ФГУ «НЦ АГиП им - Научный центр акушерства, гинекологии и

2
На правах рукописи
АЛЕКСЕЕВА
Мария Степановна
Современные подходы к ведению женщин с
синдромом привычной потери беременности в
условиях женской консультации
14.01.01 – акушерство и гинекология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертация на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2010
3
Работа
выполнена
во
2-м
отделении
акушерском
патологии
беременности ФГУ "Научный центр акушерства, гинекологии и
перинатологии им. академика В.И. Кулакова Росмедтехнологий" и в
женской консультации №6 Управления Здравоохранения Центрального
автономного округа г.Москвы
Научные руководители:
доктор медицинских наук
Кирющенков Петр Александрович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор
Фролова Ольга Григорьевна
(ФГУ « НЦАГиП им. В.И.
Кулакова
Росмедтехнологий»)
доктор медицинских наук, профессор
Демидова Елена Михайловна
(ООО «Высокие технологии
Медикал»)
Ведущее
учреждение:
ГУЗ
«Московский
областной
научно-
исследовательский институт акушерства и гинекологии»
Защита диссертации состоится « 26 » января 2010 г. в 13 часов на
заседании Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д
208.125.01 при ФГУ "Научный центр акушерства, гинекологии и
перинатологии им. В.И.Кулакова Росмедтехнологий"
Адрес: 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ "Научный центр
акушерства,
гинекологии
и
перинатологии
им.
В.И.
Кулакова
Росмедтехнологий"
Автореферат разослан «25 » декабря 2009 г.
Ученый секретарь
Диссертационного Совета
доктор медицинских наук
Е.А. Калинина
4
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Стратегия службы родовспоможения и помощи новорожденным в
современных
условиях
определяется
концепцией
демографической
политики РФ на период до 2025 г. В программе развития здравоохранения
до 2020 г. в том числе поставлены задачи: укрепление репродуктивного
здоровья населения, повышение удовлетворенности населения качеством и
доступностью
медицинской
помощи.
Среди
акушерства одно из первых мест занимает
важнейших
проблем
синдром привычной потери
беременности (ППБ). Интерес к этой проблеме возрастает в связи с
появлением
новых
возможностей,
этиопатогенетические факторы ППБ.
позволяющих
Согласно
определить
обобщенным
данным
литературы, частота привычных выкидышей, особенно ранних сроков
достаточно высока и составляет 2-5% в популяции [Фролова О.Г., 1990]. В
структуре невынашивания частота ППБ составляет от 5% до 20%. При этом
установить этиопатогенетические механизмы
ППБ
удается
лишь у
каждой второй женщины [Сидельникова В.М.,2005]. Помимо социальных
среди непосредственно медицинских аспектов ППБ лидирующее положение
занимают такие причины, как генетические, анатомические, эндокринные,
иммунологические, инфекционные, гемостазиологические, метаболические
и системные заболевания и другие [Сидельникова В.М., 2007; Petrozza J.,
2001].
В последнее десятилетие структура приоритетных направлений при
изучении ППБ претерпела ряд существенных изменений. С одной стороны,
это
связано
с
совершенствованием
диагностических
и
лечебно-
профилактических мероприятий, в первую очередь, при большинстве
эндокринных нарушений и инфекционном факторе, с другой стороны – с
увеличением частоты иммунологических нарушений и тромбофилических
состояний, а также т.н. «маточного фактора», существенной составляющей
5
которого
является
хронический
эндометрит
[Демидова
Е.М.,
1996;
Шуршалина А.В., 2009].
Многие
стороны
рассматриваются
с
патогенеза
позиций
ППБ
на
значения
современном
главного
этапе
комплекса
гистосовместимости – генов, кодирующих HLA систему, необходимую для
регулирования
активности
лимфоцитов
и
антигенспецифических
взаимодействий клеток [Баранов А.Н., 2003; Athanassakis I., 2008].
Иммунная система тесно взаимодействует с эндокринной, в первую очередь,
при
участии
прогестерона.
При
прогестероновой
недостаточности
превалирует продукция провоспалительных цитокинов по отношению к
регуляторным. Указанные реакции осуществляются при участии NK (CD56)
клеток.
Провоспалительные
цитокины
активируют
цитотоксические
свойства NK клеток и фагоцитарную активность макрофагов, содержащихся
в повышенном количестве в эндометрии и децидуальной ткани при наличии
хронического эндометрита [Сухих Г.Т., Ванько Л.В., 2003; Arruvito L. et al.,
2008].
Провоспалительные
цитокины
могут
оказывать
прямое
повреждающее воздействие на трофобласт и активировать локальное
тромбообразование. Внутрисосудистое свертывание крови также может
иметь
место
до
беременности
при
врожденных
и
приобретенных
тромбофилических состояниях. Избыточная активация В-клеточного звена
иммунной системы приводит к патологическому антителообразованию, в
том числе к фосфолипидам, ХГЧ и др. Следствием указанных изменений
являются нарушение процессов имплантации и инвазии трофобласта [ Beer
A.E., Kwak J.Y.H., 1999] . Чрезмерная активность интерфероновой системы
при ППБ, зачастую спровоцированная вирусным компонентом, может
приводит к развитию иммунных реакций, направленных на элиминацию
возбудителя с одновременным
нарушением
развития
трофобласта и
плаценты [Борисова А.В., 1998].
Ряд научно-обоснованных рекомендаций трудно свести в единый
алгоритм лечебно-диагностических методик. Необходима предгестационная
6
подготовка, динамическое наблюдение в течение всей беременности,
постоянная коррекция проводимого лечения. Крайне актуальным является
совершенствование диагностики и лечения привычной потери беременности
в женской консультации.
К сожалению, в условиях женских консультаций нередко в силу
низкого
материально-технического
профессиональной
подготовки
обеспечения
кадров
и
ведение
недостаточной
женщин
с
ППБ
осуществляется рутинными методами. Несмотря на создание при женских
консультациях
беременности,
специализированных
оснащенных
кабинетов
стационаром
по
дневного
невынашиванию
пребывания
(в
соответствии с приказом МЗ РФ №438 от 09.12.1999г.), качество оказания
медицинской помощи зачастую оставляет желать лучшего.
Цель
исследования:
оптимизация
тактики
комплексного
обследования и ведения женщин с привычной потерей беременности в
условиях женской консультации с последующей оценкой эффективности
проведенных мероприятий.
Задачи исследования:
1. Провести анализ за 10 лет (1990-1999 гг.) основных нозологических
форм, приводящих к привычной потере беременности с учетом имевшихся
диагностических возможностей.
2. Изучить в динамике за 8 лет (2000-2007 гг.) причины привычной
потери беременности и оценить эффективность лечебно-профилактических
мероприятий с учетом внедрения новых методов исследования.
3. Изучить особенности течения беременности, родов, послеродового
периода и состояние новорожденных за 1990-2007 гг.
4. На основании полученных данных разработать оптимальный
алгоритм
обследования
женщин
с
ППБ
в
анамнезе,
реабилитационной терапии и ведения последующей
женской консультации в современных условиях.
принципы
беременности в
7
Научная новизна
Впервые проведен анализ причин ППБ с применением современных
методов исследования за период с 1990 по 2007 гг в условиях женской
консультации,
оснащенной
специализированным
кабинетом
по
невынашиванию беременности и стационаром дневного пребывания. С
учетом полиморфизма причин ППБ дифференцированно оценена частота
встречаемости различных патофизиологических факторов, приводящих к
самопроизвольным репродуктивным потерям. Показано увеличение роли
«маточного
фактора»,
иммунологических
и
гемостазиологических
нарушений в развитии ППБ. Данная закономерность установлена с 1999
года,
что
хронологически
диагностических
методик.
совпало
На
с
внедрением
основании
соответствующих
полученных
результатов
оптимизирована предгестационная подготовка и ведение беременности у
данного контингента женщин в условиях женской консультации. Это
привело к снижению самопроизвольных репродуктивных потерь за период
1990-2007 гг. с 35,6% до 4,3%, доли преждевременных родов с 19,2% до
1,3% снижению перинатальной смертности с 75‰ до 0‰.
Практическая значимость
Установлена высокая эффективность оказания медицинской помощи в
условиях женской консультации женщинам с ППБ на базе кабинетов по
невынашиванию беременности и стационара дневного пребывания. На
основании внедрения новых диагностических методов исследования
определена степень значимости различных факторов, приводящих к ППБ.
Предложен
алгоритм
предгестационной
подготовки
и
ведения
беременности, основанный на принципах поэтапности, последовательности
и преемственности лечебно-диагностических мероприятий. Это позволило
уменьшить
частоту
самопроизвольные
осложненного
репродуктивные
течения
потери
перинатальной заболеваемости и смертности.
беременности,
и
улучшить
снизить
показатели
8
Апробация материалов диссертации
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на
конференции
2-го отделения
акушерского патологии беременности 04
июня 2009г. и на заседании апробационной комиссии ФГУ «НЦ АГиП им.
В.И.Кулакова Росмедтехнологий» 07 сентября 2009г.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты исследования и основные рекомендации, вытекающие из
них, используются в деятельности женской консультации №6 УЗ ЦАО
г.Москвы.
Результаты диссертационной работы использованы в качестве лекций
в 1994-1995, 1998, 1999, 2000-2007 гг. в Департаменте здравоохранения УЗ
ЦАО г.Москвы, в 1996, 2000 гг. – в женской консультации №15 УЗ ЦАО
г.Москвы, в 1997г. – в родильном доме №6 (темы: различные аспекты
привычного невынашивания беременности).
По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ.
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, практических
рекомендаций, изложена на 127 страницах машинописного текста (включая
список литературы), работа иллюстрирована 18 таблицами, 2 диаграммами.
Библиографический указатель включает 282 источников, из них 159
отечественных, 123 иностранных авторов.
Положения, выносимые на защиту
1-е положение: Привычная потеря беременности в отличие от случаев
её спорадического прерывания часто не связана с генетическими факторами,
а является следствием ряда патологических состояний, диагностика и
коррекция которых позволяют сохранить беременность и добиться рождения
жизнеспособного потомства.
2-е положение: Совершенствование диагностических возможностей
позволило установить повышение роли «маточного фактора», в частности
9
хронического эндометрита, иммунологических, иммуногенетических и
гемостазиологических нарушений в генезе привычной потери беременности.
3-е положение: Предгестационная подготовка и ведение беременности
должны
осуществляться
этиопатогенетических
дифференцированно
факторов
привычной
в
потери
зависимости
беременности
от
и
базироваться на принципах этапности и преемственности амбулаторного и
стационарного звеньев.
4-е
положение:
Использование
лечебно-диагностических
мероприятий, разработанных в специализированных учреждениях, в
деятельности
женской
консультации,
оснащенной
кабинетом
по
невынашиванию и стационаром дневного пребывания позволило снизить
число самопроизвольных прерываний беременности в 4,4 раза, доли
преждевременных родов – в 14,8 раза, а также существенно улучшить
показатели перинатальной заболеваемости и смертности.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материал и методы исследования
Для реализации поставленных задач в женской консультации №6 УЗ
ЦАО г.Москвы был проведен анализ причин ППБ, особенностей течения
беременности и её исходов в 674 наблюдениях за период 1990- 2007 гг.
Первую (ретроспективную) группу составили 424 наблюдения за 1990-1999
гг., вторую (проспективную) группу – 250 наблюдений за 2000-2007 гг. Вне
беременности в I группе обследовано 98 (23%) женщин, во II – 95 (51%)
пациенток. Основным критерием отбора в группы обследования явилась
наличие в анамнезе привычной потери беременности. Из исследования были
исключены:
- женщины с тяжелой соматической патологией;
- женщины с онкологическими заболеваниями;
- беременные после ЭКО.
Помимо традиционно используемых в женской консультации методов
исследования
для уточнения этиопатогенетических механизмов ППБ
10
выполнялись более сложные диагностические методы, проводимые на базах
специализированных учреждений:
- бактериологическое исследование и ПЦР диагностика инфекций;
- определение уровней гормонов в периферической крови;
- гемостазиологическое исследование, которое включало определение
определение волчаночного антикоагулянта;
-
иммунологические
исследования:определение
фосфолипидам:
спектра
кардиолипину,
антител
к
фосфатидилсерину,
фосфатидилэтаноламину, фосфатидилхолину, антител к ХГЧ, оценка
субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови (CD3, CD4,
CD8, CD16, CD56, CD19,CD19+5+), оценка интерферонового статуса
(содержание и индукция α- и γ-интерферонов), определение содержания
цитокинов (il-1, il-6, ФНО-α) в слизи цервикального канала,
HLA
типирование супругов;
- гистологическое и микробиологическое исследование эндометрия (штрихбиопсия на 7-9 день цикла);
- вирусологическое исследование в эпителиальных клетках осадка мочи;
- показатели энергетического обмена в лимфоцитах периферической крови
(СДГ, α- ГФДГ, КФ);
- гистеросальпингография;
- метод интервьюирования (для стационара дневного пребывания).
Статистическая обработка проводилась на персональном компьютере
IBM/PC 586 с использованием пакета прикладных программ «Exel», версия
7.0.
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ
ОБСУЖДЕНИЕ
Средний возраст женщин I группы (424 наблюдения) составил
29,3±4,1 лет, II группа (250 наблюдений) – 32,5±4,9 лет.
При анализе анамнестических данных было установлено, что
характерными сроками предшествующих потерь беременности являлись 5-7
11
и 8-12 недель, при этом у женщин I группы достоверно преобладало
первичное невынашивание беременности, а у женщин II группы –
вторичное,
т.е.
репродуктивные
беременности,
потери
происходили
закончившейся
родами
после
первой
(рис.1).
%
43,9
I группа
45
II группа
40
35,9
35
30
27,8
26,2
25
19,9
17,6
20
15
9,3
8,5
8,7
10
2,2
5
0
5-7 нед.
8-12 нед.
13-18 нед
19-22 нед.
23-27 нед.
Рис.1. Сроки самопроизвольного прерывания беременности по
отношению к общему числу самопроизвольных репродуктивных потерь (в
%).
Среди
соматических
заболеваний
преобладали
хронический
тонзиллит, сердечно-сосудистая патология, болезни мочевыделительной
системы
и
желудочно-кишечного
тракта,
различные
аллергические
заболевания и состояния. Хронический тонзиллит во II группе отмечался у
49,6% женщин. Сердечно-сосудистая патология
выявлена у 35,6%
обследованных. Заболевания почек, в первую очередь, хронический
пиелонефрит диагностирован у 25,2% женщин.
Первое место в структуре гинекологических заболеваний занимали
воспалительные процессы органов малого таза (табл.1).
12
Таблица 1
Сравнительные данные структуры и частоты гинекологических заболеваний.
Гинекологические заболевания
I группа n=424
абс.
%
123
29,0
89
21,0
11
2,6
24
5,7
13
3,0
Хронический сальпингоофорит
Хронический эндометрит
Гиперплазия и полипоз эндометрия
Генитальный эндометриоз
Доброкачественные опухоли
яичников
Миома матки
СПКЯ
Неспецифический кольпит
*-р<0,05
84
23
267
II группа n= 250
абс.
%
165
66*
136
54,4*
38
15,2*
33
13,2*
8
3,2
19,8
5,4
63
39
32
113
15,6
12,8*
45*
Так, у женщин I группы неспецифический кольпит выявлялся в 63%
случаев, во II – в 45%. При этом преобладали аэробные и анаэробные
микроорганизмы
при
резком
снижении
уровня
лактобактерий.
Дисбиотические нарушения влагалища имеют своим следствием нарушения
баланса
простагландинов,
цитокинов,
протеолитических
ферментов
[Анкирская А.С., 1995; Кузьмин В.Н., 2009]. Важно отметить, что при
морфологическом
исследовании
штрих-соскоба
эндометрия
признаки
хронического эндометрита были верифицированы у 80% женщин, в то время
как микробиологическое исследование установило наличие бессимптомной
персистенции микроорганизмов в
эндометрии лишь в 41% наблюдений
(исследования проводились только во II группе). При этом выделялись:
облигатные анаэробы, факультативные анаэробы, уреаплазма, микоплазма.
В 59% случаев микрофлора в эндометрии отсутствовала. Длительная
бессимптомная
персистенция
инфекционных
агентов
приводит
к
повреждению рецепторного аппарата эндометрия, нарушениям локального
иммунитета
и
избыточному
внутрисосудистому
тромбообразованию
[Кирющенков П.А. и соавт., 2007].
Помимо
хронического
гистеросальпингографии
выявлялись
эндометрита
по
различные
формы
данным
патологии
13
анатомического строения матки: у женщин I группы – в 14% случаев, во II –
в 23%. При этом во II группе в 10% случаев диагностировались
внутриматочные синехии.
Недостаточность лютеиновой фазы имела место в 63% случаев в I
группе и 65% - во II группе, у каждой второй женщины проспективной
группы отмечалась гипопрогестеронемия. Помимо гипопрогестеронемии
гормональные нарушения были
представлены различными формами
гиперандрогении (38%) и гиперпролактинемией (12%).
По
данным
вирусологического
исследования
носительство
хронической вирусной инфекции имело место практически у всех женщин.
При этом наиболее часто выявлялись вирусы Коксаки А и В, ЦМВ, ВПГ,
энтеро-68-71, а также ассоциации вирусов (табл.2).
Таблица 2
Частота выявления вирусных антигенов по группам (в %)
Антигены вирусов
Частота выявления
I группа
(n=125)
абс.
%
118
94,4
Коксаки А
II группа
(n=250)
абс.
243
%
97,2
Коксаки В
52
41,6
151
60,4*
Энтер 68-71
40
32,0
56
30,1
Цитомегалии
45
36,0
75
40,3*
Герпеса
39
31,2
57
30,6
118
94,4
180
97,0
Смешанная вирусная инфекция
*- р<0,01
При
вирусном
индуцируется
инфицировании
экспрессия
антигенов
на
I
клетках
класса
цитотрофобласта
главного
комплекса
гистосовместимости. Это приводит к активации цитотоксических Т-клеток,
макрофагов, NK клеток и других на локальном
уровне [Ершов В.И.,
2004]. Важным условием для размножения вирусов является хроническая
тканевая гипоксия. У женщин II группы было проведено цитохимическое
14
исследование лимфоцитов периферической крови. Было установлено
снижение активности митохондриальных (СДГ в 44% случаев, α-ГФДГ – в
52%) ферментов, повышение лизосомальных (КФ в 100%) ферментов.
Указанные изменения свидетельствовали о наличии тканевой гипоксии,
усилении
анаэробного
гликолиза,
дисметаболических
нарушениях
и
дисбактериозе [Лозовская Л.С., 1996]. Следует отметить, что дисбактериоз
кишечника был выявлен у всех женщин II группы, причем II-III степени – у
67%.
Распространению
вирусной
инфекции
препятствует
система
интерферона, блокирующая пролиферацию вирус-инфицированных клеток и
настраивающая иммунную систему на элиминацию возбудителя [Борисова
А.В., 1998]. В наших исследованиях было установлено повышение уровня
сывороточного интерферона в 2-2,5 раза, снижение продукции α- и γинтерферонов – в 4-6 раз. В целом интерферондефицитное состояние у
обследованных женщин отмечалось в 100% случаев.
При оценке фенотипического состава лимфоцитов периферической
крови у женщин II группы повышенный уровень CD56 NK клеток был
установлен в 67% наблюдений (табл.3).
Таблица 3
Субпопуляционный состав лимфоцитов в периферической крови у
женщин II группы (в %)
Кластер дифференцировки
Основная группа (n=87)
CD3+
CD4+
CD8+
CD4/CD8
CD16+
CD56+
CD19+
CD5+19+
* - р<0,05 ; ** - p<0,01
Повышенный
уровень
59,5±4,5
37,2±3,9
21,1±0,7**
2,0±0,1*
10,8±0,5
12,6±2,6**
8,2±0,2**
1,1±0,1
провоспалительных
Контрольная группа
(n=150)
70,3±3,5
42,4±1,0
28,2±2,8
1,7±0,1
10,6±1,7
3,9±0,7
5,5±0,3
1,5±0,2
цитокинов
в
слизи
цервикального канала был выявлен в 56% случаев во II группе. При этом
15
уровень ФНО-α превышал нормативы в 3,5 раза, il-1 – в 2,3 раза, il-6 – более
чем в 10 раз, что согласуется с данными литературы [Тетруашвили Н.К.,
1999; Piccini M.P., 2008].
Определение антител к фосфолипидам выполнялось преимущественно
у женщин II группы. Частота выявления положительных проб составила
69%, при этом наличие антител к 3-м и более фосфолипидам
было
обнаружено в 38% случаев (табл.4).
Таблица 4
Частота выявления положительных проб различных АФАт
Антитела к
фосфолипидам (IgM)
кардиолипин
фосфотидилсерин
фосфотидилэтаноламин
фосфотидилхолин
* р> 0,05
I группа (n=23)
абс.
%
11
47,8
5
21,7
3
13,0
4
17,4
II группа (n=92)
абс.
%
30
32,6*
20
21,7*
17
18,4*
25
27,1*
Повреждающее действие этих антител может осуществляться путем
непосредственного лизиса трофобласта, а также за счет активации
локального тромбообразования [Beer A.E. et al., 1999]. Сходный механизм
действия имеют также антитела к хорионическому гонадотропину человека,
которые были выявлены в 35% наблюдений (II группа).
При оценке показателей системы гемостаза частота выявления
приобретенных и врожденных тромбофилических состояний составляла 44%
в I группе и 46% - во II группе. Приобретенные тромбофилии, как правило,
ассоциировались с различными аутоиммунными состояниями.
Во II группе проводилась оценка совместимости супругов по системе
HLA II класса. Совпадение по одному антигену встречалось в 56%
наблюдений, по двум антигенам – в 12%, по трем и более – в 32%. По
данным Л.Д.Серовой и соавт.(1998), при совместимости супругов по двум
антигенам привычная потеря беременности отмечалась в 75% случаев, по
трем и более – в 100%.
16
Предгестационная подготовка и ведение беременности базировались
на следующих принципах:
-
выявление причин привычной потери беременности;
-
коррекция установленных этиопатогенетических механизмов ППБ;
-
разрешение
беременности
по
достижению
максимальной
эффективности терапии;
-
динамический
клинико-лабораторный
мониторинг
во
время
предгестационной подготовки и в течение беременности;
-
выбор оптимальных сроков дородовой госпитализации.
Учитывая высокую частоту соматических заболеваний у женщин
обеих групп, обязательным являлась реабилитационная терапия совместно с
соответствующими
специалистами.
Для
коррекции
гормональных
нарушений при гиперандрогении в зависимости от её генеза, использовались
глюкокортикоиды (дексаметазон), гестагенные препараты и по показаниям
стимуляция овуляции.
При
выявлении
бактериальной
антибактериальная терапия, начиная
инфекции
с 1-го
проводилась
дня цикла, с
учетом
чувствительности к антибиотикам, системная энзимотерапия. На II этапе с
целью
нормализации
активации
вирусной
микроценоза
инфекции
использовались
проводились
эубиотики.
курсы
При
внутривенного
иммуноглобулина, системная энзимотерапия, метаболическая терапия,
индукторы
интерферона.
При
(антифосфолипидные
антитела,
глюкокортикоиды
II
со
фазы
выявлении
антитела
аутоиммунных
к
ХГЧ)
предполагаемого
состояний
использовались
фертильного
цикла,
проводилась противотромботическая терапия (гепарин и антиагреганты).
При повышенном содержании CD56 NK-клеток в периферической крови,
совпадении по системе HLA II класса по 2 и более локусам использовалась
лимфоцитоиммунотерапия от 3-х до 5-и курсов, последний на 5-7 день
предполагаемого
фертильного
иммуноглобулинотерапией.
цикла
в
сочетании
с
17
Во время беременности подходы к терапии во многом соответствовали
предгестационной подготовке. Обязательными компонентами являлись:
седативная, спазмолитическая (в т.ч. с использованием немедикаментозных
методов) терапия, профилактика плацентарной недостаточности на всех
этапах беременности. При выявлении признаков отслойки хориона
(плаценты) проводилась гемостатическая терапия (трансамин, дицинон). По
показаниям во время беременности продолжалась противотромботическая
терапия,
лимфоцитоиммунотерапия,
внутривенное
введение
иммуноглобулина.
Преемственность принципов предгестационной подготовки и ведения
беременности имела высокую клиническую эффективность. Так, у женщин
II группы угроза прерывания беременности на различных сроках отмечалась
в 1,6-1,7 раза реже, чем в I группе, ранний токсикоз – в 2,5 раза реже,
отслойка хориона (плаценты) – в 2,7-7,2 раза, плацентарная недостаточность
– в 2,7 раза, анемия – в 2,4-3,1 раза, гестозы – в 1,6-2,9 раза (р<0,05). Данные
представлены в таблицах 5, 6, и 7.
Таблица 5
Особенности течения беременности в I триместре
Осложнения
Угроза
прерывания
беременности
Ранний токсикоз
Кровотечение
Обострение
вирусной
инфекции
*- р<0,001
I группа n=424
абс
%
II группа n=250
абс
%
309
98
241
72,9
23,1
56,8
219
23
52
87,9
9,2*
20,8*
85
20
114
45,6*
18
Таблица 6
Особенности течения беременности во II триместре
Осложнения
I группа n=424
абс
II группа n=250
абс
%
%
Угроза прерывания беременности
Кровотечение
Истмико-цервикальная
недостаточность
Обострение вирусной инфекции
Водянка
Анемия
266
152
62,7
35,8
92
58
36,8**
23,2*
62
119
131
147
14,6
28,1
30,9
34,7
47
93
45
36
18,8
37,2*
18,0**
14,4**
* - р<0,01; ** -р <0,001
Таблица 7
Особенности течения беременности в III триместре
Осложнения
I группа n=424
II группа n=250
абс
%
абс
%
108
288
141
61
153
25,5
68,0
33,3
14,3
36,1
39
63
27
5
31
15,6*
25,2*
10,8*
2,0*
12,4*
70
16,5
14
5,6*
Угроза преждевременных родов
Плацентарная недостаточность
Анемия
Отслойка плаценты
Водянка
Обострение внутриутробной
инфекции
* - р<0,001
Эффективность внедрения современных диагностических и лечебнопрофилактических мероприятий в практическую деятельность женской
консультации можно проследить поэтапно с 1990 по 2007гг. На протяжении
1990-1992 гг. при обследовании женщин с ППБ вне беременности
выполнялись: общеклиническое обследование, гинекологический осмотр,
тесты функциональной диагностики, определение уровня экскреции 17-КС с
мочой, гормональные пробы с дексаметазоном и ХГЧ, исследование на
токсоплазмоз,
УЗИ
рекомендовалась
органов
малого
контрацепция
в
таза.
течение
В
большинстве
1-2-х
лет,
случаев
проводилась
противовоспалительная терапия, санаторно-курортное лечение. С 1993 г.
19
были
внедрены
бактериологические
и
вирусологические
методы
исследования, расширен спектр гормональных тестов, стали применяться
гистеросальпингография и штрих-биопсия эндометрия с гистологическим
исследованием. С 1995 по 1997 гг. были внедрены гемостазиологические
методы, определение АФА, ВА, определение вирусурии, кариотипирование
супругов, оценка интерферонового статуса, цитохимическое исследование
лимфоцитов периферической крови. Как следствие в 1997 г. количество
самопроизвольных абортов снизилось в 2,7 раза по сравнению с 1990 г.
(р<0,05). В 1999 г. количество родов у женщин с ППБ увеличилось в 1,4
раза, преждевременных родов уменьшилось в 2,8 раза (р<0,05). В 1990-2000
гг. было внедрено определение субпопуляционного состава лимфоцитов в
периферической крови, оценка HLA системы, определение антител к ХГЧ,
усовершенствованы микробиологические методы, в том числе эндометрия,
определение
уровня
цитокинов.
Соответственно
совершенствовались
способы терапии. В связи с этим в 2003-2007 гг. не было ни одного случая
преждевременных родов, в 2003 г. – ни одного самопроизвольного аборта, а
с 2000 по 2004 гг. и с 2006 по 2007 гг. потери беременности ранних сроков
не превышали 1-2 случая (рис.2).
100
%
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
1990
1991 1992
1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007
Срочные роды
Преждевременные роды
Самопроизвольные аборты
Рис. 2. Динамика показателей исходов беременностей у женщин с
ППБ за период 1990-2007 гг.
20
Анализ исхода беременностей в ретроспективной (I) и проспективной
(II) группах показал, что в I группе общее количество своевременных родов
составляло
265
(80,8%),
во
II
группе
–
235
(98,7%,
p<0,01),
преждевременных 63 (19,2%) и 3 (1,3%) соответственно, p<0,001. В I группе
преждевременные роды в сроках 29-33 недели произошли у 24 (38,1%)
женщин с ППБ, в сроках 34-37-ая неделя – у 39 (61,9%). Во II группе было
только 3 случая родов на 37 неделе.
У женщин I группы родоразрешение путем операции кесарева сечения
провели у 54 (16,5%) пациенток, из них в плановом порядке – у 9 (16,7%).
Экстренное кесарево сечение было произведено у 45 (85,0%).
Оперативное родоразрешение было произведено у 81 (34%) женщины
II группы (р<0,01), из них в плановом порядке у 67 (82,7%) пациенток
(p<0,001). Экстренное оперативное родоразрешение было произведено 12
(14,8%) беременных (р<0,001).
В
проспективной
группе
имели
место
более поздние
сроки
родоразрешения, осложнений в родах также было достоверно меньше.
Снизилась частота экстренного родоразрешения путем операции кесарева
сечения в 5,7 раз, в то время как частота планового оперативного
родоразрешения в проспективной группе увеличилась в 2,1 раза (р<0,05).
Данную закономерность следует признать благоприятной как для матери,
так и для новорожденного [Чернуха Е.А., 1998]. В проспективной группе
послеродовые осложнения также встречались реже. Частота послеродовых
гнойно-септических осложнений снизилась в 2,3 раза, тромботических
осложнений не отмечалось.
Большее количество детей родилось в удовлетворительном состоянии,
частота СЗРП снизилась в 5,7 раз (р<0,05). В раннем неонатальном периоде
инфекционные заболевания снизились в 2,7 раза, гипоксическое поражение
ЦНС – в 1,3 раза, отклонения в неврологическом статусе к концу первого
года жизни отмечались в 1,3 раза реже (р<0,05) (рис.3). Если перинатальная
21
смертность в ретроспективной группе составляла 75‰, то в проспективной
не было ни одного случая.
%
I группа
II группа
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Удовлетворитель- Задержка
ное состояние
развития
плода
Внутриутроб- Поражение
ное инфициЦНС
рование
Неврологические
отклонения в
возрасте 1 год
Рис. 3. Состояние новорожденных в основных группах.
Позитивным
фактором
повышения
эффективности
оказания
медицинской помощи явилось создание в 1995 г.в женской консультации
№6 стационара дневного пребывания. Если в соответствии с приказом МЗ
РСФСР №186 от 15 ноября 1991 года не предусматривалось использование
стационара дневного пребывания для женщин, имевших в анамнезе
привычные выкидыши, то благодаря внедрению прогрессивных лечебнодиагностических методов стали возможными предгестационная подготовка
и
ведение
беременности
у
указанного
контингента
с
высокой
эффективностью. За период 1998-2007 гг. в условиях стационара дневного
пребывания
было
проведено
7 630
женщин.
Средняя
длительность
пребывания составляла 16,2±0,4 дня. Из 500 опрошенных женщин 97%
считали такое обследование и лечение удобной формой медицинского
обслуживания.
Таким образом, на современном этапе благодаря использованию
современных
методов
предгестационный
диагностики,
период,
обследования
динамическому
и
активному
лечения
в
ведению
22
беременности, использованию стационара дневного пребывания возможно
значительно снизить самопроизвольные репродуктивные потери, улучшить
показатели перинатальной заболеваемости и смертности у женщин с ППБ в
условиях женской консультации.
ВЫВОДЫ
1.
Использование современных лечебно-диагностических методов в
деятельности
женской
консультации,
специализированного кабинета
включая
создание
по невынашиванию беременности и
стационара дневного пребывания позволило выявить увеличение частоты
соматических и гинекологических заболеваний, расширить представления о
группах риска и усовершенствовать тактику ведения женщин с синдромом
привычной потери беременности.
2.
Частота выявления различных форм маточной патологии за период
2000-2007 гг. увеличилась в 1,6 раза по сравнению с 1990-1999 гг.
Выявляемость хронического эндометрита увеличилась в 2,7 раз. При этом
отсутствие патогенной микрофлоры в эндометрии отмечалось в 60%, в то
время как дисбиотические нарушения во влагалище встречались у каждой
2-й женщины. Высокая частота выявления хронических вирусных инфекций
сочеталась с
выраженными нарушениями энергетического обмена в
лимфоцитах и дисбактериозом кишечника.
3.
У каждой 2-ой женщины с привычной потерей беременности
отмечалась
гипопрогестеронемия.
Внедрение
современных
иммунологических, иммуногенетических и гемостазиологических методов
за период 1999-2000 гг. позволило установить, что в патогенезе привычной
потери беременности тромбофилические состояния выявлялись в 46%
случаев, антифосфолипидные антитела – в 69% случаев, антитела к ХГЧ – в
35%. Совместимость по трем и более локусам HLA системы II класса
отмечалась в 32% случаев, повышенное содержание CD56 в периферической
крови – в 67%, провоспалительных цитокинов в слизи цервикального канала
– в 56%, дисбаланс интерфероновой системы – в 98%.
23
Благодаря использованию современных лечебно-диагностических
4.
мероприятий
в
условиях
женской
специализированным кабинетом по
консультации,
оснащенной
невынашиванию беременности и
стационаром дневного пребывания осложненное течение беременности за
период 2000-2007 гг. отмечалось реже, чем в 1990-1999 гг. Частота угрозы
прерывания беременности на различных сроках уменьшилась до 1,7 раз,
раннего токсикоза до 2,5 раз, отслойки хориона и плаценты до 7,2 раз,
плацентарной недостаточности до 2,7 раз, анемии до 3,1 раз, гестоза до 2,9
раз.
5.
Поэтапное
внедрение
бактериологических,
вирусологических,
иммунологических, иммуногенетических, гемостазиологических методов
исследования
привело
к
снижению
количества
самопроизвольных
репродуктивных потерь за период 2000-2007 гг. по сравнению с 1990-1999
гг. – в 4,4 раза, снижению доли преждевременных родов – в 14,8 раз,
увеличению доли своевременных родов – в 1,8 раз. Наиболее активно новые
лечебно-диагностические методы применялись в 2000-2005 гг., что привело
к отсутствию преждевременных родов в период с 2003 по 2007 гг.
6.
За 2000-2007 гг. по сравнению с 1990-1997гг. частота планового
оперативного родоразрешения увеличилась в 2,1 раза в основном за счет
показаний со стороны плода, экстренного – снизилась в 5,7 раза. Частота
послеродовых гнойно-септических осложнений снизилась в 2,3 раза,
тромботических осложнений не отмечалось. Частота синдрома задержки
развития плода снизилась в 5,7 раза, инфекционных заболеваний у
новорожденных – в 2,7 раза. Отклонения в неврологическом статусе у детей
к концу 1-го года жизни отмечались в 3,3 раза реже. Перинатальная
смертность за период 1990-1999 гг. составила 75‰, за 2000-2007 гг. не было
ни одного случая.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. В связи с многообразием причин привычной потери беременности
обследование женщин должно производиться вне беременности и
24
включать оценку соматической и гинекологической заболеваемости,
сроков и особенностей
прерывания предыдущих беременностей. Из
лабораторных методов следует выполнять определение характера и
степени
гормональных
вирусологическое,
нарушений,
генетическое,
бактериологическое,
иммунологическое
и
гемостазиологическое обследование.
2. Принципы предгестационной подготовки и ведения беременности зависят
от
выявленных
патологических
нарушений
и
должны
включать
поэтапность восстановительной терапии и её преемственность во время
беременности.
3.
Предгестационная
подготовка
женщин
с
привычной
потерей
беременности представлена:
*
при
инфекционном
генезе
с
учетом
особенностей
выявленного
возбудителя – антибактериальная и противомикотическая терапия с
переходом
на
эубиотики,
иммуноглобулинотерапия,
индукторы
интерферона, метаболическая терапия, системная энзимотерапия;
* при гемостазиологических нарушениях – противотромботическая терапия;
*
при
аутоиммунном
генезе
–
противотромботическая
терапия,
глюкокортикоиды, иммуноглобулинотерапия;
* при повышенном содержании CD56 клеток и совместимости по HLA
системе
II
класса
–
курсы
лимфоцитоиммунотерапии,
иммуноглобулинотерапия.
4. Во время беременности с учетом индивидуальных особенностей
патогенеза привычной потери беременности и возникающих осложнений
необходимы:
* седативная терапия;
* спазмолитическая и токолитическая терапия;
* гемостатическая терапия по показаниям;
* профилактика плацентарной недостаточности на протяжении всего
гестационного периода;
25
* своевременное решение вопроса о сроках и способах родоразрешения.
5. Совершенствование методов
диагностики, профилактики и лечения,
создание кабинетов по невынашиванию беременности и стационара
дневного пребывания в условиях женской консультации
позволяет
существенно повысить качество оказания акушерско-гинекологической
помощи женщинам с привычной потерей беременности с позиций
экономической эффективности и создания оптимальных условий при
проведении лечебно-диагностических мероприятий.
СПИСОК РАБОТ,
ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1.
Алексеева, М.С. Особенности предгестационной подготовки
женщин с синдромом привычной потери беременности на основании
определения
содержания
иммунокомпетентных
клеток
в
периферической крови и эндометрии [Текст] /М.С. Алексеева, П.А.
Кирющенков, В.М. Сидельникова, Г.Т. Сухих, З.С. Ходжаева, Д.М.
Белоусов, В.Н. Верясов // Мать и дитя: материалы
VII Рос.
научн.форума - М., 2005. – С.97.
2.
Кирющенков, П.А. Патогенетическое обоснование принципов
подготовки к беременности женщин с синдромом ППБ в I триместре,
обусловленным «маточным фактором» [Текст] / П.А. Кирющенков,
Д.М. Белоусов, М.С. Алексеева // Медицинский консилиум. – 2005. –
№7, том. 7. – с.566-568.
3.
Коноплева, Т.Н. Персистентные вирусные инфекции и факторы,
способствующие
невынашиванием
их
активации,
беременности
у
женщин
[Текст]
с
привычным
/Т.Н.
Коноплева,
Л.С.Лозовская, В.М. Сидельникова, М.С. Алексеева. // Акушерство и
гинекология. – 2006. – №5. – с. 17-20.
4.
Кирющенков, П.А. Значение патологии матки
и особенности
предгестационной подготовки женщин с синдромом привычной потери
беременности ранних сроков [Текст] /П.А. Кирющенков, Д.М.
26
Белоусов,
В.Н.
Верясов,
И.В.Менжинская,
М.С.
Алексеева //
Акушерство и гинекология. – 2009. - №5. – с. 15-19.
5.
Александрина, О.С. Клинико-лабораторная и ультразвуковая
оценка, тактика ведения беременности при различных формах
отслойки хориона в I триместре [Текст] /О.С. Александрина, П.А.
Кирющенков, Д.М. Белоусов, М.С. Алексеева // Мать и дитя:
материалы Х Рос. научн.форума. - М., 2009. – С.9
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ППБ – привычная потеря беременности
ГКГС – главный комплекс гистосовместимости
ХГЧ – хорионический гонадотропин человека
АФА – антитела к фосфолипидам
АФС – антифосфолипидный синдром
ВА – волчаночный антикоагулянт
ЛИТ – лимфоцитоиммунотерапия
ИФН – интерферон
ДВС – диссеминированное свертывание крови
HLA – лейкоцитарные антигены человека
СДГ – сукцинатдегидрогеназа
α-ГФГД-α – глицерофосфатдегидрогеназа
КФ – кислая фосфотаза