Лекция 08 - Ненасыщенные углеводороды (3).

Органическая химия
Курс лекций
для студентов фармацевтического факультета
Бауков Юрий Иванович
профессор кафедры
общей и биоорганической химии
Белавин Иван Юрьевич
профессор кафедры
общей и биоорганической химии
Российский национальный исследовательский
медицинский университет им. Н.И. Пирогова,
г. Москва
1
Лекция 08
 Галогенопроизводные углеводородов. Реакции
нуклеофильного замещения и элиминирования
Исходный уровень к лекции 08
– галогенопроизводные углеводородов
(школьный курс)
Исходный уровень к лекции 09
– спирты, фенолы, простые эфиры
(школьный курс)
2
Галогенопроизводные углеводородов.
Реакции замещения и элиминирования
● Галогенопроизводные углеводородов (галогеноуглеводороды)
● Классификация галогенопроизводных
● Моногалогенопроизводные
○ Способы получения
○ Основы реакционной способности
 Реакции нуклеофильного замещения у sp3-гибридизованного
атома углерода
○ Примеры реакций нуклеофильного замещения
○ Механизмы реакций нуклеофильного замещения
 Реакции элиминирования (отщепления)
○ Механизмы реакций элиминирования
● Приложение: справочный и дополнительный материал к
лекции 08
3
Основные классы монофункциональных производных
углеводородов с сигма-связью углерод–гетероатом
 Функциональная группа —
sp3-гибридизация
+
C
X
–
X = Hal, OH, SH, NH2
Галогенопроизводные углеводородов
(галогеноуглеводороды)

Галогеноуглеводороды ─
Классификация галогенопроизводных
• по числу атомов галогена




моногалогенопроизводные;
дигалогенопроизводные;
тригалогенопроизводные;
тетрагалогенопроизводные и т.д.
атомы галогена могут быть
одинаковыми и различными
• в зависимости от природы атомов галогена
(фториды, хлориды, бромиды, иодиды)
• в зависимости от природы радикала
(алифатические  первичные, вторичные, третичные;
ароматические; гетероциклические)
• по типу гибридизации атома С, с которым связан галоген
5
Моногалогенопроизводные *
R
R
F
фториды
R
R
Cl
хлориды
CH3CH2Cl
Hal
Br
бромиды
R
I
иодиды
Br
Cl
S
o Дипольный момент () R–Hal  1.25–1.45 D (для сравнения  R–H  0.4 D).
o Нерастворимость в воде.
* Некоторые данные о медико-биологическом значении галогенопроизводных см. в Приложении
6
Способы получения
 Галогенирование насыщенных углеводородов
Cl2 + CH3 CH2 CH3
h, to
–HCl
70 oC
Br2 + CH3 CH2 CH3
CH
CH3
+
60%
h, to
Cl2
40%
+
–HBr
125 oC
CH2
+
97%
3%
300 0C
пропен
(пропилен)
7
 Присоединение галогенов к ненасыщенным углеводородам
o
+
CCl4, 0 C
Br2
 Гидрогалогенирование ненасыщенных углеводородов
(CH3)2C
CH2
+
HBr
2-метилпропен
(изобутилен)
CF3
CH
(CH3)2C(Br)
CH2H
2-бромо-2-метилпропан
(трет-бутилбромид)
CH2
HBr
3,3,3-трифторопропен
(трифторометилэтилен)
8
 Замещение группы ОН в спиртах на галоген
CH2 CH
CH2 OH +
H+ (H2SO4)
HCl
аллиловый спирт
ZnCl2
CH3(CH2)10CH2OH + HCl
160
додециловый спирт
CH3(CH2)10CH2OH +
додециловый спирт
(CH3)2CHOH +
пропанол-2

oC,
12 час
CH3(CH2)10CH2Cl
+ H2O
додецилхлорид, 80%
100 oC
HBr
(газ)
HBr
(конц.)
CH3(CH2)10CH2Br
+ H2O
додецилбромид, 99%
кипячение
(CH3)2CHBr
+
H2O
2-бромопропан, 80%
Другие реагенты ─
9
 Получение из альдегидов и кетонов
R C R'
PX5
+
+
POX5
O
альдегид или кетон
(R = H, Alk, Ar; X = Cl, Br)
 Получение из солей карбоновых кислот
R COOAg + Br2
CCl4, 80 oC
10
Основы реакционной способности
моногалогенопроизводных
 Один из наиболее важных в синтетическом отношении
классов органических соединений
+
H
 +
C
СН-кислотный
центр

+
C
X

(X = Hal)
электрофильный
центр
 Наличие электрофильного центра предопределяет возможность
атаки нуклеофилом и, следовательно, возможность реакций
нуклеофильного замещения.
 Наличие слабого СН-кислотного центра предопределяет
возможность атаки основанием и, следовательно, возможность
реакций элиминирования.
11
Реакции нуклеофильного замещения
у sp3-гибридизованного атома углерода
+
C
–
X
+
Y
C
Y
+
X
три основных фактора:
 прочность связи углерод-галоген;
 поляризуемость связи углерод-галоген;
 стабильность уходящей группы.
 Уходящая группа должна быть стабильнее вступающего нуклеофила.
C─I
>
C─Br
>
C─Cl
>
C─F
 Входящая группа может быть анионным нуклеофилом
(Nu  HO, RO , HS, RS)
или входить в состав нейтральной молекулы в качестве
гетероатома с неподеленной парой электронов
(Nu  H2O, NH3, R3N, R2S).
12
Примеры реакций нуклеофильного замещения
Кислородсодержащие нуклеофилы
R
CH2
CH
Cl
+
NaOH
+
CH2Cl
H2O
аллилхлорид
R
X
CH3(CH2)2CH2Br +
+
R'ONa
C2H5ONa
1-бромобутан
CH3CH2CH2I
1-иодопропан
+ CH3COONa
H2O
R OH +
спирты
CaCO3
CaCl2,
CO2
CH2
NaCl
CH
CH2OH
аллиловый спирт
R'OH
R OR' + NaX
простые эфиры
C2H5OH
o
75 C
C2H5OH
CH3(CH2)2CH2OC2H5 +
NaBr
н-бутилэтиловый эфир, 80%
CH3C(O)OCH2CH2CH3 + NaI
пропилацетат
13
Серосодержащие нуклеофилы
R
R
Br
Br
+
+
R'SNa
+
2 CH3CH2Br
NaSH
Na2S
бромоэтан
R X
+
R'
S
R SH
тиолы
+
NaBr
R
S R' + NaBr
диалкилсульфиды
CH3CH2SCH2CH3
диэтилсульфид
+
2 NaBr
R"
14
Азотсодержащие нуклеофилы
R
RNH2
Br
RBr
+
+Br–
R2NH2
R3NH+Br–
R NH2 + NH4Br
первичный амин
2 NH3
основание
основание
– HBr
– HBr
R3N
RBr
R2NH
RBr
R3NH+Br–
R4N+Br–
при избытке галогенопроизводного
15
Синтез нитросоединений
+ AgNO2
CH3(CH2)6CH2Br
o
25 C
1-бромооктан
(CH3)2CHI
эфир
+ NaNO2
ДМФА, 0 оС
2-иодопропан
– NaI
CH3(CH2)6CH2NO2 + AgBr
1-нитрооктан, 80%
(CH3)2CH NO2 +
(CH3)2CH O N O
2-нитропропан, 30% изопропилнитрит, 30%
третичные алкилгалогениды
– дают эфиры азотистой кислоты R–O–N═O и алкены
 нитрит-ион 
O N
O
O N O
16
Углеродсодержащие нуклеофилы
+
R X
R X
+
ДМФА, 0 оС
R'C
CNa
[CH(COOC2H5)2] Na
– NaX
R
C CR'
алкины
– NaX
ДМСО
+
CH3CH2CH2Cl
NaCN
1-хлоропропан
ClCH2CH2CH2CH2Cl
+
1,4-дихлоробутан
RCH2
Br
+
 цианид-ион 
AgCN
2 NaCN
– NaCl
CH3CH2CH2CN
+ NaCl
бутанонитрил, 93%
ДМСО, 50 оС
– 2 NaCl
NCCH2CH2CH2CH2CN
гексанодинитрил, 85%
+
AgBr
C N
17
Галогенсодержащие нуклеофилы
R X
+ Hal
Hal
+
X
RCH2
F
+ KBr
R
•
RCH2
Br
+
HOCH2CH2OH
KF
o
140-190 C
ацетон
CH2
CH
CH2Cl
+
NaI
o
50 C
аллилхлорид
CH2
CH
CH2I
+ NaCl
аллилиодид
•
ClCH2COOH +
хлороуксусная
кислота
ацетон
NaI
o
50 C
ICH2COOH +
иодоуксусная
кислота
NaCl
18
Механизмы реакций нуклеофильного замещения
(SN1 и SN2)
CH3 Br
+
NaOH
H2O
CH3
OH
+ NaBr
 =
HO–
+ H
H

C +
H
–
Br
H
o
H
–
HO
C
–
Br
HO CH3 + Br–
H
в отсутствие NaOH
19
Стереохимический результат реакции 
COO–
HO– + Cl
H
HO–
COO–
–
Cl
C
H
+ Cl–
CH3
CH3
L-2-хлоропропионат
E
OH
D-2-гидроксипропионат
(D-лактат)

–
Nu
C
X
–
Координата реакции
Энергетическая диаграмма реакции SN2
20
Влияние различных факторов на реакции SN2
Строение субстрата
H
H C
H
CH3
H
X
>
CH3
C
H
X
>
CH3
C
H
CH3
CH3
X
>
CH3
C
CH3
X
>
CH3
C
CH2
CH3
 По механизму SN2 реагируют первичные галогеналканы,
третичные  по иному механизму (SN1), вторичные  по смешанному.
21
X
Нуклеофильность реагента

Нуклеофильность  стремление отдать пару электронов
положительно заряженному атому (кроме протона).

Основность  способность предоставить пару электронов
протону.

Нуклеофильность отрицательно заряженного нуклеофила выше,
чем у соответствующей ему сопряженной кислоты
(HO > H2O; RO > ROH; H2N > NH3).

Для нуклеофилов с атакующими атомами одного периода
нуклеофильность изменяется параллельно с основностью
(H2N > HO > R2NH > ArO > NH3 > F).

В группах периодической системы нуклеофильность увеличивается
сверху вниз (тогда как основность, напротив, снижается)
(RS > RO > R2S > R2O; I > Br > Cl > F).
22
нуклеофильность
O
F
S
Cl
Br
I
нуклеофильность
N
Влияние растворителя

I > Br > Cl > F

Cl > Br > I
23
Мономолекулярное нуклеофильное замещение SN1
CH3
CH3
C
Br + H2O
CH3
кипячение
CH3
– HBr
C
OH
CH3
CH3
трет-бутиловый спирт
трет-бутилбромид
 =
медленно
(CH3)3C Br
– Br–
H
H2O
(CH3)3C
быстро
(CH3)3C O
H
быстро
+
–H
(CH3)3C OH
 Характерно для
 Важна сольватация
Стереохимический результат реакции 
24
Энергетическая диаграмма реакции SN1
E
Ea2
R3C+
Ea1
R3C X + Nu
исходное
состояние
R3C Nu + X
продукты реакции
Координата реакции
более сложный вариант
диаграммы с учетом
отщепления протона от
иона алкилоксония
25
Перегрупировки карбокатионов
CH3
CH3
C
CH2
Cl
+
CH3
нагревание
H2O
CH3
– HCl
CH3
C
CH2
OH
CH3
неопентилхлорид
неопентиловый спирт
не образуется
Схема механизма
CH3
CH3
C
CH2
CH3
медленно
CH3
Cl
C
+
CH2
CH3
CH3
неопентилхлорид
CH3
перегруп-
CH3
пировка
первичный карбокатион
CH3
CH3
C
CH2
CH2
CH3
третичный карбокатион
CH3
CH3
C
CH2
CH3
+
+
H3O
OH
O
H
CH3
H2O
C
H2O
H
2-метилбутанол-2
26
Влияние растворителя
ионные пары

различают
+  –
R
X
ковалентный
субстрат
R+X–
контактная
ионная пара
R+
X–
диссоциация
сольватно-разделенная
ионная пара
R+
+
X–
свободные ионы
Межфазный катализ
Выбор растворителя
Субстрат нерастворим в воде, а реагент (NaOH) нерастворим в
органических растворителях. Что делать?
Функция катализатора 
27
Нуклеофильное замещение с участием соседних групп
Замещение в -хлорэтилсульфидах
R
S
+
CH2CH2
Cl
+
CH2
–
–
Cl–
R
S
–
Y
R
S
CH2CH2
Y
CH2
Cl—CH2—CH2 S CH2—CH2 Cl
,'-дихлородиэтилсульфид
(иприт, горчичный газ)
Кожно-нарывное
действие
28
Замещение в -хлорэтиламинах
R
R
N
+
CH2CH2
–
Cl
R
– Cl–
R
+
CH2
N
–
Y
R
R
CH2
N
CH2CH2
Y
Алкилирование как химическая основа физиологического
действия некоторых противоопухолевых средств
CH2CH2Cl
R—N
ДНК
CH2CH2Cl
алкилирующий агент производное азотистого иприта
CH2CH2
R—N
CH2CH2
сшитые цепи ДНК
29
Алкилирующие противоопухолевые средства
CH3
N CH2 CH2 Cl
ClCH2CH2
эмбихин
Первое лекарственное вещество
из класса алкилирующих агентов
NH2
HOOCCHCH2
N
L -сарколизин
CH2CH2Cl
CH2CH2Cl
HOOC(CH2)3
N
CH2CH2Cl
CH2CH2Cl
хлорбутин
30
Резюме
 Результат реакций нуклеофильного замещения
─

Субстраты с третичными радикалами реагируют по
а с первичными — по
Соединения с вторичными радикалами могут реагировать
конкуренция реакций замещения и отщепления
H
C
C
Y
Нуклеофильное
замещение SN2
+ X–
Y–
H
C
C
X
H
Y
+
C
C
+
X–
Элиминирование
Е2
31
Реакции элиминирования (отщепления)
 -элиминирование
а) замещение
Hal

R CH CH2 Hal +
H
б) отщепление
Hal , HOH
Пример — гидролиз 2-метил-2-хлоробутана
CH3
CH3
C
CH2
CH3
CH3
C
CH2
CH3 +
OH
Cl
2-метил-2-хлоробутан
•
спирт
OH
галогеноалкан
CH3
RCH2CH2 OH
2-метилбутанол-2
RCH CH2
алкен
CH3
CH3
C
CH
CH3
2-метилбутен-2
H2O в диоксане
65%
35%
1%-й NaOH в H2O
25%
75%
Дегидрогалогенирование алкилгалогенидов
32
Конкуренция реакций
нуклеофильного замещения и элиминирования
Правило Зайцева (1875)

В реакциях отщепления галогеноводорода от алкилгалогенида
(или воды от спирта) наблюдается преимущественное отщепление
t°, NaOH
(CH3)2CH CHCH3
– NaCl, – HOH
Cl
3-метил-2-хлоробутан
CH3
CH3
C
CH2
CH3
Br
2-бромо-2-метилбутан
C2H5ONa
– C2H5OH, – NaBr
(CH3)2C CHCH3 +
2-метилбутен-2
CH3
CH3
(CH3)2CH CH
CH2
3-метилбутен-1
CH3
C
CH
CH3 + CH2
2-метилбутен-2, 70%
C
CH2
CH3
2-метилбутен-1, 30%
33
Механизмы реакций элиминирования
(E2 и E1)

Характерно для
 =
H
HO– + H
C
C
CH2
Hal
+ NaOH
+
CH2
Br
–
HOH
HOH
+ CH2 CH2 + NaBr
HO–  H
C
C
Br
+ CH2 CH2 + Br–
34
Мономолекулярное элиминирование E1
Характерно для

 =
CH3
CH3
C
CH2
CH3
Br
2-бромо-2-метилбутан


C2H5OH, 25 oC
CH3
– HBr
CH3
CH3
C
CH
CH3 + CH2
C
CH2
CH3
2-метилбутен-2
2-метилбутен-1
(соотношение алкенов 4:1)
Правилу Зайцева подчиняются реакции отщепления,
Мономолекулярное элиминирование 
35

Процессы SN1 и Е1 имеют общую стадию
Y–
H
C
C
X
–
X–
H
C
C
C
нуклеофильное
замещение SN1
Y
C
карбокатион
 
H C C
H
C
–
элиминирование
Е1
C
H+
медленно
X
H

C
C
карбокатион
B

H C
быстро
C
C
C
+
BH
алкен
36
Приложение
(справочный и дополнительный материал)
Медико-биологическое значение галогенопроизводных
 Введение галогена в алифатический углеводород сильно влияет на
физиологическую активность (часто – наркотическое действие).
o Этилхлорид CH3CH2Cl – местноанестезирующее средство.
o Хлороформ CHCl3 – средство для ингаляционного наркоза
(невоспламеняемость, быстрое действие).
o Иодоформ CHI3 – антисептическое (обеззараживающее) средство.
o Фторотан CF3CH(Cl)Br – эффективное средство для общего наркоза.
o Трихлороэтилен CCl2=CHCl – мощное наркотическое средство
(кратковременный наркоз).
o Тетрафтороэтилен CF2=CF2 при полимеризации образует инертный
полимер – тефлон, применяемый для изделий медицинской техники.
o Перфтороуглеводороды (перфторан, «голубая кровь») CnF2n+2
– продукты исчерпывающего фторирования улеводородов;
– обладают спобностью растворять и переносить кислород
по кровяному руслу (кровезаменитель).
37
 Введение галогена в ароматическое ядро и боковую цепь.
R
R
Cl
CH2
увеличение токсичности
Hal
слезоточивые свойства (лакриматоры)
Полигалогенопроизводные
– инсектициды (химические средства для уничтожения
насекомых – вредителей сельского хозяйства)
X
Cl
CH
CHCl3
ДДТ
Cl
X
X
X
X
X
X
X X
X
«арохлоры» (X = Cl, Br)
присутствуют в промышленных отходах,
представляют экологическую опасность, т.к.
способны накапливаться в живых организмах
38