Нозологическая стратегия лучевой диагностики опухолей печени
advertisement
ФГБНУ «РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР» имени Н.Н.БЛОХИНА На правах рукописи МЕДВЕДЕВА Бэла Михайловна Нозологическая стратегия лучевой диагностики опухолей печени 14.01.12 – онкология 14.01.13 – лучевая диагностика и лучевая терапия ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор Лукьянченко Александр Борисович г. Москва, 2015 2 ОГЛАВЛЕНИЕ СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ………………………………………………………………3 ВВЕДЕНИЕ ………………………………………………………………………………4 Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ВОПРОСА …….....9 Глава 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ И МЕТОДИКА ПРОВЕДЕНИЯ НАСТОЯЩЕГО ИССЛЕДОВАНИЯ………... 60 Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ПРИМЕНЕНИЯ МЕТОДИК ДВ-МРТ И ДИНАМИЧЕСКОЙ МРТ С ГЕПАТОТРОПНЫМ МРКС У БОЛЬНЫХ С ОПУХОЛЯМИ И ОПУХОЛЕПОДОБНЫМИ ОБРАЗОВАНИЯМИ ПЕЧЕНИ…………………………………………………………………………75 3.1. МРТ семиотика новообразований печени ………………………………….75 3.1.1. Семиотика первичных злокачественных опухолей ……….…………75 3.1.2. Семиотика метастатического поражения ……….…………………...100 3.1.3. Семиотика доброкачественных опухолей …………………………...114 3.1.4. Семиотика опухолеподобного поражения печени …………………..130 3.2. Особенности контрастирования опухолей и опухолеподобных образований печени с использованием гепатотропного МРКС …………...138 3.3. Роль ДВ-МРТ в дифференциальной диагностике опухолей печени ……...146 3.4. Оценка функционального соcтояния печени ……………........................152 Глава 4. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ВОЗМОЖНОСТЕЙ РАЗЛИЧНЫХ МЕТОДОВ ЛУЧЕВОЙ ДИАГНОСТИКИ В ВЫЯВЛЕНИИ И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКЕ НОВООБРАЗОВАНИЙ ПЕЧЕНИ …………………………………………………………………….…161 ЗАКЛЮЧЕНИЕ ………………………………………………………………………....173 ВЫВОДЫ ………………………………………………………………………….....184 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ……………………………...…………………………....187 3 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АГ ангиография АФП α-фетопротеин ВПХ внутрипеченочная холангиокарцинома ВГБ вирусный гепатит В ВГС вирусный гепатит С в/в внутривенно ГЦК гепатоцеллюлярная карцинома ДВ-МРТ диффузионно взвешенная магнито-резенонансная томография ИКД истинный коэффициент диффузии ИО истинно отрицательный результат ИП истинно-положительный результат КРР колоректальный рак ЛО ложно отрицательный результат ЛП ложно положительный результат МРКС магнитно-резонансные контрастные средства МРТ магнитно-резонансная томография ПЗМО первичные злокачественные мезенхимальные опухоли РКП рентгеноконтрастный препарат РКТ рентгеновская компьютерная томография РМЖ рак молочной железы УЗТ ультразвуковая томография ХЦК холангиоцеллюлярная карцинома 4 ВВЕДЕНИЕ За последние годы, благодаря внедрению в клиническую практику более совершенной диагностической аппаратуры и достаточно широкому применению различных контрастных препаратов при исследованиях брюшной полости с помощью ультразвуковой томографии (УЗТ), рентгеновской компьютерной (РКТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ) значительно повысились возможности корректной диагностики различных очаговых поражений печени. Кроме того, упростилась дифференциальная диагностика доброкачественных и злокачественных новообразований, в том числе, при размерах очагов менее 1см. По данным мировой литературы чувствительность и специфичность различных методов диагностики новообразований печени достигает 88-97% [431, 445]. В то же время, еще не полностью решены проблемы дифференциальной диагностики регенераторных, диспластических узлов и гепатоцеллюлярного рака у пациентов с сопутствующим циррозом печени [465]. Известны сложности уточненного распознавания гепатоцеллюлярной аденомы и гепатоцеллюлярного рака. Определенные трудности существуют и в распознавании новообразований печени на фоне диффузного или отграниченного жирового гепатоза [233]. Как известно, при планировании оперативного лечения у пациентов с первичными и метастатическими опухолями печени, немаловажное значение может иметь оценка функционального состояния печеночной паренхимы для выбора адекватного объема хирургических резекций. Некоторые исследователи указывают на возможность количественной оценки функции печени, используя парамагнитные гепатобилиарные контрастные препараты [457]. Ряд авторов отмечает, что индекс контрастного усиления печени в гепатоспецифическую фазу хорошо коррелирует со стадией печеночного фиброза, в то время как диффузионно-взвешенная МРТ (ДВ-МРТ) является менее надежной методикой оценки ее функциональных параметров [447]. 5 По мнению некоторых авторов, измеряемый коэффициент диффузии (ИКД) при ДВ-МРТ у пациентов с фиброзом значительно выше, чем в регенераторных узлах при цирротической трансформации печени, что может служить альтернативной (по отношению к биопсии) и неинвазивной методикой оценки состояния печеночной паренхимы [310]. Таким образом, изучение анатомических и функциональных особенностей печени на современном уровне основано на применении целого комплекса различных методов и методик, корректное использование которых обуславливает предельную точность диагноза. Несмотря на значительное количество соответствующих публикаций, возможности каждого из вышеперечисленных лучевых методов визуализации, а также целесообразность и результативность их сочетанного применения с нашей точки зрения изучены недостаточно. В литературе нет единого мнения о том, какой же из методов наилучшим образом отображает состояние печени и позволяет выявлять в ней патологические очаговые изменения. Таким образом, проблемы своевременной и уточненной диагностики новообразований печени, а также корректной оценки ее функционального состояния сохраняют свою актуальность и в настоящее время, а необходимость проведения настоящего исследования представляется обоснованной. ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Цель настоящего исследования заключалась в разработке нозологической стратегии диагностики новообразований и печени, дифференциальной позволяющей диагностики максимально различных приблизить радиологическое заключение к морфологическому диагнозу. Для достижения этой цели нами были поставлены следующие тактические задачи: 6 ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ 1) Уточнить возможности современных МРТ технологий, в частности, диффузионно-взвешенной МРТ и динамической МРТ с гепатотропным контрастным препаратом в диагностике и дифференциальной диагностике различных новообразований печени. 2) На основе полученных данных определить комплекс дифференциальнодиагностических признаков, позволяющих уверенно идентифицировать различные новообразования в печени на морфологическом уровне. 3) Оценить функциональное состояние печени у пациентов с планируемым оперативным вмешательством на основе анализа особенностей ее контрастного усиления в различные фазы исследования. 4) Разработать и внедрить в клиническую практику стандартизированный протокол МРТ исследований печени с использованием комплекса современных методик. 5) Оценить информативность УЗТ, РКТ и МРТ в диагностике различных новообразований печени на основе сопоставления соответствующих предоперационных результатов с интраоперационными находками и данными морфологических исследований. 6) Оптимизировать диагностический алгоритм поиска и идентификации новообразований печени. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Изучение современных возможностей УЗТ, РКТ и МРТ в выявлении и дифференциальной диагностике опухолевых поражений печени проведено на основе сопоставления результатов соответствующих исследований брюшной полости у 422 пациентов. Были оценены возможности сравнительно новых 7 методик МРТ, а именно, комплексного применения ДВ-МРТ и динамической МРТ с использованием гепатотропного контрастного препарата (динатриевой соли гадоксетовой кислоты). У 6 пациентов выполнены ПЭТ/КТ с 18Fдезоксиглюкозой и 18 F-холином. В соответствии с задачами данной работы, весь наш клинический материал представлен в виде четырех групп наблюдений: пациенты с первичными злокачественными опухолями, метастатическим поражением, доброкачественными опухолями и неопухолевым поражением печени. НАУЧНАЯ НОВИЗНА Проведено крупномасштабное, проспективное, одноцентровое исследование, позволяющее на основе уточненной МРТ диагностики с использованием гепатотропного контрастного гистологическом уровне препарата уверенно и методики диагностировать ДВ-МРТ большинство на типов опухолевого поражения печени. ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ Теоретическая значимось работы заключается в том, что на большом клиническом материале из ведущего онкологического учреждения России изучены возможности современных методов диагностики опухолевого поражения печени, сформулированы нозологическая стратегия и тактика их лучевой диагностики. Применяемый нами комплекс современных МРТ методик позволяет в большинстве случаев корректно определять характер различных новообразований печени без необходимости их последующей морфологической 8 верификации, что значительно сокращает период обследования пациентов и позволяет отказаться от малопродуктивного применения других диагностических процедур. Оценка функционального состояния печени, основанная на расчете индекса контрастного усиления, позволяет дифференцировать здоровую паренхиму, фиброз и цирротическую трансформацию печени не прибегая к инвазивным методам диагностики, что имеет важное клиническое значение у пациентов с тромбоцитопенией. С целью дальнейшего внедрения в клиническую практику результатов нашей работы, полученные данные были опубликованы в научных журналах и представлены в виде научных и практических докладов на отечественных и международных симпозиумах и конференциях (в т.ч. и ESR 2013, 2015), отображены в монографии. СТЕПЕНЬ ДОСТОВЕРНОСТИ И АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ Крупное и статистически значимое количество клинических наблюдений, включенных в исследование, а также применение самых современных методов визуализирующей диагностики с углубленным анализом соответствующих результатов и их математической обработкой обеспечивают необходимую достоверность полученных данных. Конкретная реализация сформулированных в работе положений осуществляется в ежедневной работе рентгенологического отделения научно-исследовательского института клинической экспериментальной радиологии ФГБНУ «РОНЦ имени Н.Н.Блохина». и 9 Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ВОПРОСА. Болезни печени являются одними из самых распространенных заболеваний пищеварительной системы, неуклонный рост которых называют «второй эпидемией нашего века (Bedogni G. et al , 2005). Особое место среди них занимают различные опухоли и опухолеподобные поражения. Ввиду достаточно большого объема обсуждаемой тематики, обзор литературных данных нами был разделен на несколько частей, освещающих вопросы диагностики гепатоцеллюлярной карциномы, прочих первичных злокачественных опухолей печени, метастатического поражения и доброкачественных новообразований. Гепатоцеллюлярная карцинома. Ежегодно в мире регистрируется более 12,7 млн. случаев злокачественных заболеваний, при этом гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) занимает шестое место среди самых распространенных видов опухолей, составляя 7 % всех случаев рака, и является третьей по частоте причиной смертности от рака во всем мире. Среди первичного рака печени ГЦК составляет более 90% [210, 342]. Тенденция к росту заболеваемости и смертности от ГЦК прослеживается во всем мире. Так, по оценкам Интернационального агентства по изучению рака (IARC), к 2020 г в Европе ожидается повышение упомянутого уровня с 65000 и 21 000 до 78000 и 27000 случаев соответственно. Несмотря на такую высокую распространенность ГЦК, процент выявления данной патологии на ранних стадиях остается весьма низким, что, вероятно, связано с недостаточно эффективной входящих в группу риска. программой скрининга пациентов, 10 Этиология ГЦК является, как правило, многофакторной. Любое хроническое поражение печени повышает риск развития опухоли. Особенно это касается пациентов с цирротической трансформацией печени на фоне хронических вирусных гепатитов, возникающей в течение 20 лет у 20-30% пациентов. Хронический гепатит В (ХГВ) является ведущей причиной развития ГЦК в странах Африки и Азии, в то время как хронический гепатит С (ХГС) – у населения Европы, Японии и Северной Америки [71, 81, 264]. Возможность развития (в течение пяти лет) первичного рака печени у пациентов с циррозом печени колеблется от 5 до 30% [141, 284], при этом генотипы ХГС 1а и 3а, по данным ряда авторов, значительно увеличивают риск возникновения опухоли [26, 206, 353]. Другими факторами риска являются воздействие алкоголя и афлатоксинов, гематохроматоз, дефицит альфа 1-антитрипсина, воздействие винилхлорида, применение пероральных контрацептивов или андрогенов [128, 211, 421]. Ожирение, диабет и жировая дистрофия печени также могут служить факторами риска развития ГЦК, хотя механизмы этой реализации остаются пока неизвестными [136, 285]. Эпидемиологические данные о связи курения и возникновения ГЦК весьма противоречивы, тем не менее заядлые курильщики имеют более высокие шансы развития ГЦК, чем некурящие [136]. Заболеваемость ГЦК увеличивается с возрастом, достигнув пика к 70 годам [134] . В китайской и африканской популяциях средний возраст больных ГЦК заметно моложе, что резко контрастирует с Японией, где возрастной показатель заболеваемости является самым высоким (70-79 лет) [277]. Мужчины болеют в 4-6 раз чаще, чем женщины [41]. Около 30% пациентов страдающих ГЦК являются кандидатами на хирургическое лечение, включающее трансплантацию, хирургическую резекцию и абляцию, 5-летняя выживаемость которых может достигать 40% - 11 75% [431, 465]. Именно поэтому особо важное значение следует придавать корректной диагностике ГЦК на ранних стадиях заболевания [276, 452]. Как известно, диагностика ГЦК основана на комплексе данных клиниколабораторных исследований, лучевой диагностики и пункционной биопсии. Клиническая картина ГЦК довольно полиморфна. К клиническим проявлениям гепатоцеллюлярной карциномы относят ряд неспецифических симптомов: желтуху, недомогание, потерю аппетита, похудание, боли в подреберье, которые выявляются обычно уже на поздней стадии заболевания, в то время как на ранних стадиях процесс может протекать и бессимптомно. [26, 41]. Лабораторные данные. Определение уровня сывороточного α-фетопротеина (АФП) долгое время относилось к Диагностически основным лабораторным значимыми считались тестам в диагностике показатели, ГЦК. превышающие 400 нг/мл [142]. Однако, как было показано рядом авторов, при анализе более 1150 наблюдений ГЦК только у 18 % больных уровень АФП был выше 400 нг/мл, в то время как у 46 % пациентов его концентрация в плазме оказалась ниже 20 нг/мл [140]. По данным других исследователей, повышение уровня АФП на ранних стадиях ГЦК наблюдается только у 10-20% пациентов. При использовании его в качестве диагностического теста при значениях равных 20 нг/мл отмечается хорошая чувствительность, но низкая специфичность, в то время как высокие значения, превышающие 200 нг/мл, обладают высокой специфичностью, но низкой чувствительностью [433, 458]. К тому же, повышение уровня АФП встречается и при холангиокарциномах, опухолях желчного пузыря, колоректальных метастазах и пр. Поэтому в настоящее время отношение к данному тесту сдержанное. В обновленных рекомендациях Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD, 2010 г) уровень АФП не имеет диагностической значимости [81]. 12 Тем не менее, АФП с успехом применяется как предиктор выживаемости и рецидивов ГЦК у пациентов после резекции печени, трансплантации и локорегионарных методов лечения главным образом в странах Востока [258]. Ряд других опухолевых маркеров в диагностике ГЦК считаются еще менее чувствительными. Так, повышение уровня дес-γ-карбоксипротромбина (дес- γКПТ) до 100 нг/мл и выше может указывать на наличие ГЦК, однако чувствительность его недостаточно высока при опухолях небольших размеров. Повышение концентрации сывороточного ферритина (СФ) может наблюдаться при любом активном печеночно-клеточном поражении и не обязательно свидетельствать о наличии ГЦК. [41, 81]. Биохимические показатели крови у пациентов с ГЦК могут не отличаться от таковых у пациентов с циррозом печени и отображаться в виде повышения щелочной фосфатазы, сывороточных трансаминаз, уровня γ- и α2-фракций глобулинов. Гематологические изменения у обсуждаемой группы больных, как правило, неспецифичны и, в ряде случаев, могут проявляться в виде нейтрофилеза, тромбоцитоза (при неосложненном циррозе) и эритроцитоза [41, 81]. Морфологическое исследование. Как известно, морфологическое исследование тканей печени считается одним из важнейших этапов диагностического процесса у соответсвующего контингента пациентов и имеет широкое распространение в клинической практике. В ряде случаев биопсия печени является решающим и заключительным моментом в процессе обследования больных. Биопсия печени позволяет подтвердить, уточнить, а нередко и изменить клинический диагноз. При этом морфологические данные в большинстве случаев позволяют с уверенностью дифференцировать различные типы опухолевого процесса, фиброз и цирротическую трансформацию печени [26, 79]. Широко известна возможность развития ГЦК из предраковых образований, при этом ключевой особенностью хронических заболеваний печени является 13 фиброз, характеризующийся накоплением коллагена и других макромолекул внеклеточного матрикса. По мере прогрессирования фиброза образуются рубцовые ткани, которые в дальнейшем увеличиваются в размерах, нарушая нормальную архитектонику печени. Переход в цирроз характеризуется появлением узлов регенерации с избыточным отложением внеклеточного матрикса внутри и вокруг них. Отложение фиброзной ткани по ходу синусоидов нарушает диффузию питательных веществ из сосудов в клетки печени, что приводит к развитию «порочного круга», когда гепатоциты без питания гибнут и тем самым поддерживают фиброгенез, который еще больше нарушает трофику гепатоцитов. В ряде случаев, на фоне сформированного цирроза, регенераторные узлы реформируются в диспластические (с мелкоклеточной дисплазией), а последние – в ранний гепатоцеллюлярный рак, который прогрессирует в распространенные формы [322, 421]. Макроскопически ГЦК может проявляться весьма разнообразно. В основном выделяют опухоли трех типов: узловые, массивные и диффузные [107, 429]. Узловой тип ГЦК представляет собой хорошо ограниченные образования и часто ассоциирован с циррозом. Массивный тип ГЦК визуализируется в виде крупных фокусов поражения с возможным наличием сателлитных узлов в окружающей паренхиме печени (обычно – без признаков цирроза). Более редкий диффузный тип ГЦК характеризуется формированием множественных мелких нечетких очагов по всей паренхиме печени, сливающихся в единый конгломерат. Микроскопически ГЦК представляет собой злокачественную эпителиальную опухоль, развивающуюся из гепатоцитов и варьирующую от хорошо дифференцированных до высоко анапластических форм [152, 414]. Согласно цитологическим гистологических форм роста признакам, ГЦК: выделяют трабекулярную, шесть основных псевдожелезистую, 14 цирротическую, солидную, фиброламеллярную, веретеноклеточную [223]. К более редким формам относят смешанную, преимущественно светлоклеточную и пелиоидную (в последнем случае макроскопически опухоль напоминает крупную кавернозную гемангиому) [83, 129, 212, 251]. Следует отметить, что все названные варианты не имеют однотипного отображения с точки зрения диагностической радиологии. Согласно данным мировой литературы, гистологическая верификация ГЦК рекомендуется во всех случаях выявления новообразования в неизмененной паренхиме печени и в неопределенных диагностических ситуациях у пациентов с сопутствующим циррозом [196]. В тоже время, некоторые исследователи в международных рекомендациях утверждают, что пункционная биопсия не является обязательным условием верификации ГЦК и в 2-3% случаев может привести к обсеменению злокачественными клетками с развитием имплантационных метастазов [26, 30, 196]. Абсолютным противопоказанием к проведению пункционной биопсии печени считается выраженная тромбоцитопения (менее 70х109/л) [18]. Чувствительность результатов биопсии может зависеть от расположения и размера опухоли, а также и опыта врача, выполняющего эту манипуляцию. Определенные сложности гистологической диагностики возникают при пункции узелков малых размеров (до 2 см) ввиду неоднозначности морфологических критериев [150, 367]. Так, в одном из проспективных исследований первичная биопсия ГЦК была положительной только в 60% случаев опухолей размером менее 2 см. [150]. Иными словами, отрицательные результаты биопсии не могут исключить злокачественности выявленного образования. Лучевая диагностика. Как известно, ультразвуковая томография, рентгеновская компьютерная томография и магнитно-резонансная томография являются неинвазивными и высокоэффективными методами диагностики опухолей печени. 15 Ультразвуковую томографию (УЗТ) брюшной полости в настоящее время рассматривают как метод скрининга ГЦК у пациентов с хроническими заболеваниями печени [82, 83, 128]. Однако, несмотря на высокую специфичность (97%), чувствительность метода в данной группе пациентов остается достаточно низкой (60%), что позволяет высказываться отдельным авторам о его малой эффективности и неконкурентоспособности, отдавая предпочтение динамическим методикам рентгеновской компьютерной и магнитно-резонансной томографии [110, 128]. Ряд исследователей утверждают, что показатели чувствительности и специфичности зависят от размеров и локализации опухоли. Выявление опухолевых узлов размером ≤ 1,0 см возможно лишь в 36,4% случаев, в то время как корректная диагностика ГЦК размером более 2,0 см достигает 93,9% и в среднем составляет 78,5% [270]. Следует отметить, что разработанные методики внутривенного контрастирования при УЗТ несомненно подняли данный метод на более высокий уровень, позволяя уверенно дифференцировать ранние формы ГЦК и незлокачественные узловые образования печени при циррозах, что повысило чувствительность и специфичность метода до 90,2% и 80,8 % соответственно [152]. Другие авторы в своих исследованиях убедительно демонстрируют точность УЗТ-диагностики с использованием эхоконтрастных препаратов в выявлении ГЦК, достигающую 86% [453]. При использовании эхоконтрасных препаратов второго поколения точность диагностики ГЦК у пациентов с циррозом достигает 89,3% при размерах опухоли менее 2 см и 100% - при размерах более 2 см, что сопоставимо с данными рентгеновской компьютерной томографии [162]. Следует отметить, что в данном исследовании оценивались солитарных узловых образований. возможности диагностики лишь 16 При УЗТ в 60,8% случаев ГЦК выглядит как гипоэхогенное образование с четкими контурами, в 21,6% - эхогенность опухоли может быть смешанной, в 9,5% - повышенной и в 5,4% - изоэхогенной. Гипоэхогенный ободок выявляется менее чем в 4% случаев. При исследованиях с внутривенным контрастированием было также замечено, что гиперваскулярность опухолевых узлов напрямую зависит от их размера: узлы размером менее 2 см гиперваскулярны только в 53,6%, в то время как узлы более 2 см - в 91,3% случаев [162]. Одним из признаков, позволяющих при УЗТ с внутривенным контрастированием дифференцировать злокачественные и доброкачественные процессы считается симптом «отрицательного усиления» или «вымывания». Гиперваскулярный узел ГЦК выглядит гиперэхогенным по отношению к окружающей печеночной паренхиме в артериальную фазу, однако, эхогенность печени через несколько секунд повышается и гиперваскулярная опухоль выглядит как гиповаскулярное образование (симптом «вымывания»). Данный симптом является наиболее важной особенностью диагностического алгоритма, свидетельствующий, как правило, о злокачественности процесса. Однако, по мнению ряда авторов, данный симптом все-таки нельзя назвать сугубо специфичным. В ряде случаев симптом «вымывания» отсутствует в хорошо дифференцированных ГЦК и может присутствовать в аденомах и фокальных узловых гиперплазиях. Чувствительность данного симптома составляется 97%, в то время как специфичность только 64% [60, 207, 235, 309]. В связи с вышесказанным, по нашему мнению потенциальные возможности УЗТ, как скрининга ГЦК в настоящее время требуют дополнительного обсуждения. Рентгеновская компьютерная томография (РКТ) с внутривенным контрастированием, как известно, играет важную роль в диагностике ГЦК. В большинстве случаев ГЦК является гиперваскулярной опухолью, которая лучше всего визуализируется в артериальную фазу исследования и 17 характеризуется диффузным, гетерогенным «усилением». В венозную и отсроченную фазы происходит «вымывание» контрастного вещества из опухоли и контрастирование капсулы, что считается классическим отображением ГЦК [55, 76, 150, 182, 191, 267, 300, 303, 331]. Сочетание указанных признаков при многофазовом РКТ исследовании позволяет уверенно диагностировать ГЦК даже без морфологический верификации. Пункционная биопсия выявленного образования рекомендуется при атипичных проявлениях ГЦК, в частности, при ее гипо- или изоваскулярных вариантах [128, 268, 315]. В тоже время, следует отметить, что контрастное «усиление» как печени, так и опухоли зависит от целого ряда факторов - сердечного выброса, веса пациента, скорости введения контрастного вещества, количества фаз исследования и концентрации йода в рентгеноконтрастном препарате [173, 177, 234, 249, 303]. В частности, было замечено, что при скорости введения РКП равной 3 мл/сек выявляется на 1/3 опухолевых узлов меньше, чем при скорости введения равной 5 мл/сек (100 против 145). При этом, большинство очагов размером около 1 см и менее визуализируются лишь при более высоких скоростях введения РКП (33 против 16 [382]. До сих пор нет единого мнения о том, сколько фаз внутривенного контрастирования следует считать достаточным для уверенной диагностики ГЦК. Так, по данным отдельных авторов, сочетанное использование поздней артериальной и отсроченной фаз при двухфазном исследовании обеспечивает наибольшую информативность, чем комбинация артериальной, венозной и равновесной фаз при трехфазном исследовании [192]. В настоящее компьютерных время возможности томографов позволяют современных значительно мультидетекторных сократить время исследования, и, буквально, за 4-10 сек, получить отображение двух артериальных фаз контрастирования печеночной паренхимы [194, 236, 306, 307]. При сравнении целесообразности их сочетанного применения было определено, 18 что в позднюю артериальную фазу в печени визуализируется гораздо больше очагов ГЦК, чем в раннюю [382]. Не менее важным фактором корректной диагностики ГЦК является и размер опухолевых образований. Так, чувствительность в обнаружении ГЦК различных размеров у пациентов с циррозом при РКТ по литературным данным составляет 55 - 65% (и не превышает 40% для узлов <2 см), в то время как специфичность метода достигает 77 - 96% [111, 463]. Магнитно-резонансную томографию (МРТ) можно по праву считать одним из лучших методов диагностики ГЦК, особенно у пациентов с хроническими заболеваниями печени [169]. Как и при РКТ, диагностика и дифференциальная диагностика новообразований печени при МРТ основана в первую очередь на оценке особенностей их васкуляризации и не мыслима без использования соответствующих контрастных средств (МРКС), рынок которых в России (на текущий период времени) представлен двумя типами препаратов с различными механизмами действия. Наиболее распространенными в настоящий момент являются внеклеточные контрастирующие агенты, представляющие собой хелаты гадолиния, которые при внутривенном введении распределяются как во внеклеточных пространствах паренхимы печени, так и в опухолевых очагах (но в различной степени, что способствует их выявлению и дифференциальной диагностике). Вторая группа гепатобилиарным контрастных препаратом препаратов Gd-EOB-DTPA, в России представлена который поглощается гепатоцитами (составляющими около 80% паренхимы печени) и экскретируется в желчь при участии переносчиков органических анионов. В результате внутри гепатоцитов создается высокая концентрация контрастного препарата, обладающего парамагнитными свойствами, что в свою очередь приводит к значительному сокращению времени релаксации в Т1 и повышению МР-сигнала от функционально активной паренхимы печени [381, 441]. 19 Обладая двойным механизмом действия, Gd-EOB-DTPA первоначально ведет себя аналогично внеклеточным контрастным средствам, содержащим хелат гадолиния и быстро распределяется в кровеносном русле, но затем, в отличие от них, поглощается гепатоцитами. При этом почечная экскреция совмещается с экскрецией желчевыделительной системы [174]. В последнее время в мировой литературе отмечается значительный рост публикаций, указывающих на высокую чувствительность и специфичность МРТ с использованием Gd-EOB-DTPA в диагностике ГЦК [114, 155, 358]. Тем не менее, стандартные критерии интерпретации выявляемых в гепатобилиарную фазу исследования очаговых изменений в печени у больных с циррозом все еще не разработаны [465]. Некоторые авторы утверждают, что индекс контрастного усиления печени в гепатоспецифическую фазу хорошо коррелирует со стадией печеночного фиброза [447], что в свою очередь может способствовать более корректной оценке ее функционального состояния и влиять на выбор лечебной тактики больных ГЦК. Пик накопления Gd-EOB-DTPA в неизмененной паренхиме печени приходится приблизительно на 20 минуту после внутривенного введения препарата и может оставаться в состоянии плато еще около 2 часов, в то время как выведение контрастного вещества желчевыделительной системой наблюдается уже на 5-10 мин [114, 174]. У пациентов с формирующимся или хорошо компенсированным циррозом, фармакокинетика и фармакодинамика Gd-EOB-DTPA аналогичны таковым в нецирротической печени. Однако в случаях распространенного или декомпенсированного цирроза может отмечаться уменьшение или замедление контрастирования печеночной паренхимы с одновременной задержкой желчной экскреции Gd-EOB-DTPA [114]. Данный факт обусловлен сокращением количества функциональных гепатоцитов в цирротической печени, а также нарушением работы АТФ-зависимого органического аниона транспортирующего полипептид 20 1 (OATP1), доставляющего Gd-EOB-DTPA из внеклеточного пространства в гепатоциты и канальцевого мультиспецифического переносчика органических анионов (cMOAT), способствующего выведению контрастного препарата в желчные пути [114]. Согласно рекомендациям компании-производителя, объем вводимого Gd-EOB-DTPA зависит от веса пациента. При этом указанная дозировка (0,025 ммоль/кг) составляет лишь четверть рекомендованной стандартной дозы обычных внеклеточных контрастных агентов на основе гадолиния, в результате чего отмечается более короткий пик артериальной перфузии, усложняющий выбор подходящей задержки сканирования, и, как следствие - слабое контрастирование гиперваскулярных образований в артериальную фазу, затрудняющее их визуализацию и дифференциальную диагностику [187, 213, 356]. Поэтому увеличение дозировки Gd-EOB –DTPA с 0,025 ммоль/кг до 0,0375-0,05 ммоль/кг, по мнению I. Cruite et al. [114], может способствовать улучшению диагностики различных гиперваскулярных новообразований, в том числе и ГЦК. Для получения артериальной фазы большинство исследователей использует фиксированную задержку между началом введения контрастного вещества и сбором данных равную 15-20 сек [114, 155]. Однако, по мнению S. Goshima [379], оптимальной задержкой сканирования для визуализации гиперваскуляризированных ГЦК в артериальную фазу следует считать 7-12 сек после пика повышения аорты. Гепатоспецифическая фаза наступает на 10 мин, и, как показывает практика, ее следует повторять и на 20 мин (в момент наилучшего контраста между печенью и ГЦК) [114, 155, 379]. Одной из важных и развивающихся методик в диагностике новообразований печени в настоящее время считается диффузионно-взвешенная МРТ (ДВ-МРТ). Физические принципы ДВ-МРТ предложены еще в 1965 году Е.О. Stejskal и J.E.Tanner и основаны на регистрации изменений характера броуновского движения молекул воды при различных патологических процессах. 21 Целым рядом авторов была показана ценность данной методики в диагностике различных патологических процессов. Однако значение и возможности ДВ-МРТ в диагностике ГЦК еще не определены [246, 268]. В настоящее время в хирургической гепатологии принято считать, что стратегия в лечении низкодифференцированной ГЦК должна быть изменена изза более высокой частоты внутрипеченочного и отдаленного метастазирования по сравнению с ее высоко- и умеренно дифференцированными формами [328, 329]. Но, как показали первые результаты, данные ИКД-карт при ДВ-МРТ не коррелируют со степенью злокачественности ГЦР, хотя и отмечается некоторое повышении интенсивности МР-сигнала на ДВ-изображениях возрастания упомянутой степени. Следовательно, по мере предсказывать уровень дифференцировки опухолей только по данным ДВ-МРТ на дооперационном этапе не представляется возможным [313]. В то же время Koike N. et al. [246] утверждают, что истинный коэффициент диффузии значительно ниже в злокачественных образованиях, по сравнению доброкачественными (кистами и гемангиомами), что в свою очередь способствует более корректной дифференциальной диагностике новообразований печени. В целом, чувствительность и специфичность МРТ в диагностике ГЦК даже без использования ДВ-МРТ превосходит соотвтетствующие показатели при РКТ и по литературным данным составляют 68-91% и 87-97,7% против 55-65% и 72%-77% соответственно [111, 176, 237, 431, 463]. Возможности позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) в диагностике ГЦК еще недостаточно чувствительность метода изучены. (в По зависимости данным от мировой применения литературы различных радиофармпрепаратов) составляет от 47 до 87% [181, 225, 360, 365, 456]. При этом выраженный захват высокодифференцированных ГЦК, глюкозы в то происходит время как именно визуализация низкодифференцированных форм крайне затруднена или невозможна [432]. в ее 22 Таким образом, преимущество МРТ перед УЗТ, РКТ и ПЭТ в диагностике ГЦК у пациентов с хроническими заболеваниями печени представляется очевидным. Прочие злокачественные опухоли печени. Внутрипеченочная холангиокарцинома (ВПХ) считается второй по частоте после ГЦК первичной злокачественной опухолью печени [227, 363]. ВПХ может возникать в любой части внутрипеченочного билиарного тракта, начиная от мельчайших желчных протоков. ВПХ обычно наблюдается у лиц пожилого возраста, несколько чаще у мужчин [311]. Примерно 50-70% всех холангиокарцином развиваются в области ворот печени, в то время как 20-30 % – в дистальных отделах общего желчного протока и лишь 5-15 % – внутрипеченочно [45, 363, 420, 412]. Холангиокарцинома, развивающаяся в правом или левом желчных протоках, либо в области их конфлюенса упоминается как воротная (хилярная) холангиокарцинома, часто называемая также «опухолью Клацкина». Полагают, что она является внепеченочным поражением, хотя дифференцировать воротную холангиокарциному от внутрипеченочной, развившуюся из крупных внутрипеченочных желчных протоков обычно невозможно [311]. К этиологическим склерозирующий факторам холангит, ВПХ относят поликистоз, клонорхоз, желчный первичный папилломатоз и гепатолитиаз [40, 135, 138, 139]. Последние данные мировой литературы также свидетельствуют о том, что хронические вирусные гепатиты с формированием цирроза или без него могут являться причиной развития ВПХ, несмотря на то, что цирроз, ассоциированный с хроническими гепатитами В и С по-прежнему является ведущим фактором развития ГЦК [126, 185, 226, 227, 241, 265, 393, 404]. Клиническая злокачественных картина опухолях при ВПХ печени. напоминает В частности, таковую при возможны других ощущения 23 дискомфорта в области печени и потеря веса, в некоторых случаях – желтуха [40]. Лабораторные данные. Специфичность СА 19-9 в диагностике ВПХ по данным литературы составляет 50-98%, однако подобной чувствительности и специфичности маркер может достигать при холангите, а также у больных раком поджелудочной железы, толстой кишки и желудка. Повышение уровня α-феторотеина в сыворотке крови, как правило, не наблюдается. [41, 227]. Резекция печени считается единственным методом лечения больных с ВПХ, позволяющим существенно продлить их жизнь. К сожалению, резектабельность ВПХ возможна лишь в 15-20% случаев [90, 105], при этом 5-летняя выживаемость соответствующих пациентов обычно не превышает 20-40% [29, 40]. Прогноз для больных с неоперабельной холангиокарциномой неутешителен. Медиана выживаемости не превышает 3,9 - 12 месяцев [340, 247]. Противоопухолевая химиотерапия несколько увеличивает продолжительность жизни больных с нерезектабельными формами ВПХ [130], однако при ослабленном состоянии больных, вследствие быстро прогрессирующего опухолевого процесса, польза химиотерапии представляется сомнительной [435]. Морфология. Установление корректного морфологического диагноза считается непростой задачей, т.к. внутрипеченочная холангиокарцинома является недифференцированной или плохо дифференцированной аденокарциномой, внешне схожей со склерозирующим типом гепатоцеллюлярного рака или метастатической билиарного аденокарциномой эпителия и [367]. Креатинин обнаруживается в служит маркером 90% случаев холангиокарциномы [167]. Макроскопически выделяют три типа опухоли: узловой, с перидуктальной инфильтрацией и с внутрипротоковым ростом [311]. 24 Узловые опухоли представляют собой объемные образования в печеночной паренхиме, серовато-белого цвета, солидного строения. Перидуктальные опухоли, распространяясь по портальным трактам, вызывают сужение пораженных протоков, что приводит к соответствующему расширению периферических желчных протоков и холангиту. Интрадуктальные опухоли выглядят в виде полиповидных или сосочковых опухолей внутри расширенного просвета желчного протока, представляя собой злокачественную прогрессию внутрипротоковой сосочковой опухоли (IPN). Эти три типа могут сочетаться в одном и том же клиническом наблюдении [311]. Микроскопически большинство ВПХ являются аденокарциномами различной степени дифференцировки и фиброплазии. Среди возможных гистологических вариантов ВПХ выделяют: железисто-плоскоклеточную и плоскоклеточную карциномы, муцинозную карциному, перстневидноклеточную карциному, светлоклеточную карциному, мукоэпидермоидную карциному, лимфоэпителиоподобную карциному и саркоматозную ВПХ [311]. Лучевая диагностика. При УЗТ проявления ВПХ, как правило, неспецифичны. В большинстве случаев опухоль отображается в виде гомогенной массы с неровными, четкими контурами. В 35% случаев визуализируется гипоэхогенный ободок, являющийся отображением сжатой печеночной паренхимы. Опухоли более 3,0 см в диаметре имеют повышенную эхогенность, в то время как опухоли менее 3,0 см – гипоили изоэхогенны [451]. РКТ с внутривенным контрастированием в литературе рассматривают в качестве одного из ведущих диагностических методов, позволяющих дифференцировать большинство очаговых образований в печени. По данным литературы, внутрипеченочные холангиокарциномы могут выявляться при РКТ в виде образования пониженной плотности с неровными, четкими контурами, наличием центрального «рубца», неравномерным периферическим «усилением» 25 в артериальную фазу и прогрессирующим центропетальным контрастированием в венозную и отсроченную фазы. В ряде случаев может определяться втяжение капсулы [100, 103, 230, 231, 256, 409, 410, 412, 451]. В 5-27% случаев причиной развития ВПХ является гепатолитиаз, характеризующийся образованием пигментных камней во внутрипеченочных желчных протоках, повторяющимися приступами абдоминальных болей, лихорадкой, ознобом и желтухой [339]. Гистологически гепатолитиаз проявляется воспалительными и фиброзными изменениями в стенках желчных протоков, перипортальных пространств и печеночной паренхимы, приводя к развитию стриктуры желчных протоков. Было отмечено, что при наличии минимум 3 из 5 нижеперечисленных признаков у больных с гепатолитиазом (повышение плотности тканей вдоль желчных протоков, утолщение желчных протоков в области желчной стриктуры, асцит, тромбоз воротной вены, увеличение лимфатических узлов) вероятность холангиокарциномы равна 100% [339]. При локализации опухоли вблизи ворот печени может наблюдаться симптом «transient hepatic attenuation difference» (THAD) или (как вариант перевода) преходящее различие плотности (отдельных участков) печени. Данный симптом отображается в виде выявляемых только при внутривенном контрастировании локальных различий «плотности» отдельных участков паренхимы печени, напрямую не связанных с понятием новообразования [202]. Однако этот симптом при ВПХ, по некоторым данным, может считаться непрямым признаком сосудистой инвазии и наблюдается в 29-45% случаев [467]. Ряд авторов отмечает, что особенности контрастирования ВПХ зависят от их размеров, в частности, упоминается о минимальном или гомогенном «усилении» в артериальную фазу некоторых опухолей размерами менее 3см [230, 231, 412]. Определенные особенности контрастирования наблюдаются в ВПХ и на фоне цирротической трансформации печеночной паренхимы. Неоднородное повышение плотности опухолевых тканей в артериальную фазу наблюдается 26 лишь в 21% случаев, в 10,7% опухолевые узлы выглядят изоплотными, в 67,9% низкоплотными. В венозную фазу 96,4% опухолей имеют пониженную плотность и лишь 3,6 % изоплотны окружающей печеночной паренхиме. Характерные признаки, отличающие ВПХ от ГЦК – тонкий периферический ободок в артериальную фазу и центрипетальное контрастирование в отсроченную фазу, выявляются только в опухолевых узлах размером более 3,0 см [231]. В целом, чувствительность РКТ в диагностике ВПХ по данным литературы составляет 81% (при этом в узлах размером более 1,0 см достигает 91% и не превышает 56% в узлах менее 1,0 см) [253]. При МРТ исследованиях интенсивность отображения ВПХ в Т1, как правило понижена, а в Т2 незначительно повышена (в зависимости от количества фиброзных тканей и муцина) [358]. Необходимость применения внутривенного контрастирования для оценки особенностей васкуляризации любого новообразования в печени (в различные фазы исследования) в настоящее время в литературе даже и не обсуждается. В типичных случаях в артериальную фазу узловой тип ВПХ характеризуется выраженным периферическим «усилением» в виде тонкого неравномерного ободка. В венозную и отсроченную фазы наблюдается дальнейшее центростремительное контрастирование за счет множества фиброзных тканей, присутствующих в опухоли. В гепатоспецифическую фазу (при использовании соответствующих препаратов) контрастирование центральных отделов опухоли сохраняется, но в 94% случаев опухоль выглядит менее интенсивно, чем окружающая печеночная паренхима и лишь в 4 % - гиперинтенсивно [215, 247, 358, 409, 410]. При этом относительное «усиление» опухолевых тканей в гепатоспецифическую фазу выше в умеренно дифференцированных опухолях (66,4 % ± 42,1), чем в низкодифференцированных ( 36,84 % ± 21,5, р = 0,039 ) [215]. 27 В случае перидуктальной формы роста отмечается диффузное перидуктальное утолщение опухолевых тканей с аномальным расширением или сужением желчных протоков. Чувствительность и специфичность МРТ в диагностике ВПХ достигает 95% и 100% соответственно [358]. ПЭТ/КТ. Чувствительность и специфичность данного метода зависит от морфологических характеристик, поражения [372]. Чувствительность локализации в диагностике и типа узлового опухолевого типа ВПХ составляет около 92 % [204, 240], однако в случае перидуктальной формы роста не превышает 18% [47]. Специфичность метода по данным разных авторов достигает 94-100 % [204, 240]. ПЭТ/КТ также является полезной в обнаружении метастатически измененных лимфатических узлов: точность, чувствительность и специфичность составляют 86%, 43% и 100% соответственно, превосходя данные РКТ и МРТ [391]. Смешанная (гепатоцеллюлярная+холангиоцеллюлярная) карцинома составляет 0,4-15,5% первичных опухолей печени и имеет общие для обоих типов опухолей клетки-предшественники [228, 156, 203, 392, 427, 455, 459, 466]. У 20% пациентов с бифенотипом выявляется цирроз и у 10% - наличие вирусных гепатитов [209, 460]. Сочетание типичных признаков контрастирования ГЦК и холнагиокарциномы, а также повышение маркеров АФП и СА 19-9 является одним из ключевых моментов дифференциальной диагностики данной опухоли. В 90% случаев опухоль имеет повышенную интенсивность в Т2 и в 85% случаев пониженную интенсивность в Т1. Периферическое контрастирование наблюдается у 52-63% пациентов, а повышение интенсивности на ДВ-МРТ отмечается в 94% случаев. Тем не менее, для окончательного диагноза целесообразно использовать морфологическую верификацию [151, 156, 203, 209, 228, 245, 392, 427, 455, 459, 460, 462, 466]. 28 Саркомы печени. Первичные саркомы печени встречаются крайне редко, составляя менее 1% от всех злокачественных опухолей печени [449]. Ангиосаркома опухоль, представляет состоящую из собой злокачественную веретеноклеточных или мезенхимальную плеоморфных клеток, формирующих плохо организованные сосуды. Опухоль является наиболее часто встречающейся среди прочих сарком и составляет не более 1,8 % всех первичных злокачественных опухолей печени [46]. Ангиосаркома возникает на шестом-седьмом десятке жизни, преимущественно у мужчин и имеет плохой прогноз (летальный исход в течение одного года с момента ее выявления) [229, 383]. Основными этиологическими факторами развития ангиосаркомы следует считать воздействие торотраста, винилхлорида, стероидов, радия и мышьяка [41, 383]. При гистологическом исследовании опухоли выявляют заполненные кровью кавернозные синусы, которые выстланы злокачественными анаплазированными эндотелиальными клетками. Высокодифференцированные опухоли могут напоминать пелиоз печени [41]. Выделяют 4 типа проявления ангиосаркомы: в виде множественных узлов, в виде крупного одиночного образования, смешанная форма и в виде диффузного инфильтрирующего микронодулярного поражения [85]. При УЗТ большинство опухолей отображаются в виде гиперэхогенных образований с анэхогенными областями и зонами некрозов. В ряде случаев эхогенность может быть гомогенно повышенной или гомогенно пониженной [75]. РКТ-варианты отображения ангиосарком также могут быть очень разнообразными. При нативной РКТ ангиосаркомы визуализируются в виде низкоплотных или смешанной плотности очагов (за счет кровоизлияний 29 различной давности) [85]. При внутривенном контрастировании, в случае многоузловой формы опухоли, большинство узлов остаются низкоплотными, но с возможным наличием очажков «глобулярного усиления» (как у гемангиом), затрудняя тем самым дифференциальную диагностику. При наличии солитарного опухолевого образования можно наблюдать его гетерогенное и прогрессирующее «усиление» [250]. При МРТ интенсивность отображения ангиосаркомы можно сравнивать с гемангиомой [85], а при неоднородности внутренней структуры – с ГЦК [250]. В целом ангиосаркому печени нужно дифференцировать с метастазами, гемангиомой, ВПХ и ГЦК. Недифференцированная (эмбриональная) саркома является редкой злокачественной опухолью печени, возникающей у детей старшего возраста и молодых взрослых [87, 364]. Гистологически опухоль представляет собой быстро растущее, недифференцированное образование миксоидного вида с частыми митозами и клеточным полиморфизмом. Макроскопически варьирует от солидных до крупных кистозных образований с кровоизлияниями и некрозами, в ряде случаев с наличием псевдокапсулы [383]. Основными клиническими проявлениями заболевания являются лихорадка и наличие пальпируемой опухоли в правом подреберье. Возможно развитие гипогликемии [41]. Прогноз - неблагоприятный. Течение заболевания быстропрогрессирующее, продолжительность жизни, как правило, не превышает 2 мес [41]. В тоже время пятилетняя выживаемость после своевременной опухолевой резекции с последующей химиолучевой терапией может достигать 15% [383]. Спектр радиологических находок в недифференцированных саркомах разнообразен. При УЗТ опухоль выглядит в виде массивного объемного образования солидной структуры с анэхогенными (кистозными) полостями [87]. При РКТ и МРТ визуализируются крупные (до 25 см) преимущественно кистозные массы с неравномерно утолщенными перегородками, при этом доля 30 кистозного компонента в опухоли может достигать 89%. В ряде случаев отмечается наличие псевдокапсулы [87, 364]. Другие мезенхимальные саркомы печени (рабдомиосаркома, лейомиосаркома, липосаркома, саркома Капоши и пр.) встречаются исключительно редко и описаны в виде отдельных наблюдений. Их дифференциальная диагностика (различными методами) считается крайне трудной и практически невозможной. В целом, УЗТ, РКТ и МРТ отображения мезенхимальных опухолей у взрослых весьма разнообразны и могут напоминать друг друга, поэтому заключительный диагноз должен быть основан на морфологических данных [229]. Первичная лимфома печени. Первичная лимфома печени впервые была описана в 1965 году Ata A. [50]. В 1986 году Caccamo D. et al. [92] охарактеризовали ее как изолированное поражение печени при отсутствии иных проявлений опухолевого процесса, в том числе, увеличенных лимфатических узлов, селезенки, нарушений гематологических показателей и/или признаков поражения костного мозга, в течение как минимум шести месяцев после выявления поражения печени. Первичная лимфома печени - крайне редкое заболевание, составляющее лишь 0,016% от всех неходжкинских лимфом (НХЛ), 0,4% среди экстранодальных НХЛ [154] и 1,1% от всех первичных злокачественных опухолей печени [104]. Опухоль может возникать в любом возрасте и в четыре раза чаще встречаться у лиц мужского пола [383, 464]. Этиология возникновения первичной лимфомы печени до сих пор считается не ясной. По мнению ряда авторов, развитие опухоли может быть связано с различными аутоиммунными заболеваниями, хроническими вирусными гепатитами (HBV, HCV), вирусами иммунодефицита человека и Эпштейн-Барра [44, 57, 378, 383]. 31 Клинические проявления не специфичны и разнообразны. В 50% случаев выявляются, так называемые, «В-симптомы», выражающиеся в лихорадке, потере веса и выраженном ночном потоотделении. Также больные жалуются на боли в животе, слабость и тошноту [389, 417]. В биохимическом анализе крови может отмечаться повышение уровня печёночных трансаминаз, щелочной фосфатазы, общего и прямого билирубина, лактатдегидрогеназы. Гиперкальциемия наблюдается у 40 % пациентов [44], а уровни АФП и ракового эмбрионального антигена остаются, как правило, в пределах нормы [290, 417]. При обследовании в дебюте заболевания у трети больных первичной лимфомой печени выявляется одиночный опухолевый узел, у трети - 2 и более узла, у остальных имеет место диффузное поражение печени [378, 383]. При гистологическом исследовании отмечается достаточно выраженный ядерный полиморфизм: опухолевые ткани состоят из атипичных клеток с небольшой базофильной цитоплазмой, крупными везикулярными ядрами, неравномерной ядерной мембраной и множеством мелких ядрышек [112, 161]. При иммуногистохимическом исследовании опухолевые клетки позитивны по CD20, CD5, CD45 и BCL6 [290]. Низкий уровень заболеваемости первичной лимфомой печени является причиной отсутствия стандартного лечебного подхода. В настоящее время отдается предпочтение иммунотерапии (в проведению зависимости от полихимиотерапии либо иммуноморфологического таргетной варианта лимфомы). В ряде случаев возможна хирургическкая резекция [383]. Медиана выживаемости в группе больных первичной лимфомой печени не высока и в среднем составляет 15,3 мес. При этом отмечена взаимосвязь между продолжительностью жизни больных и иммуноморфологическим вариантом лимфомы [166, 417, 464]. Показана значительная разница между показателями одно- и 3-х летней общей выживаемости в группах больных с очаговым 32 поражением печени - 70% и 57% и диффузным поражением печени – 38% и 18% соответственно [137]. Благодаря своим метастатической лимфомы клиническим и аденокарциномой, печени зачастую рентгенологическим корректная происходит сходствам диагностика уже после с первичной оперативного вмешательства [417]. При УЗТ каких-либо специфических признаков первичной лимфомы печени не выявлено. Опухоль выглядит в виде гипоэхогенного или изоэхогенного образования [161]. При нативной РКТ плотность опухоли понижена, структура может быть несколько негомогенной, иногда, с кальцинатами. При внутривенном контрастировании отмечается небольшое усиление опухоли по периферии в виде «ободка». В целом опухоль представляется гиповаскулярной [161, 290, 417]. Особенности контрастирования опухоли при МРТ не отличаются от таковых при РКТ. В гепатоспецифическую фазу (при использовании Gd-EOB-DTPA) опухоль выглядит гипоинтенсивной по отношению к гиперинтенсивной печеночной паренхиме [281, 417]. В целом, диагностика первичных лимфом печени только с помощью лучевых методов исследования представляется крайне сложной задачей и требует дополнительных гистологических и иммуногистохимических исследований. Метастатические опухоли печени. Согласно литературным данным [21, 37, 41], у одной трети всех онкологических больных (независимо от первичной локализации опухолевого процесса) выявляется метастатическое поражение печени, а при раке толстой кишки, желудка, молочной железы и легких метастазы в печени наблюдаются более чем в 50% случаев [28, 184, 406] . 33 В 2% наблюдений метастазы в печени выявляются до обнаружения первичной опухоли, в 4% наблюдений – одновременно, но, в большинстве случаев, в течение первого года после выявления первичной опухоли [37]. Средняя продолжительность жизни пациентов с метастазами колоректального рака в печень (не получающих специального лечения) составляет 12-16,5 месяцев [261, 368, 380, 413, 416]. Больные с метастазами в печени других исходных локализаций имеют значительно худший прогноз: медиана выживаемости не превышает 2-12 месяцев [218, 219]. Следует отметить, что в настоящий период развития онкологии метастатическое поражение печени уже не рассматривается как фатальный прогностический фактор. Существующие и развивающиеся методы и методики лечения соответствующих больных позволяют добиваться хороших непосредственных и отдаленных результатов. К наиболее широко применяемым методам лечения пациентов с метастатическим поражением печени следует отнести хирургическую резекцию, радиочастотную абляцию, системную химиотерапию, криохирургию и трансартериальную химиоэмболизацию [33, 214, 405, 443]. При этом хирургическая резекция, по мнению большинства авторов, считается единственным методом лечения, существенно увеличивающим продолжительность жизни пациентов с метастатическим поражением печени. В первую очередь это касается пациентов с метастазами колоректального рака, у которых резекции печени являются методом выбора [9, 53, 195, 461]. При этом пятилетняя выживаемость оперированных пациентов колеблется от 16 до 50% [28, 32, 93, 149, 160]. Общая пятилетняя выживаемость больных подвергнутых резекциям печени по поводу метастазов неколоректальных опухолей достигает 20 % [32]. В тоже время следует упомянуть, что у каждого четвертого соответствующего больного во время операции приходится увеличивать предполагаемый объем резекции, а у каждого восьмого – отказаться от нее вследствие выявления большего количества 34 метастазов [41], что еще раз подчеркивает важность проблемы своевременной и уточненной диагностики метастатического поражения печени. Клинические проявления метастатического поражения печени зависят от ряда факторов: величины опухолевых узлов, их количества, локализации, скорости роста, сопутствующих заболеваний печени, а также от характера и локализации первичной опухоли, вида лечения и объема перенесенного оперативного вмешательства [4, 21]. В частности, при опухолях ЖКТ и забрюшинного пространства клинические проявления первичных опухолей и перенесенное оперативное вмешательство могут нивелировать симптоматику метастазов в печени [21]. Наиболее частыми жалобами больных с метастатическим поражением печени являются недомогание, повышенная утомляемость, уменьшение массы тела. На фоне общего истощения организма печень увеличивается, выступая из подреберья, край ее становится плотным и болезненным при пальпации [4, 32, 37, 41]. Однако, выраженная болезненность для метастазов печени все же не характерна. При раке молочной железы и яичников метастатические очаги довольно часто располагаются на поверхности печени и длительное время клинически не проявляются [4]. Солитарные и единичные внутрипеченочные метастазы небольших размеров могут иметь весьма скудную и неспецифическую симптоматику [4, 32, 37]. Появление желтушной окраски склер глазного яблока и кожных покровов наблюдается в 12-13,1% случаев [4, 21]. Этот признак обусловлен сдавлением опухолевыми узлами крупных желчных протоков и является весьма неблагоприятным в прогностическом отношении. Среди ассоциированных с опухолью антигенов, наибольшее практическое значение в диагностике метастатического поражения печени имеют раковоэмбриональный антиген (РЭА) и гликопротеид СА 19-9. РЭА является наиболее известным маркером колоректального рака, однако у 40% больных раком толстой кишки он не выявляется, но при этом может обнаруживаться и при 35 других злокачественных опухолях (рак молочной железы, поджелудочной железы, легкого, яичников и саркомах), а также при некоторых неонкологических процессах (гидронефроз, желчекаменная болезнь). СА 19-9 также не обладает высокой специфичностью и используется одновременно с определением уровня РЭА [41]. В целом, как клинические, так и лабораторные данные специфическими не являются. Именно поэтому наибольшее практическое значение в диагностике метастатического поражения печени в настоящий момент принадлежит лучевым методам исследования. Ультразвуковая томография, компьютерная томография и магнитно- резонансная томография являются неинвазивными и высокоэффективными методами диагностики Дополнительное вторичных использование опухолевых специальных образований контрастных печени. препаратов в некоторых случаях позволяет выявлять «скрытые» очаги в печени [254, 389], не определяемые при нативном бесконтрастном исследовании благодаря увеличению разницы в плотности (интенсивности или эхогенности) между нормальными и патологическими измененными тканями [19, 31, 32]. При этом оценка особенностей кровоснабжения является одним из ключевых моментов в дифференциальной диагностике очаговых поражений печени [236], поскольку понятно, что гемодинамика в патологических очагах не может быть идентична гемодинамике в неизмененной паренхиме. УЗТ заслуженно относят к наиболее доступным, относительно простым и информативным методам диагностики метастатического поражения печени. В то же время в некоторых крупных клиниках, располагающих компьютерными и магнитно-резонансными томографами, обычная УЗТ не рассматривается как метод поиска и верификации метастатического поражения печени [143], что объясняется большим количеством (до 50%) ложноотрицательных результатов и невозможностью в некоторых случаях дифференцировать доброкачественные и злокачественные новообразования. 36 С помощью УЗТ можно выявлять очаговые образования печени размерами от 1 см. Однако из-за чисто физических ограничений метода (недостаточная разрешающая способность), весьма затруднительно отчетливо визуализировать более мелкие эхоструктуры и проводить дифференциальную диагностику уже обнаруженных очагов в силу их абсолютно одинаковой эхогенности [15]. Внедрение новых методик УЗ-исследования, таких как вторая гармоника, трехмерная и панорамная эхография, энергетическая допплерография и УЗТ с внутривенным контрастированием (о котором упоминалось ранее) значительно расширяет диагностические возможности метода. Использование специальных эхоконтрастных препаратов позволяет получать уникальную диагностическую информацию об особенностях васкуляризации того или иного органа и патологического образования в нем, что сопоставимо по информативности с результатами болюсного контрастного усиления при РКТ и МРТ. О значительном увеличении чувствительности УЗТ с внутривенным контрастированием (от 71 до 100%) сообщают многие авторы [68, 178, 289], в то время как чувствительность нативной УЗТ не превышает 55,6-80% [119, 124]. Кроме того, на основе анализа особенностей характера усиления допплеровского сигнала и воздействия контрастного препарата на цветовое изображение возможно проводить дифференциальную диагностику очаговых поражений печени [418]. Все известные на сегодняшний день контрастные препараты для ультразвукового исследования (за исключением «Эховиста») состоят из микропузырьков газа размерами от 2 до 8 микрон. Столь маленький размер микропузырьков обеспечивает их прохождение через легочные капилляры и попадание в большой круг кровообращения при внутривенном введении. Стабильность (время оболочкой денатурированного из существования) микропузырьков альбумина, поверхностно активных веществ [2, 14, 450]. липидного обеспечивается слоя и слоя 37 Эхоконтрастный препарат последнего поколения NC 100100 (Sonazoid), состоящий из микросфер перфторбутана, по сравнению со своим предшественником SH U 508a (Levovist), обладает еще более мелким размером микропузырьков (в среднем - около 2,6 мкм), замедленное разрушение которых позволяет более длительный период визуализировать метастатические очаги в режиме реального времени. При этом симптом «вымывания», как уже отмечалось, не является уникальным в дифференциальной диагностике очаговых образований печени (чувствительности и специфичность равны 97% и 64% соответственно). Но, по данным D. Bhayana et al [60], скорость «вымывания» отчетливо коррелирует с природой опухолевых очагов: быстрое «вымывание» (на 75 сек) характерно для метастазов и холангиоцеллюлярной карциномы, в то время как доброкачественные новообразования «вымываются» более медленно (после 75 сек). Следует отметить, что эхоконтрастные препараты имеют определенное преимущество перед РКС, т.к. не содержат йод и не вызывают аллергических реакции у пациентов. Эхогенность метастазов в основном зависит от их васкуляризации и дегенеративных изменений внутри метастатического очага [5, 15, 450]. Сильно васкуляризированные метастазы выглядят при ультразвуковом исследовании как гиперэхогенные образования. Гипоэхогенные метастазы одинаково характерны для опухолей ЖКТ, почек, хориокарциномы, карциноида и лимфомы. Кистозные (анэхогенные) метастазы наиболее типичны для лейомиосаркомы ЖКТ, цистаденокарциномы яичников и поджелудочной железы, карциномы толстой кишки и сквамозной карциномы [5, 16]. муцинозной Изоэхогенные метастазы можно идентифицировать лишь при обнаружении вокруг них гипоэхогенного ободка - «halo». Однако в некоторых метастатических очагах (метастазы карциноида), гипоэхогенный ободок может и не определяться, что крайне затрудняет их выявление [5]. При УЗТ в раннюю артериальную фазу (1015 сек) в периферических отделах некоторых гиперваскулярных метастазов 38 отмечается контрастное «усиление» в виде «ободка». К 15-20 сек. внутривенного контрастирования заканчивать отдельные накопление гиперваскулярные контрастного метастазы вещества могут уже центрипетально (центростремительно), в то время как метастазы гиповаскулярного типа демонстрируют лишь единичное точечное контрастирование по периферии и/или в центральных отделах. Центрипетальный (центростремительный) характер контрастирования может также наблюдаться и у гемангиом типа “highflow” [450]. Следует отметить, что некоторые гиперваскулярные метастазы в эту фазу отличаются хаотичным характером контрастирования, наблюдаемым также в аденоме, узловой гиперплазии и первичном раке печени [14, 179]. В капиллярную фазу (20-25 сек.) большинство гиперваскулярных метастазов характеризуются максимальным контрастированием в виде широкого «ободка» с расплывчатыми контурами [59, 124, 450], вследствие чего размеры их кажутся уменьшенными [418]. Центральные участки некроза, наиболее характерные для метастазов колоректального рака, карциноида и рака легких не контрастируются. В венозную фазу (30-90 сек.) отчетливо визуализируются гиповаскулярные метастазы: на фоне более эхогенной печени метастатические очаги выглядят как участки с «негативным контрастированием». Подобным образом могут отображаться фиброзированные и тромбированные гемангиомы, что в свою очередь значительно затрудняет их дифференциальную диагностику [450]. Множественные метастазы всегда следует дифференцировать с первичномножественным раком. В редких случаях метастазы необходимо дифференцировать с регенераторными узлами на фоне цирроза печени. Но следует заметить, что в отличие от первичного рака печени, метастатические опухоли редко наблюдаются у больных с циррозом. Одна из причин этого заключается в развитии портокавальных шунтов вследствие внутрипеченочной блокады: опухолевые клетки из портальной системы легче попадают в кавальную циркуляцию, чем в печень [4, 450]. 39 В целом, применение методик внутривенного контрастирования при УЗТ значительно повышает чувствительность, специфичность и точность метода в диагностике метастатического поражения печени, однако целесообразность его применения, по нашему опыту, должна ограничиваться лишь целями дифференциальной диагностики отдельно взятых очаговых образований в силу высокой скорости накопления и вымывания контрастного препарата [27]. РКТ в настоящее время считается одним из классических методов диагностики метастатического поражения печени [24, 171]. Как известно, кровоснабжение печени на 30% обеспечивается печеночной артерией и на 70% воротной веной [299]. В то же время, большинство метастатических опухолей печени кровоснабжаются из печеночной артерии, и, в зависимости от степени их васкуляризации, могут выявляться либо преимущественно в артериальную, либо преимущественно в венозную фазу исследования [195, 275, 299]. В артериальную фазу пик насыщения аорты и печеночной артерии наступает к 20-30 сек (от начала введения контрастного препарата) [171]. В эту фазу по периферии большинства метастатических очагов происходит неравномерное накопление контрастного вещества в виде «ободка», в то время как нормальная паренхима печени еще «усилена» минимально. Поэтому, именно эта фаза контрастирования, по мнению большинства авторов, считается наиболее результативной в выявлении всех гиперваскулярных очаговых образований [171, 299, 344, 438], в частности, метастазов рака почки, щитовидной железы, молочной железы, карциноида, островковоклеточных опухолей поджелудочной железы, лейомиосаркмы, феохромоцитомы, хориокарциномы и меланомы [4, 299, 386]. Однако подавляющее количество метастазов считаются гиповаскулярными и наиболее отчетливо выявляются в венозную фазу исследования, которая наступает приблизительно через 60 сек от момента начала внутривенного введения контрастного препарата [171, 389, 437]. В эту фазу происходит 40 максимальное «усиление» паренхимы печени, в то время как из метастазов контрастное вещество постепенно «вымывается». Отсроченная (или равновесная) фаза наступает примерно через 2 минуты после внутривенной инъекции контрастного препарата. За счет его постепенного «вымывания» различие между степенью контрастирования паренхимы печени и очаговыми образованиями в ней в большинстве случаев становится минимальным. Считается, что в отсроченную фазу контрастируются отечные, воспалительные и фиброзно измененные ткани [389]. Применение контрастного «усиления» в компьютерной томографии позволяет выделить целый ряд симптомов, позволяющих в большинстве случаев правильно определить метастатический характер очаговых изменений в печени. Симптом гиперплотного, непрерывного «ободка», как правило, наблюдается при злокачественных очаговых поражениях печени [329, 440]. Считается, что он отображает перфузионную жизнеспособность опухоли по периферии очага. Данный симптом наиболее характерен для гиперваскулярных метастатических очагов, хотя наблюдается также и в некоторых гиповаскулярных метастазах (в артериальную фазу контрастирования) [171]. Специфичность этого симптома составляет 93%, а прогностическая ценность 98% [320]. Следует отметить, что симптом гиперплотного непрерывного «ободка» может наблюдаться так же и в случае печеночных абсцессов [320]. В частности, в амебных абсцессах «ободок» отображает грануляционную ткань [18]. В некоторых метастазах можно наблюдать периферическую низкоплотную зону «вымывания», окружающую контрастированный центр очага в отсроченную фазу исследования. Полагают, что это обусловлено «вымыванием» контрастного вещества из жизнеспособной периферии опухоли, в то время как в экстрацеллюлярном пространстве центральных отделов очага контрастное вещество все еще сохраняется [308]. Гомогенно могут «усиливаться» некоторые гиперваскулярные метастазы в артериальную фазу исследования. При этом они бывают трудно отличимы от 41 маленьких (до 2-3 см) гемангиом и гепатоцеллюлярной карциномы [175, 307, 320, 387]. Гомогенное усиление в артериальную фазу наблюдается также в небольших очагах нодулярной гиперплазии. В отдельных случаях некоторые гиперваскулярные метастазы в артериальную фазу исследования характеризуются негомогенным (диффузным) характером контрастирования [15, 171]. Центропетальное усиление (от периферии к центру) наблюдается в метастазах, ВПХ и гемангиомах, при этом полное или почти полное контрастирование всего очага наиболее характерно для гемангиом [24, 171, 175, 275]. Несмотря на то, что высокоспецифичным для гемангиом является признак периферического «глобулярного усиления» (84-100%) [271, 272, 320], в литературе имеются сообщения, что особенности контрастирования метастазов меланомы при КТ могут быть идентичными «глобулярному усилению» гемангиом [183]. В этом случае, по мнению некоторых авторов [320], целесообразно применять МРТ. Как мы упоминали ранее, большинство гиперваскулярных метастазов наилучшим образом определяется именно в артериальную фазу внутривенного контрастирования [70, 182, 330]. При этом одни авторы сообщают о том, что большинство гиперваскулярных опухолей визуализируется в позднюю артериальную фазу (примерно через 35 сек.), причем ее сочетание с ранней артериальной фазой (примерно через 20сек.) обеспечивает выявление их максимального количества [70, 318]. Однако другие авторы [198] утверждают, что ранняя артериальная фаза у большинства пациентов не улучшает выявления гиперваскулярных опухолей печени ни количественно, ни субъективно. Венозная фаза внутривенного контрастирования обеспечивает выявление максимального количества гиповаскулярных опухолей печени [396, 440] и способствует их дифференциальной диагностике [75]. В то же время отдельные авторы, оценивая чувствительность венозной фазы контрастирования у больных со злокачественными опухолями печени, пришли к выводу, что при очагах 42 размером менее одного сантиметра в диаметре чувствительность метода составляет всего лишь 56%, в то время как в более крупных очагах, чувствительность достигает 91% [254]. Для улучшения дифференциальной диагностики очаговых образований печени некоторые авторы рекомендуют дополнять артериальную и венозную фазы РКТ исследования отсроченной фазой [440]. МРТ по праву можно считать одним из лучших методов диагностики метастатического поражения печени, чувствительность и специфичность которого по данным литературы превосходят ПЭТ/КТ и составляют 91% и 100% против 76% и 91% соответственно [248]. Как и при РКТ, классической картиной отображения метастазов в печени при МРТ считается наличие одиночных или множественных очаговых образований различной величины, расположенных как по отдельности, так и сливающихся между собой, преимущественно с нечеткими контурами и сравнительно однородной структурой (за редким исключением в виде кальцинатов). Крупные метастазы могут иметь и неоднородную внутреннюю структуру за счет элементов распада. Форма очагов может быть округлой, овальной или неправильной [78, 117, 171, 262, 286, 384, 389, 415]. При нативных исследованиях метастатические очаги, как правило, умеренно гипоинтенсивны в Т1 (но нередко могут быть и изоинтенсивны). На Т2 изображениях метастазы обычно умерено гиперинтенсивны, но также могут быть изо- и даже гипоинтенсивны [22, 117]. Применение современных внеклеточных контрастных препаратов при МРТ позволяет отображать кинетику васкуляризации опухоли, в частности, перфузию и диффузию препарата через капилляры во внеклеточные пространства. Поэтому анализ особенностей кинетической кривой контрастировования опухолевых тканей (на наш взгляд) может способствовать их успешной дифференциальной диагностике. Благодаря идентичному механизму контрастирования (при использовании экстрацеллюлярных контрастных препаратов) семиотические 43 признаки внутрипеченочных метастазов при РКТ и МРТ представляются тождественными. Дополнительная информация о характере очаговых образований в печени может быть получена при использовании внутриклеточных (гепатотропных) МР-контрастных препаратов, позволяющих более уверенно дифференцировать гепатоцеллюлярные и негепатоцеллюлярные образования. Кроме того, согласно ряду опубликованных работ, применение указанных контрастных препаратов облегчает выявление мелких метастазов в паренхиме печени [25, 186]. Следует упомянуть и о применении методики диффузионно-взвешенных изображений (ДВ-МРТ) в выявлении метастатического поражения печени. Согласно ряду публикаций, чувствительность данной методики в диагностике печеночных метастазов достаточно высока и достигает 82-86%, а специфичность – 94% [244, 314]. В типичных случаях, «нелеченые» внутрипеченочные метастазы гиперинтенсивны при различных значениях «b-value», но гипоинтенсивны на ИКД-картах. В то же время, некротически измененные метастатические очаги и «леченые» метастазы (т.е. после соответствующей химиотерапии) могут быть еще более гиперинтенсивны как при различных значениях «b-value», так и на ИКД-картах [88, 115, 244, 428]. Необходимо подчеркнуть, что в литературе уже освещены первые результаты использования ДВ-МРТ при оценке эффективности химиотерапии у пациентов с метастазами в печень. колоректального рака Отмечено, что у пациентов с метастазами усредненные показатели истинного коэффициента диффузии (ИКД) увеличивались в очагах даже с частичным ответом на проводимую химиотерапию (по критериям RECIST) через 3-7 дней после начала лечения. Проводимая химиотерапия при внутрипеченочных метастазах колоректального рака с высокими значениями ИКД до начала лечения была малоэффективной (по-видимому, за счет того, что некротически измененные метастазы являются более химиорезистентными) [88, 115, 244, 428]. 44 Полагают, что некроз метастазов вызывается снижением степени их перфузии (кровоснабжения), что в свою очередь приводит к снижению их чувствительности к химиотерапии. Таким образом, показатели ИКД в метастатических очагах могут рассматриваться как потенциальные диагностические предикторы эффективности химиотерапии и выявления ранних признаков ответа на нее [88, 115, 244, 428]. В процессе принятия диагностических решений о наличии или отсутствии метастатического поражения печени необходимо учитывать все полученные диагностические данные, в том числе и результаты ДВ-МРТ. ПЭТ/КТ с 18F-диоксиглюкозой является высокоинформативным методом диагностики метастазов рака толстой кишки, желудка и пищевода, чувствительность которого по данным литературы достигает 90-97 %, а специфичность – 75% [66, 239, 248, 257]. Данный метод также с успехом может использоваться для динамического наблюдения за пациентами в процессе различных видов проводимой терапии (но чувствительность метода после лечения снижается, что, скорее всего, связано с вторичным снижением метаболизма) [373]. Доброкачественные опухоли печени. Эпителиодная гемангиондотелиома. Эпителиоидная гемангиоэндотелиома является редкой первичной опухолью печени низкой или промежуточной степени злокачественности, состоящей из дендритных и эпителиоидных клеток. Опухоль впервые была описана Weis и Enzinger в 1982 г и получила свое название из-за большой гистологической схожести с более злокачественной ангиосаркомой и доброкачественной гемангиомой [448]. При гистологическом исследовании в дифференциальный диагноз могут быть включены 45 метастатические аденокарциномы, холангиокарциномы, скиррозные формы ГЦК и склерозированные гемангиомы [61]. Этиология и патогенез развития опухоли до сих пор остаются неизвестными. Эпителиоидная гемангиоэндотелиома встречается несколько чаще у женщин, средний возраст которых составляет 41,7 лет (3 - 86 лет) [298]. Клинические проявления опухоли гетерогенны и колеблются от полного их отсутствия до симптомов, связанных с признаками портальной гипертензии и печеночной недостаточности (боли в правом подреберье, гепатомегалия, снижение веса; в лабораторных показателях - увеличение щелочной фосфатазы, глутамилтранспептидазы, трансаминаз и билирубина). При этом большинство опухолевых маркеров (α-фетопротеин, РЭА и CA 19-9) остаются в пределах нормы, исключая другие первичные или метастатические опухоли печени [298]. При УЗТ узлы эпителиоидной гемангиоэндотелиомы, как правило, имеют повышенную эхогенность. В случае гипо- или изоэхогенности структуры опухоли по периферии может визуализироваться гипоэхогенный ободок (halo) [85]. При РКТ степень опухолевого поражения отображается наилучшем образом при нативном исследовании. В 75% случаев опухолевые узлы расположены в периферических отделах печени, вызывая очаговую атрофию и ретракцию капсулы. В 20% можно наблюдать включения кальцинатов [85, 279, 301]. При МРТ опухолевые ткани гипоинтенсивны в Т1 и гетерогенно гиперинтенсивны в Т2. Некоторые опухоли в Т2 в ряде случаев могут напоминать «мишень»: центральные участки пониженной интенсивности могут соответствовать участкам кровоизлияний, коагуляционному некрозу или кальцинации, а периферическая зона высокой интенсивности - отечной соединительной ткани и «живой» опухоли. При внутривенном контрастировании можно наблюдать периферическое усиление и тонкое, неконтрастирующееся кольцо, соответствующее узкой аваскулярной зоне между нормальной печенью и опухолевым узлом [279]. 46 В настоящий момент не существует стандартной терапевтической стратегии в отношении этой редко встречающейся опухоли. Резекция печени и трансплантации являются наиболее перспективными методами лечения, 5-летняя выживаемость при которых достигает 75% [180, 298]. ПЕКома Согласно Классификация опухолей печени ВОЗ (Лион, 2010), ПЕКома относится к доброкачественным опухолям мезенхимальной природы. Тем не менее, отдельные авторы утверждают, что злокачественный потенциал опухоли еще не вполне определен [148] и выдвигают возможные критерии ее злокачественной трансформации (размер более 5 см, высокое количество митозов, сосудистая инвазия, ядерная атипия и некроз), однако подобные утверждения пока еще не нашли всеобщего признания [67, 147]. Этиология ПЕКом остается неопределенной. Подобные опухоли чаще встречаются у молодых женщин и не вызывают каких-либо выраженных клинических проявлений. У отдельных пациентов может наблюдаться пальпируемое внутрибрюшное образование [101, 349]. К наиболее распространенным опухолям из семейства ПЕКом относят ангиомиолипомы и лимфангиоэндотелиомы легких, которые одинаково часто выявляются у пациентов с туберозным склерозом [148]. Нам встретились лишь немногочисленные упоминания о локализации ПЕКом в матке, вульве, прямой кишке, сердце, мочевом пузыре, брюшной стенке, поджелудочной железе и забрюшинном пространстве [138, 333]. На долю внутрипеченочных ПЕКом приходится менее 20 наблюдений во всей мировой литературе [67]. Микроскопически, ПЕКома состоит из периваскулярных эпителиоидных клеток, предшественниками которых могут быть гладкомышечные клетки и перициты [287]. Гладкомышечный компонент опухоли имеет необычный морфологический фенотип, который может быть эпителиоидноклеточным, светлоклеточным, онкоцитарным или веретеноклеточным. Иммуногистохимия 47 ПЕКом характеризуется сочетанной экспрессиией меланоцитов и мышечных маркеров. Лучевая диагностика. Большинство ПЕКом не имеют каких-либо характерных особенностей ни при РКТ, ни при МРТ исследованиях. Контуры опухоли, как правило, четкие, характер контрастирования – гетерогенный [425, 426]. Опухоли могут локализоваться вблизи круглой и серповидной связок печени и на момент обнаружения иметь достаточно крупные размеры [425, 426]. Мультифокальное поражение печени и внутрилегочные метастазы – описаны лишь в единичных случаях [425, 426]. Хирургическая резекция является единственным адекватным методом лечения этой редкой опухоли, сочетающей в себе признаки доброкачественности и злокачественности одновременно [146]. Гемангиома Гемангиомы являются самыми частыми доброкачественными опухолями печени, встречающимися в различных возрастных группах. Обычно гемангиомы не проявляются клинически и относительно чаще выявляются у женщин. При УЗТ, РКТ, МРТ и на аутопсиях гемангиомы определяются в 5-20% случаев [11, 74, 199, 200, 216, 355, 389]. Кавернозные гемангиомы встречаются чаще, чем капиллярные, в ряде случаев имеет место смешанный тип [355, 389]. В современной классификации опухолей пищеварительной системы (ВОЗ, 2010), гемангиомы в печени относят к доброкачественным сосудистым опухолям мезенхимального происхождения [72]. Макроскопически гемангиомы имеют губчатое строение и представляют собой хорошо отграниченные образования красного или красно-бурого цвета за счет кавернозного сосудистого компонента. На разрезе крупные гемангиомы почти всегда имеют гетерогенную структуру с участками фиброза, некроза и кистозных изменений. В некоторых гемангиомах кавернозные пространства 48 крупные и широко открытые, в других – узкие и сжатые, в виде каналов [316]. Микроскопически ткань гемангиомы представляет собой множественные кавернозные сосудистые каналы (различных размеров и формы), стенки которых состоят из фиброзных стромальных перегородок, выстланных одним слоем уплощенных эндотелиальных клеток без признаков цитологической атипии или митотической активности. Могут присутствовать зоны склероза (иногда – весьма обширные), а также тромбированные полости [200]. При увеличении размеров гемангиом в их структуре могут наблюдаться различной степени выраженности тромбоз, внутренние кровоизлияния, фиброз, кальцинация или миксоматозные изменения. Описаны наблюдения значительного (до 8 раз) увеличения объема гемангиом от исходного уровня [316]. В подобных случаях (менее 1 % наблюдений) может потребоваться хирургическая резекция (возможные варианты – пункционное склерозирование, артериальная или локальная ферромагнитная эмболизация) [10, 11, 34, 316]. При УЗТ небольшие (до 3,0 см) гемангиомы выглядят как однородные гиперэхогенные образования с четкими контурами. В ряде случаев эхогенность гемангиом может быть снижена, а контуры выглядеть размыто. В некоторых гемангиомах может отчетливо визуализироваться псевдокапсула в виде гипоэхогенного ободка [422], что затрудняет их дифференциальную диагностику с метастазами. внутривенное В неоднозначных контрастирование случаях целесообразно специальными применять эхоконтрастными препаратами [74], которые, к сожалению, в Российской Федерации в настоящее время практически не используются. При РКТ гемангиомы выглядят как округлые образования пониженной плотности с четкими, ровными или волнистыми контурами. Без внутривенного контрастирования дифференциальная диагностика с другими очаговыми новообразованиями печени практически невозможна [20, 23]. Однако при внутривенном контрастировании можно обнаружить очень характерные для гемангиом признаки [355]: 49 1. Одномоментное «усиление» всего объема опухоли без последующего «вымывания» (характерно для гемангиом менее 1,5 см) 2. Периферическое «глыбчатое центропетальным усиление» контрастированием всего с дальнейшим массива опухоли (возможно в гемангиомах любых размеров) 3. Периферическое «глыбчатое усиление» с неполным центропетальным контрастированием (отсутствие контрастирования центрального рубца, характерно для крупных гемангиом размером более 5,0 см). При МРТ гемангиомы, как правило, однородно гипоинтенсивны в Т1 и однородно гиперинтенсивны в Т2 (но в меньшей степени, чем кисты). Так же, как и при РКТ, контуры их четкие, ровные или волнистые [190, 355]. Характер контрастирования гемангиом при использования стандартных экстрацеллюлярных препаратов идентичен таковому при РКТ. Однако в случае применения «усиления» гепатотропных гемангиом гепатоспецифическую во фазу контрастирующих время остается венозной ниже агентов фазы интенсивность снижается окружающей и в печеночной паренхимы [424]. Другими словами, пролонгированное «усиление» гемангиом отсутствует. Эти факты могут затруднять распознавание некоторых (high-flow) гемангиом, гиперваскулярных метастазов и гепатоцеллюлярного рака, что, разумеется, необходимо учитывать в дифференциальной диагностике очаговых образований в печени [357, 424]. При диффузионно-взвешенной МРТ гемангиомы обычно отображаются в виде гиперинтенсивных очагов при различных значениях b-value (в частности, 50; 400; 800), в то время как на ИКД-картах интенсивность их отображения может быть различной, по некоторым данным, от высоко- до низкоинтенсивной [144, 428]. Можно подчеркнуть, что знание упомянутых особенностей их отображения при ДВ-МРТ может быть весьма полезным при распознавании характера мелких очагов в печени. Точность МРТ в диагностике гемангиом по 50 данным литературы достигает 94-100% [190]. Говоря о диагностике и дифференциальной диагностике гемангиом, следует упомянуть о высокой информативности радионуклидного метода с использованием меченых эритроцитов. С помощью данного метода возможно уверенное распознавание (в зависимости от их локализации в печени) гемангиом от 1-2,5см в диаметре [42, 43]. Применение тонкоигольной биопсии для диагностики гемангиом в настоящее время считается нерациональным. Фокальная узловая гиперплазия (ФУГ) ФУГ считается вторым (после гемангиом) наиболее распространенным доброкачественным новообразованием печени, встречающимся у 0,9-5% населения. В подавляющем большинстве случаев опухоль выявляется у женщин репродуктивного возраста и лишь в 10-20% случаев - у мужчин [190, 355, 383]. У 5-20% пациентов ФУГ может сочетаться с кистами и гемангиомами [190, 355, 383]. Множественные ФУГ выявляются у 10-20% пациентов [383]. Согласно Классификации опухолей печени и внутрипеченочных желчных протоков ВОЗ (Лион, 2010) ФУГ (по сути, не являясь опухолью) включена в группу доброкачественных гепатоцеллюлярных опухолей эпителиальной природы. Патогенез ФУГ не вполне ясен [157, 291, 294, 327, 446]. В качестве возможного механизма развития рассматривают гиперпластический ответ печеночной паренхимы на предсуществующую сосудистую мальформацию [446]. В настоящий момент мнения авторов расходятся в вопросе влияния гормональных препаратов на формирование и рост ФУГ. Есть данные как за [201, 266], так и против [293] такой возможности. Во время беременности размеры ФУГ остаются стабильными и не влияют на вынашивание и роды [294]. ФУГ не склонна к кровоизлияниям и не имеет злокачественного потенциала [197, 355, 383, 397]. 51 Обычно опухоль диагностических является исследованиях. случайной Узлы находкой малых при размеров, различных как правило, бессимптомны. Крупные опухоли могут вызывать абдоминальные боли, обусловленные растяжением капсулы Глиссона или местным воздействием на прилежащие органы или сосудистые структуры [95, 304, 398]. Морфологически ФУГ делится на два типа: классический (80%) и неклассический (20%). В последнем выделяют три подтипа: 1) телеангиоэктатический 2) с цитологической атипией 3) смешанный, гиперпластический и аденоматозный. Последний подтип встречается крайне редко, примерно в 2 % наблюдений. Классический тип ФУГ характеризуется узловой трансформацией печеночной архитектоники, сосудистой мальформацией и пролиферацией желчных протоков. В ФУГ неклассического типа отсутствует один из первых двух признаков [317]. Следует отметить, что телеангиоэктатический вариант, ассоциированный с синдромом множественных ФУГ, с 2005 г. рассматривают как вариант аденомы печени (т.н. T-FNH вариант) [280, 336]. Макроскопически ФУГ представляет собой четко отграниченное не инкапсулированное узловое образование желто-коричневого цвета, дольчатой структуры c радиально расположенными внутренними фиброзными перегородками, отходящими от центрального рубца (при его наличии) [136, 140, 444]. Микроскопически опухоль представлена всеми типами клеток, которые характеры для нормальной паренхимы печени, но с изменением их структурной организации. Аномально расположенные гепатоциты обычно содержат повышенное количество гликогена и триглицеридов. Также в опухоли присутствуют пролиферирующие желчные протоки, не связанные с протоками окружающей паренхимы, фиброзная строма и клетки Купфера [197, 355, 383, 397]. 52 В 45,4% - 70% случаев в ФУГ выявляется центральный рубец звездчатой формы, но в отличие от фиброламеллярной карциномы он не является истинным и состоит из скопления мальформированных толстостенных кровеносных сосудов различного калибра, включений жира, гликогена и желчных протоков. Более одного рубца в ФУГ встречается в 3,6% случаев, в 51% рубец и вовсе может отсутствовать [188, 317, 383, 400]. Кровоснабжение опухоли осуществляется гипертрофированной питающей артерией. Проходя от периферии к центру образования она сначала делится в области рубца на конечные ветви, которые затем направляются в толще фиброзных септ от центра к периферии. Ветви воротной вены и центральные вены в опухоли отсутствуют [86]. Отток крови осуществляется через синусоиды в печенечные и центральные вены печени [157]. В 1-2% в ФУГ могут встречаться кальцинаты [96]. Лучевая диагностика. При нативной УЗТ ФУГ в большинстве случаев визуализируются с трудом, отображаясь в виде участка округлой формы с четкими контурами, изоэхогенной или незначительно гипо- или гиперэхогенной структуры. Однако появление эхоконтрастных препаратов второго поколения значительно расширило возможности метода, позволяя дифференцировать различные типы опухолей, учитывая их характер васкуляризации, что, как известно, имеет фундаментальное значение в дифференциальной диагностике очагового поражения печени [91, 106, 113, 122, 319, 351, 453]. После введения контрастного препарата в артериальную фазу в 85—97,7% случаев ФУГ гомогенно усиливается. Повышенная васкуляризация опухоли в сочетании с характерным рисунком «колеса со спицами» является патогномоничным признаком ФУГ (71,4%), при этом частота обнаружения «питающей» артерии опухоли увеличивается до 98%. В портальную и паренхиматозную гиперэхогенной фазы ФУГ (77—95,4%). становится Сохранение изоэхогенной усиления в или слегка портальную и 53 паренхиматозную фазы нехарактерно для гепатоцеллюлярного рака и аденом, поэтому этот признак является ключевым в дифференциальной диагностике. Центральный рубец остается гипоэхогенным в артериальную и портальную фазы. Чувствительность и специфичность УЗИ с применением внутривенного контрастирования в диагностике ФУГ достигают 83 и 98% соответственно [36, 123, 434, 442]. При РКТ в нативную фазу исследования ФУГ представляет собой достаточно гомогенное гипо- или изоденсное образование. В трети наблюдений в центральных отделах опухоли визуализируется отграниченный гиподенсный рубец [292, 394]. Благодаря выраженному артериальному кровоснабжению ФУГ интенсивно накапливает контрастное вещество в артериальную фазу исследования, становясь гиперденсной по сравнению с окружающей паренхимой [292]. Контрастирование узла происходит равномерно, за исключением центрального рубца и фиброзных септ (в тех случаях, когда они присутствуют в опухоли). В портальную фазу контрастирование опухоли уменьшается, и она становится практически изоденсной. В отсроченную фазу отмечается усиление центрального рубца [222]. Редко в паренхиматозную или отсроченную фазу вокруг опухоли может определяться усиление в виде псевдокапсулы [304], являющееся отображением компрессии окружающей паренхимы и периопухолевых сосудов [188]. При нативной МРТ ФУГ чаще всего не дифференцируется от окружающей паренхимы. В Т1 опухоль изо- или слегка гипоинтенсивна, в Т2 — изо- или слегка гиперинтенсивна. Центральный рубец, который определяют при МРТ в 50— 75% наблюдений, имеет пониженную интенсивность в Т1 и повышенную в Т2 (что является следствием наличия сосудистых каналов и желчных протоков) [295]. Характер контрастирования ФУГ при МРТ не отличается от такового при РКТ. Однако в некоторых ФУГ могут встречаться несколько атипичных особенностей, значительно затрудняющих их распознавание. В частности, 54 отдельные узлы с выраженной псевдокапсулой могут быть гиперинтенсивны в Т2, иметь гипоинтенсивный в Т2 центральный рубец и негомогенно контрастироваться в артериальную фазу. В этих случаях возможно применение специальных гепатотропных контрастных препаратов, обладающих способностью аккумулироваться в деформированных гепатоцитах и аномально дренирующих желчных ходах опухоли, сохраняя длительное (до 20 мин) контрастирование ее тканей, свидетельствующее о гепатоцеллюлярной природе образования [125], повышая точность диагностики ФУГ до 97,1–100% [350]. Чувствительность и специфичность МРТ с использованием экстрацеллюлярных контрастных препаратов составляют 70 и 98% соответственно [98]. В современной литературе данные об использовании ПЭТ/КТ в диагностике ФУГ представлены лишь единичными наблюдениями, демонстрирующими небольшое усиление метаболизмы глюкозы в некоторых узловых образованиях [51, 252]. Гепатоцеллюлярная аденома (ГЦА) Гепетоцеллюлярная аденома считается редко встречающейся доброкачественной опухолью, которая в большинстве случаев выявляется у женщин детородного возраста. Этиология ГЦА и механизмы ее злокачественной трансформации остаются неизвестными. Однако существуют предположения о влиянии на развитие и рост опухоли пероральных контрацептивов, экзогенных андрогенов, беременности и дисбаланса эндогенных половых гормонов. У пациентов с гликогенозом I типа чаще других выявляются множественные аденомы, склонные к озлокачествлению [139, 145, 170, 220, 283, 312, 423]. Течение ГЦА (равно как и ФУГ) в большинстве случаев бессимптомное [350]. Тем не менее, абдоминальные боли и внутриопухолевые кровотечения встречаются приблизительно в 29% случаев [99]. При размерах опухоли от 5 см и более или субкапсулярным ее расположении угроза возможного кровотечения увеличивается [65, 125]. 55 Макроскопически ГЦА представляет собой хорошо отграниченное солитарное образование, в ряде случаев – с кровоизлияниями и некрозом. Микроскопически ГЦА состоит из пролиферирующих плеоморфных гепатоцитов, разделенных расширенными синусоидами, между которыми отсутствуют желчные протоки, портальные тракты и центральные вены [189]. Внутриопухолевые гепатоциты обычно имеют повышенное содержание гликогена, что позволяет предположить тесную взаимосвязь между развитием опухоли и гликогенозом (болезнью Гирке) [347, 369]. Купферовские клетки в ГЦА выявляют в небольших количествах, функция которых значительно ограничена. Ключевая гистологическая особенность ГЦА – отсутствие желчных протоков, что позволяет отличать ее от ФУГ [189]. В некоторых случаях у пациентов выявляются множественные аденомы. Термин «аденоматоз печени» был предложен Flejou J. F. и соавторами в 1985 г., и употребляется в случае выявления 10 и более аденом у пациентов, не имеющих известных факторов риска [145]. Аденоматоз печени является самостоятельным заболеванием, хотя гистологическая картина таких аденом сходна с проявлением типичных ГЦА [69, 354, 423]. Будучи прогрессирующим заболеванием, аденоматоз печени зачастую приводит к нарушению функции печени, геморрагиям и, возможно, злокачественной трансформации [170]. Другие авторы предполагают, что аденомы печени и аденоматоз печени – разные проявления одного и того же заболевания [189]. При УЗТ ГЦА обычно выглядит как солитарное гетерогенное образование с четкими контурами различной степени эхогенности: 20-40% аденом представляются гипоэхогенными, 30% - гипоэхогенными, что обусловлено наличием жировых включений в тканях опухоли [168, 296]. При использовании ЦДК в ряде случаев выявляются периферические перитуморальные и внутриопухолевые сосуды. При РКТ в типичных (неосложненных) случаях, ГЦА визуализируется в виде четко очерченного узлового образования, обычно изоплотного в нативную фазу, 56 быстро и однородно «усиливающегося» в артериальную фазу и также быстро «вымывающегося» до исходного состояния в венозную и отсроченную фазы исследования, напоминая, тем самым, ФУГ. По данным литературы, никаких достоверных различий между плотностью ГЦА и ФУГ в нативную фазу не существует (56,3 ± 7,8 Н и 51,2 ± 5,9 Н соответственно). Однако уже в артериальную фазу исследования выявляются статистически значимые различия между степенью контрастирования опухолей тканей (80,1 ± 10,5 Н против 117,9 ± 15,1 Н). В венозную фазу различия между степенью повышения плотности в опухолях нивелируется [371]. МРТ является важным диагностическим инструментом в дифференциальной диагностике ГЦА. При нативном исследовании в Т1 интенсивность МР-сигнала ГЦА вариабельна (гипо-, изо- или геперинтенсивна), в Т2 в 47-74% случаев опухоль выглядит несколько гиперинтенсивной [163]. МРТ-картина b-Catenin– мутированной и других неклассифицированных ГЦА не имеет специфических признаков. Структура опухоли может быть гомогенной или гетерогенной в зависимости от наличия геморрагических и/или некротических участков [63, 218]. При внутривенном контрастировании обычно наблюдается интенсивное «усиление» опухоли в артериальную фазу, которое сохраняется в венозную и отсроченную фазы (чувствительность 85, специфичность 87 %) [263, 273]. В последние годы гепатоспецифические использование уточненной МР-контрастные которых гепатоцеллюлярной для и позволяет диагностики препараты (типа различать очаговые негепатоцеллюлярной дифференциально-диагностический ГЦА признак – применяют Gd-EOB-DTPA), образования природы. Ключевой отсутствие накопления контрастного препарата в очагах, не содержащих нормально функционирующие гепатоциты. Точные механизмы поглощения гепатотропных препаратов гепатоцитами в ГЦА не вполне ясны, но, ввиду отсутствия в опухоли желчных ходов, экскреция в желчную систему опухоли невозможна, что может объяснять 57 ее гипоинтенсивность в гепатоспецифическую фазу, значительно увеличивая чувствительность (91,6%) и специфичность (100%) метода [94, 350, 384]. В то же время следует отметить, что различить доброкачественные и хорошо дифференцированные злокачественные гепатоцеллюлярные образования с помощью гепатотропных контрастных препаратов невозможно [62, 375]. Значение ПЭТ/КТ в диагностике ГЦА еще предстоит изучить, однако в публикациях нам встретились неоднократные упоминания о ложно-позитивных результатах исследований с использованием 18FDG [84, 419]. Морфологическая классификация опухолей печени В настоящее время универсальной классификации опухолей не существует, поскольку имеется ряд спорных проблем, связанных с опухолевым гистогенезом, происхождением ряда нормальных клеток и тканевых структур, которые могут быть их источниками. Наиболее современной и широко используемой является классификация опухолей ВОЗ (Лион, 2010 г). Классификация опухолей печени ВОЗ (Лион, 2010) Эпителиальные опухоли: гепатоцеллюлярные Доброкачественные Гепатоцеллюлярная аденома Фокальная узловая гиперплазия Ассоциированные со злокачественностью и предзлокачественные образования Крупноклеточные изменения (прежде – «дисплазия») Мелкоклеточные изменения (прежде – «дисплазия») Диспластические узлы (Low grade и High grade) Злокачественные Гепатоцеллюлярная карцинома 58 Гепатоцеллюлярная карцинома (фиброламеллярный вариант) Гепатобластома, эпителиальный вариант Недифференцированная саркома Эпителиальные опухоли: билиарные Доброкачественные Перибилиарная железистая гамартома Микрокистозная аденома Билиарная аденофиброма Предзлокачественные образования Билиарная интраэпителиальная неоплазия, grade 3 (BillN-3) Внутрипротоковая папиллярная опухоль с низкой или промежуточной степенью внутриэпителиальной неоплазии Внутрипротоковая папиллярная опухоль с высокой степенью внутриэпителиальной неоплазии Муцинозная кистозная опухоль с низкой или промежуточной степенью внутриэпителиальной неоплазии Муцинозная кистозная опухоль с высокой степенью внутриэпителиальной неоплазии Злокачественные Внутрипеченочная холангиокарцинома Внутрипротоковая папиллярная опухоль с ассоциированной инвазивной карциномой Муцинозная кистозная опухоль с ассоциированной инвазивной карциномой Злокачественные опухоли смешанной природы или неопределенного происхождения Кальцифицирующая карционосаркома 59 Комбинированная гепатоцеллюлярная холангиокарцинома Гепатобластома смешанная эпителиально-мезенхимальная Гнездно-эпителиальная стромальная опухоль Мезенхимальные опухоли На наш взгляд, обновленная версия Международной классификации опухолей печени и внутрипеченочных желчных протоков (Лион, 2010) является рабочим инструментом, использование которой в практической и научной работе можно считать вполне оправданным. Подводя итоги анализа литературных данных можно отметить, что дифференциальная диагностика опухолей печени остается сложной и во многом еще нерешенной проблемой, требующей дальнейшего изучения. Увеличение количества различных диагностических методов и методик в совокупности с расширяющимся ассортиментом контрастных препаратов требует более глубокого осмысления получаемых результатов, систематизация и обобщение которых является актуальной задачей, способствующей нозологической стратегии лучевой диагностики опухолей печени. формированию 60 Глава 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ И МЕТОДИКА ПРОВЕДЕНИЯ НАСТОЯЩЕГО ИССЛЕДОВАНИЯ Оценка возможностей современных МРТ технологий в выявлении и дифференциальной диагностике опухолей печени проводилась на основе сопоставления результатов проспективного исследования 422 пациентов, проходивших обследование и лечение в ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» с 2011 по 2014 гг. В соответствии с задачами данной работы, мы сочли целесообразным разделить наш клинический материал на четыре группы наблюдений: пациенты с первичными злокачественными, метастатическими, доброкачественными опухолями и неопухолевым поражением печени (в нашей работе мы использовали обновленную версию Международной классификации опухолей печени и внутрипеченочных желчных протоков - Лион, 2010). Распределение больных в зависимости от морфологического типа опухоли представлено в табл. 1. Таблица 1. Морфологические типы опухолевого поражения Группа № п/п Морфологический N=422 % тип новообразования I ГЦК 181 42,9 Первичные ВПХ 8 1,9 злокачественные ГЦК+ХЦК 5 1,2 опухоли ПЗМО 2 0,4 196 46,4 (эпителиоидная гемангио- эндотелиома, саркома) Всего 61 II КРР 29 7,0 Метастатические рак почки 6 1,4 опухоли РМЖ 12 2,8 меланома 5 1,1 нейроэндокринные опухоли 7 1,7 ХЦК 6 1,4 ГЦК 14 3,3 гемангиоэндотелиома 1 0,25 лейомиосаркома надпочечника 1 0,25 рак пищевода 1 0,25 забрюшинная липосаркома 1 0,25 83 19,7 Всего III ФУГ 65 15,4 Доброкачественные ГЦА 10 2,3 новообразования ПЕКома (ангиомиолипома) 3 0,8 Гемангиома 26 6,2 104 24,7 Всего IV Цирроз 29 6,9 Неопухолевое Сливной фиброз 2 0,5 поражение печени Жировая дистрофия 3 0,7 Абсцесс 2 0,4 Альвеококк 1 0,2 Киста 2 0,5 Всего 39 9,2 Итого 422 100 Как видно из табл. 1, злокачественное поражение печени было выявлено у 279 из 422 человек (66,1%), доброкачественные образования – у 104 из 422 (24,7%), 62 при этом среди первичных злокачественных опухолей преобладала ГЦК (42,9%), в группе с вторичным поражением – метастазы колоректального рака (7,0%), а среди доброкачественных – ФУГ (15,4%). Неопухолевые (опухолеподобные) заболевания печени выявлены в 39 из 422 случаев (9,2%). Варианты подтверждения диагноза пациентов с очаговым поражением печени представлены в табл. 2. Таблица 2. Варианты верификации диагноза у пациентов с очаговым поражением печени Метод верификации I группа N=196 Послеоперационная % II группа III группа IV группа N=83 N=104 N=39 % % % 16 8,2 27 32,5 13 12,5 2 5,1 158 80,6 50 60,2 49 47,1 7 17,9 22 11,2 6 7,3 42 40,4 30 77 гистология Пункционная биопсия Отсутствие верификации Как видно из табл. 2, морфологические исследования (согласно традиционному подходу) были выполнены у 322 из 422 человек, у 100 из 422 человек, наши предположения были подтверждены дальнейшими наблюдениями за пациентами. Отсутствие цитобиопсии у выше упомянутых 100 пациентов объяснялось уверенным заключением о доброкачественном характере выявленных внутрипеченочных новообразований. У 34 из 39 пациентов IV группы (у которых по данным УЗТ не исключалось диффузное опухолевое поражение печени), на МРТ были выявлены цирроз, сливной фиброз и жировая дистрофия. С учетом фоновой патологии, контрольные исследования в этой группе выполнялись в течение последующих 3-24 мес. При этом у 3 больных на 63 фоне цирроза в процессе наблюдения были выявлены ГЦК малых размеров (около 1,0 см). Пол и возраст наших пациентов соответствовали общеизвестным среднестатистическим показателям (табл. 3). Таблица 3. Распределение больных по полу и возрасту Группа № п/п Возраст Мужчины N=151 Женщины % N=45 % I 16- 30 лет 4 2,6 2 4,5 Первичные 31-40 лет 7 4,6 4 8,9 41-50 лет 14 9,3 4 8,9 51-60 лет 56 37,1 14 31,1 61-70 лет 61 40,4 20 44,4 71-87 лет 9 6 1 2,2 злокачественные опухоли Группа № п/п Возраст мужчины N=37 Женщины % N=46 % II 16-30 лет 4 10,8 2 4,3 Метастатические 31-40 лет 2 5,4 5 10,9 опухоли 41-50 лет 4 10,8 5 10,9 51-60 лет 11 29,8 13 28,3 61-70 лет 12 32,4 14 30,4 71-87 лет 4 10,8 7 15,2 64 Группа № п/п Возраст мужчины N=15 Женщины % N=89 % 16-30 лет 2 13,3 8 9 Доброкачественные 31-40 лет 5 33,4 36 40,4 новообразования 41-50 лет 3 20 24 27 51-60 лет 2 13,3 15 16,8 61-70 лет 3 20 6 6,8 71-87 лет 0 0 0 0 III Группа № п/п Возраст мужчины N=26 Женщины % N=13 % IV 16-30 лет 0 0 0 0 Неопухолевое 31-40 лет 3 11,5 3 23 41-50 лет 4 15,4 5 38,5 51-60 лет 10 38,5 4 30,8 61-70 лет 7 26,9 1 7,7 71-87 лет 2 7,7 0 0 поражение печени Как видно из табл.3, возраст пациентов, вошедших в наше исследование, составлял от 16 до 87 лет (медиана 51 год). Основной контингент больных с первичными злокачественными опухолями печени, равно как и ее метастатическим поражением, составляли пожилые люди в возрасте от 61 до 70 лет, в то время как доброкачественные новообразования чаще встречались у лиц среднего возраста (от 31 до 40 лет). Диффузные заболевания печени наблюдались преимущественно у пациентов 51 - 60 лет. 65 Среди пациентов с первичными злокачественными опухолями печени преобладали мужчины (3:1), а с доброкачественными новообразованиями женщины (6:1). В целом, общее количество мужчин незначительно преобладало над количеством женщин (229 против 193). Клинические симптомы поражения печени представлены в табл. 4. Таблица 4. Клинические симптомы, выявляемые при поражении печени. I II III IV (n =196) (n =83) (n =104) (n =39) абс Боли в правом 112 Абс % абс % абс % % 57,1 18 21,7 4 3,9 24 61,5 89 45,4 23 27,7 2 1,95 13 33,3 массы 65 33,2 44 53,1 1 0,9 4 10,2 Желтуха 36 18,4 6 7,2 0 0 6 15,4 Лихорадка 11 5,6 5 6 1 0,9 1 2,6 13,8 14 16,9 2 1,95 9 23,1 4,6 6 7,2 94 90,4 0 0 подреберье Слабость Потеря тела Диспептические 27 явления Отсутствие 9 жалоб Как видно из табл.4, основными жалобами у пациентов с первичными злокачественными опухолями печени являлись боли в правом подреберье (112 из 196 - 57,1%) и слабость (89 из 196 - 45,4%), в то время как у пациентов с метастатическим поражением печени – потеря массы тела (44 из 83 – 53,1%) и слабость (23 из 83 - 27,7%). Подавляющая часть пациентов с 66 доброкачественными новообразованиями печени (94 из 104 - 90,4%) жалоб не предъявляла. Как известно, лбораторная диагностика опухолевого поражения печени основана, прежде всего, на выявлении опухолевых маркеров, а также оценке биохимических и гематологических показателей крови. Однако различные патологические состояния способны приводить к сходным клиническим и лабораторным изменениям. АФП является онкофетальным гликопротеином, нормальный уровень которого в сыворотке крови взрослых составляет от 0 до 5 нг/мл. При развитии рака активация онкогенов, являющихся по сути заблокированными в норме эмбриональными генами, приводит к продукции эмбриональных форм ферментов, которые обеспечивают аутокринную регуляцию роста и пролиферацию клеток. Примером действия такого механизма является экспрессия АФП раковыми клетками [120]. При этом интенсивнее всего АФП продуцируют клетки ГЦК, гепатобластомы и эмбрионально-клеточных опухолей [77, 323, 326, 346]. В нашем исследовании у пациентов I группы уровень АФП был оценен у 175 из 196 пациентов (89,3%), при этом наиболее выраженное повышение наблюдалось у больных ГЦК (оценено 172 из 181 пациентов - 95%) (рис.1): 25 из 181 (13,8%) 39 из 181 (21,5%) 9 из 181 (5%) 53 из 181 (29,3%) 55 из 181 (30,4%) Рисунок 1. Значения уровня АФП у больных ГЦК. 67 Повышение уровня АФП до 200 нг/мл наблюдалось также у одного пациента с ВПХ и у двух – со смешанным фенотипом опухоли. Таким образом, диагностически значимыми (более 400 нг/мл) оказались результаты лишь у 25 из 181 (13,8%) пациентов, что еще раз подтверждает литературные данные [26]. Во II и III группах оценка уровня АФП была выполнена лишь у четверти больных. Каких-либо значимых отклонений от референтных значений выявлено не было, за исключением одной пациентки с ФГУ (в последующем прооперированной), у которой было отмечено повышение АФП до 14369 нг/мл, обусловленное выявленой в дальнейшем гепатоцеллюлярной карциномой яичников. В IV группе показатели АФП отслежены у 30 из 39 пациентов. Повышение АФП до 150 нг/мл было зафиксировано у 6 пациентов с циррозом. В данном случае увеличение АФП было, вероятно, обусловлено нарушением клеточноматриксных взаимодействий гепатоцитов вследствие усиления фиброзообразования тканей печени [1]. В тоже время в современной литературе имеются данные о прямой корреляции между степенью фиброза печени, уровнем АФП и формированием ГЦК [121, 165, 242], что и было подтверждено нашими наблюдениями: у 3 пациентов IV группы, страдающих диффузными заболеваниями печени (с повышенными значениями АФП) спустя несколько месяцев были выявлены ГЦК малых размеров. Поэтому, по нашему мнению, именно у этой категории пациентов оценка уровня АФП может являться важной составляющей скринига ранней диагностики первичного рака печени. Как уже упоминалось ранее, СА 19-9 представляет собой высокомолекулярный гликопротеин, в норме синтезирующийся поджелудочной железой и печенью плода. Увеличение референтных значений может наблюдатсься при опухолях поджелудочной железы, желчного пузыря, печени (ВПХ), желудка, молочной железы, яичников, а также при ряде 68 неонкологических заболеваний - гепатите, циррозе, холецистите, ЖКБ [41, 227]. Исследования этого маркера у наших пациентов выполнялось лишь в отдельных случаях. При этом подъем показателей от 37 до 219 МЕ/мл наблюдался в следующих ситуациях: у 7 пациентов с ВПХ, у 2 - с комбинированным раком, у одного - с ГЦК, у 7 - с метастазами и у 2 - с циррозом без выявленной первичной опухоли. Изменения биохимических показателей крови коррелировали, как правило, со степенью нарушения наших пациентов функции печени и не являлись специфичными для каких-либо типов опухолевого поражения. Как известно, основными маркерами цитолиза гепатоцитов считаются трансаминаны (АлАт и АсАт) и билирубин; холестаза – прямой билирубин и щелочная фосфотаза; печеночно-клеточной недостаточности – альбумин. Тромбоцитопения, приобретенная при циррозе, является следствием нарушения адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов из-за метаболических нарушений и секвестрации тромбоцитов в портальной системе. В I группе наблюдений, среди которых преобладали пациенты с ГЦК (181 из 196-92,3%), изменения биохимических и гематологических показателей были наиболее выраженными. Повышение уровня трансаминаз наблюдалось у 130 из 181 больных (71,8%), повышение билирубина – у 21 из 181 (11,6%), снижение тромбоцитов – у 62 из 181 (34,2%). Во II и III группах наблюдений (у пациентов с метастазами и первичными доброкачественными опухолями печени) существенных отклонений от референтных значений не отмечено. В IV группе пациентов биохимические анализировались (ввиду и гематологические отсутствия опухолевой показатели патологии нами не пациенты продолжали наблюдение и лечение в других клиниках). Как известно, любое хроническое поражение печени повышает риск развития опухоли. Особенно это касается пациентов с цирротической трансформацией печени на фоне хронических вирусных гепатитов. Наличие различной фоновой патологии у больных с первичными опухолями печени представлено на рис.2, 3. 69 52% 66,8% 3% Рисунок 2. Сочетание хронических заболеваний и первичного рака печени. Как видно из рис.2, на момент обнаружения первичной злокачественной опухоли у 102 из 196 пациентов (52%) были выявлены вирусные гепатиты, более чем у половины пациентов (131 из 196 - 66,8%) определялся цирроз, при этом его ассоциация с вирусной инфекцией была выявлена в 92 из 131 случаев (70,2%). У 39 из 131 пациентов (29,8%) с циррозом вирусные гепатиты не определялись, а у 10 из 196 пациентов (5,1%) наличие вирусной инфекции не сочеталось с цирротической трансформацией. 59,8% N=102 37,2% 1% 1% 1% Рисунок 3. Типы вирусных гепатитов, выявляемых у пациентов с первичными злокачественными опухолями печени. Как видно из рис.3, среди вирусных гепатитов преобладал ВГС - 61 из 102 больных (59,8%), ВГВ был выявлен у 38 из 102 (37,3%), смешанные формы – у 3 70 из 102 (2,9%). Методы комплексной диагностики очаговых образований печени у соответствующих пациентов представлены в табл.5. Таблица 5. Методы комплексной диагностики опухолевого поражения печени I II III IV (n =196) (n =83) (n =104) (n =39) абс УЗТ (без в/в контрас- % абс % абс % абс % 196 100 83 100 104 100 39 100 196 100 83 100 104 100 39 100 106 54,1 51 61,4 44 42,3 4 10,2 36 18,4 17 20,5 8 7,7 6 15,4 4 2 1 1,2 1 1 0 0 тирования) МРТ с в/в контрастированием (гепатотропный препарат) + ДВ-МРТ МРТ с в/в контрастированием (экстрацеллюлярный препарат) РКТ с в/в контрастированием ПЭТ 18F- дезоксиглюкоза фтор + 18 F-холин. Как видно из табл.5, МРТ с внутривенным контрастированием гепатотропным препаратом гадоксетовой кислоты в сочетании с методикой 71 ДВ-МРТ была выполнена всем 422 пациентам (100%), у которых по данным УЗТ предполагалось наличие опухолевого поражения печени. Для сравнительной оценки возможностей различных контрастирующих агентов, 205 из 422 пациентам (48,6%) выполнена МРТ с использованием стандартных экстрацеллюларных контрастных препаратов, 67 из 422 пациентов (15,9%) - РКТ с неионными РКП. УЗТ брюшной полости проводилась всем пациентам на аппарате «Sonolain Elegra» и «AcusonS2000» (Siemens) в режиме серой шкалы и импульсной допплерографии конвексным мультичастотным датчиком без применения методик внутривенного контрастирования. УЗТ исследования с внутривенным контрастированием нами не выполнялись из-за отсутствия (на момент набора материала) в России соответствующих эхоконтрастных препаратов. У 24 пациентов дополнительно использовалась методика акустической импульсноволновой эластометрии (SWV). РКТ брюшной полости было выполнена 67 пациентам с примененим методики 4-фазного внутривенного контрастирования. Исследования выполнялись на мультиспиральных компьютерных томографах «Somatom Emotion 6» и «Somatom Sensation 4» (Siemens). Сначала проводилось нативное (бесконтрастное) сканирование тощиной среза и индексом реконструкции равными 5 мм. Время задержки сканирования для получения артериальной фазы определялось с помощью методики тестового болюса и, как правило, составляло 25-35 сек. Венозная фаза выполнялась через в 80-90 сек, отсроченная – спустя 510 мин. В качестве контрастного вещества нами использовались неионные рентгеноконтрастные препараты Омнипак (йогексол) – GE, Ультравист (йопромид) – Bayer и Оптирей (йоверсол) - Mallinckrodt в концентрации 350 мг/мл, вводимые в локтевую вену с помощью автоматического инъектора «Medrad» в объеме 100 -150 мл со скоростью 2,0-3,0 мл/сек. 72 МРТ органов брюшной полости выполнялась на аппаратах «Magnetom Harmony» (1,0T), «Magnetom Avanto» (1,5T), «Magnetom Espree» (1,5T) и «Magnetom Skyra» (3,0 Т) (Siemens). В процессе нативного сканирования использовались стандартные Т1 и Т2 протоколы, а также ДВ-МРТ с 3 показателями «b-value» (50, 400 и 800), на основании которых строились карты истинного коэффициента диффузии (ИКД-карты). После завершения нативного исследования пациенту вводилось МРКС (в объеме, рекомендованным производителем) и сразу же выполнялась первая серия сканирования, соответствующая артериальной фазе. Для получения венозной фазы серия МР-срезов повторялась через 40-60 сек. Равновесная фаза оценивалась спустя 3 мин, а отсроченная – через 5, 10 и 20 мин (в зависимости от типа применяемого контрастного вещества). В нашем исследовании были использованы следующие контрастные препараты: 1. Омнискан (гадодиамид) – GE: стандартный экстрацеллюлярный препарат 2. Оптимарк (гадоверсетамид) – Mallinckrodt: стандартный экстрацеллюлярный препарат 3. Примовист (динатриевая гепатоспецифичный соль (гепатотропный) гадоксетовой препарат кислоты) гибридного – Bayer: действия, обеспечивающиий двухэтапное контрастирование печени. На I этапе - (в артериальную, венозную и равновесную фазы) препарат действовал аналогично хорошо известным и широко распространенным внеклеточным контрастным веществам. На II этапе - гадоксетовая кислота активно поглощалась гепатоцитами, что приводило к последовательному нарастанию интенсивности отображения паренхимы и усилению степени контрастности между тканью печени и негепатоцеллюлярными новообразованиями. Отсроченная (гепатоспецифическая) фаза оценивалась дважды: спустя 10 и 20 мин. В некоторых случаях (для улучшения восприятия топографического расположения опухоли) в протокол исследования включались Т1 и Т2 последовательности во фронтальной или сагиттальной плоскостях. В случае 73 выявления диффузных изменений печени, исследования дополнялись последовательностями in-phase и out-of-phase. После завершения исследования выполнялось построение графиков накопления и вымывания контрастного препарата в опухолевых очагах и печеночной паренхиме. Применяемый нами стандартный протокол МРТ-исследования печени представлен в табл.6 Таблица 6. Стандартный протокол МРТ-исследования печени Программа-последовательность Ориентация срезов Т2 TSE с задержкой дыхания или синхронизированное с Аксиальные дыхательным циклом. Т2 сверхбыстрое спиновое эхо HASTE с задержкой Коронарные дыхания или синхронизированное с дыхательным циклом Т1 сверхбыстрое градиентное эхо TurboFLASH с Аксиальные задержкой дыхания DWI (b=50с/мм2, 600с/мм2, 800с/мм2) с задержкой Аксиальные дыхания или синхронизацией с дыхательным циклом. Динамическое исследование: Т1 сверхбыстрое градиентное Аксиальные эхо TurboFLASH с задержкой дыхания: артериальная фаза (20-25 сек сразу после введения МРКС), портальная венозная фаза (40-60 сек после введения МРКС) и равновесная (120-160 сек после введения МРКС). Т1 сверхбыстрое градиентное эхо TurboFLASH с Коронарные градиентное эхо TurboFLASH с Аксиальные задержкой дыхания. Т1 сверхбыстрое задержкой дыхания на 10 и 20 минутах после введения МРКС. 74 С целью дифференциальной диагностики опухолевого поражения печени нами также был рассчитан истинный коэффициент диффузии опухоли (ИКД опухоли). Для уточнения функционального сотояния печени (помимо ИКД печени) мы использовали индекс контрастного усиления (ИКУ). ИКД = [ln(S1) – ln(S2)]/(b800 – b50) х10-3 мм2/сек, где S1 - интенсивность МРсигнала при b=50 и S2 - интенсивность МР-сигнала при b=800 [233]. Для рассчета индекса контрастного усиления (ИКУ) использовалась рекомендованная в литературе формула: ИКУ= SIpost/SIpre, где SIpost = SI печени в гсф/SI мышцы в гсф, SIpre = SI печени в нф/SI мышцы в нф [447]. ПЭТ/КТ исследования были выполнены на аппарате Biograph m CT (40) с применением 18F- дезоксиглюкозы-фтор и 18F-холина. В своем исследовании мы попытались отобразить возможности метода с использованием различных радиофармпрепаратов на примере немногочисленных пациентов, не претендуя на какие-либо статистически значимые результаты. 75 Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ПРИМЕНЕНИЯ МЕТОДИК ДВ-МРТ И ДИНАМИЧЕСКОЙ МРТ С РАЗЛИЧНЫМИ МРКВ У БОЛЬНЫХ С ОПУХОЛЯМИ И ОПУХОЛЕПОДОБНЫМИ ОБРАЗОВАНИЯМИ ПЕЧЕНИ 3.1. МРТ семиотика новообразований печени 3.1.1. Семиотика первичных злокачественных опухолей Использование современных МР-технологий в настоящее время позволяет по совокупности характерных семиотических признаков установить точный (на морфологическом уровне) диагноз, не прибегая к применению пункционной биопсии. При описании МРТ проявлений различных опухолей печени мы пользовались разработанным нами перечнем основных МРТ - симптомов, представленных в табл.7. Таблица 7. МРТ-симптомы первичного опухолевого поражения печени с применением гепатотропного контрастного препарата. ГЦК ВПХ ГЦК+ ХЦК Эпител. Саркома гемангио- из дендр. эндотели- клеток ома Количество: солитарные множественные Абс % n=181 Абс % n=8 Абс % n=5 Абс % n=1 Абс % n=1 46 25,4 7 87,5 2 40 - 1 100 110 60,8 0 0 3 60 1 100 - 76 диффузная инфильтрация Локализация: правая доля левая доля обе доли Размеры до 1 см 1-3 см более 3 см Контуры четкие нечеткие 25 13,8 1 12,5 - - - 117 64,6 2 25 2 40 - - 31 17,1 33 18,2 5 2,7 5 62,5 1 12,5 - 2 40 1 20 - - - 1 100 - 1 100 - 62 34,2 114 63 150 82,9 - 1 20 4 80 4 80 1 100 - - 1 100 1 100 1 100 8 100 6 75 10 5,5 21 11,6 121 66,8 60 33,2 11 6,1 1 12,5 1 12,5 - - - - 1 20 - - - - - 8 100 - 5 100 - 1 100 - 1 100 - Т1 гипо 143 77,9 8 100 4 80 1 100 1 100 Т1 изо 27 14,9 103 57 4 2,2 74 40,8 - 1 20 4 80 - - - 1 100 - 1 100 - - - ч/ч+ч/н ровные неровные Интенсивность Т1гипер Т2 гипер Т2 гипо Т2 изо 8 100 - 1 20 77 Структура Однородная Т1+Т2 Неоднородная Т1+Т2 Характер контрастирования 19 10,5 - - - - 162 88,9 8 100 5 100 1 100 1 100 177 97,8 8 100 5 100 1 100 1 100 4 2,2 - - - - - 6 75 1 20 1 100 - гетерогенный равномерный центропетальный непрерывный «ободок» в - 7 87,5 1 20 - - в 109 60,2 - 1 20 - - - 4 50 2 40 - - 4 2,2 6 75 2 40 1 100 - 177 97,8 3 37,5 3 60 1 100 1 100 108 60 8 100 5 100 1 100 1 100 73 40 - - - - 9 4,9 2 1,1 1 12,5 4 50 - - - - - 1 100 ранние фазы «ободок» поздние фазы периферическое «вымывание» нарастание интенсивности к ГСФ гипоинтенсивность в ГСФ гиперинтенсивность на ДВ-МРТ изоинтенсивность на ДВ-МРТ тромбоз воротн.вены расширение периф. желчных протоков 78 Как видно из табл.7, ГЦК в большинстве случаев были свойственны мультифокальноть поражения (110 из 181 - 60,8%) на фоне цирротической трансформации печени, преимущественная локализация опухоли в правой доле (117 из 181 – 64,6%), выраженное гетерогенное контрастирование в артериальную фазу (177 из 181 – 97,8%), симптом «ободка» в поздние фазы исследования (109 из 181 – 60,2%) и гипоинтенсивность в гепатоспецифическую фазу (177 из 181 – 97,8%). В то же время ВПХ чаще определялась в левой доле (5 из 8 – 62.5%), имела повышенную интенсивность в Т2 и пониженную в Т1 (8 из 8 – 100%). специфичным: Характер контрастирования опухоли был достаточно в артериальную фазу в периферических отделах опухоли определялся тонкий «ободок» с дальнейшим непрерывным центропетальным контрастированием (вполь до гепатоспецифической фазы). Тромбоз воротной вены был более характерен для ГЦК (9 из 181 - 4,9%), в то время как расширение периферических желчных протоков – для ВПХ (4 из 8 – 50%). Гиперинтенсивность на ДВ-МРТ в 100% случаев была свойственна всем первичным злокачественным опухолям, кроме ГЦР (108 из 181 – 60%). Интенсивность отображения первичных злокачественных опухолей печени на ИКД картах была, как правило, смешанной. У комбинированных форм первичного рака отмечалось наличие признаков, характерных как для ГЦК, так и для ВПХ. В качестве примеров приводим следующие наблюдения (рис.4-9). У больного К. 44 лет с циррозом (в исходе ВГС) по данным УЗТ была заподозрена опухоль правой доли печени. С целью дообследования выполнена МРТ и пункционная биопсия, по результатам которой подтверждена ГЦК. 79 а б в г д е ж з и ДВ-МРТ b=0 ИКД 80 к ИКД опухоли = 0,62х10-3 мм2/сек, ИКД печени = 0,75х10-3 мм2/сек, ИКУпечени = 1,8 Рис 4. Аксиальные МР-томограммы б-го К. 44 лет. ГЦК на фоне цирроза. Внутривенное контрастирование с препаратом гадоксетовой кислоты. В правой доле печени определяется опухоль округлой формы 5х3,5 см, изоинтенсивная в Т2 (а), Т1 (б), на ИКД-карте (з) и на ДВ-МРТ (и) при всех значениях b - белые стрелки. В артериальную фазу (в) определяется диффузное гетерогенное «усиление» всего массива опухоли (голубая стрелка). Во вторую равновесную (е) и гепатоспецифическую (ж) фазы по периферии опухоли визуализируется гиперинтенсивный «ободок», отображающий псевдокапсулу опухоли (красные стрелки). В области биопсии определяется гематома, гиперинтенсивная в Т1 (б) и на ДВ-МРТ (и) – желтые стрелки. На графике (к) отмечается единсивенный пик контрастирования опухоли в артериальную фазу и максимальный пик контрастирования печени в ГСФ-1. Таким образом выявить ГЦК без внутривенного контрастирования не удалось даже с использованием ДВ-МРТ. В то же время характерные симптомы контрастирования позволили безошибочно диагностировать характер опухолевого процесса. У больного П. 70 лет при плановом обследовании по месту жительства было выявлено новообразование правой доли печени. С целью дообследования выполнены УЗТ, АГ, МРТ, ПЭТ/КТ. После оперативного вмешательства при 81 гистологическом соответствует исследовании установлено, умереннодифференцированной что ГЦК, более более мелкий узел крупный низкодифференцированной ГЦК. Признаков цирроза печени не выявлено. а б в г д е ж з ИКД опухоли = 0,62х10-3 мм2/сек, ИКД печени = 0,75х10-3 мм2/сек, ИКУпечени = 1,8 и к л – 82 м н о Рисунок 5. Комплексное обследование (МРТ, АГ, УЗТ, ПЭТ/КТ) б-го П. 70 лет. ГЦК (два смежных узла разной степени дифференцировки). Внутривенное контрастирование при МРТ с гадодиамидом и с препаратом гадоксетовой кислоты, при АГ – с йогексолом. ПЭТ/КТ - с 18F-дезоксиглюкозой -фтор и 18F-холином. На МР-томограммах в правой доле печени определяется опухоль, состоящая из 2 узлов с частично четкими, частично нечеткими контурами общим размером 4,0х3,0 см, гипоинтенсивная в Т1 (а), гиперинтенсивная в Т2 (д) и ДВ-МРТ (е) при всех значениях b. При внутривенном контрастировании гадоксетовой кислотой в ранние фазы (б-г), отмечается диффузное гетерогенное «усиление» обоих опухолевых контрастируется узлов, более причем умереннодифференцированная интенсивно (зеленая стрелка), ГЦК чем низкодифференцированная (красная стрелка). В гепатоцитарную фазу (ж) оба узла становятся гипоинтенсивными, однако, интенсивность низкодифференцированного узла представляется более низкой (красная стрелка). Два пика контрастирования печени (в ВФ и ГСФ-2) соответствуют ее неизмененой структуре (з). При УЗТ в b-режиме (и) оба узла являются практически изоэхогенными. В режиме энергетической допплерографии в мелком узле отмечается более выраженный кровоток (к). При АГ (л) в артериальную фазу определяется гиперваскулярный опухолевый узел с интенсивным неравномерным контрастированием, более выраженным в медиальных отделах (зеленая стрелка). ПЭТ/КТ: ПЭТ с 18F-дезоксиглюкозой - 83 фтор (м) – опухолевые узлы не визуализируются. ПЭТ с 18F-холином (н) отчетливо виден только один маленький умеренодифференцированный узел ГЦК (зеленая стрелка). Совмещенная ПЭТ/КТ с 18F-холином (о) – картина прежняя. Таким образом, умереннодифференцированный компонент ГЦК на всех представленных изображениях (кроме ПЭТ/КТ) отображался значительно интенсивнее за счет более выраженной васкуляризации. Умереннодифференцированный компонент опухоли также более отчетливо визуализирлвался и при ПЭТ/КТ с 18 F-холином, в то время как при ПЭТ/КТ с 18-F дезоксиглюкозой-фтор опухолевые ткани вообще не определялись, что еще раз подчеткивает малоинформативность данного метода в диагностике опухолевого поражения печени. Больную Т. 17 лет в течение 2 лет беспокоили боли в правом подреберье. При дообследовании выявлена тромбоцитопения, анемия. Вирусных гепатитов не обнаружено. По данным УЗТ – объемное образование в правой доле печени. С целью дообследования выполнена МРТ, по результатам которой диагностирована фиброламеллярная карцинома, в дальнейшем подтвержденная данными послеоперационного гистологическолго исследования. а б в г д е ж з 84 и -3 2 -3 2 ИКД флр = 1,55х10 мм /сек, ИКД печени = 1,38х10 мм /сек, ИКУпечени = 1,64 Рисунок 6. Аксиальные МР-томограммы б-ой Т. 17 лет. ГЦК (фиброламеллярный вариант). Внутривенное контрастирование с препаратом гадоксетовой кислоты. В правой доле печени определяется многоузловой опухолевый конгломерат (12х8 см в поперечнике) с частично четкими, частично нечеткими контрурами, изоинтенсивный в Т2 (а) и Т1 (б). В артеральную фазу (в) отмечается выраженное диффузное контрастирование всего массива опухоли (стрелка) и постепенное равномерное «вымывание» контрастного препарата в последующие фазы исследования (г-ж). На ДВ-МРТ (з) при всех значениях b опухоль едва отличима от окружающей печеночной паренхимы. Два умеренно выраженных пика контрастирования печени (в АФ и ГСФ-1) соответствуют ее неизмененной структуре (и). Единственный пик контрастирования опухоли в АФ типичен для гепатоцеллюлярного рака. Таким образом, характерные симптомы контрастирования и знание анамнеза (молодой возраст, отсутствие цирроза и вирусных гепатитов) позволили безошибочно диагностировать данный тип опухоли. 85 Больная З. 54 лет обратилась с жалобами на боли в правом подреберье, небольшую желтушность кожных покровов. По данным УЗТ – опухолевое поражение печени. С целью дообследования были выполнены МРТ и пункционная биопсия, подтвердившая ВПХ. а б в г д е ж з и к ИКД опухоли = 1,25х10-3 мм2/сек, ИКД печени = 0,9х10-3 мм2/сек, ИКУпечени = 2,1 Рисунок 7. Аксиальные МР-томограммы б-ой З. 54 лет. ВПХ. Внутривенное контрастирование препаратом гадоксетовой кислоты. 86 В правой доле печени (с переходом на медиальные отделы левой доли) определяется опухоль неоднородной структуры с четкими неровными контурами 10х6 см, несколько повышенной интенсивности в Т2 (а) и гипоинтенсивная в Т1 (б). В артериальную (в) и венозную (г) фазы определяется диффузное гетерогенное контрастирование опухолевой массы (белая стрелка). В последующем контрастное вещество начинает «вымываться» из периферических отделов опухоли (желтая стрелка), в то время как ее центральные отделы (красная стрелка) становятся более интенсивными (д-ж). На ДВ-МРТ при всех значениях b - выраженная гиперинтенсивность опухоли (з), на ИКД-карте – гетерогенность ее структуры (и). Опухоль инфильтрирует ветви воротной вены и долевые желчные протоки, вызывая незначительную дилятацию их проксимальных отделов (голубая стрелка). Отличительной особенностью контрастирования ВПХ (к) является максимальный пик контрастного усиления в гепатоспецифическую фазу. Сочетание симптомов гетерогенно контрастного «усиления» в артериальную фазу, периферического «вымыывния» и центропетального контрастирования в более поздние фазы, в сочетании с признаками билиарной гипертезии, позволили корректно диагностировать ВПХ. Пациент Г. 66 лет в течение нескольких лет по месту жительства наблюдался по поводу гемангиом печени. В последние месяцы отмечен рост узлов в левой доле. В анамнезе - гепатит С. АФП в пределах нормы. При дообследовании в РОНЦ по данным УЗТ: в левой доле печени – злокачественный опухолевый конгломерат. По данным МРТ: в левой доле определяются два рядом расположенных опухолевых узла, один из которых – ГЦК, другой – атипичная ФУГ или злокачественная опухоль. В правой доле – гемангиомы. Выполнена левостороняя гемигепатэктомия. Морфологические находки: в ткани печени определяется два рядом расположенных узловых образования: первый (2,5х2х1см) - плотной консистенции, белесоватого цвета, без отчетливой 87 капсулы, второй (2,8х2х1см) - мягкой консистенции, окружен капсулой, серожелтого цвета с участками некрозов. Первый узел железистоподобной структуры с солидными участки в десмопластической строме, с содержанием слизи, второй – с крибрознными, железистоподобными, солидными трабекулярными структурами с очагами некрозов, кровоизлияний, лимфоидной инфильтрацией: комбинированный гепатоцеллюляный рак - холангиокарцинома (классический тип). В паренхиме печени (вне образования): сближение триад, умеренно выраженный фиброз, очаговая дистрофия гепатоцитов (преимущественно стеатоз). Оценка фиброза по шкале Metavir –F1. №1 а г №2 б в д е 88 ж з и к л м н о №1 №2 п р с у -3 2 -3 2 ИКД гемангиомы = 1,76х10 мм /сек, ИКД 1 = 1,66х10 мм /сек, ИКД 2 = 1,42х10-3 мм2/сек, ИКД печени = 1,74х10-3 мм2/сек, ИКУпечени = 1,46 (F1) Рис. 8. Аксиальные МР-томограммы б-го Г. 66 лет. Комбинированный вариант первичного рака печени (ГЦХ+ХЦК). Внутривенное контрастирование с препаратом гадоксетовой кислоты. 89 В левой доле печени определяются два рядом расположенных опухолевых узла общим размером 5х2 см, гиперинтенсивных в Т2 (б, в), на ДВ-МРТ (д, е) при всех значениях b и гипоинтенсивных в Т1 (ж, л). Узел №1 (б) имеет нечеткие, неровные контуры, узел №2 (в) – четкие и ровные. В артериальную фазу отмечается выраженное почти гомогенное контрастирование узла №1 (3), в то время как в узле №2 (м) – контрастирование диффузное негомогенное. В венозную и гепатоспецифическую фазы отмечается неравномерное «вымывание» контратного препарата из обоих узлов, причем в узеле №2 в венозную фазу и гепатоспецифическую фазу (н, о) отчетливо визуализируется псевдокапсула (гиперинтенсивный «ободок»), а в узле №1 – периферическое «вымывание» (и, к). Кроме того, в правой доле печени определяется гемангиома (белая стрелка) гиперинтенсивная в Т2 (а) и ДВ-МРТ (г). Кривые контрастирования узлов сочетают в себе признаки обоих типов опухолей. Как видно из представленного наблюдения, определенные затруднения наблюдались с диагностикой узла №1: неровные контуры и выраженное контрастирование в артериальную фазу не позволяли исключить наличия ФУГ, однако при ретроспективной оценке картины изменений выявление симптома «периферического вымывания» (свойственного только злокачественными опухолям), позволило полностью отказаться от упомянутого предположения. Больная О. 70 лет обратилась с жалобами на слабость и боли в правом подреберье. По данным УЗИ – опухолевое поражение правой доли. С целью дообследования выполнены РКТ, МРТ, ПЭТ/КТ. После оперативного вмешательства при гистологическом исследовании установлено, что опухоль имеет строение комбинированного (низкодифференцированной ГЦК+ХЦК). варианта первичного рака печени 90 а б в г д е ж з и к л м 91 н о п р -3 2 -3 2 ИКД опухоли = 0,92х10 мм /сек,ИКД печени = 1,07х10 мм /сек, ИКУпечени = 2,09 Рис. 9. Комплексное обследование (РКТ, МРТ, ПЭТ/КТ) б-ой О. 70 лет. Комбинированный вариант первичного рака печени (низкодифференцированная ГЦХ+ХЦК). Внутривенное контрастирование при РКТ - йогексолом, при МРТ – препаратом гадоксетовой кислоты. ПЭТ с 18F- дезоксиглюкозой-фтор и 18 F-холином. При МРТ в правой доле печени определяется два рядом расположенных опухолевых узла неоднородно гиперинтенсивных в Т2 (а) и неоднородно гипоинтенсивных в Т1 (б). В центральных отделах одного из узлов (красная стрелка) зона дегенеративных изменений, обусловленных кровоизлиянием и некрозом (а, б, з). В артериальную фазу наблюдается диффузное гетерогенное контрастирование опухолевых тканей (в). В венозную (г), равновесную (д) и гепатоспецифическую (е) фазы в периферических отделах узлов определяется гиперинтенсивный «ободок» (белая стрелка). На ДВ-МРТ (ж) интенсивность отображения опухоли повышена при всех значениях b, на ИКД – карте – 92 гетерогенная (з). Характер контрастирования при РКТ (н-п) существенно не отличается от такового при МРТ. При ПЭТ/КТ с 18F-холином (и) опухолевые ткани визуализируется крайне неоотчетливо, в то время как с 18F-дезоксиглюкозой-фтор (к) выглядят достаточно ярко (что характерно для ХЦК). На совмещенной ПЭТ/КТ с 18F-дезоксиглюкозой-фтор (л) – картина прежняя. В центральных отделах удаленной опухоли (м) зона кровоизлияния (голубая стрелка). График контрастирования (р) отражает 2 пика - в АФ и ГСФ-1, что характерно для бифенотипа опухоли, при этом более выраженный пик контрастирования опухоли в ГСФ может косвенно свидетельствовать о преобладании холангиоцеллюлярного компонента (что также не противоречит данным ПЭТ/КТ с 18F- дезоксиглюкозой-фтор). Как мы упоминали ранее, процент выявления первичного рака печени на ранних стадиях остается достаточно низким. Данный факт объясняется не только сложностью визуализации опухолей малых размеров, развивающихся, как правило, на фоне диффузно измененной паренхимы, но и сложностями интерпретации данных пункционной биопсии (либо невозможностью ее выполнения из-за выраженной тромбоцитопении у пациентов с декомпенсированными формами цирроза). В 1995 г Международной рабочей группой (International Working Party) была предложена классификация, согласно которой узловые образования у пациентов с хроническими заболеваниями печени следует разделять на регенераторные узы (LRN), диспластические (LG-DN и HG-DN) и ГЦК [153]. LG-DN представляют собой не инкапсулированные гиповаскулярные узлы размером менее 1 см (в ряде случаев с включением депозитов железа), в которых сохраняются портальные тракты, но в меньшем количестве, чем в окружающей ткани печени. Размеры HG-DN достигают 1-2 см, имеют более выраженную цитологическую и архитектурную атипию и при макроскопическом исследовании практически неотличимы от ГЦК малых размеров. Единственным признаком, позволяющим 93 дифференцировать их при микроскопическом исследовании, является отсутствие стромальной инвазии. HG-DN, как правило, гипо или изоваскулярные и не имеют капсулы. Согласно данным, полученным в результате множества аутопсий большинство узлов ГЦК размером менее 1см являются хорошо дифференцированными карциномами, в то время как 40% узлов размером от 1 до 3 см состоят более чем из 2 видов различно дифференцированных опухолей [153, 224, 288, 414]. Менее дифференцированные опухолевые ткани всегда окружены более дифференцированными, что проявляется в виде симптома «узла в узле». По мере роста хорошо дифференцированный компонент опухоли уменьшается и полностью замещается умеренно дифференцированным. Поскольку большинство ГЦК развиваются на фоне цирроза, внешне опухоль представляет собой экспансивно растущее образование с фиброзной капсулой и внутриопухолевыми перегородками. В то же время опухоли, возникающие в неизмененной паренхиме, достигают крупных размеров и не имеют капсулы. И все-таки, по нашему мнению, диагностика ГЦК размерами менее 1см является хотя и сложной, но вполне разрешимой задачей. В качестве примера приводим следующие наблюдения (рис.10,11). Пациент К. 40 лет, страдающий компенсированным циррозом (в исходе ВГС) перед началом противовирусной терапии обратился в РОНЦ для исключения опухолевого поражения печени. По данным УЗТ и РКТ опухолевой патологии не обнаружено. По данным МРТ в правой доле печени выявлен диспластический узел несколько неоднородной структуры, подозрительный в отношении формирующейся ГЦК. При пункционной биопсии – гиперплазия гепатоцитов. При контрольном МРТ исследовании через 3 мес было выявлено видоизменение структуры диспластического узла и заподозрена ГЦК малых размеров (0,6см), что в дальнейшем было ослеоперационного гистологического исследования. подтвержденно данными 94 а б в д г е ж з и л к м -3 2 -3 2 ИКД DN = 1,02х10 мм /сек, ИКД печени = 1,02х10 мм /сек, ИКУпечени = 1,36 Рис. 10. Комплексное РКТ и МРТ исследование б-го К. 40 лет. Развитие ГЦК из диспластического узла. Внутривенное контрастирование при РКТ - йогексолом, при МРТ – препаратом гадоксетовой кислоты. 95 При РКТ в нативную (а), артериальную (б), венозную (в) и отсроченную (г) фазы патологических изменений в паренхиме печени не выявлено. При МРТ в ГСФ (д) в правой доле печени крайне нечетко определяется диспластический узел размером 1,5 х1см с несколько неоднородной внутренней структурой. При контрольной МРТ через 3 мес: в Т2 (ж) - диспластический узел изоинтенсивен паренхиме печени, в Т1 (з) - в центральных отделах изоинтенсивного узла определяется участок пониженной интенсивности МР-сигнала (белая стрелка), который нивелируется в артериальную фазу (и), вновь появляется в венозную (к) и сохраняется в ГСФ (л). Размеры гипоинтенсивной центральной зоны за 3 мес увеличились с 2 мм до 6 мм. При первичной МРТ кривая контрастирования диспластического узла (е) практически не отличалась от кривой контрастирования неизмененной паренхимы печени, однако спустя 3 мес конфигурация кривой изменилась за счет появления достаточно выраженного пика контрастного усиления опухоли в венозную фазу (м). Пациентка Б. 65 лет страдающая циррозом в исходе ВГС в связи с ростом уровня АФП обратилась в РОНЦ для исключения опухолевого поражения печени. При дообследовании по данным МРТ в левой доле печени выявлен узел ГЦК, помимо которого в обеих долях определялось множество регенераторных и диспластических узлов. Пациентке выполнена радиочастотная абляция ГКЦ левой доли печени. 13.03.14 (АФП 570 нг/мл) а б в 96 г д е 11.09.14 (АФП 1400 нг/мл) ж з к и л ИКД опухоли = 1,46х10-3 мм2/сек ИКД ру = 1,3х10-3 мм2/сек ИКД ду =1,26х10-3 мм2/сек ИКД печени = 1,3х10-3 мм2/сек ИКУпечени = 1,20 м Рис. 11. Аксиальные МР-томограммы б-ой Б. 65 лет. ГЦК на фоне выраженного цирроза. Динамика регенераторных, диспластических узлов и ГЦК малых размеров. Внутривенное контрастирование с препаратом гадоксетовой кислоты. 97 В правой доле печени в ГСФ (а-в) определяются узловые образования, размером от 0,5 до 0,9 см: гиперинтенсивынй регенераторный узел (желтая стрелка), гипоинтенсивный диспластический узел (красная стрелка) и гипоинтенсивная ГЦК малых размеров (голубая стрелка). Белой стрелкой (а) указана ГЦК левой доли до РЧА. На ДВ-МРТ при всех значениях b регенераторный узел - умеренно гипоинтенсивный (г), диспластический узел умеренно гипоинтенсивный (д), ГЦК малых размеров - умеренно гиперинтенсивна (е). На графиках представлены особенности контрастирования узловых образовний: в регенераторном узле отмечается первый умеренно выраженный пик контрастирования в равновесную фазу (3 мин) с дальнейшим увеличением интенсивности его отображения (к), в то время как в диспластическом узле (л) пик контрастирования визуализируется в венозную фазу с постепенным снижением интенсивности его отображения. В ГЦК малых размеров пик контрастирования также приходится на венозную фазу, но «вымывание» контрастного препарата из опухоли происходит более стремительно, нежели в диспластическом узле (м). На примере представленных наблюдений можно проследить динамику развития ГЦК из диспластических узлов, наглядно отображаемую изменением их графиков контрастирования (появление выраженных пиков в ранние фазы со стремительным снижением в более поздние). В отдельных случаях можно заметить повышение интенсивности отображения озлокачествленных узлов на ДВ-МРТ. Как уже упоминалось ранее, первичные злокачественные мезенхимальные опухоли печени (ПЗМО) встречаются крайне редко [449]. В наших 2 наблюдениях ПЗМО имели четкие контуры, неоднородную внутреннюю структуру , преимущественно гиперинтенсивую в Т2 и на ДВ-МРТ, не имели капсулу. Васкуляризация опухолей была умеренная, интенсивность их отображения нарастала к РФ или ГСФ-1, а затем снижалась. Отличительной особенностью эпителиоидной гемангиоэндотелиомы от прочих опухолей была 98 подкапсульная локализация множественных узлов неправильно треугольной формы. В качестве примера приводим следующее наблюдение (рис.12). Пациент К. 27 л. обратился в РОНЦ для уточнения характера образования в печени, выявленно по месту жительства (по данным УЗТ не исключались гемангиома или ГЦК). С целью дообследования была выполнена МРТ, по характеру контрастирования опухоль была расценена как злокачественная (лимфома или мезенхимальная опухоль). При первом цитологическом исследовании – саркома, после повторной биопсии и уточняющей ИГХ – эпителиоидная гемангиоэндотелиома. а б в г д е ж з -3 2 и -3 2 ИКД опухоли = 1,67х10 мм /сек, ИКД печени = 1,04х10 мм /сек, ИКУпечени = 1,53 Рис. 12. Аксиальные МР-томограммы б-го К. 27 лет. Эпителиоидная гемангиоэндотелиома. гадоксетовой кислоты. Внутривенное контрастирование с препаратом 99 В периферических отделах печени определяются множественные узлы неправильно треугольной формы, с четкими контурами, гиперинтенсивные в Т2 (а), и при ДВ-МРТ (ж), но гипоинтенсивные в Т1 (б). На ИКД-карте (з) структура опухоли гетерогенная. В артериальную фазу (в) отмечается неравномерное контрастирование опухолевых узлов, постепенно нарастающее в венозную (г), равновесную (д) и ГСФ - 2 (е). На графике контрастирования (и) максимальное накопление МРСК приходится на ГСФ-2. Как видно из представленных наблюдений, диагностика первичных злокачественных опухолей печени является не простой, но вполне решаемой задачей. При этом особенности отображения первичных злокачественных опухолей печени, выявленные нами в гепатоспецифическую фазу и на ДВ-МРТ, в ряде случаев играли решающие значения в их дифференциальной диагностике. Так, в частности, для всех типов первичных злокачественных опухолей было характерно диффузное контрастирование опухолевых тканей в ранние фазы исследования (192 и 196 – 97,9%) и гипоинтенсивность в гепатоспецифическую фазу (185 из 196 – 94,4%). В тоже время, «периферическое вымывание» МРКС встречалось лишь у первичных билиарных опухолей и комбинированного рака печени (6 из 196 – 3,1%), а периферический «ободок», отображающий псевдокапсулу опухоли выявлялся в поздние фазы у ГЦК и комбинированного рака (110 из 196 – 56,1%), но не определялся в остальных злокачественных новообразованиях. Выраженная интенсивность опухолевых тканей при всех значениях фактора b была выявлена у всех пациентов с ВПХ, комбинированным раком и мезенхимальными опухолями, но у 108 из 181 (60%) больных ГЦК не наблюдалась. 100 3.1.2. МРТ семиотика метастатических опухолей печени Как упоминальнось ранее, печень является наиболее частой локализацией гематогенных метастазов различных первичных опухолей [21, 28, 37, 41, 184]. При этом разнообразие морфологического строения и степени васкуляризации внутрипеченочных метастазов обусловливает определенные различия в их отображении, что не всегда укладывается в привычные и общепринятые представления об их внешних проявлениях, и, таким образом, несколько «размывает» классическую картину метастатического поражения печени, описанную многими авторами. В нашем исследовании метастатическое поражение печени было выявлено у 83 из 422 пациентов: метастазы КРР - у 29, РМЖ – у 12, нейроэндокринных опухолей – у 7, ХЦК – у 6, ГЦК – у 14, меланомы – у 5, рака почки – у 6, гемангиоэндотелиомы, лейомиосаркомы надпочечника, пищевода, забрюшинной липосаркомы – по одному наблюдению. При описании МРТ проявлений метастатического поражения печени мы пользовались перечнем основных симптомов, представленных в табл.8. Таблица 8. МРТ-симптомы метастатического поражения печени (при использовании) гепатотропного контрастного препарата гадоксетовой кислоты. Абсол (n=83) % 11 13,2 множественные 71 85,5 диффузная 1 1,2 28 33,7 Количество: солитарные инфильтрация Локализация: правая доля 101 левая доля 7 8,4 обе доли 48 57,8 5 6 1-3 см 44 53 более 3 см 34 40,9 48 57,8 нечеткие 9 10,8 ч/ч+ч/н 26 31,3 ровные 7 8,4 неровние 76 91,6 Интенсивность 1 1,2 Т1 гипо 77 92,8 Т1 изо 5 6 Т2 гипер 77 92,8 Т2 гипо 0 0 Т2 изо 6 7,2 3 3,6 80 96,4 Размеры до 1 см Контуры четкие отображения Т1гипер Структура Однородная Т1+Т2 Неоднородная Т1+ Т2 102 Характер 78 94 равномерный 3 3,6 центропеталь- 16 19,3 72 86,7 5 6 59 71,1 12 14,5 83 100 81 97,6 2 2,4 0 0 контрастирования гетерогенный ный непрерывный «ободок» в ранние фазы «ободок» в поздние фазы периферическое «вымывание» нарастание интенсивн. к ГСФ гипоинтенсивность в ГСФ ДВ-МРТ гиперинтенсивность ДВ-МРТ изоинтенсивность ДВ-МРТ гипоинтенсивность Как видно из табл. 8, множественные метастазы в целом встречались значительно чаще, чем солитарные (71 из 83 - 85,5% против 11 – 13,2%). Билобарное метастатическое поражение преобладало над монолобарным (48 из 83 – 57,8% против 35 из 83 – 42,2%), при этом поражение правой доли встречалось чаще, чем левой (28 из 83 – 33,7% против 7 – 8,4%). 103 На момент выявления метастатического поражения печени размеры опухолевых узлов превышали 3 см в диаметре у 33 из 83 пациентов (40,9%). Метастатические очаги размерами до 1 см удалось выявить лишь у 5 пациентов (6%). В большинстве случаев визуализируемые метастазы имели четкие (48 из 83 – 57,8%) и неровные (76 из 83 – 91,6%) контуры. В 92,8% случаев (77 из 83 наблюдений) метастатические очаги выглядели гипоинтенсивными в Т1 и умеренно гиперинтенсивными в Т2. Чаще всего структура метастазов была неоднородной в Т1 и Т2 (80 из 83 – 96,4%), а контрастирование – негомогенным во все фазы исследования (78 из 83 – 94%). При в/в контрастировании с гепатотропным контрастным препаратом гипоинтенсивность отображения очагов в ГСФ наблюдалась в 100% случаев. На ДВ-МРТ (с различными значениями фактора b) гиперинтенсивность отображения очагов отмечалась в подавляющем большинстве наблюдений (81 из 83 – 97,6%). В качестве примера приводим следующее наблюдение (рис 13). У пациента К. 43 лет (с опухолью толстой кишки) по данным УЗТ в правой доле печени были выявлены крупные метастатические узлы. Перед оперативным вмешательством для уточненной оценки распространенности опухолевого процесса пациенту была выполнена МРТ с внутривенным контрастированием. а б в г д е 104 ж з ИКД метастаза = 0,8х10-3 мм2/сек Рис.13. аксиальные МР-томограммы б-го К. 43. Метастазы рака толстой кишки. Внутривенное контрастирование с препаратом гадоксетовой кислоты. В правой доле печени определяются два рядом расположенных крупных метастаза, структура которых представляется неоднородно гиперинтенсивной в Т2 (а) и неоднородно гипоинтенсивной в Т1 (б) за счет центрально расположенных зон некроза (стрелки). В артериальную фазу (в) отмечается минимальное и негомогенное контрастирование всего массива опухолевых тканей, постепенно нарастающее к ГСФ -1(г). На ДВ-МРТ (д) интенсивность отображения метастазов повышена, на ИКД карте (е) – снижена. График контрастирования метастаза (ж) демонстрирует пик накопления МРКС в ГСФ-1 с постепенным снижением этого уровня к ГСФ-2. Макропрепарат удаленной опухоли (з). Крупные метастатические узлы с четкими и неровными контурами, негомогенной структурой и участками некроза в центральных отделах нам чаще всего встречались у пациентов с КРР. Интенсивность отображения подобных метастазов на ДВ-МРТ достаточно выраженная. В 9 из 29 случаев (31%) у этой категории пациентов максимальный пик накопления гепатотропного МРКС наблюдался в ГСФ-1. Как упоминалось ранее, классическим симптомом метастатического поражения печени считается выявление в артериальную фазу гиперинтенсивного «ободка», отображающего перфузионную жизнеспособность периферических отделов опухоли [171, 320, 440]. В нашем исследовании данный симптом был выявлен у 72 из 83 (86,7%) пациентов (рис.14). 105 Пациентка Г., 74 лет 10 лет назад была прооперирована по поводу рака желудка. При плановом обследовании в правой доле печени выявлено два рядом расположенных метастаза, а в теле поджелудочной железы – метахронный рак. а б в г д е ИКД метастаза = 1,2х10-3 мм2/сек Рис. 14. Аксиальные МР-томограммы б-ой Г.74 лет. Метастазы протоковой низкодифференцированной аденокарциномы поджелудочной железы. Внутривенное контрастирование с препаратом гадоксетовой кислоты. На границе S8,7 правой доли печени определяется два рядом расположенных метастатических узла, гипоинтенсивных в Т1, интимно прилежащих к правой печеночной вене (а). В артериальную фазу (б) в периферических отделах опухолевых узлов выявляется тонкий гиперинтенсивный «ободок» (черная стрелка), толщина которого в венозную фазу несколько увеличивается, а интенсивность - снижается (в). В ГСФ (г) аккумуляции контрастного вещества в опухолевых тканях отсутствует. График контрастирования метастаза (е) отображает максимальное насыщение опухолевых тканей МРКС в венозную фазу. Белой стрелкой указана зона регионального нарушения перфузии, выявляемая в артериальную фазу (б) и на ДВ-МРТ (д), обусловленная фиброзом портальных трактов с лимфоидной инфильтрацией (реактивным гепатитом). 106 Как известно, кровоснабжение печени на 30% обеспечивается печеночной артерией и на 70% воротной веной [299], поэтому в случае снижения венозного кровопритока происходит компенсаторное повышение артериального, что отображается в виде локального транзиторного усиления печеночной паренхимы в артериальную фазу исследования (transient hepatic signal intensity difference – THID) [49, 108, 109, 159, 260, 352]. Подобные нарушения перфузии могут быть связаны с различными патологическими процессами. В частности, участки повышения интенсивности МР-сигнала треугольной формы по периферии опухолевых узлов могут являться следствием снижения венозной перфузии из-за тромбоза, компрессии или опухолевой инфильтрации вен печени (рис.14 б, д). Подобные изменения также могут встречаться у пациентов с абсцессами, холангитами, артерио-венозными шунтами при циррозе, а также после биопсии и РЧА [49, 108, 109, 159, 260, 352], представляя собой перифокальную десмопластическую реакцию, воспалительноклеточную инфильтрацию или опухолевую реваскуляризацию [390]. В нашем исследовании региональное нарушение перфузии было выявлено у 7 пациентов с метастазами различных опухолей. Симптом «периферического вымывания» был выявлен у 59 из 83 пациентов (71,1%) и наблюдался в равновесную и отсроченную фазы исследования. Данный симптом (рис.14) обусловлен «вымыванием» контрастного препарата из жизнеспособной периферии опухоли, в то время как в экстрацеллюлярном пространстве центральных отделов контрастное вещество все еще сохраняется [308]. а б в 107 г д е ИКД метастаза = 1,7х10-3 мм2/сек Рис.15. Аксиальные МР-томограммы б-го О. 52 лет. Метастазы ХЦР. Внутривенное контрастирование с препаратом гадоксетовой кислоты. В обеих долях печени определяется множество метастатических узлов неоднородно гиперинтенсивных в Т2 (а) и гипоинтенсивных в Т1 (б). В артериальную фазу (в) в периферических отделах метастазов выявляется тонкий гиперваскулярный ободок, отображающий перфузионную жизнеспособность опухолевой ткани (черная стрелка). В равновесную фазу (г) отмечается «периферическое вымывание» контрастного препарата из очагов (белая стрелка). На ДВ-МРТ (д) при всех значениях b очаги гиперинтенсивны. На графике контрастирования метастазов (е) отмечается 2 пика накопления гепатотропного МРКС – в артериальную фазу и ГСФ-1 (подобным образом контрастировалась и первичная опухоль печени). Как известно, процесс метастатического поражения печени может иметь весьма многоликие и неожиданные проявления [22]. Именно поэтому, отсутствие классических симптомов метастазов, выявляемых при РКТ и МРТ, может послужить основой ошибочных заключений. В качестве примера приводим клинические случаи атипичного метастатического поражения, симулирующего гемангиому (рис.16), кисту (рис.17) и ГЦР (рис.18). 108 а б в г д е ж з ИКД метастаза = 1,47х10-3 мм2/сек Рис.16. Аксиальные МР-томограммы б-ой С.72 лет. Метастаз забрюшинной липосаркомы. Внутривенное контрастирование с препаратом гадоксетовой кислоты. В правой доле печени определяется крупный (около 2см в диаметре) очаг с довольно четкими, ровными контурами и сравнительно однородной внутренней структурой, умеренно гиперинтенсивной в Т2 (а) и гипоинтенсивной в Т1 (б). В артериальную фазу (в) отмечается выраженное, гомогенное контрастирование очага, сохраняющего свою гиперинтенсивность и в равновесную фазу (г). В ГСФ очаг гипоинтенсивен относительно печеночной паренхимы (д). На ДВ-МРТ (при различных значениях b) очаг гиперинтенсивен (е), на ИКД-карте – несколько повышенной интенсивности (ж). Максимальный пик контрастирования очага приходится на венозную фазу (з). 109 Как известно, подобная картина весьма характерна для гемангиом. Однако, по данным Taouli B. at el (2003 г) ИКД гемангиом должен значительно превышать ИКД метастазов (2,95×10−3 мм2/сек ± 0,67 против 0,94×10−3 мм2/сек ± 0,60). В нашем случае ИКД был равен 1,47х10-3 мм2/сек, поэтому данный очаг был расценен как метастаз, что в дальнейшем и было подтверждено данными пункционной цитобиопсии. ИКД метастаза = 2,1х10-3 мм2/сек а б г в д е ж з Рис.17. Аксиальные МР - томограммы и РКТ - томограммы б-го П. 54 лет. Метастаз рака толстой кишки со слизеобразованием. Внутривенное контрастирование при МРТ с препаратом гадоксетовой кислоты, при РКТ – с йогексолом. В правой доле печени определяется очаг с ровными, четкими контурами, гиперинтенсивный в Т2 (а), гипоинтенсивный в Т1 (б), без видимой аккумуляции контрастного препарата в артериальную (в), венозную (г) и 110 гепатоспецифическую (д) фазы исследования. Формальная картина – простой кисты печени. Однако, на графике контрастирования (е) отчетливо видно небольшое накопление МРКС в венозную фазу. ИКД очага было равным 2,1х10−3 мм2/сек, что также не соответствовало показателям, характерным для кисты: по данным Taouli B. at el (2003 г) ИКД простых кист составляет 3,63×10−3 мм2/сек ± 0,56. При цитобиопсии – метастаз КРР со слизеобразованием. При динамическом наблюдении спустя 3 мес на РКТ очаг увеличился в размерах (ж), а структура его стала более солидной, с признаками умеренно выраженного контрастирования периферических отделов в артериальную фазу (з). Как известно, на фоне жировой инфильтрации некоторые метастатические очаги становятся изоплотными при КТ и изоинтенсивными при МРТ исследованиях. При этом в ряде случаев вокруг метастазов может выявляться перифокальная зона повышенной плотности (интенсивности) с четко очерченными контурами в виде тонкого гиперплотного (гиперинтенсивного) ободка. Выявление подобного «ободка», сохраняющего контрастирование в венозную и отсроченную фазы в нашем исследовании было выявлено у 5 из 83 (6%) пациентов (рис.18). ИКД метастаза = 1,0х10-3 мм2/сек а б в г д е Рис.18. Аксиальные МР-томограммы б-ой Ж. 58 лет. Метастаз рака почки. Внутривенное контрастирование с препаратом гадоксетовой кислоты. 111 Через 5 лет после нефрэктомии при плановом обследовании в правой доле печени на фоне жирвой дистрофии выявлен очаг с четкими контурами, не внолне однородной структурой, преимущественно гиперинтенсивной в Т2 (а) и гипоинтенсивной в Т1 (б), с тонким гиперинтенсивным в Т1 ободком в нативную фазу (стрелка). В артериальную фазу (в) отмечается гомогенное контрастирование очага. В гепатоспецифическую (г) фазу наблюдается вымывание МРКС из очага, в то время как гиперинтенсивный ободок (стрелка) сохраняется. На ДВ-МРТ (д) при всех значениях b очаг выглядит гиперинтенсивным. График контрастирования очага (е) отображает выраженный пик накопления контрастного препарата в артериальную фазу. Несмотря на то, что симптом «ободка» в поздние фазы контрастирования, отображающий псевдокапсулу опухоли считается патогномоничным для ГЦК [212], следует помнить, что подобный «ободок» также может наблюдаться и в метастатических очагах у пациентов на фоне жировой дистрофии печени из-за локального снижения жировых включений вследствие микроинвазии портальных венул гематогенными метастазами [205]. Таким образом, в сложных диагностичсеких случаях, когда визуальная оценка очаговых образований печени (в т.ч. с использованием методик внутривенного контрастирования) остается неоднозначной, следует прибегать к более углубленной оценке выявленных изменений, а именно вычислению ИКД и построению графиков контрастирования, а при отсутствии ясности – к морфологической верификации. Современные возможности мультипараметрического подхода, включающего совокупность нативных анатомичесикх изображений, ДВ-МРТ и динамического контрастирования в разные фазы исследования в ряде случаев позволили нам выявить внутрипеченочные метастазы на самых ранних стадиях, когда размеры очагов не превышали 1,0 см (рис. 19). Пациенту С. 19 лет (с меланомой кожи), для исключения метастатического поражения органов брюшной полости была выполнена УЗТ, по данным которой 112 выявлены диффузные изменения печени. С целью уточнения пациенту была выполнена МРТ с внутривенным контрастированием. а б в г д е ж з ИКД метастаза = 0,83х10-3 мм2/сек Рис. 19. Аксиальные МР-томограммы б-го С. Метастазы меланомы. Внутривенное контрастирование с препаратом гадоксетовой кислоты. При нативном исследовании в Т2 (а) и Т1 (б) очаговых образований в печени не визуализируется. В артериальную фазу (в) в правой доле определяются два гиперинтенсивных очага размером до 0,6 см (стрелки), которые нивелируются в 113 венозную (г), тем самым напоминая очаги ФУГ. Однако в ГСФ (д) очаги вновь становятся гипоинтенсивными, что свидетельствует об их негепатоцеллюлярной природе (стрелки). На ДВ-МРТ (е) при всех значениях b очаги умеренно гиперинтенсивны (стрелки). На ИКД – карте (ж) очаги отчетливо не визуализируются. Грфик контрастирования очагов (з) отображает 2 практически равнозначных пика усиления, что не характерно для ФУГ. В данном наблюдении выявлению и дифференциальной диагностике мелких очагов способствовали лишь методики ДВ-МРТ и динамического контрастирования с гепатотропным МРКС. Таким образом, гетерогенную внутрипеченочные группу опухолей, метастазы обладающих представляют различными собой тканевыми характеристиками и типами контрастного усиления [345, 389]. Симптом «ободка», выявляющийся в ранние фазы внутрвенного контрастирования, отображает паразитическое кровоснабжение периферических отделов опухоли и считается патогномоничным для всех типов метастатического поражения [262, 302]. В нашем исследовании этот симптом был выявлен у 72 из 83 пациентов (86,7%) с метастазами, но также определялся и у пациентов с первичным раком печени (8 из 196 случаев – 4,1%). Симптом «периферического вымывания» по литературным данным достигает 100% специфичности в диагностике метастатического поражения печени [282]. В наших наблюдениях он встречался в 59 из 83 случаев (71,7%), но помимо метатстазов визуализировался у пациентов с ВПХ и комбинорованным первичным раком (6 из 196 случаев – 3,0%). В целом следует отметить, что лишь комплексный подход, основанный на использовании современных методик контрастирования, ДВ-МРТ (а в ряде случаев и на математическом рассчете ИКД и оценке характера кинетической кривой), позволяет уверенно дифференцировать метастатическое поражение печени. 114 3.1.3. Семиотика доброкачественных опухолей Широкое использование современных методов лучевой диагностики с применением методик внутривенного контрастирования обуславливает выявление множества различных доброкачественных образований в печени. При этом, у молодых женщин подобные новообразования встречаются значительно чаще, чем у мужчин, а клинические проявления в большинстве случаев отсутствуют. Среди доброкачественных опухолей печени чаще других выявляют гемангиомы, фокальные узловые гиперплазии и аденомы [64, 255, 361, 370]. Среди наших пациентов, включенных в данное исследование, доброкачественные новообразования печени имели место у 104 из 422 больных, среди которых преобладали женщины (6:1) в возрасте от 31 до 40 лет (табл. 1, 3). Как известно, оценка васкуляризации новообразований печени является ключевым моментом в их дифференциальной диагностике [274, 389]. При описании МРТ проявлений доброкачественных опухолей печени мы пользовались разработанным нами перечнем основных МРТ - симптомов, представленных в табл.9. Таблица 9. МРТ-симптомы доброкачественных опухолей печени (при в/в контрастировании с гепатотропным контрастным препаратом). ФУГ Количество: солитарные множественные ГЦА Геман- ПЕКомы гиомы (АМЛ) Абс % n=65 Абс % n=10 Абс % n=26 Абс % n=3 59 90,8 4 40 12 46,1 1 33,3 6 9,2 6 60 14 53,9 2 66,7 115 Локализация: правая доля левая доля обе доли Размеры до 1 см 1-3 см более 3 см Контуры четкие нечеткие ч/ч+ч/н ровные неровные Интенсивность Т1гипер Т1 гипо Т1 изо Т2 гипер Т2 гипо Т2 изо Структура однородная неоднородная 26 40 3 30 20 76,9 1 33,3 36 55,4 3 4,6 5 7,7 2 20 5 50 2 20 2 7,7 4 15,4 2 7,7 1 33,3 1 33,3 1 33,3 43 66,1 17 26,2 63 96,9 5 50 4 40 9 90 22 84,6 2 7,7 26 100 0 2 66,7 3 100 0 0 0 0 2 3,1 6 9,2 59 90,8 3 4,6 1 10 8 80 2 20 1 10 0 0 6 23,1 20 76,9 0 3 100 0 4 6,1 58 89,3 18 27,7 1 1,5 46 70,8 55 84,6 6 60 3 30 4 40 0 26 100 0 3 100 0 25 96,1 0 3 100 0 6 60 6 60 1 3,9 23 88,5 0 1 33,3 10 15,4 4 40 3 11,5 2 66,7 0 116 наличие центр. «рубца» Характер контрастирования 44 67,7 1 10 1 3,8 0 3 4,6 8 80 0 2 66,7 62 95,4 0 2 20 0 4 15,4 22 84,6 1 33,3 0 0 3 30 0 0 0 9 90 26 100 3 100 57 87,7 0 0 0 8 12,3 1 10 0 0 58 89,2 4 40 26 100 2 66,7 7 10,8 5 50 0 0 0 1 10 0 1 33,3 гетерогенный равномерный центропетальный, глыбчатый «ободок» в ранние фазы гипоинтенсивность в ГСФ гиперинтенсивность в ГСФ изоинтенсивность в ГСФ гиперинтенсив- ность на ДВ-МРТ при различных значениях фактора «b» изоинтенсив- ность на ДВ-МРТ при различных значениях фактора «b» гипоинтенсив- ность на ДВ-МРТ при различных значениях фактора «b» 117 Как видно из табл. 9, среди доброкачественных опухолей печени в наших наблюдениях чаще всего встречались фокальные узловые гиперплазии (65 из 104 пациентов - 62,5%). При этом, у 59 из 65 пациентов (90,8%) узлы были солитарные, размером 1-3 см (43 из 65 - 66,1%), с преимущественной локализацией в левой доле (36 из 65 -55,4%). В 96,9% случаев ФУГ имели четкие и неровные (90,8%) контуры, сравнительно однородную внутреннюю структуру, изоинтенсивную в Т1 (89,3%) и изоинтенсивную в Т2 (70,8%). Независимо от размеров опухолевых узлов, центральные рубцы были выявлены в у 44 из 65 больных (67,7% случаев). Характерной особенностью контрастирования ФУГ являлось диффузное равномерное накопление контрастного препарата всей массой узла в артериальную фазу за исключением центрального рубца (при его наличии), который становился гиперинтенсивным к равновесной фазе (62 из 65 пациентов - 95,4%). В венозную фазу в 100% случаев контрастный препарат незначительно «вымывался», после чего кривая контрастирования визуализировалась в виде плато в 87,7% случаев. На ДВ-МРТ в 58 из 63 случаев (89,2%) ФУГ были умеренно гиперинтенсивны при всех значениях фактора b. На ИКД-картах ФУГ практически во всех случаях были изоинтенсивны (рис.20). а б в г д е 118 ж з и к ИКД фуг = 1,05х10-3 мм2/сек Рис.20. Комплексное исследование (МРТ и АГ) пациента П. 35 лет с ФУГ. Внутривенное контрастирование при МРТ с препаратом гадоксетовой кислоты, при АГ – с йогексолом. При МРТ в центральных отделах печени (на границе S7,8,4,1) определяется массивный узел с четкими, неровными контурами, умеренно гиперинтенсивный в Т2 (а) и умеренно гипоинтенсивный в Т1 (б). В артериальную фазу (в) отмечается выраженное и достаточно гомогенное контрастирование всего массива опухоли, с незначительным вымыванием МРКС в венозную фазу (г) и сохранением ее гиперинтенсивности вплоть до ГСФ (д), за исключением гипоинтенсивного центрального рубца (б-д), указанного белой стрелкой. На ДВМРТ (е) при всех значениях b интенсивность ФУГ незначительно повышена, на ИКД-карте – изоинтенсивна (ж). При АГ в артериальную фазу (з) определяется крупное, гиперваскулярное объемное образование с упорядоченным сосудистым рисунком (черная стрелка), в венозную фазу (и) отмечается интенсивное и довольно однородное контрастирование всего узла, за исключением его центральных отделов (белая стрелка). демонстрирует кривую, характерную для ФУГ. График контрастирования (к) 119 Следует отметить, что в 11 из 65 случаев (16,9%) ФУГ сочеталась с другими первичными опухолями: у 1 – с КРР, у 3 - с РМЖ, у 1 - с забрюшинной неорганной шванномой, у 2 – с меланомой, у 3 – с гемангиомой, у 1 - с ангиолипомами печени и почек (туберозный склероз). В качестве примера приводим следующее наблюдение. В качестве примера можно привести следующее наблюдение (рис.21). У пациентки Б. 53 лет (с КРР), по данным УЗИ в обеих долях печени были выявлены немногочисленные узловые образования, напоминающие проявления метастазов. С целью дообследования была выполнена МРТ с гепатотропным МРКС, по результатам которой выявленных узлов являются ФУГ. установлено, что 3 из 4 Характер еще одного узла оставался не вполне ясным. Поэтому было принято решение об оперативном удалении всех выявленных узлов. При морфологическом исследовании все удаленные очаги оказались фокальной узловой гиперплазией. а б в г д е 120 ж з ИКД фуг = 1,4х10-3 мм2/сек Рис.21. Аксиальные МР-томограммы б-ой Б. 53 лет. Фокальная узловая гиперплазия. Внутривенное контрастирование с препаратом гадоксетовой кислоты. В правой доле печени определяется практически изоинтенсивное в Т2 (а) и Т1 (б) образование, интенсивно накапливающее контрастный препарат в артериальную (в) фазу (стрелки). В венозную (г) и гепатоспецифическую (д) фазы структура узлового образования остается несколько повышенной интенсивности относительно печеночной паренхимы. На ДВ-МРТ (е) при различных зачениях b интенсивность узла незначительно повышена. Ж – график контрастирования ФУГ демонстирирует пик контрастирования в артериальную фазу с последующим плато. З – макропрепарат удаленной опухоли. Преимущесвенная изоинтенсивность отображения структуры узлов при нативных исследованиях контрастирование интенсивности в в и при артериальную ГСФ в ДВ-МРТ, фазу, совокупности выраженное наличие с рубца, характерным гомогенное сохранение графиком контрастирования позволяют безошибочно диагностировать ФУГ, не прибегая к пункционной цитобиопсии. Гемангиомы в наших наблюдениях были выявлены у 26 из 106 пациентов (24,5%) с доброкачественными опухолями. В целом, классические проявления гемангиом на МР-томограммах, упомянутые нами в I главе, позволяют 121 практически безошибочно диагностировать данный вид патологии, независимо от размеров опухолевых узлов (рис.22). У пациента К. 48 лет, по данным УЗТ на фоне жировой дистрофии в печени было выявлено 8 умеренно гипоэхогенных узловых образований размером 0,32,8 см, которых следовало дифференцировать между ФУГ и метастазами. С целью дообследования была выполнена МРТ с внутривенным контрастированием, по данным которой в обеих долях определялось множество гемангиом. а г ж б в д е з и ИКД гемангиомы = 1,56х10-3 мм2/сек Рис. 22. Комплексное исследование (УЗТ, МРТ) пациента К. 48 лет. Гемангиома печени. Внутривенное контрастирование с препаратом гадоксетовой кислоты. 122 При УЗТ (а) в правой доле печени определяется умеренно гипоэхогенное образование с четкими контурами. При МРТ структура данного образования гиперинтенсивна в Т2 (б) и гипоинтенсивна в Т1 (в). В артериальную фазу (г) в периферических отделах образования визуализируется накопление МРКС в виде глыбок, в равновесную фазу (д) очаг практически не отличим от окружающей печеночной паренхимы. В ГСФ (е) интенсивность очага вновь снижается. На ДВ-МРТ (ж) при всех значениях b и ИКД-карте (з) очаг гиперинтенсивен. График контрастирования (и) отображает пик накопления МРКС в венозную фазу. Классические проявления гемангиом (гиперинтенсивность в Т2, при различных значениях фактора «b» на ДВ-МРТ и ИКД-карте в сочетании с центропетальным глыбчатым контрастированием опухолевых тканей) позволяют в большинстве случаев безошибочно диагностировать внутрипеченочные гемангиомы. Как правило, гемангиомы редко вызывают какие-либо клинические проявления, за исключением абдоминального болевого синдрома, связанного с некрозом, инфарктом или тромбозом опухоли, встречающихся в гемангиомах размером более 10,0 см [374]. Осложнения, связанные со спонтанным или посттравматическим разрывом опухоли могут вызывать кровотечения, тромбоцитопению, коагулопатию и острый геморрагический шок [61]. В качестве соответствующего примера (рис. 23) приводим следующее наблюдение. У пациентки Д. 48 лет, по месту жительства при УЗТ в правой доле печени выявлено массивное опухолевое образование гиперэхогенной структуры с гипоэхогенными округлыми участками и множеством внутренних сосудов. Больная предьявляла жалобы на слабость, боли в правом подреберье, повышение температуры тела до 38,7о, периодические ознобы. С целью дообследования в РОНЦ были выполнены РКТ и МРТ с внутривенным контрастированием. 123 а б в г д е ж з к и л ИКД гемангиомы = 1,1х10-3 мм2/сек Рис.23. Комплексное исследование (РКТ, МРТ) пациентки Д. 48 лет. Осложненная кавернозная гемангиома печени. Внутривенное контрастирование при РКТ – с йогексолом, при МРТ с препаратом гадоксетовой кислоты. 124 При РКТ: в правой доле печени в нативную фазу исследования (а) определяется опухолевое образование неоднородно пониженной плотности без четких контуров размером 20х10 см (белые стрелки). В артериальную фазу (б) отмечается хаотичное накопление РКС преимущественно в периферических отделах опухоли, степень которого нарастает к венозной (в) фазе. При МРТ в Т1 (г) структура опухоли неоднородно гипоинтенсивна с гиперинтенсивными участками кровоизлияний (черная стрелка). В артериальную фазу (д) характер контрастирования опухоли идентичен таковому при РКТ. В ГСФ (е) опухоль негомогенно гипоинтенсивна относительно печеночной паренхимы. В Т2 (ж), на ДВ-МРТ при различных значениях фактора «b» (з) и на ИКД-карте (и) опухоль неоднородно гиперинтенсивна (наиболее крупный участок кровоизлияния указан черной стрелкой). График контрастирования опухоли (к) отображает максимальный пик контрастирования в венозную фазу. Макропрепарат удаленной опухоли (л): опухолевое образование имеет строение кавернозной гемангиомы с кровоизлияниями и обширными некрозами. Отсутствие классического «глыбчатого» контрастирования опухоли в сочетании с множественными кровоизлияниями изначально не позволило нам точно высказаться о нозологической принадлежности опухоли, тем не менее, особенности ее контрастирования и характера кинетической кривой были не типичны для большинства эпителиальных новообразований, что в дальнейшем и было подтверждено данными морфологического исследования. Гепатоцеллюлярные аденомы в наших наблюдениях выявлены у 10 женщин в возрасте от 20 до 53 лет (в среднем - 41,6 лет). В 4 случаях опухоли были солитарные, в 6 – множественные. Согласно литературным данным, возникновение ГЦА связано с повышением уровня эндогенного или экзогенного эстрогена, гликогенозом I типа, беременностью или длительным приемом высоких доз пероральных контрацептивов. При этом, во время беременности у пациенток с гормонозависимыми аденомами может происходить быстрый рост 125 опухоли, в ряде внутрибрюшным случаев приводящий кровотечениям и к ее спонтанным злокачественной разрывам, трансформации новообразования [125, 132, 321, 362, 407]. В качестве примера можно привести соответствующее наблюдение. У пациентки Б. 32 лет, во время беременности при контрольной УЗТ была выявлена стремительно увеличивающаяся в размерах опухоль левой доли печени. После родов контрастированием пациентке гепатотропным выполнена МРТ контрастным с внутривенным препаратом (рис.24) и установлен диагноз «аденома», что и было подтверждено при морфологическом исследовании после левосторонней гемигепатэктомии. а б в г д е ж з и 126 к ИКД аденомы = 1,4х10-3 мм2/сек Рис. 24. Аксиальные МР-томограммы больной Б. 32 лет. Аденома печени. Внутривенное контрастирование с препаратом гадоксетовой кислоты. В левой доле печени определяется массивная опухоль с четкими, ровными контурами, сравнительно однородной внутренней структурой: гиперинтенсивной в Т2 (а) и практически изоинтенсивной в Т1 (б). В артериальную фазу (в) отмечается равномерное контрастирование всей опухолевой массы, в венозную (г) и равновесную (д) фазы происходит вымывание МРКС. В ГСФ (е) структура опухоли становится гипоинтенсивной относительно печеночной паренхимы. На ДВ-МРТ (ж) при различных значениях фактора «b» и ИКД-карте (з) опухолевые ткани умеренно повышенной интенсивности. Макропрепарат удаленной опухоли (и). График контрастирования (к) отображает максимальное контрастирование опухолевых тканей в артериальную фазу. В данном случае особенности формы, структуры, характера контрастирования опухоли и знание анамнеза позволили нам корректно диагностировать гепатоцеллюлярную аденому. Одной из наиболее редко встречаемых доброкачественных мезенхимальных опухолей печени является ПЕКома, развивающаяся из периваскулярных эпителиоидных клеток, предшественниками которых могут быть гладкомышечные клетки и перициты [287]. Согласно классификация опухолей 127 печени ВОЗ (Лион, 2010), ПЕКома относится к доброкачественным опухолям мезенхимальной природы. Однако, как было упомянуто ранее, злокачественный потенциал опухоли еще не вполне определен [148], поэтому рядом авторов выдвигаются различные критерии ее злокачественной трансформации (размер более 5 см, высокое количество митозов, сосудистая инвазия, ядерная атипия и некроз), однако подобные утверждения еще не нашли всеобщего признания [398, 147]. Среди наших пациентов с доброкачественными опухолями, ПЕКомы (ангиомиолипомы) были диагностированы у 3-х больных. В качестве примера приводим одно из этих наблюдений. Пациентка К., 37 лет, 2 года назад (в 2012 г) заметила уплотнение в области левого подреберья, которое постепенно увеличивалось. Спустя 2 года, появились абдоминальные боли, которые усиливались после еды и физической нагрузки. По месту жительства под контролем УЗТ была выполнена цитобиопсия опухоли в левой доле печени, по данным которой была диагностирована «гемангиома смешанного генеза». Для уточнения диагноза пациентка обратилась в РОНЦ, где при МРТ с гепатотропным МРКС в левой доле печени был выявлен опухолевый конгломерат размером до 18 см, с включением крупных кальцинатов. (рис.25). Опухоль была расценена как ПЕКома, что в дальнейшем было подтверждено при гистологическом исследования резецированной печени. а б в 128 г д е ж з и к л м ИКД пекомы = 1,2х10-3 мм2/сек Рис. 25. Комплексное (РКТ и МРТ) исследование больной К. 37 лет. ПЕКома печени. Внутривенное контрастирование при РКТ – с йогексолом, при МРТ – с препаратом гадоксетовой кислоты. При нативной РКТ (а, б) в левой доле печени определялся крупный опухолевый массив без четких границ (белые стрелки), с неоднородной внутренней структурой за счет крупных кальцинатов (штрих-пунктирная стрелка). При внутривенном контрастировании в артериальную фазу (в) отмечалось диффузное усиление преимущественно периферических отделов опухоли, нарастающее к венозной фазе (г). При нативной МРТ опухоль также имела гетерогенную структуру в Т2 (д) и Т1 (е) – белые стрелки. При внутривенном контрастировании в артериальную фазу (ж) характер усиления опухоли представлялся идентичным таковому при РКТ. После небольшого 129 снижения степени усиления опухолевых тканей в равновесную фазу, в ГСФ (з) кривая их контрастирования приобретает вид плато. На ДВ-МРТ при различных значениях «b» (и) и на ИКД-картах (к) отображение структуры опухоли смешанной интенсивности. Простая киста в правой доле печени (д-к) указана черной стрелкой. График контрастирования опухоли (л) отображает пик ее усиления в венозную фазу с «вымыванием» контрастного препарата в равновесную фазу и последующим формированием плато в ГСФ. Макропрепарат удаленной опухоли (м): после проведения уточняющего ИГХ исследования обнаружено, что иммунофенотип опухоли соответствует злокачественной ангиомиолипоме (ПЕКоме). Негомогенная структура опухоли, крупные кальцинаты, отсутствие капсулы, своеобразный характер контрастирования при МРТ с гепатотропным МРКС позволили нам высказать предположение о мезенхимальной природе опухоли (ПЕКоме), что и было подтверждено данными ИГХ исследования. Как видно из представленных наблюдений, корректная диагностика первичных доброкачественных опухолей должна базироваться на комплексном подходе, включающем визуальную оценку опухолевых тканей в различных режимах МРТ, анализе характера контрастирования (в т.ч. и в гепатоспецифическую фазу) и методике ДВ-МРТ, позволяющем в конечном итоге дифференцировать ФУГ, кисты и гемангиомы без последующей биопсии. Так, в частности, четкие и неровные контуры опухоли, наличие центрального рубца, изоинтенсивность в Т1, Т2, на ИКД-карте и ДВ-МРТ при всех значениях фактора b в совокупности с выраженным контрастированием в артериальную фазу и гиперинтенсивностью в ГСФ однозначно свидетельствуют о наличие ФУГ, а повышение интенсивности опухоли в Т2, на ДВ-МРТ при всех значениях фактора b и ИКД-карте в совокупности с «глыбчатым» характером контрастирования – о гемангиоме. Дифференциальная диагностика аденом и ПЕКом является более сложной задачей и, в ряде случаев, требует морфологической верификации. 130 3.1.4. Семиотика опухолеподобных поражений печени IV группа нашего исследования включала пациентов с опухолевидным поражением печени, у которых по данным скрининговой УЗТ, были выявлены очаговые и диффузные изменения в печени, не исключающие их злокачественный характер. При уточняющей МРТ с внутривенным контрастированием гепатотропным МРКС и ДВ-МРТ у 29 из 39 пациентов этой группы был выявлен цирроз, у 2 – сливной фиброз, у 3 – жировая дистрофия, у 2 –абсцессы, у 2 -кисты и у одного – альвеококк. В разделе, посвященном семиотике первичных злокачественных опухолей, нами уже были освещены вопросы дифференциальной диагностики регенераторных и диспластических узлов у пациентов с циррозом. Однако, ряд патологических состояний, напоминающих опухолевое поражение печени, требуют, на наш взгляд, более детального обсуждения. Абсцессы печени представляют собой гнойно-деструктивные образования, возникающие в результате воспаления с формированием полостей, содержащих гной. В большинстве случаев абсцессы печени являются осложнением гнойного холангита, возникающего при желчнокаменной болезни или раке внепеченочных желчных протоков. На РКТ и МРТ пиогенные абсцессы обычно проявляются в виде объемного образования, в центральных отделах которого наблюдается неконтрастирующаяся зона жидкостной структуры, увеличивающаяся в размерах в течение 2 недель. По периферии образования выявляется тонкий «ободок», усиливающийся при внутривенном контрастировании [477-480]. Однако, у пациентов с хроническими гранулематозными заболеваниями восприимчивыми к микроорганизмам, продуцирующим каталазу (золотистый стафилококк, Aspergillus и пр.), как правило, не происходит формирования «классических» абсцессов с образованием центральных полостей распада. Структура этих абсцессов со временем приобретает вид ячеек, разделенных контрастирующимися перегородками. В 50% случаев такие абсцессы протекают 131 бессимптомно, либо только сопровождаются лихорадкой [97, 116, 131, 287, 366, 385]. В качестве примера приводим следующее наблюдение (рис.26). У пациентки С., 56 лет, в июне 2012 г наблюдался эпизод повышения температуры тела до 40оС и появление сухого кашля, по поводу чего проводилась консервативная терапия. Однако в последующие 3 месяца стала нарастать выраженная слабость, потеря массы тела на 8 кг. В результате обследования по месту жительства по данным КТ выявлено объемное образование в печени, расцененное как ГЦК. Для возможного лечения больная обратились в РОНЦ, где по данных МРТ с внутривенным контрастированием данное образование было расценено как абсцесс. В последующем пациентка была прооперирована. При морфологическом исследовании элементов опухоли не выявлено. Образование в печени имело строение пиогенного абсцесса без отчетливых границ, окруженного фиброзной и грануляционной тканью с выраженной инфильтрацией лимфоцитами и сегментоядерными нейтрофилами, с обширными полями некрозов, фибрина, массивной инфильтрацией сегментоядерными нейтрофилами. а б в г д е 132 ж з -3 2 ИКД абсцесса = 0,46х10 мм /сек Рис.26. Аксиальные МР-томограммы больной С. 56 лет. Пиогенный абсцесс печени. Внутривенное контрастирование гадоксетовой кислотой. В правой доле печени (а) определяется образование без четких контуров изоинтенсивное в Т2 (белая стрелка) с умеренно гиперинтенсивной периферической зоной воспалительной инфильтрации (черная стрелка). В Т1 (б) образование умеренно гипоинтенсивно. В артериальную фазу (в) отмечается негомогенное контрастирование его периферических отделов, нарастающее к венозной фазе (г). В ГСФ (д) образование представляется гипоинтенсивным с выраженно ячеистой структурой. На ДВ-МРТ (е) интенсивность образования негомогенно повышена при всех значениях b, на ИКД-картах – выраженно снижена. З – график контрастирования абсцесса отображает слабовыраженное увеличение контрастирования абсцесса в венозную фазу. Таким образом, ячеистая структура образования, выраженная зона перифокальной воспалительной инфильтрации, гипоинтенсивность на ИКДкарте при умеренной гиперинтенсивности на ДВ-МРТ в совокупности с данными анамнеза позволили нам безошибочно диагностировать внутрипеченочный абсцесс. Альвеококкоз является природноочаговым заболеванием, распространенным главным образом в западной Сибири, на дальнем Востоке, республиках Средней Азии и Закавказья [3, 6, 39, 52]. Внешне альвеококк имеет вид плотной опухоли белесоватожелтого цвета мелкоячеистого строения [7, 39]. Медленный инфильтрирующий рост альвеококка может приводить к развитию многочисленных осложнений, наиболее 133 частыми из которых являются формирования полостей распада с последующим нагноением, развитие механической желтухи, инвазия печеночно-дуоденальной связки, кавальных ворот, НПВ и прилежащих органов [3, 7, 13, 39]. При этом, в отличие от злокачественных опухолей, у большинства пациентов с альвеококкозом симптомы интоксикации отсутствуют [13]. При УЗТ паразитарный узел представляет собой образование, в котором чередуются эхонегативные и эхопозитивные участки [38]. При РКТ и МРТ в тканях альвеококка могут наблюдаться участки грануляционной ткани и фиброза, «усиление» которых умеренно возрастает к отсроченной фазе, а также мелкие обызвествления. В центральных отделах крупных очагов могут встречаться полости распада, контрастирования которых не наблюдается [52]. В качестве примера приводим следующее наблюдение (рис.27). Пациентка З., 36 лет, предъявляла жалобы на боли в правом подреберье, похудание за 3 месяца на 6 кг. В анализах крови отмечалось снижение уровня гемоглобина и небольшое повышение количества эозинофилов. По данным УЗТ в правой доле печени выявлено крупное аваскулярное образование, формально напоминающее опухоль. При АГ данное образование было расценено как лимфовенозная или кавернозная гемангиома, а при МРТ с внутривенным контрастированием гепатотропным препаратом - как хронический абсцесс. При цитобиопсии выявлены гепатоциты, некроз, фиброз и лимфогистиоцитарная инфильтрация. С предположительным диагнозом «опухоль печени» пациентка была прооперирована. При макроскопическом исследовании удаленный опухолеподобный узел представлял собой альвеококк, состоящий из фиброзной соединительной ткани и множества, тесно прилегающих друг к другу, мелких (до 5 мм в диаметре) пузырьков, содержащих бесцветную жидкость. В центральных отделах альвеококка наблюдалась массивная полость распада. 134 а б в г д е ж з ИКД альвеококка = 1,9х10-3 мм2/сек Рис.27. Аксиальные МР-томограммы б-ой З. 36 лет. Альвеококк печени. Внутривенное контрастирование с препаратом гадоксетовой кислоты. На Т2 изображениях (а) в правой доле печени определяется массивное опухолевидное образование гетерогенной структуры с гиперинтенсивной полостью распада в центральных отделах. В Т1 (б) образование неоднородно гипоинтенсивно. В артериальную фазу (в) отмечается минимальное накопление МРКС в периферических отделах, в венозную (г) и гепатоспецифическую (д) фазы интенсивность образования существенно не меняется. На ДВ-МРТ (е) при b структура образования изоинтенсивна с множеством гиперинтенсивных 135 включений. На графике контрастирования (ж) накопления контрастного препарата в образовании практически не наблюдается (признак аваскулярности). З – макропрепарат удаленного альвеококка. Отсутствие васкуляризации, «пористая» структура узла, массивный некроз в центре и данные анамнеза позволили нам исключить опухолевый процесс и высказаться в пользу абсцесса, однако паразитарный характер новообразования нами не был установлен, что еще раз подчеркивает сложность дифференциальной диагностики опухолей и опухолеподобных образований печени. Диффузные изменения печени, такие как фиброз и цирроз, могут симулировать опухолевую патологию, о которой уже упоминалось ранее. Диагностика жировой дистрофии печени в большинстве случаев не вызывает каких-либо затруднений, однако, в качестве непростой диагностической ситуации можем привести следующее наблюдение (ри.28). У пациентки Ж. 56 лет при обследовании по месту жительства по данным УЗТ и РКТ выявлена «диффузная кистозно-солидная опухолевая инфильтрация печени». Больная жаловалась на выраженную слабость, потерю аппетита, снижение массы тела. Для уточнения диагноза обратилась в РОНЦ. При МРТ были выявлены изменения, опухолевый характер которых вызывал сомнение. С целью дообследования была выполнена РКТ. 136 а б г в д е ИКД печенпи = 1,1 х10-3 мм2/сек, ИКУ печени = 1,4 Рис.28. Комплексное (МРТ и РКТ) исследование б-ой Ж. 56 лет. Стеатогепатит с исходом в цирроз. Внутривенное контрастирование при МРТ с препаратом гадоксетовой кислоты. В обеих долях печени определяются массивные сливные образования с частично четкими, частично нечеткими контурами, умеренно гиперинтенсивные в Т2 (а) и гипоинтенсивные в Т1 (б) - стрелки. При внутривенном контрастировании в венозную фазу (в) отмечается слабовыраженное накопление МРКС (стрелки), при этом деформации венозных сосудов, проходящих в толще измененной паренхимы не выявлено. На ДВ-МРТ (г) при всех значениях фактора b – выраженное интенсивностью гипоинтенсивность прилежащей жировой образований клетчатки) (что – сопоставимо стрелки. с График контрастирования (д) отображает кривую контрастирования с максимальным пиком в венозную фазу и постепенным ее снижением к ГСФ. На нативных РКТ (е) – плотность образования имеет отрицательные значения, что соответствует жировой дистрофии печени (стрелки). Также следует обратить внимание на увеличение размеров печени в целом, за исключением выраженного уменьшения объема S4, неровность ее контуров. Асцит. В биохимических анализах крови –2 137 кратное повышение трасаминаз, тромбоцитопения (что может свидетельствовать о цирротической трансформации). Таким образом, хронические диффузные заболевания печени иногда могут вызвать определенные диагностические сложности, нивелируя истинный опухолевый процесс или наоборот, симулировать его инфильтративные формы (такие как ГЦР или метастатическое поражение). Поэтому, в ряде случаев, для уточненной диагностики диффузно-инфильтративного поражения печени может потребоваться применение целого комплекса диагностических методов и методик. 138 3.2. Особенности контрастирования опухолей и опухолеподобных образований печени с использованием гепатотропного МРКС. Особенности контрастирования опухолей и опухолеподобных образований печени с использованием гепатотропного МРКС (Примовист, Bayer) были детально оценены у всех 422 пациентов. На основании анализа полученных данных нами были выявлены закономерности, характерные для отдельных (наиболее распространенных) гистологических типов опухолевого поражения. Следует отметить, что в доступной нам литературе мы не встретили ни одной работы, анализирующей особенности кривых контрастирования опухолей печени с использованием гепатотропных контрастных препаратов. Типы кривых контрастирования первичных злокачественных опухолей печени (в зависимости от их гистологической принадлежности) представлены на рис.28-30. а б в г Рис.28. 4 типа контрастирования гепатоцеллюлярной карциномы 139 I тип (а) - единственный пик контрастирования в артериальную фазу с дальнейшим снижением аккумуляции МРКС выявлен у 80 из 181 пациентов (44,2%). II тип (б) - единственный пик контрастирования в венозную фазу с дальнейшим снижением аккумуляции МРКС выявлен у 91 из 181 пациентов (50,3%). III тип (в) - единственный пик контрастирования в равновесную фазу с дальнейшим снижением аккумуляции МРКС выявлен у 6 из 181 пациентов (3,3%). IV тип (г) - единственный пик контрастирования в равновесную фазу с незначительным нарастанием аккумуляции МРКС к ГСФ -2 выявлен у 4 из 181 пациентов (2,2%) I тип контрастирования был выявлен в 17 из 80 случаев у пациентов с умеренно – и низкодифференцированными формами ГЦК. II тип контрастирования встречался у пациентов со всеми типами дифференцировки (28 из 91 случаев). III и IV типы выявлены у 2 из 10 пациентов с умеренно дифференцированными формами. Таким образом, можно предположить, что в более злокачественных формах ГЦК контрастирование опухолевых тканей наступает рано (в артериальную или венозную фазу), а вымывание препарата происходит достаточно быстро и выраженно. Тем не менее, отсутствие в большинстве случаев данных о микроскопических типах дифференцировки ГЦК нам не позволило окончательно объяснить взаимосвязь характера контрастирования опухоли с ее степенью злокачественности. а Рис.29. 2 типа контрастирования внутрипеченочной холангиокарциномы б 140 I тип (а), отображающий единственный пик контрастирования в ГСФ-1, выявлен у 6 из 8 пациентов (75%). II тип (б), демонстрирующий два пика контрастирования (в венозную и ГСФ-1, с преобладанием последнего), отмечен у 2 из 8 пациентов (25%). Малое количество (n=8) обнаруженных ВПХ, к сожалению, не позволяет статистически значимо оценить специфичность характера кривой контрастирования данного типа опухоли, однако следует заметить, что среди прочих первичных злокачественных опухолей печени кривые с подобными характеристиками не встречались. а б Рис.30. 2 типа контрастирования бифенотипа первичного рака печени (ГЦК+ХЦК). I тип (а), отображающий два пика контрастирования, в артериальную и ГСФ-1 (с преобладанием последнего), выявлен у 3 из 5 пациентов (60%). II тип (б), демонстрирующий разные типы кривых в различных отделах опухоли, выявлены у 2 из 5 пациентов (40%): одна из кривых идентична кривой ГЦК, вторая – ХЦК (б). Таким образом, в наших наблюдениях комбинированного рака печени отмечено сочетание двух ранее представленных типов кривых, характерных для ГЦК и ХЦК. Тем не менее, ввиду малого количества выявленных опухолей данный факт требует более детального изучения и дальнейших исследований. 141 Первичные злокачественные мезенхимальные опухоли печени мы зарегистрировали лишь у 2 из 181 пациентов, поэтому статистически значимый анализ данных наблюдений невозможен. Однако в обоих случаях отмечалось максимальное контрастирование опухолевых тканей в поздние фазы исследования (равновесную и отсроченную). Типы контрастирования метастатических опухолей печени представлены на рис. 31. а б в г д е Рис. 31. 6 типов контрастирования метастатических опухолей печени. 142 Как уже упоминалось ранее, внутрипеченочные метастазы представляют собой гетерогенную группу опухолей, обладающих различными тканевыми характеристиками и типами контрастного усиления. I тип (а) с единственным пиком контрастирования в ГСФ-1 встречался только в метастазах КРР (9 из 29 пациентов – 31%). В отличие от I типа контрастирования ХЦК (где единственный пик наблюдался также в ГСФ-1), кривая нарастания контрастирования метастазов была не такой прямолинейной. II тип контрастирования (б) отображает 2 пика накопления МРКС – в артериальную и равновесную фазы. Этот тип являлся наиболее общим для большинства выявленных нами метастатических опухолей (метастазы КРР, меланомы, РМЖ, ГЦК и нейроэндокринных опухолей). III тип (в) с маловыраженным пиком контрастирования в венозную фазу и максимальным насыщением в ГСФ-2 оказался также не патогномоничным для какого-либо гистологического типа и встречался в метастазах КРР, ВПХ, РМЖ. IV тип (г) с единственным пиком контрастирования в артериальную фазу был характерен для гиперваскулярных метастазов ГЦК, рака почки, нейроэндокринных опухолей. V тип (д) с единственным пиком контрастирования в венозную фазу встречался в метастазах гемангиоэндотелиомы, лейомиосаркомы надпочечника, забрюшинной липосаркомы и рака поджелудочной железы. VI тип (е) с 2 пиками контрастирования в артериальную фазу и ГСФ-1 наблюдался в метастазах ВПХ и ГЦК. Типы контрастирования наиболее распространенных доброкачественных опухолей печени (включенных в наше исследование) представлены на рис. 32-34. 143 а б Рис.32. 2 типа контрастирования ФУГ. I тип контрастирования (а) с выраженным пиком в артериальную фазу и последующим плато наблюдался у 60 из 64 пациентов (93,7%) II тип контрастирования (б) характеризовался постепенным «усилением» массива ФУГ к первой ГСФ и был выявлен у 4 из 64 пациентов (6,3%). Таким образом, можно считать, что патогномоничным для ФУГ является I тип контрастирования, отображающий выраженное «усиление» массива новообразования в артериальную фазу с последующим плато (93,7%). Также следует заметить, что II тип контрастирования ФУГ был идентичен II типу контрастирования ВПХ, что иногда могло затруднять их дифференциальную диагностику. Однако следует помнить, что дифференциальная диагностика опухолевого поражения печени базируется не только на оценке характера ее контрастирования, но и на визульной картине в различных режимах, включая ДВ-МРТ. а б в Рис. 33. 3 типа контрастирования гепатоцеллюлярных аденом. I тип (а) с пиком контрастирования в артериальную фазу и небольшим подъемом в ГСФ-2 был выявлен в 5 из 10 случаев (50%). II тип (б) с пиком контрастирования в артериальную фазу и плато вплоть до ГСФ-1 наблюдался в 2 144 из 10 случаев (20%). III тип (в) с пиком контрастирования в венозную фазу наблюдался у 3 из 10 пациентов (30%). Таким образом можно отметить, что в отличие от ФУГ, контрастирование аденом было менее выраженным, а «вымывание» - более интенсивным. В целом, большинство аденом (7 из 10 случаев - 70%) наиболее активно «усиливались» в артериальную фазу. а б в Рис.34. 3 типа контрастирования гемангиом. I тип (а) с пиком контрастирования в равновесную фазу был характерен для большинства гемангиом (независимо от размера и визуальных особенностей контрастирования) и наблюдался в 21 из 26 случаев (80,8%). II тип (б) с пиком контрастирования в венозную фазу наблюдался в 3 из 26 случаев (11,5%). III тип (в) с пиком контрастирования в артериальную фазу встречался только в мелких капиллярных гемангиомах у 2 из 26 пациентов (7,7%). Таким образом нами было замечено, что для большинства гемангиом типичным считалось равномерное накопление и вымывание МРКС с пиком контрастирования в венозную фазу (80,8%). а б Рис.35. Особенности контрастирования ангиомиолипом (ПЕКом). в 145 а - ПЕКома (злокачественная ангиомиолипома) б – ПЕКома (без признаков озлокачествления) в – ангиомиолипома При анализе графиков контрастирования ПЕКом (ангиомиолипом) нами было замечено, что во всех трех случаях пик контрастирования приходился на венозную фазу с постепенным снижением к ГСФ-1 и повторным подъемом в ГСФ-2. Однако следует заметить, что слишком малая выборка представленного типа опухолей не позволяет статистически достоверно оценить специфичность данного признака. Обобщая представленные данные можно сделать вывод, что только I тип контрастирования ФУГ имеет отличную от всех кривую контрастирования, позволяющую со 100% точностью диагностировать этот тип опухоли. Во всех остальных случаях анализ особенностей графического отображения контрастирования опухолей может иметь лишь вспомогательное значение. В целом следует отметить, что эпителиальные гепатоцеллюлярные опухоли, как правило, демонстрируют максимальное «усиление» в раннюю (артериальную или венозную) фазу, в то время как эпителиальные билиарные – в отсроченную (ГСФ-1). Большинство доброкачественных мезенхимальных опухолей (гемангиомы, ПЕКомы) наиболее выраженно «усиливаливаются» в венозную фазу, но в отличие от гемангиом, ПЕКомы всегда показывают небольшой подъем кривой в ГСФ-2. Графическое отображение контрастирования метатстаических опухолей является весьма многообразным, при этом II тип контрастирования, напоминающий букву М, являлся наиболее общим для всех типов метастатического поражения. 146 3.3. Роль ДВ-МРТ в дифференциальной диагностике опухолей печени Как известно, методика ДВ-МРТ основана на оценке степени подвижности молекул воды в исследуемых тканях. При этом опухолевый процесс приводит к увеличению количества клеток в определенном (отдельно взятом) объеме и соответствующему уменьшению межклеточных пространств, что внешне отображается при ДВ-МРТ в виде очагов повышенной интенсивности (King et al., 2007, Nakai et al., 2008, Bondt et al., 2009, Mizukami et al., 2011). В процессе постобработки возможен рассчет ИКД, показатель которого обратно пропорционален плотности клеток в структуре опухолевой ткани. По мнению ряда авторов, ИКД можно использовать в качестве неинвазивного диагностического биомаркера клеточной плотности (Katsuhiro et al., 2004, Koh et al., 2007, Haider et. аl., 2009, Figueiras et al., 2010). Поэтому количественный анализ результатов применения ДВ-МРТ с помощью измерения истинного коэффициента диффузии (ИКД) может считаться перспективной методикой, повышающей качество дифференциальной диагностики опухолей печени [232]. В доступной нам литературе встретились лишь единичные работы, авторы которых приводили статистически значимые результаты, позволяющие дифференцировать доброкачественные и злокачественные новообразования печени [313, 338, 429]. Так, в работе B. Taouli еt аl. (2003) упомянуты различные значения ИКД, характерные для тех или иных видов опухолей. По данным этих авторов, метастатическому поражению печени соответствовал ИКД = 0,94×10−3 мм2/сек ± 0,60, ГЦК - 1,33×10−3 мм2/сек ± 0,13, доброкачественным гепатоцеллюлярным образованиям - 1,75×10−3 мм2/сек ± 0, гемангиомам 2,95×10−3 мм2/сек ± 0,67 и 3,63×10−3 мм2/сек ± 0,56 - простым кистам. При этом отмечалась значительная разница между доброкачественными (2,45 × 10−3 мм2/сек ± 0,96) и злокачественными (1,08 × 10−3мм2/сек ± 0,50) заболеваниями (P <0.01). T.Parikh еt аl. (2008) также отмечают, что при использовании значений ИКД 1,60 × 10−3 мм2/сек и ниже, чувствительность 147 диагностики злокачественного поражения составляет 74,2%, специфичность – 77,3%, точность of 75,3%. Для определения показателей ИКД в нашей работе мы пользовались формулой, рекомендованной SY Kim et al. (2010): ИКД = [Ln(S1) – Ln(S2)]/(b800 – b50) х10-3 мм2/сек, где S1 - интенсивность МР-сигнала при b=50 и S2 - интенсивность МР-сигнала при b=800. В качестве примера приводим расчет ИКД для гепатоцеллюлярной карциномы (рис.36). а б в г Рис. 36. Расчет ИКД для гепатоцеллюлярной карциномы. а - ДВ-МРТ при b=50 б – ДВ-МРТ при b=800 в – ИКД ИКД = [Ln(S1) – Ln(S2)]/(b800 – b50) х10-3 мм2/сек ИКД = [Ln84 – Ln45]/(800 – 50) = 4,4 - 3,8 / 750 = 0,8х10-3 мм2/сек Следует отметить, что мы не пользовались автоматическим измерением показателей ИКД с помощью ROI на ИКД-картах, поскольку в ряде случаев на смежных срезах значения ИКД значительно различались (рис.36 в, г) и не соответствовали значениям, рассчитанным нами с помощью упомянутой формулы вручную и упомянутым выше литературным данным. Результаты показателей ИКД различных новообразований печени представлены в табл.10. 148 Таблица 10. Оценка ИКД новообразований печени N ИКД (х10-3 мм2/сек) 62 0,5-1,55 8 0,76-1,25 ГЦК+ВПХ (бифенотип) 5 0,92-1,66 Эпителиоидная 1 1,67 1 0,9 32 0,6-2,1 18 0,81-1,43 10 1,06-1,5 Гемангиома 19 1,3-2,6 ПЕКома 2 1,1-1,2 Ангиомиолипома 1 0,25 Киста 2 2,1-3 Абсцесс 2 0,46-1,6 Альвеококк 1 1,9 Гепатоцеллюлярная карцинома Внутрипеченочная холангиокарцинома гемангиоэндотелиома Саркома из дендритных клеток Метастазы Фокальная узловая гиперплазия Гепатоцеллюлярная аденома Как видно из табл.10, максимальные показатели ИКД были выявлены преимущественно у доброкачественных новообразований – кист, гемангиом и альвеококка (1,3-3,0 х10-3 мм2/сек). Минимальное значение ИКД отмечалось у ангиомиолипомы (0,25х10-3 мм2/сек). ИКД метастазов были достаточно вариабельны (подобные значения ИКД встречались как в злокачественных, так и в доброкачетсвенных опухолях: 0,6-2,1х10-3 мм2/сек). Дифференцировать 149 первичные злокачественные и доброкачественные опухоли с учетом ИКД было крайне затруднительно, а в ряде случаев – невозможно. Тем не менее, при статистической обработке полученных результатов было выявлено, что различие показателей ИКД в зависимости от нозологии является статистически значимым. Для статистической обработки полученных результатов применялись методы непараметрического обеспечение сравнения Statistical независимых Package for переменных the (программное Social Sciences (version 17.0; SPSS Inc. Chicago, IL, USA). При сравнении множественных независимых выборок мы использовали метод Kruskal Wallis H. a,b Test Statistics ИДК_все Chi-Square 56,377 df 13 Asymp. Sig. ,000 a. Kruskal Wallis Test b. Grouping Variable: Группа При сравнении нозологических групп между собой применялся метод U Mann-Whitney (табл.11-17). Таблица 11. Сравнение ГЦК и ФУГ при пороговом значении ≤1,2 и >1,2 х10-3 мм2/сек, р=0,0021 (Кси квадрат с поправкой Ейтса на непрерывность) чувствительность 75.81 % 63.25 % - 85.77 % специфичность 60.00 % 40.61 % - 77.32 % Таблица 12. Сравнение ГЦК и гемангиом при пороговом значении 1,2 х10-3 мм2/сек, р<0,001 (Fisher) чувствительность 75.81 % 63.25 % - 85.77 % специфичность 100.00 % 82.20 % - 100.00 % 150 Таблица 13. Сравнение ХЦК и гемангиом при пороговом значении ≤1,25 х10-3 мм2/сек, р<0,001 (Fisher) чувствительность 87.50 % 47.38 % - 97.93 % специфичность 100.00 % 82.20 % - 100.00 % Таблица 14. Сравнение ХЦК и гемангиом при пороговом значении ≤1,2 х10-3 мм2/сек, р<0,001 (Fisher) чувствительность 75.00 % 35.05 % - 96.07 % специфичность 100.00 % 82.20 % - 100.00 % Таблица 15. Сравнение метастазов и гемангиом при пороговом значении <1,4 х10-3 мм2/сек , р<0,001 (Fisher) чувствительность 81.25 % 63.55 % - 92.75 % специфичность 84.21 % 60.40 % - 96.43 % Таблица 16. Сравнение ФУГ и гемангиом при пороговом значении ≤1,43 х10-3 мм2/сек, р<0,001 (Fisher) чувствительность 100.00 % 81.32 % - 100.00 % специфичность 73.68 % 48.80 % - 90.75 % 151 Таблица 17. Сравнение ГЦА и гемангиом при пороговом значении ≤1,4 х10-3 мм2/сек, р=0,0017 (Fisher) чувствительность 90.00 % 55.46 % - 98.34 % специфичность 73.68 % 48.80 % - 90.75 % Согласно данным статистического анализа, наивысшие показатели чувствительности и специфичности ДВ-МРТ отмечались в группе сравнения ИКД ГЦК и гемангиом при пороговом значении 1,2 х10 3 мм2/сек – 75,81% и 100 % (р<0,001), в группе сравнения ИКД ХЦК и гемангиом при пороговом значении ≤1,25 х10-3 мм2/сек - 87,5% и 100% (р<0,001) и в группе сравнения ИКД ФУГ и гемангиом при пороговом значении ≤1,43 х10-3 мм2/сек - 100% и 73,68% (р<0,001). Таким образом, вычисление ИКД в ряде случаев может способствовать улучшению чувствительности и специфичности ДВ-МРТ. Однако, как самостоятельная методика дифференциальной диагностики опухолей печени ДВ-МРТ рассматриваться не должна. 152 3.4. Оценка функционального состояния печени . Как уже было упомянуто ранее, цирроз печени является одним из факторов высокой степени хирургического риска, повышающим послеоперационные осложнения и летальность, поэтому при планировании оперативного лечения у пациентов с первичными и метастатическими опухолями печени немаловажное значение имеет оценка ее функционального состояния. В мировой практике современные ультразвуковые технологии, отображающие свойства тканей (эластография и эластометрия), механические широко применяются у пациентов с вирусными гепатитами и цирротической трансформацией печени [172, 217]. При проведении рутинных МР-исследований сходные методики так и не нашли широкого применения. Альтернативной МР-эластометрии можно считать оценку индекса контрастного усиления (ИКУ) печени в ГСФ, что, по мнению некоторых авторов, хорошо коррелирует со степенью фиброза печени [447]. В связи с чем, нами было выполнено сравнение возможностей МРТ (с внутривенным контрастированием гепатотропным контрастным препаратом гадоксетовой кислоты) и УЗИ – эластографии в стадировании фиброза печени у 24 пациентов (18 мужчин и 6 женщин в возрасте от 30 до 72 лет), которым планировалось хирургическое вмешательство по поводу опухолевого поражения печени. Хирургические резекции в различных объемах были выполнены 18 пациентам (по поводу гепатоцеллюлярной карциномы – 11 больным, комбинированного первичного рака печени - 2 больным, холангиоцеллюлярного рака, фокальной узловой гиперплазии, метастаза рака прямой кишки, гепатоцеллюлярной аденомы и пекомы – по одному больному). У 6 пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой оперативное вмешательство оказалось нецелесообразным из-за выраженных цирротических изменений в печени (подтвержденных данными 153 тонкоигольной пункционной биопсии) и обширной распространенности опухолевого процесса. Перед оперативным вмешательством всем пациентам проводилось УЗИ с оценкой эластичности тканей печени и МРТ с внутривенным контрастированием препаратом гадоксетовой кислоты, с дальнейшим подсчетом индекса контрастного усиления (ИКУ). Для расчета индекса контрастного усиления использовалась (ИКУ) рекомендованная в литературе формула: ИКУ= SIpost/SIpre, где SIpost = SI печени в ГСФ/SI мышцы в ГСФ, SIpre = SI печени в НФ/SI мышцы в НФ [447]. Стадии фиброза печени при гистологическом исследовании оценивались по шкале METAVIR (табл.18). Таблица 18. Стадирование фиброза печени по данным УЗТ и МРТ METAVIR N=24 УЗТ МРТ скорость сдвиговой индекс контрастного волны усиления F0 (норма) 4 0,8-1,8 1,5-2,34 F1 (фиброз) 3 1,3-1,9 1,5-1,7 F2 (фиброз) 2 1,4-1,5 1,5-1,6 F3 (фиброз) 3 1,1-3,3 1,38-1,62 F4 (цирроз) 12 2,0-5,0 0,9-1,45 Как видно из табл.18, при отсутствии фиброза значения скорости сдвиговой волны при УЗТ были минимальными (в среднем - 1,18 м/с), в то время как при его наличии (в среднем 2,89) – максимальными. В отличие от УЗТ, при МРТ значения ИКУ в неизмененной паренхиме печени достигали максимально возможных значений (в среднем - 2,01), а при его наличии – минимальных (в среднем - 1,31). С учетом порогового значения МРТ, которое позволяет предполагать развитие фиброза, больных разделили на две группы по показателю 1,7 и более и менее 1,7. 154 Таблица 19. Сравнение F0 и F1-4 по данным МРТ при пороговом значении 1,7. Метод Fisher двусторонний р=0,0018 показатель МРТ F0 F1-4 1,7 и более 5 2 менее 1,7 1 18 С учетом порогового значения УЗТ, которое позволяет предполагать развитие фиброза, больных разделили по показателю 1,3 и менее и более 1,3. Таблица 20. Сравнение F0 и F1-4 по данным УЗТ при пороговом значении 1,3. Метод Fisher двусторонний р=0,0018 Показатель УЗТ F0 F1-4 более 1,3 1 18 1,3 и менее 5 2 При сравнении F0 и F4 мы получили следующие данные: Таблица 21. Сравнение F0 и F4 по данным МРТ при пороговом значении 1,3. Метод Fisher двусторонний р=0,005 показатель МРТ F0 F4 1,7 и более 5 1 менее 1,7 1 10 Таблица 22. Сравнение F0 и F4 по данным УЗТ при пороговом значении 1,3. Метод Fisher двусторонний р=0,001 Показатель УЗТ F0 F1-4 более 1,3 1 11 1,3 и менее 5 0 Таким образом, при увеличении скорости сдвиговой волны от 1,3 м/с и выше при УЗИ-эластографии и снижение ИКУ при МРТ от 1,7 и ниже, можно с уверенностью диагностировать фиброз печени. При показателях ИКУ от 1,3 и 155 ниже и увеличении скорости сдвиговой волны от 3,3 м/с и выше – цирроз (рис.36-40). Рис.36. F0 (здоровая печень). МРТ с внутривенным контрастированием гепатотропным контрастным препаратом. A – нативная фаза, рассчет SI pre. B – гепатоспецифическая фаза, рассчет SI post. C – график контрастирования паренхимы печени, рассчет ИКУ (CEI). D – УЗ-эластография: оценка показателя скорости сдвиговой волны. 156 Рис.37. F1 (фиброз). МРТ с внутривенным контрастированием гепатотропным контрастным препаратом. A – нативная фаза, рассчет SI pre. B – гепатоспецифическая фаза, рассчет SI post. C – график контрастирования паренхимы печени, рассчет ИКУ (CEI). D – УЗ-эластография: оценка показателя скорости сдвиговой волны. 157 Рис.38. F2 (фиброз). МРТ с внутривенным контрастированием гепатотропным контрастным препаратом. A – нативная фаза, рассчет SI pre. B – гепатоспецифическая фаза, рассчет SI post. C - график контрастирования паренхимы печени, рассчет ИКУ (CEI). D – УЗ-эластография: оценка показателя скорости сдвиговой волны. 158 Рис.39. F3 (фиброз). МРТ с внутривенным контрастированием гепатотропным контрастным препаратом. A – нативная фаза, рассчет SI pre. B – гепатоспецифическая фаза, рассчет SI post. C - график контрастирования паренхимы печени, рассчет ИКУ (CEI). D – УЗ-эластография: оценка показателя скорости сдвиговой волны. 159 Рис.40. F4 (цирроз). МРТ с внутривенным контрастированием гепатотропным контрастным препаратом. A – нативная фаза, рассчет SI pre. B – гепатоспецифическая фаза, рассчет SI post. C - график контрастирования паренхимы печени, рассчет ИКУ (CEI). D – УЗ-эластография: оценка показателя скорости сдвиговой волны. Для оценки функционального состояния печени, помимо рассчета ИКУ (CEI), нами также был выполнен анализ кривых контрастирования печеночной паренхимы (рис.36 С – 40 С). При этом было замечено, что у 2 из 4 (50%) пациентов с неизмененной паренхимой первоначально кривая контрастирования повышалась в артериальную фазу и у 2 из 4 (50%) пациентов – в венозную, затем нескольно снижалась с снова нарастала вплоть до ГСФ. У пациентов с фиброзом графики контрастирования печени были схожими: первый пик контрастирования 160 наблюдался в венозную фазу у 6 из 8 (75%) пациентов и в равновесную – у 2 из 8 (25%) пациентов. Дальнейшее снижие и подъем кровой были менее выраженными. У пациентов с циррозом первый пик контрастирования отмечался еще позже: у 2 из 12 (16,7%) –в венозную фазу, у 6 из 12 (50%) – в равновесную и у 4 из 12 (33,3%) – в ГСФ-1. Дальнейшее нарастание интенсивности наблюдалось у одного и 12 (8,3%), снижение – у 5 из 12 (41,7%) и плоато у 6 из 12 (50%). На основании полученных данных можно сделать заключение, что по мере увеличения степени фиброза печени, первоначальное повышение контрастирования ее тканей происходит в более поздние фазы. В отсроченные фазы подъем кривых контрастирования происходит слабовыраженно, а в случае развития цирроза стремится к плато или снижению. Таким образом, из представленных наблюдений и данных статистического анализа отчетливо видна схожесть обсуждаемых результатов при УЗТ и МРТ, что позволяет нам сделать следующий вывод - оба метода практически равно эффективны в выявлении фиброза и цирроза печени. 161 Глава 4. СРАВНИТЕЛЬНАЯ РАЗЛИЧНЫХ МЕТОДОВ ВЫЯВЛЕНИИ И ОЦЕНКА ЛУЧЕВОЙ ВОЗМОЖНОСТЕЙ ДИАГНОСТИКИ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ В ДИАГНОСТИКЕ НОВООБРАЗОВАНИЙ ПЕЧЕНИ С учетом существующих сложностей диагностики опухолевого поражения печени, обычно используют несколько диагностических методов (и методик) для повышения вероятности установления правильного диагноза. Однако понятно, что для сокращения периода обследования больных и соответствующих экономических затрат, необходимо применять наиболее информативные из них. Цель данных сопоставлений заключалась в повышении точности оценки состояния печени у онкологических больных на основе изучения сравнительной результативности методик внутривенного контрастирования при УЗТ, РКТ и МРТ. УЗТ брюшной полости была выполнена всем 422 пациентам в режиме серой шкалы и импульсной допплерографии конвексным мультичастотным датчиком без применения методик внутривенного контрастирования (ввиду отсутствия в России на момент набора материала соответствующих эхоконтрастных препаратов). РКТ брюшной полости была выполнена 67 из 422 пациентам с применением методики 4-фазного внутривенного контрастирования. В качестве контрастного вещества нами использовались неионные рентгеноконтрастные препараты в концентрации 350 мг/мл, вводимые в локтевую вену с помощью автоматического инъектора в объеме 100 -150 мл со скоростью 2,0-3,0 мл/сек. 162 МРТ органов брюшной полости нами были выполнены с использованием стандартных экстрцеллюлярных МРКС в объеме 15 - 20 мл у 205 из 422 пациентов и с применением гепатотропного МРКС Примовист, Bayer в объеме 10 мл + ДВ-МРТ у всех 422 больных. ПЭТ/КТ исследования были выполнены 6 пациентам с применением 18Fдезоксиглюкозы - фтор и 18 F-холина. В своем исследовании мы попытались отобразить возможности метода с использованием различных радиофармпрепаратов на примере немногочисленных пациентов, не претендуя на какие-либо статистически значимые результаты. В целом нами было отмечено, что ГЦК при исследовании с 18F- дезоксиглюкозой -фтор как правило, не визуализировались (но определялись при исследовании с 18 F-холином). ВПХ напротив, наиболее отчетливо визуализировались при исследовании с 18F-дезоксиглюкозой -фтор. Во избежание некорректности оценки сравнительных возможностей этих методов при анализе заключений, мы использовали сравнение суммарной информативности каждого метода относительно количества, характера и локализации очаговых изменений в печени в предоперационном периоде и интраоперационно (если имело место оперативное вмешательство). Достоверность анализа основана на сопоставлении диагностических данных лучевых методов визуализации с интраоперационными находками и гистологическим исследованием у 58 из 422 пациентов (13,7%) и с данными пункционной цитобиопсии у 264 из 422 пациентов (62,5%). У 100 из 422 больных (23,7%), наши предположения были подтверждены дальнейшими наблюдениями за пациентами. Отсутствие цитобиопсии у выше упомянутых 100 пациентов объяснялось уверенным заключением о доброкачественной природе выявленных внутрипеченочных образований. Истинные положительные (ИП) результаты – это положительные результаты у людей действительно больных данной болезнью. 163 В нашем исследовании ИП результаты при УЗТ выявлены в 384 из 422 случаев (91%), при РКТ с внутривенным контрастирвоанием неионным РКП в 59 из 67 случаев (88,1%), при МРТ с внутривенным контрастированием экстрацеллюлярным МРКС в 188 из 205 случаев (91,7%) и при МРТ с внутривенным контрастированием гепатотропным МРКС в сочетании с ДВМРТ - в 383 из 422 случаев (91%). Таким образом, наибольшее количество ИП результатов получено с помощью УЗТ и МРТ с применением гепатотропного МРКС и ДВ-МРТ. Истинные отрицательные (ИО) результаты – это отрицательные результаты у людей действительно не больных данной болезнью. В нашем исследовании ИО результаты при УЗТ выявлены в 10 из 422 случаев (2,4%), при РКТ с внутривенным контрастирвоанием неионным РКП в 4 из 67 случаев (6%), при МРТ с внутривенным контрастированием экстрацеллюлярным МРКС в 8 из 205 случаев (3,9%) и при МРТ с внутривенным контрастированием гепатотропным МРКС в сочетании с ДВ-МРТ - в 34 из 422 случаев (8,1%). Таким образом, наибольшее количество ИО результатов выявлено с помощью МРТ с применением гепатотропного МРКС и ДВ-МРТ. Ложные положительные (ЛП) результаты – это положительные результаты у людей, данной болезнью не больных. В нашей работе ЛП результаты при УЗТ выявлены в 17 из 422 случаев (4,3%), при РКТ с внутривенным контрастирвоанием неионным РКП в одном из 67 случаев (1,5%), при МРТ с внутривенным контрастированием экстрацеллюлярным МРКС в 2 из 205 случаев (0,9%) и при МРТ с внутривенным контрастированием гепатотропным МРКС в сочетании с ДВ-МРТ - в 3 из 422 случаев (0,7%). Таким образом, наибольшее количество ЛП результатов было получено при УЗТ. Данный факт, на наш взгляд, может быть обусловлен отсутствием внутривенного контрастирования, позволяющего наиболее корректно дифференцировать различные типы новообразований печени. При 164 УЗТ в 5 случаях за метастатическое поражение были приняты диффузные изменения печени (цирроз, фиброз и жировая дистрофия), в 2 случаях - ФУГ и в 2 случаях - аденомы. За ГЦК в 3 случаях были приняты ФУГ, аденома, эпителиоидная гемангиоэндотелиома, абсцесс, альвеококк и осложненная гемангиома – по одному случаю. Наименьшее количество ЛП результатов было получено при использовании МРТ с внутривенным контрастированием гепатотропным МРКС в сочетании с ДВ-МРТ. За первичную злокачественную мезенхимальную опухоль была принята осложненная гемангиома, за лимфому – эпителиоидная гемангиоэндотелиома, за абсцесс – альвеококк. Ложные отрицательные (ЛО) результаты - это отрицательные результаты у больных людей. В нашей работе ЛО результаты при УЗТ выявлены в 11 из 422 случаев (2,6%), при РКТ с внутривенным контрастирвоанием неионным РКП в 3 из 67 случаев (4,5%), при МРТ с внутривенным контрастированием экстрацеллюлярным МРКС в 7 из 205 случаев (3,4%) и при МРТ с внутривенным контрастированием гепатотропным МРКС в сочетании с ДВ-МРТ - в 2 из 422 случаев (0,5%). Наибольшее количество ЛП результатов было получено при РКТ с внутривенным контрастирвоанием неионным РКП (у 2 пациентов были пропущены метастазы и у одной пациентки аденомы размером до 1,0 см). Наименьшее количество ЛО отрицательных результатов было выявлено при МРТ с внутривенным контрастированием гепатотропным МРКС в сочетании с ДВ-МРТ: в обоих случаях были пропущены метастазы до 1,0 см (в одном случае – ввиду накладывающегося артефакта). Следует отметить, что немалое количество ЛО отрицательных результатов было также получено при УЗТ и МРТ с внутривенным контрастированием экстрацеллюлярным МРКС. В первом случае было пропущено 6 небольших (до 1,5 см) ГЦК на фоне цирротической трансформации печени, 3 ФУГ и 2 метастаза на фоне жировой дистрофии. Во втором случае – 5 метастазов, одна ГЦК и одна ГЦА до 1,0 см (здесь следует 165 отметить, что методика ДВ-МРТ была выполнена не у всех пациентов, что значительно усложняло визуализацию опухолевых очагов). Подводя итог можно отметить, что большинство пропущенных опухолевых узлов имели маленькие размеры на фоне диффузных изменений печени. Наиболее полно вышеуказанных задачам методов оценки отвечают диагностических такие понятия возможностей как точность, чувствительность, специфичность, прогностическая ценнность положительного результата (ПЦПР) и прогностическая ценность отрицательного результата (ПЦОР): Чувствительность — это способность диагностического метода давать правильный результат, положительных который результатов определяется среди всех как доля истинно проведенных тестов (чувствительность = ИП/ИП+ЛО 100 %). Специфичность — это способность диагностического метода не давать при отсутствии заболевания ложноположительных результатов и определяется долей истинно отрицательных результатов (специфичность = ИО/ИО+ЛП 100 %). Точность — это доля правильных результатов теста (т.е. сумма истинно положительных и истинно отрицательных результатов) среди всех результатов (точность = ИП+ИО/общее количество больных 100 %). Прогностическая прогностическая ИП/ИП+ЛП; ценость ценность метода оценивалась положительного по результата формулам: (ПЦПР) = прогностическая ценность отрицательного результата (ПЦОР) = ИО/ИО+ЛО. На основании проведенного сравнительного анализа нами составлена следующая таблица (табл.23). 166 Таблица 23. Диагностическая эффективность выявления опухолевого поражения печени с помощью УЗТ, РКТ и МРТ Результат УЗТ РКТ МРТ МРТ без в/в + + + контраст. неионный экстрацел. гепатотр. пр. РКП Препарат + ДВ-МРТ n=67 n=205 n=422 n=422 ИП 384 59 188 383 ИО 10 4 8 34 ЛП 17 1 2 3 ЛО 11 3 7 2 Чувствительность 97,2% 95,2% 96,4% 99,5% Специфичность 37,1% 80% 80% 91,9% Точность 93,4% 94% 95,6% 98,8% ПЦПР 95,8% 98,3% 98,9% 99,2% ПЦОР 47,6% 57,1% 53,3% 94,4% Как видно из табл. 23, наивысшие показатели диагностических возможностей имела МРТ с внутривенным контрастированием гепатотропным контрастным препаратом гадоксетовой кислоты в сочетании с методикой ДВ-МРТ. 167 Особенности контрастного «усиления» выявленных новообразований печени способствовали их правильной дифференциальной диагностике при УЗТ в 394 из 422 случаев (93,4%), при РКТ с внутривенным контрастированием в 63 из 67 случаев (94%), при МРТ с внутривенным контрастированием экстрацеллюлярным перпаратом в 196 из 205 случаев (95,6%) и при МРТ с внутривенным контрастированием гепатотропным препаратом в сочетании с методикой ДВ-МРТ в 417 из 422 случаев (98,8%). Для повышения точности дифференциальной диагностики опухолевого поражения печени, нами также был выполнен статистических анализ весовых коэффициентов, основанный на построении решающих правил (метод Байеса) с использованием различных наборов признаков. Для каждого объекта экзаменационной выборки с помощью полученных правил определялась принадлежность к группам. Доверительный интервал вычислялся с помощью биноминального распределения. Также вычислялись коэффициенты информативности Вапника-Черврнениса. Тесты хи-квадрат и точный критерий Фишера использовались для проверки достоверности различий значений признаков в группах. 1 группа: МРТ с в/в контрастированием экстрацеллюлярным МРКС: ГЦК. Гипоинтенсивность в Т1 (р˃0,1) и диффузное гетерогенное контрастирвоание в артериальную фазу (р˂0,001). чувствительность 100% (82,2-100%) специфичность 84,6% (47%-99,1%) точность 94,9% (78,9%-99,7%) 168 Суммарная по всем группам частота правильной классификации объектов экзаменационной выборки равна 94,9%. Суммарная по всем группам частота правильной классификации объектов обучающей выборки равна 92,4%. Метастазы. Вымывание контрастного препарата в отсроченную фазу (р˂0,001) и «ободок» в артериальную фазу (р˃0,1). чувствительность 90,9% (48,2-99,9%) специфичность 96,4% (75,7%-99,9%) точность 94,9% (78,9%-99,7%) Суммарная по всем группам частота правильной классификации объектов экзаменационной выборки равна 94,9%. Суммарная по всем группам частота правильной классификации объектов обучающей выборки равна 92,4%. ФУГ. Изоинтенсивность в Т1 (р˂0,001) и гомогенное контрастирвоание в артериальную фазу (р˂0,001) чувствительность 100% (56,1-100,0%) специфичность 97,4% (81,3%-99,9%) точность 98,0% (84,9%-99,9%) Суммарная по всем группам частота правильной классификации объектов экзаменационной выборки равна 98,0%. Суммарная по всем группам частота правильной классификации объектов обучающей выборки равна 96,9%. 169 Гемангиомы. Гиперинтенсивность в Т2 (р=0,024), гипоинтенсивность в Т1 (р˃0,1), глыбчатое контрастирвоание (р˂0,001) чувствительность 100% (5,3-100,0%) специфичность 97,4% (81,3%-99,9%) точность 97,6% (81,9%-99,9%) Суммарная по всем группам частота правильной классификации объектов экзаменационной выборки равна 97,6%. Суммарная по всем группам частота правильной классификации объектов обучающей выборки равна 99,3%. 2 группа: МРТ с в/в контрастированием гепатотропным МРКС +ДВ-МРТ: ГЦК. Гипоинтенсивность в ГСФ (р=0,013), диффузное контрастирование в артериальную фазу (р˂0,001), гипоинтенсивность в Т1 (р˃0,1), гиперинтенсивность на ДВ-МРТ (р˂0,001) чувствительность 100% (90,7-100,0%) специфичность 91,7% (70,2%-99,2%) точность 97,1% (88,7%-99,8%) Суммарная по всем группам частота правильной классификации объектов экзаменационной выборки равна 97,1%. Суммарная по всем группам частота правильной классификации объектов обучающей выборки равна 97,1%. 170 Метастазы. Вымывание в отсроченную фазу (р˂0,001), гиперинтенсивность на ДВ-МРТ (р˂0,001), гипоинтенсивность в ГСФ (р˃0,1), «ободок» в артериальную фазу (р˂0,0,1) чувствительность 100,0% (79,6-100,0%) специфичность 93,8% (80,2%-99,1%) точность 95,7% (85,8%-99,4%) Суммарная по всем группам частота правильной классификации объектов экзаменационной выборки равна 95,7%. Суммарная по всем группам частота правильной классификации объектов обучающей выборки равна 95,7%. ФУГ. Изоинтенсивность в Т1 (р˂0,001) и гомогенное контрастирвоание в артериальную фазу (р˂0,001), умеренноая гиперинтенсивность на ДВ-МРТ (р˂0,001), пик контрастирования в артериальную фазу и последующее плато (р˂0,001) чувствительность 100% (62,0%-100,0%) специфичность 100,0% (88,4%-100,0%) точность 100% (90,7%-100,0%) Суммарная по всем группам частота правильной классификации объектов экзаменационной выборки равна 100,0%. Суммарная по всем группам частота правильной классификации объектов обучающей выборки равна 100,0%. 171 Гемангиомы. Гиперинтенсивность в Т2 (р˃0,1), гипоинтенсивность в Т1 (р˃0,1), глыбчатое контрастирвоание (р˂0,001), пик контрастирования в равновесную фазу (р=0,01) чувствительность 100% (7,9-100,0%) специфичность 97,4% (83,0%-99,9%) точность 97,6% (83,7%-99,9%) Суммарная по всем группам частота правильной классификации объектов экзаменационной выборки равна 97,6%. Суммарная по всем группам частота правильной классификации объектов обучающей выборки равна 97,0%. Подводя итоги можно сделать вывод, что при сравнении статистически значимых групп чувствительность, специфичность и точность диагностики при использовании МРТ с гепатотропным МРКС в сочетании с ДВ-МРТ выше на 3% - 9% в группах ГЦК, метастазов и ФУГ, в то время как в группах с гемангиомами результаты диагностики остаются равнозначными. Обобщив представленные сведения о сравнительной эффективности различных методов визуализации в диагностике опухолевого поражения печени можно отчетливо видеть, что информативность МРТ существенно превосходит таковую при РКТ и УЗТ за счет: 1. больших возможностей в дифференциальной диагностике опухолей и опухолеподобных образований печени (преимущественно за счет использования гепатотропного МРКС). 2. сравнительно большего количества выявляемых очагов в печени (преимущественно за счет ДВ-МРТ, за исключением ГЦК, визуализация 172 которой при всех значениях фактора b не превышала 60% - 108 из 181 пациентов). Надо отметить, что указанные преимущества МРТ ни в коей мере не умоляют общеизвестных достоинств УЗТ и РКТ, с чем, разумеется, мы согласны. 3. что же касается оценки функционального состояния печени, то, как уже было отмечено ранее, возможности современных методик УЗТ и МРТ являются практически равноэффективными в выявлении фиброза и цирроза печени. На основании опыта использования МР-контрастного препарата гадоксетовой кислоты (Примовист, Bayer) у 422 пациентов, мы сочли целесообразным сформулировать показания к применению данного препарата: 1. У всех пациентов с первично выявленными новообразованиями печени неустановленной природы (для уточнения их характера и количества). 2. У пациентов с циррозом печени – для оценки состояния ее паренхимы и дифференциальной диагностики регенераторных узлов и ГЦР. 3. У пациентов с первичным или метастатическим ГЦР на фоне цирроза – для контроля эффективности применения химиотерапии и различных видов локорегиональной терапии (абляции и химиоэмболизации). 4. У пациентов с гепатоцеллюлярными аденомами – для динамической оценки выявленных опухолевых узлов. 173 ЗАКЛЮЧЕНИЕ Нозологическая стратегия лучевой диагностики опухолей печени представляет собой модель действий, предназначенных для достижения максимальной точности радиологического заключения, сопоставимого с данными морфологического исследования. Достижение этой цели просто немыслимо без осознанного понимания этиологии и патогенеза заболевания, учета клинических данных, результатов лабораторных методов исследования, знания современных морфологических классификаций и особенностей отображения опухолей в различные фазы внутривенного контрастирования. Таким образом, современное исследование печени представляет собой целый комплекс различных методов и методик, целесообразность и результативность когорого еще недостаточно изучена. В литературе нет единого мнения о том, какой же из методов наилучшим образом отображает состояние печени и позволяет выявлять ее очаговые поражения. Несмотря на тот факт, что чувствительность и специфичность диагностики опухолевого поражения печени по данным лучевых методов исследования приблизились к 88-97% [431, 445], существуют серьезные проблемы дифференциальной диагностики регенераторных узлов и гепатоцеллюлярного рака у пациентов с сопутствующим циррозом 465], не определены какие-либо диагностические критерии, позволяющие различать гепатоцеллюлярную аденому и гепатоцеллюлярный рак. Определенные сложности существуют и в распознавании новообразований печени на фоне диффузного или отграниченного жирового гепатоза и в оценке ее функционального состояния [233, 310,447, 457]. В связи с чем, актуальность нашего исследования представляется обоснованной. Исходя из вышесказанного, основная цель нашего исследования заключалась в разработке стратегии, направленной на своевременное выявление и 174 дифференциальную диагностику различных новообразований печени. Для достижения этой цели нами были поставлены следующие тактические задачи: 1) Уточнить возможности современных МРТ технологий, в частности, диффузионно-взвешенной МРТ и динамической МРТ с гепатотропным контрастным препаратом в диагностике и дифференциальной диагностике различных новообразований печени. 2) На основе полученных данных определить комплекс дифференциальнодиагностических признаков, позволяющих уверенно идентифицировать различные новообразования в печени на морфологическом уровне. 3) Оценить функциональное состояние печени у пациентов с планируемым оперативным вмешательством на основе анализа особенностей ее контрастного усиления в различные фазы исследования. 4) Разработать и внедрить в клиническую практику стандартизированный протокол МРТ исследований печени с использованием комплекса современных методик. 5) Оценить информативность УЗТ, РКТ и МРТ в диагностике различных новообразований печени на основе сопоставления соответствующих предоперационных результатов с интраоперационными находками и данными морфологических исследований. 6) Оптимизировать диагностический алгоритм поиска и идентификации новообразований печени. Для решения поставленных задач нами были изучены и систематизированы результаты УЗТ, РКТ, МРТ и ПЭТ/КТ исследований 422 онкологических пациентов с очаговым поражением печени, проходивших обследование и лечение в НИИ клинической онкологии РОНЦ им.Н.Н.Блохина с 2011 по 2014 год. В соответствии с задачами данной работы, весь наш клинический материал мы сочли целесообразным разделить на четыре группы наблюдений: пациенты с первичными злокачественными опухолями, метастатическим поражением, 175 доброкачественными опухолями и опухолеподобными образованиями печени. Первая группа состояла из 196 пациентов (ГЦК – 2, ВПХ – 1, ГЦК+ХЦК – 5, эпителиоидная гемангиома и саркома из дендритных клеток – по одному). Вторая группа пердставляла собой 83 пациента с метастатическим поражением печени различных первичных локализаций. Третья группа включала 104 пациентов с доброкачественными новообразованиями (ФУГ – 65, ГЦА – 10, ПЕКома/ангиомиолипома – 3, гемангиома – 26). Четвертая группа состояла из пациентов, у которых по данным УЗТ не исключалось опухолевое поражение печени. В процессе уточнной диагностики было выявлено, что у 29 из 39 имелся цирроз, у 2 – сливной фиброз, у 3 – диффузная жировая дистрофия, у 2 – абсцесс, у 2-кисты и у одного – альвеококк. Таким образом, злокачественное поражение печени было выявлено у 279 из 422 человек (66,1%), доброкачественные оаухоли – у 104 из 422 (24,6%), неопухолевое поражение – у 39 из 422 (9,3%). При этом среди первичных злокачественных опухолей преобладала ГЦК (42,89%), в группе с вторичным поражением – метастазы колоректального рака (6,87%), а среди доброкачественных – ФУГ (15,4%). Достоверность анализа основана на сопоставлении диагностических данных лучевых методов визуализации с интраоперационными находками и гистологическим исследованием у 58 из 422 пациентов (13,7%) и с данными пункционной цитобиопсии у 264 из 422 пациентов (62,5%). У 100 из 422 больных (23,7%), наши предположения были подтверждены дальнейшими наблюдениями за пациентами. Отсутствие цитобиопсии у выше упомянутых 100 пациентов объяснялось уверенным заключением о доброкачественной природе выявленных внутрипеченочных образований. При контрольном обследовании пациентов IV группы у 3 из 39 больных в течение последующих 3-24 месяцев были выявлены ГЦК малых размеров (около 1,0 см). Пол и возраст среднестатистическим первичными наших пациентов показателям. злокачественными соответствововали Основной опухолями общеизвестным контингент печени, равно больных как и с ее 176 метастатическим поражением, составляли пожилые люди в возрасте от 61 до 70 лет, в то время как доброкачественные новообразования чаще встречались у лиц среднего возраста (от 31 до 40 лет). Диффузные заболевания печени наблюдались преимущественно у пациентов 51 - 60 лет. Среди пациентов с первичными злокачественными опухоями преобладали мужчины (3:1), а с доброкачественными новообразованиями - женщины (6:1). Соотношение пациентов с метастатическим поражением было практически равным. В целом, общее количество мужчин незначительно преобладало над количеством женщин (227 против 195). Клинические симптомы опухолевого поражения также не отличались от общеизвестных проявлений. Основными жалобами у пациентов с первичными злокачественными опухолями печени являлись боли в правом подреберье и слабость (57,1% и 45,4%), в то время как у пациентов с метастатическим поражением – потеря массы тела и слабость (53,1% и 27,7%). 91,7% пациентов с доброкачественными новообразованиями жалоб не предъявляли вообще. Оценка лабораторных показателей состояла из определения уровня АФП, СА 19-9, наличия вирусных гепатитов и оценки общего и биохимического анализов крови. В нашем исследовании у пациентов I группы уровень АФП был оценен у 175 из 196 пациентов (89,3%), при этом наиболее выраженное повышение наблюдалось у больных ГЦК (оценено 172 из 181 пациентов - 95%). Повышение уровня АФП до 200 нг/мл наблюдалось также у одного пациента с ВПХ и у двух – со смешанным фенотипом опухоли. Диагностически значимыми (более 400 нг/мл) оказались результаты лишь у 25 из 181 (13,8%) пациентов. Во II и III группах оценка уровня АФП была выполнена лишь у четверти больных. Какихлибо значимых отклонений от референтных значений выявлено не было, за исключением одной пациентки с ФГУ (в последующем прооперированной), у которой было отмечено повышение АФП до 14369 нг/мл, обусловленное выявленой в дальнейшем гепатоцеллюлярной карциномой яичников. В IV группе показатели АФП отслежены у 30 из 39 пациентов. Повышение АФП до 177 150 нг/мл было зафиксировано у 6 пациентов с циррозом. Исследовнвания СА 19-9 у наших пациентов выполнялось лишь в отдельных случаях. При этом подъем показателей от 37 до 219 МЕ/мл наблюдался в следующих ситуациях: у 7 пациентов с ВПХ, у 2 - с комбинированным раком, у одного - с ГЦК, у 7 - с метастазами и у 2 - с циррозом без выявленной первичной опухоли. Изменения биохимических показателей крови наших пациентов коррелировали, как правило, со степенью нарушения фунции печени и не являлись специфичными для каких-либо типов опухолевого поражения. На момент верификации первичной злокачественной опухоли у 102 из 196 пациентов (52%) были выявлены вирусные гепатиты и более чем у половины пациентов (131 из 196 66,8%) определялся цирроз, при этом его ассоциация с вирусной инфекцией была выявлена в 92 из 131 случаев (70,2%). У 39 из 131 пациентов (29,8%) с циррозом вирусные гепатиты не определялись, а у 10 из 196 пациентов (5,1%) наличие вирусной инфекции не сочеталось с цирротической трансформацией. При этом среди вирусных гепатитов преобладал ВГС - 61 из 102 больных (59,8%), ВГВ был выявлен у 38 из 102 (37,3%), смешанные формы – у 3 из 102 (2,9%). МРТ с гепатотропным контрастным препаратом гадоксетовой кислоты в сочетании с методикой ДВ-МРТ была выполнена всем 422 пациентам (100%), у которых по данным УЗТ предполагалось наличие опухолевого поражения печени. Для сравнительной оценки возможностей различных контрастирующих агентов, 265 из 422 пациентам (62,8%) выполнено МРТ с использованием стандартных экстрацеллюларных контрастных препаратов, 67 из 422 пациентов (15,8%) - РКТ с неионными РКП. ПЭТ/КТ исследования были выполнены 6 пациентам с применением 18F- дезоксиглюкозы-фтор и 18F -холина. Изучение МРТ семиотики опухолевого поражения печени проводились по разработанным нами протоколам, в соответствии с выделенными и систематизированными признаками опухолевого процесса. ГЦК в большинстве случаев были свойственны мультифокальноть поражения (110 из 181 - 60,8%) на 178 фоне цирротической трансформации печени и преимущественная локализация опухоли в правой доле, в то время как ВПХ чаще определялась в левой доле (5 из 8 – 62,5%), имела повышенную интенсивность в Т2 и пониженную в Т1 (8 из 8 – 100%). Для всех типов первичных злокачественных опухолей было характерно диффузное контрастирование опухолевых тканей в ранние фазы исследования (192 и 196 – 97,9%) и гипоинтенсивность в гепатоспецифическую фазу (185 из 196 – 94,4%). В тоже время, «периферическое вымывание» МРКС встречалось лишь у первичных билиарных опухолей и комбинированного рака печени (6 из 196 – 3,1%), а периферический «ободок», отображающий псевдокапсулу опухоли выявлялся в поздние фазы у ГЦК и комбинированного рака (110 из 196 – 56,1%), но не определялся в остальных злокачественных новообразованиях. Выраженная интенсивность опухолевых тканей при всех значениях фактора b была выявлена у всех пациентов с ВПХ, комбинированным раком и мезенхимальными опухолями, но у 108 из 181 (60%) больных ГЦК не наблюдалась. Гипоинтенсивность в ГСФ была характерна большинству первичных злокачественых опухолей (185 из 196 – 94,4%). Внутрипеченочные метастазы представляли собой гетерогенную группу опухолей, обладающих различными тканевыми характеристиками и типами контрастного усиления. Множественные метастазы в целом встречались значительно чаще, чем солитарные (71 из 83 - 85,5% против 11 – 13,2%). Билобарное метастатическое поражение преобладало над монолобарным (48 из 83 – 57,8% против 35 из 83 – 42,2%), при этом поражение правой доли встречалось чаще, чем левой (28 из 83 – 33,7% против 7 – 8,4%). На момент выявления метастатического поражения печени размеры опухолевых узлов превышали 3 см в диаметре у 33 из 83 пациентов (40,9%). Метастатические очаги размерами до 1 см удалось выявить лишь у 5 пациентов (6%). Симптом «ободка», выявляющийся в ранние фазы внутрвенного контрастирования и считающийся патогномоничным для всех типов метастатического поражения [262, 302] нами был выявлен у 72 из 83 пациентов (86,7%) с метастазами и у 8 из 179 196 пациентов (4,1%) с первичным раком печени. Симптом «периферического вымывания», считающийся специфичным для метастатического поражения [282] в наших наблюдениях встречался у 59 из 83 пациентов (71,7%) с метастазами, а также у пациентов с ВПХ и комбинорованным первичным раком (6 из 196 случаев – 3,0%). При внутривенном контрастировании с гепатотропным контрастным препаратом гипоинтенсивность отображения очагов в ГСФ наблюдалась в 100% случаев. На ДВ-МРТ (с различными значениями фактора b) гиперинтенсивность отображения очагов отмечалась в подавляющем большинстве наблюдений (81 из 83 – 97,6%). Среди доброкачественных опухолей печени в наших наблюдениях чаще всего встречались фокальные узловые гиперплазии (65 из 104 пациентов - 62,5%). У 59 из 65 пациентов (90,8%) узлы были солитарные, размером 1-3 см (43 из 65 - 66,1%), с преимущественной локализацией в левой доле (36 из 65 -55,4%). В 96,9% случаев ФУГ имели четкие и неровные (90,8%) контуры, сравнительно однородную внутреннюю структуру, изоинтенсивную в Т1 (89,3%) и изоинтенсивную в Т2 (70,8%). Независимо от размеров опухолевых узлов, центральные рубцы были выявлены в у 44 из 65 больных (67,7% случаев). Характерной особенностью контрастирования ФУГ являлось диффузное равномерное накопление контрастного препарата всей массой узла в артериальную фазу за исключением центрального рубца (при его наличии), который становился гиперинтенсивным к равновесной фазе (62 из 65 пациентов - 95,4%). В венозную фазу в 100% случаев контрастный препарат незначительно «вымывался», после чего кривая контрастирования визуализировалась в виде плато в 87,7% случаев. На ДВ-МРТ в 58 из 63 случаев (89,2%) ФУГ были умеренно гиперинтенсивны при всех значениях фактора b. На ИКД-картах ФУГ практически во всех случаях были изоинтенсивны. Гемангиомы в наших наблюдениях были выявлены у 26 из 104 пациентов (25%) с доброкачественными опухолями. Классические проявления гемангиом (гиперинтенсивность в Т2, при различных значениях фактора «b» на ДВ-МРТ и ИКД-карте в сочетании с центропетальным глыбчатым контрастированием опухолевых тканей) позволили нам безошибочно их 180 диагностировать в 25 из 26 случаев. Дифференциальная диагностика аденом и ПЕКом являлась более сложной задачей и, в ряде случаев, требовала морфологической верификации. У пациентов опухолеподобные четвертой группы образования. При были этом обнаружены у одной диффузные пациентки и после морфологического исследования удаленного опухолеподобного образования был диагностирован альвеококк. Отсутствие васкуляризации, «пористая» структура узла, массивный некроз в центре и данные анамнеза позволили нам исключить опухолевый процесс и высказаться в пользу абсцесса, однако паразитарный характер новообразования нами не был установлен. Особенности контрастирования опухолей и опухолеподобных образований печени с использованием гепатотропного МРКС (Примовист, Bayer) были детально оценены у всех 422 пациентов. На основании анализа полученных данных нами были выявлены 4 типа контрастирования ГЦК, 2 типа контрастирования ВПХ, 2 типа контрастирования комбинированного рака печени, 6 типов контрастирования метастазов, 2 типа контрастирования ФУГ, по 3 типа контрастирования аденом, ПЕКом и гемангиом. Эпителиальные гепатоцеллюлярные опухоли, как правило, демонстрировали максимальное «усиление» в раннюю (артериальную или венозную) фазу, в то время как эпителиальные билиарные – в отсроченную (ГСФ-1). Большинство доброкачественных мезенхимальных опухолей (гемангиомы, ПЕКомы) наиболее выраженно «усиливались» в венозную фазу, но в отличие от гемангиом, ПЕКомы всегда показывали небольшой подъем кривой в ГСФ-2. Графическое отображение контрастирования метатстаических опухолей являлось весьма многообразным, при этом II тип контрастирования, напоминающий букву М, являлся наиболее общим для всех типов метастатического поражения и не встречался в первичных опухолях (за исключением единичных случаев комбинированного рака печени). Обобщая представленные данные, мы пришли к выводу, что только I тип контрастирования ФУГ имел отличную от всех 181 кривую контрастирования, позволяющую со 100% точностью диагностировать этот тип опухоли. Во всех остальных случаях анализ особенностей графического отображения контрастирования опухолей имел лишь вспомогательное значение. С целью повышения достоверности дифференциальной диагностики опухолей печени нами был рассчитан индекс контрастного усиления, по мнению авторов улучшающий качество диагностики [257]. Для определения показателей ИКД в нашей работе мы пользовались формулой, рекомендованной SY Kim et al. (2010): ИКД = [Ln(S1) – Ln(S2)]/(b800 – b50) х10-3 мм2/сек, где S1 интенсивность МР-сигнала при b=50 и S2 - интенсивность МР-сигнала при b=800. Максимальные показатели ИКД были выявлены преимущественно у доброкачественных новообразований – кист, гемангиом и альвеококка (1,3-3,0 х10-3 мм2/сек). Минимальное значение ИКД отмечалось у ангиомиолипомы (0,25х10-3 мм2/сек). ИКД метастазов были достаточно вариабельны (подобные значения ИКД встречались как в злокачественных, так и в доброкачетсвенных опухолях: 0,6-2,1х10-3 мм2/сек). Однако дифференцировать первичные злокачественные и доброкачественные опухоли только с учетом ИКД было крайне затруднительно, а в ряде случаев - невозможно. Таким образом, не смотря на то, что оценка ИКД способствовала улучшению чувствительности и специфичности, ДВ-МРТ как самостоятельная методика дифференциальной диагностики опухолей печени рассматриваться не могла. Сравнение возможностей МРТ с внутривенным контрастированием гепатотропным контрастным препаратом гадоксетовой кислоты и УЗТ – эластографии в стадировании фиброза печени было выполнено у 24 пациентов (18 мужчин и 6 женщин в возрасте от 30 до 72 лет), которым планировалось хирургическое вмешательство по поводу опухолевого поражения печени. Хирургические резекции в различных объемах были выполнены 18 пациентам (по поводу гепатоцеллюлярной карциномы – 11 больным, комбинированного первичного рака печени - 2 больным, холангиоцеллюлярного рака, фокальной узловой гиперплазии, метастаза рака прямой кишки, гепатоцеллюлярной 182 аденомы и пекомы – по одному больному). У 6 пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой оперативное вмешательство оказалось нецелесообразным из-за выраженных цирротических изменений в печени (подтвержденных данными тонкоигольной пункционной биопсии) и обширной распространенности опухолевого процесса. Перед оперативным вмешательством всем пациентам проводилось УЗТ с оценкой эластичности тканей печени и МРТ с внутривенным контрастированием препаратом гадоксетовой кислоты, с дальнейшим подсчетом индекса контрастного усиления (ИКУ). Для расчета индекса контрастного усиления (ИКУ) использовалась рекомендованная в литературе формула: ИКУ= SIpost/SIpre, где SIpost = SI печени в ГСФ/SI мышцы в ГСФ, SIpre = SI печени в НФ/SI мышцы в НФ [447]. Стадии фиброза печени при гистологическом исследовании оценивались по шкале METAVIR. На основании полученных результатов было установлено, что при увеличении скорости сдвиговой волны от 1,3 м/с и выше при УЗИ-эластографии и снижение ИКУ при МРТ от 1,7 и ниже, можно с уверенностью диагностировать фиброз печени. При показателях ИКУ от 1,3 и ниже и увеличении скорости сдвиговой волны от 3,3 м/с и выше – цирроз. Согласно данным статистического анализа была отчетливо видна схожесть обсуждаемых результатов при УЗТ и МРТ, что позволило нам сделать вывод о практически равной эффективности обеих методик в выявлении фиброза и цирроза печени. Для оценки функционального состояния печени, помимо рассчета ИКУ, нами также был выполнен анализ кривых контрастирования печеночной паренхимы. Детальный анализ полученых данных позволил нам сделать заключение, что по мере увеличения степени фиброза печени, первоначальное повышение контрастирования ее тканей происходит в более поздние фазы. В отсроченные фазы подъем кривых контрастирования происходит слабовыраженно, а в случае развития цирроза стремится к плато или снижению. 183 При сравнении диагностической эффективности выявления опухолевого поражения печени с помощью УЗТ, РКТ и МРТ нами было установлено, что наивысшие показатели диагностических возможностей имела МРТ с внутривенным контрастированием гепатотропным контрастным препаратом гадоксетовой кислоты в сочетании с методикой ДВ-МРТ. Особенности контрастного «усиления» выявленных новообразований печени способствовали их правильной дифференциальной диагностике при УЗТ в 394 из 422 случаев (93,4%), при РКТ с внутривенным контрастированием в 63 из 67 случаев (94%), при МРТ с внутривенным контрастированием экстрацеллюлярным перпаратом в 196 из 205 случае (95,6%) и при МРТ с внутривенным контрастированием гепатотропным препаратом в сочетании с методикой ДВ-МРТ в 417 из 422 случаев (98,8%). Таким образом, результаты проведенных исследований позволяют сделать заключение, что наиболее эффективным методом диагностики опухолевого поражения печени является МРТ с внутривенным контрастированием гепатотропным препаратом гадоксетовой кислоты в сочетании с методикой ДВМРТ, специфичность, чувствительность и точность которой составили 99,5, 91,9 и 98,8 % соответственно. 184 ВЫВОДЫ 1) При сравнении результативности применения методов УЗИ, РКТ и МРТ у пациентов с очаговыми изменениями в печени, МРТ с внутривенным контрастированием гепатотропным препаратом гадоксетовой кислоты в сочетании с ДВ-МРТ следует считать наиболее ценным уточняющим диагностическим методом, обеспечивающим корректной информацией о характере, количестве и локализации новообразований печени (чувствительность = 99,5%, специфичность = 91,9%). 2) Стандартизированный протокол МРТ исследования печени должен включать оценку нативных Т1 и Т2 изображений, динамическое исследование с внутривенным контрастированием препаратом гадоксетовой кислоты печени в артериальную, гепатотропным и оценкой состояния паренхимы венозную, равновесную и две гепатоспецифические фазы (на 10 и 20 мин), с дополнительным построением и анализом графика контрастирования. Обязательным этапом следует считать применение методики ДВ-МРТ при различных значениях фактора b (в частности, равным 50, 400 и 800 с/мм2) с последующим расчетом показателя ИКД выявленного новообразования. 3) МРТ с внутривенным контрастированием гепатотропным препаратом гадоксетовой кислоты и УЗТ-эластометрия являются равноэффективными методами в выявлении фиброза и цирроза печени. Фиброз печени можно с уверенностью диагностировать как при УЗИ-эластографии (при увеличении скорости сдвиговой волны от 1,3 м/с и выше), так и при МРТ (при снижении ИКУ от 1,7 и ниже), р=0,0018. Тогда как для цирроза печени при МРТ характерны показатели ИКУ от 1,3 и ниже (р=0,005), а 185 при УЗИ - увеличение скорости сдвиговой волны от 3,3 м/с и выше (р=0,001). 4) УЗТ – высокоэффективный метод выявления очаговой патологии печени (чувствительность = 97,2%, специфичность = 37,1%), уточнение характера которой может потребовать обязательного применения методик внутривенного контрастирования с соответствующими эхоконтрастными препаратами, либо последующего использования РКТ и МРТ с внутривенным котрастированием. 5) РКТ является высокоинформативным методом оценки состояния паренхимы печени и новообразований в ней, а в случае невозможности выполнения МРТ, может быть использована в качестве метода, позволяющего уточнять данные УЗТ (чувствительность = 95,2%, возможности МРТ обеспечивают корректное нозологическую диагностику наиболее специфичность = 80%). 6) Упомянутые выше распознавание, т.е. распространенных очаговых изменений в печени без необходимости их морфологической верификации. Практические рекомендации На основе анализа полученных данных нами были разработаны практические рекомендации, позволяющие оптимизировать процесс поиска и дифференциальной диагностики опухолей и опухолеподобных образований печени, отказавшись в большинстве случаев от использования инвазивных или других малопродуктивных диагностических процедур. 1. УЗТ является доступным и неинвазивным методом оценки состояния печени у всех онкологических больных. Поэтому, предварительные результаты о наличии или отсутствии опухолевого поражения печени, на 186 наш взгляд, должны быть получены именно при УЗТ. 2. В случае уверенности в метастатическом характере множественного билобарного поражения печени, применение дальнейших диагностических мероприятий представляется необоснованным. 3. При выявлении единичных метастатических очагов в печени, необходимо проведение МРТ с внутривенным контрастированием + ДВ-МРТ (с целью возможного выявления дополнительных очагов и определения их характера). Использование гепатотропного МРКС при первичном обследовании считается предпочтительным. 4. В случае обнаружения солитарных или единичных новообразований печени у ранее необследованных пациентов (для уточнения их морфологичской принадлежности) необходимо выполнение МРТ с гепатотропным МРКС + ДВ-МРТ. 5. В случае необнаружения по данным УЗТ явных опухолевых изменений в печени у пациентов с фоновой патологией (фиброз или цирроз), для подтверждения полученных результатов, целесообразно проведение МРТ с внутривенным контрастированием гепатотропным МРКС +ДВ-МРТ. 6. РКТ с внутривенным контрастированием может заменять МРТ с внутривенным контрастированием только в случае наличия ферромагнитных элементов в организме пациента или аллергических реакций на МРКС в анамнезе. 7. Роль и место ПЭТ/КТ в выявлении и дифференциальной диагностике опухолевого поражения печени требует дополнительных исследований. 8. Морфологическая верификация необходима во всех неопределенных диагностических ситуациях. 187 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ: 1. Абелев, Г. И. Альфа-фетопротеин: биология, биохимия, молекулярная генетика / Г. И. Абелев. Иммунология. – 1994, № 3. – С. 4−10. 2. Абельская, И. С. Клинические приложения контрастной ультразвуковой технологии / И. С. Абельская, Л. И. Никитина, Г. В. Чиж // Материалы научнопрактической конференции - Новые технологии в медицине: диагностика, лечение, реабилитация. Минск 21-22 ноября 2002г. - Т. 1. – С. 10-12. 3. Альперович Б.И. Альвеококкоз / Б. И. Альперович. - Якутск. – 1967. - 233с. 4. Ахмедов Б. П. «Метастатические опухоли». Москва, Медицина 1984г, С.5- 14, 62-85. 5. Биссет, Р. Дифференциальный диагноз при абдоминальном ультразвуковом исследовании / Р. Биссет, А. Хан // Витебск, Белмедкнига. – 1997. – С. 18-56. 6. Брегадзе, И. Л. Альвеолярный эхинококкоз / И. Л. Брегадзе, В. М. Константинов // М: Медицина. – 1963. - 223 с. 7. Веронский, Г. И. Хирургическое лечение альвеококкоза печени / Г. И. Веронский. Анналы хирургической гепатологии. – 1997. - Т. 2. – С. 15-19. 8. Габуния Р. И. Компьютерная томография в клинической диагностике / Р. И. Габуния, Е. К. Колесникова // Медицина. – 1995. – С. 134-153. 9. Гранов, А. М. Интервенционная радиология в лечении первичного и метастатического рака печени. / А. М. Гранов. Материалы Европейской школы онкологии. – 1997. 10. Гранов, А. М. Артериальная эмболизация в лечении кавернозных гемангиом печени / А. М. Гранов, П. Г. Таразов, В. Н. Полысалов / Хирургия. – 1999. - №4. – 188 С.13-17. 11. Гранов, А. М. Гемангиомы печени / А. М. Гранов. Санкт-Петербург. – 1999. 12. Данильченко, С. А. Морфология гемангиом, гемангиоперицитом и гемангиоэндотелиом: Автореферат дисс. канд. мед. наук / С. А. Данильченко, Донецк. – 1974. 13. Журавлев, В. А. Одномоментные и этапные радикальные операции у больных альвеококкозом печени, осложненным механической желтухой / В. А. Журавлев / Вестник хирургии. – 1980. - N 6. – С. 42-46. 14. Зубарев, А. В. Диагностический ультразвук / А. В. Зубарев. – 1999. – С. 9- 12, 15. 15. Зубарев, А. В. Методы медицинской визуализации – УЗИ, КТ, МРТ – в диагностике опухолей и кист печени / А. В. Зубарев. Москва, Видар – 1995. 16. Зубарев, А. В. Новые возможности ультразвука в диагностике очаговых поражений печени / А. В. Зубарев. Кремлевская медицина. Клинический вестник. – 1999. - № 3. 17. Зубарев, А. В. Современная ультразвуковая диагностика: теория и практика / А. В. Зубарев. Радиология - Практика. – 2008, № 5. – С. 4-14. Ильченко, Л. Ю. Биопсия печени. Методика проведения. Методические 18. рекомендации / Л. Ю. Ильченко, И. П. Дьякова, Б. Д. Комаров и др. // Москва, 2004. 19. Кармазановский, Г. Г. Компьютерная томография печени и желчных путей / Г. Г. Кармазановский, М. Ю. Вилявин, Н. С. Никитаев // 1997. – С. 67-81, 84-93. 20. Кармазановский, Г.Г. Гемангиомы печени: компьютерно-томографические и морфологические сопоставления / Г. Г. Кармазановский, И. О. Тинькова, А. И. Щеголев // Медицинская визуализация. – 2003. - № 4. – С. 37-45. 189 21. Комов, Д. В. Первичные и метастатические опухоли печени. Автореферат д.м.н. / Д. В. Комов. – Москва., 1984. – С. 1-2, 29-51. 22. Лукьянченко, А. Б. Метастатическое поражение печени: многоликие проявления. Медицинская визуализация / Лукьянченко А. Б., Медведева Б. М. // Медицинская Визуализация. – 2006. - №2. 23. Лукьянченко, А. Б. МРТ в диагностике и дифференциальной диагностике очаговых поражений печени / А. Б. Лукьянченко, Б. М. Медведева / Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. – 2004. - №1. – C. 68-72. 24. Лукьянченко, А. Б. Материалы VIII Всероссийского съезда рентгенологов и радиологов. Москва 29.05.2001 – 01.06.2001 / А. Б. Лукьянченко, Б. И. Долгушин // 2001. – С. 291-294. 25. Лукьянченко, А. Б. Первый опыт применения гепатотропного МР- контрастного препарата гадоксетовой кислоты (Gd-EOB-DTPA) у больных с метастазами колоректального рака в печень / А. Б. Лукьянченко, Б. М. Медведева, Д. В. Подлужный // Вестник РОНЦ РАМН. – 2009. – Т. 20. - № 3. – С. 56-60. 26. Майер, К. П. Гепатит и последствия гепатита / К. П. Майер. – 2004. – С. 577-612. 27. Медведева, Б. М. Сравнительные возможности методик внутривенного контрастирования при ультразвуковой, рентгеновской компьютерной и магнитно – резонансной томографии у больных с метастатическим поражением печени: дис. канд. мед. наук: 14.00.14, 14.00.19 / Медведева Бэла Михайловна. – Москва. 2004. 28. Патютко, Ю. И. Опухоли печени: причины, диагностика и лечение / Ю. И. Патютко, И. В. Сагайдак // Вместе против рака. – 2000. - № 2. 29. Патютко, Ю. И. Хирургическое лечение первичного рака печени / Ю. И. Патютко, И. В. Сагайдак, Е. С. Чучуев и др. // Практическая онкология. – 2008. – 190 Т. 9, № 4. – С. 197-201. 30. Пек, М. Диагностика, стадирование и лечение гепатоцеллюлярной карциномы (междисциплинарные рекомендации) / М. Пек. Фарматека. Специальный выпуск. – 2012. – С. 50-56. 31. Петтерсон, Х. Общее руководство по радиологии. – 1996. - Т. 2. – С. 1027- 1041. 32. Подлужный, Д. В. Хирургическое лечение больных с метастазами неколоректальных опухолей в печень: автореферат к.м.н. / Д. В. Подлужный. – Москва, 2001. – С. 1-2, 5-23. 33. Поликарпов, А. А. Рентгеноэндоваскулярные вмешательства в лечении больных с нерезектабельными метастазами неколоректального рака в печень / А. А. Поликарпов, П. Г. Таразов, Д. А. Гранов и др. // Анналы хирургической гепатологии. – 2010. – Т. 15, № 4. – С. 33-41. 34. Полысалов, В. Н. Хирургическое лечение гемангиом печени: зависимость хирургической тактики от формы заболевания / В. Н. Полысалов, Д. А. Гранов / Вопросы онкологии. – 2003. - №5. – С. 630-635. 35. Синицын В. Е. Применение ионных рентгеноконтрастных средств в современной лучевой диагностике. Вопросы клинической эффективности, безопасности и фармакоэкономики / В. Е. Синицын. Медицинская визуализация. – 2003. - №1. – С. 121-127. 36. Скипенко, О. Г. Фокальная нодулярная гиперплазия печени / О. Г. Скипенко, Н. К. Чардаров, Г. А. Шатверян и др. // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. – 2012. - № 6. – С. 74-83. 37. Трапезников, Н. Н. Справочник по онкологии / Н. Н. Трапезников, И. В. Поддубная // Москва, 1996. 191 38. Устинов, Г. Г. Ультразвуковая диагностика объемных образований печени / Г. Г. Устинов, М. Ф. Солощенко, Е. Г. Прохорова // Сборник тезисов Международной конференции по ультразвуковой диагностике, приуроченный к 10-летию кафедры ультразвуковой диагностики РМАПО МЗ РФ. – 2002. - № 2. – С. 215. 39. Черемисинов, О. В. Возможности рентгеновской и магнитно-резонансной томографии в диагностике альвеококкоза печени / О. В. Черемисинов. Медицинская визуализация. – 2003. - № 4. – С. 46-52. 40. Чиссов, В. П. Рак печени / В. П. Чиссов, С. Л. Дарьялова, Ю. И. Патютко и др. // Руководство по Онкологии. – 2008. – С. 454-497. 41. Шерлок, Ш. Заболевания печени и желчных путей / Ш. Шерлок, Дж. Дули // 2002. – С. 602-621. 42. Ширяев, С. В. Эмиссионная томография в комплексной диагностике опухолевых поражений печени: Автореферат дисс. докт. Мед. наук / С. В. Ширяев. – М. – 2009. 43. Ширяев, С. В. Дифференциальная диагностика гемангиом при комплексном лучевом обследовании больных с очаговыми поражениями печени: Тезисы докл. 2-го съезда Ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине / С. В. Ширяев, Г. Т. Миронова, В. Н. Шолохов, А. Б. Лукьянченко. – 16-17 июня, 1995. – C.11. 44. Agmon–Levin, N. Primary hepatic lymphoma: a case report and review of the literature / N. Agmon–Levin, I. Berger, M. Shtalrid, et al. // Age Ageing. – 2004. – Vol. 33. – P. 637–40. 45. Ahrendt, S. A. Biliary tract. / S. A. Ahrendt, H. A. Pitt // Sabiston Textbook of Surgery, The Biological Basis of Modern Surgical Practice. Section X. Abdomen. – 2001. – P.1076–1111. 192 46. Alrenga, D. P. Primary angiosarcoma of the liver / D. P. Alrenga // Int Surg. – 1975. – Vol. 60. – P. 198-203. 47. Anderson, C. D. Fluorodeoxyglucose PET imaging in the evaluation of gallbladder carcinoma and cholangiocarcinoma / C. D. Anderson, M. H. Rice, C. W. Pinson et al. // Gastrointest Surg. – 2004. – Vol. 8. – P. 90–97. 48. Aoki, K. Combined hepatocellular carcinoma and cholangiocarcinoma: clinical features and computed tomographic findings / K. Aoki, K. Takayasu, T. Kawano et al. // Hepatology. – 1993. – Vol. 18. – P. 1090 -1095. 49. Arai, K. Nakahama Dynamic CT of acute cholangitis: early inhomogeneous enhancement of the liver / K. Arai, K. Kawai, W. Kohda et al. // AJR. - 2003. – Vol. 181. P. 115-118. 50. Ata, A. A. Primary reticulum cell sarcoma of the liver. A case report / A. A. Ata, I. A. Kamel // J Egypt Med Assoc. – 1965. – Vol. 48. – P. 514-521. 51. Aznar, D. L. Focal nodular hyperplasia (FNH): a potential cause of false- positive positron emission tomography / D. L. Aznar, R. Ojeda, E. U. Garcia // Clin Nucl Med. – 2005. Vol. 30, N 9. – P. 636, 637. 52. Baert, A. L. The encyclopedia of medical imaging. - 2000. – Vol. 4. – P. 178- 180. 53. Baker, M. E. Hepatic metastases: basic principles and implications for radiologists // M. E. Baker, R. Pelley // Radiology. – 1995. Vol. 197. – P. 329-337. 54. Balci, N. C. Pyogenic hepatic abscesses: MRI findings on T1- and T2-weighted and serial gadolinium-enhanced gradient-echo images / N. C. Balci, R. C. Semelka, T. C. Noone et al. // J Magn Reson Imaging. – 1999. – Vol. 9. – P. 285-290. 55. Baron, R. L. Hepatocellular carcinoma: evaluation with biphasic, contrast- enhanced, helical CT / R. L. Baron, J. H. Oliver, G. D. Dodd // Radiology. – 1996. – Vol. 199. – P. 505-511. 193 56. Barreda, R. Diagnostic imaging of liver abscess / R. Barreda, P. R. Ros // Crit Rev Diagn Imaging. – 1992. – Vol. 33. – P. 29-58. 57. Bauduer, F. Primary non-Hodgkin’s lymphoma of the liver in a patient with hepatitis B, C, hiv infections / F. Bauduer, F. Marty, M. C. Gemain et al. // Am J Hematol. – 1997. Vol. 54. – P. 265. 58. Ben-Izhak, O. Hepatic angiomyolipoma in childhood: association with tuberous sclerosis / O. Ben-Izhak, G. Groissman, C. Lichtig et al. // Pediatr. Pathol. Lab. Med. – 1995. Vol. 15. – P. 213–217. 59. Bertolotto, M. Characterization of unifocal liver lesions with pulse inversion harmonic imaging after Levovist injection: preliminary results / M. Bertolotto, L. Dalla Palma, E. Quaia et al. // Eur Radiol. – 2000. – Vol. 10, N 9. – P. 1369-1376. 60. Bhayana, D. Hypervascular Liver Masses on Contrast-Enhanced Ultrasound: The Importance of Washout / D. Bhayana, T. K. Kim, H-J. Jang // American Journal of Roentgenology. – 2010. – Vol. 194. – P. 977-983. 61. Bioulac-Sage, P. Benign and malignant vascular tumors of the liver in adults / P. Bioulac-Sage, H. Laumonier, C. Laurent et al. // Semin Liver Dis. – 2008. Vol. 28, N 3. – P. 302–314. 62. Bioulac-Sage, P. Hepatocellular adenoma management and phenotypic classification: the Bordeaux experience / P. Bioulac-Sage, H. Laumonier, G. Couchy et al. // Hepatology. – 2009. – Vol. 50, N 2. – P. 481–489. 63. Bioulac-Sage, P. Hepatocellular adenoma: what is new in 2008 / P. Bioulac- Sage, H. Laumonier, C. Laurent et al. // Hepatol Int. – 2008. – Vol. 2, N 3. – P. 316– 321. 64. Bioulac-Sage, P. Laennec and Elves groups. Pathological diagnosis of liver cell adenoma and focal nodular hyperplasia: Bordeaux update / P. Bioulac-Sage, C. Balabaud, P. Bedossa et al. // J Hepatol. – 2007. – Vol. 46, N 3. – P. 521– 527. 194 65. Bioulac-Sage, P. Subtype classification of hepatocellular adenoma / P. Bioulac- Sage, C. Balabaud, J. Zucman-Rossi // Dig Surg. – 2010. – Vol. 27, N 1. – P. 39–45. 66. Bipat, S. Colorectal liver metastases: CT, MR imaging, and PET for diagnosis— meta-analysis / S. Bipat, M. S. van Leeuwen, E. F. Comans, et al. // Radiology. 2005. – Vol. 237. – P. 123–131. 67. Bleeker, J. S. ‘Malignant’ perivascular epithelioid cell neoplasm: risk stratification and treatment strategies / J. S. Bleeker, J. F. Quevedo, A. L. Folpe // Sarcoma. – 2012. - Vol. 2012. 68. Blomely, M. J. Improved detection of metastatic liver lesions using pulse inversion harmonic with Levovist: a multicenter study / M. J. Blomely, T. Albrecht, S. R. Wilson et al. // Radiology.- 1999. – Vol. 213. – P. 1685. 69. Bluemke, D. A. Helical (spiral) CT of the liver / D. A. Bluemke, P. Soyer, E. K. Fishman // Radiol Clin North Am. – 1995. – Vol. 33. – P. 863-866. 70. Bonaldi, V. M. Helical CT of the liver: value of an early hepatic arterial phase / V. M. Bonaldi, P. M. Bret, C. Reinhold et al. // Radiology. – 1995. – Vol. 197. – P. 357-363. 71. Bosch, F. X. Epidemiology of primary liver cancer / F. X. Bosch, J. Ribes, J. Borràs // Semin Liver Dis. – 1999. – Vol. 19, N 3. – P. 271-85. 72. Bosman, F. T. WHO classification of tumours of the digestive system / F. T. Bosman // IARC Press. - 2010. 73. Brancatelli, G. Focal Confluent Fibrosis in Cirrhotic Liver: Natural History Studied with Serial CT / G. Brancatelli, R. L. Baron, M. P. Federle, et al // American Journal of Roentgenology. – 2009. – Vol. 192. – P. 1341-1347. (статья про фиброз) 74. Brannigan, M. Blood flow patterns in focal liver lesions at microbubble- enhanced US / M. Brannigan, P. N. Burns, S. R. Wilson // RadioGraphics. -2004. Vol. 24. - P. 921–935. 195 75. Bree, R. L. The Gray Scale Sonographic Appearance of Intra-Abdominal Mesenchymal / R. L. Bree, B. Green // Sarcomas Radiology. – 1978. – Vol. 128. – P. 193-197. 76. Breedis, C. The blood supply of neoplasms in the liver / C. Breedis, G. Young // Am J Pathol. – 1954. – Vol. 30. – P. 969-977. 77. Brenner, T. Tumour Biology / N. Brenner, A Zielinski, O. Abramsky et al. // The Journal of the International Society for Oncodevelopmental Biology and Medicine. – 1984. Vol. 5, N 5. – P. 263-274. 78. Brown, E. D. Contrast-Enhanced Magnetic Resonance Imaging of the Abdomen / E. D. Brown, R. C. Semelka // Magnetic Resonance Quartely. – 1994. – Vol. 10, N 2. – P. 97-124. 79. Brown, M. Liver Biopsy: Indications, Technique, Complications and Interpretation / M. Brown, E. Kyle et al. // Liver Disease. Diagnosis and Management. - 2000. 80. Bruegel, M. Characterization of focal liver lesions by ADC measurements using a respiratory triggered diffusion-weighted single-shot echo-planar MR imaging technique / M. Bruegel, K. Holzapfel, J. Gaa et al. // Eur Radiol. – 2008. – Vol. 18. – P. 477–485. 81. Bruix, J. American Association for the Study of Liver Diseases.: Management of hepatocellular carcinoma: an update / J. Bruix, M. Sherman // Hepatology. – 2011. – Vol. 53, N 3. – P. 1020-1022. 82. Bruix, J. Clinical management of hepatocellular carcinoma: conclusions of the Barcelona –2000 EASL conference / J.Bruix, M.Sherman, J. Llovet et al. // J Hepatol. - 2001. - Vol. 35. – P. 421–430. 83. Bruix, J. Management of hepatocellular carcinoma / J. Bruix, M. Sherman // Hepatology. – 2005. – Vol. 42. – P. 1208 –1236. 196 84. Buc, E. Positive PET-CT scan in hepatocellular adenoma with concomitant benign liver tumors / E. Buc, A. Dupre, C. Golffier, et al. // Gastroentérologie clinique et Biologique. – 2010. – Vol. 34, N 4-5. – P. 338-341. 85. Buetow, P. C. Malignant vascular tumors of the liver: radiologic–pathologic correlation / P. C. Buetow, J. L. Buck, P. R. Ros et al. // RadioGraphics. – 1994. – Vol. 14. – P. 153–166. 86. Buetow, P.C. Focal nodular hyperplasia of the liver: radiologic-pathologic correlation / P. C. Buetow, L. Pantongrag-Brown, J. L. Buck et al. // Radiographics. – 1996. – Vol. 16, N 2. – P. 369 – 388. 87. Buetow, P. C. Undifferentiated (embryonal) sarcoma of the liver: pathologic basis of imaging findings in 28 cases / P. C. Buetow, J. L. Buck, L. Pantongrag-Brown et al. // Z D Goodman Radiology. – 1997. – Vol. 203. – P. 779-783. 88. Buijs, M. Chemoembolization of hepatic metastases from ocular melanoma: assessment of response with contrast-enhanced and diffusion-weighted MRI / M. Buijs, J. A. Vossen, K. Hong et al. // AJR. – 2008. – Vol. 191. – P. 285–289. 89. Burger, I. Transcatheter arterial chemoembolization in unresectable cholangiocarcinoma: initial experience in a single institution / I. Burger, K., Hong, R. Schulick et al. // J Vasc Interv Radiol. - 2005. Vol. 16. – P. 353-361. 90. Burke, E. C. Hilar Cholangiocarcinoma: patterns of spread, the importance of hepatic resection for curative operation, and a presurgical clinical staging system / E. C. Burke, W. R. Jarnagin, S. N. Hochwald et al. // Ann Surg. – 1998. – Vol. 228. – P. 385-394. 91. Burns, P. N. Focal liver masses: enhancement patterns on contrast-enhanced images—concordance of US scans with CT scans and MR images / P. N. Burns, S. R. Wilson // Radiology. – 2007. Vol. 242. – P. 162–174. 197 92. Caccamo, D. - Primary lymphoma of the liver in the acquired immunodeficiency syndrome / D. Caccamo, N. K. Pervez, A. Marchevsky// Arch Pathol Lab Med. – 1986. Vol. 110. – P. 553-555. 93. Cady, B. Technical and biological factors in disease-free survival after hepatic resection for colorectal cancer metastases / B. Cady, M. D. Stone, W. V. McDermott Jr et al. // Arch.Surg. – 1992. - Vol. – 127. – P. 561. 94. Campos, J. T. Focal hepatic lesions in Gd-EOB-DTPA enhanced MRI: the atlas / J. T. Campos, C. B. Sirlin, J. Y. Choi // Insights Imaging. – 2012. - Vol. 3, N 5. - P. 451–474. 95. Carlson, S. K. CT of focal nodular hyperplasia of the liver / S. K. Carlson, C. D. Johnson, C. E. Bender et al. // Am J Roentgenol (AJR). – 2000. – Vol. 174. – P. 705712. 96. Caseiro-Alves, F. Calcification in focal nodular pyperplasia: a new problem for differentiation from fibrolamellar hepatocellular carcinoma / F. Caseiro-Alves, M. Zins, A. E. Mahfouz et al. // Radiology. – 1996. – Vol. 198, N 3. – P. 889 – 892. 97. Chen, L. E. Cut it out: managing hepatic abscesses in patients with chronic granulomatous disease / L. E. Chen, R. K. Minkes, P. G. Shackelford et al. // J Pediatr Surg. – 2003. – Vol. 38. – P. 709-713. 98. Cherqui, D. Management of focal nodular hyperplasia and hepatocellular adenoma in young women: a series of 41 patients with clinical, radiological, and pathological correlations / D. Cherqui, A. Rahmouni, F. Charlotte et al. // Hepatology. – 1995. – Vol. 22, N 6. – P. 1674—1681. 99. Cho, S. W. Surgical management of hepatocellular adenoma: take it or leave it? / S. W. Cho, J. W. Marsh, J. Steel et al. // Ann Surg Oncol. – 2008. – Vol. 15. – P. 2795–2803. 100. Choi, B. Peripheral cholangiocarcinoma and clonorchiasis: CT findings / B. 198 Choi, J. H. Park, Y. Kim et al. // Radiology. – 1988. – Vol. 169. – P. 149-153. 101. Choi, C. W. Perivascular epithelioid cell tumor (PEComa) of abdominal cavity from falciform ligament: a case report / C. W. Choi, T. O. Kim, K. Y. Kim et al. // Journal of Korean Medical Science. – 2009. – Vol. 24, N 2. – P. 346–349. 102. Choi, J.S. Diffusion-weighted MR imaging of liver on 3.0-Tesla system: effect of intravenous administration of gadoxetic acid disodium / J. S. Choi, M. J. Kim, J. Y. Choi et al. // Eur Radiol. – 2010. – Vol. 20. – P. 1052 –1060. 103. Chung, Y. E. Varying Appearances of Cholangiocarcinoma. RadiologicPathologic Correlation / Y. E. Chung, M-J. Kim, Y. N. Park et al. // Radiographics. – 2009. – Vol. 29, N 3. – P. 683-700. 104. Civardi, G. Focal liver lesions in non-Hodgkin´s lymphoma: investigation of their prevalence, clinical significance and the role of Hepatitis C virus infection / G. Civardi, D. Vallisa, R. Berte et al. // Eur J Cancer. – 2002. – Vol. 38. – P. 2382-2387. 105. Clary, B. Hilar cholangiocarcinoma / B. Clary, W. Jarnigan, H. Pitt et al. // J. Gastrointest. Surg. – 2004. – Vol. 8, N 3. – P. 298-302. 106. Claudon, M. Guidelines and good clinical practice recommendations for contrast enhanced ultrasound (CEUS): update 2008 / M. Claudon, D. Cosgrove, T. Albrecht et al. // Ultraschall Med. – 2008. – Vol. 29. – P. 28–44. 107. Clavien, P-A. Tumors: Current and Emerging Therapies (ed. 3). – 2010. 108. Colagrande, S. Transient Hepatic Attenuation Differences / S. Colagrande, N. Centi, G. L. Villa, et al. // American Journal of Roentgenology. – 2004. – Vol. 183. – P. 459-464. 109. Colagrande, S. Transient Hepatic Intensity Differences: Part 1, Those Associated with Focal Lesions / S. Colagrande, N. Centi, R. Galdiero, et al. // American Journal of Roentgenology. – 2007. – Vol. 188. – P. 154-159. 199 110. Colli, A. Accuracy of ultrasonography, spiral CT, magnetic resonance, and αfetoprotein in diagnosing hepatocellular carcinoma: a systematic review / A. Colli, M. Fraquelli, G. Casazza et al. // Am J Gastroenterol. – 2006. –Vol. 101 – P.513 –523. 111. Colli, A. Alpha-fetoprotein and hepatocellular carcinoma / A. Colli, M. Fraquelli, D. Conte // Am J Gastroenterol. – 2006. – Vol. 101. – P. 1939, 1940-1941. 112. Collins, M. H. Primary hepatic B-cell lymphoma in a child / M. H. Collins, A. Orazi, M. Bauman // Am J Surg Pathol. – 1993. – Vol. 17. – P. 1182–1186. 113. Cosgrove, D. Liver tumors: evaluation with contrast-enhanced ultrasound / D. Cosgrove, M. Blomley // Abdom Imaging. – 2004. – Vol. 29. – P. 446 –454. 114. Cruite, I. Gadoxetate Disodium–Enhanced MRI of the Liver: Part 2, Protocol Optimization and Lesion Appearance in the Cirrhotic Liver / I. Cruite, M. Schroeder, M. Elmar, et al // American Journal of Roentgenology. – 2010. – Vol. 195. – P. 29-41. 115. Cui, Y. Apparent diffusion coefficient: potential imaging biomarker for prediction and early detection of response to chemotherapy in hepatic metastases / Y. Cui, X. P. Zhang, Y. S. Sun et al. // Radiology. – 2008. – Vol. 248. – P. 894–900. 116. Curnutte, J.T. Chronic granulomatous disease: the solving of a clinical riddle at the molecular level / J. T. Curnutte // Clin Immunol Immunopathol. – 1993. – Vol. 67. – P. 2-15. 117. Danet, I-M. Spectrum of MRI Appearances of Untreated Metastases of the Liver / I-M. Danet, R. C. Semelka, P. Leonardou, et al. // AJR. – 2003. – Vol. 181. – P. 809817. 118. Decadt, B. Radiofrequency ablation of liver tumours: systematic review / B. Decadt, A. K. Siriwardena // Lancet Oncol. – 2004. – Vol. 5. – P. 550–560. 119. Del Frate, C. Comparing Levovist-Enhanced Pulse Inversion Harmonic Imaging and Ferumoxides-Enhanced MR Imaging of Hepatic Metastases / C. Del Frate, C. Zuiani, V. Londero et al. // AJR. – 2003. – Vol. 180. – P. 1339-1346. 200 120. Deutsch, H. F. Chemistry and biology of alpha-fetoprotein. Adv. Canc. Res. – 1991. – Vol. 56. – P. 253-312. 121. Di Bisceglie, A. M. Elevations in serum alpha-fetoprotein levels in patients with chronic hepatitis B / A. M. Di Bisceglie, J. H. Hoofnagle // Cancer. – 1989. – Vol. 64, N 10. – P. 2117−2120. 122. Dietrich, C. F. Characterisation of focal liver lesions with contrast enhanced ultrasonography. Eur J Radiol 2004. – Vol. 51. – P. 9 –17. 123. Dill-Macky, M. J. Focal hepatic masses: enhancement patterns with SH U 508A and pulse-inversion US / M. J. Dill-Macky, P. N. Burns, K Khalili et al. // Radiology. – 2002. – Vol. 222, N 1. – P. 95—102. 124. Ding, H. Detection of tumor parenchymal blood flow in hepatic tumors: value of second harmonic imaging with a galactose-based contrast agent / H. Ding, M. Kudo, K. Maekawa et al. // Hepatol Res. – 2001. – Vol. 21, N 3. – P. 242-251. 125. Dokmak, S. A single-center surgical experience of 122 patients with single and multiple hepatocellular adenomas / S. Dokmak, V. Paradis, V. Vilgrain, et al // Gastroenterology. – 2009. – Vol. 137, N 5. – P. 1698–1705. 126. Donato, F. Intrahepatic cholangiocarcinoma and hepatitis C and B virus infection, alcohol intake, and hepatolithiasis: a case-control study in Italy / F. Donato, U. Gelatti, A, Tagger, et al // Cancer Causes Control. – 2001. – Vol. 12. – P. 959-964. 127. D'Souza, M. M. Prospective evaluation of CECT and 18F-FDG-PET/CT in detection of hepatic metastases / M. M. D'Souza, R. Sharma, A. Mondal et al. // Nucl Med Commun. – 2009. – Vol. 30. – P. 117–125. 128. EASL-EORTC Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma // Journal of Hepatology. – 2012. - Vol. 56. - P. 908-943. 129. Ebara, M. Small hepatocellular carcinoma: relationship of signal intensity to histopathologic findings and metal content of the tumor and surrounding hepatic 201 parenchyma / M. Ebara, H. Fukuda, Y. Kojima, et al // Radiology. – 1999. – Vol. 210. – P. 81-88. 130. Eckel, F. Chemotherapy in advanced biliary tract carcinoma: a pooled analysis of clinical trials / F. Eckel, R. M. Schmid // British Journal of Cancer. – 2007. – Vol. 96. – P. 896–902. 131. Eckert, J. W. The surgical implications of chronic granulomatous disease / J. W. Eckert, S.L. Abramson, J. Starke, et al // Am J Surg. – 1995. – Vol. 169. – P. 320-323. 132. Edmondson, H. A. Regression of liver cell adenomas associated with oral contraceptives / H. A. Edmondson, T. B. Reynolds, B. Henderson // Ann. Intern. Med. – 1977. – Vol. 86, N 2. – P. 180–182. 133. Edmondson, H. A. Tumors of the liver and intrahepatic bile ducts / H. A Edmondson // Armed Forces Institute 134. El-Serag, H. B. Rising incidence of hepatocellular carcinoma in the United States / H. B. El-Serag, A. C. Mason // N Engl J Med. – 1999. – Vol. 340. - P. 745– 750. 135. El-Serag, H. B. Risk factors for the rising rates of primary liver cancer in the United States / H. B. El-Serag, A. C. Mason // Arch. Intern. Med. – 2000. – Vol. 160. – P. 3227. 136. El-Serag, H. B. The role of diabetes in hepatocellular carcinoma: a case–control study among United States Veterans / H. B. El-Serag, P. A. Richardson, J. E. Everhart // Am J Gastroenterol. – 2001. – Vol. 96. – P. 2462–2467. 137. Emile, J. F. Primary non-Hodgkin´s lymphomas of the liver with nodular and diffuse infiltration patterns have different prognoses / J. F. Emile, D. Azoulay, J. M. Gornet, et al // Ann Oncol. – 2001. – Vol. 12. – P. 1005-1010. 138. Fang, S. H. Perivascular epithelioid cell tumor of the liver: a report of two cases and review of the literature / S. H. Fang, L. N. Zhou, M. Jin, et al. // World Journal of Gastroenterology. – 2007. - Vol. 13, N 41. – P. 5537–5539. 202 139. Farges, O. Malignant transformation of liver adenoma: an analysis of the literature / O. Farges, S. Dokmak // Dig. Surg. – 2010. – Vol. 27. – P. 32–38. 140. Farinati, F. Diagnostic and prognostic role of alpha-fetoprotein in hepatocellular carcinoma: both or neither? / F. Farinati, D. Marino, M. De Giorgio, et al // Am J Gastroenterol. – 2006. – Vol. 101. – P. 524-532. 141. Fattovich, G. Occurrence of hepatocellular carcinoma and decompensation in western European patients with cirrhosis type B. The EUROHEP Study Group on Hepatitis B Virus and Cirrhosis. / G. Fattovich, G. Giustina, S.W.Schalm et al. // Hepatology. – 1995. - Vol. 21. – N 1. – P. 77-82. 142. Feldman, M. Sleisenger and Fordtran's gastrointestinal and liver disease: pathophysiology, diagnosis, management / M. Feldman, B. F. Scharnschmidt et al. // Saunders. – 1998. – P. 2046 -2050. 143. Ferrucci, J. T. Liver Tumor Imaging: Current Concepts / J. T. Ferrucci // AJR. – 1990. – Vol. 155. – P. 473. 144. Feuerlein, S. Pitfalls in Abdominal Diffusion-Weighted Imaging: How Predictive is Restricted Water Diffusion for Malignancy / S. Feuerlein, S. Pauls, M. S. Juchems // AJR. -2009. - Vol. 193. - P. 1070–1076. 145. Flejou, J. F. Liver adenomatosis: an entity distinct from liver adenoma / J. F. Flejou, J. Barge, Y. Menu, et al // Gastroenterology. – 1985. – Vol. 89. – P. 11321138. 146. Folpe, A. L. Clear cell myomelanocytic tumor of the falciform ligament/ligamentum teres: a novel member of the perivascular epithelioid clear cell family of tumors with a predilection for children and young adults / A. L. Folpe, Z. D. Goodman, K. G. Ishak et al. // American Journal of Surgical Pathology. – 2000. – Vol. 24, N 9. – 1239–1246. 147. Folpe, A. L. Perivascular epithelioid cell neoplasms of soft tissue and gynecologic origin: a clinicopathologic study of 26 cases and review of the literature / 203 A. L. Folpe, T. Mentzel, H.-A. Lehr et al. // American Journal of Surgical Pathology. – 2005. – Vol. 29, N 12. – P. 1558–1575. 148. Folpe, A. L. Perivascular epitheloid cell neoplasms: pathology and pathogenesis / A. L. Folpe, D. J. Kwiatkowski // Human Pathology. - 2009. – Vol. 41, N 1. – P. 1– 15. 149. Fong, Y. Liver resection for colorectal metastases / Y. Fong, A. M. Cohen, J. G. Fortner, et al // J Clin. Oncol. – 1997. – Vol. 15. – P. 938-946. 150. Forner, A. Diagnosis of hepatic nodules 20 mm or smaller in cirrhosis: Prospective validation of the noninvasive diagnostic criteria for hepatocellular carcinoma / A. Forner, R. Vilana, C. Ayuso, et al // Hepatology. – 2008. – Vol. 47. – P. 97. 151. Fowler, K. J. Combined Hepatocellular and Cholangiocarcinoma (Biphenotypic) Tumors: Imaging Features and Diagnostic Accuracy of Contrast-Enhanced CT and MRI / K. J. Fowler, A. Sheybani, R. A. Parker, et al // American Journal of Roentgenology. – 2013. – Vol. 201. – P. 332-339. 152. Fracanzani, A. L. Contrast-enhanced Doppler ultrasonography in the diagnosis of hepatocellular carcinoma and premalignant lesions in patients with cirrhosis / A. L. Fracanzani, L. Burdick, M. Borzio, et al // Hepatology. – 2001. – Vol. 34. – P. 1109 1112. 153. Fred, T. WHO Classification of tumours of the digestive system / F. T. Bosman, F. Carneiro, R. H. Hruban, et al // Internacional agency for research on cancer. - 2010. – P. 195-278. 154. Freeman, C. Occurrence and prognosis of extranodal lymphomas / C. Freeman, J. W. Berg, S. J. Cutler // Cancer. – 1972. – Vol. 29. – P. 252-260. 155. Frericks, B. B. Qualitative and Quantitative Evaluation of Hepatocellular Carcinoma and Cirrhotic Liver Enhancement Using Gd-EOB-DTPA / B. B. 204 Frericks, C. Loddenkemper, A. Huppertz et al. // American Journal of Roentgenology. – 2009. – Vol. 193. – P. 1053-1060. 156. Fujii, H. Genetic classification of combined hepatocellular-cholangiocarcinoma / H. Fujii, X. G. Zhu, T. Matsumoto, et al // Hum. Pathol. – 2000. – Vol. 31. P. 1011– 1017. 157. Fukukura, Y. Angioarchitecture and blood circulation in focal nodular hyperplasia of the liver / Y. Fukukura, O. Nakashima, A. Kusaba, et al // J Hepatol.1998. – Vol. 29. – P. 470-473. 158. Fukukura, Y. Combined hepatocellular and cholangiocarcinoma: correlation between CT findings and clinicopathological features / Y. Fukukura, J. Taguchi, O. Nakashima // J Comput. Assist. Tomogr. – 1997. – Vol. 21. – P. 52 -58. 159. Gabata, T. Dynamic CT of hepatic abscess: significance of transient segmental enhancement / T. Gabata, M. Kadoya, O. Matsui et al. // AJR. – 2001. – Vol. 176. – P. 675-679. 160. Garden, O. J. Liver Metastases. Biology, diagnosis and treatment / O. J. Garden, J. G. Geraghty, D. M. Nagorney // Springer. - 1998. 161. Gazelle, G. S. US, CT, and MRI of primary and secondary liver lymphoma / G. S. Gazelle, M. J. Lee, P. F. Hahn, et al // J Comput. Assist. Tomogr. – 1994. – Vol. 18. – P. 412–415. 162. Giorgio, A. Contrast-Enhanced Sonographic Appearance of Hepatocellular Carcinoma in Patients with Cirrhosis: Comparison with Contrast-Enhanced Helical CT Appearance / A. Giorgio, G. Ferraioli, L. Tarantino et al. // American Journal of Roentgenology. – 2004. – Vol. 183. – P. 1319-1326. 163. Giovanoli, O. MRI of hepatic adenomatosis: initial observations with gadoxetic acid contrast agent in three patients / O. Giovanoli, M. Heim, L. Terracciano et al. // AJR Am J Roentgenol. – 2008. – Vol. 190, N 5. – W290-3. 205 164. Goldberg, S. N. Imageguided tumor ablation: standardization of terminology and reporting criteria / S. N. Goldberg, C. J. Grassi, J. F. Cardella, et al // J Vasc. Interv. Radiol. – 2005. –Vol. 16. – P. 765–778. 165. Goldstein, N.S. Serum alpha-fetoprotein levels in patients with chronic hepatitis C. Relationships with serum alanine aminotransferase values, histologic activity index, and hepatocyte MIB-1 scores / N.S. Goldstein, D.E. Blue, R. Hankin et al. // Am. J. Clin. Pathol. – 1999. - Vol. 111, N 6. – Р. 811−816. 166. Gomyo, H. Primary Hepatic Follicular Lymphoma: A case report and discussion and Outcomes / H. Gomyo, Y. Kagami, H. Kato, et al // J Clin. Exp. Hematop. – 2007. – Vol. 47. – P. 73-77. 167. Goodman, Z. D. Combined hepatocellular – cholangiocarcinoma: a histology and immunohistochemical study / Z. D. Goodman, K. G. Ishak, J. M. Langloss, et al // Cancer. - 1985. Vol. 55. – P. 124. 168. Grazioli, L. Hepatic adenomas: imaging and pathologic findings / L. Grazioli, M. P. Federle, G. Brancatelli // Radiographics. Vol. 21, N 4. – P. 877-892. 169. Grazioli, L. Cirrhosis and pre-neoplastic lesions / L. Grazioli, L. Olivetti, E. Orlando // Abdom Imaging. – 2012. – Vol. 37. – P. 188–214. 170. Grazioli, L. Liver adenomatosis: clinical, pathologic, and imaging findings in 15 patients / L. Grazioli, M. P. Federle, T. Ichikawa // Radiology. – 2000. – Vol. 216. – P. 395-402. 171. Gregory, T. CT and MR Imaging of Hepatic Metastases / T. G. Sica, J. Hoon, R. Pablo, et al // AJR. – 2000. – Vol. 174. – P. 691-698. 172. Grgurevic, I. Noninvasive assessment of liver fibrosis with acoustic radiation force impulse imaging: increased liver and splenic stiffness in patients with liver fibrosis and cirrhosis / I. Grgurevic, I. Cikara, J. Horvat et al. // Ultraschall. Med. – 2011. – Vol. 32, N 2. – P. 160-166. 206 173. Haenninen, E. L. Detection of focal liver lesions at biphasic spiral CT: randomized double-blind study of the effect of iodine concentration in contrast materials / E. L. Haenninen, T. J. Vogl, R. Felfe, et al // Radiology. – 2000. – Vol. 216. – P. 403-409. 174. Hamm, B. Phase I clinical evaluation of Gd-EOB-DTPA as a hepatobiliary MR contrast agent: safety, pharmacokinetics, and MR imaging / B. Hamm, T. Staks, A. Muhler, et al // Radiology. – 1995. – Vol. 195. - P. 785–792. 175. Hanafusa, K. Hepatic hemangioma: findings with two-phase CT / K. Hanafusa, I. Ohashi, Y. Himeno, et al // Radiology. – 1995. – Vol. 196. – P. 465-469. 176. Hecht, E. M. Hepatocellular carcinoma in the cirrhotic liver: gadoliniumenhanced 3D T1-weighted MR imaging as a stand-alone sequence for diagnosis / E. M. Hecht, A. E. Holland, G. M. Israel, et al // Radiology. – 2006. – Vol. 239. – P. 438-447. 177. Heiken, J. P. Dynamic incremental CT: effect of volume and concentration of contrast material and patient weight on hepatic enhancement / J. P. Heiken, J.A. Brink, B. L. McClennan, et al // Radiology. – 1995. – Vol. 195. – P. 353-357. 178. Herbay, A. Late-Phase Pulse-Inversion Sonography Using the Contrast Agent Levovist: Differentiation Between Benign and Malignant Focal Lesions of the Liver / A. Herbay, C. Vogt, D. Häussinger // AJR. – 2002. – Vol. 179. – P. 1273-1279. 179. Herbay, A. Pulse Inversion Sonography in the Early Phase of the Sonographic Contrast Agent Levovist. Differentiation Between Benign and Malignant Focal Liver Lesions / A. Herbay, C. Vogt, D. Häussinger // J Ultrasound Med. – 2002. - Vol 21. – P. 1191-1200. 180. Hertl, M. Liver transplantation for malignancy / M. Hertl, A. B. Cosimi // Oncologist. – 2005. – Vol. 10. – P. 269-281. 207 181. Ho, CL. C-acetate PET imaging in hepatocellular carcinoma and other liver masses / C. L. Ho, S. C. Yu, D. W. Yeung // J Nucl. Med. – 2003. – Vol. 44. – P. 213– 221. 182. Hollett, M. D. Dual-phase helical CT of the liver: value of arterial phase scans in the detection of small (1.5 cm) malignant hepatic neoplasms / M. D. Hollett, R. B. Jeffrey Jr, M. Nino-Murcia, et al // AJR. – 1995. – Vol. 164. – P. 879-884. 183. Honda, H. Differential diagnosis of hepatic tumors (hepatoma, hemangioma, and metastasis) with CT: value of two-phase incremental imaging / H. Honda, Y. Matsuura, H. Onitsuka // AJR. – 1992. – Vol. 159, N 4. – P. 735-740. 184. Horton, K. M. Spiral CT of colon cancer: imaging features and role in management / K. M. Horton, R. A. Abrams, E. K. Fishman // Radiographics. – 2000. – Vol. 20. – P. 419-430. 185. Hui, C. K. Cholangiocarcinoma in liver cirrhosis / C. K. Hui, M. F. Yuen, W. K. Tso // J Gastroenterol. Hepatol. - 2003. – Vol. 18. – P. 337-341. 186. Huppertz, A. Improved Detection of Focal Liver Lesions at MR Imaging: Multicenter Comparison of Gadoxetic Acid-enhanced MR Images with Intraoperative Findings / A. Huppertz, T. Balzer, A. Blakeborough, et al // Radiology. – 2004. – Vol. 230. – P. 266-275. 187. Huppertz, A. Enhancement of focal liver lesions at gadoxetic acid-enhanced MR imaging: correlation with histopathologic findings and spiral CT—initial observations / A. Huppertz, S. Haraida, A. Kraus, et al // Radiology. – 2005. – Vol. 234. – P. 468– 478. 188. Hussain, S. M. Focal nodular hyperplasia: findings at state-of-the-art MR imaging, US, CT, and pathologic analysis / S. M. Hussain, T. Terkivatan, P. E. Zondervan, et al // Radiographics. -2004. – Vol. 24, N 1. – P. 3—17. 208 189. Hussain, S. M. Hepatocellular adenoma: Findings at State-of-the-Art MR Imaging, US, CT, and Pathologic Analysis / S. M. Hussain, I. C. Van den Bos, R. S. Dwarkasing, et al // Eur. Radiol. – 2006. – Vol. 16. – P. 1873-1876. 190. Hussain, S. M. Liver MRI Correlation with Other Imaging Modalities and Histopathology / S. M. Hussain // Springer. – 2006. 191. Hwang, G. J. Nodular hepatocellular carcinoma: detection with arterial-, portaland delayed-phase images at spiral CT / G.J. Hwang, M.J. Kim, H. S. Yoo, et al // Radiology. – 1997. – Vol. 202. – P. 383-388. 192. Hyun-Jung, J. Characterization of 1-to 2-cm Liver Nodules Detected on HCC Surveillance Ultrasound According to the Criteria of the American Association for the Study of Liver Disease: Is Quadriphasic CT Necessary? / H. J. Jang, T. K. Kim, K. Khalili, et al // American Journal of Roentgenology. – 2013. – Vol. 201. - P. 314-321. 193. Ichikawa, T. Fibrolamellar hepatocellular carcinoma: imaging and pathologic findings in 31 recent cases / T. Ichikawa, M. P. Federle, L. Grazioli, et al // Radiology. – 1999. – Vol. 213. – P. 352-361. 194. Ichikawa, T. Hypervascular hepatocellular carcinoma: can double arterial phase imaging with multidetector CT improve tumor depiction in the cirrhotic liver? / T. Ichikawa, T. Kitamura, H. Nakajima, et al // AJR. – 2004. – Vol. 179. – P. 751-758. 195. Inaba, Y. Revealing Hepatic Metastases from Colorectal Cancer. Value of Combined Helical CT during Arterial Portography and CT Hepatic Arteriography with a Unified CT and Angiography System / Y. Inaba, Y. Arai, M. Kanematsu // AJR. – 2000. – Vol. 174. – P. 955-961. 196. International Consensus Group for Hepatocellular Neoplasia. Pathologic diagnosis of early hepatocellular carcinoma: a report of the international consensus group for hepatocellular neoplasia // Hepatology. – 2009. – Vol. 49. – P. 658–664. 209 197. International Working Party. Terminology of nodular hepatocellular lesions // Hepatology. – 1995. – Vol. 22. – P. 983-993. 198. Isaac, R. Multidetector CT of the Liver and Hepatic Neoplasms: Effect of Multiphasic Imaging on Tumor Conspicuity and Vascular Enhancement / R. I. Francis, R. H. Cohan, N. J. McNulty, et al // AJR. – 2003. – Vol. 180. – P. 1217-1224. 199. Ishak K. G. Benign tumors of the liver / K. G. Ishak, L. Rabin // Med. Clin. North Am. - 1975. - Vol. 59. - P. 995–1013. 200. Ishak K.G. Benign Mesenchymal Tumors and Pseudotumors // Atlas of Tumor Pathology, AFIP/Tumors of the Liver and Intrahepatic Bile Ducts. - 2001. - P. 87. 201. Ishak K.G. Hepatic lesions caused by anabolic and contraceptive steroids // Semin. Liver Dis. – 1981. – Vol. 1. – P. 116—128. 202. Itai, Y. Transient hepatic attenuation differences on dynamic computed tomography / Y. Itai, J. Hachiya, K. Makita, et al // J Comput. Assist. Tomogr. – 1987. – Vol. 11. – P. 461-465. 203. Itoyama, M. Expression of both hepatocellular carcinoma and cholangiocarcinoma phenotypes in hepatocellular carcinoma and cholangiocarcinoma components in combined hepatocellular and cholangiocarcinoma / M. Itoyama, M. Hata, K. Yamanegi, et al // Med. Mol. Morphol. – 2012. – Vol. 45. – P. 7–13. 204. Jadvar, H. Fluorodeoxyglucose positron emission tomography and positron emission tomography: computed tomography in recurrent and metastatic cholangiocarcinoma / H. Jadvar, R. W. Henderson, P. S. Conti // J Comput. Assist. Tomogr. – 2007. – Vol 31. – P. 223–228. 205. Jae-Joon, C. Fat Sparing of Surrounding Liver From Metastasis in Patients with Fatty Liver: MR Imaging with Histopathologic Correlation / J. J. Chung, M. J. Kim, J. H. Kim. Et al // AJR. – 2003. – Vol. 180. – P. 1347-1350. 210 206. Jahan, S. Role of HCV Structural Genes in HCV Pathogenesis / S. Jahan // Lambert. – 2013. – P. 152. 207. Jang, H. J. Enhancement patterns of hepatocellular carcinoma at contrastenhanced US: comparison with histologic differentiation / H. J. Jang, T. K. Kim, P. N. Burns, et al // Radiology. – 2007. – Vol. 244. – P. 898–906. 208. Jaques, D. P. Hepatic metastases from soft tissue sarcoma / D. P. Jaques, D. Coit, E. Casper, et al // Ann. Surg. – 1995. – Vol. 221. – P. 392-397. 209. Jarnagin, W. R. Combined hepatocellular and cholangiocarcinoma: demographic, clinical and prognostic factors / W. R. Jarnagin, S. Weber, S. K. Tickoo, et al // Cancer. – 2002. – Vol. 94. – P. 2040–2046. 210. Jemal, A. Global cancer statistics / A.Jemal, F.Bray, M.Center, et al // CA Cancer J Clin. - 2011. - Vol. 61. - Р.69-90. 211. Jemal, A. Cancer statistics, 2010 / A. Jemal, R. Siegel, J. Xu // CA Cancer J Clin. – 2010. – Vol. 60. – P. 277-300. 212. Jeong, Y. Y. Hepatocellular Carcinoma in the Cirrhotic Liver with Helical CT and MRI: Imaging Spectrum and Pi`alls of Cirrhosis-Related Nodules / Y. Y. Jeong, N. Y. Yim, H. K. Kang // AJR. – 2005. - Vol. 185. - P. 1024–1032. 213. Jung, G. Imaging characteristics of hepatocellular carcinoma using the hepatobiliary contrast agent Gd-EOB-DTPA / G. Jung, J. Breuer, L. W. Poll, et al // Acta. Radiol. – 2006. – Vol. 47. – P. 15–23. 214. Kanas, G. P. Survival after liver resection in metastatic colorectal cancer: review and meta-analysis of prognostic factors / G. P. Kanas, A. Taylor, J.N Primrose // Clin. Epidemiol. – 2012. – Vol. 4. – P. 283–301. 215. Kang, Y. Cholangiocarcinoma: Enhancement Patterns on Gadoxetic Acid– enhanced MR Images / Y. Kang, J. M. Lee, S. H. Kim // Radiology. – 2012. – Vol. 264. – P. 751-760. 211 216. Karhunen, P. J. Benign hepatic tumors and tumor-like conditions in men // J Clin. Pathol. - 1986. - Vol. 39. - P. 183–188. 217. Karlas, T. Acoustic radiation force impulse imaging (ARFI) for non-invasive detection of liver fibrosis: examination standards and evaluation of interlobe differences in healthy subjects and chronic liver disease / T. Karlas, C. Pfrepper, J. Wiegand et al. // Scand. J. Gastroenterol. – 2011. – Vol. 46, N 12. – P. 1458-1467. 218. Katabathina, V. S. Genetics and Imaging of Hepatocellular Adenomas: 2011 Update / V. S. Katabathina, C. O. Menias, A. K. Shanbhogue // Radiographics. – 2011. – Vol. 31. – P. 1529-1543. 219. Kavolius, J. Surgical resection of metastatic liver tumors / J. Kavolius, Y. Fong, L. H. Blumgart, et al // Surg. Oncol. Clinics. – 1996. – Vol. 5. – P. 337-352. 220. Kawakatsu, M. Association of multiple liver cell adenomas with spontaneous intrahepatic portohepatic shunt / M. Kawakatsu, V. Vilgrain, J. Belghiti, et al // Abdom. Imaging. – 1994. – Vol. 19. – P. 438-440. 221. Kawamoto, S. Nonneoplastic liver disease: evaluation with CT and MR imaging / S. Kawamoto, P. A. Soyer, E. K. Fishman // RadioGraphics. – 1998. – Vol. 18. – P. 827-848. 222. Kehagias, D. Focal nodular hyperplasia: immaging findings / D. Kehagias, L. Moulopoulos, A. Antoniou, et al. // Eur. Radiol. – 2001. – Vol. 11, N 2. – P. 202— 212. 223. Kelekis, N. L. Hepatocellular Carcinoma in North America: A Multiinstitutional Study of Appearance on TI -Weighted, T2-Weighted, and Serial GadoliniumEnhanced Gradient-Echo Images / N. L. Kelekis, R. C. Semelka, et al // AJR. – 1998. – Vol. 170. – P. 1005-1013. 224. Kenmochi, K. Relationship of histologic grade of hepatocellular carcinoma (HCC) to tumor size, and demonstration of tumor cells of multiple different grade 212 HCC / K. Kenmochi, S. Sugihara, M. Kojiro, et al // Liver. – 1987. – Vol. 7. – P. 18– 26. 225. Khan, M. A. Positron emission tomography scanning in the evaluation of hepatocellular carcinoma / M. A. Khan, C. S. Combs, E. M. Brunt, et al // J Hepatol. – 2000. – Vol. 32. – P. 792–797. 226. Khan, S. A. Changing international trends in mortality rates for liver, biliary and pancreatic tumours / S. A. Khan, S. D. Taylor-Robinson, M. B. Toledano, et al // J Hepatol. – 2002. – Vol. 37. – P. 806-813. 227. Khan, S. A. Epidemiology, risk factors, and pathogenesis of cholangiocarcinoma / S. A. Khan, M. B. Toledano, S. D. Taylor-Robinson // HPB (Oxford). – 2008. Vol. 10, N 2. – P. 77–82. 228. Kim, H. Primary liver carcinoma of intermediate (hepatocyte-cholangiocyte) phenotype / H. Kim, C. Park, K. H. Han, et al // J Hepatol. – 2004. – Vol. 40. – P. 298– 304. 229. Kim, K. A. Unusual Mesenchymal Liver Tumors in Adults: Radiologic– Pathologic Correlation / K. A. Kim, K. W. Kim, S. H. Park, еt аl // AJR. – 2006. – Vol. 187. – P. 481–489. 230. Kim, S. A. Intrahepatic Mass-forming Cholangiocarcinomas: Enhancement Patterns at Multiphasic CT, with Special Emphasis on Arterial Enhancement Pattern Correlation with Clinicopathologic Findings / S.A. Kim, J. M. Lee, K. B. Lee, et al // Radiology. – 2011. – Vol. 260, N 1. – P. 148-157. 231. Kim, S. J. Peripheral Mass–Forming Cholangiocarcinoma in Cirrhotic Liver / S. J. Kim, J. M. Lee, J. K. Han // AJR. – 2007. – Vol. 189. – P. 1428-1434. 232. Kim, S. Y. Malignant Hepatic Tumors: Short-term Reproducibility of Apparent Diffusion Coefficients with Breath-hold and Respiratory-triggered Diffusion-weighted 213 MR Imaging / S. Y. Kim, S. S. Lee, J. H. Byun // Radiology. – 2010. - Vol. 255. – P.815-823. 233. Kim, S.Y. Doppler sonography to diagnose venous congestion in a modified right lobe graft after living donor liver transplantation / S.Y.Kim, K.W.Kim, Seung Soo Lee at el. // American Journal of Roentgenology. – 2008. – Vol. 190. – Р. 1010– 1017. 234. Kim, T. Effects of injection rates of contrast material on arterial phase hepatic CT / T. Kim, T. Murakami, S. Takahashi, et al // AJR. – 1998. – Vol. 171. – P. 429432. 235. Kim, T. K. Focal nodular hyperplasia and hepatic adenoma: differentiation with low-mechanical-index contrast-enhanced sonography / T. K. Kim, H. J. Jang, P. N. Burns, et al // AJR. – 2008. – Vol. 190. – P. 58 –66. 236. Kim, T. Small hypervascular hepatocellular carcinoma revealed by double arterial phase CT performed with single breath-hold scanning and automatic bolus tracking / T. Kim, T. Murakami, M. Hori, et al // AJR. – 2002. – Vol. 178. – P. 899904. 237. Kim, Y. K. Three-dimensional dynamic liver MR imaging using sensitivity encoding for detection of hepatocellular carcinomas: comparison with superparamagnetic iron oxide-enhanced MR imaging / Y. K. Kim, C. S. Kim, H. S. Kwak, et al // J Magn. Reson. Imaging. – 2004. – Vol. 20. – P. 826-837. 238. Kim, Y. К. Three-Phase Dynamic CT of Pelioid Hepatocellular Carcinoma / Y. K. Kim, K. Y. Jang, B. H. Cho, et al // AJR. – 2007. – Vol. 189. – P. 160-162. 239. Kinkel, K. Detection of hepatic metastases from cancers of the gastrointestinal tract by using noninvasive imaging methods (US, CT, MR imaging, PET): a metaanalysis / K. Kinkel, Y. Lu, M. Both et al. // Radiology. – 2002. – Vol. 224. – P. 748– 756. 214 240. Kluge, R. Positron emission tomography with Fluoro-2-deoxy-D-glucose for diagnosis and staging of bile duct cancer / R. Kluge, F. Schmidt, K. Caca, et al // Hepatology. – 2001. – Vol. 33. – P. 1029–1035. 241. Kobayashi, M. Incidence of primary cholangiocellular carcinoma of the liver in Japanese patients with hepatitis C virus–related cirrhosis / M. Kobayashi, K. Ikeda, S. Saitoh, et al // Cancer. – 2000. – Vol. 88. – P. 2471-2477. 242. Kobayashi, M. Natural history of compensated cirrhosis in the Child-Pugh class A compared between 490 patients with hepatitis C and 167 with B virus infections / M. Kobayashi, K. Ikeda, T. Hosaka et al. // J. Med. Virol. – 2006. – Vol. 78, N 4. – P. 459−465. 243. Koh, D. M. Colorectal liver metastases: evaluation using MnDPDP enhanced MR imaging and breath-hold single-shot echo-planar diffusion-weighted MR imaging / D. M. Koh, G. Brown, A. Riddell // Eur. Radiol. Suppl. – 2005. – Vol. 15. – P. 144. 244. Koh, D. M. Predicting response of colorectal hepatic metastasis: value of retreatment apparent diffusion coefficients / D. M. Koh, E. Scurr, D. Collins, et al // AJR. – 2007. – Vol. 188. – P. 1001–1008. 245. Koh, K. C. Clinicopathologic features and prognosis of combined hepatocellular cholangiocarcinoma / K. C. Koh, H. Lee, M. Choi et al. // Am J Surg. – 2005. – Vol. 189. – P. 120–125. 246. Koike, N. Role of diffusion-weighted magnetic resonance imaging in the differential diagnosis of focal hepatic lesions / N. A. Koike, A. Cho, K. Nasu et al. // World J Gastroenterol. – 2009. – Vol. 15. – P. 5805–5812. 247. Kondo, S. Guidelines for the management of biliary tract and ampullary carcinomas: surgical treatment / S. Kondo, T. Takada, M. Miyazaki et al. // J Hepatobiliary Pancreat Surg. – 2008. – Vol. 15. – P. 41–54. 215 248. Kong, G. The use of 18F-FDG PET/CT in colorectal liver metastases: comparison with CT and liver MRI / G. Kong, C. Jackson, D. M. Koh et al. // Eur J Nucl Med Mol Imaging. – 2008. – Vol. 35. – P. 1323–1329. 249. Kormano, M. Dynamic contrast enhancement of the upper abdomen: effect of contrast medium and body weight / M. Kormano, K. Partanen, S. Soimakallio et al. // Invest Radiol. – 1983. – Vol. 18. – P. 364-367. 250. Koyama, T., J. G. Fletcher, C. D. Johnson et al. - Primary hepatic angiosarcoma: findings at CT and MR imaging / T. Koyama, J. G. Fletcher, C. D. Johnson et al. // Radiology. – 2002. – Vol. 222. – P. 667–673. 251. Krinsky, G. A. MR imaging of cirrhotic nodules / G. A. Krinsky, V. S. Lee // Abdom Imaging. – 2000. – Vol. 25. – P. 471-482. 252. Kurtaran, A. 18F-fluorodeoxyglucose (FDG)-PET features of focal nodular hyperplasia (FNH) of the liver / A. Kurtaran, A. Becherer, F. Pfeffel et al. // Liver. – 2000. – Vol. 20, N 6. – P. 487-490. 253. Kuszyk, B. S. American Portal-phase contrast-enhanced helical CT for the detection of malignant hepatic tumors: sensitivity based on comparison with intraoperative and pathologic findings / B. S. Kuszyk, D. A. Bluemke, B. A. Urban // Journal of Roentgenology. – 1996. Vol. 166. – P. 91-95. 254. Kuszyk, B. S. Portal-phase contrast-enhanced helical CT for the detection of malignant hepatic tumors: sensitivity based on comparison with intraoperative and pathologic findings / B. S. Kuszyk, D. A. Bluemke, B. A. Urban et al. // AJR. – 1996. – Vol. 166. – P. 91-95. 255. Labrune, P. Hepatocellular adenomas in glycogen storage disease type I and III: a series of 43 patients and review of the literature / P. Labrune, P. Trioche, I. Duvaltier et al. // J Pediatr Gastroenterol Nutr. – 1997. – Vol. 24, N 3. – P. 276–279. 256. Lacomis J.M. Cholangiocarcinoma: delayed CT contrast enhancement patterns / J.M. Lacomis., R.L. Baron, J.H. Oliver et al. // Radiology 1997. Vol. 203, №1. – P. 98- 216 104. 257. Lai, D. T. The role of whole-body positron emission tomography with [18F] fluorodeoxyglucose in identifying operable colorectal cancer metastases to the liver / D. T. Lai, M. Fulham, M. S. Stephen, et al. // Arch Surg. – 1996. – Vol. 131. – P. 703– 707. 258. Lai, Q. Alpha-Fetoprotein and Novel Tumor Biomarkers as Predictors of Hepatocellular Carcinoma Recurrence after Surgery: A brilliant star raises again / Q. Lai, F. Melandro, R. S. Pinheiro et al. // International Journal of Hepatology. – 2012. 259. Landis, S. H. Cancer statistics 1998 / S. H. Landis, T. Murrey, S. Bolden et al. // CA Cancer J. Clin. – 1998. Vol. 48, N 6. – P. 6-29. 260. Lane, M. J. Spontaneous in trahepatic vascular shunts / M. J. Lane, R. B. Jr Jeffrey, D. S. Katz // AJR. – 2000. – Vol. 174. – P. 125-131. 261. Lange J.F. Резекция метастазов печени при колоректальных опухолях. Русский медицинский журнал. – 1997. - Т. 5, №4. 262. Larson, R. L. Hypervascular malignant liver lesions: comparison of various MR imaging pulse sequences and dynamic CT / Larson R. L., R. C. Semelka, A. S. Bagely et al. // Radiology. – 1994. – Vol. 192. – P. 393 –399. 263. Laumonier, H. Hepatocellular adenomas: magnetic resonance imaging features as a function of molecular pathological classification / H. Laumonier, P. Bioulac-Sage, C. Laurent et al. // Hepatology. – 2008. – Vol. 48, N 3. – P. 808–818. 264. Lawrence, S. P. Advances in the treatment of hepatitis C. Adv Intern Med. – 2000. – Vol. 45. – P. 65-105. 265. Lazaridis, K. N. Cholangiocarcinoma / K. N. Lazaridis, H. J. Gores // Gastroenterology. – 2005. – Vol. 128. – P. 1655-1667. 217 266. Leconte, I. Focal nodular hyperplasia: natural course observed with CT and MRI / I. Leconte, B. E. Van Beers, M. Lacrosse et al. // J Comput Assist Tomogr. – 2000. – Vol. 24, N 1. – P. 61—66. 267. Lee, H. M. Hepatic lesion characterization in cirrhosis: significance of arterial hypervascularity on dual-phase helical CT / H. M. Lee, D. S. K. Lu, R. M. Krasny et al. // AJR. – 1997. – Vol. 169. – P. 125-130. 268. Lee, J. M. Imaging Diagnosis and Staging of Hepatocellular Carcinoma / J. M. Lee, F. Trevisani, V. Vilgrain et al. // Liver Transplantation. – 2011. – Vol. 17, N 10. – P. 34-43. 269. Lee, J. M. Switching monopolar radiofrequency ablation technique using multiple, internally cooled electrodes and a multichannel generator: ex vivo and in vivo pilot study / J. M. Lee, J. K. Han, H. C. Kim et al. // Invest Radiol. – 2007. – Vol. 42. – P. 163 –171. 270. Lee, M. W. Targeted Sonography for Small Hepatocellular Carcinoma Discovered by CT or MRI: Factors Affecting Sonographic Detection / M. W. Lee, Y. J. Kim, H. S. Park, et al // AJR. – 2010. - Vol. 194, N 5. – P. 396-400. 271. Leslie, D. F. Distinction between cavernous hemangiomas of the liver and hepatic metastases on CT: value of contrast enhancement patterns / D. F. Leslie, C. D. Johnson, C. M. Johnson et al. // AJR. – 1995. – Vol. 164. – P. 625-629. 272. Leslie, D. F. Single-pass CT of hepatic tumors: value of globular enhancement in distinguishing hemangiomas from hypervascular metastases / D. F. Leslie, C. D. Johnson, R. L. MacCarty et al. // AJR. – 1995. – Vol. 165. – P. 1403-1406. 273. Lewin, M. Liver adenomatosis: classification of MR imaging features and comparison with pathologic findings / M. Lewin, A. Handra-Luca, L. Arrivé et al. // Radiology. – 2006. – Vol. 241, N 2. – P. 433–440. 218 274. Libbrecht, L. Focal lesions in cirrhotic explant livers: pathological evaluation and accuracy of pretransplantation imaging examinations / L. Libbrecht, D. Bielen, C. Verslype et al. // Liver Transpl. – 2002. – Vol. 9. – P. 762-764. 275. Lin, G. Postmortem examination of the blood supply and vascular pattern of small liver metastases in man / G. Lin, A. Lunderquist, I. Hagerstrand et al. // Surgery. – 1984. – Vol. 96, N 3. – P. 517-526. 276. Llovet, J. M. Resection and liver transplantation for hepatocellular carcinoma / J. M. Llovet, M. Schwartz, V. Mazzaferro // Semin Liver Dis. – 2005. Vol. 25. – P. 181-200. 277. Lok, A. S. Prevention of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. – 2004. – Vol. 127. – P. 303–309. 278. Lublin, M. Hepatic abscess in patients with chronic granulomatous disease / M. Lublin, D. L. Bartlett, D. N. Danforth et al. // Ann Surg. – 2002. – Vol. 235. – P. 383391. 279. Lyburn, I. D. Hepatic epithelioid hemangioendothelioma: sonographic, CT, and MR imaging appearances / I. D. Lyburn, W. C. Torreggiani, A. C. Harris et al. // AJR. – 2003. – Vol. 180. – P. 1359–1364. 280. Maha, G. So-Called Telangiectatic Focal Nodular Hyperplasia A Newly Recognized Variant of Hepatic Adenoma / G. Maha // Pathology Case Reviews. – 2007. – Vol. 12. – P. 154 –159. 281. Maher, M. M. Imaging of primary non-Hodgkin’s lymphoma of the liver / M. M. Maher, S. R. McDermott, H. M. Fenlon // Clin Radiol. – 2001. – Vol. 56. – P. 295– 301. 282. Mahfouz, A.E. Peripheral washout: a sign of malignancy on dynamic gadolinium-enhanced MR images of focal liver lesions / A. E. Mahfouz, B. Hamm, K. J. Wolf // Radiology. – 1994. 219 283. Maillette de Buy Wenniger, L. Focal nodular hyperplasia and hepatic adenoma: epidemiology and pathology / L. Maillette de Buy Wenniger, V. Terpstra, U. Beuers // Dig Surg. – 2010. – Vol. 27. – P. 24–31. 284. Mair, R. D. Incidence of hepatocellular carcinoma among US patients with cirrhosis of viral or nonviral etiologies / R. D. Mair, A. Valenzuela, N. B. Ha et al // Clin. Gastroenterol. Hepatol. – 2012. – Vol. 10. - N 12. - P. 1412. 285. Marrero, J. Alcohol tobacco and obesity are synergistic risk factors for hepatocellular carcinoma / J. Marrero, R. Fontana, S. Fu et al. // J Hepatol. – 2005. Vol. – 42. – P. 218–224. 286. Marti-Bonmati, L. MR imaging characteristics of hepatic tumors. Eur. Radiol. – 1997. – Vol. 7. – P. 249-258. 287. Martignoni, G. Comas: the past, the present and the future / G. Martignoni, M. Pea, D. Reghellin, et al // Virchows Archiv. – 2008. - Vol. 452, N 2. – P. 119–132. 288. Masamichi, K. Pathology of Hepatocellular Carcinom. Blackwell publishing. – 2006. – P. 51-61. 289. Mascazumi, F. Color Doppler sonography of hepatic tumors with a galactosebased contrast agent: correlation with angiographic findings / F. Mascazumi, M. Fuminori, K. Kojinishi et al. // AJR. – 1994. – Vol. 163. – P. 1099-1104. 290. Masood, A. Primary non-Hodgkin lymphoma of liver / A. Masood, S. Kairouz, K. H. Hudhud, A. Z. Hegazi et al. // Curr Oncol. – 2009. – Vol. 16, N 4. – P. 74–77. 291. Mathieu, D. Benign liver tumors / D. Mathieu, V. Vilgrain, A. E. Mahfouz et al. // Magn Reson Imaging Clin N Am. – 1997. – Vol. 5. – P. 255-288. 292. Mathieu, D. Hepatic adenomas and focal nodular hyperplasia: dynamic CT study / D. Mathieu, J. N. Bruneton, J. Drouillard et al. // Radiology. – 1986. – Vol. 160, N 1. – P. 53—58. 220 293. Mathieu, D. Oral contraceptive intake in women with focal nodular hyperplasia of the liver / D. Mathieu, H. Kobeiter, D. Cherqui et al. // Lancet. – 1998. – Vol. 352, N 9141. – P. 1679—1680. 294. Mathieu, D. Oral contraceptive use and focal nodular hyperplasia of the liver / D. Mathieu, H. Kobeiter, P. Maison et al. // Gastroenterology. – 2000. – Vol. 118, N 3. – P. 560—564. 295. Mattison, G.R. MR imaging of hepatic focal nodular hyperplasia: characterization and distinction from primary malignant hepatic tumors / G. R. Mattison, G. M. Glazer, L. E. Quint et al. // AJR Am J Roentgenol. – 1987. – Vol. 148, N 4. – P. 711—715. 296. Mazzaferro, V. Liver Transplantation for the Treatment of Small Hepatocellular Carcinomas in Patients with Cirrhosis / V. Mazzaferro, E. Regalia, R. Doci, et al // N Engl J Med. – 1996. – Vol. 334, N 11. – P. 693. 297. McGahan, J. P., Goldberg B. B. Diagnostic ultrasound. Informa Health Care. – 2008. 298. Mehrabi, A. Primary malignant hepatic epithelioid hemangio-endothelioma: a comprehensive review of the literature with emphasis on the surgical therapy / A. Mehrabi, A. Kashfi, H. Fonouni // Cancer. – 2006. – Vol. 107. – P. 2108-2121. 299. Miller, F. H. Using triphasic helical CT to detect focal hepatic lesions in patients with neoplasms / F. H. Miller, R. S. Butler, F. L. Hoff et al. // AJR. - 1998. – Vol. – 171. – P. 643-649. 300. Miller, G. The use of imaging in the diagnosis and staging of hepatobiliary malignancies / G. Miller, L. H. Schwartz, M. D'Angelica // Surg Oncol Clin N Am. – 2007. – Vol. 16. – P. 343-368. 301. Miller, W. J. Epithelioid hemangioendothelioma of the liver: imaging findings with pathologic correlation / W. J. Miller, G. D. Dodd, M. P. Federle, et al. // American Journal of Roentgenology. – 1992. – Vol. 159. – P. 53-57. 221 302. Mitchell, D. G. Hepatic metastases and cavernous hemangiomas: distinction with standard- and triple-dose gadoteriol-enhanced MR imaging / D. G. Mitchell, S. Sani, J. Weinreb et al. // Radiology. – 1994. – Vol. 193. – P. 49-57. 303. Mitsuzaki, K. Multiple-phase helical CT of the liver for detecting small hepatomas in patients with liver cirrhosis: contrast-injection protocol and optimal timing / K. Mitsuzaki, Y. Yamashita, I. Ogata et al. // AJR. – 1996. – Vol. 167. – P. 753-757. 304. Mortele, K. J. CT and MR imaging findings in focal nodular hyperplasia of the liver: radiologic-pathologic correlation / K. J. Mortele, M. Praet, H. Van Vlierberghe et al. // AJR Am J Roentgenol. – 2000. – Vol. 175, N 3. – P. 687—692. 305. Mortele, K. J. The infected liver: radiologic-pathologic correlation / K. J. Mortele, E. Segatto, P. R. Ros // RadioGraphics. – 2004. – Vol. 24. – P. 937-955. 306. Murakami, T. Hepatocellular carcinoma: multidetector row helical CT / T. Murakami, T. Kim, S. Takahashi et al. // Abdom Imaging. – 2002. – Vol. 27. – P. 139146. 307. Murakami, T. Hypervascular hepatocellular carcinoma: detection with double arterial phase multi-detector row helical CT / T. Murakami, T. Kim, M. Takamura et al. // Radiology. – 2001. – Vol. 218. – P. 763-767. 308. Muramatsu, Y. Peripheral low-density area of hepatic tumors: CT-pathologic correlation / Y. Muramatsu, K. Takayasu, N. Moriyama et al. // Radiology. – 1986. – Vol. 160. – P. 49-52. 309. Murphy-Lavallee, J. Are metastases really hypovascular in the arterial phase? The perspective based on contrast-enhanced ultrasonography / J. Murphy-Lavallee, H. J. Jang, T. K. Kim et al. // J Ultrasound Med. – 2007. – Vol. 26. – P. 1545 –1556. 222 310. Mwangi, I. Apparent diffusion coefficient of fibrosis and regenerative nodules in the cirrhotic liver at MRI / I. Mwangi, R. F. Hanna, N. Kased et al. // American Journal of Roentgenology. – 2010. – Vol. 194. – Р.1515–1522. 311. Nakanuma, Y. Intrahepatic cholangiocarcinoma / Y. Nakanuma, M. P. Curado, S. Franceschi et al. // WHO Classification of Tumours of the Digestive System. – 2010. – P. 217-225. 312. Nakasaki, H. Congenital absence of the portal vein / H. Nakasaki, Y. Tanaka, M. Ohta et al. // Ann Surg. – 1989. – Vol. 210. – P. 190-193. 313. Nasu, K. Diffusion-Weighted Imaging of Surgically Resected Hepatocellular Carcinoma: Imaging Characteristics and Relationship Among Signal Intensity, Apparent Diffusion Coefficient, and Histopathologic Grade / K. Nasu, Y. Kuroki, T. Tsukamoto et al. // American Journal of Roentgenology. – 2009. – Vol. 193. – P. 438444. 314. Nasu, K. Hepatic metastases: diffusion-weighted sensitivity-encoding versus SPIO-enhanced MR imaging / K. Nasu, Y. Kuroki, S. Nawano et al. // Radiology. – 2006. – Vol. 239. – P. 122–130. 315. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) Hepatobiliary Cancers Version 2.2011, NCCN.org 316. Nghiem, H.V. Cavernous Hemangiomas of the Liver: Enlargement over Time / H. V. Nghiem, G. A. Bogost, J. A. Ryan// AJR. – 1997. – Vol. 169. – P. 137-140. 317. Nguyen, B. N. Focal nodular hyperplasia of the liver: a comprehensive pathologic study of 305 lesions and recognition of new histologic forms / B. N. Nguyen, J. F. Flejou, B. Terris et al. // Am J Surg Pathol. – 1999. – Vol. 23, N 12. – P. 1441–1454. 318. Nicolau, C. Characterization of focal liver lesions with contrast-enhanced ultrasound / C. Nicolau, V. Catala, C. Bru // Eur.Radiol. - 2003. – Vol. 13. – P. 70-78. 223 319. Nicolau, C. Focal liver lesions: evaluation with contrast-enhanced ultrasonography / C. Nicolau, C. Bru // Abdom Imaging. – 2004. – Vol. 29. – P. 348 – 359. 320. Nino-Murcia, M. Focal Liver Lesions: Pattern-based Classification Scheme for Enhancement at Arterial Phase CT / M. Nino-Murcia, E. W. Olcott, R. J. Brooke Jr et al. // Radiology. – 2000. – Vol. 215. – P. 746-751. 321. Noels, J. E. Management of hepatocellular adenoma during pregnancy / J. E. Noels, S. M. van Aalten, D. J. van der Windt et al // J Hepatol. – 2011. – Vol. 54, N 3. – P. 553–558. 322. Noltenius, H. Hepatocellular carcinoma. Human oncology: pathology and clinical characteristics. – 1988. – P. 373-375. 323. Nomura, F. Clinical features and prognosis of hepatocellular carcinoma with reference to serum alpha-fetoprotein levels: analysis of 606 patients / F. Nomura, K. Ohnishi, and Y. Tanabe // Cancer. – 1989. – Vol. 64, N 8. – P. 1700–1707. 324. Nonomura, A. Angiomyolipoma of the liver: a collective review / A. Nonomura, Y. Mizukami, N. Kodaya // J. Gastroenterol. – 1994. – Vol. 29. – P. 95–105. 325. Oe, A. A case of diffuse hepatic angiosarcoma diagnosed by FDG-PET / A. Oe, D. Habu, J. Kawabe // Ann Nucl Med. – 2005. – Vol. 19. – P. 519-521. 326. Ohkawa, K. Overcoming effect of antibody against rat alpha-fetoprotein (AFP) on the growth of daunorubicin-resistant mutant rat ascites hepatoma cell line AH66 / K. Ohkawa, Y. Tsukada, T. Abe et al. // Int J Cancer. – 1989. – Vol. 44, N 3. – P. 489– 493. 327. Ohno, Y. A histopathological analysis of five cases of adenomatous hyperplasia containing minute hepatocellular carcinoma / Y. Ohno, J. Shiga, R. Machinami // Acta Pathol Jpn. – 1990. – Vol. 40. – P. 267–278. 224 328. Oishi, K. Clinicopathological features of poorly differentiated hepatocellular carcinoma / K. Oishi, T. Itamoto, H. Amano et al. // J Surg Oncol. – 2007. – Vol. 95. – P. 311 –316. 329. Okusaka, T. Satellite lesions in patients with small hepatocellular carcinoma with reference to clinicopathological features / T. Okusaka, S. Okada, H. Ueno et al. // Cancer. – 2002. – Vol. 95. – P. 1931 –1937. 330. Oliver, J. H. 3rd. Helical biphasic contrast-enhanced CT of the liver: technique, indications, interpretation, and pitfalls / J. H. 3rd Oliver, R. L. Baron // Radiology. – 1996. – Vol. 201. – P. 1-14. 331. Oliver, J. H. Detecting hepatocellular carcinoma: value of unenhanced or arterial phase CT imaging or both used in conjunction with conventional portal venous phase contrast-enhanced CT imaging / J. H. Oliver, R. L. Baron, M. P. Federle et al. // AJR. – 1996. – Vol. 167. – P. 71-77. 332. Olnes, M. J. A review and update on cholangiocarcinoma / M. J. Olnes, R. Erlich // Oncology. – 2004. – Vol. 66. – P. 167 –179. 333. Paiva, C. E. Perivascular epithelioid cell tumor of the liver coexisting with a gastrointestinal stromal tumor / C. E. Paiva, C. E. F. A. M. Neto, A. Agaimy et al. // World Journal of Gastroenterology. – 2008. – Vol. 14, N 5. – P. 800–802. 334. Paley, M.R. Hepatic metastases / M. R. Paley, P. R. Ros // The Radiologic Clinics of North America (Hepatic Imaging). – 1998. – Vol. 36, N 2. – P. 349-363 335. Paradis, V. Clonal analysis of macronodules in cirrhosis / V. Paradis, I. Laurendeau, M. Vidaud et al // Hepatology. – 1998. – Vol. 28. – P. 953–958. 336. Paradis, V. Telangiectatic focal nodular hyperplasia: a variant of hepatocellular adenoma. / V. Paradis, A. Benzekri, D. Dargиre et al. // Gastroenterology. – 2004. – 126. – P. 1323-1329. 337. Paran, T. S. Hepatic Tumors in Childhood / T. S. Paran, M. P. LaQuaglia // 225 Pediatric Surgery. – 2009. – P. 734. 338. Parikh, T. Focal liver lesion detection and characterization with diffusion- weighted MR imaging: comparison with standard breath-hold T2-weighted imaging / T. Parikh, Drew SJ, Lee VS, et al. // Radiology 2008. - Vol.246, №3. – P. 812–822. 339. Park, H. S. CT Differentiation of Cholangiocarcinoma from Periductal Fibrosis in Patients with Hepatolithiasis / H. S. Park, J. M. Lee, S. H. Kim, et al// American Journal of Roentgenology. – 2006. – Vol. 187. – P. 445. 340. Park, J. Natural history and prognostic factors of advanced cholangiocarcinoma without surgery, chemotherapy, or radiotherapy: a large-scale observational study / J. Park, M. H. Kim, K. P. Kim et al. // Gut Liver. – 2009. – Vol. 3. – P. 298-305. 341. Park, S. Original Research. Radiofrequency Ablation of Hepatic Metastases After Curative Resection of Extrahepatic Cholangiocarcinoma / S. Park, J. H. Kim, H. J. Won // American Journal of Roentgenology. – 2011 –Vol. 197. – P. 1129-1134. 342. Parkin, D. M. Global cancer statistics / D.M. Parkin, F. Bray, J.Ferlay, et al // CA Cancer J Clin. – 2005. –Vol. 55. – P. 74–108. 343. Partridge, S. C. Apparent Diffusion Coefficient Values for Discriminating Benign and Malignant Breast MRI Lesions: Effects of Lesion Type and Size / S. C. Partridge, C. D. Mullins, B. F. Kurland et al. // American Journal of Roentgenology. – 2010. – Vol. 194. – P. 1664-1673. 344. Paulson, E. K. Carcinoid metastases to the liver: role of triple-phase helical CT / E. K. Paulson, V. G. McDermott, M. T. Keogan et al. // Radiology. – 1998. – Vol. 206. – P. 143-150. 345. Pedro, M. S. MR imaging of hepatic metastases / M. S. Pedro, R. C. Semelka, L. Braga // Magn Reson Imaging Clin N Am. – 2002. – Vol. 10. – P. 15-29. 226 346. Piantino, P. Alpha-fetoprotein in hepatic pathology and hepatocarcinoma / P. Piantino, A. Arrigoni, M. R. Brunetto, et al. // J Nucl Med Allied Sci. – 1989. – Vol. 33. – P. 34–38. 347. Prasad, S. R. - Fat-containing lesions of the liver: radiologic–pathologic correlation / S. R. Prasad, H. Wang, H. Rosas et al. // Radiographics. – 2005. – Vol. 25. – P. 321–331. 348. Primary liver cancer in Japan: clinicopathologic features and results of surgical treatment / Liver Cancer Study Group of Japan // Ann Surg. – 1990. – Vol. 221. – P. 277 -287. 349. Priola, A. M. Acute abdomen as an unusual presentation of hepatic PEComa. A case report / A. M. Priola, S. M. Priola, A. Cataldi et al. // Tumori. – 2009. – Vol. 95, N 1. – P. 123–128. 350. Purysko, A. S. Characteristics and Distinguishing Features of Hepatocellular Adenoma and Focal Nodular Hyperplasia on Gadoxetate Disodium–Enhanced MRI / A. S. Purysko, E. M. Remer, C. P. Coppa et al. // American Journal of Roentgenology. – 2012. – Vol. 198. – P. 115-123. 351. Quaia, E. Characterization of focal liver lesions with contrast-specific US modes and a sulfur hexafluoride–filled microbubble contrast agent: diagnostic performance and confidence / E. Quaia, F. Calliada, M. Bertolotto et al. // Radiology. – 2004. – Vol. 232. – P. 420–430. 352. Quiroga, S. Improved diagnosis of hepatic perfusion disorders: value of hepatic arterial phase imaging during helical CT / S. Quiroga, C. Sebastia, E. Pallisa et al. // RadioGraphics. – 2001. – Vol. 21. – P. 65-81. 353. Raimondi, S. Hepatitis C virus genotype 1b as a risk factor for hepatocellular carcinoma development: a meta-analysis / S. Raimondi, S. Bruno, M. U. Mondelli et al. // J Hepatol. – 2009. – Vol. 50. – P. 1142–1154. 227 354. Reddy, K. R. Approach to a liver lesion / K. R. Reddy, E. Schiff // Semin Liver Dis. – 1993. – Vol. 13. – P. 423-435. 355. Reimer, P. Clinical MR Imaging. A Practical Approach / P. Reimer, P. M. Parizel, F. A. Stichnoth // Springer. – 2006. – P. 597. 356. Reimer, P. Enhancement characteristics of liver metastases, hepatocellular carcinomas, and hemangiomas with Gd-EOB-DTPA: preliminary results with dynamic MR imaging / P. Reimer, E. J. Rummeny, H. E. Daldrup et al. // Eur Radiol. – 1997. – Vol. 7. – P. 275–280. 357. Reimer, P. Hepatobiliary contrast agents for contrast-enhanced MRI of the liver: properties, clinical development and applications / P. Reimer, G. Schneider, W. Schima // Eur Radiol. - 2004. - Vol. 14. - P. 559–578. 358. Ringe, K. I. Gadoxetate Disodium–Enhanced MRI of the Liver: Part 1, Protocol Optimization and Lesion Appearance in the Noncirrhotic Liver / K. I. Ringe, D. B. Husarik, C. B. Sirlin, et al. // American Journal of Roentgenology. – 2010. – Vol. 195. – P. 13-28. 359. Ringe, K. I. Review. Gadoxetate Disodium–Enhanced MRI of the Liver: Part 1, Protocol Optimization and Lesion Appearance in the Noncirrhotic Liver / K. I. Ringe, D. B. Husarik, C. B. Sirlin et al. // American Journal of Roentgenology. – 2010. – Vol. 195. – P. 13-28. 360. Roh, M. S. Diagnostic utility of GLUT1 in the differential diagnosis of liver carcinomas / M. S. Roh, J. S. Jeong, Y. H. Kim et al. // Hepatogastroenterology. – 2004. – Vol. 51. – P. 1315–1318. 361. Ronald, M. Hepatic adenomas in male patients / M. Ronald, J. Woodfield, J. McCall et al. // HPB. – 2004. – Vol. 6, N 1. – P. 25–27. 362. Rooks, J. B. Epidemiology of hepatocellular adenoma. The role of oral contraceptive use / J. B. Rooks, H. W. Ory, K. G. Ishak et al. // JAMA. – 1979. – Vol. 242, N 7. – P. 644–648. 228 363. Ros, P. R. Intrahepatic cholangiocarcinoma: radiologic-pathologic correlation / P. R. Ros, J. L. Buck, Z. D. Goodman et al. // Radiology. – 1988. – Vol. 167. – P. 689693. 364. Ros, P. R. Undifferentiated (embryonal) sarcoma of the liver: radiologicpathologic correlation / P. R. Ros, W. W. Olmsted, A. H. Dachman et al. // Radiology. – 1986. – Vol. 161. – P. 141-145. 365. Rose, A.T. Hepatocellular carcinoma outcomes based on indicated treatment strategy / A. T. Rose, D. M. Rose, C. W. Pinson et al. // Am Surg. – 1998. – Vol. 64. – P. 1128–1134. 366. Rosenzweig, S. D. Phagocyte immunodeficiencies and their infections / S. D. Rosenzweig, S. M. Holland // J Allergy Clin Immunol. – 2004. – Vol. – 113. – P. 620626. 367. Roskams, T. Pathology of early hepatocellular carcinoma: conventional and molecular diagnosis / T. Roskams, M. Kojiro // Semin Liver Dis. – 2010. – Vol. 30. – P. 17–25. 368. Rougier, P. Prospective study of prognostic factors in patients with unresected hepatic metastases from colorectal cancer / P. Rougier, C. Milan, F. Lazorthes et al. // Br J Surg. – 1995. – Vol. 82. – P. 1397-1400. 369. Rubin R., Strayer D. S., Rubin E. Rubin's Pathology, clinicopathologic foundations of medicine. – 2008. 370. Rungsinaporn, K. Frequency of abnormalities detected by upper abdominal ultrasound / K. Rungsinaporn, T. Phaisakamas // J Med Assoc Thai. – 2008. – Vol. 91, N 7. – P. 1072–1075. 371. Ruppert-Kohlmayr, A. J. Focal Nodular Hyperplasia and Hepatocellular Adenoma of the Liver / A. J. Ruppert-Kohlmayr, M. M. Uggowitzer, C. Kugler, et al. // American Journal of Roentgenology. – 2001. – Vol. 176. – P. 1493-1498. 229 372. Sacks, A. Review. Value of PET/CT in the Management of Primary Hepatobiliary Tumors, Part 2 / A. Sacks, P. J. Peller, D. S. Surasi et al. // American Journal of Roentgenology. – 2011. Vol. 197. – P. 260-265. 373. Sacks, A. Value of PET/CT in the Management of Liver Metastases, Part 1 / A. Sacks, P. J. Peller, D. S. Surasi et al. // American Journal of Roentgenology. – 2011. – Vol. 197. – P. 256-259. 374. Saegusa, T. Enlargement of multiple cavernous hemangioma of the liver in association with pregnancy / T. Saegusa, K. Ito, N. Oba et al. // Intern Med. – 1995. – Vol. 34, N 3. – P. 207–211. 375. Sahani, D. V. Contrast-enhanced MRI of the liver with mangafodipir trisodium: imaging technique and results. D. V. Sahani, M. E. O’Malley, S. Bhat, et al. // J. Comput. Assist. Tomogr. – 2002. – Vol. 26. – P. 216–222. 376. Sakamoto, M. Early stages of multistep hepatocarcinogenesis: adenomatous hyperplasia and early hepatocellular carcinoma / M. Sakamoto, S. Hirohashi, Y. Shimamoto // Hum. Pathol. – 1991 – Vol. 22. – P. 172–178. 377. Salomao, M. Recent advances in the classification of hepatocellular carcinoma / M. Salomao, E. McMillen, J. H. Lefkowitch // Diagnostic Histopathology. – 2012. Vol. 18, N 1. – P. 37-45. 378. Santos, E. S. Primary hepatic non- Hodgkin´s lymphoma: a case report and review of the literature / E. S. Santos, I. E. Raez, J. Salvatierra, et al. // Am J Gastroenterol. – 2003. – Vol. 98. – P. 2789-2793. 379. Satoshi, G. Evaluation of Optimal Scan Delay for Gadoxetate Disodium– Enhanced Hepatic Arterial Phase MRI Using MR Fluoroscopic Triggering and Slow Injection Technique / G. Satoshi, K. Masayuki, K. Hiroshi, et al. // American Journal of Roentgenology. – 2013. - Vol. 201. – P. 578-582. 230 380. Scheele, J. Hepatic metastases from colorectal carcinoma: Impact of surgical resection on the natural history / J. Scheele, R. Stang, A. Altendorf-Hofmann // Br J Surg. – 1990. – Vol. 77. – P. 1241-1246. 381. Schering, A. G. Primovist, Product monograph. – 2005. – P. 1-40. 382. Schima, W. Quadruple-Phase MDCT of the Liver in Patients with Suspected Hepatocellular Carcinoma: Effect of Contrast Material Flow Rate / W. Schima, R. Hammerstingl, C. Catalano, et al. // American Journal of Roentgenology. – 2006. – Vol. 186. – P. 1571-1579. 383. Schneider, G. MRI of the Liver. Imaging Techniques, Contrast Enhancement, Differential Diagnosis / G. Schneider, L. Grazioli, S. Saini, et al. // Springer. – 2006. – P. 412. 384. Seale, M. K. Hepatobiliary-specific MR Contrast Agents: Role in Imaging the Liver and Biliary Tree / M. K. Seale, O. A. Catalano, S. Saini, et al // RadioGraphics. – 2009. – Vol. 29. – P. 1725–1748. 385. Segal, B. H. Genetic, biochemical, and clinical features of chronic granulomatous disease / B. H. Segal, T. L. Leto, J. I. Gallin, et al. // Medicine (Baltimore). – 2000. – Vol. 79. – P. 170-200. 386. Semelka, R. C. Contrast Agents for MR Imaging of the Liver / R. C. Semelka, T. K. G. Helmberger // Radiology. – 2001. – Vol. 218. – P. 27-38. 387. Semelka, R. C. Hepatic hemangiomas: a multi-institutional study of appearance on T2-weighted and serial gadolinium-enhanced gradient-echo MR images / R. C. Semelka, E. D. Brown, S.M. Ascher, et al. // Radiology. – 1994. – Vol. 192. – P. 401. 388. Semelka, R. C. Liver / R. C. Semelka, L. Braga, D. Armao, et al. // Wiley-Liss. - 2002. - P.101-134. 389. Semelka, R. C. MRI of the Abdomen and Pelvis / R. C. Semelka, S. M. Ascher, C. Reinhold // Wiley-Liss. - 1997. - P.30-40. 231 390. Semelka, R. C. Perilesional Enhancement of Hepatic Metastases: Correlation between MR Imaging and Histopathologic Findings-Initial Observations / R. C. Semelka, S. M. Hussain, H. B. Marcos, et al // Radiology. – 2000. – Vol. 215. – P. 8994. 391. Seo, S. Fluorine-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography predicts lymph node metastasis, P-glycoprotein expression, and recurrence after resection in mass-forming intrahepatic cholangiocarcinoma / S. Seo, E. Hatano, T. Higashi, et al. // Surgery. – 2008. – Vol. 143. – P. 769–777. 392. Seok J. Y. A fibrous stromal component in hepatocellular carcinoma reveals a cholangiocarcinoma-like gene expression trait and epithelial-mesenchymal transition / J. Y. Seok, D. C. Na, H.G. Woo, et al. // Hepatology. – 2012. – Vol. 55. – P. 1776– 1786. 393. Shaib, Y. H. Risk factors of intrahepatic cholangiocarcinoma in the United States: a case-control study / Y. H. Shaib, H. B. El-Serag, J. A. Davila // Gastroenterology. – 2005. – Vol. 128. – P. 620-626. 394. Shamsi, К. Focal nodular hyperplasia of the liver: radiologic findings / K. Shamsi, A. de Schepper, H. Degryse // Abdom. Imaging. – 1993. – Vol. 18, N 1. – P. 32—38. 395. Sharma K. V. Hepatic Arterial Chemoembolization for Management of Metastatic Melanoma / K.V. Sharma, J. E. Gould, J. W. Harbour // American Journal of Roentgenology. – 2008. – Vol. 190. – P. 99-104. 396. Sheafor, D. H. Comparison of unenhanced, hepatic arterial–dominant and portal venous–dominant phase helical CT for the detection of liver metastases in women with breast carcinoma / D. H. Sheafor, M. G. Frederick, E. K. Paulson // AJR. – 1999. – Vol. 172. – P. 961 –968. 397. Shen, Y. H. Focal nodular hyperplasia of the liver in 86 patients / Y.H. Shen, J. Fan, Z.Q. Wu, et al // Hepatobiliary Pancreat. Dis. Int. – 2007. – Vol. 6. – P. 52-57. 232 398. Shirkhoda, A. Hepatic focal nodular hyperplasia: CT and sonographic spectrum / A. Shirkhoda, M.C Farah, E. Bernacki, et al // Abdom Imaging. – 1994. – Vol. 19. – P. 34-38. 399. Sica, G. T. CT and MR Imaging of Hepatic Metastases / G. T. Sica, H. Ji, P. R. Ros // AJR. – 2000. – Vol. 174. – P. 691-698. 400. Siegelman. E. S. Body MR techniques and MR of the liver / E. S. Siegelman // Elsevier Saunders. – 2005 – P. 1–63. 401. Silva, M. A. Needle track seeding following biopsy of liver lesions in the diagnosis of hepatocellular cancer: a systematic review and meta-analysis / M. A. Silva, B. Hegab, C. Hyde, et al // Gut. – 2008. – Vol. 57. – P. 1592–1596. 402. Singh, A. D. Incidence of uveal melanoma in the United States: 1973-1997 / A. D. Singh, A. Topham // Ophthalmology. – 2003. – Vol. 110. – P. 956-961. 403. Singh, A. D. Metastatic uveal melanoma / A. D. Singh, E. C. Borden // Ophthalmol. Clin. North Am. – 2005. – Vol. 18. – P. 143-150. 404. Singh, P. Advances in the diagnosis, evaluation and management of cholangiocarcinoma / P. Singh, T. Patel // Curr. Opin. Gastroenterol. – 2006. – Vol. 22. – P. 294-299. 405. Siperstein, A. E. Survival after radiofrequency ablation of colorectal liver metastases: 10-year experience / A. E. Siperstein, E. Berber, N. Ballem, et al // Ann. Surg. – 2007. –Vol. 246, N 4. – P. 559. 406. Smith, I. E. Recurrent disease / J. R. Harris, S. Hellman, I. C. Henderson // Lippincott. – 1987. – P. 369 –384. 407. Soe, K. L. Liver pathology associated with the use of anabolic-androgenic steroids / K. L. Soe, M. Soe, C. Gluud // Liver. – 1992. – Vol. 12, N 2. – P. 73–79. 233 408. Sofocleous, C. T. Radiofrequency Ablation in the Management of Liver Metastases from Breast Cancer / C. T. Sofocleous, R. G. Nascimento, M. Gonen et al. // American Journal of Roentgenology. – 2007. – Vol. 189. – P. 883-889. 409. Soyer, P. Imaging of Intrahepatic Cholangiocarcinoma: 1. Peripheral Cholangiocarcinoma / P. Soyer, D. A. Bluemke, R. Reichle, et al // AJR. – 1995. – Vol. 165. – P. 1427-1431. 410. Soyer, P. Imaging of Intrahepatic Cholangiocarcinoma: 2. Hilar Cholangiocarcinoma / P. Soyer, D. A. Bluemke, R. Reichle, et al // AJR. – 1995. – Vol. 165. – P. 1433-1436. 411. Springolo, E. Hepatology. – 1989. – Vol. 9, N 1. – P. 116-120. 412. Stain, S. C. Current management of hilar cholangiocarcinoma / S. C. Stain, H.L.I. Baer, A. R. Dennison // Surg. Gynecol. Obstet. – 1992. – Vol. 1, N 75. – P. 579588. 413. Stangl, R. Factors influensing the natural history of colorectal liver metastases / R. Stangl, A. Altendorf-Hofmann, R. M. Charnley, et al // Lancet. – 1994. – Vol. 343. – P. 1405-1410. 414. Stanley, R. Pathology and Genetics of Tumours of the Digestive System / S. R. Hamilton, L. A. Aaltonen // IARCPress Lyon. - 2000. - Р.158-217. 415. Stark, D. D. Hepatic metastases; randomized, controlled comparison of detection with MR imaging and CT / D. D. Stark, J. Wittenberg, T. J. Butch // Radiology. – 1987. – Vol. 165. – P. 399-406. 416. Steele Jr, G. A prospective evaluation of hepatic resection for colorectal carcinoma metastases to the liver: gastrointestinal tumor study group protocol / G. Steele Jr, R. Bleday, R. J. Mayer, et al // J.Clin.Oncol. – 1991. – Vol. 9. – P. 1105. 234 417. Steller, E. J. A. Primary lymphoma of the liver - A complex diagnosis World / E. J. A. Steller, S. M. Van Leeuwen, R. Van Hillegersberg, et al // J Radiol. – 2012. – Vol. 4, N 2. – P. 53–57. 418. Initial Stephanie R. W. Harmonic Hepatic US with Microbubble Contrast Agent: Experience Showing Improved Characterization of Hemangioma, Hepatocellular Carcinoma, and Metastasis / S. R. Wilson, P. N. Burns, D. Muradali // Radiology. – 2000. – Vol. 215. – P. 153-161. 419. Stephenson, J. A. Uptake of FDG by a Hepatic Adenoma on Positron Emission Tomography / J. A. Stephenson, T. Kapasi, O. Al-Taan // Case Reports in Hepatology. – 2011. - Vol. 2011. 420. Sugiharaw, S. Pathology of cholangiocarcinoma / S. Sugihara, M. Kojiro // Tokyo: Springer-verlag. – 1987. 421. Szklaruk, J. Imaging in the Diagnosis, Staging, Treatment, and Surveillance of Hepatocellular Carcinoma / J. Szklaruk, P. M. Silverman, C. Charnsangavej // AJR. – 2003. – Vol. 180. – P. 441-454. 422. Takayasu, K. Atypical radiographic findings in hepatic cavernous hemangioma: correlation with histologic features / K. Takayasu, N. Moriyama, Y. Shima, et al // American Journal of Roentgenology. – 1986. – Vol. 146. – P. 1149-1153. 423. Talente, G. Glycogen storage disease in adults / G. Talente, T. Coleman, C. Alter, et al // Ann. Intern. Med. – 1994. –Vol. 120. – P. 218-226. 424. Tamada, T. Hepatic Hemangiomas: Evaluation of Enhancement Patterns at Dynamic MRI with Gadoxetate Disodium / T. Tamada, K. Ito, A. Yamamoto // AJR. 2011. - Vol. 196. - P. 824–830. 425. Tan, Y. Hepatic perivascular epithelioid cell tumor (PEComa): dynamic CT, MRI, ultrasonography, and pathologic features-analysis of 7 cases and review of the literature / Y. Tan, E. H. Xiao // Abdominal Imaging. – 2012. - Vol. 37, N 5. – P. 781– 235 787. 426. Tan, Y. Perivascular epithelioid cell tumour: dynamic CT, MRI and clinicopathological characteristics-Analysis of 32 cases and review of the literature / Y. Tan, H. Zhang, and E. H. Xiao // Clinical Radiology. – 2013. – ol. 68, N 6. – P. 555–561. 427. Tanaka, S. Potentiality of combined hepatocellular and intrahepatic cholangiocellular carcinoma originating from a hepatic precursor cell: immunohistochemical evidence / S. Tanaka, T. Yamamoto, H. Tanaka, et al // Hepatol. Res. – 2005. – Vol. 32. – P. 52–57. 428. Taouli, B. Diffusion-weighted MR Imaging of the Liver/ B. Taouli, D. M. Koh // Radiology. - 2010. - Vol. 1. - P. 47-66. 429. Taouli, B. Evaluation of liver diffusion isotropy and characterization of focal hepatic lesions with two single-shot echo-planar MR imaging sequences: prospective study in 66 patients / B. Taouli, V. Vilgrain, E. Dumont // Radiology. – 2003. – Vol. 226, N 1. – P. 71–78. 430. Taouli, B. Parallel imaging and diffusion tensor imaging for diffusion-weighted MRI of the liver: preliminary experience in healthy volunteers / B. Taouli, A. J. Martin, A. Qayyum, et al . // AJR. – 2004. – Vol. 183. – P. 677-680. 431. Thomas, C. L. Gadolinium-Enhanced MRI for Tumor Surveillance Before Liver Transplantation / C.L.Thomas, C. L., S. Khalil, M. Roger et al // American Journal of Roentgenology. - 2007. – Vol. 189. – Р.663-670. 432. Torizuka, T. In vivo assessment of glucose metabolism in hepatocellular carcinoma with FDG-PET / T. Torizuka, N. Tamaki, T. Inokuma, et al // J. Nucl. Med. – 1995. – Vol. 36. – P. 1811–1817. 433. Trevisani, F. Serum α-fetoprotein for diagnosis of hepatocellular carcinoma in patients with chronic liver disease: influence of HBsAg and anti-HCV status / F. 236 Trevisani, P. E. D'Intino, A. M. Morselli-Labate et al // Journal of Hepatology. – 2001. - Vol. 34, N 4. – P. 570–575. 434. Uggowitzer, M. Sonographic evaluation of focal nodular hyperplasias (FNH) of the liver with a transpulmonary galactose-based contrast agent (Levovist) / M. Uggowitzer, C. Kugler, R. Groll, et al. // Br. J. Radiol. – 1998. – Vol. 71, N 850. – P. 1026— 1032. 435. Valle, J. W. Gemcitabine alone or in combination with cisplatin in patients with advanced or metastatic cholangiocarcinomas or other biliary tract tumours: a multicentre randomised phase II study / J. W. Valle, H. Wasan, P. Johnson, et al. // British Journal of Cancer. – 2009. – Vol. 101. – P. 621–627. 436. Valls, C. Helical CT versus CT arterial portography in the detection of hepatic metastasis of colorectal carcinoma / C. Valls, E. Lopez, A. Guma // AJR. – 1998. – Vol. 170. – P. 1341-1347. 437. Valls, C. Hepatic Metastases from Colorectal Cancer: Preoperative Detection and Assessment of Resectability with Helical CT / C. Valls, E. Andía, A. Sánchez // Radiology. – 2001. – Vol. 218. – P. 55-60. 438. Valls, C. Hyperenhancing focal liver lesions: differential diagnosis with helical CT / C. Valls, E. Andia, A. Sanchez // AJR. – 1999. – Vol. 173. – P. 605-611. 439. Van Leeuwen D. J. Imaging in hepatobiliary and pancreatic diseases. A practical cliical approach / D. J. Van Leeuwen, et al // Harcourt Publishers. - 2000. – P. 525. 440. Van Leeuwen, M. S. Focal liver lesions: characterization with triphasic spiral CT/ M. S. Van Leeuwen, J. Noordzij, M. A. Feldberg, et al // Radiology. – 1996. – Vol. 201. – P. 327-336. 441. Van Montfoort, J. E. Hepatic uptake of the magnetic resonance imaging contrast agent gadoxetate by the organic anion transporting polypeptide Oatp1 / J. E. 237 Van Montfoort, B. Stieger, D. K. Meijer, et al // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 1999. – Vol. 290. - P. 153-157. 442. Venturi, A. Diagnosis and management of hepatic focal nodular hyperplasia /A. Venturi, A. C. Piscaglia, G. Vidili, et al // Journal of Ultrasound. – 2007. – Vol. 10. – P. 116—127. 443. Vogl, T. J. Repetitive transarterial chemoembolization (TACE) of liver metastases from gastric cancer: local control and survival results / T. J. Vogl, T. Gruber-Rouh, K. Eichler, et al // Eur J Radiol. – 2013. – Vol. 82, N 2. – P. 258. 444. Volk, M. L. Early detection of liver cancer: diagnosis and management / M. L. Volk, J. A. Marrero // Curr. Gastroenterol. Rep. – 2008. – Vol. 10. – P. 60-66. 445. Wagnetz, U. Intraoperative Ultrasound of the Liver in Primary and Secondary Hepatic Malignancies: Comparison with preoperative 1.5-T MRI and 64-MDCT / U. Wagnetz, M.Atri, C.Massey at al // American Journal of Roentgenology. – 2011. – Vol. 196. – Р.562-568. 446. Wanless, I. R. On the pathogenesis of focal nodular hyperplasia of the liver / I. R. Wanless, C. Mawdsley, R. Adams // Hepatology. – 1985. – Vol. 5. – P. 1194-1200. 447. Watanabe, H. Staging Hepatic Fibrosis: Comparison of Gadoxetate Disodium– enhanced and Diffusion-weighted MR Imaging—Preliminary Observations / H. Watanabe, M. Kanematsu, S. Goshima at el. // Radiology. – 2011. – Vol. 259. – Р.142150. 448. Weis, S. W. Epithelioid hemangioendothelioma: a vascular tumor often mistaken for a carcinoma / S. W. Weis, F. M. Enzinger // Cancer. – 1982. – Vol. 50. – P. 970-981. 449. Weitz, J. Management of Primary Liver Sarcomas / J. Weitz, D.S. Klimstra, K. Cymes // CANCER. – 2007. – Vol. 109, №7. - Р.1391-1396. 238 450. Wermke, W. Tumour Diagnostics of the Liver with Echo Enhancers / W. Wermke, B. Gabmann // Color Atlas. – 1998. 451. Wibulpolprasert, B. Peripheral cholangiocarcinoma: sonographic evaluation / B. Wibulpolprasert, T. Dhiensiri // J. Clin. Ultrasound. – 1992. – Vol. 20, N 5. – P. 303–314. 452. Willatt, J. M. MR Imaging of hepatocellular carcinoma in the cirrhotic liver: challenges and controversies / J. M. Willatt, H. K. Hussain, S. Adusumilli // Radiology. – 2008. – Vol. 247. – P. 311-330. 453. Wilson, R. An Algorithm for the Diagnosis of Focal Liver Masses Using Microbubble Contrast-Enhanced Pulse-Inversion Sonography Stephanie / R. Wilson, Peter N. Burns // American Journal of Roentgenology. – 2006. – Vol. 186. – P. 14011412. 454. Wilson, S. R. An algorithm for the diagnosis of focal liver masses using microbubble contrast-enhanced pulse-inversion sonography / S. R. Wilson, P. N. Burns // AJR. – 2006. – Vol. 186. – P. 1401 –1412. 455. Woo, H. G. Identification of a cholangiocarcinoma-like gene expression trait in hepatocellular carcinoma / H. G. Woo, J. H. Lee, J. H. Yoon // Cancer Res. – 2010. – Vol. 70. – P. 3034–3041 456. Wudel, L. J. The role of fluorodeoxyglucose positron emission tomography imaging in the evaluation of hepatocellular carcinoma / L. J. Wudel, D. Delbeke, D. Morris, et al. // Am Surg. – 2003. – Vol. 69. – P. 117–124. 457. Yamada, A. Quantitative Evaluation of Liver Function with Use of Gadoxetate Disodium–enhanced MR Imaging / A. Yamada, T. Hara, F. Li et al. // Radiology. – 2011. - Vol.260. – Р.727-733. 458. Yamashita, T. EpCAM and α-fetoprotein expression defines novel prognostic subtypes of hepatocellular carcinoma / T. Yamashita, M. Forgues, W. Wang, et al. // 239 Cancer Research. – 2008. – Vol. 68, N 5. – P. 1451–1461. 459. Yano, H. A human combined hepatocellular and cholangiocarcinoma cell line (KMCH-2) that shows the features of hepatocellular carcinoma or cholangiocarcinoma under different growth conditions / H. Yano, A. Lemura, M. Haramaki, et al // J Hepatol. – 1996. – Vol. 24. – P. 413–422. 460. Yano, Y. Combined hepatocellular and cholangiocarcinoma: a clinicopathologic study of 26 resected cases / Y. Yano, J. Yamamoto, T. Kosuge, et al. // Jpn. J Clin. Oncol. – 2003. – Vol. 33. – P. 283–287. 461. Yasui, K. Major anatomical hepatic resection with regional lymph node dissection for liver metastases from colorectal cancer / K. Yasui, T. Hirai, T. Kato, et al // J Hepatobiliary Pancreat. Surg. – 1995. – Vol. 2. – P. 103 -107. 462. Yin, X. Combined hepatocellular carcinoma and cholangiocarcinoma: clinical features, treatment modalities, and prognosis / X. Yin, B. H. Zhang, S. J. Qiu, et al. // Ann Surg. Oncol. – 2012. – Vol. 19. – P. 2869–2876. 463. Yu, N. C. CT and MRI improve detection of hepatocellular carcinoma, compared with ultrasound alone, in patients with cirrhosis / N. C. Yu, V. Chaudhari, S. S. Raman et al. // Clinical Gastroenterology and Hepatology. – 2011. – Vol. 9. - P. 161–167. 464. Zafar, S. H. Analytical report / S. H. Zafar, S. Aggarwal, S. Bhalla // 2012. – Vol. 8, N 1. – P. 114-116. 465. Zech C. J. Consensus Report of the Fifth International Forum for Liver MRI. / C. J. Zech, C. Bartolozzi, P. Bioulac-Sage et al. // American Journal of Roentgenology. – 2013. – Vol. 201. – P. 97-107. 466. Zhang, F. Combined hepatocellular cholangiocarcinoma originating from hepatic progenitor cells: immunohistochemical and double-fluorescence 240 immunostaining evidence / F. Zhang, X. P. Chen, W. Zhang, et al // Histopathology. – 2008. – Vol. 52. – P. 224–232. 467. Zhang, Y. Intrahepatic peripheral cholangiocarcinoma: comparison of dynamic CT and dynamic MRI / Y. Zhang, M. Uchida, T. Abe, et al // J Comput. Assist Tomogr. – 1999. – Vol. 23. – P. 670-677.
