14.01.01 акушерство и гинекология диссертации на соискание ученой степени
advertisement
На правах рукописи МГЕРЯН Анна Нерсесовна ГОРМОНАЛЬНАЯ КОНТРАЦЕПЦИЯ У ЖЕНЩИН С АУТОИММУННЫМ ТИРЕОИДИТОМ 14.01.01 акушерство и гинекология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2010 2 Работа выполнена в научно-поликлиническом отделении и лаборатории клинической иммунологии Федерального Государственного Учреждения «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика. В.И. Кулакова Росмедтехнологий» Научные руководители: доктор медицинских наук доктор медицинских наук профессор, академик РАМН Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Межевитинова Елена Анатольевна Сухих Геннадий Тихонович Серова Ольга Федоровна (ГУЗ «МОПЦ») доктор медицинских наук, профессор Назаренко Татьяна Алексеевна (ФГУ «НЦАГиП им. акад. В.И. Кулакова) Ведущая организация: Российский университет дружбы народов Защита диссертации состоится «__9__» февраля___2010 г. в __13.00___ часов на заседании диссертационного совета Д 208.125.01 при ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи» по адресу: 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова». Автореферат разослан «____»_____________2010 г. Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук Калинина Елена Анатольевна 3 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы исследования. Сохранение репродуктивного здоровья женщин, в том числе и с аутоиммунными заболеваниями, является одной из главных задач современной медицины. Согласно данным литературы, аутоиммунные заболевания встречаются у 3 – 8 % населения Земли (Belniak E. et al., 2007), значительно чаще у женщин, чем у мужчин, и отличаются длительным хроническим течением. Известно, что одним из наиболее часто встречаемых аутоиммунных заболеваний у женщин является аутоиммунный тиреоидит (АИТ) (Whitacre C.C., 2001; Friedrich N. et al., 2008), нередко сочетающийся с гинекологической и акушерской патологией (Никонова С.И., 2003; Abramson J., 2001, Lebovic D.I., 2004). АИТ – это органоспецифическое, Т-клеточноопосредованное аутоиммунное заболевание (Дедов И.И. и соавт., 2002; Wilder R.L.,1998; Olsen N.J. et al., 2002), характеризующееся образованием аутоантител к ткани щитовидной железы с последующим снижением ее функции. Учитывая тот факт, что в основе всех аутоиммунных заболеваний лежат схожие патогенетические механизмы, можно вполне объяснить нередкое сочетание различных аутоиммунных процессов. Не вызывает сомнений, что такое сочетание не только ухудшает течение заболеваний, но и оказывает негативное влияние на репродуктивную функцию женщины. Вместе с тем, большинство пациенток с АИТ сексуально активны, фертильны, и в этой связи нуждаются не только в высокоэффективных, но и безопасных и приемлемых методах контрацепции, не оказывающих отрицательного влияния на основное заболевание. В настоящее время гормональная контрацепция считается одним из наиболее высокоэффективных методов контрацепции, контрацептивным, но и лечебным эффектом при обладающих не только таких гормонозависимых гинекологических заболеваниях как: эндометриоз, миома матки, гиперандрогения, предменструальный синдром, ДМК, дисменорея и др. (Прилепская В.Н., 2006). Этот аспект весьма важен для женщин с АИТ, так как у них выявлены высокая частота таких заболеваний и их сочетание (Никонова С.И., 2003). Доказано, что, кроме лечебного, гормональная контрацепция обладает и профилактическим эффектом, снижая риск развития рака эндометрия и яичников, доброкачественных 4 новообразований молочной железы, железодефицитной анемии, колоректального рака и др. (Прилепская В.Н., 2006). Анализ данных литературы свидетельствует об отсутствии исследований, посвященных влиянию различных методов контрацепции на течение АИТ у женщин. До настоящего времени не изучено влияние гормональной контрацепции на клиническое течение АИТ, а именно, на иммунологические показатели данного заболевания. Существуют единичные сообщения, свидетельствующие об отрицательном действии гормональной контрацепции на гуморальный иммунитет (Grimaldi C.M., 2002, Seli E. et al 2002, Beagley K.W., 2003). Однако некоторые авторы считают, что гормональная контрацепция, обладая иммуносупрессивным действием, не оказывает отрицательного влияния на уровень антител к щитовидной железе(Bulow Pedersen I. 2006). Не изучены особенности репродуктиного здоровья женщин с АИТ, эффективность и приемлемость гормональных контрацептивов у них. Не определена тактика ведения пациенток с АИТ в процессе контрацепции. В этой связи целью исследования явилась разработка тактики ведения пациенток с АИТ в процессе применения гормональной контрацепции, учитывая влияние различных гормональных контрацептивов на параметры иммунной системы и течение основного заболевания. Задачи исследования: 1. Изучить особенности репродуктивного поведения и репродуктивного здоровья (частота гинекологических заболеваний, абортов и т.д.) у женщин с аутоиммунным тиреоидитом. 2. Определить выявляемость и значимость скрининговых антител (к ДНК, АНФ), антител к фосфолипидам и характеристика содержания клеток лимфоцитарного звена иммунной системы у женщин с АИТ и у женщин без аутоиммунной патологии в сравнительном аспекте. 3. Оценить влияние гормональных контрацептивов на функцию щитовидной железы посредством определения содержания в сыворотке крови ТТГ и Т4св., антител к тиреопероксидазе, к тиреоглобулину, к фосфолипидам, антител к ДНК, антинуклеарного фактора, клеток лимфоцитарного звена иммунной системы и на 5 некоторые параметры гемостаза в сравнении с аналогичными показателями женщин без АИТ. 4. Оценить эффективность и приемлемость эстроген-гестагенных (30 мкг этинилэстрадиола и 150 мг дезогестрела) и гестагенных (75 мг дезогестрела) контрацептивов у женщин с АИТ, а также частоту и характер побочных реакций при их применении в сравнительном аспекте. 5. На основании полученных данных разработать тактику обследования и ведения пациенток с АИТ в процессе контрацепции с обоснованием принципов их динамического наблюдения Научная новизна. В данном исследовании проведен анализ репродуктивного поведения женщин с аутоиммунным тиреоидитом. Выявлена высокая частота абортов, низкая частота использования современных методов гормональной контрацепции и менструального цикла: высокая частота встречаемости патологии предменструальный синдром (38,3%), первичная дисменорея (25,0%), овуляторные боли (23,3%) и генитальные инфекции, преимущественно уреаплазмоз, хламидиоз (у 32,5% женщин), оказывающих негативное влияние на иммунную систему. На основании проведенного исследования установлен благоприятный неконтрацептивный чистопрогестиновых эффект комбинированных контрацептивов (регулируют пероральных менструальный и цикл, оказывают положительное влияние на первичную дисменорею и симптомы предменструального синдрома) у женщин с АИТ. В результате оценки динамики лабораторных показателей выявлено, что гормональные контрацептивы не оказывают негативного влияния на содержание в сыворотке крови ТТГ и Т4св., на лимфоцитарное звено иммунной системы и антитела к фосфолипидам, при этом оказывают иммуносупрессивное действие на уровни антител к ТПО, ТГ, ДНК, что может являться благоприятным фактором для течения АИТ. В работе показано, что чистопрогестиновые контрацептивы обладают более выраженным иммуносупрессивным эффектом по сравнению с комбинированными пероральными контрацептивами. Выявлено, что скрининговые антитела (к ДНК и АНФ) не являются абсолютным маркером аутоиммунных процессов, так как с такой же частотой встречаются у здоровых женщин(без аутоиммунных 6 заболеваний), однако могут быть критерием другого аутоиммунного процесса у женщин с АИТ. Установлен иммуносупрессивный эффект эстроген-гестагенных и гестагенных контрацептивов на содержание в сыворотке крови АТ ТПО, АТ ТГ, антител к ДНК у женщин с аутоиммунным тиреоидитом, что свидетельствует о благоприятном влиянии гормональной контрацепции на течение основного заболевания. Практическая значимость. На основании проведенного исследования была разработана тактика ведения пациенток с аутоиммунным тиреоидитом при применении эстроген-гестагенных и гестагенных контрацептивов. Изучено репродуктивное поведение женщин с АИТ. Показано неконтрацептивное влияние применяемых препаратов на патологию менструального цикла (предменструальный синдром, первичную дисменорею, овуляторные боли) у пациенток с АИТ. Дана оценка роли антител к ДНК и АНФ в диагностике аутоиммунных заболеваний. Разработана тактика ведения пациенток с АИТ, которая позволит использовать современные эффективные методы контрацепции для профилактики абортов, уменьшения выраженности патологических симптомов менструального цикла и улучшения течения основного заболевания у данного контингента женщин. Положения, выносимые на защиту: 1. У большинства женщин с аутоиммунным тиреоидитом репродуктивная функция не нарушена, о чем свидетельствует наличие беременностей и родов у каждой 2-ой пациентки, большое число абортов – 30%, и невысокий процент(29,2%) использования современных методов контрацепции при высокой частоте патологии менструального цикла: предменструальный синдром, первичная дисменорея, овуляторные боли и генитальные инфекции (32,0%). 2. Скрининговые антитела (к ДНК и АНФ) не являются абсолютным маркером аутоиммунных процессов и выявляются с такой же частотой как у женщин без аутоиммунной патологией, так и у пациенток с АИТ(p>0,05). Иммунный статус пациенток с АИТ характеризуется достоверно высокими значениями антител к фосфолипидам: IgG к фосфатидилсерину, кардиолипину, 7 протромбину, IgM - к β-2 гликопротеину,; низкими IgG - к β-2 гликопротеину и аннексину V по сравнению с их значениями в контрольной группе(p<0,05). В связи с этим необходим более тщательный контроль этих показателей у женщин с АИТ, что позволит предупредить возможное развитие антифосфолипидного синдрома. 3. Пероральные комбинированные и чистопрогестиновые контрацептивы обладают регулирующим эффектом на менструальный цикл и оказывают положительное симптомы влияние предменструального на первичную дисменорею синдрома. Типичными побочными и реакциями при применении препарата, содержащего 30 мкг ЕЕ и 150 мкг дезогестрела, являются аллергическая сыпь, тошнота, снижение либидо, отеки(у 33,3% женщин с АИТ), при приеме же чистопрогестинового препарата, содержащего 75 мкг дезогестрела, - межменструальные кровянистые выделения, обусловленные выраженным гестагенным действием на эндометрий. 4. Комбинированные и чистопрогестиновые гормональные контрацептивы не оказывают негативного влияния на уровень ТТГ и Т4св., проявляя иммуносупрессивное действие на гуморальный иммунитет (антитела к ДНК, антинуклеарный фактор, антитела к тиреопероксидазе и тиреоглобулину), что в известной мере может свидетельствовать об их позитивном воздействии на клиническое течение АИТ. Чистопрогестиновый контрацептивный, по сравнению с комбинированным, обладает более выраженным иммуносупрессивным эффектом (р<0,05). Апробация работы. Основные положения и результаты диссертации доложены на IX Российском научном форуме «Мать и Дитя» (Москва, 2007), на Х Европейском конгрессе по контрацепции (Прага, 2007), на VI Европейском конгрессе иммунологов (Москва, 2008), обсуждены на конференции научнополиклинического отделения ФГУ «НЦАГиП им. В.И.Кулакова Росмедтехнологий» (18 июня 2009 г.) и на заседании апробационной комиссии ФГУ «НЦАГиП им. В.И.Кулакова Росмедтехнологий» (3 июля 2009 г.). 8 Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения Результаты работы внедрены в практическую деятельность сотрудников научно-поликлинического отделения ФГУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий», а также используются в работе Российского общества по контрацепции, в учебном процессе курсов повышения квалификации врачей и на семинарах для врачей России и СНГ. По теме диссертации опубликовано 10 научных работ. Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, глав, отражающих результаты собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, рекомендаций для внедрения в практику здравоохранения, списка использованной литературы. Диссертация изложена на 201 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 16 рисунками и 38 таблицами. Список литературы включает 212 источников (41 на русском языке и 171 на иностранных языках). СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования. После детального обследования из 134 женщин, обратившихся для подбора контрацепции в научно-поликлиническое отделение ФГУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий», нами были отобраны 60 женщин репродуктивного возраста (от 18 до 49 лет) с АИТ(1 группа) и 40 здоровых женщин(2 группа), не имевших противопоказаний к назначению гормонального метода контрацепции в соответствии критериям приемлемости и безопасности ВОЗ (2008). Критерии включения: фертильные женщины репродуктивного возраста от 18 до 49лет, на эутиреоидной стадии аутоиммунного тиреоидита, находящиеся на заместительной гормональной терапии L-тироксином, с нормальными показателями гемостаза, не планирующие беременность в течение 1 года и не имеющие противопоказаний к приему гормональных контрацептивов Критерии исключения: тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, злокачественные новообразования, болезни крови, тромбоэмболия в анамнезе, беременность, заболевания печени, тяжелая форма сахарного диабета, 9 индивидуальная непереносимость, тромбофилии, кровотечения из половых путей неясной этиологии, артериальная гипертония(160/100мм рт. ст. и выше), мигрень с неврологической симптоматикой, наличие волчаночного антикоагулянта. Все пациентки были обследованы с помощью комплекса современных и информативных методов исследования: анкетирование, общее и гинекологическое обследование, определение индекса массы тела, параметров артериального давления; определение Волчаночного антикоагулянта, параметров гемостаза, содержания в сыворотке крови ТТГ, Т4св., АТ ТПО, АТ ТГ, антител к фосфолипидам, АНФ, антител к одноцепочечной и двуспиральной ДНК; характеристика субпопуляционного состава лимфоцитов, цитологического исследования мазков шейки матки (РАР-тест), расширенной кольпоскопии, УЗИ исследования органов малого таза. Определение кардиолипину, фосфатидилсерину, β-2 антител Ig G и Ig M к гликопротеину, аннексину V, протромбину, антител к ДНК, АНФ проводилось с использованием наборов для количественного определения антител методом непрямого твердофазного иммуноферментного анализа(ИФА) фирмы ORGENTEC Diagnostika (Германия). Содержание лимфоцитов разных фенотипов исследовано с помощью проточной цитофлюрометрии. Динамическое наблюдение проводилось до назначения контрацептива, через 3, 6, 9 и 12 месяцев. Все женщины с аутоиммунным тиреоидитом до и на протяжении исследования находились под наблюдением врачей акушерагинеколога и эндокринолога и были в состоянии эутиреоза. Специально разработанные анкеты позволили установить особенности соматической патологии, длительность аутоиммунного тиреоидита, применение заместительной гормональной терапии(L-тироксин) на период исследования, характер менструальной функции, наличие ассоциированных с менструальным циклом первичная дисменорея, овуляторные патологических симптомов, (предменструальный синдром, боли), репродуктивный анамнез, контрацептивный анамнез. Пациентки были информированы о применяемых гормональных контрацептивах и подробно оповещены о возможных побочных реакциях. Всеми пациентками было подписано информированное согласие о применении гормональной контрацепции. 10 Методы статистической обработки Статистическая обработка данных выполнена на индивидуальном компьютере с помощью электронных таблиц «Microsoft Excel» и пакета прикладных программ «Statistica for Windows» v. 7.0, StatSoft Inc. (США). Для сравнения числовых данных (после проверки количественных нормальному распределению) использовали данных по метод дисперсионного анализа ANOVA (для нескольких групп) и t-критерий Стъюдента для 2-х независимых выборок. Анализ количественных данных, изменяющихся в динамике, осуществлялся с помощью t-критерия Стъюдента для 2-х зависимых выборок или непараметрических критериев Вилкоксона и Фридмена. Статистически значимыми считались отличия при P<0,05 (95%-й уровень значимости) и при P<0,01 (99%-й уровень значимости). Связь между изучаемыми показателями оценивалась по результатам корреляционного коэффициента корреляции Пирсона (r) анализа с вычислением или Спирмена (R) и последующим установлением его значимости по критерию t. Результаты исследования и их обсуждение В исследование были включены 60 пациенток с АИТ, которые составили 1 группу и 40 здоровых женщин – 2 группу. Анамнез. Средний возраст пациенток с АИТ составил – 28,03±1,01лет, здоровых женщин - 292,7 лет. Пациентки 2-х групп были сопоставимы по всем основным параметрам. 26,7% женщин с АИТ к периоду наблюдения находились на заместительной гормональной терапии L-тироксином, назначенной индивидуально каждой пациентке врачом-эндокринологом. Заболевания желудочно-кишечного тракта, выявленные у 29(48,3%) женщин с АИТ являлись наиболее часто встречаемой соматической патологией. Менструальная функция всех обследуемых женщин характеризовалась своевременным менархе (средний возраст составил – 13,01,2 и 12,21,5 года соответственно); у большинства пациенток менструальный цикл был регулярный. Все женщины жили регулярной половой жизнью, средний возраст начала половой жизни составил в основной группе 19,01,34, в контрольной - 20,01,1 года(p>0,05). У 38(63,3%) пациенток с АИТ в анамнезе было от 1 до 7 11 беременностей: из них срочными родами закончились у 12 (20%), абортами - 21% беременностей, самопроизвольными выкидышами - 6,7%. В контрольной группе беременностей было у 20(50%) женщин, родов у 18(45%), что достоверно выше по сравнению с аналогичными показателями основной группы(p<0,05). Многократные аборты (от 2 до 7) были в анамнезе у каждой 3-ей пациентки с АИТ. В контрольной группе по 1 аборту было в анамнезе у 15(37,5%) женщин(p>0,05). Оценка контрацептивного анамнеза показала, что ранее различными современными методами контрацепции пользовались всего 28,3% женщин с АИТ и 25% женщин без аутоиммунной патологии. При этом преимущественно использовались различные контрацептивы, 6,6% низкодозированные пероральные гормональные пациенткам с АИТ были введены ВМС. Большинство (71,7%) женщин с АИТ применяли барьерные методы контрацепции (презерватив). Объективное исследование. Репродуктивное здоровье у большинства женщин с АИТ было отягощено патологией менструального цикла: – первичной дисменореей страдали предменструальным 25,0% женщин(в синдромом контрольной (преимущественно группе 22,5%), психоневрологические симптомы) - 38,3%(в контрольной группе 17,5%), овуляторными болями - 23,3%(в контрольной группе 10%). Характерным было наличие в анамнезе большого числа генитальных инфекций (уреаплазмоз, хламидиоз) - у 32,0% пациенток с АИТ. Лабораторные методы исследования. Все пациентки с АИТ были включены в исследование после тщательного консультирования врачом- эндокринологом. 16 (26,7%) женщин находились на заместительной гормональной терапии L-тироксином. Изучение уровня антител к ткани щитовидной железы показало высокую вариабельность этих параметров. Так, показатели АТ ТПО колебались в пределах от 364 до 3149МЕ/л ( при норме до 60 МЕ/л) и в среднем составили 550,8121,9 МЕ/л, АТ ТГ - от 97 до 10945 МЕ/л, среднее значение – 641,4433,1 МЕ/л. Учитывая то, что АИТ представляет собой Т-клеточноопосредованное аутоиммунное заболевание, становится ясным большой интерес ученых к изучению особенностей лимфоцитарного звена иммунной системы при этом заболевании. По данным зарубежных авторов, в преобладающем большинстве случаев у пациенток с АИТ отмечается повышение уровней Т-киллеров, NK 12 (Hidaka Y. et al., 1992), Т-хелперов (Ohashi H. et al., 1991) и снижение соотношения Тх/Тс (иммунорегуляторный индекс – ИРИ) (Covas M.I. et al., 1992). Однако, Colin I.N. et al. (2004) отмечает практически одинаковое содержание Т-хелперов, Тсупрессоров, естественных киллерных клеток, В-клеток, как у пациентов с АИТ, так и у здоровых женщин. Что касается результатов нашего исследования, то они в этой части совпадают с мнением Colin I.N. et al. (2004). Нами не были выявлены достоверные различия между перечисленными выше показателями у пациенток с АИТ по сравнению со здоровыми женщинами(p>0,05). В целом, их средние значения соответствовали норме. Оценка уровня антител к фосфолипидам у женщин с АИТ на наш взгляд является весьма важным и необходимым исследованием, в связи с нередким развитием у них вторичного антифосфолипидного синдрома. В результате анализа доступной нам литературы, мы не встретили публикаций, касающихся исследования антител к фосфолипидам у данного контингента женщин. Вместе с тем Момот А.П. (2006) в своей работе подчеркивает возможность развития вторичного антифосфолипидного синдрома у женщин с АИТ. В нашей работе при изучении иммунологических показателей у двух группах пациенток были выявлены достоверно более высокие, чем у здоровых женщин, значения уровней антител: IgG к ФС, к кардиолипину, IgM к β-2 гликопротеину, протромбину и низкие IgG к β-2 гликопротеину и аннексину V, что свидетельствует о возможном риске развития антифосфолипидного синдрома у женщин с АИТ. Известно, что в основе патогенеза аутоиммунных заболеваний лежат по существу единые аутоиммунные процессы (Mecacci F. et al., 2007), в связи с чем нередко аутоиммунные заболевания сочетаются друг с другом ( Pyne D., 2002; Innocencio R.M., 2004; Trbojevic B., 2005; Jara L.J., 2007). В настоящее время полагают, что выявление антител к ss-ДНК, ds-ДНК и АНФ является показателем наличия аутоиммунных заболеваний, и их, в известной мере, можно рассматривать как «скрининговые антитела» (Коликова Ю.О., 2003; Aboyussef M., 2004). Необходимо подчеркнуть, что АНФ и анти-ДНК представляют собой также показатели активности и генерализации аутоиммунных процессов. Известно, что выявление анти-ДНК при любом аутоиммунном заболевании может свидетельствовать не только о его тяжелом течении, но нередко 13 и о развитии системной красной волчанки (СКВ) (Pedro A.B. et al., 2006). Это, безусловно, подчеркивает необходимость определения этих антител у женщин с АИТ. Результаты нашего исследования показали, что уровень ss-ДНК соответствовал норме у всех обследуемых женщинах, как в основной, так и в контрольной группе, и их средние значения у пациенток с АИТ не отличались от таковых у здоровых женщин (р>0,05). При индивидуальном анализе уровень антител к двуспиральной ДНК у женщин с АИТ был достоверно более низким по сравнению с аналогичными показателями контрольной группы (p<0,05). Высокий уровень антител к ds-ДНК был выявлен у 10 (16,7%) пациенток с АИТ. Из них у 8(13,3%) были сопутствующие аутоиммунные заболевания: у 2(3,3%) пациенток – сахарный диабет, у 2 (3,3%) пациенток - витилиго, у 1 – миастения, у 3(4,98%) – склеродермия. Следует отметить, что эти пациентки в течение длительного времени страдали сопутствующей аутоиммунной патологией и находились под динамическим наблюдением специалистов, однако на период исследования были в стадии компенсации. У 2 (3,3%) остальных женщин другой аутоиммунной патологии не было выявлено, а высокий уровень ДНК у них, скорее всего, был связан с активностью АИТ. В контрольной группе высокий уровень антител к ds-ДНК был установлен у 4(10%) женщин без аутоиммунной патологии. Все женщины с высоким уровнем ds-ДНК были консультированы в Институте Ревматологии РАМН на предмет отсутствия противопоказаний к применению гормональных контрацептивов, и только после этого были включены в исследование. Значение антинуклеарного фактора находилось в пределах нормы и достоверно не различалось в обеих группах пациенток (p>0,05). Следовательно, выявления АНФ и антител к ДНК не являются достоверными показателями аутоиммунных заболеваний, и могут выявляться у женщин без аутоиммунных процессов. Ввиду установленной положительной корреляционной связи между длительностью АИТ и уровнем антитиреоидных и скрининговых антител, мы полагаем, что женщины с высокими значениями АТ ТПО и АТ ТГ являются группой риска по развитию других аутоиммунных заболеваний (таблица 1). 14 Таблица 1 Взаимосвязь между некоторыми лабораторными параметрами АИТ и уровнем скриниговых антителами Параметры Корреляция Скрининговые антитела Длительность АИТ r=+0,461 ds-ДНК АТ ТПО r=+0,301 ds-ДНК АТ ТПО r=+0,420 АНФ АТ ТГ r=+0,326 ss-ДНК АТ ТГ r=+0,455 АНФ Анализируя данные мировой литературы, необходимо отметить, что в некоторых работах подчеркивается негативное влияние гипотиреоза на систему гемостаза. По мнению Akinci B. et al. (2007), недостаток тиреоидных гормонов может сопровождаться как повышением, так и снижением фибринолитической активности крови. По данным Franchini M. (2006), гиперкоагуляция (тромбозы) чаще всего сочетается с субклиническим гипотиреозом, в то время как манифестный гипотиреоз сопряжен с высоким риском развития тромботических осложнений. Следует отметить в этой связи, что в наше исследование были включены компенсированные пациентки с АИТ на стадии эутиреоза и именно после консультации эндокринолога. Таблица 2 Показатели параметров гемостаза в 2-х группах пациенток Параметры гемостаза Средние значения I группа n=60 II группа n=40 Концентрация 3,591,19г/л 3,010,27г/л фибриногена АЧТВ 35,291,77сек 361,22сек ПИ 101,582,44% 103,44,15% ТЭГ R+k, 19,670,71 19,81,36 ma 42,420,52 42,81,2 И.Т.П. 10,870,36 9,860,99 АДФ 110-3 м 55,87 1,5%* 397,48%* Количество тромбоцитов 33111,4х109/л 30917,9х109/л *P<0,05 Таким образом, как видно из данных таблицы 2, средние показатели АДФ 1 10-3 м достоверно выше(p<0,05) в группе пациенток с АИТ по сравнению со здоровыми женщинами, что определяет необходимость более тщательного обследования и наблюдения за пациентками с АИТ, особенно на фоне контрацепции. 15 После проведения комплексного обследования все пациентки, в зависимости от метода контрацепции были разделены на 4 подгруппы: - 1 подгруппа – 30 пациенток с АИТ, которым был назначен препарат, содержащий 30 мкг ЕЕ и 150 мкг дезогестрела (Регулон); - 2 подгруппа – 30 пациенток с АИТ, которым был назначен препарат, содержащий 75 мкг дезогестрела (Чарозетта); Контрольную группу составили 40 здоровых женщин, которые также в зависимости от применяемых методов контрацепции были разделены на 2 подгруппы: - 3 подгруппа– 20 женщин, которые принимали Регулон - 4 подгруппа – 20 женщин, которые использовали Чарозетту Эффективность и приемлемость эстроген-гестагенных и гестагенных контрацептивов у женщин с аутоиммунным тиреоидитом При оценке эффективности и приемлемости применяемых методов контрацепции во всех 4-х подгруппах, нами не было зарегистрировано ни одного случая беременности (индекс Перля = 0), таким образом, эффективность контрацептивных препаратов составила 100%. Не было выявлено достоверных изменений индекса массы тела и параметров артериального давления в обеих группах пациенток. В результате изучения характера побочных реакций на фоне приема эстроген-гестагенных контрацептивов у 33,3% пациенток с АИТ и 35% женщин без аутоиммунных заболеваний были установлены такие побочные эффекты, как снижение либидо, аллергическая сыпь, отеки нижних конечностей, которые возникали преимущественно во 2-3 циклах приема, однако не являлись причиной отмены или отказа от препарата. Специфическими побочными реакциями на фоне приема «Чарозетта» являлись межменструальные кровянистые выделения, выявленные у 56% пациенток из основной группы и 65% - из контрольной(через 3 месяца от начало приема Чарозетты), обусловленные специфическим антипролиферативным действием гестагенного компонента на эндометрий с образованием участков обратимой атрофии. Однако к 12 месяцу от начала контрацепции межменструальные кровянистые выделения отмечались лишь у 6,7% пациенток с АИТ и 10% женщин без аутоиммунной патологии(p>0,05). Наличие 16 межменструальных выделений не снизило приверженности к применению препарата «Чарозетта» в виду тщательного предварительного консультирования пациенток. Чистопрогестиновые препараты переносятся в целом лучше, в связи с отсутствием эстрогензависимых побочных реакций. Лечебные эффекты эстроген-гестагенных и гестагенных гормональных контрацептивов у женщин с аутоиммунным тиреоидитом В процессе динамического наблюдения, проводимого через каждые 3 месяца, нами установлено позитивное влияние обоих контрацептивов на симптомы предменструального синдрома, первичную дисменорею и овуляторные боли как в основной, так и в контрольной группах. При этом наибольший эффект наблюдался у женщин, применявших «Регулон». Так, до приема «Регулона» в I подгруппе пациенток первичная дисменорея была установлена у 12 (40%) женщин, предменструальный синдром у 9 (30%), овуляторные боли у 5 (17%) пациенток с АИТ. К 12 месяцу от начала приема контрацептива ни у одной пациентки с АИТ не было выявлено вышеперечисленных симптомов в противовес контрольной подгруппе, где у 2 (10%) сохранялись симптомы ПМС и у 1(5%) овуляторные боли. Что касается пациенток, применявших «Чарозетта», то необходимо отметить, что до приема гестагенного контрацептива первичная дисменорея была выявлена у 9 (30%) пациенток, ПМС у 6(20%) и овуляторные боли у 11(37%) женщин с АИТ. К 12 месяцу от начала контрацепции патология менструального цикла отмечалась лишь в группе женщин, применявших Чарозетту: первичная дисменорея – у 6% пациенток с АИТ, симптомы предменструального синдрома у 3% женщин. В контрольной группе у 2 (10%) женщин сохранялась первичная дисменорея и у 1 (5%) - ПМС. Необходимо подчеркнуть, что более выраженный лечебный эффект препарата «Регулон» связан с более ингибирующим действием комбинированных пероральных контрацептивов на центральные звенья репродуктивной системы по сравнению с чистопрогестиновыми контрацептивами. 17 Динамика уровней ТТГ и Т4 свободного при применении эстрогенгестагенных и гестагенных контрацептивов Одной из основных задач исследования было изучение влияния гормональных контрацептивов на уровень гормонов щитовидной железы - ТТГ и Т4св. Несмотря на большое количество исследований, посвященных изучению динамики ТТГ и Т4св. при применении гормональных контрацептивов, на настоящее время единого мнения ученых не существует. Известно, что эстрогены увеличивают синтез тироксин-связывающего глобулина в печени (Arafah B.M., 2001; Zigman J.M., 2003), и тем самым снижают уровень Т4св. Однако, I. Duijkers et al.( 2004) в своем наблюдении подчеркивает отсутствие существенных изменений уровня Т4св. (Duijkers I. et al., 2004) при применении гормональных контрацептивов. Согласно другим исследованиям, уровень ТТГ повышается под влиянием эстрогенов, в связи с увеличением при этом чувствительности тиретрофов к тиреолиберину и увеличением соответственно секреции ТТГ (Варламова Т.М., 2005; Bongers-Schokking J.J., 2000). В то же время Моисеева О.М. (1987) и Алиева Д.А. и соавт. (2002) в своих исследованиях не выявили негативного влияния гормональных контрацептивов на уровень ТТГ и Т4св. Результаты нашего исследования совпадают с данными большинства авторов об отсутствии негативного влияния гормональных контрацептивов на уровень ТТГ и Т4св. и свидетельствуют о безопасности применяемых контрацептивов в отношении функции щитовидной железы. Нами не выявлено достоверно значимых изменений уровней гормонов щитовидной железы при приеме препаратов «Регулон» и «Чарозетта». Незначительные колебания изучаемых показателей на протяжении всего периода наблюдения не выходили за пределы нормативных значений. Ни в одном случае в соответствии с заключением врача-эндокринолога не была изменена доза L- тироксина. Динамика антител к щитовидной железе – АТ ТПО, АТ ТГ на фоне приема гормональных контрацептивов Высокий уровень антител к ткани щитовидной железы – АТ ТПО и АТ ТГ является неотъемлемым диагностическим критерием для постановки диагноза - 18 аутоиммунный тиреоидит (Дедов И.И., 2003). Известно, что АТ ТПО играют важную патогенетическую роль в развитии АИТ и обладают цитотоксическим действием на ткань щитовидной железы (Karanikas G. et al., 2005), в связи с чем повышение уровня АТ ТПО является показателем аутоиммунного воспаления щитовидной железы. В отличие от АТ ТПО, АТ ТГ не оказывают цитотоксического влияния на ткань щитовидной железы, так как не связывают комплемент, но при этом обладают способностью гидролизировать молекулы тиреоглобулина на мелкие фрагменты, которые могут оказаться устойчивыми к действию ТПО. Следствием этого может быть обнаружено снижение синтеза ТГ, характерное для поздних стадий АИТ (Кандрор В.И., 1999). Касаясь данных литературы о возможных изменениях уровня АТ ТПО и АТ ТГ при применении гормональных контрацептивов, необходимо подчеркнуть, что существуют единичные работы, свидетельствующие об отрицательном(стимулирующем) влиянии эстрогенов на уровень АТ к ТПО (Thea G.A. et al., 2003). Однако, по данным Bulow Pedersen I. (2006) прием гормональных контрацептивов подавляет аутоиммунные процессы, но не влияет на уровень антител к щитовидной железе. В результате изучения влияния гормональных контрацептивов на уровень антител к ткани щитовидной железы, нами получены данные о достоверном снижении АТ ТПО и АТ ТГ в процессе их использования. Следовательно, гормональные контрацептивы обладают иммуносупрессивным влиянием на уровень антител к щитовидной железе (таблица 3,4). Таблица 3 Динамика АТ ТПО и АТ ТГ при применении «Регулона» у пациенток с АИТ Динамика наблюдения в мес. Антитиреоидные до приема 3 6 9 12 антитела Регулона Средние значения показателей в МЕ/л АТ ТПО(МЕ\л) 597,21259,1 548,7 131,26 296 485,3 226,4 36,85 145,1* 405,3 АТ ТГ(МЕ/л) 1091,7899,9 609,4512 43,513,86 45,7 26,2 13,2 6,2** Примечание: *P<0,05 ** P<0,01 19 Как видно из таблицы 3, на фоне приема Регулона отмечалось статистически значимое снижение уровня антител к тиреоглобулину, на фоне Чарозетты антител к тиреопероксидазе. Таблица 4 Динамика АТ ТПО и АТ ТГ при применении «Чарозетта» у женщин с АИТ Показатели Динамика наблюдения в мес. Антитиреоидные антитела до 3 6 9 Средние значения показателей в МЕ\л АТ ТПО(МЕ\л) 706,0294* 511,391,11 178,5 191,0 21,5* 27* АТ ТГ(МЕ\л) 58,2718,14 62,521,42 68,048 55,4 35,4 Примечание: *P<0,05 12 254,0 136* 76,555,5 Таким образом, снижение уровня АТ ТПО под влиянием препарата «Чарозетта» можно рассматривать как позитивный фактор в отношении основного заболевания. Это, на наш взгляд, связано в целом с иммуносупрессивным влиянием гормональных контрацептивов на иммунную систему, что в свою очередь снижает аутоагрессию клеточного иммунитета к ткани щитовидной железы и обеспечивает уменьшение синтеза аутоантител. Согласно поставленной задаче, с целью изучения влияния гормональной контрацепции на уровень АНФ и анти-ДНК, было исследовано влияние применяемых контрацептивов на перечисленные показатели. Многие работы, посвященные влиянию гормональных контрацептивов на уровень АНФ и антител к ДНК, были проведены у женщин с системной красной волчанкой, и в преобладающем большинстве случаев отмечено стимулирующее влияние, в частности, эстрогенного компонента КОК, на уровень анти-ДНК у женщин с АИТ (Moinuddin, A.A., 1998; Kanda N., 1999). Анализируя полученные данные, необходимо подчеркнуть, что на протяжении всего периода наблюдения, на фоне приема Регулона мы не выявили существенных изменений уровней ss и ds ДНК. Более того, при приеме Чарозетты 20 отмечалось достоверное снижение значений антител ds-ДНК в обеих группах (таблица 5). Таблица 5 Динамика уровней ss- ДНК и ds- ДНК на фоне приема «Чарозетта» у женщин с АИТ Показатели Динамика наблюдения в мес. Антитела к до 3 ДНК/группы ss- ДНК (МЕ\л) 2,00,58* 1,20,2** основная 4,331,45 5,532,15** контрольная ds- ДНК (МЕ\л) 10,976,02* 36,53 основная 21,83 32,24** контрольная 12,33* 7,283,62** *P<0,05, **P<0,05 6 9 12 1,00,1 43 4,30,9 4,11,6 1,70,7 4,11,8 18,410,6 12,157,75 16,613,1** 7,753,75** 13,24,3** 143,1** При этом, уровень антител к ДНК(ds и ss) в основной группе к концу наблюдения был достоверно ниже по сравнению с контрольной. Уровень АНФ не менялся на протяжении всего периода наблюдения, как при приеме КОК, так и ЧПТ. Следовательно, полученные данные еще раз подчеркивают не только отсутствие негативного действия гормональных контрацептивов на иммунную систему, но и наличие иммуносупрессивного их влияния, особенно на показатели гуморального иммунитета, что вероятно можно расценить, как положительный эффект применительно к снижению активности аутоиммунного процесса. Касаясь динамики показателей клеточного иммунитета на фоне приема гормональных контрацептивов, необходимо подчеркнуть, что существуют разноречивые данные. В экспериментальных исследованиях, проведенных на животных, было показано, что под влиянием эстрогенов повышается уровень как Тh 1типа так и Тh 2 типа иммунного ответа (Olsen N.J., 1996). В то же время по мнению Gitlay E.J. (2000) существенных изменений количества как T-хелперов, так и Т- супрессоров при этом не происходит. Кроме того, в своем исследовании Auerbach I., et al (2002) 21 показал, что низкодозированные гормональные контрацептивы повышают уровень Т- цитотоксических лимфоцитов и NK-клеток. Однако в нашей работе мы не выявили существенных изменений в значениях клеток лимфоцитарного звена иммунной системы на фоне приема Регулона. При применении Чарозетты было выявлено снижение уровня естественных киллерных клеток, что еще раз подчеркивает иммуносупрессивный эффект и положительное влияние гестагенов на течение АИТ, так как известна патогенетическая роль NKклеток в поражении ткани щитовидной железы. Характеризуя динамику антител к фосфолипидам на фоне приема гормональных контрацептивов, необходимо отметить, что в доступной нам литературе мы не выявили исследований, касающихся изменений антифосфолипидных антител у пациенток с АИТ. В нашей работе была установлена тенденция к повышению индивидуальных значений антифосфолипидных антител у пациенток с АИТ, применявших Регулон, однако, средние показатели не превышали нормативных значений. Следовательно, как пациенткам с АИТ, так и женщинам без аутоиммунных заболеваний показано тщательное динамическое наблюдение с интервалом в 3 месяца с определением уровней антител к фосфолипидам и параметров гемостаза, с целью предупреждения возможного развития антифосфолипидного синдрома. Что касается динамики антител к фосфолипидам на фоне приема Чарозетты, то мы не выявили достоверно значимых изменений в обеих исследуемых группах. Таким образом, результаты данного исследования, основанные на изучении репродуктивного поведения и исходных «ключевых» иммунологических показателей при аутоиммунном тиреоидите и их динамике (при применении эстроген-гестагенных и гестагенных контрацептивов у женщин с АИТ), позволили установить не только высокую эффективность и приемлемость, но и многосторонние лечебные эффекты гормональной контрацепции у женщин с АИТ. Комбинированные гормональные и чистопрогестиновые контрацептивы обладают протективным действием по отношению к клеткам щитовидной железы в виду их иммуносупрессивного влияния на некоторые показатели клеточного и гуморального иммунитета, играющие важную патогенетическую роль в развитии АИТ. 22 ВЫВОДЫ 1. Особенностью репродуктивного поведения и репродуктивного здоровья женщин с АИТ является высокая частота артифициальных абортов (у 21% женщин), низкий процент использования контрацептивных средств и плохая информированность о них, высокая частота гинекологической патологии, ассоциированной с менструальным циклом: дисменорея – у 25,0%, ПМС – у 38,3%, овуляторные боли – у 23,3%. 2. При АИТ высокие показатели скрининговых антител(антител к ДНК и АНФ) встречаются с такой же частотой, как и у женщин контрольной группы, и не могут являться основным критерием аутоиммунного процесса. 3. Пациенток с АИТ следует относить к группе риска по развитию антифосфолипидного синдрома в связи с выявлением высоких уровней АТ: к кардиолипину, IgM к β-2 гликопротеину, IgG к протромбину. Содержание клеток лимфоцитарного звена иммунной системы идентично таковому у здоровых женщин(p>0,05). 4. Комбинированные контрацептивы гормональные являются высокоэффективными и и чистопрогестиновые приемлемыми методами контрацепции – индекс Перля = 0, обладающими выраженным лечебным эффектом при дисменорее, овуляторных болях и симптомах предменструального синдрома у женщин с АИТ. Побочные реакции при их применении у пациенток с АИТ аналогичны таковым у здоровых женщин(p>0,05), спонтанно исчезают в течение первых 3-х циклов и достоверно не снижают приемлемости препаратов у большинства пациенток. 5. У женщин с АИТ, комбинированные пероральные(Регулон) и чистопрогестиновые контрацептивы(Чарозетта) не оказывают отрицательного влияния на основные параметры гемостаза и содержание в сыворотке крови гормонов щитовидной железы, но оказывают супрессивное действие на антител к тиреопероксидазе и тиреоглобулину: снижение уровней АТ ТГ с 1091,7899,9 до 26,2 6,2ЕД/мл на фоне приема КОК, и АТ ТПО с 706,0294,0 до 254,0136,0 ЕД/мл на фоне ЧПТ. 6. Комбинированный пероральный контрацептив существенно не влияет на показатели клеточного и гуморального иммунитета в обеих группах пациенток, тогда как гестагенный - снижает уровень антител ds -ДНК и естественных 23 киллерных клеток(p<0,05), что свидетельствует о более значительном супрессивном влиянии чистых прогестинов на клеточный и гуморальный иммунитет, обеспечивающий лечебный эффект у пациенток с АИТ при патологии менструального цикла. 7. Тактика ведения пациенток с АИТ в процессе контрацепции состоит в обязательном совместном участии в диагностическом процессе гинеколога и эндокринолога. Оценка функции щитовидной железы предусматривает определение содержания в сыворотке крови ТТГ, Т4св., антител к фосфолипидам и ДНК, антинуклеарного фактора и параметров гемостаза, высокие показатели которых могут свидетельствовать о наличии у пациенток другого, сопутствующего аутоиммунного заболевания и необходимости их дообследования. Вопрос о выборе контрацептивного средства(КОК или ЧПТ) решается индивидуально с учетом влияния на имеющуюся патологию менструального цикла. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Аутоиммунный тиреоидит (АИТ) - это органоспецифическое, Тклеточноопосредованное аутоиммунное заболевание, характеризующееся образованием аутоантител к ткани щитовидной железы с последующим снижением ее функции. АИТ в 13,3% случаев сочетается с другими аутоиммунными заболеваниями. Для пациенток с АИТ характерно наличие абортов в анамнезе, высокая частота нарушений менструального цикла, плохая информированность о современных методах контрацепции. 2. Гормональная контрацепция с применением комбинированных (Регулон) и чистопрогестиновых (Чарозетта) препаратов у пациенток с АИТ является эффективным и приемлемым методом контрацепции, оказывающим положительное влияние на течение основного заболевания. Эффективность препаратов, аналогична таковым у здоровых женщин и при правильном их применении составляет 100%. 3. Побочные реакции при приеме Регулона (аллергическая сыпь, небольшие отеки нижних конечностей) возникают у 33,3% пациенток, в I цикле приема и исчезают, как правило к 3-ему месяцу применения препарата. Межменструальные кровянистые выделения при применении Чарозетты у 56% женщин связаны с особенностью действия гестагенов на эндометрий. В большинстве случаев они 24 уменьшаются или прекращаются с увеличением длительности приема и не являются причиной отмены препарата. 4. Применение гормональных контрацептивов у женщин с АИТ должно быть дифференцированным: Регулон более предпочтителен у пациенток с патологией менструального цикла (симптомы ПМС, первичная дисменорея, овуляторные боли) в виду большей его эффективности, обусловленной более выраженным тормозящим влиянием на различные звенья репродуктивной системы; чистопрогестиновый препарат «Чарозетта» предпочтителен для пациенток с высокими значениями аутоантител (АТ ТПО, АТ ТГ, антител к ДНК), в виду выраженного иммуносупрессивного влияния на гуморальный иммунитет. 5. Комплексное обследование пациенток с АИТ как перед назначением гормональных контрацептивов, так и в процессе контрацепции должно включать в себя, помимо общепринятых методов обследования, совместную консультацию гинекологом и эндокринологом для установления стадии АИТ; определение уровней ТТГ, Т4св, антител к фосфолипидам, антител к ДНК и антинуклеарного фактора, параметров гемостаза, которые рекомендуется проводить месяца. При высоких значениях антител к ДНК, к 1 раз в 3 фосфолипидам, антинуклеарного фактора необходимо дообследование пациентки для исключения или подтверждения другого сопутствующего аутоиммунного заболевания. В случае его выявления пациентку следует проконсультировать в Институте ревматологии РАМН, после чего решить вопрос о дальнейшей тактике ее ведения. СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ • АДФ - аденозиндифосфат • АНФ – антинуклеарный фактор • АТ ТПО – антитела к тиреопероксидазе • АТ ТГ - антитела к тиреоглобулину • АТ н-ДНК(ss-ДНК) – антитела к нативной дезоксирибонуклеазе • АТ д-ДНК(ds-ДНК) – антитела к двуспиральной дезоксирибонуклеазе • АЧТВ – активное частичное тромбопластиновое время • ВА – волчаночный антикоагулянт • ДМК – дисфункциональное маточное кровотечение • ИЛ-4 – интерлейкин 4 25 • ПИ – протромбиновый индекс • Т4св. - тироксин • ТТГ – тиреотропный гормон • Th1, Th2 – Т-хелперы 1 и 2 типа СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Изменения уровня скрининговых антител (к н-ДНК, д-ДНК, АНФ) и антител к фосфолипидам (антитела к β-2 гликопротеину, к фосфатидилсерину, к аннексину V) под влиянием регулона у женщин с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы / Е.А. Межевитинова, Г.Т. Сухих, А.Н. Акопян(А.Н. Мгерян), Н.М. Назарова, И.В. Менжинская // Мать и дитя: материалы VIII Рос. науч. форума. – М., 2007. - С. 301 2. The change of CD4+, CD8+, NK-cells, B-cells level at the women with autoimmune thyroiditis against a background of oral contraceptives / E.A. Mejevitinova, G.T. Sukhih, A.N. Akopyan(A.N. Mheryan), M.M. Ziganshina, L.V Krechetova //9th ESC Seminar(Romania, Bucharest, 21-22 September 2007). - Bucharest, 2007. - P. 23. 3. Поздний репродуктивный период, перименопауза и гормональная контрацепция. Опыт применения препарата Новинет / А.Н. Акопян(А.Н. Мгерян), Е.А. Межевитинова, Т.Н. Бебнева, Н.М. Назарова // Гинекология. – 2007.- Т. 9, №2. – С. 31-35. 4. Применение контрацептивного препарата «Новинет» у женщин в позднем репродуктивном возрасте/ Межевитинова Е.А., А.Н. Акопян(А.Н. Мгерян), Менжинская И.В., Сухих Г.Т.// Мать и дитя: материалы VIII Рос. науч. форума. - М., 2007. - с. 316-317 5. Иммунологические аспекты аутоиммунного тиреоидита и дефицит магния у женщин репродуктивного возраста на фоне гормональной контрацепции/ Г.Т. Сухих, Е.А. Межевитинова, А.Н. Акопян(А.Н. Мгерян), Л.В. Кречетова, М.М. Зиганшина // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии.- 2007. – Т. 6, № 5.- С. 97-101. 6. Influence of progestogen-only pill Cerazette on humoral immunity of women with autoimmune thyroiditis / E.A. Mejevitinova, A. N. Akopyan (A.N. Mheryan), I.V. Menjinskaya // The 10-th Congress of the European Society of Contraception. Abstracts – Prague, 2007. – p. 97-98 26 7. Функция репродуктивной системы и гормональная контрацепция у женщин с аутоиммунным тиреоидитом / А.Н. Акопян(А.Н. Мгерян) // Гинекология. – 2008. – Т. 10, №5. – С. 8-15. 8. Контрацепция у женщин с аутоиммунной патологией / А.Н. Акопян(А.Н. Мгерян), М.М. Зиганшина, Л.В. Кречетова, И.В. Менжинская, Г.Т. Сухих, Е.А. Межевитинова // Акушерство и гинекология. -2009. - №5.- С. 48-51 9. Влияние эстроген-гестагенных и чистопрогестиновых таблеток на некоторые параметры гуморального иммунитета и гемостаз у женщин с аутоиммунным тиреоидитом / Е.А. Межевитинова, А.Н. Мгерян, Н.М. Назарова, Е.С. Чернышева, А.В. Тагиева, И.В. Менжинская // Амбулаторно-поликлиническая практика – платформа женского здоровья: материалы Всерос. научно-практ. конференции. - М., 2009. – С.10. 10. Лечебные аспекты эстроген-гестагенннх и гестагенных контрацептивов у женщин с аутоиммунным тиреоидитом / А.Н. Мгерян, В.Н. Прилепская, Е.А. Межевитинова, А.В. Тагиева., Е.С. Чернышева // Мать и дитя: материалы Х Рос. науч. форума.- М., 2009. – С. 362
