основные синдромы заболеваний жкт и поджелудочной железы
advertisement
ОСНОВНЫЕ СИНДРОМЫ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА Основные синдромы заболеваний желудка определяются его секреторной активностью. Эти синдромы включают болевой синдром и диспептические явления, которые можно условно разделить на синдромы желудочной и кишечной диспепсии. ГИПЕРАЦИДНЫЙ СИНДРОМ Этот синдром обусловлен повышением продукции соляной кислоты и активности пепсина, что обычно сочетается и с повышением моторной функции желудка. Регуляция желудочной секреции – сложный процесс, в котором принимают участие неврогенные факторы, гуморальные (влияние эндокринных желез, прежде всего надпочечников, половых, паращитовидных желез, а также гастроинтестинальных гормонов, гистамина и др.). Повышение активности блуждающего нерва приводит к повышению желудочной секреции (активация ацетилхолиновых рецепторов обкладочных клеток слизистой оболочки желудка) и моторики. Ваготония способствует выделению гистамина из энтерохромафинных и тучных клеток слизистой оболочки желудка (СОЖ), что ведет к повышению продукции соляной кислоты через активацию гистаминовых рецепторов обкладочных клеток. Активация блуждающего нерва также способствует повышению продукции G-клетками антрального отдела желудка гастрина, относящегося к гастроинтестинальным гормонам (ГИГ). Гастрин возбуждает гастриновые рецепторы обкладочных клеток, что стимулирует кислотообразование. Продукция гастрина зависит также от попадания пищи в желудок, его растяжения, уровня рН желудочного содержимого. Другие ГИГ: бомбезин - стимулирует выделение гастрина независимо от рН, вырабатывается Р-клетками СОЖ, 12-типерстной и тощей кишки; соматостатин вырабатывается Д-клетками антрального отдела желудка, дуоденум, тощей кишки, поджелудочной железы, тормозит выделение всех ГИГ, угнетает секреторную активность всех желез желудочно-кишечного тракта и его двигательную активность; вазоинтестинальный пептид (ВИП) вырабатывается в основном в слизистой оболочке кишечника и поджелудочной железе, снижает секрецию желез желудка и его моторику, снижает выделение гастрина, расслабляет гладкую мускулатуру; гастроинтестинальный пептид. (ГИП или ЖИП) снижает желудочную секрецию и моторику, вырабатывается в 12-типерстной и тощей кишке. Тормозят активность секреторного аппарата желудка 1 простагландины, в частности, простагландин Е. которые вырабатываются в слизистой оболочке и мышцах желудочно-кишечного тракта. Наиболее часто гиперацидный синдром наблюдается при язвенной болезни с локализацией в 12-перстной кишке и антральном (пилорическом) отделе желудка и хронических гастритах с повышенной секреторной активностью желудка, прежде всего хроническом гастрите В. По механизму развития боли при гиперацидном синдроме спастические и им присущи все особенности спастических болей: определенная локализация – в эпигастральной области справа от средней линии и в правом подреберье; иррадиация в спину, приступообразность и достаточная интенсивность. Спастический фактор реализуется через спазм пилорического сфинктера, рефлекторное закрытие которого в нормальных условиях является препятствием для поступления кислого желудочного содержимого в щелочную среду 12-перстной кишки. При гиперацидном синдроме это физиологическое явление приобретает патологическое значение длительный спазм. Исходя из указанного патогенетического механизма болевого синдрома, становится ясно, почему боли появляются натощак (голодные), ночью (ночные) и через 1,5-2,5 часа после приема пищи (поздние). Голодные и ночные боли объясняются тем, что при гиперацидном синдроме в межпищеварительный (базальный) период продолжается выработка соляной кислоты. Поздние боли связаны с тем, что в этот период происходит переваривание пищи и всасывание продуктов гидролиза в тонкой кишке, стимулирующих желудочную секрецию. Боли при гиперацидном синдроме купируются приемом спазмолитиков, теплом, а также мерами снижения кислотности желудочного сока (еда, прием антацидов и антисекреторных препаратов). Некоторое значение при наличии язв в развитии болевого синдрома придается обратной диффузии водородных ионов в подслизистый и мышечный слой стенки желудка. Здесь уместно заметить, что болевые рецепторы в СОЖ отсутствуют, что дает возможность совершенно безболезненно проводить биопсии СОЖ при гастроскопии. Симптомы желудочной диспепсии при гиперацидном синдроме включают отрыжку (зачастую кислую), изжогу, тошноту и рвоту, облегчающую состояние больного. Иногда больные самостоятельно вызывают рвоту, чтобы освободить желудок от кислого содержимого и тем самым снять спазм привратника. Аппетит, как правило, сохранен, хотя больные на высоте болевого синдрома боятся есть. Кишечная диспепсия проявляется как наклонность к запорам спастического характера (кал в форме «овечьего»). 2 ГИПОАЦИДНЫЙ СИНДРОМ Как следует из названия, это синдром, обусловленный снижением желудочной секреции. Одновременно наблюдается снижение и двигательной активности желудка. Боли при этом синдроме имеют дистензионный характер, то есть, связаны с растяжением желудка. Снижение желудочной секреции обычно наблюдается при всех процессах, приводящих к атрофическим изменениям СОЖ. Чаще всего это язвенная болезнь с локализацией в теле и дне желудка (чем дальше от привратника, тем ниже желудочная секреция), хронический атрофический гастрит (например, гастрит типа А). Атрофический процесс приводит к изменению чувствительности рецепторного аппарата СОЖ, баро- и волюморецепторов и поэтому нормальное растяжение желудка при попадании в него пищи, нередко даже небольшого количества, вызывает болевые ощущения. Отсюда становится ясно, что боли при гипоацидном синдроме возникают после еды, иногда сразу, чаще через 30-40 минут (ранние боли). Это малоинтенсивные, тупые, ноющие боли или только чувство тяжести в эпигастральной области, иногда левее средней линии, без четкой локализации и без иррадиации. Боли стихают обычно через 2-3 часа, когда пища покидает желудок. Для купирования болей при гипоацидном синдроме используют прокинетики (мотилиум), хотя есть рекомендации и по применению спазмолитиков. Симптомы желудочной диспепсии при гипоацидном синдроме – отрыжка, тошнота, рвота, облегчающая состояние больного, снижение аппетита, изредка возможна изжога за счет желудочно-пищеводного рефлюкса. Кишечная диспепсия – вздутие живота, урчание, наклонность к поносам, поскольку желудочное пищеварение при снижении секреции не полноценно. Однако тяжелых метаболических проявлений (синдрома мальдигестии) не наблюдается, поскольку компенсироваться на нарушения дальнейших желудочной этапах фазы ферментами пищеварения поджелудочной могут железы, кишечника. Дигностика нарушений желудочной секреции. Для определения состояния желудочной секреции наиболее точным методом, применяемым в настоящее время является рН-метрия. В прошлые годы широко использовалось фракционное исследование желудочного сока, в настоящее время этот метод не применяется, так как признан не точным (субъективность оценки, влияние хранения, примесей) и затруднителен больного. Он давал возможность исследовать желудочную секрецию для в межпищеварительный период (ВАО) и после энтерального или парэнтерального стимулятора секреции (SAO). рН–метрия может быть проведена самостоятельно с помощью специальных приборов и при эндоскопическом исследовании. Большую 3 ценность представляет суточное мониторирование рН, позволяющее проследить колебания желудочной секреции в разное время, оценить действие лекарственных препаратов. Метод позволяет диагностировать желудочно-пищеводные рефлюксы, что в ряде случаев необходимо для верификации гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Для определения рН утром натощак через рот или нос проводят микрозонд, имеющий 2 датчика, устанавливающихся в теле желудка (кислотообразующая зона) и привратнике (ощелачивающая зона). В базальных условиях рН чаще близка к нейтральной или кислая (меньше 5), трудно оценить базальную секрецию в норме, так как существуют разные типы секреции – возбудимый, инертный и др. При гиперацидном синдроме базальная секреция меньше 2, при гипоацидном - рН от 2 до 5. Затем вводят стимулятор секреции – «завтрак» (хлебный, сухарный через зонд или парэнтерально гистамин, гастрин), и регистрируют снижение рН. Если рН остается высокой, это подтверждает гипоацидный синдром, а если рН становится менее 2, это свидетельствует о высокой кислотности. Морфологическое исследование при гиперацидном и гипоацидном синдроме одинаково, это ЭГДС с биопсией СОЖ, рентгеновское исследование. СИНДРОМЫ МАЛЬАБСОРБЦИИ И МАЛЬДИГЕСТИИ Синдромы мальабсорбции и мальдигестии – это синдромы недостаточности пищеварения и всасывания. Эти нарушения тесно связаны и наиболее выражены при патологии тонкой кишки. Мальдигестия может быть врожденная (недостаточность ферментов: дисахаридаз, пептидаз – глютеновая болезнь). Приобретенный синдром мальдигестии наблюдается при заболеваниях органов пищеварения (прежде всего тонкой кишки, поджелудочной железы), это вторичная ферментопатия. Дефицит белка, витаминов, микроэлементов, несбалансированность питания, аминокислотный дисбаланс, нарушение соотношения между жирными кислотами, водо- и жирорастворимыми витаминами, минеральными солями могут приводить к стойким метаболическим расстройствам. Выделяют следующие формы недостаточности пищеварения: полостного, пристеночного (мембранного), внутриклеточного и смешанного. Клиника при этом одинакова, но патогенез нарушения пищеварения разный. Недостаточность полостного пищеварения – это неполное расщепление пищевых веществ в полости кишечника. Наблюдается при некомпенсированной секреторной недостаточности желудка, кишечника, поджелудочной железы, нарушении желчеотделения, а также двигательной активности ЖКТ (застой на фоне спазма, стеноза, 4 сдавления кишки или ускоренный пассаж из-за гипермоторики). Полостное пищеварения может нарушаться под действием алиментарных факторов несбалансированное питание, особенно в сочетании с психическим – переедание, или физическим напряжением. Перегревание, переохлаждение тормозят секрецию желез и могут стать причиной нарушения полостного пищеварения. Недостаточность пристеночного пищеварения обусловлена заболеваниями тонкой кишки, при которых наблюдаются хроническими изменения структуры кишечных ворсинок и их числа. Недостаточность внутриклеточного пищеварения вызывается первичными или вторичными ферментопатиями. Синдром мальабсорбции – это расстройства всасывания в кишечнике одного или нескольких питательных веществ и связанные с этим нарушения обменных процессов. В клинике не отличим от мальдигестии, но при тонких исследованиях пищеварительной и всасывательной функции это можно было бы сделать. Однако для практической медицины четкое разделение синдромов не существенно. Выделяют первичный (наследственный) синдром мальабсорбции, когда дефицит специфических ферментовпереносчиков вызывает нарушение всасывания триптофана, глютена, дисахаридаз и др. Вторичный (приобретенный) синдром мальабсорбции характерен для тяжелой патологии тонкой кишки, ее резекции. Имеют значение также алиментарные факторы - белковая и витаминная недостаточность. Клиника выраженного синдрома мальабсорбции (мальдигестии) характеризуется местными энтеральными симптомами и общими. Местный энтеральный синдром – это разнообразные проявления кишечной диспепсии – метеоризм, урчание, переливание, поносы с полифекалией, признаками стеатореи, креатореи, амилореи. Больные жалуются на боли, локализующиеся в основном вокруг пупка и вызванные как спастическими, так и дистензионными причинами. Общий энтеральный синдром включает в себя все виды обменных нарушений. Нарушения белкового, жирового, углеводного обменов вызывают истощение больных, общую слабость, снижение работоспособности, иногда психические расстройства, снижение иммунологической реактивности, множественную эндокринную недостаточность (гипокортицизм, аменорея, импотенция и полигиповитаминоз, в том числе жирорастворимых витаминов наблюдаются трофические гиперпигментация), изменения кожи (сухость, др.). Наблюдается АДЕК. У больных шелушение, местами выпадение волос, ломкость ногтей, гипопротеинемические отеки, атрофия мышц. Недостаточность витамина В1 сопровождается появлением парестезий в руках и ногах, болями в ногах, бессонницей. Дефицит никотиновой кислоты вызывает 5 глоссит, пеллагроидные изменения кожи, хейлит, ангулярный стоматит. Гиповитаминоз С в сочетании с нарушением всасывания витамина К, необходимого для синтеза ряда белков-прокоагулянтов в печени, обусловливает кровоточивость десен, кровоизлияния на коже. Недостаточность витамина А – это не только трофические изменения кожи и слизистых оболочек, но и нарушение ночного зрения (“куриная слепота”) Нарушения всасывания железа, витамина В12, фолиевой кислоты приводят к развитию анемии. Дефицит калия, натрия вызывает тахикардию, гипотонию, жажду, сухость кожи, языка, боли и слабость в мышцах, снижение сухожильных рефлексов, аритмии (чаще экстрасистолия). Недостаточность всасывания кальция и дефицит витамина Д обусловливают повышенную нервно-мышечную возбудимость (судороги, положительный симптом мышечного валика), онемение губ, пальцев, остеопороз, остеомаляция. Диагностика синдромов мальабсорбции и мальдигестии. В клиническом анализе крови подтверждается наличие анемии, чаще железодефицитной (гипохромной). При биохимическом исследовании определяется гипоальбуминемия, гипопротеинемия, гипохолестеринемия, снижение содержания липидов, иммуноглобулинов, калия, натрия, кальция, железа. Может наблюдаться гипогликемия после нагрузки глюкозой в связи с нарушением всасывания глюкозы в кишечнике, определяется плоская сахарная кривая. При копрологическом исследовании определяется полифекалия, в кале видны остатки непереваренной пищи (лиенторея), при микроскопическом исследовании находят капли нейтрального жира (стеаторея), непереваренные и частично переваренные мышечные волокна (креаторея), переваримую клетчатку, крахмал (амилорея). Описанные признаки характеризуют прежде всего нарушения переваривания пищи. Наиболее убедительными знаками нарушения всасывания являются жирные кислоты и их соли (мыла), которые в большом количестве встречаются в кале именно при синдроме мальабсорбции. Для изучения двигательной активности и морфологических изменений тонкой кишки раньше использовали рентгенографию кишечника с пассажем сульфата бария, когда после попадания контрастного вещества в начальные отделы тонкой кишки каждые 30 минут производили рентгеновские снимки до достижения контрастом слепой кишки. Ясно, что этот метод не может дать достоверной информации о состоянии кишечника. В качестве модификации этого метода можно перед рентгеновским исследованием ввести сульфат бария в 12-перстную кишку через зонд. Но и этот метод не может считаться достаточно информативным. Более убедительные данные можно получить при биопсии слизистой оболочки дистальных отделов 12-типерстной или тощей кишки, морфологические изменения 6 которых, как правило, идентичны другим отделам тонкого кишечника, особенно¸ если для эндоскопии используется длинный эндоскоп (еюноскоп). В настоящее время разрабатывается метод исследования желудочно-кишечного тракта с помощью эндоскопической капсулы. Капсула регистрирует изображение тонкого кишечника, малодоступного для других методов исследования, и передает данные по радиочастотам на записывающее устройство (помещается на поясе у больного). Обработка полученных данных осуществляется с помощью компьютерной программы. Оценка всасывания может быть проведена с помощью теста с Д-ксилозой, галактозой и с другими дисахаридами. С этой же целью используется иод-калиевая проба, радиоизотопные методы с меченным альбумином, казеином, олеиновой кислотой, витамином В12. В последние годы предложен дыхательный водородный тест, который позволяет оценить моторику тонкого кишечника, нарушения микробную контаминацию тонкой кишки. всасывания, диагностировать Метод основан на том, что водород образуется в кишечнике наряду с метаном при метаболизме углеводов, а поскольку он при всасывании (около15%) плохо растворяется в крови, то попадает в легкие и выдыхается. Специальный прибор улавливает изменения концентрации в выдыхаемом воздухе. Больному дают углеводы (лактоза, крахмал, мальтоза, сахароза и др.) Если всасывание нарушено, то подъем кривой выведения водорода выше (больше углеводов попало в толстую кишку). Определение моторики (измерение ороцекального транзита) производится с помощью синтетического сахарида лактулозы. Лактулоза всасывается в тонкой кишке и подъем кривой означает, что лактулоза попала в толстую кишку и метаболизируется ее микрофлорой. Норма – 70-80 мин. Для микробной контаминации тонкой кишки характерна двугорбая кривая с лактулозой, первый подъем – гидролиз лактулозы микрофлорой в тонкой кишке, второй – в толстой. СИНДРОМЫ ДИСКИНЕЗИИ КИШЕЧНИКА Эти синдромы могут сопровождать заболевания органов пищеварения или быть проявлением функциональных расстройств (например, при синдроме раздраженной кишки - СРК). Клиника зависит от вида дискинезии. При гипермоторной дискинезии возможны поносы, при наличии спастического компонента – боли спастического характера по ходу кишечника (кишечные колики). При гипомоторной дискинезии наблюдаются запоры и боли дистензионного характера. В ряде случаев у больного возникают симптомы смешанного характера. 7 СИНДРОМ КРОВОТЕЧЕНИЙ ИЗ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА При кровотечениях из верхних отделов наблюдается рвота вида «кофейной гущи» – когда источник выше складки Трибуле ( конец дуоденум). Одновременно или как единственный симптом может возникать мелена (жидкий, черный, дегтеобразный кал). Этот симптом следует отличать от вида каловых масс при употреблении висмута, черники, черемухи, ежевики, консистенция и форма кала при этом остается нормальной. Изредка можно наблюдать ярко-красную кровь в кале – массивное кровотечение и ускоренная моторика (в первые 8 часов после кровотечения). Возможна каштановая окраска кала. Кровотечение из пищевода характеризуется рвотой алой кровью без предшествующей тошноты. Появление свежей крови в кале (красная или красновато-коричневая) связано с перианальными заболеваниями - геморрой, трещина, выпадения прямой кишки, а также наблюдается при полипах, раке прямой кишки, язвенном колите. Менее частые причины ишемический колит, болезнь Крона, редкие причины – болезни тонкой кишки (лимфома, саркома Капоши, дивертикулы). Кровь может быть перемешана с каловыми массами или находиться на их поверхности в зависимости от близости источника кровотечения к заднему проходу. Кровотечения из желудочно-кишечного тракта могут сопровождаться признаками острой постгеморрагической анемии разной степени выраженности. Диагностика кровотечений проводится на основании описанной клинической картины и верифицируется при эндоскопическом исследовании (ЭГДС, ректо- или колоноскопия), пальцевом исследовании прямой кишки, а также оценке анализа крови, включая определение гематокрита и количества ретикулоцитов. Может быть использовано определение скрытой крови в кале и радиоизотопные методы с меченными эритроцитами для поиска латентно протекающих кровотечений, а также капсульная эндоскопия, позволяющая выявлять источники скрытых кровотечений, в частности, при патологии тонкого кишечника. . 8 ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНАЯ РЕФЛЮКСНАЯ БОЛЕЗНЬ Среди заболеваний пищевода наибольшее значение имеет гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Определение. В настоящее время под термином "гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь" (ГЭРБ) понимают определенный клинический симптомокомплекс, возникающий в результате заброса содержимого желудка в пищевод вне зависимости от того, развиваются ли при этом морфологические изменения дистального отдела пищевода или нет. В первом случае говорят об "эндоскопически позитивной ГЭРБ (или рефлюкс-эзофагите - РЭ)", во втором об "эндоскопически негативной ГЭРБ" или неэрозивной рефлюксной болезни (НЭРБ). Распространенность ГЭРБ сопоставима с язвенной и желчно-каменной болезнями. В связи с изменением в последнее время удельного веса наиболее часто встречающихся гастроэнтерологических заболеваний, Объединенная Европейская неделя гастроэнтерологии в 1997 г. провозгласила XX век - веком язвенной болезни, а XXI веквеком ГЭРБ. Значимость этого заболевания определяется не только ее распространенностью, но и особенностями течения (внепищеводные проявления, возможность развития аденокарциномы), а также недостаточной эффективностью существующих методов лечения. Работы, проведенные в последние годы, показали, что периодически возникающая изжога - ведущий симптом ГЭРБ - встречается у 20-40% всего населения. При беременности этот симптом встречается у 46% женщин. К сожалению, лишь 25% людей, страдающих изжогой, обращаются к врачу. Что же касается РЭ, го это заболевание обнаруживается у 3-4% всего населения и у 6-12% лиц, подвергшихся эндоскопическому исследованию верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Согласно исследованиям, проведенным в России, распространенность ГЭРБ среди взрослого населения составляет 40-60%, причем у 45-80% больных обнаруживается эзофагит. Частота возникновения тяжелого эзофагита в общей популяции составляет 5 случаев на 100000 населения в год. В последние годы наблюдается заметный рост заболеваемости аденокарциномой пищевода по сравнению с плоскоклеточной формой рака (смена соотношения плоскоклеточного рака и аденокарциномы с 9:1 до 8:2). Частота аденокарциномы пищевода возрастает до 800 случаев на 10000 населения в год, а важнейшим фактором риска развития 9 аденокарциномы является осложнение ГЭРБ - пищевод Баррета, который повышает риск возникновения аденокарциномы пищевода в десятки раз. Этиология и патогенез. По современным представлениям, ГЭРБ рассматривается как заболевание с первичным нарушением моторики пищевода и желудка. Существенное значение в патогенезе ГЭРБ, особенно на начальных стадиях заболевания принадлежит ослаблению перистальтики пищевода, ведущей к замедлению его опорожнения и снижению сократительной способности его стенки при рефлюксе, снижению тонуса нижнего пищеводного сфинктера и деструктуризации его антирефлюксной функции. Основным дефектом у большинства больных ГЭРБ, возможно, является не структурная патология нижнего сфинктера пищевода, делающая его «вялым», хотя и это отрицать также нельзя (учитывая, в том числе, врожденные анатомические особенности ножек диафрагмы), а нарушение нейромышечного контроля сфинктера, позволяющее возникать частым продолжительным периодам его преходящего расслабления. Это также может быть проявлением генетических особенностей человека. Итак, ведущее место в патогенезе занимает нарушение функции антирефлюксного барьера, которое может возникать вследствие первичного снижения тонуса нижнего пищеводного сфинктера (НПС), увеличения числа его преходящих спонтанных расслаблений, структурных изменений НПС (например, при сопутствующей грыже пищеводного отверстия диафрагмы - ГПОД или врожденных особенностях). В то же время ГЭРБ рассматривается в рамках кислотозависимых заболеваний. При кислом значении рН пепсин обладает протеолитической активностью, что способствует повреждению тканей. Этот фактор сохраняет свою значимость и у больных ГЭРБ с нормальной или даже сниженной кислотообразующей функцией желудка, так как в патогенезе ГЭРБ основное значение имеет не выраженность кислотообразования, а увеличение частоты и продолжительности контакта желудочного содержимого со слизистой оболочкой пищевода. Важную роль в развитии заболевания играет также снижение клиренса пищевода: химического (вследствие уменьшения нейтрализующего действия слюны и бикарбонатов пищеводной слизи) и объемного (в результате угнетения вторичной перистальтики и ослабления тонуса грудного отдела пищевода) эзофагеального клиренса (т.е. способности пищевода нейтрализовывать и удалять обратно в желудок попавшее в него кислое желудочное содержимое). Другими патогенетическими факторами ГЭРБ являются, как уже указано, повреждающие свойства рефлюктата (соляная кислота, пепсин, желчные кислоты), снижение резистентности слизистой оболочки пищевода, нарушение 10 опорожнения желудка и кишечника, повышение внутрибрюшного давления. При изучении роли характера рефлюктанта (кислотный, щелочной, смешанный) было показано, что наибольшим повреждающим действием обладает смешанный рефлюктант, при этом кислота в большей степени вызывает клинические симптомы заболевания, а желчь усиливает повреждающее действие рефлюктанта. Среди этиологических факторов следует иметь в виду вынужденное положение тела с наклоном туловища, избыточную массу тела, курение и злоупотребление алкоголем, прием определенных лекарственных препаратов, снижающих тонус гладких мыши (нитратов, блокаторов др.), некоторые физиологические кальциевых заболевания каналов, (например, эуфиллина, системная холинолитиков и склеродермия) и состояния (беременность). Таким образом, с патофизиологической точки зрения ГЭРБ – это кислотозависимое заболевание, развивающееся на фоне первичного нарушения двигательной функции верхних отделов пищеварительного тракта. В последние годы оживленно дискутируется вопрос о возможной этиологической роли микроорганизмов Helicobacter pylori (HP) в развитии ГЭРБ. Во всяком случае, в настоящее время нет убедительных данных, которые позволили бы однозначно утверждать этот факт. Классификация. При эндоскопически позитивной ГЭРБ выделяют тяжести по Savari-Miller или степени А, В, С, D. 1(А) 4-5 степеней - катаральный эзофагит или единичные эрозии (менее 10% поверхности слизистой оболочки дистального отдела пищевода). 11(В)- эрозии сливные, занимают до 50 % слизистой оболочки, 111(С) – циркулярно расположенные поверхность сливные эрозии, занимающие практически всю слизистой оболочки дистального отдела пищевода, 1V (D) - пептические язвы, стриктуры пищевода, а также развитие тонкокишечной метаплазии пищевода (пищевод Баррета). Некоторые авторы выделяют пищевод Баррета как У ст., другие рассматривают его как осложнение. В настоящее Баррета — приобретенная время отдел пищевода, эпителий, подвергается метаплазии такого эпителия пищевод характерно выстилающий в цилиндрический эпителий, напоминающий слизистую оболочку желудка или тонкой этом для что патология, возникающая вследствие длительного кислотного рефлюкса, при котором многослойный плоский терминальный считается, кишки, при наличие бокаловидных клеток, независимо от протяженности пораженного сегмента пищевода. Это поражение пищевода развивается в 8 - 20% случаев больных ГЭРБ с рефлюксэзофагитом . Вероятность появления пищевода Баррета увеличивается с возрастом больных 11 (чаще после 40 лет) и продолжительностью течения ГЭРБ, что акцентирует внимание исследователей на своевременную диагностику пищевода Баррета и поиск наиболее оптимальных вариантов лечения больных этого возраста. В 2002 г. была предложена простая клиническая классификация ГЭРБ, в которой выделена неэрозивная ГЭРБ (НЭРБ), составляющая примерно 60% всех случаев заболевания, эрозивный эзофагит (ЭЭ) – 37% и пищевод Баррета (3%). Течение НЭРБ благоприятное, ЭЭ может вызывать ряд серьезных осложнений (стриктуры, язвы, кровотечения), а формирование пищевода Баррета в настоящее время рассматривается как качественно новая форма ГЭРБ, учитывая столь значительную его роль в развитии аденокарциномы пищевода, которая венчает пирамиду ГЭРБ, в основании которой лежат различные варианты ее течения (неэрозивные и эрозивные). Клиническая картина. 1. Изжога - наиболее характерный симптомом ГЭРБ. Изжога встречается более чем у 80% больных и возникает вследствие длительного контакта кислого желудочного содержимого со слизистой оболочкой пищевода, но может встречаться и при анацидном содержимом. Тяжелая изжога может сопровождать и эндоскопически негативную ГЭРБ, это связано с расширением межклеточных пространств в слизистой оболочке пищевода и появлением широкого доступа к ее рецепторному аппарату. Ночная изжога отмечена у 75% больных с ГЭРБ, при этом у 45 % больных она является причиной бессонницы, что существенно нарушает качество жизни больных, их работоспособность. ГЭРБ – симптомообоснованный диагноз. Изжога – это не ЯБ, а в первую очередь ГЭРБ. Изжога и регургитация - высокообоснованные признаки этого заболевания. Даже если эта жалоба появляется 1 раз в неделю, она является независимым фактором риска аденокарциномы пищевода. Изжога усиливается при погрешностях в диете, приеме алкоголя и газированных напитков, при физическом напряжении и наклонах туловища, а также в горизонтальном положении больного. Рефлюксная диспареуния - изжога во время полового акта – частый симптом у женщин. 2. Отрыжка и срыгивание (регургитация) кислого и горького вкуса. 3. Дисфагия, иногда сопровождающаяся одинофагией (боль при прохождении пищи по пищеводу), наблюдается примерно у 20% больных ГЭРБ. Она чаще всего носит перемежающийся характер и возникает на ранних стадиях заболевания, как правило, вследствие гипермоторной дискинезии пищевода. Появление более стойкой дисфагии, 12 сопровождающейся одновременным уменьшением изжоги, может свидетельствовать о формировании стриктуры пищевода. 4. Боли в эпигастральной области или области мечевидного отростка, возникающие вскоре после еды и усиливающиеся при наклонах, физической нагрузке, в лежачем положении. 5. Избыточная саливация во время сна, жжение в горле, боли в челюсти. Важнейшее значение имеют внепищеводные симптомы ГЭРБ, которые могут затруднять диагностику заболевания и его лечение. 1. Легочные симптомы. Первое упоминание относится к 111-1У в. Через 1500 лет был описан «желудочный кашель» у детей. В 1892 г. В.Ослер приводит первый случай удушья, связанный с аспирацией при ГЭРБ. Доказано, что 3/4 больных с бронхиальной астмой имеют кислый рефлюкс, а у 40% выявляется рефлюкс-эзофагит. Это обусловлено своеобразным «порочным кругом»: с одной стороны существует эзофагобронхиальный рефлекс, вызывающий бронхоспазм (рефлекторная теория); применение бета-агонистов, эуфиллина снижает тонус с другой стороны, НПС, способствуя рефлюксу (рефлюксная теория). Как правило, сочетание бронхиальной астмы и ГЭРБ вызывает более тяжелое течение обоих заболеваний. хронического бронхита, отличающихся тяжелым повторных течением, ГЭРБ может способствовать развитию пневмоний, в том числе, аспирационных, пневмофиброза, легочных абсцессов, бронхоэктатической болезни. 2. Отоларингологические осложнения - ларингит с характерной охриплостью (у 78% больных с охриплостью голоса находят ГЭРБ) и избыточным слизеобразованием, фарингит, язвы, гранулемы голосовых связок, ощущение кома в горле, хронический ринит, отиты, оталгия, ларингеальный круп. В период предвыборной кампании в США у Б.Клинтона наблюдался тяжелый ларингит с охриплостью голоса на фоне ГЭРБ, потребовавший приема ингибиторов протоновой помпы и подъема головного конца его кровати на 30 см. Описаны также злокачественные изменения гортани, глотки и голосовых связок. 3. Кардиальные проявления ГЭРБ имеют не меньшее значение. У 30% больных ГЭРБ наблюдаются боли за грудиной, вызывающие ассоциации с ИБС. Тщательный анализ характера болевого синдрома позволяет провести правильную дифференциальную диагностику и выбрать правильную тактику лечения. Следует обращать внимание на локализацию болей, При ГЭРБ боль располагается не только за грудиной, но и в эпигастральной области, она чаще режущая по характеру, чем давящая и сжимающая, при эзофагите может становиться нестерпимой, более продолжительна чем при приступе 13 стенокардии. Провоцирующими факторами являются не столько физическая, эмоциональная нагрузка, холод, сколько переедание, горизонтальное положение. Боли при ГЭРБ могут нередко купироваться просто теплым питьем, ходьбой и, конечно, приемом антацидов и антисекреторных препаратов. Коронарорасширяющие средства не эффективны. Наиболее точно удается верифицировать диагноз при проведении суточной внутрипищеводной рН-метрии, позволяющей установить наличие корреляции между появлением боли и эпизодами рефлюкса по рН-метрии. Доступным методом можно считать также рабепразоловый тест – исчезновение боли или легочных проявлений в течение суток после приема 20 мг рабепразола , наиболее «быстрого» ингибитора протоновой помпы. В последние годы выявлены общие патогенетические механизмы болевого синдрома коронарного генеза и пищеводного. Оказалось, что моторика пищевода в значительной степени определяется NO- эргической системой. Повышение содержания NO увеличивает частоту преходящих расслаблений НПС и тем самым способствует рефлюксу. Повидимому, медикаментозное блокирование продуктов метаболизма NO может оказаться перспективным в лечении ГЭРБ. Следующее кардиальное проявление ГЭРБ - аритмии, в возникновении которых придают значение эзофагокардиальному рефлексу. При этом могут наблюдаться желудочковые экстрасистолы, мерцательная аритмия. Общим патогенетическим механизмом является воздействие блуждающего нерва как на моторику пищевода, так и на регуляцию процессов возбудимости миокарда. 4. Гематологические проявления ГЭРБ – возможность развития гипохромной железодефицитной анемии. Об этом особенно следует помнить у мужчин, когда исключены иные этиологические факторы. 5. Стоматологические проявления - неприятный запах изо рта, кариес. Дифференциальный диагноз при внепищеводных проявлеиях ГЭРБ строится на тщательном анализе клинической картины, но наиболее точно удается верифицировать диагноз при проведении суточной внутрипищеводной рН-метрии. Итак, ГЭРБ следует обязательно включать в круг дифференциально- диагностического поиска при наличии у больного кардиалгического синдрома неясного происхождения, дисфагии, желудочно-кишечного кровотечения, бронхообструктивного синдрома. 14 Осложнения. К числу главных осложнений ГЭРБ относятся пептические стриктуры, кровотечения и развитие синдрома Баррета. Риск развития аденокарциномы при синдроме Баррета возрастает в 30-125 раз в зависимости от степени дисплазии (низкая, высокая). Среди факторов риска развития осложнений наибольшее значение имеют частота возникновения и длительность существования симптомов заболевания, наличие ГПОД, ожирение при индексе массы тела более 30. Быстро прогрессирующая дисфагия и потеря веса могут указывать на развитие аденокарциномы пищевода. Однако это уже поздние признаки. Профилактика и раннее выявление рака пищевода предполагают своевременное и адекватное лечение пищевода Баррета Диагностика. "Золотым стандартом" диагностики ГЭРБ остается эндоскопический метод исследования. Врач-эндоскопист нередко становится главным действующим лицом, особенно при выявлении пищевода Баррета. Биопсия с гистологическим исследованием препарата позволяет выявить не только рефлюкс-эзофагит при эндоскопически негативной ГЭРБ, но и своевременно обнаружить метаплазию и дисплазию слизистой оболочки пищевода. При подозрении на опухолевое поражение также может быть проведена эндоскопическая ультрасонография, позволяющая оценить состояние подслизистого слоя пищевода и регионарных лимфатических узлов. Для изучения состояния двигательной функции пищевода и его сфинктеров используется манометрия. Ценным методом диагностики ГЭРБ, как указано выше, является суточное мониторирование рН в пищеводе. Рентгенологическое пищеводного исследование отверстия помогает диафрагмы и выявить также сопутствующие позволяет грыжи обнаружить гастроэзофагеальный рефлюкс. В амбулаторных условиях полезен описанный выше рабепразоловый тест. Лечение. Проблемы лечения ГЭРБ обусловлены тем, что это заболевание всей жизни больного, при нем наблюдается низкий уровень самоизлечения, необходимы высокие дозы препаратов и их комбинация, а развитие рецидивов требует назначения длительной поддерживающей терапии. Лечение больных ГЭРБ направлено на предотвращение возникновения рефлюкса, уменьшение повреждающих свойств рефлюктата, улучшение пищеводного клиренса, а также повышение защитных свойств слизистой оболочки пищевода. При этом лечение должно быть комплексным, включающим как прием лекарственных препаратов, так и нормализацию образа жизни. 15 Изменение образа жизни полностью сохраняет свою значимость в лечении больных ГЭРБ. Пациенты должны прекратить курение и употребление спиртных и газированных напитков. При наличии ожирения необходимо стремиться к нормализации массы тела. Необходимо отказаться от приема острой, очень горячей или очень холодной пищи, употребления кислых фруктовых соков, продуктов, усиливающих газообразование, а также лука, чеснока, перца, жиров, томатов, цитрусовых, шоколада. Больные должны избегать переедания. Последний прием пищи должен быть не позднее, чем за несколько часов до сна. Нежелателен прием препаратов, снижающих тонус НПС (теофиллина. прогестерона, антидепрессантов, нитратов, антагонистов кальция), а также оказывающих неблагоприятное действие на слизистую оболочку пищевода (нестероидные противовоспалительные средства, доксициклин, хинидин). Вероятность возникновения гастроэзофагеального рефлюкса уменьшается при подъеме головного конца кровати (на 15- 20 см) с помощью подставок, а не просто подъема головы, вызывающего повышение внутрибрюшного давления. Больным необходимо воздерживаться от физических упражнений, связанных с наклонами туловища, избегать нагрузки на мышцы брюшного пресса, ношения тугих поясов и ремней. Медикаментозное лечение может включать применение различных групп препаратов. В настоящее время основными принципами лечения ГЭРБ являются: назначение высоких доз препаратов или их комбинация (терапия step in), обязательная необходимость поддерживающего лечения (терапия step down), без этого вероятность рецидива в течение 1 года 90%. Сроки эффективного лечения эрозивного РЭ 8-12 недель, а затем назначается длительная поддерживающая терапия. Метанализ работ, посвященных изучению корреляции между уровнем внутрипищеводного рН и эпителизацией эрозий слизистой оболочки пищевода, показал, что заживление эрозивных поражений у большинства больных происходит в тех случаях, когда удается поддержать уровень внутрипищеводного рН>4.0 на протяжении не менее 20-22 ч. (правило Белла). Это оправдывает применение в лечении больных ГЭРБ антисекреторных препаратов. Н2-блокаторы (ранитидин, фамотидин) применяли в основном при катаральных формах ГЭРБ. При лечении пациентов с эрозивными формами заболевания они часто оказываются недостаточно эффективными даже при приеме удвоенных доз и поэтому в настоящее время уступили свое место блокаторам (ингибиторам) протонного насоса (ИПП), являющимся наиболее сильными антисекреторными препаратами (омепразол – 20 мг 2 раза в сутки, лансопразол – 30 мг в 2 раза в сутки, рабепразол – 40 мг 1 раз в сутки, эзомепразол 40 мг 1 раз в 16 сутки). Курс лечения любым из ингибиторов протоновой помпы (ИПП) должен составлять не менее 4 недель при наличии эзофагита 1 степени и не менее 8 недель при более тяжелых эзофагитах. При этом применение ИПП в стандартной дозе приводит к заживлению эрозий в 70-85% случаев, в двойной дозе – в 90%. Эта группа препаратов одинакова по своему механизму действия, отличие состоит в скорости наступления эффекта, мощности, особенностям метаболизма и взаимодействия с другими лекарственными препаратами. Наиболее быстрый (действует уже в течение первых часов после приема) и мощный эффект оказывает рабепразол (париет), длительность его действия 24 часа, в метаболизме препарата не принимает участия печень, что имеет значение для пациентов с сопутствующей патологией печени или при сочетании с препаратами, метаболизирующимися в печени. Заживление эрозий достигает при приеме 20 мг париета 90-95%. При лечении НЭРБ ИПП применяют в половинной дозе, причем возможно также использование терапии «по требованию» или прерывистой терапии, то есть, только при появлении симптомов, например, 3 раза в неделю в полной дозе (20 мг). Последняя возможность показана для наиболее современных препаратов – эзомепразола (нексиума) и рабепразола (париета). И П П рекомендуют назначать за 40-60 мин. (возможно несколько позже) до приема пищи, препарат «готов» к работе только после поступления в кишечник. Если время действия препарата совпадает со временем поступления пищи в желудок - происходит полноценное ингибирование кислотности. Для больных пожилого и старческого возраста при затруднении глотания можно использовать растворимые формы омепразола - лосек МАПС (микрогранулы с омепразолом, таблетка меньше по размеру, чем капсула, оболочка способствует проглатыванию). Итак, в последнее время рекомендуют назначать ИПП всем больным: при НЭРБ в половинной дозе или «по требованию» при редких симптомах, при эрозивных формах - в полной дозе в сочетании с прокинетиками. Прокинетики занимают существенное место в лечении ГЭРБ с учетом важной роли нарушений моторики пищевода и желудка в патогенезе заболевания. Прокинетики повышают тонус НПС, улучшают пищеводный клиренс и опорожнение желудка, то есть, нормализуют моторику верхних отделов желудочно-кишечного тракта, усиливая их двигательную активность и тормозя антиперистальтические движения (рефлюксы). Вместо широко применявшегося прежде блокатора допаминергических рецепторов метоклопрамида (реглан, церукал), обладающего серьезными побочными эффектами на ц.н.с., в настоящее время используют домперидон (мотилиум) в дозе 10 мг 4 раза в сутки за 30 минут до еды, который является периферическим блокатором 17 допаминергических рецепторов, лишенным центральных побочных эффектов. Это средство патогенетической терапии, однако следует помнить, что прокинетики не влияют на рН желудочного сока, а это главное условие заживления эрозий. После прекращения антисекреторной терапии симптомы могут возобновиться уже в течение первого дня, а эрозии появляются в течение 10-30 дней. Поэтому поддерживающую терапию после заживления эрозий следует проводить в течение 1624 недель. При этом могут применяться как полные, так и половинные дозы ИПП, а также терапия «по требованию». При наличии осложнений ГЭРБ поддерживающая терапия проводится в полной дозе. При наличии щелочного заброса полезно дополнительное назначение высоких доз обволакивающих средств (сукральфат, вентер) Антациды и алгинаты по быстроте достижения терапевтического эффекта (купирование болей и изжоги) превосходят остальные лекарственные препараты, но оказывают в основном симптоматическое действие. Частота их приема определяется выраженностью клинических симптомов, иногда приходится принимать до 7 раз в день. Обычно их принимают через 1,5-2 часа после еды и на ночь. Алгинаты (гевискон) создают густую пену на поверхности желудка, которая при каждом эпизоде рефлюкса попадает в пищевод, оказывая лечебное воздействие. Как правило, когда больной получает адекватную антисекреторную терапию, необходимости в приеме антацидов и алгинатов не возникает. Ведется разработка препаратов, снижающих скорость преходящей релаксации НПС и воздействующих на глубинные механизмы ГЭРБ. Предложен препарат баклофен, значительно улучшающий показатели внутрипищеводной рН, уменьшающий число кислотных рефлюксов. Однако подобные препараты не вошли еще в широкую клиническую практику. Вторичная профилактика ГЭРБ предусматривает морфологический мониторинг прежде всего для своевременной диагностики пищевода Баррета и аденокарциномы пищевода. При отсутствии дисплазии (два отрицательных результата гистологического исследования) ЭГДС проводится 1 раз в 3 года. Если выявляется дисплазия низкой степени необходимо назначить ИПП (париет 20мг или омепразол 40 мг) с повторением гистологического исследования через 3 месяца. При сохранении дисплазии низкой степени продолжают постоянный прием ИПП с контролем через 3 и 6 месяцев. Затем гистологический контроль проводится ежегодно. При дисплазии высокой степени риск развития аденокарциномы пищевода достигает 7,5% в год, Таким больным назначают 18 рабепразол в дозе 40 мг и проводят повторные морфологические исследования, лучше с участием двух морфологов, и решается вопрос о дальнейшем эндоскопическом или хирургическом лечении. Хирургическое лечение считается показанным при осложненном течении заболевания (повторные кровотечения, пептические стриктуры, развитие пищевода Баррета с дисплазией высокой степени), а также при неэффективности медикаментозной терапии. Хирургическое лечение неосложненной ГЭРБ проводится редко. Вопрос решает опытный хирург после проведения адекватного лечения и соблюдения режима, когда доказано наличие выраженного желудочно-пищеводного рефлюкса. В последние годы развиваются эндоскопические методы лечения пищевода Баррета – резекция слизистой оболочки, в том числе при обнаружении рака in situ, мультиполярная электрокоагуляция, фотодинамическая терапия. Однако опыт эндоскопических операций еще не велик, возможны осложнения, кроме того, часть метаплазированного эпителия может сохраняться под нарастающим плоским эпителием и быть источником рецидива. 19 ХРОНИЧЕСКИЙ ГАСТРИТ Хронический гастрит (ХГ) – широко распространенное заболевание. Статистические исследования показывают, что примерно 50% , а по некоторым данным и больше, трудоспособного населения развитых стран страдает ХГ. Известно, что распространенность ХГ зависит от расовой принадлежности, места проживания людей, возраста. Определение. Применение эндоскопии и гистологических исследований биоптатов позволили сформулировать современные представления о гастрите. Много спорного, но, пожалуй, более устойчиво его определение - воспаление слизистой оболочки желудка (СОЖ) в ответ на ее повреждение. Это относится ко всем разновидностям гастритов острым, хроническим, специальным формам. Определение ХГ более конкретно, это хроническое воспаление СОЖ, проявляющееся нарушением физиологической регенерации и вследствие этого атрофией железистого эпителия, расстройством секреторной, моторной и нередко инкреторной функции желудка (гастрин, гистамин, гастромукопротеин и др.). ХГ – клинико-морфологическое понятие. Определяющим для него являются морфологические изменения, т.к. нередко так называемые «гастритические» жалобы являются следствие функциональных нарушений желудка (функциональная неязвенная диспепсия). Практическая значимость ХГ определяется не столько его клиническими проявлениями, сколько его ролью как предшественника развития более тяжелых поражений органов пищеварения вообще и желудка, в частности. ХГ одинаково часто встречается как самостоятельное заболевание, так и сопутствует многим заболеваниям пищеварительной системы и других систем. Этиология и патогенез. В течение многих лет различные экзогенные факторы рассматривались в качестве этиологических. С древнейших времен возникновение ХГ пытались связать с нарушениями питания (систематическая травматизация СОЖ плохо измельченной, недоваренной, грубой пищей). В поддержку этого мнения многие исследовали состояние желудка у лиц, профессия которых не позволяла питаться регулярно, лиц с плохим состоянием жевательного аппарата. Однако, еще в 1937 г. на высоком методическом уровне (эндоскопия, биопсия) было показано отсутствие разницы 20 в частоте ХГ у лиц с нормальным и плохим жевательным аппаратом. Не подтвердились данные о роли специй, пряностей, а также кофе. Известно, что такие витамины как ретинол, рибофлавин, ниацин имеют большое значение для поддержания нормальной структуры СОЖ. Однако до настоящего времени нет убедительных данных, подтвержденных морфологически, об этиологической роли дефицита в продуктах питания различных витаминов и микроэлементов. Глубоко изучали роль алкоголя, применяя разные подходы к исследованию. Точка зрения менялась. В настоящее время алкоголь считают одним из этиологических факторов. Роль курения. В 1944 г. было показано, что у заядлых курильщиков в 44 % случаев встречается атрофический ХГ, нормальная слизистая отмечена только у 8%. У умеренно курящих превалирует нормальная СОЖ и поверхностный гастрит. Однако, современные тщательные морфологические исследования с учетом возраста не подтвердили этиологической роли курения. Профессиональные вредности. Есть данные об увеличении частоты ХГ у лиц, контактироваших с никелем, хромом, кадмием, свинцом и бензолом. Однако, при этом не было морфологической верификации, поэтому данные нуждаются в проверке. Помимо упомянутых экзогенных факторов следует обратиться к роли эндогенных факторов. Это возраст, наследственная предрасположенность, ряд заболеваний, сопровождающихся метаболическими нарушениями, а также расстройствами нейрогуморальной регуляции деятельности желудка. В настоящее время этиология ХГ рассматривается очень конкретно, направленно, с точки зрения факторов, вызывающих заболевание. По-видимому, описанные выше экзогенные и эндогенные факторы следует отнести к разряду предрасполагающих. Наиболее частой формой ХГ является ХГ В (бактериальный), связанный (ассоциированный) с инфекцией – 70% всех ХГ. В 1983 г. австралийские исследователи Маршалл и Варрен независимо друг от друга обнаружили, что у больных хроническим антральным гастритом часто выявляется микроорганизм, напоминающий кампилобактер, не патогенный микроорганизм, обнаруженный в желудке. Он был назван Helicobacter pylori (НР). Как было показано в большом числе исследований, он обнаруживается в нормальной СОЖ в 5%. Не ясно, чем это обусловлено, наблюдения за этой группой лиц продолжаются. Этот вид ХГ был назван В (bacterial). Предположение о чисто инфекционной природе этого гастрита потребовало научных подходов, соответствующих постулатам Коха: 21 1. Микроорганизм всегда обнаруживается у больного. Да, у 98-100% ХГВ. При этом оказалось, что НР способен к адгезии исключительно к желудочному эпителию независимо от того, где он находится (метаплазия – дуоденум, прямая кишка), он вызывает в желудочном эпителии стереотипные изменения. 2. Возбудителя можно взять от больного и культивировать. Да, начиная с 1985 г. такие посевы с биоптатов производятся для идентификации возбудителя. 3. Можно заразить здорового. Это доказал сам Барри Маршалл. Он принял внутрь суспензию чистой культуры НР, полученной из биоптата больного 66 лет с активным ХГВ. В первые часы кратковременно наблюдалась усиленная перистальтика кишечника. На 7-ой день появилось чувство переполнения в эпигастральной области после еды, голодные боли. На 10-й день при биопсии выявлены все морфологические признаки хронического активного гастрита В в антральном отделе. Важным доказательством является тот факт, что санация от НР приводит к выздоровлению, в ряде случаев наблюдается регресс морфологических изменении, вплоть до исчезновения атрофии. Тогда повторное обострение заболевания можно рассматривать как реинфекцию. Открытие Маршалла и Варрена отмечено Нобелевской премией в 2006 г. Инфекция НР широко распространена в мире, нет ни одной страны, где бы она не обнаруживалась. В целом без учета возраста число инфицированных составляет около 36%, в группе старше 40 лет уже 50%. Такие показатели характерны для хронических, длительно персистирующих инфекций, источником которых является больной человек. Велика распространенность инфекции в замкнутых коллективах (воинские, домаинтернаты и др.). Есть расовые различия, так во Франции НР выявляется у 36% доноров в возрасте 60 лет, а в Алжире и Вьетнаме – у 80-90%. Во Франции инфекция НР отмечена у единичных детей, а в Африке инфицированность детей достигает 100%. В нашей стране есть данные по Сибири, население которой инфицировано на 94%. Способы заражения – фекально-оральный, оро-оральный (НР может находиться в зубных промежутках), контактный. Высока инфицированность внутри семьи, здесь могут быть разные формы НР-инфекции – ХГ, ЯБ, дуоденит с желудочной метаплазией. Часто инфекция НР наблюдается у эндоскопистов, гастроэнтерологов. Есть мнение, что НР могут переносить домашние животные (собаки). Важнейшее значение для профилактики распространения микроорганизма имеет правильная стерилизации эндоскопической аппаратуры. Что такое НР? Это Грам(-) спиралевидная или изогнутая бактерия с высокой ферментативной активностью (уреазной, каталазной, оксидазной, фосфолипазной). 22 Наличие у нее ресничек с 4 жгутиками на одном конце позволяет хорошо передвигаться в вязкой среде. НР обнаруживается в слое слизи, либо под ним на эпителиальных клетках или между ними, иногда в глубине желез. Благодаря уреазной активности НР защищен от соляной кислоты. Кроме того, внутри слоя слизи рН близка к 0. НР преодолевают слой слизи, благодаря форме и жгутикам, а также фосфолипазной активности (фосфолипазы А и С), которая повреждает не только гидрофобный слой, в состав которого входят фосфолипиды, но и мембраны поверхностного эпителия. В участках, расположения НР отмечено снижение вязкости муцина, важного элемента защитного слизистого барьера, затрудняющего обратный ток водородных ионов. НР способен к адгезии на эпителиоцитах, что обеспечивают адгезины и особый фактор колонизации, которые реагируют со специфическими гликолипидами и гликопротеинами СОЖ. Можно предположить, что избирательность поражения антрального отдела связана с наличием подобных рецепторов для адгезии бактерии. Адгезины позволяют НР плотно прилипать к поверхностному эпителию, после этого НР вызывает полимеризацию актина мембран эпителия и генерацию особой клеточной структуры, названной «пьедестал прилипания». В этих участках токсины, ферменты и метаболиты НР действуют на клетку. Ультраструктурные изменения эпителия наблюдаются даже и при отсутствии непосредственного контакта – «дистантный» эффект токсических веществ. Эпителий, на котором лежат НР, несколько уплощен, мукоида в нем меньше, чем в норме. Часто наблюдается инфильтрация СО полиморфноядерными лейкоцитами в зоне ямочного эпителия, это свидетельство активности воспалительного процесса. Характерна лимфоплазматическая инфильтрация собственной пластинки. Повреждение эпителия связано с: 1) уреазной активностью. Уреаза метаболизирует мочевину с выделением аммиака и СО2. Аммиак создает щелочное окружение, защищая бактерию от воздействия кислого желудочного содержимого. Кроме того, соединение аммиака с гидрохлорной кислотой, генерируемой лейкоцитами, приводит к образованию цитотоксичных продуктов (гидроксиамина и монохлорамина). 2) цитотоксинами, которые вырабатывает НР (они найдены не во всех штаммах, а в «ульцерогенных», геном их отличен от «неульцерогенных»). 3) воздействием нейтрофилов и медиаторов воспаления Как меняется секреция? Аммиак нарушает систему обратной связи в регуляции секреции соляной кислоты. В норме выработка гастрина тормозится при достаточном «закислении» среды желудка. Ощелачивание ведет к активации гастринпродуцирующих 23 клеток и стимуляции выработки соляной кислоты париетальными клетками. Аммиак подает ложный «сигнал» G-клеткам антрального отдела. Конечным результатом является почти непрерывная секреция соляной кислоты (риск ЯБ). Описано также проникновение НР в париетальные клетки, что может приводить к гипохлоргидрии. Они попадают через внутриклеточные каналы, соединяющиеся с просветом желез, при этом НР идут против тока соляной кислоты, защищаясь уреазной активностью. Не исключено, что под влиянием уреазы, которая, как известно, повреждает межклеточные контакты, усиливается обратный ток и снижается кислотность в просвете желез, этому способствует также аммиак. Есть наблюдения, что НР проникает и в собственную пластинку слизистой оболочки желудка (СОЖ) и в подслизистый слой. У больных геликобактерным гастритом развивается ряд местных и общих иммунологических реакций. Первыми на НР реагируют макрофаги и лейкоциты. Они активно мигрируют в слизистую оболочку и поглощают НР. В результате «расчленения» бактериальной клетки на отдельные антигены они контактируют с В-лимфоцитами, обеспечивая их бласттрансформацию в плазматические клетки с образованием иммуноглобулина А. В этом известную роль играют Т-хелперы. В процессе образования антител и при фагоцитозе выделяется огромное количество цитокинов, которые взаимно стимулируют участников воспалительной реакции. Отмечена фиксация комплемента сыворотки, высокие титры гемагглютинации и бактериальной агглютинации, высокие титры комплементсвязывающих антител иммуноглобулинов А и G. В слизистой оболочке желудка усилена продукция, главным образом, иммуноглобулина А, обладающего способностью предотвращать адгезию микроорганизмов, блокируя рецепторы, с помощью которых НР прикрепляются к эпителиоцитам. Отложение иммуноглобулинов А и М коррелирует с активностью ХГ. Иммуноглобулины М и G , активируя хемотаксин С 5а, способствуют развитию нейтрофильной реакции, увеличивается инфильтрация и плазматическими клетками. Антитела против НР поступают в кровяное русло и в подслизистый слой желудка, где связываются с бактериальными клетками, блокируя токсины НР и способствуя их гибели. Может установиться динамическое равновесие между популяцией НР и факторами естественной защиты. При ХГ это равновесие является неустойчивым. Активность воспаления может возрасти при неблагоприятных факторах как внешней, так и внутренней среды. При неблагоприятных условиях для НР он может переходить в кокковую форму, которая характеризуется утратой многих поверхностных антигенов, жгутиков, но не уреазной активности. Эта форма менее уязвима как для антител, так и для 24 лекарственных средств. Затем НР снова может перейти в спиралевидную форму. В этой форме он способен образовывать цитотоксины – вакуолизирующий и СаGа- токсин, под влиянием которого СОЖ может подвергаться некротизирующим воздействиям с образованием эрозий и язв. Если штамм не способен продуцировать вакуолизирующий цитотоксин, то вероятность изъязвления СО ничтожно мала. В этих случаях ХГ сохраняет активную форму пожизненно или до полутора десятка лет. Затем он преобразуется в пангастрит с атофией желез. Тем не менее НР самостоятельно не исчезает, по-видимому, это связано с высокой подвижностью микроорганизмов, перемещением их в другие, «незащищенные» участки. Это очень устойчивые бактерии, вырабатывают супероксидисмутазу и каталазу, которые ингибируют бактерицидный эффект нейтрофилов, фагоцитоз НР наблюдается редко. НР, поглощенные нейтрофилами, окружены цитоплазматической мембраной, и лизосомальная реакция при этом не наблюдается. Итак, длительная персистенция НР ведет к постоянному повреждению эпителия. В ответ на это активизируется пролиферация и миграция эпителиоцитов. В норме клетки из герминативной зоны (дно ямок, шейки желез) перемещаются в функциональную, при этом они дифференцируются и приобретают свойства зрелых. После завершения своего цикла клетки СОЖ отторгаются или фагоцитируются соседними эпителиоцитами. При ХГ это физиологическое явление становится патологическим: усиленно пролиферирующий эпителий не подвергается полному созреванию, отсюда неполноценность его функций. Преобладание процессов пролиферации над процессами дифференциации – определяющий фактор в морфогенезе ХГ. Пролиферация усиливается не только за счет кейлонового механизма (отторжение клеток), но и за счет повреждения НР межклеточных контактов и снижения контактного торможения. Как ни пародоксально, клетки при ХГ В не стареют, а омолаживаются, они быстрее гибнут и лишены своих специфических признаков (теряют способность вырабатывать соляную кислоту, ГИГ и др.). Они как бы приобретают черты «злокачественности». Эволюция ХГ В различна в зависимости от условий. В развивающихся странах у 50% детей до 5 лет уже имеется пангастрит, через 20 лет он приводит к атрофии фундального отдела, кишечной метаплазии и раку у ряда больных. В развитых странах НР находят у 10% населения в возрасте до 20 лет, к 60 годам инфицированность достигает 50%, а гастрит при этом антральный. Борьба с НР – профилактика рака и лимфомы желудка (в ряде случаев лечение лимфомы). 25 Следующий вариант ХГ – аутоиммунный (А), 15-18%. Это атрофический гастрит тела желудка и дна (фундальный гастрит). Уже в середине прошлого века находили связь между атрофическим гастритом с гипохлоргидрией и В12-дефцитной анемией. Это было подтверждено позднее при гистологическом исследовании СОЖ у больных с В12 – дефицитной анемией: из 100 больных у 40 обнаружен атрофический гастрит фундального отдела желудка. Сейчас ясно, что В12 –дефицитная анемия не всегда связана с патологией желудка, но, как показали дальнейшие исследования, у ближайших кровных родственников больных этой разновидностью анемии на фоне ХГ также обнаруживали гастрит тела желудка, который начинался в раннем возрасте и быстро прогрессировал. Было высказано предположение о наличии генетического фактора, который наследуется по аутосомно-доминантному типу и отвечает за быстрое прогрессирование гастрита тела желудка. Ежегодный риск перехода гастрита тела желудка с умеренной атрофией в гастрит с выраженной атрофией в 20 раз больше, чем в случайной популяции. Как правило, ближайшие родственники больных с В12-дефицитной анемией страдают ХГ без анемии. Когда у больных В12-дефицитной анемией на фона ХГ обнаружили антитела к внутреннему фактору Кастла, блокирующие его связывание с витаминов В12, и антитела к липопротеину ворсинок секреторных канальцев париетальных клеток, то вопрос об аутоиммунной природе этого варианта ХГ был решен. В ряде случаев имеются антипариетальные антитела, а к внутреннему фактору Кастла нет, тогда нет анемии. Нередко В12–дефицитная анемия и ХГ тела желудка сочетаются с другими заболеваниями аутоиммунного генеза (зоб Хашимото, сахарный диабет 1 типа, витилиго, гипогаммаглобулинемия и др.). У 30% больных ХГ выявлены также антитела против протонной помпы эпителиоцитов, что также способствует развитию гипо- и ахлоргидрии. Не исключено, что гастрит может быть инициирован какими-либо факторами внешней среды, а затем в его патогенез включаются аутоиммунные факторы, которые у генетически детерминированных пациентов ведут к прогрессированию и закреплению заболевания. Таким образом, в фундальном отделе желудка развивается тяжелый атрофический гастрит с прогрессирующей утратой СОЖ специализированных желез и замещением их псевдопилорическими железами и кишечным эпителием. Антральный отдел сохраняет свое строение (отличие от ХГ В). Третий этиологический фактор ХГ связан с травматизацией СОЖ желчью (желчные кислоты), он занимает около 5%. Этот гастрит называют ХГ С (химический). В наиболее типичных случаях это рефлюкс-гастрит после резекции желудка (встречается примерно у 35% оперированных). В то же время при ЭГДС дуодено-гастральный 26 рефлюкс не редок, но при исходно нормальной СОЖ он обычно не вызывает гастрит. Возникновение ХГ С после резекции желудка, повидимому, зависит от состояния СОЖ до операции. В настоящее время есть тенденция относить к ХГ С и гастриты при дуоденогастральном рефлюксе без предшествующего оперативного лечения. Четвертый вариант ХГ составляет около 10%, воздействием нестероидных это гастриты, обусловленные противовоспалительных препаратов (НПВП). Действительно, имеются данные, что у 85% больных, применявших НПВП в средних дозах, наблюдаются эрозивно-геморрагические изменения желудка. В связи с общностью морфологических проявлений ряд авторов объединяет этот гастрит с «химическим» (С). Классификация. В 1990 г. была принята Сиднейская классификация гастритов. В ней выделяются типы гастритов – острый, хронический, особые формы (гранулематозный, эозинофильный, лимфоцитарный, гипертрофический, реактивный). По топографии различают гастрит антрума, тела, пангастрит. По морфологии выделяют следующие признаки – воспаление, активность, атрофию, кишечную метаплазию (предраковое сосотояние), наличие НР. По этиологии – микробная (НР), немикробная (аутоимунная, алкогольная, химические агенты, НПВП), неизвестные факторы. Особые типы: лимфоцитарный с выраженной инфильтрацией эпителия, в собственной пластинке она не выражена, при ЭГДС обнаруживают утолщенные складки, узелки, эрозии. Этиология и патогенез не ясны. Предполагают иммунную реакцию на какие-то воздействия (НР или пищевой антиген, глютен). Эозинофильный гастрит– этиология не ясна, нередко сочетается с бронхиальной астмой, аллергией. Гранулематозный – наблюдается при болезни Крона, саркоидозе, микозах, туберкулезе и др. Гипертрофический – толщина СОЖ более 1,5 мм (норма 0,4-1,5 мм), гигантский гипертрофический – болезнь Менентрие. Морфологически выделяют поверхностный, атрофический, активный – инфильтрация полиморфноядерными нейтрофилами. По функциональному признаку выделяют гастриты с нормальной, повышенной и сниженной умеренно и резко (ахлоргидрия) секрецией. По течению различают фазу обострения и ремиссии. В 1994-96 г.г. классификация была несколько модифицирована в Хьюстоне. Клиническая картина. Определяется характером секреции. Соответственно этому выделяют признаки гипоацидного и гиперацидного синдромов с характерными особенностями болевого синдрома, желудочной и кишечной диспепсии (см. выше). Общее состояние существенно не меняется, похудание не типично. Бывает астено-невротический синдром. Осмотр больного может не выявить никаких отклонений от нормы. Изредка возможно похудание, признаки гиповитаминоза – «заеды», кровоточивость десен, 27 ломкость ногтей, выпадение волос (у больных с пангастритом). Язык обложен, живот умеренно вздут, определяется разлитая болезненность в эпигастрии или локально в пилородуоденальной зоне. Могут быть признаки железо- или В12 –дефицитной анемии. Диагностика. (Исследование желудочной секреции рассмотрено выше). Основной диагностический метод – ЭГДС, с множественной биопсией (4-6 биоптатов по малой и большой кривизне, из антрального отдела, тела, угла желудка). Эндоскопист описывает поверхностный гастрит, эритематозный, экссудативный, атрофический, эрозивный, полипозный, геморрагический и др. Гистологическое исследование выявляет признаки активности (выделены 3 степени). О воспалении свидетельствует обнаружение лимфоплазмоцитарной инфильтрации в собственной пластинке СОЖ. Гистологическое исследование подтверждает также наличие атрофии, метаплазии, инфицирование НР, морфологические признаки особых форм ХГ. Рентгеноскопия желудка применяется для дифференциального диагноза с другими заболеваниями желудка, но не для верификации диагноза хронического гастрита, поскольку аутопластика СОЖ при рентгеноскопии дает ложное представление о состояние СОЖ, в специализированных клиниках иногда изучают микрорельеф СОЖ. Выявление НР. Для этой цели используют посев с биоптата, мазок-отпечаток с окраской, гистологический препарат с определенной окраской биоптата, экспресс методы (Clo, Campy – тест и др., основанные на выявлении уреазной активности в биоптате). Радионуклидные Определение методы антител – диагностики ИФА, наиболее можно чувствительные, исследовать но классы и и дороги. подклассы иммуноглобулинов, неинвазивный метод, однако не позволяющий отличить активный процесс от неактивного, в том числе излеченного. Определение антигенов НР в кале методом ПЦР - наиболее точный и удобный метод, но не нашедший еще широкого применения в практической медицине. Клинический анализ крови позволяет выявить анемию, железодефицитную или В 12 дефицитную. Лечение. Диета – в период обострения назначают стол 1, затем 2 при ХГ А и 1 при ХГ В. Лечение ХГ А – при болях – прокинетики и спазмолитики, обволакивающие, вяжущие, подорожник, плантаглюцид, травы. Заместительная терапия – соляная кислота, желудочный сок, ферменты. Препараты кальция, эуфиллин, инсулин. Для улучшения микроциркуляции и трофики – никотиновая кислота, витамины, метилурацил, 28 анаболические гормоны, солкосерил. При необходимости – витамин В12, , препараты железа. Лечение ХГВ проводится по правилам лечения язвенной болезни с локализацией в луковице 12-перстной кишки. См. раздел по язвенной болезни. В лечении ХГ широко используются растительные препараты, например, подорожник при атрофических гастритах, санаторно-курортное лечение. Больные ХГ должны находиться на диспансерном наблюдении с учетом того, что эта патология предрасполагает предрасполагает к развитию язвенной болезни и рака желудка. 29 ЯЗВЕННАЯ БОЛЕЗНЬ Определение. Язвенная болезнь (ЯБ) – это хроническое рецидивирующее заболевание, при котором в гастродуоденальной зоне образуются язвы в связи с нарушением физиологического равновесия между агрессивными и защитными факторами. Это одно из самых распространенных заболеваний органов пищеварения, 50 % пациентов гастроэнтерологического отделения в городском стационаре составляют больные с язвенными поражениями желудка или 12-перстной кишки. По статистике США ежегодно 25 млн пациентов жалуются на боль в эпигастральной области, снижение качества жизни из-за язвенной болезни, 5-10% болеют всю жизнь, у 27-38% возникают эпизоды опасных кровотечений в течение первого года после обострения, фиксируется 6500 смертельных исходов. В последнюю четверть XX века была кардинально изменена врачебная тактика при язвенной болезни благодаря изучению молекулярных механизмов кислотной продукции и ее регуляции, разработке новых классов лекарственных препаратов, в первую очередь антисекреторных, открытию Helicobacter pylori (H. pylori), что позволило улучшить качество жизни больного язвенной болезнью. Язвенная болезнь занимает 2 место после хронического гастрита в гастроэнтерологической практике. Мужчины страдают в 2 раза чаще, чем женщины. В 80% случаев страдают люди до 40 лет, что имеет большое социальное значение. За последние 10 лет характерная ранее сезонность стала смазанной. Классификация язвенной болезни основана на следующих признаках: локализация, этиология, клиническая стадия. По локализации Стадия процесса Осложнения: кровотечение, перфорация, перивисцерит, стеноз привратника, малигнизация, пенетрация Сопутствующие заболевания желудка и 12-ти перстной кишки Симптоматические язвы Этиология и патогенез. ЯБ является мультифакториальным заболеванием. Наследуется не само заболевание, а только предрасположенность к нему (наследственные факторы), которая реализуется при неблагоприятных воздействиях (средовые факторы). Роль наследственной предрасположенности несомненна, особенно при 30 пилородуоденальной локализации. Язвы 12-перстной кишки возникают преимущественно в молодом возрасте. Язвы желудка - в более старшем. К факторам риска ЯБ можно отнести: наследственно обусловленное увеличение массы обкладочных клеток, их гиперчувствительность к гастрину, повышение образования пепсиногена-1 (дефицит α1-антитрипсина) и расстройство гастродуоденальной моторики могут приводить к повреждению слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки; врожденный дефицит мукопротеидов слизи, недостаточность выработки секретируемого Ig А и простагландинов снижают резистентность слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки; группа крови 0 (1), положительный резус-фактор, наличие HLA-антигенов В5, В 15, В35 и др. увеличивают вероятность заболевания ЯБ. К неблагоприятным факторам внешней среды можно отнести: психоэмоциональные стрессы, грубые погрешности в питании, вредные привычки (курение, злоупотребление алкоголем). Повреждающим действием на слизистую оболочку желудка может обладать пища, стимулирующая активную секрецию желудочного сока. Это острые, пряные, копченые продукты, свежая сдоба (пироги, блины), большой объем пищи, скорее всего, горячая и холодная пища, нерегулярное питание, сухоедение, рафинированные продукты, избыточное потребление кофе. В норме травмы слизистой заживают за 5 дней. Прямое ульцерогенное действие алкоголя (некрепкие алкогольные напитки) не доказано, хотя он обладает мощным сокогенным действием и не имеет антацидного. Крепкие алкогольные напитки обладают повреждающим, прижигающим действием. инфекция H. pylori и нестероидные противовоспалительные средства. В настоящее время именно этим факторам отводят ведущую роль в реализации наследственной предрасположенности к ЯБ. При сочетании наследственных и средовых факторов риска развивается дисбаланс между факторами "агрессии" и факторами "защиты" слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, что является решающим звеном в патогенезе ЯБ. К факторам агрессии относят: нарушение моторно-эвакуаторной функции желудка и двенадцатиперстной кишки (задержка или ускорение эвакуации кислого содержимого из желудка, дуоденогастральный рефлюкс); 31 усиление воздействия ацидо-пептического фактора, связанное с увеличением продукции соляной кислоты и пепсина; В связи с большой ролью кислотно-пептического фактора классическая формула начала XX века "нет кислоты - нет язвы" не утратила своей актуальности. Секреция соляной кислоты слизистой оболочкой желудка обеспечивается париетальными (обкладочными) клетками, находящимися в эпителиальном слое желудочных желез фундального отдела, происходит под действием секретогенов: гистамина, гастрина и ацетилхолина благодаря активации Н2-, гастриновых и Мхолинорецепторов. В проникновении соляной кислоты через апикальную мембрану участвует многокомпонентная транспортная система. Основным элементом этой системы является протонный насос, обеспечивающий АТФ-зависимый обмен внутриклеточных Н+ ионов на внеклеточные ионы К+. Роль протонного насоса в системе, обеспечивающей секрецию соляной кислоты, выполняет фермент - Н+, К+-АТФаза. Под влиянием координирующей внешних функции и коры внутренних головного факторов мозга в возникает отношении нарушение подкорковых образований. Это вызывает вторичное стойкое возбуждение ядер вагуса. Повышение тонуса блуждающих нервов стимулирует секрецию соляной кислоты, пепсина, а также усиливает моторику желудка. Ваготония, обусловленная повышением активности парасимпатической нервной системы, имеет большое значение в патогенезе язвенной болезни. У больных часто выявляются клинические признаки повышения тонуса блуждающего нерва: брадикардия, потливость, запоры и т.д. Имеет значение также и влияние местных гормонов, стимулирующих секрецию HCl – повышение содержания или чувствительности к гастрину, гистамину, серотонину и угнетающих секрецию HCl – интестинальные пептиды (ВИП, ГИП), соматостатин. Пепсин не является первично повреждающим агентом. По мнению большинства исследователей он оказывает свое действие на предварительно поврежденную соляной кислотой слизистую оболочку. В механизме язвообразования, помимо агрессивности среды, существенную роль играет длительность контакта кислого желудочного содержимого со слизистой оболочкой того или иного отдела гастродуоденальной области. Нарушения гастродуоденальной моторики находятся под непосредственным влиянием нейрогуморальной системы организма. Если происходит длительная задержка содержимого в желудке, создаются условия для развития язв желудка, напротив, при интенсивном поступлении кислого 32 содержимого из желудка в двенадцатиперстную кишку или задержке эвакуации по ней вследствие дуоденостаза язвы образуются в этом отделе. Дуоденогастральный рефлюкс, возникает вследствие дискоординации моторной функции двенадцатиперстной кишки и желудка на фоне слабости привратника. При дуоденогастральном рефлюксе в желудок поступают желчные кислоты и лизолецитин. Под их воздействием нарушается барьерная функция слизистой оболочки, усиливается обратная диффузия ионов водорода, что приводит к локальному тканевому ацидозу и некрозу ткани с образованием язвенного дефекта. Нормальная слизистая оболочка желудка и двенадцатиперстной кишки довольно устойчива к действию повреждающих факторов. Поэтому, в патогенезе необходимо учитывать также и защитные механизмы, предохраняющие слизистую от образования язв. При наличии этиологических факторов язва образуется не у каждого. К факторами защиты можно отнести: резистентность слизистой оболочки к агрессивному воздействию; желудочное слизеобразование; адекватную продукцию бикарбонатов; активную регенерацию поверхностного эпителия слизистой оболочки; достаточное кровоснабжение слизистой; нормальное содержание простагландинов в стенке слизистой оболочки; иммунную защиту. Принято выделять два компонента защитного слизистого барьера: слой видимой, нерастворимой слизи (первая линия защиты) и слой эпителиальных клеток слизистой оболочки (вторая линия защиты). Видимая слизь (муцин) покрывает всю слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки тонким слоем в 1 —1,5 мм. Слизь плотно связывается с поверхностным эпителием коллоидными тяжами. Состав слизи определяется двумя группами веществ: мукополисахаридами и гликопротеинами, которые формируют сложные высокомолекулярные структуры, образующие гель. Вязкость и способность видимой слизи противостоять переваривающим свойствам желудочного сока обеспечивается при участии фукогликопротеидов и N-ацетилнейраминовой кислоты, относящейся к группе сиаломуцинов. При язвенной болезни может снижаться общая продукция слизи или меняться качественный ее состав. Одной из причин развития язвенной болезни могут быть 33 генетически детерминированные особенности фукогликопротеидов, затрудняющие их секрецию. Следующим анатомическим субстратом защитного барьера являются клетки поверхностного эпителия слизистой оболочки. От целостности и адекватной регенерации апикальной мембраны клеток во многом зависит устойчивость слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. Активная регенерация поверхностного эпителия рассматривается как один из важных элементов, обеспечивающих достаточно высокую резистентность слизистой оболочки, а при ее повреждении — быстрое заживление дефекта. Хронический гастрит, в основе которого лежат дисрегенераторные нарушения, в этой связи может способствовать развитию язвенной болезни. В слизистой оболочке гастродуоденальной зоны постоянно происходят физикохимические процессы, препятствующие обратной диффузии ионов водорода. Наряду с карбоксильными группами гликопротеинов слизи в нейтрализации Н+- ионов большое значение придается бикарбонатной секреции. Нормальная секреция бикарбонатов и слизи позволяет удерживать рН на поверхности эпителиальных клеток на уровне 7,1-7,4 при пристеночном рН, равном 1,4-2,0. Уменьшение секреции бикарбонатов слизистой оболочки желудка может играть важную роль в образовании язв желудка. В патогенезе язвенной болезни двенадцатиперстной кишки следует учитывать возможность снижения выработки панкреатических бикарбонатов и «закисления» дуоденального содержимого Роль сосудистого компонента в развитии гастродуо-дуоденальных язв (теория Вирхова) подтверждаются следующими фактами: 1) изменением кровеносных сосудов в зоне язвы (склеротические поражения терминальных артериол, их облитерация, расширение вен и капилляров); 2) частотой развития язвенной болезни у лиц с выраженным стенозом чревного ствола и со специфическими изменениями сосудов подслизистого слоя, характерными для гипертонической болезни и сахарного диабета, во много раз превосходящей среднестатистические показатели заболеваемости язвенной болезнью; 3) результатами экспериментальных исследований, показывающими, что ишемия оказывает существенное влияние на состояние защитного слизистого барьера; 4) хорошим эффектом гипербарической оксигенации при лечении язвенной болезни. При некоторых видах симптоматических гастродуоденальных язв ведущая роль сосудистых поражений очевидна. Так, нарушения микроциркуляции в слизистой оболочке 34 являются основным патогенетическим звеном стрессовых язв, поражения регионарных артерий — старческих язв, специфические изменения сосудов подслизистого слоя — язв при гипертонической болезни. В настоящее время активно изучается роль простагландинов и иммунных нарушений в патогенезе язвенной болезни. Простагландины относятся к биологически активным веществам и являются производными жирных кислот. Клинико-экспериментальные наблюдения показали, что простагландины обладают противоязвенным действием и могут предотвращать развитие гастродуоденальных изъязвлений при воздействии алкоголя, салицилатов, индометацина, глюкокортикоидных препаратов. Наиболее изучен механизм действия простагландинов группы E2. Простагландины подавляют секреторную функцию желудка, увеличивая секрецию бикарбонатов и мукозы, оказывают цитопротекторное действие в дозах, недостаточных для подавления секреции. Последний эффект связан с повышением выработки слизистой оболочкой желудка бикарбонатов и слизи, а также с образованием эпителиальными клетками желудка сурфактантподобных соединений (фосфолипидов) и нормализации кровотока в микрососудах мукозы. Простагландины группы E оказывают трофическое воздействие на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки, предупреждая повреждение гландулярных клеток и структурную дезинтеграцию мукозы. Исследования последних лет показали, что при язвенной болезни наблюдаются разнообразные иммунные сдвиги. Поврежденная ткань в области язвенного дефекта может со временем приобретать свойства аутоантигена, что является источником аутоагрессии и приводит к прогрессированию заболевания. У больных язвенной болезнью обнаружен дефицит секреторного иммуноглобулина А, выполняющего защитную функцию в отношении слизистых оболочек. Вероятнее всего иммунные нарушения являются вторичными, обусловленными воспалительными изменениями в слизистой оболочке желудка. Равновесие между факторами агрессии желудочного сока и защиты слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки в различные фазы пищеварения при меняющихся условиях внешней и внутренней среды организма поддерживается согласованным взаимодействием нейроэндокринной системы. Нарушения интеграционной и координационной функции этой системы могут играть важную роль в патогенезе язвенной болезни. 35 В нейроэндокринную систему, регулирующую различные функции органов пищеварения, включают парасимпатическое звено вегетативной нервной системы; симпатико-адреналовую систему; систему гипоталамус — гипофиз — периферические эндокринные железы и гастроинтестинальные гормоны. Центральное место в этой системе принадлежит гипоталамической области. Через гипоталамус реализует свое влияние кора головного мозга, что, однако, не обозначает постоянного вмешательства коры в его функцию; кортикальное влияние включается только в крайних, экстремальных ситуациях. В обычных условиях гипоталамус осуществляет постоянный контроль и коррекцию деятельности эндокринных желез и вегетативной нервной системы. В настоящее время установлено, что существуют саморегуляция тканевых и клеточных уровней (синтез белка клеткой, транспорт электролитов и воды, энергетика клетки и т. д.), замкнутые системы саморегуляции, например гастродуоденальная, афферентные связи этих систем с высшими отделами ЦНС с наличием обратных связей. Одним из самых крупных достижений биологии последних лет по праву считается открытие гастроинтестинальных гормонов — пептидов, контролирующих различные функции желудочно-кишечного тракта. К 1985г. был открыт 21 тип эндокринных гастроинтестинальных клеток. Общее их количество огромно, масса значительно превышает массу любой эндокринной железы. Эндокринные клетки локализуются преимущественно вокруг нервных окончаний и сосудов слизистой оболочки, что позволяет говорить о нейроэндокринном комплексе. На тесную взаимосвязь и взаимное влияние нервных и гормональных регулирующих систем указывает обнаружение некоторых пептидных гормонов желудочно-кишечного тракта (гастрин, бомбезин, вазоактивный кишечный полипептид) в структурах головного мозга, и, наоборот, гормоны, впервые обнаруженные в клетках мозга (соматостатин, нейротензин, субстанция Р, энкефалины), а также гипофизарные гормоны найдены в эндокринных клетках и нервных волокнах желудочно-кишечного тракта. Желудочно-кишечные гормоны обладают широким спектром действия на различные функции желудка и двенадцатиперстной кишки, нарушения которых могут иметь немаловажное значение в патогенезе язвенной болезни. Полипептидные гормоны стимулируют (гастрин, бомбезин) или тормозят (соматостатин, вазоактивный кишечный пептид, желудочный ингибиторный пептид) выработку соляной кислоты, возбуждают (секретин, субстанция Р) или подавляют (соматостатин, нейротензин) активную секрецию панкреатических бикарбонатов, контролируют моторную активность желудочно- кишечного тракта (мотилин), увеличивают продукцию желудочной слизи (соматостатин, 36 бомбезин), усиливают кровоток и регенеративные процессы в слизистой оболочке желудка (гастрин). Гормоны, повышающие активность кислотнопептического фактора: кортизол, Т3, Т4, инсулин, паратгормон, гастроинтестинальные гормоны гастрин, бомбезин, нейропептид Р. Гормоны, ингибирующие желудочную секрецию: соматостатин, глюкагон, половые гормоны, кальцитонин, гастроинтестинальные гормоны секретин, панкреозимин, энтерогастрон, желудочный ингибирующий полипептид, вазоактивный интестинальный полипептид, энкефалины, эндорфины. В 1984 г. было опубликовано сообщение об обнаружении особого вида бактерий, населяющих слизистую желудка и двенадцатиперстной кишки больных язвенной болезнью. В 2005 г. авторам статьи австралийским ученым Барри Маршаллу и Робину Уоррену была присуждена Нобелевская премия, за открытие бактерии Helicobacter pylori и ее роли в патогенезе язвенной болезни. На данный момент инфекция Н. рylori считается основным этиопатогенетическим фактором язвенной болезни. Как оказалось, этот вид бактерии приспособлен к выживанию в условиях низкой кислотности существующих в желудке. При повышенном выделении соляной кислоты в желудке Н.рylori способен колонизировать только антральные отделы желудка и очаги желудочной метаплазии эпителия в двенадцатиперстной кишке; при низкой секреции соляной кислоты, микроб может колонизировать любой участок слизистой желудка. Микроб размножается главным образом в слизеобразующих клетках слизистой оболочки желудка. При этом, выделение слизи данными клетками нарушается и, следовательно, повреждается один из важных защитных барьеров слизистой оболочки (слой слизи содержит бикарбонаты, нейтрализующие соляную кислоту). Так же, местная воспалительная реакция (ответ на проникновение Н. рylori в слизистую) стимулирует выделение соляной кислоты. Не исключено что определенную роль в патогенезе язвенной болезни играет и нарушение микроциркуляции в подслизистой основе, а также аутоиммунные реакции, вызванные инфекцией Н. рylori. Возможность хеликобактериозной колонизации двенадцатиперстной кишки обусловлена образованием очагов желудочной метаплазии кишечного эпителия. Очаги желудочной метаплазии эпителия двенадцатиперстной кишки представляют собой участки слизистой оболочки тонкого кишечника, выстланные эпителием желудочного типа. Образование таких участков происходит главным образом под воздействием выраженной кислотной агрессии, при которой кишечный эпителий двенадцатиперстной кишки превращается в желудочный эпителий – более резистентный по отношению к 37 кислоте. На участках желудочной метаплазии кишечного эпителия, Н. Pylori способен размножаться так же успешно как и слизистой желудка. Необходимые для размножения слизевыделяющие клетки присутствуют и в очагах желудочной метаплазии кишечного эпителия. Повреждающие факторы Н. Pylori: 1. Высокая проникающая способность – изогнутая форма, наличие жгутиков, наличие фосфолипазы А и С, способность к адгезии к клеткам эпителия; 2. Ферментативная активность – уреаза (гипергастринемия, гиперхлоргидрия), образование цитотоксичных продуктов (гидроксиамина, монохлорамина); муциназа (снижение вязкости слизи), каталаза – снижение бактерицидного эффекта нейтрофилов; 3. Цитотоксичность цитотоксичных – появление, возможно под влиянием антибиотиков, штаммов, антитела к Нр, цитокины, интерлейкины – медиаторы воспаления. Таким образом, можно выделить основные этиопатогенетические факторы ЯБ: Helicobacter рylori; рецидивирующее нервно-эмоциональное напряжение; нарушение питания; наследственная предрасположенность. Клиническая картина. Жалобы разнообразны и во многом определяются локализацией язвы и кислотностью желудочного сока. При язвах задней стенки тела желудка и кардии боли возникают после приема пищи, локализуется под мечевидным отростком, здесь определяется положительный симптом Менделя (болезненность передней брюшной стенки в эпигастральной области при перкуссии). Боли ноющие, тупые, нередко иррадиируют за грудину, в область сердца. Рвота сравнительно редко, преобладает тошнота и изжога. Для язв малой кривизны характерны боли в эпигастральной области и ритмичность: через 15-60 мин после еды. Для антральных язв характерна четкая периодичность и "голодные боли", склонность к профузным кровотечениям; секреторная функция желудка при этом повышена. Главным симптомом язвы 12-перстной кишки являются боли поздние (через 1.5-3 часа после еды), голодные, ночные, стихающие после приема пищи и антацидов. Боли локализуются в подложечной области, иногда около пупка и в верхнем правом квадранте живота, нередко иррадиируют в спину, иногда за грудину. Боли часто режущие, пронизывающие, реже - тупые боли. Постоянные боли с определенной локализацией 38 характерны для пенетрирующих язв. Второй важнейший симптом - рвота, обычно на высоте обострения болезни, вызывающая, как правило, облегчение болей. Из диспептических расстройств наиболее часто отмечается изжога, иногда в качестве единственного симптома заболевания. Менее характерна отрыжка кислым, чаще после еды. Аппетит обычно не нарушен. Характерна склонность к запорам. Часто имеется сезонный характер обострений (весной и осенью). Язык обычно обложен белым налетом. Локальная или разлитая болезненность при пальпации в эпигастральной области при язве 12-перстной кишки. Возможны также сочетания язвы желудка и 12-перстной кишки. Болевой синдром в этом случае характеризуется двумя волнами: через 40-60 мин появляются болевые ощущения, которые резко усиливаются через 1,5 - 2 часа и длительно продолжаются. Наблюдается рвота и упорная изжога. Купируют боли спазган, но-шпа, атропин и другие спазмолитики, антациды (альмагель, фосфалюгель, ренни и другие) Также помогает грелка, следы после нее (пигментация кожи живота) может указывать на язвенную болезнь. Диспептические явления: 1. Изжога. Эквивалент болей. Сразу или через 2-3 часа после еды наиболее характерна для локализации в луковице 12-перстной кишки, рефлюкс-эзофагите. 2. Отрыжка, чаще воздухом. Более характерна для язвы желудка. Отрыжка тухлым может свидетельствовать о стенозе привратника. 3. Тошнота – чаще встречается при антральных язвах. 4. Рвота бывает на высоте болей и приносит облегчение, частый симптом при функциональном или органическом стенозе привратника. 5. Аппетит обычно сохранен или повышен, особенно при язве 12-перстной кишки, но встречается стеофобия - боязнь еды из-за ожидаемых болей. 6. Запоры по 3-5 дней, характерны для локализации язвы в луковице 12-перстной кишки, "овечий" стул, что обусловлено спастической дискинезией толстого кишечника. При длительном язвенном анамнезе развиваются атрофические процессы в слизистой оболочке желудка, снижается кислотная продукция, что сопровождается снижением аппетита, появляется склонность к поносам. Изменения со стороны ЦНС - плохой сон, раздражительность, эмоциональная лабильность часто присутствуют при язве 12-перстной кишки. 39 У худощавых, астеничных людей чаще встречается язва 12-перстной кишки. Может наблюдаться снижение веса, хотя это не всегда характерно. Часто выявляется выраженный красный дермографизм, гипергидроз ладоней. Язвенная болезнь реализуется не без участия других органов и систем, например, при пилородуоденальной язве были отмечены тревожность, мнительность, эгоцентризм, повышенные притязания, тревожно-фобический, ипохондрический синдромы. Особенности язвенной болезни у пожилых людей. Если язва формируется у пациентов старше 40-50 лет, то чаще наблюдается стертое течение, нет болевых ощущений, диспептических расстройств. Проводится дифференциальная диагностика с раком желудка. Кроме того, у пожилых пациентов язва может сочетаться со стенокардией абдоминальной локализации, проявляющейся при тяжелой работе, у таких больных необходимо исключить атеросклероз мезентериальных сосудов и брюшного отдела аорты. Диагностика . Лабораторные методы: Анализ крови; Анализ кала на скрытую кровь; Гистологическое и цитологическое исследование гастробиоптатов; Определение Нр в слизистой оболочке желудка двумя методами; Общий белок и белковые фракции; Анализ мочи. В клиническом анализе крови можно выявить гипохромную анемию при кровоточащих язвах и эрозиях. Кал на скрытую кровь – реакция Грегерсена. Перед исследованием за 3 дня исключают продукты, содержащие железо, следует воздержаться от щетки при чистке зубов. Методы определения Нр в слизистой оболочке желудка: серологический – определение уровня антител в крови, морфологический, микробиологический и быстрый уреазный тест – исследование гастробиоптатов, дыхательный уреазный тест, выявление Ag Helicobacter рylori в кале с помощью ПЦР и др. методы. Инструментальные методы: ЭГДС с прицельной биопсией; УЗИ поджелудочной железы, печени, желчевыводящих путей; рН – метрия; 40 Rg – графия желудка. ЭГДС позволяет вывить язвенный дефект, оценить состояние слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, оценить кислотообразующую функцию желудка и обсемененность Helicobacter рylori, получить гастробиоптаты. Изучение кислотообразующей функции желудка – при необходимости проводится внутрижелудочная рН-метрия – диагностическая процедура, в процессе которой производят измерение кислотности непосредственно в желудочно-кишечном тракте. Обычно к внутрижелудочной рН-метрии относят измерение кислотности в пищеводе, желудке и двенадцатиперстной кишке. Беззондовые и прямой (зондовый) методы исследования желудочного сока в настоящее время не применяются. Рентгенологические изменения: "ниша" - доступность верификации язвенного дефекта не менее 2 мм, конвергенция складок, кольцевидный воспалительный валик вокруг ниши, рубцовые деформации. Косвенные признаки – чрезмерная перистальтика желудка, втяжения по большой кривизне (симптом "пальца"). Рентгенологически язвы 12перстной кишки обнаруживается чаще при локализация на передней и задней стенках луковицы. Рентгенологическое исследование желудка проводится при дифференциальной диагностике с раком желудка, в частности при первично язвенной форме рака. Рентгенологическое исследование необходимо при диагностике стеноза привратника. Определяется высоко начинающаяся усиленная, перистальтика желудка, затем отмечаются расширение желудка со значительным количеством содержимого натощак, и ослабевающая перистальтика желудка. Основной признак — нарушение эвакуаторной функции желудка – контрастное вещество остается в нем 6 и более часов. Осложнения язвенной болезни. Кровотечение. При этом возникает рвота цвета кофейной гущи, но может быть и без примеси крови. Дегтеобразный стул (мелена), часто сопровождается гемодинамическими расстройствами, может наблюдаться острая постгеморрагическая анемия. Кровотечение может являться первым проявлением язвенной болезни, которая часто протекает без болевого синдрома. Лечение консервативное (гемостатическое, восполнение объема жидкости и эритроцитарной массы), эндоскопическое, при необходимости - хирургическое. Перфорация характеризуется развитием кинжальных болей, ухудшением состояния. Развиваются симптомы перитонита. рвотой, резким Перфорация может протекать подостро, если сальник прикрывает перфорационное отверстие. Необходимо 41 экстренное хирургическое вмешательство. Клинические признаки – положительные перитонеальные симптомы, печеночная тупость не определяется, лабораторно – положительные острофазовые показатели, рентгенографически – определяется скопление газа в поддиафрагмальном пространстве. Перидуоденит, перигастрит, перивисцерит характеризуются изменением характера болевого синдрома, ритмичность болей исчезает, боли становятся постоянными, интенсивными, особенно при физической нагрузке, меняется характер иррадиации. Пенетрация язвы чаще всего происходит в поджелудочную железу. В этом случае наблюдается резкое усиление болей, теряется цикличность болевого синдрома. Боли носят опоясывающий характер, отдают в спину, усиливаются при приеме пищи. Малигнизация – перерождение язвы в рак. Язва 12-перстной кишки в рак не перерождается практически никогда. Малигнизируются язвы малой кривизны желудка, язвы антрального и субкардиального отделов. Исчезает периодичность в течение язвенного процесса. Боли нерезкие, постоянного характера, сохраняются по ночам, не зависят от приема пищи. Потеря аппетита, снижение массы тела, общая слабость. Развивается анемия. В испражнениях скрытая кровь. Общая кислотность желудочного сока сохраняется, уменьшается количество свободной соляной кислоты. Рентгенологически выявляется увеличение размеров ниши до 2,5 см и больше, изъеденность ее контуров. Чаще всего возникает первично-язвенная форма рака. К этому склонны лица пожилого возраста. Боли постоянные, пропадает аппетит, появляется отвращение к мясу, частая жалоба на тошноту, рвоту, не приносящую облегчения, снижение массы тела. Характерно снижение желудочной секреции вплоть до ахлоргидрии, стойкая положительная реакция Грегерсена, повышенно СОЭ, анемизация. Стеноз привратника – функциональный (устраняется приемом холинолитиков) и органический наблюдается в 1% случаев. Требует хирургического лечения. Преобладает синдром высокой кишечной непроходимости, а не болевой. Характерна желудочная диспепсия (рвота съеденной пищей, частота зависит от стадии стеноза, постоянное чувство тяжести в эпигастральной области, задержка стула, появление рвотных масс с гнилостным запахом в поздних стадиях). Лечение. Целью противоязвенного лечения является восстановление слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки (рубцевание язвы) и сохранение длительного безрецидивного течения болезни. Для достижения этой цели необходимо решить несколько задач: 42 снизить уровень кислотно-пептического фактора при условии интенсивного кислотообразования в желудке по данным рН-метрического исследования; восстановить моторику гастродуоденальной зоны; провести эрадикационную терапию Неlicobacter руlоri, наличие которой доказано двумя методами исследования; определить индивидуальный объем терапии после проведения антихеликобактерной терапии (период лечения до заживления язвенного дефекта и проведения контрольной гастродуоденоскопии); повысить резистентность слизистой оболочки гастродуоденальной зоны; провести психоэмоциональную коррекцию пациента; включить в комплексную терапию средства с учетом сопутствующих заболеваний; наметить пути превентивной терапии обострении язвенной болезни. Диета - не является решающим фактором. Современные схемы лечения позволяют значительно расширить рацион большинства больных язвенной болезнью. Строгое химическое и механическое щажение необходимо только в период выраженного болевого синдрома Стол – 1, 1-А,1-Б. Главный принцип диеты – уменьшение порции и увеличение кратности приема пищи (желательно не менее 6 раз в сутки), так как пища обладает антацидными и буферными свойствами, особенно белковая пища. Полноценное белковое питание - до 140г белков в сутки, ускоряет регенерацию слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. Постельный режим не требуется. Большинство больных лечится амбулаторно. Успех лечения язвенной болезни определяется прежде всего обязательным выполнением пациентом общих рекомендаций, к которым относятся следующие: исключение приема ульцерогенных препаратов; предупреждение или устранение стрессовых обстоятельств; прекращение курения и злоупотребление алкоголем. Медикаментозное лечение. Принципы терапии язвенной болезни: Подавление агрессивных факторов; Стимуляция факторов защиты; Антихеликобактерная терапия. 43 Основные группы противоязвенных препаратов: 1.Препараты, ингибирующие секрецию HCl: Блокаторы протонного насоса; Н2-блокаторы; М-холинолитики; Простангландины. 2.Препараты, нейтрализирующие HCl: Всасывающиеся антациды; Невсасывающиеся антациды. 3.Препараты, образующие защитную пленку над язвой: Сукральфат; Де-нол. 4.Препараты, стимулирующие факторы защиты: Простагландины; Карбеноксолон; Алюминий содержащие антациды. Антихеликобактерная терапия первой линии. Продолжительность лечения: 10 – 14 дней. Блокаторы протонной помпы: Омепразол (Омез) по 20 мг 2 раза в день, или Ланзопразол (Ланзап) по 30 мг 2 раза в день, или Пантопразол по 40мг 2 раза в день, или Рабепразол (Париет) 20 мг 2 раза в день, или Эзомепразол (Нексиум) 40 мг в день. Антибиотики: Кларитромицин 500 мг 2 раза в день, или Амоксициллин 1000 мг 2 раза в день, или Метронидазол 500 мг 2 раза в день. Антихеликобактерная терапия второй линии. Продолжительность лечения: 10 – 14 дней. Блокаторы протонной помпы; Препараты солей висмута (де-нол 120 мг 4 раза в день); Антибиотики: 44 тетрациклин 500 мг 4 раза в день и метронидазол 500 мг 3 раза в день Правила применения антихеликобактерной терапии: 1. Если использование схемы лечения не приводит к наступлению эрадикации, повторять ее не следует; 2. Если использованная схема не привела к эрадикации, это означает, что бактерия приобрела устойчивость к одному из компонентов схемы лечения (производным нитроимидазола, макролидам); 3. Если использование одной, а затем другой схем лечения не приводит к наступлению эрадикации, то следует определить чувствительность штамма H. рylori ко всему спектру используемых антибиотиков; 4. Появление бактерии в организме больного спустя год после лечения следует расценивать как рецидив инфекции, а не реинфекцию. При рецидиве инфекции необходимо применять более эффективные схемы лечения. Ни одна из приведенных схем лечения не привела к 100% эрадикации за длительный период изучения. Перспективы в лечении инфекции Helicobacter pylori: Медикаментозная блокада уреазы Helicobacter pylori; Использование препаратов, препятствующих адгезии Helicobacter pylori (ребамипид, экабет); Создание вакцины против инфекции Helicobacter pylori. Настоящие рекомендации будут изменяться в процессе получения новых данных об эффективности схем лечения как в России, так и за рубежом. 45 ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ Определение. Термином хронический панкреатит (ХП) обозначают группу хронических, преимущественно воспалительных, заболеваний поджелудочной железы с фазово-прогрессирующими очаговыми, сегментарными или диффузными дегенеративными или деструктивными изменениями ее экзокринной ткани, атрофией железистых элементов и замещением их соединительной (фиброзной) тканью, изменениями в протоковой системе с образованием кист и конкрементов, с различной степенью нарушения экзокринной и эндокринной функции. ХП может быть следствием повторяющихся эпизодов острого панкреатит (ОП) или возникать как первично хроническое заболевание. Частота выявления ХП на аутопсии варьирует от 0,04 до 5%. В год регистрируют 8,510 новых случаев заболевания на 100000 населения. Распространенность составляет от 26,7 до 50 случаев на 100000 населения и зависит от страны, расы и пищевых привычек. Этиология ХП многообразна – алиментарные, травматические, инфекционные, токсические, в том числе, лекарственные, метаболические, сосудистые, генетические (муковисцидоз, недостаточность альфа 1 -антитрипсина) и др. факторы. Однако у женщин наибольшее значение имеют болезни билиарной системы (прежде всего желчнокаменная болезнь (ЖКБ)), а у мужчин - злоупотребление алкоголем. Один из первых случаев алкогольного панкреатита был описан в 1788 г. у молодого «беспечно живущего» мужчины, погибшего от сахарного диабета и истощения. На вскрытии в поджелудочной железе были обнаружены камни. Поджелудочная железа большинства людей более чувствительна к алкоголю, чем печень, поэтому «печеночные» дозы должны быть уменьшены вдвое (как известно, опасны для печени 80-160 мл этанола или 200-400 мл водки в сутки, очень опасны – более 160 мл этанола или 400 мл водки) . Действительно, в развитых странах длительный прием алкоголя (6-18 лет) в дозе более 150 мл в сутки отмечают у 60-70% больных ХП. Частота выявления ХП у интенсивно пьющих лиц достигает 45-50%. Тип алкогольных напитков и способ их употребления не имеют решающего значения для развития ХП. Высокобелковая диета с высоким или низким содержанием жиров усиливает повреждающее действие алкоголя. За последние 30 лет отмечен более чем двухкратный рост числа острых и хронических панкреатитов. В развитых странах панкреатит значительно «помолодел», 46 средний возраст с момента установления диагноза снизился с 50 до 39 лет, на 30% увеличилась доля женщин, в целом доля алкогольного панкреатита возросла с 40 до 75 %. Лекарственные панкреатиты встречаются значительно реже, чем первые две группы, однако следует помнить, что к числу панкреатоповреждающих средств относятся азатиоприн, хлортиазидные производные, эстрогены, фуросемид, тетрациклин. Реже такой эффект вызывают циметидин, метронидазол, глюкокортикоиды, бруфен, нитрофураны и др. Дисметаболические формы наблюдаются при сахарном диабете (непанкреатогенный вариант), гиперхолестеринемии, гиперпаратиреозе, гемохроматозе и др. Инфекционное происхождение усматривается в случае выявления этой патологии в репликативную фазу вирусного гепатита В, при обнаружении цитомегаловирусной и других вирусных инфекций. Выделяют также идиопатические формы ХП с неясным этиологическим фактором. Патогенез ХП зависит от характера этиологического фактора. Согласно МарсельскоРимской классификации (1983, 1989 г.г.) выделяют основные патогенетические варианты ХП – обструктивный, кальцифицирующий и воспалительный (паренхиматозный). Последний описан выше как инфекционные формы ХП, сюда же можно отнести ХП в результате распространения инфекции из желчных путей через вирсунгов проток, благодаря анатомическим особенностям их расположения. Обструктивный панкреатит или панкреатит крупных протоков развивается, в основном, при ЖКБ. Частые рецидивы билиарного (билиарнозависимого) панкреатита связаны с миграцией мелких и очень мелких камней. Небольшие размеры камней, вызывающих обострения заболевания, существенно затрудняют их распознавание и тогда создается впечатление наличия хронического бескаменного холецистита или дискинезии желчных путей. Следует отметить, что у многих больных не каждое нарушение диеты вызывает развитие приступа панкреатита. Чаще всего они возникают у гурманов, которые «вкусными» кушаниями провоцируют обильное желчеотделение, движение камней, спазм желчного пузыря, сфинктера Одди и отек поджелудочной железы. В качестве таких провокаторов чаще выступают пироги с мясом, рыбой и грибами, свежие булочки, торты, шоколад, окрошка, солянка, шампанское, холодные шипучие напитки. Возникает внутрипанкреатическая активация ферментов, в связи с попаданием в вирсунгов проток желчи и содержимого 12-п. кишки, что и наблюдается при ЖКБ, билиарной и дуоденальной гипертензии (в норме давление в главном протоке поджелудочной железы выше, чем в холедохе и 12-п. кишке). Этому у некоторых 47 больных способствуют анатомические особенности взаимоотношений холедоха и главного панкреатического протока – общее устье (теория «общего канала»). Повышение внутрипротокового давления запускает каскад реакций, приводящих к активизации ферментов в поджелудочной железе. Дуоденальная гипертензия может развиваться при заболеваниях дуоденум, нарушениях моторной функции 12-перстной кишки (дуоденостаз), патологии большого дуоденального сосочка. Кальцифицирующий панкреатит или панкреатит мелких протоков характерен прежде всего для алкогольных поражений поджелудочной железы, хотя подобный же механизм развития заболевания можно иметь в виду у больных с алиментарными нарушениями (переедание, голодание). Алкоголь вызывает отек сфинктера Одди, а главное стимулирует секрецию поджелудочной железы, это касается прежде всего стимуляции выделения ферментов (белков). Такой концентрированный секрет может вызывать образование белковых преципитатов, а затем и кальцинатов в мелких протоках железы, обтуририрующих их и повышающих внутрипротоковое давление. В состав пробок входят различные белки: пищеварительные ферменты, мукополисахариды, а также литостатин и белок гликопротеины, кислые GP- 2, роль которых в патогенезе кальцифицирующего панкреатита обсуждается. В частности, предполагается, что врожденный или приобретенный дефект синтеза литостатина может способствовать преципитации белка и кальция. Преципитация карбоната кальция в пробках приводит в образованию внутрипротоковых кальцинатов. Внутрипротоковые белковые пробки встречаются при различных вариантах ХП, однако кальцинаты выявляются преимущественно при алкогольном и тропическом (разновидность алиментарного) его варианте. В развитии последнего придается значение белковой недостаточности и употреблению потенциально токсических веществ, содержащихся в некоторых пищевых продуктах растительного происхождения. Кроме того, алкоголь и его метаболиты снижают активность фермента оксидазы, в результате чего образуются свободные радикалы, ответственные за развитие некрозов и воспаление с последующим развитием фиброза и жирового перерождения ткани ПЖ. Повышение внутрипротокового давления как при обструктивном, так и при кальцифицирующем ХП и вследствие этого повреждение клеток эпителия протоков ведет к выделению цитокинов, вызывающих внутриорганную активацию ферментов поджелудочной железы. Как известно, в норме ферменты поджелудочной железы находятся в протоках в неактивном состоянии. Они активируются при переходе в 12-п. кишку. В их активации принимают участие желчь, изменение рН в протоках с 9,0 до 6,0 в 48 просвете кишки. Основными стимуляторами секреции являются секретин, который вырабатывается в 12-п кишке в ответ на попадание соляной кислоты, и панкреозимин (холецистокинин), образующийся в ответ на попадание пищевых масс. Секретин стимулирует выработку жидкой части секрета и бикарбонатов, а панкреозимин – ферментов. Таким образом, на конечных этапах патогенеза ХП процесс развивается однотипно: повышение внутрипротокового давления и развитие « окислительного стресса» накопление в ацинарных клетках продуктов ПОЛ, свободных радикалов вызывает повреждение клеток, воспаление, синтез цитокинов, белков острой фазы. Это приводит к активации собственных протеолитических ферментов (трипсиногена, химотрипсиногена, проэластазы и фосфолипазы А), что обусловливает развитие отека, коагуляционного некроза и фиброза ткани поджелудочной железы. Выход панкреатических ферментов в кровь («уклонение ферментов») приводит к деструктивным изменениям в органах и тканях (почках, легких, ЦНС) и к жировым некрозам. Обсуждается значение генетических факторов в развитии панкреатита. Было показано, что заболевание ассоциируется с определенными антигенами НLА системы. В связи с повышением заболеваемости вирусными гепатитами, особое внимание в последнее время уделяется вирусным формам поражения, при которых аутопереваривание не является основным механизмом, а персистирование вируса приводит к дистрофии панкреоцитов, апоптозу и фиброзу при отсутствии каких-либо клинических проявлений до развития внешне- и внутрисекреторной недостаточности. Клиническая картина ХП зависит от его клинического варианта. Выделяют хронический рецидивирующий панкреатит (как бы повторяющиеся эпизоды ОП), хронический болевой, псевдотуморозный, фиброзно-склеротический (индуративный), латентный. В типичных случаях наблюдается болевой синдром. Это ведущий признак в клинике панкреатита. Причины и механизмы развития болей разнообразны, что определяет дифференцированный подход к их лечению. Воспалительный процесс в железе с отеком, инфильтрацией паренхимы, сдавлением нервных окончаний вызывает обычно постоянные боли, которые локализуются в центре эпигастрия, иррадиируют в спину, не зависят от приема пищи. Они затихают или уменьшаются через 5-7дней после начала лечения, лучше купируются анальгетиками, чем спазмолитиками. Боли при наличии обструкции панкреатических протоков (камни, рубцы, преципитаты), а также при развитии кист и псевдокист связаны с повышением давления в протоках. Эти боли, как правило, 49 приступообразны, возникают во время или сразу после приема пищи, нередко сопровождаются тошнотой и рвотой, не приносящей облегчения. Эти боли уменьшаются после применения спазмолитиков и препаратов, снижающих секрецию. Боли, возникающие в результате развития панкреатического неврита, при котором в процесс вовлекаются нервные окончания, носят интенсивный постоянный характер с иррадиацией в спину, заставляют больного принимать вынужденное положение сидя, обхватив руками колени с наклоном вперед, чтобы снизить давление на нервные окончания. Они не купируются спазмолитиками и требуют мощной аналгезирующей терапии. При сдавлении общего желчного протока или стенозе большого дуоденального сосочка повышение давления в билиарной системе обусловливает боли в правом подреберье с иррадиацией в правую лопатку, усиливаются после еды. Иногда они сочетаются с симптомами рецидивирующего холангита (лихорадка, озноб, желтуха, лейкоцитоз, ускорение СОЭ). В ряде случаев боль в верхних отделах живота бывает единственным симптомом. Интенсивные боли в верхних отделах живота всегда должны предусматривать в дифференциально-диагностическом алгоритме возможность ХП. У 15% больных боли отсутствуют. Патогенез диспептического синдрома (тошнота, рвота, не облегчающая состояние больного, вздутие живота, поносы и запоры) обусловлен как рефлекторными влияниями, так и нарушением функции поджелудочной железы. Последнее вызывает также метаболические нарушения (похудание, витаминная недостаточность). Наряду с мальдигестией вследствие дефицита панкреатических ферментов возникает вторичный синдром нарушенного всасывания (мальабсорбция). У части больных он протекает с оформленным стулом, что объясняется хорошим всасыванием воды малоизмененной слизистой оболочкой тонкого кишечника. Ранним признаком экзокринной недостаточности поджелудочной железы является стеаторея. Она возникает при снижении панкреатической секреции на 10% по сравнению с нормой. Легкая стеаторея, как правило, не сопровождается клиническими проявлениями. При выраженной стеаторее появляются поносы от 3 до 6 раз в сутки, кал кашицеобразный, серого цвета, обильный, зловонный, с жирным блеском. Если больной уменьшает употребление жира, то стеаторея уменьшается и даже может исчезнуть. Значительно реже у больных наблюдаются водянистые поносы. Похудание отмечается у значительной части больных. Дефицит жирорастворимых витаминов наблюдается редко, в основном, при продолжительной и выраженной стеаторее. Признаки тяжелой панкреатической недостаточности развиваются при потере 80-90% функционирующей паренхимы. В ряде случаев прогрессирующее снижение 50 экзокринной функции приводит к уменьшению и даже полному исчезновению болевого синдрома. Расстройства углеводного обмена (нарушение эндокринной функции железы) выявляются примерно у 1/3 больных и только у половины из них наблюдаются клинические признаки сахарного диабета. В течении ХП можно выделить следующие этапы: 1. Начальный этап – в среднем 1-5 лет. Наиболее частое проявление болезни – боль. 2. Развернутая картина болезни – 5-10 лет. Основные проявления – боль, признаки внешнесекреторной и инкреторной недостаточности ПЖ (гипергликемия и опасная, особенно для людей некоторых профессий гипогликемия). 3. Стихание активного патологического процесса или развитие осложнений. У 2/3 – стихание на фоне алкогольной абстиненции, санации желчных путей, диеты ; у 1/3 – осложнения. Осложнения – подпеченочная желтуха, эрозивные эзофагиты и гастродуоденальные язвы, хроническая дуоденальная непроходимость ( изменения связки Трейца и головки ПЖ), абдоминальный ишемический синдром (сдавление чревного ствола перипанкреатическим воспалительным инфильтратом), карцинома, хотя прямую связь проследить трудно. Летальность при разных вариантах колеблется в значительных пределах (1% - при паренхиматозных, 29% - при псевдотуморозном). Причины смерти – инфекционные гнойно-септические осложнения, карцинома, кровотечения из язв пищевода, желудка и 12-п кишки, гипогликемия. Диагностика. При осмотре больного наряду с похуданием, трофическими изменениями кожи и слизистых (сухость, шелушение, глоссит, стоматит) можно заметить яркокрасные пятна на коже груди, живота, спины, правильной округлой формы, не исчезающие при надавливании (симптом «красных капелек»). Иногда наблюдается желтушность, обусловленная сдавлением общего желчного протока увеличенной головкой поджелудочной железы, либо сопутствующей патологией печени. При пальпации живота выявляется вздутие и болезненность в эпигастральной области и левом подреберье. При поражении головки железы локальная пальпаторная болезненность определяется в так называемой панкреатической точке Дежардена, либо в более широкой холедохопанкреатической зоне Шоффара. Нередко выявляется симптом Мейо-Робсона (болезненность при пальпации в левом реберно-позвоночном углу). Иногда удается пальпировать увеличенную и уплотненную поджелудочную железу. Некоторое 51 диагностическое значение может иметь систолический шум, выслушиваемый в эпигастральной области при полном вдохе, возникающий вследствие сдавления брюшной аорты или чревного ствола увеличенной и уплотненной железой. ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ: 1. Обзорный рентгеновский снимок – у 30% больных в поздней стадии болезни видны кальцификаты. 2. УЗИ – оценка размеров железы, имеет значение неровность контуров, увеличение плотности, позволяет выявить псевдокисты, кальцинаты, опухоли, определить диаметр вирсунгова протока. Важна динамика УЗИ-картины ПЖ для оценки эффективности лечения и осложнений. Под контролем УЗИ можно выполнить пункцию поджелудочной железы. Эндоскопическая УЗИ – более информативный метод диагностики, выявляет изменения железы у 80-85 % больных. 3. Эндоскопическая ретроградная холедохопанкреатография (ЭРХПГ) – «золотой стандарт» диагностики, выявляет деформацию вирсунгова протока, его стриктуры, одновременно оценивается состояние билиарной системы. Во время этой процедуры можно провести эндоскопическую баллонную дилатацию вирсунгова протока, установить стент. Для профилактики возможных осложнений перед проведением ЭРХПГ (острый панкреатит, инфекция) назначают антибиотики, антипротеазы (контрикал). 4. КТ позволяет выявить очаги обызвествления, некроза, кисты, оценить состояние протоков. Это дорогостоящее исследование, в неосложненных случаях достаточно УЗИ, но в 5-15 % проведение КТ необходимо, так как существенно превосходит УЗИ по информативности. 5. МРТ – в выявлении кальцификатов уступает УЗИ, но лучше выявляет фиброз. 6. ЭГДС позволяет получить лишь косвенные признаки ХП – выбухание задней стенки тела желудка (увеличение головки), дуоденит, папиллит, дуодено-гастральный рефлюкс, симптом «манной крупы» - лимфэктазия мелких сосудов на слизистой оболочке 12-перстной кишки). 7. Ангиография применяется для дифференциальной диагностики с опухолью поджелудочной железы. 8. Пункция железы – также необходима для диагностики опухоли. ЛАБОРАТОРНЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ: 1. Показатели воспаления в клиническом и биохимическом анализах крови. Лейкоцитоз и ускорение СОЭ находят примерно у 1/4 больных. Лейкоцитоз более 11 тыс. 52 и СОЭ более 30 мм/час – признак тяжелого течения. Возможно умеренное повышение активности трансаминаз, увеличение общей активности ЛДГ и ее третьей фракции. 2. Сывороточная амилаза и диастаза мочи – рекомендуется параллельное трехкратное определение, забор материала целесообразно проводить при усилении болей, после обеда, после микротравматизации (ЭГДС, рентгеноскопия желудка или кишечника). Повышение активности амилазы наступает через 2 часа от начала обострения и удерживается на повышенном уровне 2-3 дня. Гиперамилаземия и гиперамилазурия достоверны, когда цифры по меньшей мере превышают норму в 2-3 раза. Альфа-амилаза – это сумма слюнной и панкреатической амилаз, поэтому тест неспецифичен, повышение показателя может быть при заболевании слюнных и слезных желез, легких, маточных труб и др. Поэтому лучше определять липазу, фосфолипазу, трипсин, эластазу 1, ингибитор трипсина. Липаза и эластаза имеют чувствительность выше 80%. Амилаза, липаза, эластаза и трипсин попадают в кровь одновременно, но клиренс их варьирует и результат зависит от времени начала заболевания. Активность амилазы падает между вторым и четвертым днем, в то время как активность липазы сохраняется до 9-10 суток, что делает этот фермент важным диагностическим тестом. Сывороточная эластаза также имеет длительный период полураспада, поэтому исследование активности фермента подтверждает диагноз даже через несколько дней после приступа. 3. Гипергликемия и нарушение толерантности к углеводам встречаются у 30% больных. В последние годы все шире используется в клинике определение уровня иммунореактивного инсулина и С-пептида (инсулинсвязывающий пептид). 4. Прямое исследование панкреатической секреции – секретин-панкреозиминовый тест - сложный инвазивный тест, используется, в основном, для научных целей. 5. Копрограмма – легко проводимый и практически важный метод выявления недостаточности функции железы. Одним из ранних признаков является стеаторея (капли нейтрального жира в кале), а повышенное количество мышечных волокон (креаторея) появляется позже. Гидролиз крахмала практически не нарушается в связи с высокой активностью кишечной амилазы. Наличие жирных кислот и мыл свойственно расстройствам всасывания в кишечнике. 6. Исследование активности эластазы 1 в кале. Фермент сохраняет свои свойства, проходя по кишечнику, причем на ее активность не влияет прием ферментов. Снижение менее 100 ед/г наблюдается у 75 % больных, а при тяжелых формах у 100%. Это высокочувствительный (96%) и специфичный (96%) индикатор внешнесекреторной недостаточности, коррелирующий с секретин-панкреозиминовым тестом. Для 53 исследования не нужен суточный кал, кал хранится в обычных условиях (высокая стабильность фермента). 8. ПАБА-тест – косвенный метод определения панкреатической секреции по продуктам метаболизма пептида парааминобензойной кислоты. Лечение ХП предусматривает проведение следующих терапевтических мероприятий: 1. Диета – не усиливающая функцию железы ( вариант стола № 5 – 5п). 2. Купирование болевого синдрома, воспалительного процесса и интоксикации, предупреждение осложнений. 3. Коррекция экзо- и эндокринной недостаточности. Приемы пищи частые и небольшие по объему. Ограничение жира до 30-40 г при экзокринной недостаточности. Больные лучше переносят растительные жиры. Белок 80120 г, углеводы 300-400 г, в основном, за счет высокомолекулярных полисахаридов. При тяжелом обострении заболевания лечение проводят как при ОП – голод (при необходимости парентеральное питание), дегазированная щелочная минеральная вода каждые 2 часа, удаление желудочного содержимого через зонд, Н2 – блокаторы или ингибиторы протоновой помпы (ИПП) парентерально. Для дезинтоксикации используют инфузии гемодеза, реополиглюкина, альбумина, глюкозы, физ.раствора. Назначаются анальгетики, вплоть до наркотических, исключая морфий, вызывающий спазм сфинктера Одди. Для подавления панкреатической и желудочной секреции назначают сандостатин (октреотид) - аналог соматостатина. При подозрении на развитие бактериального воспаления используют антибиотики. Для уменьшения отека железы применяют фуросемид, маннитол. Продолжается назначение антипротеаз (контрикал, гордокс, трасилол), хотя предпочтение отдается сандостатину. Проводится коррекция водносолевого баланса. При менее тяжелом течении заболевания в первые 3-4 дня также назначается голод, затем описанная выше диета. Терапия включает холино- и спазмолитики, антисекреторные препараты (прежде всего ИПП), антациды, при необходимости анальгетики. Назначаются большие дозы ферментных препаратов, вызывающие торможение секреции поджелудочной железы по механизму обратной связи. Иногда применяют антипротеазы. Ферментные препараты не должны содержать желчных кислот - это таблетированые формы (мезим-форте, панкреатин), предпочтительнее применение микокапсулированны форм (креон). Иногда нужны антибиотики – полусинтетические пенициллины, ципрофлоксацин, цефалоспорины. 54 В дальнейшем после стихания острых явлений продолжается лечение диетой, состав которой (прежде всего содержание жира) корригируется в зависимости от степени панкреатической недостаточности. Больной принимает ферментные препараты (доза зависит от выраженности экзокринной недостаточности), применяют антисекреторные средства, витамины. Проводится коррекция моторных нарушений кишечника и в билиарной сфере – прокинетики, дюспаталин и др., лечение микробной контаминации кишечника. В некоторых случаях может возникнуть необходимость в хирургичском лечении. Показания к нему – неустранимая боль, требующая применения наркотиков, развитие абсцесса, псевдокисты, обструкция желчных ходов, 12-п.кишки, толстой кишки, окклюзия селезеночной вены и кровотечение из варикозных вен, подозрение на рак. Виды операций – эндоскопическая папиллосфинктеротомия, баллонная дилатация и установка стентов, продольная панкреатоеюностомия, резекция хвостовой части или головки ПЖ и др. Перспективными направлениями в лечении ХП представляются: - подавление активности макрофагов, имеющих отношение к интенсивности фиброгенеза железы; - блокада цитокиновых рецепторов; - использование антител к цитокиновым рецепторам; - использование противовоспалительных цитокинов. 55 ОСНОВНЫЕ СИНДРОМЫ И ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ Патология печени в последние два десятилетия значительно возросла. Это не только собственно гепатиты и циррозы печени, рост которых обусловлен увеличением вирусных поражений печени, но и патология печени при разнообразных болезненных состояниях (операции, ожоги, печени отравления и другие острые повреждения). Диагностика болезней осуществляется на основе комплексного подхода, который включает общеклинические, функциональные (в основном лабораторные) и инструментальные методы исследования. Основу печени представляют около полумиллиона печеночных долек, имеющих размеры 6-8 мм и форму шестигранника (рисунок). В центре нее находится печеночная вена (центральная вена), это конечное разветвление печеночной вены, впадающей в нижнюю полую вену. Радиально от нее расходятся гепатоциты в виде балок, представленных двумя пластами печеночных клеток, обращенных друг к другу билиарными полюсами, между которыми формируется желчный капилляр (желчный ход), перед выходом в портальный тракт он превращается в каналец Геринга, а в портальном тракте - в желчный проток. Второй полюс (базолатеральный) гепатоцита ориентирован в кровеносный сосуд, синусоид, он начинается от портального тракта и заканчивается центральной веной. Между гепатоцитом и эндотелиоцитом синусоида находится лимфатическое пространство Диссе. В стенке синусоида кроме эндотелиоцитов есть соединительнотканные купферовские клетки (макрофаги), они содержатся также в интерстициальной ткани печени. Синусоид – это конечное разветвление портальной вены и печеночной вены, при этом 1/3 составляет артериальная кровь, 2/3 –венозная. Долька окружена пограничной пластинкой, это группа гепатоцитов, которая охватывает дольку со всех сторон, далее идет портальный тракт, представленный соединительной тканью с единичными нейтрофилами, лимфоцитами, плазматическими клетками и гистиоцитами. В портальном тракте находится триада – артерия, вена и желчный проток. Зная строение печени, легко понять, что при резком нарушении ее архитектоники, перестройке сосудистого русла может развиться СИНДРОМ ПОРТАЛЬНОЙ 56 ГИПЕРТЕНЗИИ. Это повышение давления в бассейне портальной вены, связанное с наличием препятствия оттоку крови (блок). Различают надпеченочную (препятствие во внепеченочных отделах печеночных вен и нижней полой вены проксимальнее места впадения печеночных вен), внутрипеченочную (блок в сосудистой системе печени) и подпеченочную (препятствие в стволе v.portae и ее крупных ветвей) портальную гипертензию. Для терапевической клиники наиболее важна внутрипеченочная портальная гипертензия (ПГ). Это один из основных («больших») признаков цирроза печени (ЦП). Зарастание соединительной тканью синусоидов формирует синусоидальную ПГ. Вокруг характерных для ЦП «ложных» долек развиваются анастомозы между артерией, портальной и печеночной венами. При сдавлении портальных вен фиброзными тяжами, окружающими «ложные» дольки, венозная кровь шунтируется, минуя синусоиды в печеночную вену по внутрипеченочным и внепеченочным анастомозам (пресинусоидальная ПГ). Могут сдавливаться также и печеночные вены, что формирует постсинусоидальный компонент ПГ и также приводит к образованию анастомозов между v. porta и нижней полой веной. Синдром ПГ представлен четырьмя основными симптомами: спленомегалия, развитие портокавальных анастомозов, появление асцита и лабораторные показатели гиперспленизма стадии (рисунок). Различают три ПГ. Первая (начальная) характеризуется портальными кризами: эпизодически наблюдается метеоризм, боли в эпигастральной области, нарастание диспептических явлений. Во второй стадии симптомы становятся постоянными, появляется асцит, который легко уступает терапии. В третьей стадии наблюдается картина отечно-асцитического синдрома, который с трудом поддается лечению, появляются кровотечения из варикозных вен пищевода, гиперспленизм, синдром печеночной энцефалопатии (ПЭ). Наиболее ранний признак ПГ - увеличение селезенки. При значительной спленомегалии больной может жаловаться на тяжесть и тупые боли в левом подреберье. Возможно возникновение инфарктов селезенки и периспленита. Расширенные портокавальные анастомозы могут определяться на передней брюшной стенке - «голова Медузы», а также обнаруживаются в пищеводе и кардиальном отделе желудка при ЭГДС, в прямой кишке – при ректороманоскопии и пальцевом исследовании, расширенные вены брюшины – при лапароскопии. Портокавальные анастомозы с нижней полой веной определяются на передней брюшной стенке от паховых областей к краям 57 реберных дуг, исчезают при контроле асцита; анастомозы с верхней полой веной располагаются вокруг пупка радиально, не исчезают даже при хорошем контроле асцита. Асцит выявляется при осмотре живота, методом перкуссии и пальпации (симптом баллонирования), а также при УЗИ и КТ. Притупление перкуторного звука в отлогих частях живота – ранний признак, появляется уже при наличии 2 л жидкости в брюшной полости. При выраженном асците живот значительно увеличен, напряжен, пупок выпячен. Верхушечный толчок смещается вверх. При асците жидкость может пропотевать в правую плевральную полость. Наряду с асцитом могут быть отеки. Асцитическая жидкость содержит не более 1-2 г/100 мл белка, количество белка повышается при инфекции (асцит-перитонит), так же как и число лейкоцитов (более 250 /мл). Наиболее грозное осложнение ПГ – кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода. У больного внезапно появляется рвота алой кровью без предшествующей тошноты. На фоне острой постгеморрагической анемии нарастает печеночная недостаточность (ПЭ) вплоть до развития печеночной комы. Диагностика ПГ в развернутой стадии основывается на клинических симптомах. На ранних стадиях она выявляется при измерении давления в системе v. portae (спленопортометрия и спленопортография с использованием контрастного вещества). При измерении давления выделяют 2 степени ПГ: Iст. – 150-300 мм водяного столба, IIст. – более 300 мм. Новые методы диагностики ПГ – цветное допплер УЗ-сканирование (оптимальный неинвазивный метод, позволяющий визуализировать порто-системные шунты и направление тока крови в них, двойное допплер УЗ-сканирование дает возможность измерить скорость тока крови). Высокоинформативным, но не безопасным методом является транспеченочная портография. Прямое измерение давления проводится с помощью катетера с раздувающимся баллончиком, он проводится через бедренную или яремную вену. Если из портального давления (свободное давление) вычесть давление «заклинивания» в одной из мелких печеночных вен, получим градиент печеночного венозного давления, он равен синусоидальному. Норма – 5-6- мм рт.ст., если больше 12 мм рт.ст, то предполагается наличие коллатералей и возможность кровотечения. Патогенез асцита связан прежде всего с повышением гидростатического давления в системе v.portae. Существенным фактором является гипоальбуминемия (гипоонкия), вызванная снижением белковосинтетической функции гепатоцитов, а также вторичный гиперальдостеронизм, возникающий в ответ на гиповолемию, снижение кровотока через почки и снижение инактивации альдостерона в печени. Придается также значение повышению сосудистой проницаемости и лимфопродукции в печени. Последняя связана с 58 блокадой оттока венозной крови, лимфа богата белком, она просачивается через лимфатические сосуды капсулы печени прямо в перитонеальную полость, увлекая за собой жидкость. Следующим «большим» синдромом патологии печени является синдром печеночной недостаточности. В настоящее время его принято называть ПЕЧЕНОЧНОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИЕЙ (ПЭ), поскольку он характеризуется прежде всего нервнопсихическими нарушениями, которые иногда могут быть обратимыми. Различают портосистемную (шунтовую) ПЭ или истинную печеночно-клеточную, связанную с уменьшением массы функционирующей паренхимы печени. Портосистемная ПЭ обычно развивается при ЦП, но возможна и при гепатитах с преходящим синдромом ПГ. В клинике наиболее часто наблюдаются сочетанные формы ПЭ. Патогенез ПЭ: кровь от брюшной полости, содержащая токсические продукты энтерогенного происхождения (фенолы, аммиак, аминокислоты – фенилаланин, триптофан, тирозин, метионин; жирные кислоты с короткой цепью, меркаптаны), минуя печень или недостаточно обезвреживаясь в ней, попадает в общий кровоток. Эти вещества оказывают токсическое воздействие на головной мозг, присоединяются также расстройства КЩС, водно-электролитного обмена, гемодинамические расстройства, гипоксемия, гипоксия, почечная недостаточность, нередко гипогликемия (угнетение глюконеогенеза в печени). Большое значение придается также нарушению выделения средних молекул, а также катаболизма катехоламинов и других биологически активных веществ (половые гормоны, серотонин, гистамин, гастрин и др.). В последнее время признается, что в основе ПЭ лежит первичное нарушение функции астроглии (астроцитов) с вторичным поражением нейронов. Нейротоксическое действие вызывает, прежде всего, аммиак, который в норме почти полностью обезвреживается в печени. Дисбаланс аминокислот приводит к синтезу из ароматических аминокислот ложных нейротрасмедиаторов. Усиливается ГАМК-ергическая передача нервных импульсов в головном мозгу. У 70-80% больных ЦП имеется латентная ПЭ, которая выявляется только психометрическими тестами, при проведении электроэнцефалографии, вызванных потенциалов. На начальных стадиях у больных меняется изучении почерк. В дальнейшем появляется тремор, желтуха становится ярче, приобретает красноватый оттенок, появляются малиновые пятна вокруг рта и носа, яркие «печеночные ладони, губы и язык, увеличивается число сосудистых «звездочек». Геморрагические явления сначала заметны лишь в местах инъекций и давления на кожу, а затем становятся и 59 спонтанными (петехии, синяки, кровотечения, носовые, десневые и др.). Постепенно нарастают психические нарушения, заторможенность, изо рта больного ощущается сладковатый «печеночный» запах, в конце концов, наступает кома. Различают пять степеней ПЭ. За латентной стадией идет I стадия – спутанность сознания (изменения настроения и поведения, эйфория, ребячливость или агрессивность, раздражительность или безразличие к окружающим, нарушения ритма сна). Характерен своеобразный «хлопающий» тремор. II стадия – сохраняется неадекватность поведения, сонливость (сопор). III стадия – ступор, не выполняются простые команды, невнятная речь, IV а стадия– кома, но еще сохранены реакции на болевые раздражители, IV б – глубокая кома. Стадии III и IV можно оценить по шкале Глазго. Очень большое значение для распознавания заболеваний печени имеет ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА. Этот раздел можно назвать клинической физиологией (патофизиологией) печени. На основании знаний об изменениях функций печени можно представить патоморфологию процесса. При любом заболевании печени имеет место цитолиз гепатоцитов (гепатолиз), воспаление, дистрофия печеночных клеток, фиброз и регенерация. Лабораторное обследование позволяет выявить эти изменения и оценить степень их выраженности. Как известно, печень участвует в обмене разнообразных веществ: в настоящее время описано более 500 метаболических функций печени. Она участвует в обмене белков, синтезируя альбумины, альфа-1,2 и бета-глобулины, а в патологических условиях и гамма-глобулины, которые обычно синтезируются в клетках РЭС, большей частью вне печени (купферовские). Гепатоциты продуцируют белки прокоагулянты (11,У,У11 факторы свертывания), фибриноген. Одна из важнейших детоксицирующих функций печени – образование мочевины, конечного продукта обмена белков, таким образом ядовитые осколки белковых молекул превращаются в практически нетоксическое вещество. Печень синтезирует холестерин, липопротеины. В ней образуется и распадается гликоген, который важен не только для поддержания постоянства гликемии, но и как важнейший резервуар энергии. Печень тесно связана с обменом гормонов, в частности, кожные печеночные знаки («звездочки», печеночные ладони, гинекомастия у мужчин) отражают это. В печени метаболизируется серотонин, гистамин, половые гормоны, катехоламины, гастрин и др. Печень принимает участие в обмене микроэлементов. Это прежде всего депонирование и транспорт железа, меди (нарушение синтеза белкапереносчика, церуллоплазмина). Она регулирует витаминный, водно-солевой обмены. 60 Чрезвычайно важна детоксицирующая функция печени биотрансформация - ксенобиотиков и эндогенных соединений. Пигментный обмен представляет специфичную функцию печени, знание которой необходимо для дифференциальной диагностики различных типов желтух. СИНДРОМ ЖЕЛТУХИ. 80% неконъюгированного(непрямого) билирубина образуется из разрушенных эритроцитов, остальные 20% из гема другого происхождения (эритробласты, миоглобин, цитохромы и др). В норме в крови содержится в основном непрямой билирубин, составляющий ¾ общего билирубина. Синонимом названия неконъюгированный (непрямой) билирубин является «билирубин-глобин», поскольку он не растворим в воде и в крови транспортируется с помощью альбумина. Гепатоцит выполняет 3 функции по отношению к этому билирубину. При входе в клетку непрямой билирубин освобождается от белка и переносится через мембрану гепатоцита в клетку. Затем он подвергается глюкоронидизации с образованием моно- и диглюкоронидов. Конечный этап- выход билирубина из клетки в желчный капилляр в виде прямого билирубина, конъюгированного или билирубина-глюкоронида. В желчи в основном содержится билирубин диглюкоронид. Все эти 3 процесса являются ферментативно активными и сопровождаются энергетическими затратами гепатоцита. Прямой билирубин в составе желчи поступает в кишечник. Под действием микрофлоры кишечника он превращается в уробилиноген, который абсорбируется в тонкой кишке и через портальный кровоток вновь попадает в печень (энтерогепатическая циркуляция), где полностью метаболизируется. Незначительное количество уробилиногена (1/5 общего количества) всасывается в кровь в прямой кишке и затем выделяется с мочой в виде уробилина. Его количество настолько не велико, что в норме качественная реакция на уробилин в моче отрицательна, но за сутки выделяется около 30 мг. В норме в моче нет билирубина, поскольку билирубин-глобин не может пройти через почечный фильтр. Некоторое количество уробилиногена (стеркобилиногена ) выделяется через кишечник с калом, давая его окраску. На воздухе стеркобилиноген првращается в стеркобилин, за сутки с калом выделяется около 300 мг стеркобилина При гемолитической (надпеченочной) желтухе (схема) в крови повышается содержание неконъюгированного билирубииа, в кале увеличивается количество стеркобилина, а в моче уробилина (качественная реакция на уробилин становится положительной). При механической (подпеченочной) желтухе (схема) в крови 61 повышается фракция конъюгированного билирубина, в кале уменьшается, вплоть до полного отсутствия (ахоличный кал), содержание стеркобилина, а в моче появляется билирубин, качественная реакция на уробилин остается отрицательной. Патогенез паренхиматозной (печеночной) желтухи (схема) объясняется некрозом гепатоцитов, что приводит к появлению «дыр» в печеночных балках и сообщению между желчными капиллярами и гепатоците при его синусоидами. Нарушение функции глюкоронидизации в дистрофии приводит к повышению в крови фракции неконъюгированного билирубина. Но в большей степени при паренхиматозой желтухе в крови увеличивается фракция конъюгированного билирубина, поскольку в большинстве случаев ведущим патоморфологичским процессом при паренхиматозной желтухе является гепатолиз. Паренхиматозная желтуха становится особенно выраженной при наличии внутрипеченочного холестаза (отличать от внепеченочного холестаза, когда нарушение выделения желчи в кишечник зависит от внепеченочных факторов – камень в общем желчном протоке, опухоль головки поджелудочной железы и др.). Внутрипеченочный холестаз может вызываться нарушениями состава желчи, более густая желчь приводит к образованию желчных тромбов и развитию канальцевого (интраканаликулярного) холестаза. Подобный же вид внутрипеченочного холестаза имеет место при патологии внутрипеченочных желчных путей. При нарушении секреции желчи гепатоцитом развивается гепатоцеллюлярный холестаз (внутриклеточный). Понятно, что присоединение внутрипеченочного холестаза еще в большей степени повышает фракцию конъюгированного билирубина в крови и уменьшает выделение стеркобилина с калом. Критерии тяжести желтухи: легкая – содержание билирубина крови до 85 мкмоль/л, средняя – 87-169 мкмоль/л, тяжелая – более 170 мкмоль/л. При лабораторной диагностике заболеваний печени широко применяется определение ферментов. Выделяют следующие группы ферментов (схема): 1) секреторные, секретируются органеллами гепатоцитов в кровь (псевдохолинэстераза, большая часть прокоагулянтов, церуллоплазмин). 2) индикаторные (клеточные) ферменты лактатдегидрогеназа - ЛДГ, (трансаминазы – АЛТ, АСТ, малатдегидрогеназа - МДГ, орнитинкарбамоилтранпептидиза - ОКТ и др) 3) экскреторные ферменты, образуются в печени или в другом месте и выделяются в желчь (щелочная фосфатаза – ЩФ, гамма-глутамилтранспептидаза – ГГТП, лейцинаминопептидаза - ЛАП, 5’- нуклеотидаза ). 62 Можно выделить универсально распространенные (трансаминазы – АЛТ и АСТ, ЛДГ) и органоспецифичные, печеночноспецифичные ферменты (глутаматдегидрогеназа –ГлДГ, сорбитдегидрогеназа – СДГ, МДГ, ОКТ, изофермент ЛДГ 5 фракция). Дальнейшая классификация ферментов основана на преимущественной локализации в структурах печени – цитоплазматические (АЛТ, АСТ, ЛДГ, гамма-глутамилтранспептидаза) и митохондриальные (АСТ, СДГ, ГлДГ, ОКТ), лизосомальные, рибосомальные. Повышение в крови активности индикаторных ферментов является следствием СИНДРОМА ЦИТОЛИЗА, это один из основных показателей активности процесса в печени, прямое доказательства некроза гепатоцитов. Раньше всего повышается активность цитоплазматических ферментов, например, АЛТ, затем АСТ и МДГ (цитоплазма и митохондрии). К чисто митохондриальным ферментам относится ГлДГ, но его активность в крови повышается редко. В практической медицине чаще всего исследуют активность трансаминаз и изоферменты ЛДГ. Коэффициент Де Ритиса (отношение АСТ/АЛТ) в норме равен 1,33, уменьшается при патологии печени. Активность трансаминаз – один из наиболее надежных рутинных показателей. Гиперферментемия появляется уже при минимальном поражении печени, исследование индикаторных ферментов удобно для оценки динамики процесса. При острой печеночно-клеточной недостаточности (ПКН) активность трансаминаз после первоначального повышения падает до нормального уровня, одновременно ухудшаются функции печени, в частности, резко повышается билирубин (билирубин/ферментная диссоциация). Повышение АСТ и АЛТ наиболее характерно для заболеваний печени, но активность АСТ повышается также при инфаркте миокарда, панкреатите, болезнях скелетных мышц, а АЛТ – при некоторых нервно-мышечных расстройствах. Активность этих ферментов может быть умеренно повышена при инфарктах почек, легких, мозга, слабо – при гемолитических анемиях, в послеоперационном периоде, при мышечных травмах. Косвенными показателями цитолиза являются лабораторные признаки ПКН, однако корреляция между этими синдромами наблюдается не всегда. ИММУННО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ СИНДРОМ (мезенхимально-воспалительный синдром)- это проявление активации РЭС и иммунокомпетентных клеток в ответ на антигенную стимуляцию. Она направлена на устранение патологического агента. В крови повышается содержание воспалительных белков (глобулины, фибриноген, С-реактивный протеин (белок) – СРБ). Это можно определить при исследовании белковых фракций, 63 ориентировочное значение имеют осадочные пробы – тимоловая, сулемовая, Вельтмана, из последних сохранила некоторую значимость лишь тимоловая. Клинический анализ крови имеет ограниченное значение, поскольку при вирусных заболеваниях печени лейкоцитоз и сдвиг влево не характерны, а СОЭ при желтухе может быть сниженным, так как желчные кислоты меняют поверхностные свойства мембраны эритроцитов. Высокий лейкоцитоз с выраженным сдвигом влево по типу лейкемоидной реакции и ускорение СОЭ наблюдается при острых алкогольных гепатитах. Вирусные заболевания печени приводят к повышению уровня иммуноглобулинов, в остром периоде IgМ, при хронизации процесса IgG. Для алкогольных поражений печени характерно повышение иммуноглобулинов класса А, для первичного билиарного цирроза печени IgМ. При аутоиммунных патологических процессах в печени определяют антитела к тканевым и клеточным антигенам – антинуклеарные, антимитохондриальные, к гладкой мускулатуре кишечника, к печеночно- почечному липопротеиду и др. Лабораторный СИНДРОМ ПЕЧЕНОЧНО-КЛЕТОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ (ПКН) - соответствует клиническому синдрому ПЭ, подтверждается снижением всех биохимических компонентов, синтезируемых гепатоцитом. Это фибриноген, протромбин (снижение протромбинового индекса или увеличение МНО), V, VII факторов свертываемости, альбуминов, церуллоплазмина, уменьшается и содержание холестерина. При выраженной ПКН общего белка, несмотря на увеличение продукции глобулинов, значительно повышается билирубин. При декомпенсированной ПКН наблюдается гипераммониемия, повышение содержания аминокислот (фенилаланин, тирозин, метионин), увеличивается уровень пировиноградной кислоты, фенолов. Повышается остаточный азот, но фракция мочевины в нем снижается. Наблюдается метаболический ацидоз, при острых состояниях - билирубин/ферментная диссоциация. Активность секреторного фермента псевдохолинэстеразы (ПХЭ) снижается в большей степени при острых гепатитах, кроме того, она может быть пониженной при приеме цитостатиков, различных инфекционных заболеваниях, голодании, повышается при значительном ожирении, тиреотоксикозе, нефрозе. СИНДРОМ ХОЛЕСТАЗА характеризуется значительным повышением в крови фракции конъюгированного билирубина, холестерина и общих липидов, а также активности экскреторных ферментов. В кале может быть отрицательная реакция на стеркобилин (механическая желтуха и первичный билиарный цирроз (ПБЦ)). Степень 64 повышения ЩФ зависит от выраженности и длительности холестаза. Она особенно высока при подпеченочной желтухе опухолевого генеза и ПБЦ, слабо или умеренно повышена при других формах внутрипеченочного холестаза. Важно подчеркнуть, что активность ЩФ нередко повышается еще до желтухи (при опухолях, особенно исходящих из эпителия желчных ходов). Иногда в этих случаях повышение ЩФ – единственный признак. ЩФ содержится не только в клетках печени, поэтому возможно ее повышение при остеомаляции, переломах костей, в период роста, метастазах в кости и др. Плацентарная ЩФ обусловливает ее повышение у беременных. Еще более чувствительным ферментом холестаза является ГГТП. Однако иногда и без холестаза она повышается при алкогольных, лекарственных глюкокортикостериоды и др.) поражениях печени. (барбитураты, НПВП, При холестазе в моче исчезает уробилин. Иммунологическая диагностика при вирусных заболеваниях печени будет рассмотрена в соответствующих разделах. В ряде случаев при заболеваниях печени необходимо определение содержания железа. Уровень его повышается при цитолизе, больше при остром, часто сопровождает холестаз. Сывороточное железо значительно повышено при гемохроматозе наряду с повышением уровня ферритина, снижением общей железосвязывающей способности сыворотки крови и высоким насыщением сывороточного транферрина. Содержание меди увеличивается при болезни Вильсона–Коновалова наряду с дефицитом церуллоплазмина. МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ исследования печени. УЗИ позволяет увидеть расширение желчных протоков при внепеченочной обструкции, подтвердить наличие асцита, определить диаметр вен портальной системы, выявить в печени очаговые дефекты, кисты, измерить ее величину, оценить структуру печеночной паренхимы, диагностировать желчно-каменную болезнь и билиарный сладж. При необходимости может быть использована компьютерная томографии (КТ) и магниторезонансная томография (МРТ). В ряде случаев прибегают к радионуклидной диагностике (сканирование печени с бенгальской розовой, меченной йодом 131, или коллоидальным технецием). Важным, а иногда единственным методом диагностики является пункционная биопсия печени, проведенная чрезкожно или при лапароскопии. Для диагностики заболеваний билиарной системы в ряде случаев используются различные методики холангиографии, в том числе чреспеченочную и ретроградную холедохопанкреатографию (РХПГ), а также радионуклидные методы. 65 ОСТРЫЕ ГЕПАТИТЫ Определение. Острый гепатит (ОГ) – острый некроз и воспаление печени. Это самое частое заболевание печени. Основные этиологические факторы. 1.Инфекционные: а) вирусные; б) другие инфекционные агенты. Это острые гепатиты при инфекционных заболеваниях. В ряде случаев они определяют клинику заболевания (лептоспироз, желтая лихорадка), в других случаях не имеют самостоятельного значения ( инфекционный мононуклеоз, тифы, паратифы, бруцеллез, пневмонии, малярия, некоторые вирусные болезни – герпес, энтеровирус, цитомегаловирус) 2.Токсические и лекарственные поражения. Различные химические вещества подвергаются биотрансформации в печени либо путем деструкции, либо путем связывания. При этом метаболиты могут быть токсичны. Прямое цитотоксическое действие оказывают на гепатоциты хлорированные углеводороды, которые широко применяются в машино-, авиа и автостроении, обувном производстве, химчистке, для дегельминтизации, дезинфекции и дезинсекции. Можно указать также хлорированные нафталины и дифинилы – заменители смол, воска и каучука, бензол и его гомологи – ароматические соединения, органические краски, взрывчатые вещества. К гепатотоксичным веществам относятся некоторые металлы и металлоиды – свинец, ртуть, золото, мышьяк, марганец, фосфор. Серьезным фактором возникновения острых гепатитов является алкоголь, при этом острый алкогольный гепатит может возникать и на фоне хронических алкогольных заболеваний печени (хронический гепатит, цирроз). Наиболее важны вирусные гепатиты (ВГ). Еще в 1978 г. в материалах ВОЗ борьба с ВГ рассматривалась как одна из основных проблем здравоохранения. Это определяется широким распространением заболеваний, огромным экономическим ущербом. В разных странах ежегодно регистрируются миллионы заболевших, много больных остается неучтенными (латентные формы). Заболеваемость не падает, а даже растет. На современном этапе заболеваемость вирусными гепатитами уступает лишь гриппу. Проблема сопоставима с проблемой СПИДа, а может быть на данном этапе для нашей страны еще важнее. Опасность инфицирования ВИЧ составляет 0,5% , а ВГ 7-30%. По 66 данным ВОЗ, вирусами гепатитов инфицирован каждый третий житель планеты. В России острыми вирусными гепатитами (ОВГ) заболевает более 500000 человек в год. Относительные показатели летальности не велики, но, учитывая высокую заболеваемость, достаточно значимы. В мире ежегодно фиксируется 1-2 миллиона смертей от ОГ. И пока радикальных средств снижения летальности нет, за исключением пересадки печени. И, наконец, ВГ – главная причина хронических заболеваний печени, в специальном эпидемиологическом исследовании было показано, что это не менее 70%. Надо также учитывать , что вирус В и С – онкогенные вирусы. Этиология вирусных гепатитов. ВГ известны со времен Гиппократа, инфекционную природу предположил С.П.Боткин в 1888 г., а верификация возбудителя произошла только около 3 десятилетий тому назад. С 40-х годов на опытах с заражением добровольцев было доказано, что существует по крайней мере 2 этиологически самостоятельных типа вирусов. Их условно обозначили А (эпидемический гепатит, болезнь Боткина) и В (сывороточный гепатит).Позднее выделили еще вирусы, назвали эту группу «ни А, ни В». В дальнейшем вирусы этой группы постепенно расшифровывались. В настоящее время известно не менее 9 вирусов (А, В, С, Д, Е, G, TTV, GBA, GBB). Вирус А вначале был обнаружен в экстрактах фекалий инфицированных добровольцев, затем удалось заразить приматов и обнаружить у них те же частицы. И, наконец, эти частицы нашли в фекалиях больных в период эпидемических вспышек. Этот РНК-содержащий вирус из группы пикорновирусов прост по структуре, методам индикации. Он устойчив к высокой температуре, кислотам, эфиру, длительно сохраняется в воде, пищевых продуктах, сточных водах и др. В СССР в прошлом на долю вируса А приходилось 70-80% заболевших, но сейчас превалирует заболеваемость вирусами В и С. Острому гепатиту А присущи эпидемические вспышки и основные закономерности кишечных инфекций. Больной человек выделяет вирус через 3-4 недели после заражения в течение 2-3-х недель. Помимо крови он может быть обнаружен в кале и желчи. Это обычно соответствует продромальному и преджелтушному периоду. После появления желтухи выделение вируса прекращается. Длительное носительство вируса А не регистрируется. Есть точка зрения, что больных не целесообразно изолировать. Большую опасность представляют латентные, безжелтушные формы, они остаются нераспознанными, не изолируются. Основной путь заражения – фекально-оральный, но нельзя полностью исключить воздушно-капельный. Описаны отдельные случаи передачи вируса парэнтерально и половым путем (в период вирусемии). Вертикальная передача (от 67 матери к плоду) не установлена. Крупные вспышки связаны с загрязнением водоемов (водный, пищевой путь), контактами в коллективах. Наблюдаются сезонные колебания заболеваемости (ноябрь – январь) и циклические ее подъемы через 5-8 лет, возможно связанные с колебаниями напряженности коллективного иммунитета. В прошлые годы острый гепатит А (ОГА) считали инфекцией. Это объяснялось отсутствием преимущественно детской протективного иммунитета, а также гигиеническими особенностями детского возраста. В настоящее время в развитых странах инфицированность детей и подростков вирусом А неуклонно снижается. Вырастает население, которое может быть подвержено риску ОГА. Течение заболевания в большинстве случаев легкое и средней тяжести, молниеносные формы развиваются крайне редко, чаще у больных старше 50 лет с отягощенным анамнезом (в Европе 8,01 %). ОГА не переходит в хроническую форму. Вирус В принципиально отличается от вируса А. Прежде всего это связано с возможностью его персистирования в печени, развития хронического гепатита в 10-20% случаев. Заболеваемость острым гепатитом В (ОГВ) растет, инфицированность некоторых стран достигает 15-30%, наибольший уровень отмечен в странах Юго-Восточной Азии и Южной Африке. Это вирус с парентеральным путем передачи инфекции, для заражения достаточно ничтожно малых количеств крови больного человека. В прежние годы ОГВ возникал чаще после 30 лет, в настоящее время ОГВ «помолодел» и часто встречается у подростков, по-видимому, в связи с распространением наркомании, у детей при медицинских манипуляциях (Дома ребенка). По рекомендациям ВОЗ, выделяют регионы малой, промежуточной и высокой эндемичности. Вирус В открыт раньше, сначала обнаружили его антиген у аборигенов Австралии (1964, Блюмберг). Позже из крови больных выделили вирус (частицы Дейна, 1970). Вирус имеет сложную структуру, двойную оболочку, 3 антигена. Поверхностный антиген S (австралийский антиген), сердцевинный (С), антиген инфекциозности Е – секретируемая растворимая часть антигена С. Вирус В относится к группе крупных оболочечных ДНКсодержащих вирусов, представляющих самостоятельную группу, а вирус А – один из энтеровирусов. ДНК генома вируса представлена двойной спиралью, одна из которых неполная и может быть завершена соответствующими нуклеотидами, доставленными посредством ДНК-полимеразы. При мутациях вирус В может терять антиген Е. Поверхностный антиген разный в различных регионах, это как бы географическая метка. вируса. Вирус устойчив к низким и высоким температурам, химическим и физическим воздействиям. При комнатной температуре сохраняется 3 месяца, в холодильнике – 6, в 68 замороженном виде 15-20 лет, в высушенной плазме – 25 лет. Кипячение только в течение 60 мин. дает гарантию его разрушения. В растворе формалина инактивация достигается только при 7-дневной экспозиции. Вирус находят у больных в слюне, крови, цереброспинальной и асцитической жидкости, слезах, грудном молоке, желудочном соке, синовиальной жидкости. ВГВ – антропонозная кровяная инфекция. Уникально разнообразие путей заражения множество естественных и искусственных путей. Источниками заражения являются больные с манифестной, латентной и хроническими формами заболевания. Больные острым гепатитом В заразны в инкубационном и продромальном периоде. В некоторых случаях вирус находят у лиц, не болевших гепатитом, так в республиках Средней Азии это явление наблюдается у 4-5% населения. Механизм передачи инфекции парэнтеральный – через кровь, инфицирующая доза бесконечно мала (0,0005-0,0010 мл), т.е. следы. Вирус также может попадать в организм человека через поврежденную кожу и слизистые оболочки (половой путь). Важны медицинские манипуляции, что особенно важно в наш век «медицинской интервенции». Прокол ушей, тату и, конечно, наркомания. – бытовые пути заражения вирусом В. Возможен перинатальный путь – во время родов. ОГВ не имеет сезонности заболевания и эпидемических вспышек. Совсем в недавние времена чаще болели взрослые люди (после 30 лет), в настоящее время, в связи с все большим распространением наркомании, ОГВ «помолодел», возросла заболеваемость подростков. Высока заболеваемость детей младшего возраста, подвергающихся частым медицинским манипуляциям (Дома ребенка). В целом, сейчас преобладают искусственные пути заражения – дань прогрессу медицины. Вирус С – РНК-содержащий вирус, флавивирус, имеет диаметр 30-38 нм, покрыт липидной оболочкой. Выделяют по крайней мере 6 генотипов вируса и насколько подтипов, имеется разница в географическом распределении генотипов. ОГС заканчивается хронизацией в 60-80%, в дальнейшем у 20 % в течение 5 лет развивается цирроз печени (ЦП), на фоне которого нередко возникает гепатоцеллюлярная карцинома (первичный рак печени). В последние годы наблюдается значительный рост заболеваемости ОГС, он составляет до 90% гепатитов с парэнтеральным путем передачи. Высокая персистенция вируса, вызывающая столь частую хронизацию процесса, связана с его чрезвычайной мутабильностью под действием иммунного пресса. В организме больного он существует в виде группы родственных штаммов, каждый из которых может стать доминирующим (квазиштаммы), тем самым «обманывает» иммунную систему. Вирусом С инфицировано около 1% населения мира. 69 Острый вирусный гепатит может быть вызван вирусом Е. ОГЕ напоминает ОГА по эпидемиологии и клинической картине. Это РНК-содержащий вирус, вызывающий острый гепатит, в основном, в странах с жарким климатом (частая заболеваемость ОГЕ наблюдалась у наших солдат во время войны в Афганистане). Вызывает легкое, среднее и иногда тяжелое течение, в том числе, фулминантное с острой почечной недостаточностью вследствие гемолиза эритроцитов. Представляет особую опасность для беременных в 111 триместре. Может наслаиваться на ОГВ, в этом случае летальность достигает 75-80%. Д (дельта вирус) – дефектный РНК - содержащий вирус, по размеру меньше всех вирусов животных, прежде такие дефектные вирусы обнаруживались только у растений. Использует в качестве оболочки поверхностный антиген В, это необходимо для его экспрессии и проявления патогенности. Оказывает прямое цитопатогенное действие на гепатоцит. Передача инфекции осуществляется парэнтеральным путем, половым, возможна вертикальная передача от матери ребенку. При одновременном заражении вирусами В и Д (коинфекция) у большинства больных наступает выздоровление, при суперинфекции (наслоение инфекции Д на ОГВ) наблюдается быстрое прогрессирование заболевания в ЦП, выздоровление редко, возможно развитие фулминантных форм с высокой летальностью. Эпидемиология вируса F еще не вполне выяснена, по данным французских гепатологов, этот вирус имеет фекально-оральный путь передачи, в США считают, что путь заражения посттрансфузионный. Вирус G – РНК-содержащий флавивирус, почти совпадает по эпидемиологии и клинике с вирусом С, частота хронизации уточняется. Вирус ТТУ находят у больных при гепатите В и С, преимущественно перенесших гемотрансфузии,но еще не выяснено, вызывает ли он гепатит. Велика распространенность сочетанных форм – В+Д, В+С, В+С+Д. Считается, что в западно-европейской и американской популяции сочетанная инфекция В и С встречается у 3% взрослого населения. В 2002 г. сочетанной инфекцией было обусловлено 17% ОВГ в России, из них 68% В+С. Патогенез острых вирусных гепатитов. Обобщенная схема патогенеза сформулирована Г.П. Рудневым: внедрение возбудителя, генерализация инфекции или первичная вирусемия, паренхиматозная диффузия (локализация в печеночных клетках), вторичная вирусемия и резидуальная фаза. Вирусы обладают тропностью к гепатоцитам, но сейчас считают, что вирус может жить в клетках крови, лимфоузлах, костном мозге (с этим связаны так называемые гематологические маски гепатитов), реплицируется в 70 клетках системы мононуклеарных фагоцитов. Механизм цитолиза разный. Это может быть прямое цитопатогенное действие (вирус Д): репликация вируса обусловливает нарушение регуляции метаболических процессов сначала в мембране клетки, а затем и в других ее компонентах. Накопление свободных радикалов вызывает активацию перекисного окисления липидов, это приводит к дезорганизации структуры мембран, появляются «дыры», нарушается автономия клетки, происходит перераспределение биологически активных веществ, электролитов, гепатоциты набухают, изменяется вутриклеточная рН, возникает ацидоз и гипоксические сдвиги, падает выработка энергии. Наблюдается повреждение органелл, гидралазы лизосом вызывают цитолиз гепатоцитов. В норме клетка живет 150 дней. Второй механизм цитолиза – иммунно-опосредованный. Внедрение вируса и его репликация вызывают реакцию Т-лимфоцитов, направленную на его распознавание и уничтожение. Происходит дифференцировка субпопуляций лимфоцитов, завершающим ее этапом является киллерный эффект с цитолизом инфицированных гепатоцитов (клеточная цитотоксичность). Имеет значение также антителозависимая клеточная цитотоксичность. Эти процессы обусловливают некроз гепатоцитов. При ОГВ и ОГС нередко наблюдаются внепеченочные поражения, которые вызываются аутоиммунными (появления «чужих» вирусиндуцированных компонентов гепатоцитов), иммуннокомплексными воздействиями (гломерулонефрит, лимфоаденопатии, артралгии и др.). Вирусы А, В и С оказывают как прямое цитопатогенное, так и иммунно-опосредованное воздействие. Различают стадии повреждения клетки – преморфологическая и морфологическая. При ВГА объем некротической ткани всегда ограничен. Купированию цитолиза способствует интенсивная и адекватная иммунная реакция, блокирующая репликацию вируса и его распространение, возникает прочный иммунитет (в начале заболевания коротко находят антиген, затем иммуноглобулины класса М и позднее G). Вирус В вызывает обширный цитолиз не только фокальный, но и мостовидный. Гепатит В протекает более тяжело, отличается клиническим полиморфизмом, что зависит от генотипа больного. Чрезмерно сильно реагирующий генотип вызывает фулминантные формы, слабый – вирусоносительство и маломанифестные формы, адекватная реакция приводит к выздоровлению. После внедрения вируса в гепатоцит происходит высвобождение ДНК вируса, которая поступает в ядро клетки и выполняет роль матрицы для нуклеиновых кислот, идет сборка нуклеокапсида вируса, который через ядерную мембрану переходит в цитоплазму, где завершается сборка полного вириона с презентацией вируса или его антигенов на мембране гепатоцита. Имеются 2 71 пути взаимоотношений вируса и гепатоцита: репликация и интеграция. При репликации продуцируются мощные иммуногенные антигены Е и С, которые вызывают мощный иммунный ответ. При интеграция вируса в геном гепатоцита продуцируется только антиген HBs, который обусловливает слабое воздействие на иммунную систему, что может привести к гепатита или персистенция вируса и развитию хронического вирусоносительства. Неадекватный иммунный ответ (недостаточность интерферона) также способствует персистенции вируса и эндогенного хронизации заболевания. Причины, определяющие репликацию или интеграцию не вполне ясны. Вероятна генетическая детерминированность. После перенесенного гепатита В развивается прочный иммунитет, но возможна суперинфекция другими вирусами. Клиническая картина острых вирусных гепатитов. В клинической картине заболевания выделяют 4 периода: инкубационный (от момента заражения до появления первых симптомов), продромальный (преджелтушный), желтушный, реконвалесценции. У ОГС стадийность не выражена, часто начало не заметно, манифестные формы ОГС составляют менее 25%. Продолжительность инкубационного периода при ОГА – 2-4 недели (минимум-7 дней, максимум – 7 недель), при ОГВ – 2-4 месяца (минимум – 6 недель, максимум – 6 месяцев). Преджелтушный период характеризуется неспецифичными сипмтомами интоксикации, он развивается на фоне первичной вирусемии. Его клинические варианты – гриппоподобный, астеновегетативный, диспептический, артралгический, чаще смешанный. Но уже в это время может быть горечь во рту, тяжесть в правом подреберье, зуд кожи (больше ночью), можно обнаружить увеличение печени и селезенки, за 1-2 дня до появления желтухи – потемнение мочи, возможен светлый кал. При ОГВ длительность преджелтушного периода больше, чем при ОГА (соответственно 7-12 дней и 4-5). Желтушный период – это манифестация поражения печени, совпадает с периодом паренхиматозной диффузии. Сначала появляется иктеричность склер, слизистой оболочки зева, потом кожи. Больной отмечает потемнение цвета мочи и светлый кал. При ОГА общее самочувствие в этот период улучшается, уходят признаки интоксикации, при ОГВ этого не наблюдается, сохраняется диспептический синдром. Печень увеличена, мягкая, болезненная, возможно небольшое увеличение селезенки. Иногда находят «печеночные ладони», «звездочки». Выражен астеновегетативный синдром. При ОГВ и С 72 возможны внепеченочные проявления, связанные с иммунокомплексными реакциями – артралгии, полимиалгия, миокардит, гломерулонефрит и др. Период реконвалесценция – это обратное развитие заболевания. По тяжести выделяют легкую, средней тяжести, тяжелую форму, последняя характеризуется развитием тяжелой печеночно-клеточной недостаточности. Различают следующие клинические формы заболевания – желтушная, безжелтушная, стертая, латентная, холестатическая (с признаками внутрипеченочного холестаза и длительной, до 4 месяцев, желтухой), фулминантная или молниеносная (острый печеночный некроз), отечно-асцитическая. Варианты течения: острое циклическое – до 2 месяцев, затяжное (312 месяцев). Исходы - выздоровление, смерть, переход в хронический гепатит, остаточная гепатомегалия (постгепатитный фиброз), доброкачественная гипербилирубинемия типа Жильбера. Осложнения – печеночная кома, поражение желчных путей, отечноасцитический синдром. Отягощающие факторы – сопутствующие заболевания, алкоголизм, беременность, физическая активность и несоблюдение диеты, ранний детский и пожилой возраст, медикаментозные влияния. Летальность связана с фулминантными формами, практически никогда не наблюдается при ОГА, менее 1 % при ОГВ, 2% - ОГС, наиболее часто сопровождает сочетанные формы. До 70% фулминантных форм ОВГ обусловлено сочетанной инфекцией. Суперинфекция вирусом гепатита А повышает риск развития фатального гепатита у больных ХГС до 35%, а ХГВ – до 12%. В связи с этим в Австралии принято соглашение об обязательной вакцинации больных хроническими заболеваниями печени от гепатита А. Если больной выживает после молниеносной формы заболевания, то наблюдается переход в постнекротический цирроз печени. Фулминантный гепатит – это массивный некроз печеночной паренхимы, развивается печеночная кома вследствие токсического воздействия аммиака, фенолов, индола, индикана, меркаптанов, низкомолекулярных жирных кислота, все эти токсические продукты в норме обезвреживает печень. Клиника фулминантного гепатита: нарастает слабость, желтуха, характерны головные боли, анорексия, тошнота, рвота, развитие геморрагического синдрома, гипотония, глухость тонов сердца, «хлопающий» тремор и, наконец, кома. Печень прогрессивно уменьшается (пустое подреберье), появляется печеночный запах (обусловлен выделением мекаптанов при распаде белков), нарастают лабораторные признаки ПКН. Осложнения фулминантного гепатита – отек мозга, 73 массивные желудочно-кишечные кровотечения, острая почечная недостаточность, пневмония, сепсис. Диагноз уточняется при лабораторной диагностике. В клиническом анализе крови при вирусных гепатитах отмечают лейкопению с относительным лимфоцитозом. СОЭ может быть низким (влияние желчных кислот на поверхностную активность эритроцитов). Биохимическое исследование выявляет синдром цитолиза (ферменты повышаются уже в продромальный период и даже инкубационный), который сопровождается иммунновоспалительным синдромом. Иногда обнаруживается синдром холестаза (при холестатических вариантах течения заболевания) и разной степени выраженности синдром печеночно-клеточной недостаточности (ПКН). Специфические маркеры гепатитов позволяют провести этиологическую диагностику. Используются иммунологические методы. ОГА подтверждается выявлением антител к вирусу А (иммуноглобулины класса М), их обнаруживают уже в инкубационном периоде и титр быстро нарастает. Для ОГВ маркером присутствия вируса является обнаружение НВs антигена (австралийский антиген), в фазу репликации помимо HBs антигена выявляют НВе антиген (маркер репликации). НВс антиген может быть выявлен только в пунктате печени, в сыворотке крови в остром периоде (в период репликации) находят антитела к НВс класса М, они уходят по мере стихания процесса, а появляются антитела класса IgG. В период реконвалесценции исчезает НВе антиген и появляются антитела к этому антигену (сероконверсия). Маркером репликации является также положительная ПЦР реакция на ДНК вируса. Если вирус ОГ В мутантный (без НВе антигена), тогда для определения фазы репликации вируса ориентируются по ДНК. Для ОГС характерно обнаружение антител к вирусу и маркером репликации является РНК вируса. РНК вируса гепатита С появляется в сыворотке крови больного уже через 1-2 недели после контакта с вирусом, а повышение АЛТ отстает на 10-12 недель. У выздоровевших от ОГС РНК исчезает, а антитела остаются. Для ОГД маркерами заболевания являются антитела к вирусу и РНК. Лечение острых вирусных гепатитов. Режим в острый период постельный, диета стол № 5 или 5а (протертый), содержит 80-100 г белка, 80 г жира, 450-500 углеводов, 3000-3500 ккал. Больной должен получать достаточное количество жидкости (соки, минеральные воды). Необходимо обеспечивать регулярный стул. При легком течении заболевания медикаментозную терапию ограничивают до минимума – обильное питье, частично в виде 5% глюкозы, витаминотерапия, лучше в 74 натуральном виде. По мере нарастания тяжести, развития интоксикации проводят парентеральную инфузионную терапию для стабилизации содержания электролитов и рН крови – растворы Рингера, 5% глюкозы, гемодез, реополиглюкин, При ацидозе – раствор бикарбоната натрия, при алкалозе – 5% аскорбиновая кислота. Лечение фулминантных форм трудно и ни один метод не дает гарантии. Для обеспечения жизненно важных функций больного помещают инфузионная терапия, вводятся в реанимационное отделение. Проводится массивная аминокислотные смеси, специальные гепатотропные растворы - аминоплазмаль Гепа, аминостерил Н-Гепа, гепатамин, аминосол, гепасол А. Назначается гепа-мерц и другие препараты, обеспечивающие связывание и метаболизм аммиака. Используются антипротеазы (гордокс, контрикал и др.) В этот период необходимо ограничение белка в пище. С целью внепеченочного очищения применяют обменные переливания крови, плазмаферез, гемосорбцию, в прошлом с этой целью использовали печень животного (свинья). Для подавления аммониогенной флоры кишечника назначают антибиотики широкого спектра, лактулозу. Наиболее радикальным средством лечения фулминантного гепатита является пересадка печени. Этиологическое лечение – интерферон применяют только при ОГС. Больные остаются на диспансерном наблюдении в течение года с регулярными осмотрами через 1,3,6,9 и 12 мес. Для профилактики острых вирусных гепатитов проводится вакцинация. Имеются вакцины против вируса гепатита А и В (в том числе и генно-рекомбинантная). Ведутся упорные работы по созданию вакцины, защищающей от вируса С. Вакцинация в настоящее время проводится широко (дети, подростки, медицинские работники и др.). 75 ХРОНИЧЕСКИЕ ГЕПАТИТЫ И ЦИРРОЗЫ ПЕЧЕНИ Определение. Хронический гепатит (ХГ) – хроническое воспаление в печени, продолжающееся без тенденции к улучшению не менее 6 мес. Классификация ХГ (Лос-Анжелес, 1994) основана на следующих признаках: этиология, клиническая стадия, активность (тяжесть гистологических изменений), гистологическая стадия (степень фиброза). Этиология. Вирусы гепатита В (вызывает хронизацию заболевания в 10-15%), В+Д (в 55%), С (в 80%), G; аутоиммунные гепатиты, болезнь Вильсона, лекарственные поражения, иногда недостаточность альфа-1-антитрипсина, алкоголь. Как указано выше, примерно в 70% случаев ХГ обусловлены вирусной инфекцией. По клинической стадии выделяют обострения и ремиссии. Активность заболевания определяется прежде всего по морфологической картине, которая выявляется при пункционной биопсии печени. Предложен индекс гистологической активности (шкала Кноделла): 1-3 балла – минимальная, 4-8 – легкая, 9-12 – средняя, 13-18 – тяжелая. Если не проводится пункционная биопсия, то условно можно судить о степени активности по уровню трансаминаз. Повышение активности трансаминаз до 3 норм – минимальная, 3-10 - умеренная, выше 10 высокая активность. Гистологическая стадия может быть выявлена только при морфологическом исследовании, выделяют отсутствие фиброза, слабый, умеренный, тяжелый фиброз и, наконец, цирроз печени (ЦП). Патогенез ХГ связан с персистенцией патологического агента. Как мы уже обсуждали, вирус гепатита В имеет прямое цитопатогенное действия и иммуноопосредованное. Персистенция вируса гепатита В связана с особенностями фазы его развития (репликация и интеграция), а также особенностями иммунного ответа хозяина. В фазу интеграции вируса продуцируется слабо иммунногенный поверхностный антиген (HBs Ag), который не вызывает должной активации иммунной системы хозяина, что приводит к персистенции. В фазу репликации продуцируются еще и мощные иммуногенные антигены Е и С. Это вызывает активацию иммунной системы, каскад иммунологических взаимодействий и 76 реакций, приводящий к киллерному эффекту (Т-киллеры) – гибель вируса вместе с инфицированной клеткой. Могут также формироваться печеночные аутоантигены, на которые направлена цитотоксичность Т-лимфоцитов, а также антителозависимая клеточная цитотоксичность. При адекватном ответе иммунной системы наступает выздоровление. При недостаточности системы эндогенного интерферона, а также Тлимфоцитов персистенция и репликация вируса продолжаются, формируется хронический процесс. Определенную роль играют также мутации генома вируса, меняющие его антигенный состав (часто без антигена Е), это поддерживает репликацию и тем самым персистенцию вируса. Как указано выше, репликация вируса возможна и вне печени – мононуклеарные клетки, половые железы, щитовидная железа, слюнные железы, Эти органы также становятся мишенями иммунологической агрессии (ХГ с системными проявлениями). ХГС также формируется благодаря персистенции вируса. Вирус С обладает незначительным прямым цитопатогенным действием, а также иммуно- опосредованным. Персистенция вируса и высокая частота хронизации связана с тем, вирус изначально имеет несколько разновидностей и, кроме того, модифицируется (мутирует) в процессе жизнедеятельности, уходя от воздействия иммунной системы. Вирус Д присоединяется в вирусной инфекции В в виде ко- или суперинфекции, оказывает прямое цитопатогенное действие, Он подавляет репликацию вируса В, а сам непрерывно реплицируется, поддерживая высокую активность процесса и приводя к хронизации. Клиническая картина. Хронические вирусные гепатиты протекают в виде смены обострений и ремиссий. В период обострения клиническая картина напоминает острый гепатит. Характерен астеновегетативный синдром, похудание, транзиторная желтуха, боли в правом подреберье, диспепсические расстройства. Выраженность симптомов зависит от степени активности процесса. При объективном исследовании обращает внимание гепатомегалия, консистенция печени, мягкая при остром гепатите, постепенно уплотняется. В период обострения печень может быть болезненной. Иногда определяются единичные сосудистые «звездочки». Однако появление «сосудистых звездочек», «печеночных ладоней», кожного зуда, и особенно спленомегалии и транзиторного асцита свидетельствует, как правило, о переходе в ЦП. У части больных с ХГВ и С обнаруживают системные проявления (артрит, васкулит, нефрит, «сухой синдром» и др.). В ряде случаев ХГ длительное время не манифестируют и заболевание печени 77 диагностируется уже на стадии цирроза печени, особенно это относится к ХГС («ласковый убийца»). При морфологическом исследовании выявляются «ступенчатые» и реже «мостовидные» некрозы паренхимы, лимфоидно-гистиоцитарная инфильтрация долек и портальных трактов. При лабораторном исследовании – у части больных находят ускорение СОЭ и лимфопению. При биохимическом исследовании в период обострения выявляют синдром цитолиза, иммунно-воспалительный (мезенхимально-воспалительный), иногда признаки внутрипеченочного холестаза, при тяжелом течении – синдром печеночно-клеточной недостаточности, тогда в клинической картине заболевания появляется геморрагический синдром и печеночная энцефалопатия. Этиология ХГ уточняется при серологическом исследовании вирусных маркеров. При отсутствии маркеров анализируется анамнез (лекарства, алкоголь), исследуют обмен меди, уровень церуллоплазмина (снижен при болезни Вильсона), альфа-1 антитрипсина и фенотип больного, обмен железа (гемохроматоз), для диагностики аутоиммунного гепатита (АИГ) исследуют аутоантитела. Аутоиммунный гепатит (АИГ) в самого начала протекает как хроническое заболевание. Поражение печени связано с появлением аутоантител. Это антитела к ядрам клеток (антинуклеарные), антиактиновые, антитела к гладкой мускулатуре (1 тип), печеночно-почечному липопротеиду (2 тип) и др. Некоторые авторы выделяет еще 3 тип, однако он не четко очерчен. АИГ – типичное имуннодефицитное заболевание, при нем обнаружен дефицит Т-лимфоцитов, тормозящих образование антител (Т-супрессоров). Этиология не ясна. Имеется четкая связь с определенными антигенами главного комплекса гистосовестимости. Болеют чаще девочки и женщины до 20 лет и в менопаузе. Заболевание протекает как гепатит с высокой активностью и характеризуется наличием разнообразных внепеченочных поражений. Поэтому прежде этот гепатит называли «люпоидный» по сходству с системной красной волчанкой. Наблюдается полиартрит, кожные высыпания, генерализованная лимфоаденопатия, плеврит, гломерулонефрит, эндокринные изменения и др. Лечение хронических гепатитов проводится на фоне диеты № 5. Режим больного в период обострения должен быть постельным, но и в период ремиссии должен оставаться щадящим. Категорически исключается прием алкоголя, гепатотоксичных лекарств, инсоляция, вакцинация, сауна, профессиональные и 78 бытовые вредности. Необходимо лечение сопутствующих заболеваний органов пищеварения, чтобы нормализовать процессы переваривания и всасывания пищи. При гепатитах вирусной этиологии в фазе репликации вируса применяют антивирусные препараты. Это прежде всего препараты альфа-интерферона (реаферон, интрон, веллферон и др.), которые назначают в виде внутримышечных инъекций по определенным схемам длительное время - 6-12-18 месяцев. К сожалению, терапия интерфероном не решила проблему лечения хронических вирусных гепатитов, так как далеко не все больные отвечают на лечение, нередко возникают серьезные побочные явления, требующие прекращения интерферонотерапии (лейко- и тромбоцитопения, развитие патологии щитовидной железы, депрессия и др.). В процессе лечения может вырабатываться толерантность к альфа-интерферону, появляются нейтрализующие антитела, особенно к рекомбинантному интерферону, содержащему 1 белок и, наконец, в связи с высокой стоимостью препарат доступен не всем больным. В последнее годы при хронических вирусных гепатитах начали применять аналоги нуклеозидов (ламивудин при ХГВ, рибавирин при ХГС и др.), блокирующих образование нуклеиновой кислоты вируса. Применение ламивудина дает меньшее количество побочных явлений чем интерферон, это таблетированный препарат, эффективность его большая, чем интерферона, однако, стоимость ламивудина также очень высока. Сейчас принят ряд схем лечения хронических вирусных гепатитов интерфероном в сочетании с аналогами нуклеозидов. Изыскиваются новые методы лечения вирусных гепатитов и прежде всего С. К новым лекарственным препаратам, еще не прошедшим клинических испытаний, принадлежат блокаторы ферментов, подавляющие активность ферментов, кодированных геномом ВГС. Эти противовирусные агенты уже применяются при ВИЧ инфекции. Есть обнадеживающие пилотные исследования тимозина – альфа, исследуются возможности применения некоторых видов цитокинов, интерлейкинов. Были получены положительные результаты от НПВП в группе больных, не ответивших на терапию интерфероном. Возможно также применение препаратов урсодезоксихолевой кислоты, гепатопротекторов. АИГ лечится, как и другие аутоиммунные заболевания, кортикостероидами и цитостатиками, оказывающими иммуносупрессивный эффект. 79 Конечной стадией любых хронических заболеваний печени является ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ. Классификация. По морфологии выделяют микронодулярный, макронодулярный, смешанный ЦП. Этиологические факторы аналогичны таковым при ХГ, а также сюда включают ряд метаболических расстройств (гемохроматоз, гликогеноз 1У типа и др.), длительный холестаз, (внутри и внепеченочный – первичный и вторичный билиарный цирроз печени), обструкцию печеночный вен, сифилис, недостаточность кровообращения. При неустановленной этиологии говорят о криптогенном ЦП. Выделяют также активный и неактивный ЦП, компенсированный и декомпенсированный, по наличию портальной гипертензии. Степень тяжести ЦП принято определять по критериям Чайлд-Пью (наличие асцита, энцефалопатии, уровень билирубина, альбумина, протромбиновое время). Клиническая картина. В этот период постепенно нарастает печеночная недостаточность, метаболические расстройства (похудание, гиповитаминоз), формируется СИНДРОМ ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ. Последний является следствием нарушения кровотока через печень из портальной системы в систему печеночных вен, а затем в полые вены. Печень при циррозе может быть увеличенной или уменьшаться, но характерным является ее плотность, иногда бугристость, что наблюдается обычно при крупноузловом ЦП и не характерно для мелкоузлового. Печень как правило безболезненна. В этом периоде заболевания наиболее часто обнаруживаются такие признаки, как «звездочки» (своеобразные телеангиоэктазии на коже плечевого пояса), «печеночные ладони» (гиперемия возвышенных частей ладони), гинекомастия (появление железистой ткани в грудных железах у мужчин). У больных яркие губы и язык, иногда заметен румянец в области скул, у мужчин меняется тип оволосения на передней грудной и брюшной стенке на женский. Все это «малые» печеночные признаки обусловлены нарушением метаболизма в печени вазоактивных веществ и половых гормонов. Наиболее ранним проявлением СИНДРОМА ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ является спленомегалия. Затем присоединяется нарастающий асцит, появляются обходные пути (анастомозы) между системой портальной вены и полыми венами (порто-кавальные анастомозы). Их можно видеть на слизистой оболочке пищевода и кардиального отдела желудка в виде варикозно расширенных вен, на передней 80 брюшной стенке («голова медузы»), слизистой оболочке прямой кишки (геморрой). При выраженном синдроме портальной гипертензии в клиническом анализе крови обнаруживают тромбоцитопению, а затем лейкопению и анемию – синдром гиперспленизма. Тромбоцитопения, печеночная недостаточность продукции гепатоцитами факторов свертывания) и способствуют развитию грозного осложнения (снижение портальная гипертензия портальной гипертензии – кровотечению из варикозно расширенных вен пищевода. Его признаки – рвота неизмененной кровью. Кровотечение из вен пищевода опасно не только само по себе, но и как фактор, провоцирующий резкое прогрессирование печеночной недостаточности вплоть до развития печеночной комы. ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ характеризуется прежде всего нервнопсихическими нарушениями, которые иногда могут быть обратимыми. Этот симптомокомплекс нарушений деятельности ЦНС обозначают термином ПЕЧЕНОЧНАЯ ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ. Печеночная энцефалопатия (ПЭ) вызывается нейротоксическим действием продуктов белкового обмена и, прежде всего, аммиака, который в норме почти полностью обезвреживается в печени. Уменьшение при циррозе печени количества функционирующих печеночных клеток и шунтирование крови через портокавальные анастомозы в обход печени (портосистемная энцефалопатия) приводят к появлению в крови не только повышенных концентраций аммиака, но и других токсических продуктов белкового и жирового обмена. Дисбаланс аминокислот приводит к синтезу из ароматических аминокислот ложных нейротрасмедиаторов. Усиливается ГАМКергическая передача нервных импульсов в головном мозгу. В последнее время признается, что в основе ПЭ лежит первичное нарушение функции астроглии (астроцитов) со вторичным поражением нейронов. Различают 5 степеней ПЭ, самая начальная (латентная, субклиническая, диагностируется при помощи психометрических тестов) обнаруживается уже у 70% больных ЦП. Конечная стадия – это печеночная кома. У больных развиваются расстройства сознания, сначала в виде нарушения ритма сна, меняется поведение больного (эйфория, ребячливость, агрессивность, раздражительность или безразличие к окружающим). Характерен своеобразный «хлопающий» тремор. Нарушения сознания нарастают и заканчиваются комой. Одновременно наблюдаются геморрагические явления в виде кровоточивости десен, носовых 81 кровотечений, «синяков» в начале в местах инъекций, а затем и спонтанных. Характерен сладковатый «печеночный запах» изо рта. Смерть больных циррозом печени может наступить не только в результате кровотечения или печеночной комы, но быть следствием присоединившегося заболевания (пневмония). У части больных на фоне ЦП развивается ПЕРВИЧНЫЙ РАК ПЕЧЕНИ. Особенно часто это случается при ЦП вирусной этиологии. Поэтому вирусы В и С считают онкогенными вирусами. В диагностике первичного рака печени помогает не только УЗИ, компьютерная и магниторезонансная томография, но и пункционная биопсия печени, а также определение особого белка, альфа-фетапротеина, который появляется в сыворотке крови больных первичным раком печени. Среди ЦП особое место занимает ПЕРВИЧНЫЙ БИЛИАРНЫЙ ЦИРРОЗ печени. Это заболевание, протекающее как асептический холангиолит, имеет аутоиммунную природу. Основным симптомом заболевания является выраженная желтуха, сопровождающаяся мучительным зудом и нарушением пищеварения, в связи с резким снижением выделения желчи. Лабораторные данные соответствуют синдрому холестаза (паренхиматозная желтуха с очень высоким уровнем прямого билирубина, повышение активности щелочной фосфатазы и гамма- глютамилтранспептидазы, гиперхолестеринемия). Заболевание имеет длительное течение иногда до 10 лет, но в финале присоединяется синдром портальной гипертензии и печеночная энцефалопатия. Диагностика хронических заболеваний печени включает помимо рассмотренных выше лабораторных исследований (клинических, биохимических, иммунологических – определение маркеров вирусной инфекции), морфологические методы (УЗИ, компьютерная и магниторезонансная томография, при необходимости пункционная биопсия печени). Методы исследования портальной венозной системы - см. выше. Лечение циррозов печени проводится на фоне стола № 5, но по мере развития печеночной энцефалопатии уменьшается употребление белка, вплоть до безбелковой диеты. Режим больных аналогичен таковому при хронических гепатитах. При асците ограничивают содержание соли в диете до 2 г в сутки, а количество жидкости до 1 л. Показано применение антагонистов альдостерона (верошпирон) с периодическим назначением салуретиков (фуросемид, лазикс) под контролем веса больного, соотношения выпитой жидкости и диуреза, а также 82 электролитного состава крови. Диурез не должен быть слишком выраженным (максимальная потеря веса в сутки не должна превышать 1 кг), так как возможно развитие существенных водно-электролитных нарушений, способных усугубить состояние больного и даже вызвать кому. При резистентном асците проводят парацентез (удаление асцитической жидкости путем абдоминальной пункции, лучше постепенное и с одновременным внутривенным введением коллоидальных растворов для поддержания объема циркулирующей крови). Для профилактики желудочно-пищеводных кровотечений возможно назначение нитратов или бетаблокаторов. При появлении признаков ПЭ для уменьшения всасывания токсических продуктов белкового антибиотики обмена из кишечника per os, а также эффективно назначают невсасывающиеся применение лактулозы до легкого послабления. Лактулоза угнетает образование в кишечнике аммониогенных бактерий за счет подкисления среды, служит источником энергии для сахаролитических бактерий, сокращает время пассажа по толстой кишке (ускорение выведения и уменьшение дезинтоксикационная всасывания терапия с аммиака). использованием Показана инфузионная препаратов, усиливающих превращение аммония в нетоксичную мочевину (орницетил, гепа-мерц и др.). Возможно применение гемосорбции, гемодиализа через специальную крупнопористую мембрану, пересадка печени. Донором для пересадки печени может быть родственник (используется часть его печени, обычно этот метод применяется у детей) или берут трупную печень. К сожалению, пересадка печени при заболеваниях вирусной этиологии не освобождает организм от вируса, так как вирус живет не только в печени, но и в селезенке, костном мозге, клетках крови и др., тем не менее она может продлить жизнь больного, а при острой печеночной недостаточности спасти от неминуемой гибели. Кроме того, получены сведения, что несмотря не неизбежную реинфекцию у больных с вирусными ЦП, прежде всего С, суммарная выживаемость инфицированных больных после трансплантации достигает 10 лет и не отличается от таковой у не инфицированных больных. Вирусные гепатиты – это серьезная проблема современной медицины. На основании научных исследований удалось проследить взаимодействие вируса с клеткой хозяина на молекулярном уровне. Сейчас уже известны те этапы в репликации вирусов, на которые можно воздействовать аналогами нуклеозидов, 83 антиферментами или антибелками (антисмысловые олигонуклеотиды). Закончены эксперименты на животных, и уже идут апробации в клинике, хотя еще рано говорить о результатах. Очень интересны разработки вакцин на основе молекулярных концепций - использование плазмид, содержащих ключевые компоненты вируса. Получены белковые вакцины и ДНК вакцины, которые предполагается использовать как в терапевтических, так и в профилактических целях. ДНК вакцина представляет собой плазмиду, безоболочечную рекомбинантную ДНК, несущую на себе ген вируса. После ее введения (в том числе даже трансдермально – втирание в кожу) в организме начинается синтез этой ДНК и формирование иммунного ответа на нее и тем самым на вирус. Уже получен трансгенный картофель, содержащий в своем геноме ген вируса, но его надо есть сырым. Сейчас ведутся работы над получением трансгенных томатов. Разработка вакцин позволит снизить заболеваемость острыми вирусными гепатитами и тем самым значительно уменьшить число больных хроническими болезнями печени. 84