Лекция 17.Химия и методы синтеза хинолинов и изохинолинов.
advertisement
Лекция 17 Химия и методы синтеза хинолинов и изохинолинов Настоящая щедрость по отношению к будущему заключается в том, чтобы все отдавать настоящему. А. Камю Синтезы Рейсерта, Маделунга, Хеметсбергера. Понятия о рекционной способности бензотиофена и бензофурана. Ароматичность пиридина. Пиридин как основание. Реакции пиридина с алкилгалогенидами. Окисление и восстановление пиридина. Окисление боковой цепи алкилпиридинов. Реакции электрофильного замещения в пиридине: нитрование, сульфирование, галогенирование. Пиридин N-оксид, использование в синтезе. Алкилпиридины как CH-кислоты. Нуклеофильное замещение. Реакционная способность 2-, 3-, 4галогенпиридинов. Пиридоны, строение и реакционная способность, получение с помощью реакции диазотирования. Замещение атомов водорода в пиридинев реакциях с амидом натрия (Чичибабин). Металлорганические производные, синтез функциональных производных. Чичибабин Алексей Евгеньевич (1871-1945) Литиевые производные пиридина Ph Br N Li BuLi - 100 °C Ph2CO N Ph N Li Br N BuLi - 100 °C Br N OH Li N BuLi - 100 °C N Метилпиридины N N N pKa 29.5 PhLi O N pKa 29 R RCOOEt N N pKa 33.5 ArCHO N N Ar NH3/NH4Cl N pKa 42 N NH2 Гидроксипиридины (пиридоны) O OH N O N O H H ароматический 2-пиридон N H N MeI основание N H O CO2 N N OH O RCOCl HO2C O N OH N O R O N H O Cl P Cl O Cl N H O Cl O Cl POCl3 N H N P Cl Cl N Cl NH2 OH HNO2 N N HNO2 N NH2 N N N2Cl CuBr CuCN N OH N HBr Br N Синтез пиридинов по Ганчу 3 R1 1 O O NH3 5 R2 R1 N H окислительная ароматизация R1 R1 R1 N NH3 R1 O O R2 R1 R1 N R R EtO2C CO2Et N Синтез Ганча O EtO2C O H NH3 CO2Et O R O EtO2C O R H NH3 O H EtO2C H O R O CO2Et EtO2C O O R R R CO2Et EtO2C O O CO2Et R O EtO2C EtO2C N H блокатор Ca-каналов сердечное лекарство O R EtO2C pH 8.5 CO2Et CO2Et O O NH3 EtO2C CO2Et N H Cl Cl Cl MeO2C MeO2C CO2Et CO2Et N H N H алодипин телодипин Cl PhSO3- Cl Cl CHO основание NH3 Cl Cl MeO2C O Cl MeO2C MeO2C O CO2Et O CO2Et O CO2Et NH3 N H телодипин H2N CN DDQ CN O R H EtO2C CN Cl Cl O CO2Et O H Cl CN CN HO CN OH Cl OH Cl Cl N H дигидропиридин R R EtO2C CO2Et N H - H+ EtO2C CO2Et N H H H2N OH R1 O O R2 HCl, EtOH R1 N OH H R2 R1 N R2 Синтез пиридинов по Гуарески-Торпу O HCO2Et R O + NaOEt R H2N O + + CN R O H2N H2N CN O OH CN CN O H2N N H O O OH R R O O O R CN CN O R N H O CN R N H O O Синтез пиридинов из пирилиевых солей CH3 + Ph O Ph Ph Ph O Ph NH3 HClO4 Ac2O FeCl3, t° ClO4 Ph O Ph Ph N Ph 5 5 4 4 6 3 6 3 7 2 7 N2 8 N 8 1 pKa 4.9 1 pKa 5.14 + E N N E HNO3/H2SO4 N N - O N + O Нитрование хинолина и изохинолина NO2 5 4 6 7 N 8 3 2 50% HNO3 HNO3 H2SO4 H2SO4 1 N + 42% H N NO2 NO2 5 HNO3, H2SO4 N 1 2 N N 0°C 72% NO2 HNO3/Ac2O N N NO2 HNO3/Ac2O N N X N Y N N X X X N Y H Y N N X X H X Бромирование хинолина Br Br2 Br2 N N N Br Br Br Br N Br Br H Br Br -Br2 N 25% Br Br Br2/AlCl3 Br2/AlCl3 N 2 моль Br2 N Br N NBS/H2SO4 Br + N N Br Br Br2/AlCl3 N N Сульфирование хинолина и изохинолина SO3H SO3/H2SO4 + 200oC N N N SO3H 300oC HO3S N SO3H SO3/H2SO4 N N Окисление хинолина и изохинолина O CO2H CO2H KMnO4(OH-) N KMnO4(OH ) 2. Me2S N O O N CO2H - 1. O3 O + N N O N CO2H CO2H N H2O2 N или RCOOOH N O 70°C HNO3,H2SO4 NO2 Nu Nu N N O O Ph Me O N i,NaNH2 ii,PhCOCl N Аминирование хинолина и изохинолина N NaNH2 Iq NH3 N NH2 NH2 Ba(NH2)2 NaNH2 R _ N Iq NH3 R=H N Iq NH3 R R=H N NH2 NH N H R N H NH Гидроксилирование хинолина N KOH 225°C -H2 N OH N OK K NaOCl -HCl N N Cl Cl OH N H O Нуклеофильное замещение облегчено Ph Cl Cl PhCH2CN NaNH2 N Cl Cl CN N Cl CH2(CO2Et)2 NaH,140°C N N CH(CO2Et)2 Cl Nu N N X X N X Nu X Nu X Nu N Nu N N CN KCN PhCOCl TsCl RNH2 N N NHR N CN O RCOCl CN N N Cl COR COR NaOH NaH,RX N CN H COPh N CN R H2 O N COPh R Аминирование гидроксихинолинов OH NH2 NH3/NaHSO3 N N HO H2 N NH3/NaHSO3 N N Восстановление хинолинов Sn/HCl N N H H2/Ni H2/PtO2/CF3COOH N H+ DIBAL-H N Na/NH3 N H + N N H Цианиновые красители OH - N N I N R R N I N N Et Et R N R Et N N Et I N R R
