15. Лекарственные средства, производные ароматических

Лекарственные средства, производные
ароматических аминокислот.
План
1.
Общая характеристика производных п-аминобензойной кислоты.
2.
Лекарственные вещества, производные п-аминобензойной кислоты
(анестезин, прокаина гидрохлорид, прокаинамида гидрохлорида, дикаин).
Получение,
свойства,
идентификация,
количественное
определение,
применение, хранение.
3.
Лекарственные вещества, производные n-аминосалициловой кислоты
(натрия п-аминосалицилат, бепаск). Получение, свойства, идентификация,
количественное определение, применение, хранение.
4.
Производные
о-аминобензойной
(антраниловой)
кислоты
(мефенаминовая кислота, мефенамина натриевая соль).
5.
Лекарственные
(диклофенак-натрий).
вещества,
производные
фенилуксусной
кислоты
Подобно алифатическим аминокислотам ароматические аминокислоты
обладают амфотерными свойствами с преобладанием кислых. пАминобензойная кислота обладает высокой биологической активностью:
NH2
COOH
Она входит в состав ферментативного комплекса, необходимого для
роста и размножения патогенных бактерий.
Эфиры n-аминобензойной кислоты обладают анестезирующим
действием и служат синтетическими заменителями кокаина, который был
первым анестетиком, изученным русским фармакологом В.К. Анреном.
Однако кокаин вызывает привыкание, поэтому возникла необходимость его
замены синтетическими аналогами по действию.
Кокаин представляет собой метиловый эфир бензоилэкгонина:
O
CH2
CH CH C
H3C
CH2
N
CH
OCH3
CH CH2 OC C6H5
O
Изучение структуры и физиологического действия кокаина и
продуктов распада выявило, что анестезирующее действие этих соединений
обусловлено наличием в составе молекул остатка бензойной кислоты,
связанной эфирной связью с азтосодержащей основной группой. В общем
виде группировку, определяющую анестезирующие свойства (или так
называемую анестезиоформную группировку) можно представить
следующим образом:
N ( C )n Х CO Ar , где Х=O, S, NH.
Эта группировка есть в кокаине, она же содержится в синтетических
заменителях кокаина (прокаина гидрохлорид, дикаин и др.).
АНЕСТЕЗИН (ANAESTHESINUM)
Benzocaine*
NH2
COOC2H5
Этиловый эфир n-аминобензойной кислоты
Получение. Исходным веществом является толуол:
NO2
NO2
K2Cr2O7
H2SO4
HNO3
H2SO4
C2H5OH; H2SO4
O
CH3
толуол
C
CH3
п-нитротолуол
OH
п-нитробензойная кислота
NO2
NH2
[H]
[Fe; CH3COOH]
O
C
COOC2H5
OC2H5
анестезин
этиловый эфир п-нитробензойной
кислоты
Описание. Белый кристаллический порошок без запаха, слабо горького
вкуса. Вызывает на языке чувство онемения.
Растворимость. Очень мало растворим в воде, легко растворим в спирте,
эфире, хлороформе, трудно растворим в жирных маслах и разведенной
кислоте хлористоводородной.
Идентификация.
1. Реакция на первичную ароматическую аминогруппу:
NH2
N
OH
N
NaNO2
Cl
NaOH
COOC2H5
COOC2H5
2. Реакция с ароматическими альдегидами:
CH3
NH2
N CH
O
+
O
N
CH3
CH3
C
N
H
CH3
N
NaO
HCl
COOC2H5
N
-H2O
O
C
C
OR
OR
основание Шиффа
желто-оранжевого цвета
3. В результате щелочного гидролиза образуется этанол, который можно
обнаружить йодоформной пробой:
NH2
NH2
NaOH , tº
COOC2H5
+ C2H5OH
COONa
C2H5OH + 4I2 + 6KOH  CHI3 + 5KI + HCOOK + 5H2O
4. Водный раствор субстанции подкисляют кислотой хлористоводородной
разведенной и прибавляют раствор хлорамина. Затем прибавляют эфир и
взбалтывают; эфирный слой окрашивается в оранжевый цвет.
Количественное определение.
1. Нитритометрия, катализатор – калия бромид, индикатор тропеолин 00 в
смеси с метиленовым синим (s=1):
NH2
N
N
NaNO2
Cl
HCl
COOC2H5
COOC2H5
В случае использования в качестве индикатора йодкрахмальной бумаги
идет реакция:
5NaNO2 + 2KIO3 + 2HCl  I2 + 5NaNO3 + H2O + 2KCl
2. Броматометрия, обратное титрование, индикатор – раствор крахмала;
(s=1,5):
KBrO3 + 5KBr + 6HCl  3Br2 + 6KCl + 3H2O
NH2
NH2
Br
Br
+ 2Br2
+ 2HBr
COOC2H5
COOC2H5
Br2 + 2KI  I2 + 2KBr
I2 + 2Na2S2O3  2NaI + Na2S4O6
3. Йодхлорметрия, обратное титрование, индикатор – раствор крахмала;
(s=1/2):
NH2
NH2
I
+ 2ICl
COOC2H5
I
+ 2HCl
COOC2H5
ICl + KI  I2 + KCl
I2 + 2Na2S2O3  2NaI + Na2S4O6
Хранение. В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
Применение. Используется в виде 5-10% мази или присыпки при
крапивнице или заболеваниях кожи, сопровождающихся зудом, а также для
обезболивания раневых и язвенных поверхностей. При заболеваниях прямой
кишки применяют свечи. Для анестезии слизистых оболочек применяют 520% масляные растворы. Внутрь назначают в порошках, таблетках для
обезболивания слизистых оболочек.
ПРОКАИНА ГИДРОХЛОРИД (PROCAINI HYDROCHORIDUM) (ГФУ)
O
H2 H2 C2H5
 HCl
C O C C N
C2H5
H2N
2-диэтиламиноэтил-4-аминобензоата гидрохлорида
Получение.
1. Получают
прокаина
гидрохлорид
из
анестезина
реакцией
переэтерификации β-диэтиламиноэтанолом в присутствии натрия
алкоголята:
HO-CH2-CH2-N
H2N
COOC2H5
C2H5
C2H5
HCl
H2N
COOCH2CH2N(C2H5)2
основание прокаина
анестезин
H2N
COOCH2CH2N(C2H5)2 HCl
прокаина гидрохлорид
2. Прокаина гидрохлорид можно получить окислением n-нитротолуола
хромовой смесью:
NO2
NO2
NO2
K2Cr2O7
HO-CH2-CH2-N
SOCl2
C2H5
C2H5
H2SO 4
п-нитротолуол
CОCl
CООН
CH3
п-нитробензойная
кислота
хлорангидрид п-нитробензойной
кислоты
NH2
NO2
NH2
Fe
C2H5
CООСH2CH2N
C2H5
2-диэтиламиноэтил-4нитробензоат
HCl
CH3COOH
C2H5
CООСH2CH2N
C2H5
2-диэтиламиноэтил-4аминобензоат
C2H5
HCl
C2H5
2-диэтиламиноэтил-4аминобензоата гидрохлорид
CООСH2CH2N
Описание. Кристаллический порошок белого цвета или бесцветные
кристаллы.
Растворимость. Очень легко растворим в воде, растворим в спирте, мало
растворим в хлороформе, практически не растворим в эфире.
Идентификация.
1. Температура плавления от 154 °С до 158 °С (ГФУ).
2. Инфракрасный спектр поглощения субстанции должен соответствовать
ИК-спектру ФСО прокаина гидрохлорида (ГФУ).
3. К субстанции прибавляют кислоту азотную дымящуюся и упаривают
досуха на водяной бане, охлаждают и остаток растворяют в ацетоне. К
полученному раствору прибавляют раствор калия гидроксида спиртового;
появляется коричневато-красное окрашивание (ГФУ):
O
H2 N
O
R
_
O2 N
HNO3, t o C
O
H2 N
O
R
+
OK
O N
KOH
(спиртовой раствор)
HN
O2 N
O
O
R
O2 N
4. К раствору субстанции добавляют кислоту серную разбавленную и раствор
калия перманганата, происходит обесцвечивание последнего (ГФУ).
5. Субстанция дает характерную реакцию на хлориды (ГФУ).
6. Субстанция дает реакцию на первичные ароматические амины (ГФУ).
Количественное определение.
1. Нитритометрия (см. анестезин); (s=1).
2. Алкалиметрия по связанной кислоте хлористоводородной в
присутствии хлороформа; (s=1):
O
H2N
C O CH2
CH2
N
C2H5
C2H5
. HCl + NaOH
O
H2N
C O CH2
CH2
N
C2H5
C2H5
+ NaCl + H2O
3. Аргентометрия по хлорид-иону методом Фаянса. Индикатор –
бромфеноловый синий; (s=1).
Хранение. В защищенном от света месте.
Применение. Местноанестезирующее средство.
В организме прокаина гидрохлорид относительно быстро
гидролизуется, образуя п-аминобензойную кислоту и диэтиламиноэтанол.
Продукты распада прокаина гидрохлорида являются фармакологически
активными веществами. ПАБК (п-аминобензойная кислота – витамин Н)
является составной частью фолиевой кислоты. Для бактерий ПАБК является
фактором роста. По химическому строению она сходна с частью молекулы
сульфаниламидов. Вступая с последней в конкурентные отношения, ПАБК
ослабляет их антибактериальное действие. Прокаина гидрохлорид, как
производное
ПАБК,
оказывает
антисульфамидное
действие.
Диэтиламиноэтанол
обладает
умеренными
сосудорасширяющими
свойствами. Прокаина гидрохлорид применяют для блокад.
ПРОКАИНАМИДА ГИДРОХЛОРИД
PROCAINAMIDЕ HYDROCHLORIDUM
C2H5
H2N
CONH CH2
CH2
N
. HCl
C2H5
4-амино-N-[2-(диэтиламино)этил]бензамида гидрохлорид
Получение.
NO2
C2H5
H2N CH2
CH2
NO2
N
C2H5
Ni Raney
C2H5
O
CONHCH2CH2 N
C
C2H5
b-диэтиламиноэтиламид
п-нитробензойной кислоты
NH2
Cl
хлорангидрид
п-нитробензойной кислоты
NH2
HCl
C2H5
CONHCH2CH2 N
C2H5
b-диэтиламиноэтиламид
п-аминобензойной кислоты
C2H5
CONHCH2CH2 N
. HCl
C2H5
4-амино-N-[2-(диэтиламино)этил]бензамида
гидрохлорид
Описание. Кристаллический порошок белого или белого с желтоватым
оттенком цвета, гигроскопичен.
Растворимость. Очень легко растворим в воде, легко растворим в спирте,
мало растворим в ацетоне, практически не растворим в эфире.
Идентификация.
1. Температура плавления от 166 °С до 170 °С (ГФУ).
2. Ультрафиолетовый спектр поглощения щелочного раствора в области от
220 нм до 350 нм должен иметь максимум при длине волны 273 нм (ГФУ).
3. Инфракрасный спектр поглощения субстанции должен соответствовать
ИК-спектру ФСО прокаинамида гидрохлорида (ГФУ).
4. Субстанция дает реакцию на хлориды (ГФУ).
5. Субстанция дает реакцию на первичные ароматические амины (ГФУ).
Количественное определение. Нитритометрия (см. анестезин); (s=1).
Хранение. В воздухонепроницаемом контейнере, в защищенном от света
месте.
Применение. По химическому строению близок к прокаину гидрохлориду;
вместо сложноэфирной группы прокаинамид содержит амидную группу.
Поэтому прокаинамид более стоек, чем прокаина гидрохлорид, медленнее
разлагается ферментами и менее токсичен. Оказывает незначительное
местноанестезирующее
действие,
однако
наиболее
важной
фармакологической особенностью является его способность понижать
возбудимость и проводимость сердечной мышцы при расстройствах
сердечного ритма.
ДИКАИН (DICAINUM)
Tetracaini hydrochloridum*
O
H9C4
NH
CH3
C OCH2CH2
. HCl
N
CH3
β-Диметиламиноэтилового эфира n-бутиламинобензойной кислоты
гидрохлорид
Получение.
C4H9Br
COOH NaOH
H2N
H9C4
NH
COOH
SOCl2
п-бутиламинобензойная кислота
CH3
O
+ HO CH2 CH2 N
H9C4NH
C
Cl
CH3
хлорангидрид
b-диметиламиноэтанол
п-бутиламинобензойной кислоты
ПАБК
H9C4NH
O
C OCH2
CH3
CH2
HCl
N
CH3
b-диметиламиноэтиловый эфир п-бутиламинобензойной кислоты
H9C4NH
CH3
O
C OCH2
CH2
N
. HCl
CH3
дикаин
Описание. Белый кристаллический порошок без запаха.
Растворимость. Легко растворим в воде и спирте, трудно растворим в
хлороформе, практически не растворим в эфире.
Идентификация.
1. После щелочного гидролиза и последующего подкисления реакционной
смеси образуется белый осадок n-бутиламинобензойной кислоты, который
растворяется в избытке кислоты хлористоводородной:
CH3
COO(CH2)2 N
. HCl
COONa
CH3
CH3
+ HO
+ 2NaOH
(CH2)2
+ NaCl + H2O
N
CH3
NHC4H9
NHC4H9
COONa
COOH
+ NaCl
+ HCl
NHC4H9
NHC4H9
К полученному раствору прибавляют раствор натрия нитрита –
выпадает осадок N-нитрозосоединения этой кислоты:
COOH
COOH
NaNO2
HCl
O=N N-C4H9
NHC4H9
2. Субстанция дает реакцию на хлориды.
3. При нагревании дикаина с кислотой азотной концентрированной и
последующем добавлении спиртового раствора калия гидроксида образуется
кроваво-красное окрашивание:
H9C4
O
C O(CH2)2
NH
+
CH3
N
к. HNO3
CH3
O-
N
O
H9C4
CH3
HN
COO(CH2)2
N
+
N
CH3
O
O+
N
KOH
C2H5OH
OK
-
O
H9C4
CH3
N
COO(CH2)2
N
+
N
CH3
O
-
O
Количественное определение. Нитритометрия; (s=1):
COOCH2CH2N(CH3)2
COOCH2CH2N(CH3)2
NaNO2
HCl
KBr
NHC4H9
O=N N-C4H9
Хранение. В хорошо укупоренной таре.
Применение. Местноанестезирующее средство. Дикаин по силе действия
превосходит прокаина гидрохлорид, но токсичнее его в 10 раз.
Производные n-аминосалициловой кислоты (ПАСК)
Соли ПАСК относится к противотуберкулезным препаратам.
НАТРИЯ п-АМИНОСАЛИЦИЛАТ (NATRII PARA-AMINOSALICYLAS)
C
H2N
O
ONa
. 2H2O
OH
Натриевая соль n-аминосалициловой кислоты
Получение. м-Нитрофенол гидрируют, карбоксилируют по методу Кольбе, а
затем нейтрализуют полученную п-аминосалициловую кислоту:
COONa
COOH
OH
OH
[H]
NH2
м-аминофенол
NO2
м-нитрофенол
OH
OH
NaHCO3
CO2
NH2
п-аминосалициловая кислота
NH2
ПАСК-натрий
Описание. Белый или белый со слегка розоватым оттенком
мелкокристаллический порошок.
Растворимость. Легко растворим в воде, трудно растворим в спирте. Водные
растворы при стоянии темнеют. Разлагается при температуре 80оС, поэтому
раствор нельзя стерилизовать методом нагревания.
Идентификация.
1. Образование азокрасителя красного цвета:
OH
O
COONa
OH
C
OH
OH
NaNO2
HCl
O
N
OH
N
C
ONa
-
Cl
ONa
NaOH
+
NH2
N N
2. С раствором железа (III) хлорида образуется фиолетово-красное
окрашивание:
В качестве примеси в лекарственном веществе может быть маминофенол (промежуточный продукт синтеза). Испытание основано на
извлечении м-аминофенола диэтиловым эфиром и установлении допустимых
его количеств с помощью реакции образования азокрасителя с nнитроанилином. Параллельно выполняют опыт с эталоном:
N
N
OH
NaNO2
HCl
NO2
HO
+
N N
NH2
-
Cl
NO2
NH2
м-аминофенол
NH2
NO2
азокраситель
Количественное определение.
1. Нитритометрия с внешним индикатором – йодидкрахмальной бумагой;
(s=1).
2. Алкалиметрия; (s=1).
3. Броматометрия, обратное титрование; (s=1).
4. Йодхлорметрия, обратное титрование; (s=1/2).
Хранение. В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
Применение. Противотуберкулезное средство. Обладает антитиреоидным
действием: при длительном применении может наблюдаться зобогенный
эффект.
БЕПАСК (BEPASCUM)
Calcii Benzamidosalicylas*
COOCa2+ . 5H2O
O
C6H5
C NH
OH
2
п-Бензоиламиносалицилат кальция
Получение.
COONa
O
OH C6H5
C
COONa
OH
Cl
COOCaCl2
C6H5
O
Ca2+ . 5H2O
O
NH2
NHC
натрия п-аминосалицилат
C6H5
п-бензоиламиносалицилат
C NH
бепаск
OH
2
Описание. Белый или белый с кремоватым оттенком порошок.
Растворимость. Практически не растворим в воде, трудно и медленно
растворим в 95% этиловом спирте, растворим в этиловом спирте с
образованием слегка мутноватых растворов.
Идентификация.
1. Субстанция дает реакцию на ион кальция (после предварительного
нагревания препарата в кислоте хлористоводородной разведенной).
2. Субстанция дает реакцию на фенольный гидроксил с раствором железа
(III) хлорида.
Количественное определение.
Комплексонометрия после предварительного сжигания и прокаливания в
муфеле; (s=1).
Хранение. В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
Применение. Противотуберкулезное средство.
Производные о-аминобензойной (антраниловой) кислоты
Кислота мефенаминовая (Acidum mefenaminicum)
C
O
OH
NH
H3C
CH3
N-(2,3-Диметилфенил)-антраниловая кислота
МЕФЕНАМИНА НАТРИЕВАЯ СОЛЬ (MEFENAMINUM NATRIUM)
C
O
ONa
NH
H3C
CH3
N-(2,3-Диметилфенил)-антранилат натрия
Описание. Мефенамовая кислота – кристаллический порошок сероватобелого цвета без запаха, горького вкуса. Мефенамина натриевая соль –
мелкокристаллический порошок серовато-белого цвета без запаха.
Растворимость. Мефенамовая кислота практически не растворима в воде,
мало растворима в спирте. Мефенамина натриевая соль легко растворима в
воде.
Идентификация.
1. Подтверждают по характеру УФ-спектров в смеси метанола и 1М раствора
кислоты хлористоводородной.
2. Наличие дифениламина в молекуле субстанций подтверждают реакцией с
нитрит-ионами.
3. Раствор кислоты мефенаминовой в хлороформе флуоресцирует в УФ-свете
бледно-голубым светом.
4. Раствор кислоты мефенаминовой в кислоте серной концентрированной
после нагревания приобретает желтое окрашивание с зеленой
флуоресценцией.
Количественное определение. Кислоту мефенаминовую количественно
определяют методом алкалиметрии в неводной среде. Растворитель –
диметилформамид, титрант – раствор натрия гидроксида в смеси метанола и
бензола, индикатор – тимоловый синий; (s=1):
COONa
COOH
NaOH
NH
H3C
CH3
NH
H3C
+ H2O
CH3
Натриевую соль кислоты мефенаминовой количественно определяют
гравиметрическим методом.
Хранение. В сухом, защищенном от света месте.
Применение.
Кислоту
мефенаминовую
применяют
в
качестве
анальгезирующего, противовоспалительного, жаропонижающего средства.
Натриевую соль назначают наружно при парадонтозах, язвенных поражениях
полости рта.
Производные фенилуксусной кислоты
НАТРИЯ ДИКЛОФЕНАК (DICLOFENACUM NATRICUM) (ГФУ)
Sodium diclofenac*
O
Вольтарен
CH C
2
Cl
ONa
NH
Cl
Натрия 2-[[(2,6-дихлорфенил)амино]-фенил]ацетат
Получение.
NH2
Cl
COOH
Cl
CH2OH
KOH
+
NH
Cl
о-хлорбензойная
кислота
Cl
2,6-дихлоранилин
Cl
(2-(2.6-дихлорфениламино)фенил)метанол
CH 2Cl
CH 2CN
NH
NH
CH 2COONa
NaOH
Cl
Cl
Cl
NH
Cl
Cl
Cl
натрия диклофенак
Описание. Белый или слегка желтоватый кристаллический порошок, слегка
гигроскопичный. Температура плавления около 2800С с разложением.
Растворимость. Мало растворим в воде, легко растворим в метаноле,
растворим в этаноле, практически не растворим в эфире.
Идентификация.
1. ИК-спектр поглощения субстанции должен соответствовать ИК-спектру
ФСО натрия диклофенака (ГФУ).
2. Методом тонкослойной хроматографии (ГФУ).
3. При взаимодействии с растворами калия феррицианида и железа (Ш)
хлорида в присутствии кислоты хлористоводородной образуется синий
осадок (ГФУ).
4. Субстанция дает характерные реакции на натрий (ГФУ).
Количественное определение. Ацидиметрия в неводной среде. Титруют 0,1
М раствором кислоты хлорной в среде кислоты уксусной безводной с
потенциометрическим фиксированием конечной точки титрования; (s=1):
COONa
Cl
H
N
CH3COOH
+ HClO 4
Cl
COOH
Cl
H
N
+ NaClO 4
Cl
Хранение. В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
Применение. Анальгетик, обладает выраженным антиревматическим,
противовоспалительным и жаропонижающим действием.
Литература.
1.
Державна фармакопея України. – 1-е вид. – Х.: РІРЕГ, 2001. – 556 с.
2.
Державна фармакопея України. – 1-е вид., Доповнення 1. – Х.: РІРЕГ, 2004. – 494 с.
3.
Государственная фармакопея СССР. XI издание. Выпуск I. – М.: Медицина, 1987.– 334 с.
2.
Государственная фармакопея СССР. XI издание. Выпуск II. – М.: Медицина, 1989. – 398 с.
3.
Государственная фармакопея СССР. X издание. – М.: Медицина, 1968. – 1079 с.
4.
Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. – В 2 ч. Ч.1. Общая фармацевтическая химия: Учеб. для
фармац. ин-тов и фак. мед. ин-тов. – М.: Высш. шк., 1993. – 432 с.
5.
Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. – В 2 ч. Ч.1. Специальная фармацевтическая химия: Учеб. для
фармац. ин-тов и фак. мед. ин-тов. – Пятигорск, 1996. – 608 с.
6.
Беликов В.Г. Фармацевтическая химия.– М.: Медицина, 1986. – 768 с.
7.
Мелентьева Г.А. Фармацевтическая химия.– В 2-х Т.– М.: Медицина, 1976.– Т. I.– 780 с., Т. II.– 827 с.
8.
Туркевич М Фармацевтична хімія.– Київ: Вища школа, 1973.– 495 с.
9.
Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии. /Под ред. А.П. Арзамасцева. –
М.: Медицина, 1987. – 303 с.
10. Анализ фармацевтических препаратов и лекарственных форм. /Н.П. Максютина, Ф.Е. Каган и др. –
Киев: Здоровя, 1976. – 248 с. Л.А. Кириченко и др.– Киев: Здоровя, 1984.– 224 с.
11. Методы анализа лекарств./ Н.П. Максютина, Ф.Е. Каган, Л.А. Кириченко и др. – Киев: Здоровя, 1984.
– 224 с.
12. Кулешова М.И., Гусева Л.Н.. Сивицкая О.К. Анализ лекарственных форм, изготовляемых в аптеках. –
М.: Медицина, 1989. – 288 с.
13. Справочник провизора-аналитика. /Под ред. Д.С. Волоха и Н.П. Максютиной. – Киев: Здоровя, 1989.–
200 с.
14. Лабораторные работы по фармацевтической химии. /Под ред. В.Г. Беликова. – М.: Высшая школа,
1989.– 375 с.
15. Полюдек-Фабини Р., Бейрих Т. Органический анализ: Пер. с нем.– Л.: Химия, 1981.– 624 с.
16. Брутко Л.И., Гриценко С.В. Руководство по количественному анализу лекарственных препаратов. –
М.: Медицина, 1978.–256 с.
17. Кирхнер Ю. Тонкослойная хроматография: В 2-х т.;Пер. с англ.— М.: Мир, 1981; Т.1.–616 с.; Т.2.–523
с.
18. Мазор Л. Методы органического анализа: Пер. с англ. — М.: Мир, 1986.–584 с.
19. Методы идентификации фармацевтических препаратов. /Н.П. Максютина, Ф.Е.Каган и др. – Киев:
Здоров’я, 1978. –240 с.
20. Машковский М.Д. Лекарственные средства : пособие для врачей. — Харьков: Торсинг, 1997. – 2 т. –
13-е изд. Т.I – 560 с., Т.II – 592 с.
21. Рубцов М.В., Байчиков А.Г. Синтетические химико-фармацевтические препараты. – М.: Медицина,
1971. –328 с.
22. Погодина Л.И. Анализ многокомпонентных лекарственных форм. – Минск: Вышейш. шк., 1985. – 240
с.
23. Технология и стандартизация лекарств. Сб. научных трудов ГНЦЛС /Под ред. В.П. Георгиевского и
Ф.А. Конева. – Харьков: ООО «Рирег», 1996. – 777 с.
24. British Pharmacopoeia, 1999. – CD-ROM, v. 3.0.
25. European Pharmacopoeia. Third Edition. Supplement, 1998. Council of Europe Strasbourg.
26. Надлежащая производственная практика лекарственных средств /Под ред. Н.А. Ляпунова, В.А.
Загория, В.П. Георгиевского, Е.П. Безуглой. – К.: «Морион», 1999. – 896 с.