И.В., Клименко (Солоденкова) К.С.,
Сергеева С.А. Новые возможности долгосрочной терапии воспалительных
заболеваний суставов.//Вестник ВолГМУ.-2005.- №4.-с.52-56.
Сергеева С.А., Черевкова Е.В., Клименко (Солоденкова) К.С. Антитела к
фактору некроза опухоли-альфа в базисном лечении ревматоидного
артрита.//Пятая международная конференция “Клинические исследования
лекарственных средств”.-2005. -с.71-72.
Клименко (Солоденкова) К.С., Черевкова Е.В. Исследование эффективности
комбинации препаратов антицитокинового действия артрофоон и анаферон в
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
лечении ревматоидного артрита.//«Актуальные проблемы современной
ревматологии», Волгоград.-2006.-с.30-31.
Клименко (Солоденкова) К.С., Черевкова Е.В. Опыт применения комбинации
препаратов
артрофоон
и
анаферон
в
лечении
ревматоидного
артрита.//«Актуальные проблемы экспериментальной и клинической
медицины», Волгоград.-2006.-с.69-70.
Клименко (Солоденкова)
К.С., Сергеева С.А. Клиническая оценка
эффективности комбинированной фармакотерапии ревматоидного артрита
препаратами артрофоон и анаферон.//Сборник трудов XIII Российского
национального конгресса «Человек и Лекарство», Москва.-2006.-с. 167.
Качанова М.В., Мартюшев-Поклад А.В., Бурд О.С., Дугина Ю.Л., Тарасов С.А.,
Бабаева А.Р., Черевкова Е.В., Кострюкова И.В., Клименко (Солоденкова) К.С.,
Эпштейн О.И., Сергеева С.А. Оценка влияния артрофоона на клиническое
течение заболевания и цитокиновый статус при ревматоидном артрите и
остеоартрозе.//Медицинская иммунология.-2006.-том 8.-№ 2-3.-с.440-441.
Dugina J., Martyushev-Poklad A., Petrov V., Babaeva A., Kostryukova I., Klimenko
(Solodenkova) K., Kachanova M., Epstein O., Sergeeva S. Artrofoon, an oral antiTNF alpha therapeutic, is effective both in rheumatoid arthritis and osteoarthritis:
results of clinical trials.//Abstracts of the 15th World Congress of Pharmacology
«Acta Pharmacologica Sinica», Beijing, China.-2006.-р.271.
Бабаева А.Р., Солоденкова К.С., Сергеева С.А. Доказательная база
антицитокиновой терапии ревматоидного артрита.//Вестник ВолГМУ.-2006.№4.-с. 15-22.
Солоденкова К.С., Черевкова Е.В, Качанова М.А., Бурд О.С., Сергеева С.А
Препараты
артрофоон
и
анаферон
в
лечении
ревматоидного
артрита.//Материалы I Национального конгресса терапевтов, Москва.-2006.-с.
202-203.
Солоденкова К.С., Сергеева С.А., Черевкова Е.В., Бабаева А.Р. Сравнительная
оценка эффективности препарата артрофоон и его комбинации с анафероном в
лечении больных ревматоидным артритом.//Сборник трудов XIV Российского
национального конгресса «Человек и Лекарство», Москва.-2007.-с. 444.
Бабаева А.Р., Черевкова Е.В., Кострюкова И.В., Качанова М.В., Дугина Ю.Я.,
Солоденкова К.С., Сергеева А.Р. Клиническая эффективность артрофоона и его
влияние на цитокиновый статус при ревматоидном артрите и
остеоартрозе.//Сборник трудов XIV Российского национального конгресса
«Человек и Лекарство», Москва.-2007.-с. 51-52.
Солоденкова К.С., Черевкова Е.В. Сравнительное исследование эффективности
комбинации препаратов антицитокинового действия артрофоон и анаферон в
лечении ревматоидного артрита.//«Актуальные проблемы современной
ревматологии», Волгоград.-2007.-с.101-102.
13.
14.
Солоденкова К.С., Черевкова Е.В., Буданова Л.С. Применение препаратов
артрофоон
и
анаферон
в
лечении
больных
ревматоидным
артритом.//«Актуальные проблемы экспериментальной и клинической
медицины», Волгоград.-2007.-с.168-169.
Солоденкова К.С., Черевкова Е.В. Применение препаратов сверхмалых доз
антител к фактору некроза – альфа и человеческому интерферону – гамма в
лечении ревматоидного артрита. //Научно-практическая ревматология.-№2.2007.-с.137.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ACR
LTB4
АЦТ
БМП
ГМ-КСФ
ГКС
ИЛ-1
ИЛ-2
ИЛ-4
ИЛ-6
ИЛ-8
ИЛ-12
ИЛ-17
ИФА
ИФ-α
ИФ-β
ИФ-γ
мАТ
НПВП
ПГЕ2
ПЦР
ЭКГ
ОА
РА
РФ
СРБ
ФНО-α
ЦИК
ЦОГ-1
ЦОГ-2
Ig
Th
– Американская коллегия ревматологов
– лейкотриен В4
– антицитокиновая терапия
– болезнь-модифицирующие препараты
– гранулоцит/макрофаг/колониестимулирующий фактор
– глюкокортикостероиды
– интерлейкин 1
– интерлейкин 2
– интерлейкин 4
– интерлейкин 6
– интерлейкин 8
– интерлейкин 12
– интерлейкин 17
– иммуноферментный анализ
– интерферон-альфа
– интерферон-бета
– интерферон-гамма
– моноклональные антитела
– нестероидные противовоспалительные препараты
– простагландин Е 2
– полимеразная цепная реакция
– электрокардиографическое исследование
– остеоартроз
– ревматоидный артрит
– ревматоидный фактор
– С-реактивный белок
– фактор некроза опухоли альфа
– циркулирующие иммунные комплексы
– циклооксигеназа 1
– циклооксигеназа 2
– иммуноглобулины
– Т-хелперы
Карина Сергеевна Солоденкова
ФАРМАКОДИНАМИКА ПРЕПАРАТОВ АНТИЦИТОКИНОВОГО ДЕЙСТВИЯ
«АРТРОФООН» И «АНАФЕРОН» ПРИ ИХ КОМБИНИРОВАННОМ
ПРИМЕНЕНИИ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ
Автореферат
Подписано в печать 29.10.2007г. Формат 60х84/16.
Печать офсетная. Бум.офс. Усл.печ.л. 1,4. Уч.изд.л. 1,5.
Тираж 100 экз. Заказ № 368
Отпечатано с готового оригинала-макета
в типографии изд-ва «Перемена»