Медико-биологические проблемы жизнедеятельности

Медико-биологические
проблемы
жизнедеятельности
№ 1(11)
2014 г.
Научно-практический рецензируемый журнал
Учредитель
Государственное учреждение
«Республиканский научнопрактический центр
радиационной медицины
и экологии человека»
Журнал включен в:
• Перечень научных изданий Республики Беларусь
для опубликования диссертационных
исследований
по медицинской и биологической отраслям науки
(31.12.2009, протокол 25/1)
• Перечень журналов и изданий ВАК Минобрнауки РФ
(редакция май 2012г.)
Журнал зарегистрирован
Министерством информации
Республики Беларусь,
Свид. № 762 от 6.11.2009
Подписано в печать 28.03.14.
Формат 60×90/8. Бумага офсетная.
Гарнитура «Times New Roman».
Печать цифровая. тираж 211 экз.
Усл. печ. л. 17,8. Уч.-изд. л. 16,01.
Зак. 1203.
Издатель ГУ «Республиканский
научно-практический центр
радиационной медицины и экологии
человека»
ЛИ № 02330/619 от 3.01.2007 г.
Продлена до 03.01.2017
Отпечатано в Филиале БОРБИЦ
РНИУП «Институт радиологии».
220112, г. Минск,
ул. Шпилевского, 59, помещение 7Н
ISSN 2074-2088
Главный редактор
А.В. Рожко (д.м.н., доцент)
Редакционная коллегия
В.С. Аверин (д.б.н., зам. гл. редактора), В.В. Аничкин
(д.м.н., профессор), В.Н. Беляковский (д.м.н., профессор),
Ю.В. Висенберг (к.б.н., отв. секретарь), Н.Г. Власова
(к.б.н.,
доцент),
А.В. Величко
(к.м.н.,
доцент),
В.В. Евсеенко (к.пс.н.), С.А. Игумнов (д.м.н., профессор),
А.В. Коротаев (к.м.н.), А.Н. Лызиков (д.м.н., профессор),
А.В. Макарчик (к.м.н., доцент), С.Б. Мельнов (д.б.н.,
профессор), Э.А. Надыров (к.м.н., доцент), И.А. Новикова
(д.м.н., профессор), Э.Н. Платошкин (к.м.н., доцент),
Э.А. Повелица (к.м.н.), Ю.И. Рожко (к.м.н.), М.Г. Русаленко
(к.м.н.), А.Е. Силин (к.б.н.), А.Н. Стожаров (д.б.н.,
профессор), О.В. Черныш (к.м.н.), А.Н. Цуканов (к.м.н.),
Н.И. Шевченко (к.б.н.)
Редакционный совет
В.И. Жарко (министр здравоохранения Республика Беларусь, Минск), А.В. Аклеев (д.м.н., профессор, Челябинск),
С.С. Алексанин (д.м.н., профессор, Санкт-Петербург),
Д.А. Базыка (д.м.н., профессор, Киев), А.П. Бирюков
(д.м.н., профессор, Москва), Л.А. Бокерия (д.м.н., академик РАН и РАМН, Москва), А.Ю. Бушманов (д.м.н., профессор, Москва), И.И. Дедов (д.м.н., академик РАМН, Москва), Ю.Е. Демидчик (д.м.н., член-корреспондент НАН
РБ, Минск), М.П. Захарченко (д.м.н., профессор, СанктПетербург), Л.А. Ильин (д.м.н., академик РАМН, Москва),
К.В. Котенко (д.м.н., профессор, Москва), В.Ю. Кравцов
(д.б.н., профессор, Санкт-Петербург), Н.Г. Кручинский
(д.м.н., Минск), Т.В. Мохорт (д.м.н., профессор, Минск),
Д.Л. Пиневич (Минск), В.Ю. Рыбников (д.м.н., профессор,
Санкт-Петербург), В.П. Сытый (д.м.н., профессор, Минск),
Н.Д. Тронько (д.м.н., профессор, Киев), В.П. Филонов
(д.м.н., профессор), В.А. Филонюк (к.м.н., доцент, Минск),
Р.А. Часнойть (к.э.н., Минск), В.Е. Шевчук (к.м.н., Минск)
Технический редактор
С.Н. Никонович
Адрес редакции
246040 г. Гомель, ул. Ильича, д. 290,
ГУ «РНПЦ РМ и ЭЧ», редакция журнала
тел (0232) 38-95-00, факс (0232) 37-80-97
http://www.mbp.rcrm.by e-mail: mbp@rcrm.by
© Государственное учреждение
«Республиканский научно-практический
центр радиационной медицины и
экологии человека», 2014
№ 1(11)
2014
Medical and
Biological Problems
of Life Activity
Scientific and Practical Journal
Founder
Republican Research Centre
for Radiation Medicine
and Human Ecology
Journal registration
by the Ministry of information
of Republic of Belarus
Certificate № 762 of 6.11.2009
© Republican Research Centre
for Radiation Medicine
and Human Ecology
ISSN 2074-2088
Содержание
Content
Обзоры и проблемные статьи
Reviews and problem articles
Ю.Г. Григорьев, А.П. Бирюков
Радиобиология мобильной связи: современные аспекты фундаментальных
и прикладных исследований
Y. G. Grigoriev, A.P. Birukov
6
Р.К. Апсаликов, Ж.Б. Ибраева, Л.М. Пивина, А.М. Нуртанова, А.В. Липихина
Научно-методологические основы мониторинга состояния здоровья экспонированного радиацией населения
Восточно-Казахстанской области
R.K. Apsalikov,Zh.B. Ibrayeva, L.M. Pivina,
A.M. Nurtanova, A.V. Lipikhina
17
Медико-биологические проблемы
A.Yu. Abrosimov, M.I. Ryzhenkova
24
Е.А. Дрозд, Ю.В. Висенберг, Н.Г. Власова
Особенности формирования индивидуальных доз внутреннего облучения
населения, проживающего на радиоактивно загрязненной территории
33
39
47
Immune status in patients with human
papillomavirus carriage high risk
A.N. Perevolotsky, T.V. Perevolotskaya
53
П.В. Уржумов, А.В. Возилова, П.Н. Донов,
Е.А. Блинова, А.В. Аклеев
Связь полиморфизма генов систем репарации ДНК с повышенным уровнем хромосомных аберраций у облученных лиц
Lipoperoxidation state of rat brain mitochondria at hypoglycemic convulsive syndrome and different ways of its arresting
I.N. Nikolaykova, S.I. Vershininа
А.Н. Переволоцкий, Т.В. Переволоцкая
Прогнозная оценка объемной активности радиоактивных изотопов инертных
газов при штатном и аварийном выбросе Белорусской АЭС с реактором ВВЭР
Peculiarities of formation of individual
doses of internal exposure in population
residing on the contaminated territory
A.V. Ivanova
И.Н. Николайкова, С.И. Вершинина
Показатели иммунного статуса у пациенток с носительством вируса папилломы
человека высокого онкогенного риска
Papillary thyroid carcinoma after Chernobyl accident: morphology of primary
and recurrent tumors
Е. Drozd, Yu. Visenberg, N. Vlasova
А.В. Иванова
Состояние липопероксидации в митохондриях мозга при гипогликемическом судорожном синдроме и различных способах его купирования
Scientific-methodological bases of health
monitoring of population of East Kazakhstan region exposed to radiation
Medical-biological problems
А.Ю. Абросимов, М.И. Рыженкова
Папиллярный рак щитовидной железы
после аварии на Чернобыльской АЭС:
морфологические особенности первичных и рецидивных опухолей
Radiobiology mobile communication:
modern aspects of fundamental and applied research
The predictive estimate of volumetric activity of radioactive isotopes of inert gases
under normal and emergency emission of
the Belarusian NPP with the PWR reactor
P.V. Urzhumov, A.V. Vozilova, P.N. Donov,
E.A. Blinova, A.V. Akleev
59
Association of the DNA repair systems
genes with elevated levels of chromosomal aberrations in exposed individuals
Содержание
Content
И.Я. Шахтамиров, Р.Х. Гайрабеков, Х.М. Мутиева, В.П. Терлецкий, В.Ю. Кравцов
Биоиндикация генотоксичности стойких органических загрязнителей в Чеченской Республике. Сообщение 1. Микроядерный тест в эритроцитах птиц
I.Ya. Shahtamirov, R.Kh. Gayrabekov,
Kh.M. Moutieva, V.P. Terletskiy, V.Yu. Kravtsov
65
И.Я. Шахтамиров, Р.Х. Гайрабеков, Х.М. Мутиева, В.П. Терлецкий, В.Ю. Кравцов
Биоиндикация генотоксичности стойких органических загрязнителей в Чеченской Республике. Сообщение 2.
Микроядерный тест в эритроцитах рыб
I.Ya. Shahtamirov, R.Kh. Gayrabekov,
Kh.M. Moutieva, V.P. Terletskiy, V.Yu. Kravtsov
71
Клиническая медицина
I.Moroz, T. Svetlovich, T. Kalinina
76
О.В. Мурашко, О.К. Кулага
Эндокринные расстройства у женщин
репродуктивного возраста с доброкачественными кистозными опухолями
яичников
82
90
Spectrum analysis of genetic variants of low
density lipoprotein receptor in the group of
patients with hypercholesterolemia
98
H. Sleptsova, A. Gonchar
104
М.В.
Фридман,
С.В.
Маньковская,
Н.Н. Савва, Ю.Е. Демидчик
Результаты лечения спорадического
папиллярного рака щитовидной железы у детей и подростков
The remote medical consequences of
failure on Chernobyl NPP: biological age
and quality of the life of liquidators
A. Silin, A. Korotaev, V. Martinkov, A. Silina,
T. Kozlovskaya, I. Tropashko, S. Martynenko
Е. А. Слепцова, А. А. Гончар
Первичный гиперпаратиреоз: значимые
ультразвуковые критерии в диагностике аденомы паращитовидной железы
Endocrine disorder in women of reproductive age with benign cystic ovarian
tumors
N.M. Hovhannisyan, A.G. Karapetyan
А.Е. Силин, А.В. Коротаев, В.Н. Мартинков, А.А. Силина, Т.В. Козловская, И.Б. Тропашко, С.М. Мартыненко
Анализ спектра генетических вариантов рецептора липопротеинов низкой
плотности в группе пациентов с гиперхолестеринемией
Physical and psychological health components as characteristics of quality of life of
elderly and old people in various settings
of medical and social care provision
O.V. Murashko, O.K. Kulaga
Н.М. Оганесян, А.Г. Карапетян
Отдаленные медицинские последствия аварии на ЧАЭС: биологический
возраст и качество жизни ликвидаторов
Bioindication genotoxicity of persistent
organic pollutants in Chechen Republic. Message 2. Micronucleus test in fish
erythrocytes
Clinical medicine
И.Н. Мороз, Т.Г. Светлович, Т.В. Калинина
Физический и психологический компоненты здоровья как характеристики
качества жизни лиц пожилого и старческого возраста при разных условиях
оказания медико-социальной помощи
Bioindication genotoxicity of persistent
organic pollutants in Chechen Republic.
Message 1. Micronucleus test in chicken
erythrocytes
Primary hyperparathyroidism: significant
ultrasound criterias in diagnostics of parathyroid adenoma
M. Fridman, S. Mankovskaya,
Yu. Demidchik.
111
N. Savva,
Sporadic papillary thyroid carcinoma in
children and adolescents: the results of
treatment
Содержание
Content
И.М. Хмара, Ю.В. Макарова, С.В. Петренко, С.М. Чайковский
Йодная обеспеченность детей в Беларуси
120
В. Шпудейко, Ж. Пугачева, Д. Новик, Наото Такахаши
Пероксидаза – негативный острый миелоидный лейкоз с диффузным и гранулярным гликогеном в бластных клетках
129
Территория и население Карагандинской области Республики Казахстан,
пострадавшие в результате деятельности Семипалатинского испытательного ядерного полигона. Архивноаналитическая справка
K.N.
Apsalikov,
Sh.B. Zhakupova
135
А.П. Бирюков, Е.В. Васильев, С.М. Думанский, И.А. Галстян, Н.М. Надежина
Применение бизнес-интеллектуальных
технологий OLAP и DATA MINING для
оперативного анализа радиационноэпидемиологических данных A.V.
Lipikhina,
Territory and population of Karaganda
regionof the Republic of Kazakhstan affected by the activity of Semipalatinsk
nuclear test site. Archival analytical reference
A.P. Biryukov, E.V. Vasil’ev, S.M. Dumansky,
I.A. Galstjan, N.M. Nadezhina
141
Суконко,
Позитронно-эмиссионная томография.
Часть 2: Синтез и медицинское применение радиофармацевтических препаратов, меченых 18F
Е.С.
Peroxidase negative acute myeloid leukemia with a diffuse or granular form of
glycogen in blast cells. Case Report
Experience exchange
К.Н. Апсаликов, А.В. Липихина, Ш.Б. Жакупова
А.П.
Саливончик,
С.В. Зыблева
Iodine sufficiency of children in Belarus
V. Shpudeiko, J. Pugacheva, D. Novik, Naoto Takahashi
Обмен опытом
С.Д.
Бринкевич,
О.Г.
Г.В. Чиж, Ю.Ф. Полойко
I. Khmara, Y. Makarova, S. Petrenko,
S. Tchaikovsky
Application business intelligent technologies OLAP and DATA MINING for
operational analysis radiation-epidemiological data
S.D. Brinkevich, O.G. Sukonko, G.V. Chizh,
Yu.F. Poloiko
151
Тихонова,
Positron-Emission Tomography. Part 2:
Synthesis and Medical Applications of
18
F-Labeled Radiopharmaceuticals
A.P. Salivonchik, E.S. Tikhonova, S.V. Zybleva
Иммуноглобулин для подкожного введения как препарат выбора при лечении первичного иммунодефицита:
история болезни
163
Правила для авторов
171
Immunoglobulin for subcutaneous administration as the drug of choice in the
treatment of primary immunodeficiency:
a case history
Обмен опытом
УДК 615.849:539.124.6
С.Д. Бринкевич1, О.Г. Суконко2,
Г.В. Чиж2, Ю.Ф. Полойко3
Позитронно-эмиссионная томография.
Часть 2: Синтез и медицинское применение
радиофармацевтических препаратов, меченых 18F
«Белорусский государственный университет», г. Минск, Беларусь
ГУ «РНПЦ онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова»,
г. Минск, Беларусь
3
Представительство АО "Spectrix SA" (Швейцарская конфедерация)
в Республике Беларусь, г. Минск, Беларусь
1
2
Настоящая статья продолжает серию обзорных публикацией по тематике позитронноэмиссионной томографии (ПЭТ) и посвящена методам получения основных [18F]фторсодержащих радиофармпрепаратов, а также биохимическим основам их применения для
визуализации опухолей.
Ключевые слова: позитронно-эмиссионная томография, радиофармпрепарат,
6-[18F]фтор-L-ДОФА, [18F]ФДГ, [18F]ФЛТ, [18F]ФЕТ, [18F]фторхолин, [18F]ФАЗА.
Ядерно-физические и химические
свойства 18F делают его идеальной радиоактивной меткой для нужд позитронноэмиссионной томографии (ПЭТ) [1]. Его
период полураспада, составляющий 109,7
мин, позволяет осуществлять сложный радиохимический синтез меченых соединений, транспортировку радиофармпрепарата
(РФП) в медицинские центры, не имеющие
своего циклотрона (в пределах 3-4 часов), а
также длительные протоколы медицинского обследования. Низкая предельная энергия позитронов Емах= 635 кэВ обеспечивает
приемлемые дозовые нагрузки на пациента,
малый радиус термализации в ткани (rmax=
2,2 мм, rсредний= 0,3 мм) и, как следствие, превосходное диагностическое разрешение.
Атом фтора лишь не намного больше
по своим размерам, чем водород, а по величине электроотрицательности он похож на
гидроксильную группу. Поэтому при получении РФП для ПЭТ, как правило, проводят замену Н-атома или ОН-группы на изотоп 18F в ключевых метаболитах или регуляторных молекулах. Такие замещения в
большинстве случаев мало влияют на распознавание субстрата биохимическими системами, однако могут существенно из-
менить липофильность, метаболическую
устойчивость, сродство по отношению к
мишени, рКа или другие свойства. Из тысяч синтезированных соединений, меченых 18F, лишь около сотни имеют диагностическую значимость. Разрешены к применению или находятся на завершающей
стадии клинических испытаний чуть больше десятка веществ.
Для введения радиоактивной метки 18F
в органические соединения методом нуклеофильного замещения используется [18F]F(18F-фторид анион), а для электрофильного
замещения или присоединения применяется молекулярный фтор [18F]F2. Методы получения этих частиц обобщены в таблице 1.
Из представленных в таблице данных
можно сделать заключение, что необходимые для рутинной работы ПЭТ-центра активности порядка нескольких кюри за смену можно нарабатывать только путем облучения воды, обогащенной по изотопу 18О
до 96% и выше. Альтернативный путь получения 18F- из «обычной» воды почти не
используется из-за высокой стоимости циклотронов, способных ускорять «недешевый» 3Не до энергий порядка 30-40 МэВ.
Газообразный 18F-фтор можно выделить
Медико-биологические проблемы жизнедеятельности. 2014. № 1(11)
151
С.Д. Бринкевич, О.Г. Суконко, Г.В. Чиж, Ю.Ф. Полойко
Таблица 1 – Методы получения 18F-фторида и молекулярного 18F-фтора [2, 3]
Ядерная реакция
Облучаемое вещество
Диапазон энергий бомбардирующих частиц, МэВ
Продукт облучения
Выход толстой мишени, МБк×μА-1×ч-1
Удельная активность, ГБк×μмоль-1
О(p,n)18F
18
Н218О
Н216О
14 → 4
40 → 15
[18F]F- в воде
~2200
~250
~4×104
~4×104
при облучении газов 20Ne или 18О только
в присутствии инертного носителя – молекулярного фтора с природным обогащением (100% 19F). В результате чего происходит сильное изотопное разбавление 18F,
синтезированные с использованием [18F]F2
РФП будут иметь низкую удельную активность. Поэтому использование [18F]F2 для
получения радиоактивно меченых аналогов веществ, содержащихся в организме в
высоких концентрациях, нецелесообразно.
Вне зависимости от того, в какой химической форме получается 18F, необходимо после облучения выделять из мишени неизрасходованный дорогостоящий изотопнообогащенный препарат для повторного использования.
Далее будут рассмотрены основные
методы введения радиоактивной метки 18F
при получении основных РФП, наиболее
часто используемых в онкологии.
Электрофильное замещение и присоединение 18F
Молекулярный фтор [18F]F2 может
вступать в реакции электрофильного замещения с электронодонорными соединениями, например карбанионами, алкенами,
аренами, а также способен присоединяться по кратным связям. Важно отметить, что
в первом случае теоретически возможный
радиохимический выход синтеза не может
превышать 50%, поскольку лишь один атом
из молекулы фтора включается в структуру
синтезируемого соединения. Работы с газообразным фтором осложняются его высокой окислительной активностью. Это
приводит к необходимости снижать темпе152
О(3He,n)18Ne
18
Ne(β+)18F
16
Ne(d,α)18F
20
18
О(p,n)18F
18
Ne
О2
(0,1 – 0,2% 19F2) (0,1 – 0,2% 19F2)
18 атм.
20 атм.
15 → 0
14 → 4
Газообразный [18F]F2
350-450
~350
~0,04 – 0,4
~0,04 – 2
ратуру реакции, разбавлять фтор инертными газами, использовать в качестве растворителей фреоны, CCl4, CF3COOH и другие
устойчивые к фтору соединения для подавления побочных реакций. Несколько более мягким агентом является ацетилгипофторид CH3COOF, который может быть получен барботажем F2 через раствор ацетатов аммония в ледяной уксусной кислоте
[4] или путем пропускания разбавленного
азотом газообразного фтора через колонну,
содержащую комплексы ацетатов щелочных металлов с уксусной кислотой [5].
Несмотря на то, что электрофильное
замещение является прямым методом получения РФП и, как правило, не требует
постановки защит функциональных групп,
оно характеризуется низкой региоселективностью. Так, например, при фторировании
3,4-дигидрокси-L-фенилаланина
(L-ДОФА) помимо используемого в ПЭТдиагностике 6-[18F]фтор-3,4-дигидроксиL-фенилаланина образуются продукты
С-2 и С-5 фторирования (рисунок 1) [6].
Поэтому для выделения 6-[18F]фтор-3,4дигидрокси-L-фенилаланина (6-[18F]фторL-ДОФА) после синтеза требуется проводить препаративную колоночную хроматографию, что приводит к потерям целевого
продукта вследствие физического распада
изотопа 18F.
6-[18F]фтор-L-ДОФА хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер,
после чего подвергается декарбоксилированию с образованием 6-[18F]фтордофамина. Поэтому 6-[18F]фтор-L-ДОФА является важным инструментом для изучения дофаминэргических функций пресинаптиче-
Медико-биологические проблемы жизнедеятельности. 2014. № 1(11)
Обмен опытом
NH2
NH2
COOH
[18 F]F2
OH
OH
OH
OH
6-[18F]фтор-L-ДОФА (21%)
L-ДОФА
18F
+
(HF)
OH
COOH
COOH
18 F
NH2
NH2
COOH
+
OH
18 F
OH
OH
2-[18 F]фтор-L-ДОФА (12%)
5-[18F]фтор-L-ДОФА (1,7%)
Рисунок 1 – Синтез 6-[18F]фтор-3,4-дигидрокси-L-фенилаланина по методу [6]
динения. Так, например, в работе [10] описан метод синтеза 6-[18F]фтор-L-ДОФА с
23% радиохимическим выходом по схеме, приведенной на рисунке 2. Для значительного увеличения удельной активности
6-[18F]фтор-L-ДОФА необходимо использовать [18F]F2 с минимальным количеством
инертного носителя (изотопа 19F). Это может быть достигнуто при получении [18F] F2
из [18F]F- методом электрохимического
окисления [11].
Методом электрофильного замещения
также были получены меченые азотистые
основания и нуклеозиды, например, 8-[18F]
фторгуанозин [12] и 8-[18F]фторурацил [13]
(рисунок 3).
Для получения РФП иногда используются реакции присоединения газообразно-
ских нейронов центральной нервной системы методом ПЭТ. Соединение позволяет получить количественную информацию
о плотности дофаминэргических нейронов в мозге, крайне необходимую для диагностики и выбора тактики лечения болезни Паркинсона и ряда других поражений
дофаминэргической системы [7]. 6-[18F]
фтор-L-ДОФА в онкологии используется
для ПЭТ-визуализации нейроэндокринных
опухолей мозга (феохромоцитом и нейробластом) [8] и костных метастазов нейроэндокринных опухолей [9].
Для обеспечения региоселективности
электрофильного замещения фтора в ароматическое кольцо в качестве субстратов
могут использоваться олово-, ртуть-, германий- и другие металлорганические соеNHCOCF3
COOC2H5
F 3COCHg
[18 F] CH3COOF
COOC2H5
18F
CHCl 3
OCH3
NH2
NHCOCF3
HBr
COOH
18 F
OH
OCH3
OCH3
OH
OCH3
Рисунок 2 – Региоселективный синтез 6-[ F]фтор-3,4-дигидрокси-L-фенилаланина [10]
18
O
N
HN
H2N
N
N
HO
O
18 F
OH
O
HN
O
OH
8-[18F]фторгуанозин
18 F
N
H
5-[18 F]фторурацил
N
NO2 CF 18 F
2
H
CF2
N
N
O
[18F]EF5
N
N
OH
18 F
NO2
[18 F]ФМИЗО
Рисунок 3 – Меченые 18F соединения
Медико-биологические проблемы жизнедеятельности. 2014. № 1(11)
153
С.Д. Бринкевич, О.Г. Суконко, Г.В. Чиж, Ю.Ф. Полойко
го фтора ([18F]F2) по кратным связям. Таким образом, например, синтезирован маркер гипоксии опухоли EF5 [14] (рисунок 3)
и впервые была получена 2-[18F]фтор-2дезоксиглюкоза ([18F]ФДГ) [15] по схеме,
представленной на рисунке 4. Присоединение фтора к 3,4,6-триацетил-D-глюкалю
и последующий гидролиз приводят к образованию двух стереоизомеров: [18F]ФДГ и
2-[18F]фтор-2-дезоксиманнозы ([18F]ФДМ)
в соотношении 3:1.
Использование агрессивного окислителя и длительная процедура очистки методом препаративной колоночной хроматографии приводят к невысоким радиохимическим выходам целевого продукта (~ 10%). Последующие улучшения методики, заключавшиеся в использовании
CH3COOF и неациллированного глюкаля
в водном растворе, позволили увеличить
выход лишь до 20% [16]. Кардинального
увеличения радиохимического выхода и
удельной активности [18F]ФДГ удалось достичь лишь при переходе к синтетическому методу, использующему реакцию нуклеофильного замещения [17], которая будет рассмотрена в следующем разделе.
Нуклеофильное замещение 18F
В настоящее время единственным методом, позволяющим обеспечить производство РФП с высокими удельными активностями, является нуклеофильное заме-
OCOCH3
OCOCH3
H3 COCO
H3COCO
щение 18F в алифатическом или ароматическом ряду. Он заключается в замене «хорошо уходящей» электроноакцепторной группы на ион фтора. Наработка [18F]F- , как правило, проводится при облучении протонами
средних энергий (16-18 МэВ) воды, обогащенной до 96% и более по изотопу 18О и, что
важно, не требует введения инертного носителя. Высокие начальные активности 18F (до
25 Ки) позволяют за смену синтезировать
сотню и более доз РФП.
Фторид-анион в водных растворах является слабым нуклеофилом в силу сольватации и имеет склонность сорбироваться
в капиллярах и на стенках микрореакторов.
Для уменьшения потерь [18F]F- используются высокочистые реагенты и растворители, также специальные материалы для изготовления оборудования. Для увеличения
радиохимического выхода нуклеофильного замещения фторид «активируют»: переводят его в безводные полярные апротонные растворители, а катион металла связывают краун-эфиром, реже в качестве противоиона используют тетрабутиламмоний.
В этих условиях получается [18F]F-, практически не связанный электростатическими взаимодействиями с катионом.
Образовавшийся при облучении в мишени [18F]F- вымывается вместе с H218О в
модуль синтеза, расположенный в горячей
камере. Выделение фторида происходит
путем сорбции на сильной анионообмен-
[18 F]F2
OCOCH3
+
H3 COCO
H3 COCO
18F
H3 COCO
H3 COCO
18 F
F
F
(3 : 1)
OH
HO
HO
OH
+
18F
[18F] ФДГ
OH
HO
HO
18 F
OH
[18F]ФДМ
Рисунок 4 – Схема синтеза 2-[18F]фтор-2-дезоксиглюкозы по методу [15]
154
Медико-биологические проблемы жизнедеятельности. 2014. № 1(11)
Обмен опытом
ной смоле, например на картридже SepPak
QMA Light (Waters). Важно отметить, что
продукты активации мишени – катионные
примеси не сорбируются на картридже. Десорбция фторида, как правило, проводится
водным раствором карбоната калия. Полученный раствор подается в микрореактор,
смешивается с криптандом 2.2.2 (краунэфиром для иона К+), после чего вода удаляется трехкратной азеотропной отгонкой
с ацетонитрилом под вакуумом. Разрабатываются методы электрохимического выделения [18F]F-, в которых этап сушки практически отсутствует [18].
Нуклеофильное замещение проводят
в среде ацетонитрила, тетрагидрофурана,
дихлорметана или диметилсульфоксида,
если требуются высокие температуры реакции. Для уменьшения побочных реакций
необходимо ставить защитные группировки на нуклеофильные центры субстратов.
Главной особенностью химии [18F]F-, не содержащего носителя, является использование огромных избытков нерадиоактивных
реагентов. Так, обычно в реакцию с 10-100
μмоль субстрата вводят наномолярные количества фторида. Соответственно скорости реакции могут существенно отличаться от наблюдаемых в «классической» органической химии, что позволяет в ряде случаев успешно синтезировать меченые соединения по схемам, не реализуемым при
эквимолярном соотношении реагентов.
Самым востребованным на сегодняшний момент РФП является [18F]ФДГ. Ее
синтезируют нуклеофильным замещением
по методике [17] из 1,3,4,6-тетраацетат-2трифлатманнозы (рисунок 5). Замена трифлата (трифторметансульфоната) на [18F]Fпроисходит в ацетонитриле в присутствии
криптанда 2.2.2 с радиохимическими выходами до 96% и сопровождается обращениH3 COCO
H3COCO
H3COCO
OSO2 CF3
H3COCO
[K/2.2.2]+ 18 FCH3 CN
ем конфигурации оптического центра при
С-2 (инверсия Вальдена). Снятие ацильных
защит в исходной схеме [17] было предложено проводить в 1М HCl при 100°С, однако для автоматизированного синтеза был
выбран вариант щелочного гидролиза в
растворе 0,4М NaOH при 40 °С [18]. Общий выход двухстадийного процесса синтеза составляет обычно 50-70% в зависимости от модификаций классической схемы.
Водный раствор [18F]ФДГ пропускают через серию ионообменных картриджей для
удаления примесей, разбавляют изотоническим раствором NaCl и подвергают стерилизующей фильтрации через фильтр 0,22
мкм. Розлив готовой лекарственной формы [18F]ФДГ во флаконы и их последующая
укупорка проводятся в стерильных условиях в отдельной горячей камере.
Большая популярность [18F]ФДГ связана во многом с простотой автоматизации
синтетической схемы, малым временем
синтеза и очитки полупродукта, высокими выходами и, как следствие, относительно низкой ценой. Универсальность данного РФП, который используется в онкологии
для диагностики и стадирования широкого спектра опухолей и в кардиологии для
определения жизнеспособности миокарда,
связана с тем, что гликолиз является источником энергии во всех клетках организма
человека. Определение локальных уровней потребления глюкозы является эффективным способом выявления новообразований и оценки степени их злокачественности [19], поскольку большинство типов раковых клеток гиперэкспрессируют
GLUT-1, GLUT-3, GLUT-5 – мембранные
белки, осуществляющие активный трансмембранный перенос глюкозы [20].
Замещение гидроксильной группы при
С-2 в структуре глюкозы на атом 18F созOH
H3COCO
H3COCO
H3COCO
NaOH или HBr
18 F
HO
HO
OCOCH3
18F
[18F]ФДГ
OH
Рисунок 5 – Схема синтеза 2-[18F]фтор-2-дезоксиглюкозы нуклеофильным замещением
Медико-биологические проблемы жизнедеятельности. 2014. № 1(11)
155
С.Д. Бринкевич, О.Г. Суконко, Г.В. Чиж, Ю.Ф. Полойко
дает так называемую «метаболическую ловушку» для молекулы [18F]ФДГ и значительно улучшает коэффициент распределения РФП между опухолевыми и нормальными тканями. В клетке [18F]ФДГ подвергается 6-О-фосфорилированию под действием гексокиназы, после чего она как заряженное соединение «запирается» в клетке. При этом 6-О-фосфат [18F]ФДГ в отличие от 6-О-фосфата глюкозы не подвергается дальнейшим гликолитическим превращениям. Опухолевые клетки имеют повышенную активность гексокиназы для
обеспечения энергетических потребностей и обычно пониженную активность
глюкозо-6-фосфатазы – фермента, способного дефосфорилировать 6-О-фосфат [18F]
ФДГ [21]. Поэтому степень накопления
[18F]ФДГ в тканях пропорциональна скорости гликолиза, что позволяет выявлять
и проводить стадирование первичных опухолей [22]. [18F]ФДГ быстро выводится из
плазмы через почки. Это приводит к быстрому снижению фоновой активности и, в
конечном итоге, к уменьшению промежутка времени от введения [18F]РФП до начала исследования, а также позволяет уменьшить дозовую нагрузку на пациента.
C использованием [18F]ФДГ в настоящее время выполняется порядка 70-80%
исследований методом ПЭТ/КТ. Однако
данный РФП не является тумороспецифичным агентом, что может приводить к появлению ложно-положительных и ложнонегативных результатов диагностики [20].
Интенсивное накопление [18F]ФДГ отмечено в очагах воспаления, например при туберкулезе, пневмонии, грибковой инфекции. Распределение [18F]ФДГ между здоровыми и опухолевыми клетками зависит
от уровня глюкозы в плазме, мышечной активности и от ряда других факторов, которые необходимо принимать во внимание
при интерпретации результатов ПЭТ/КТ
исследования [23].
Высокая скорость пролиферации клеток и низкая степень дифференциации являются отличительными чертами фенотипа раковых клеток [24]. Поэтому меченые
156
[18F]фтором аналоги нуклеозидов являются тумороспецифичными диагностическими агентами. 3`-[18F]фтор-3`-дезокси-Lтимидин ([18F]ФЛТ) является наиболее часто используемым в онкологии маркером
пролиферации [25]. Как и [18F]ФДГ, [18F]
ФЛТ попадает в клетках в «метаболическую ловушку» после фосфорилирования
под действием гексокиназы-1, которая на
несколько порядков активнее в пролиферирующих клетках, чем в клетках, которые находятся в состоянии покоя. 5`-фосфорилированный [18F]ФЛТ теряет способность проникать через клеточную мембрану, а также приобретает устойчивость к метаболическим превращениям. Отсутствие
гидроксильной группы в С-3` положении
приводит к тому, что лишь 1% [18F]ФЛТ
включается в состав ДНК. Степень накопления этого РФП прямо пропорциональна скорости синтеза нуклеиновых кислот
в клетках [26]. Поэтому c использованием
Ki-67 индекса установлена хорошая корреляция между интенсивностью захвата тканями [18F]ФЛТ и скоростью пролиферации
клеток рака легкого [27], колоректального
рака [28], рака молочной железы [29], саркомы мягких тканей [30], рака мозга [31].
Степень накопления [18F]ФЛТ позволяет
дифференцировать доброкачественные и
злокачественные новообразования, а также
проводить стадирование рака. Захват [18F]
ФЛТ не увеличивается при инфекции или
воспалении, вызванном облучением, поэтому использование этого РФП позволяет
определить ответ опухоли на лучевую терапию после окончания курса лечения [26].
Используемая в настоящее время схема синтеза [18F]ФЛТ, представленная на рисунке 6, была впервые разработана учеными из университета Вашингтона [32].
Нуклеофильное [18F]фторирование замещенного 3-О-нозилфуранозилтимидина
и последующее снятие защитных группировок соляной кислотой позволяет синтезировать [18F]ФЛТ с радиохимическим выходом до 40% и радионуклидной чистотой ≥ 97% [33]. Основным фактором, сдерживающим широкое использование [18F]
Медико-биологические проблемы жизнедеятельности. 2014. № 1(11)
Обмен опытом
O
O
DMTrO
ONs
O
NBoc
N
O
NH
1) [K/2.2.2]+ 18 F -/CH3CN, 110 oC, 5 мин HO
18 F
Ph
DMTr =
C
OCH3
2
O
Ns = S
O
N
O
2) HCl, 50o C, 5 мин
[18 F]ФЛТ
O
O
Boc =
N
O
O
O
Рисунок 6 – Схема синтеза 3`-[18F]фтор-3`-дезокси-L-тимидина по методу [32]
ФЛТ в клинической практике, является необходимость проведения очистки полупродукта после синтеза методом препаративной колоночной хроматографии, что существенно уменьшает активность РФП и затрудняет автоматизацию его получения.
Перерождение нормальной клетки в
раковую сопровождается интенсификацией потребления аминокислот для синтеза белков, деления и получения энергии.
У раковых клеток гиперэкспрессированы
белки, ответственные за активный транспорт аминокислот. Поэтому меченые аминокислоты и их аналоги являются важным
инструментом визуализации в онкологии.
Интенсивное использование меченых изотопом 18F аминокислот в клинической диагностике опухолей началось сравнительно
недавно, после разработки группой немецких ученых метода получения О-(2-[18F]
фторэтил)-L-тирозина ([18F]ФЕТ), содержащего радиоактивную метку в алкильном
заместителе [34] (рисунок 7). Проведенные
исследования [35] показали, что препарат
позволяет визуализировать опухоли по интенсифицированной скорости захвата аминокислот. Первоначальная трехстадийная
методика синтеза, основанная на 2-фторэтилировании тирозина, в последующем
была заменена прямым фторированием защищенного прекурсора комплексом 18F- с
тетрабутиламмонием в ацетонитриле [36].
Выход целевого продукта обычно составляет 55-60%, а радионуклидная чистота –
более 99%. Российскими радиохимиками
предложен оригинальный способ получения энантиомерно чистого [18F]ФЕТ, основанный на фторировании никелевого комплекса основания Шиффа [37].
применяется
в
ПЭТ[18F]ФЕТ
диагностике опухолей мозга [38] и является более тумороспецифичным агентом,
чем [18F]ФДГ, а по характеру накопления
он очень близок к другой меченой аминокислоте – [11С-метил]метионину. В клинической практике с использованием [18F]
ФЕТ можно дифференцировать опухоль от
очага воспаления, что принципиально невозможно при применении [18F]ФДГ.
Холин является важным компонентом
фосфолипидов биомембран, поэтому некоторые быстро пролиферирующие клетки интенсивно накапливают это соединение. Важнейшим РФП для диагностики
рака простаты является [11С-метил]холин
[39], однако входящий в его состав радионуклид имеет период полураспада лишь
20,4 минуты. Для решения этой проблемы были разработаны методы синтеза [18F]
фторэтилхолина [40], а позже – [18F]фторметилхолина [41]. Последнее соединение
является наиболее близким аналогом холина, фосфорилируется холинкиназой, но не
подвергается окислению в отличие от холина. Фторированные производные холина
отличаются от базовой молекулы более высокими скоростями почечной экскреции.
«Метаболические преимущества» дела-
Медико-биологические проблемы жизнедеятельности. 2014. № 1(11)
157
С.Д. Бринкевич, О.Г. Суконко, Г.В. Чиж, Ю.Ф. Полойко
O
TsO
O
NHMTr
O
O
18F - N+(C H )
4 9 4
CH3 CN, 85oC
5 мин
18 F
O
NHMTr
O
CF3 COOH /
ClCH2 CH2Cl
30-70 oC, 9 мин
O
OH
[18F]ФЕТ
18 F
NH2
O
O
TsO
[K/2.2.2]+ 18F OTs
CH3 CN, 90oC
10 мин
OH
NH2
18F
OH
CH3 SOCH3, 90o C
10 мин
OTs
Рисунок 7 – Способы получения 3`-[18F] фтор-3`-L-тирозина
ют [18F]фторметилхолин более предпочтительным производным холина для диагностики опухолей. Помимо диагностики первичных и метастатических опухолей простаты, [18F]фторметилхолин может использоваться для визуализации онкопатологии
молочной железы, печени и мозга [41].
Прямое введение изотопа 18F в молекулу холина невозможно. [18F]фторметилхолин получают фторалкилированием по схеме, приведенной на рисунке 8. На первом
этапе проводится синтез и сложная процедура очистки [18F]фторбромметана, для облегчения алкилирования атом брома далее замещают на трифлат. N-алкилирование проводят при комнатной температуре, очистку полупродукта выполняют методом твердофазной экстракции на ионообменных смолах,
CH2 Br2
1) [K/2.2.2]+ 18 F CH3 CN, 80 oC, 10 мин
2) AgOSO2CF3
поскольку холин представляет собой катион,
а прекурсор и реагенты заряда не имеют.
Скорость пролиферации некоторых разновидностей рака значительно превосходит
скорость ангиогенеза, в результате клетки
новообразования начинают испытывать гипоксию. Для злокачественных опухолей гипоксия обычно является индикатором негативного прогноза. Снижение концентрации
кислорода приводит к увеличению радиорезистентности опухоли и, в ряде случаев,
устойчивости к действию химиотерапевтических агентов. Поэтому определение степени оксигенации опухоли критически важно для выбора тактики лечения [42].
Большинство
маркеров
гипоксии
для ПЭТ содержат в своей структуре
2-нитроимидазольный фрагмент (азомиN
18FCH
2OSO2 CF 3
OH
N
18 F
[18F]Фторхолин
Рисунок 8 – Схема синтеза [18F]фторметилхолина по методу [41].
158
Медико-биологические проблемы жизнедеятельности. 2014. № 1(11)
OH
Обмен опытом
цин). Это соединение ранее использовалось
для лечения инфекций, вызванных облигатными анаэробными бактериями. Было показано, что 2-нитроимидазол и его производные в клетках, испытывающих гипоксию, подвергаются одноэлектронному восстановлению до анионрадикалов, которые
химически связываются с биомолекулами.
Одним из первых РФП, полученных для визуализации гипоксии, был [18F]фторомизонидазол ([18F]ФМИЗО), представленный на
рисунке 3. Он селективно накапливается в
тканях с пониженным парциальным давлением кислорода, что позволяет с помощью
ПЭТ визуализировать область гипоксии в
мозге или миокарде, а также гипоксические
опухоли [43]. К сожалению, проникновение
[18F]ФМИЗО в клетки происходит посредством пассивной диффузии, для него характерны медленное внутриклеточное восстановление и низкий клиренс из плазмы.
Поэтому соединению свойственна невысокая контрастность в силу малых констант
распределения гипоксическая/нормальная
ткань. К маркерам «второго поколения»,
частично лишенным указанных недостатков, относят 1-(5-[18F]фтор-5-дезокси-αарабинофуранозил)-2-нитроимидазол ([18F]
ФАЗА). Его синтез хорошо подвергается автоматизации и происходит через стадию высокотемпературного фторирования с последующим щелочным гидролизом при комнатной температуре (рисунок 9) [44].
В завершение необходимо упомянуть,
что [18F]фторид-анион может использоваться как самостоятельный РФП, поскольку он хорошо накапливается в очагах осте-
O
S
O
Библиографический список
1. Позитронно-эмиссионная томография. Часть 1: Характеристика метода. Получение радиофармпрепаратов / С.Д. Бринкевич [и др.] // Медико-биологические
проблемы жизнедеятельности. – 2013. –
№ 10. – С. 129 – 137.
2. Stoclin, G. Fluorine-18 compounds /
G. Stoclin // Principles of nuclear medicine /
Eds.: N.H. Jr. Wagner, Z. Szabo, J.W. Buchanan. – Philadelphia: Saunders, 1995. –
P 178- 193.
3. Cyclotron produced radionuclides:
physical characteristics and production methods
/ Technical reports series № 468. – Vienna: International atomic energy agency, 2009. – 278 p.
N
O
O
AcO
OAc
Ac = COCH3
огенеза. Он разрешен к применению FDA с
1972 года и был первым зарегистрированным РФП, излучающим позитроны. 18F- непродолжительное время использовался на
обычных гамма-камерах и в 70-х был вытеснен более дешевыми полифосфонатными комплексами 99mTc. Интерес к [18F]фториду появился повторно, так как он имеет преимущества при визуализации костных метастазов, поскольку, в отличие от
полифосфонатов, не связывается с белками плазмы, лучше проходит в тонких капиллярах и быстрее захватывается остеобластами [45].
В настоящей работе рассмотрены методы синтеза основных [18F]фторсодержащих радиофармпрепаратов и биохимические основы их применения для визуализации опухолей.
N
N
NO2
1) [K/2.2.2]+ 18F CH3 SOCH3
2) NaOH
18F
O N
HO
NO2
OH
[18F]ФАЗА
Рисунок 9 – Схема синтеза 1-(5-[18F]фтор-5-дезокси-αарабинофуранозил)-2-нитроимидазола по методу [44]
Медико-биологические проблемы жизнедеятельности. 2014. № 1(11)
159
С.Д. Бринкевич, О.Г. Суконко, Г.В. Чиж, Ю.Ф. Полойко
4. Anhydrous 18F Labeled Elemental
Fluorine for Radiopharmaceutical Preparation / V. Casella [et al.] // Journal of Nuclear
Medicine. – 1980. – V. 21. – P. 750-757.
5. Jewett, D.M. A gas-solid-phase microchemical method for the synthesis of acetyl hypofluorite / D.M. Jewett, J.F. Potocki,
R.E. Ehrenkaufer // Journal of fluorine chemistry. – 1984. – V. 24, № 4. – P. 477-484.
6. Firnau, G. Aromatic radiofluorination
with [18F]fluorine gas: 6-[18F]fluoro-L-dopa /
G. Firnau, R. Chiracal, E.S. Garnett // Journal
of Nuclear Medicine. – 1984. – V. 25. –
P. 1228-1233.
7. Simple ratio analysis of 18F-fluorodopa uptake in striatal subregions separates
patients with early Parkinson disease from
healthy controls / P. Jokinen, [et al.] // Journal
of Nuclear Medicine. – 2009. – V. 50, №6. –
P. 893-899.
8. Brain tumour imaging with PET: a
comparison between [18F]fluorodopa and [11C]
methionine / A. Becherer [et al.] // European
Journal of Nuclear Medicine and Molecular
Imaging. – 2003. – V.30, № 11. – P. 1561-1567.
9. Imaging of advanced neuroendocrine
tumors with 18F-FDOPA PET / A. Becherer [et al.] // Journal of Nuclear Medicine. –
2004. – V. 45, № 7. – P. 1161-1167.
10.Remote, semiautomated production
of 6-[18F]fluoro-l-dopa for human studies
with PET / A. Luxen [et al.] // International
Journal of Radiation Applications and Instrumentation. Part A. Applied Radiation and Isotopes. – 1990. – V. 4, № 3. – P. 275-281.
11. Bergman, J. Fluorine-18-labeled fluorine gas for synthesis of tracer molecules /
J. Bergman, O. Solin // Nuclear Medicine and
Biology. – 1997. – V. 24, № 7. – P. 667-683.
12.Synthesis of 8-[18F]fluoroguanine derivatives: in vivo probes for imaging gene expression with positron emission tomography /
M. Namavari [et al.] // Nuclear Medicine and
Biology. – 2000. – V. 27, №2. – P. 157-162.
13. A practical synthesis of 5-[18F]fluorouracil using HPLC and a study of its metabolic
profile in rats / G.D. Brown [et al.] // Journal
of Labeled Compounds and Radiopharmaceuticals. – 1993. – V. 32. – P. 521-522.
160
14.[18F]-EF5, a marker for PET detection of hypoxia: synthesis of precursor and a
new fluorination procedure / W. R. Dolbier Jr
[et al.] // Applied Radiation and Isotopes. –
2001. – V.54, №1. – P. 73-80.
15.Labeled 2-deoxy-D-glucose analogs.
18
F-labeled 2-deoxy-2-fluoro-D-glucose, 2-deoxy-2-fluoro-D-mannose and 14C-2-deoxy-2fluoro-D-glucose / T. Ido [et al.] // Journal of
Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals. – 1978. – V. 14, №2. – P. 175-183.
16.Ehrenkaufer, R.E. Simple synthesis
of F-18-labeled 2-fluoro-2-deoxy-D-glucose:
concise communication / R.E. Ehrenkaufer,
J.F. Potocki, D.M. Jewett // Journal of Nuclear
Medicine. – 1984. – V. 25, №3. – P. 333-337.
17.Hamacher, K. Efficient stereospecific
synthesis of no-carrier-added 2-[18F]-fluoro2-deoxy-D-glucose using aminopolyether
supported nucleophilic substitution / K. Hamacher, H.H. Coenen, G Stöcklin // Journal of
Nuclear Medicine. – 1986. – V. 27, №2. –
P. 235-238.
18.Hamacher, K. Computer-aided synthesis (CAS) of no-carrier-added 2-[18F]Fluoro-2-deoxy-d-glucose: an efficient automated
system for the aminopolyether-supported
nucleophilic fluorination / K. Hamacher,
G. Blessing, B. Nebeling // International Journal of Radiation Applications and Instrumentation. Part A. Applied Radiation and Isotopes. – 1990. – V. 41, №1. – P.49-55.
19.Recommendations of the Use of 18FFDG PET in Oncology / J.W. Fletcher [et al.] //
Journal of nuclear medicine. – 2008. – V. 49,
№3. – P.480-508.
20.Wahl, R.L. Principles of Cancer Imaging with Fluorodeoxyglucose / R.L. Wahl //
Principles and practice of positron emission
tomography / Eds.: R. L. Wahl, J.W. Buchanan. – Philadelphia: Williams & Wilkins,
2002. – P. 100-110.
21.Smith, T.A Mammalian hexokinases
and their Abnormal Expression in Cancer /
T.A. Smith // British Journal of Biomedical
Sciences. – 2000. – V. 57. – 170-178.
22.Ak, I. Positron emission tomography
with 2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose in oncology. Part II. The clinical value in detecting
Медико-биологические проблемы жизнедеятельности. 2014. № 1(11)
Обмен опытом
and staging primary tumors / I. Ak, M.P. Stokkel, E.K. Pauwels /Journal of Cancer Research
and Clinical Oncology. – 2000. – V. 126. –
P. 560-574.
23.Gzernin, J. Oncological Applications
of FDG-PET / J. Gzernin // PET: Molecular
Imaging and Its Biological Applications / Ed.:
M.E. Phelps. – New-York: Springer-Verlag,
2004. – P. 321-388.
24.Hanahan, D. The Hallmarks of Cancer / D. Hanahan R.A. Weinberg // Cell. –
2000. – V. 100. – P. 57-70.
25.Bertagna, F. The Role of F-18-fluorothymidine PET in Oncology // F. Bertagna, G. Biasiotto, R. Giubbini // Clinical and
Translational Imaging. – 2013. – V. 2013,
№1. – 77-97.
26.Imaging proliferation in vivo with
[F- 18]FLT and positron emission tomography / A.F. Shields [et al.] // Nature Medicine. – 1998. – V. 4. – P.1334-1336.
27.Vesselle, H. In vivo validation of 30deoxy-30-[(18)F]fluorothymidine ([(18)F]FLT) as
a proliferation imaging tracer in humans: correlation of [(18)F]FLT uptake by positron emission tomography with PET Radiochemistry and
Radiopharmacy Ki-67 immunohistochemistry
and flow cytometry in human lung tumors / H.
Vesselle, J. Grierson, M. Muzi // Clinical Cancer
Research. – 2002. – V. 8. – P. 3315-3323.
28.Potential impact of [18F]-3-fluoro-3deoxy-thymidine versus [18F]-fluoro-2-deoxy-D-glucose in positron emission tomography for colorectal cancer / D.L. Francis
[et al.] // European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. – 2003. – V. 30,
№7. – P. 988-994.
29.PET with [18F]fluorothymidine for imaging of primary breast cancer: a pilot study /
B. Smyczek-Gargya [et al.] // European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. – 2004. – V. 31, №5. – P. 720-724.
30.Detection and grading of soft tissue
sarcomas of the extremities with 18F-3-fluoro3-deoxy-l-thymidine / D.C. Cobben [et al.] //
Clinical Cancer Research. – 2004. – V.10. P. 1685-1690.
31.Imaging proliferation in brain tumors
with 18-FLT PET: comparison with 18F-
FDG / W. Chen [et al.] // Journal of nuclear
medicine. – 2005. – V. 46, №6. –P. 945-952.
32.Grierson, J.R. Radiosynthesis of
3′-deoxy-3′-[18F]fluorothymidine: [18F]FLT
for imaging of cellular proliferation in vivo /
J.R. Grierson, A.F. Shields // Nuclear Medicine and Biology. – 2000. – V. 27, №2. –
P. 143-156.
33.High radiochemical yield synthesis
of 3′-deoxy-3′-[18F]fluorothymidine using
(5′-O-dimethoxytrityl-2′-deoxy-3′-O-nosyl-βD-threo pentofuranosyl)thymine and its 3-NBOC-protected analogue as a labeling precursor / M. Yun [et al.] // Nuclear Medicine and
Biology. – 2003. – V. 30, №2. –P. 151-157.
34.Synthesis and radiopharmacology
of O-(2-[18F]fluoroethyl)-L-tyrosine for tumor imaging // H.J. Wester [et al.] / Journal
of Nuclear Medicine. – 1999. – V.40, №1. –
P. 205- 212.
35.O -(2-[ 18 F]Fluoroethyl)-l-tyrosine
and l-[methyl-11C]methionine uptake in
brain tumours: initial results of a comparative study / W.A. Weber [et al.] // European
Journal of Nuclear Medicine. – 2000. – V. 27,
№5. – P. 542-549.
36.Hamacher, K. Efficient routine production of the 18F-labelled amino acid O-(2[18F]fluoroethyl)-l-tyrosine / K. Hamacher,
H.H. Coenen // Applied Radiation and Isotopes. – 2002. – V.57, №6. – P.853-856.
37.No carrier added synthesis of O-(2′-[18F]
fluoroethyl)-l-tyrosine via a novel type of chiral
enantiomerically pure precursor, NiIIcomplex of
a (S)-tyrosine Schiff base / R.N. Krasikova [et
al.] // Bioorganic and Medicinal Chemistry. –
2008. – V. 16, №9. – P. 4994-5003.
38.Comparison of 18F-FET and 18F-FDG
PET in brain tumors / D. Pauleit [et al.] //
Nuclear Medicine and Biology. – 2009. –V. 36,
№7. – P. 779-787.
39.[11C]Choline as a PET biomarker for
assessment of prostate cancer tumor models /
Qi-H. Zheng [et al.] // Bioorganic and Medicinal Chemistry. – 2004. – V. 12, №11. –
P. 2887-2893.
40.Hara, T. Development of (18)F-fluoroethylcholine for cancer imaging with PET:
synthesis, biochemistry, and prostate cancer
Медико-биологические проблемы жизнедеятельности. 2014. № 1(11)
161
С.Д. Бринкевич, О.Г. Суконко, Г.В. Чиж, Ю.Ф. Полойко
imaging / T. Hara, N. Kosaka, H. Kishi //
Journal of Nuclear Medicine. – 2002. – V. 43,
№2. – P. 187-199.
41.Synthesis and Evaluation of 18F-labeled Choline as an Oncologic Tracer for Positron Emission Tomography: Initial Findings
in Prostate Cancer / T.R. DeGrado [et al.] //
Cancer Research. – 2001. – V. 61, №1. –
P. 110- 117.
42.Krohn, K.A. Molecular Imaging of
Hypoxia / K.A. Krohn, J.M. Link, R.P. Mason // Journal of Nuclear Medicine. – 2008. –
V.49 (Supplement 2). – P. 129S-148S.
43.Characterization of Radiolabeled
Fluoromisonidazole as a Probe for Hypoxic
Cells / J.S. Rasey [et al.] // Radiation Research. – 1987. – V. 111, №2. – P. 292-304.
44.Hypoxia-Specific
Tumor
Imaging with 18F-Fluoroazomycin Arabinoside /
M. Piert [et al.] // Journal of Nuclear Medicine. – 2005. – V. 46, №1. – P. 106-113.
45.Quantitative studies of bone with
the use of 18F-fluoride and 99mTcmethylene
diphosphonate / G.M. Blake [et al.] //Seminars in Nuclear Medicine. – 2001. – V.31. –
P. 28- 49.
S.D. Brinkevich, O.G. Sukonko, G.V. Chizh, Yu. F. Poloiko
Positron-Emission Tomography. Part 2: Synthesis and Medical
Applications of 18F-Labeled Radiopharmaceuticals
The present article continues the series of review articles on positron-emission tomography
(PET). It is devoted to the synthesis of main 18F-labeled radiopharmaceuticals and biochemical
basis of of their application for cancer visualization.
Key words: positron emission tomography, radiopharmaceutical, 6-[18F]fluoro-L-DOPA,
[18F]FDG, [18F]FLT, [18F]FET, [18F]fluorocholine, [18F]FAZA.
Поступила 04.03.2014
162
Медико-биологические проблемы жизнедеятельности. 2014. № 1(11)