Механизм реакции переноса атома водорода при термолизе

Механизм реакции переноса атома водорода при термолизе
алкоксиаминов – инициаторов радикальной «живой» полимеризации.
М.В.Еделева,1,2 И.А.Кирилюк,3 И.Ф. Журко,3 Д.А. Морозов3 и Е.Г. Багрянская 2.
1
Новосибирский государственный университет,630090,Российская Федерация,
Новосибирск ,Пирогова,2
2
Международный томографический центр СО РАН,630090, Российская Федерация,
Новосибирск, Институтская,3А
3
Новосибирский институт органической химии СО РАН,630090, Российская Федерация,
Новосибирск, просп. ак. Лаврентьева,9
E-mail: masha@tomo.nsc.ru
Введение
Полимеры на основе метакриловых мономеров обладают уникальными оптическими,
механическими
свойствами,
они
являются
биосовместимыми,
легко
поддаются
функционализации, что обуславливает их широкое применение в различных областях,
начиная от электроники и заканчивая медициной.1 Этим обусловлена необходимость
контролируемого синтеза полимеров на основе этого класса мономеров. К сожалению,
контролируемая полимеризация метакриловых мономеров в присутствии нитроксильных
радикалов (НР) затруднена. Так, полимеризация метилметакрилата (ММА) в присутствии
НР 2,2,6,6-тетраметилпиперидил-N-оксил (ТЕМПО) не протекает в контролируемом
режиме: в ходе реакции происходит побочная реакция переноса атома водорода между НР
и третичным алкильным радикалом, что приводит к образованию гидроксиламина
ТЕМПО-Н и концевой двойной связи в полимере. 2
В настоящей работе исследовано протекание реакции переноса атома водорода на этапе
инициирования контролируемой полимеризации – при термолизе низкомолекулярных
алкоксиаминов.
Изучены
механизмы
протекания
этой
побочной
реакции
(внутримолекулярный - радикальный) для алкоксиаминов на основе НР имидазолинового,
имидазолидинового и пирролидинового ряда (Рисунок 1). Показано, что увеличение
стерической затрудненности нитроксильного центра ведет к уменьшению константы
скорости реакции переноса атома водорода как по внутримолекулярному, так и по
радикальному механизму. Также обсуждается возможность проведения полимеризации
ММА с использованием алкоксиаминов, для которых вклад реакции переноса атома
водорода пренебрежимо мал.
R5
R1
R4
R3
R2
N
R1
R3
O
1-11
R5
R4
O
O
R2
N
O
O
O
O
O
O
OH
R
1-11H
a-c
b(-H)
O2N
O2N
bH
a(-H)
Ph
n-Bu
n-Bu
N
O
N
OH
O
1
2
N
aH
N
N
N
N
N
N
O
O
3
4
O
5
N
N
N
N
N
N
N
O
O
O
O
7
6
N
N
N
N
O
O
10
11
HO
8
9
O
O
O
O
O2N
a
b
Рисунок 1. Объекты исследования и продукты реакций.
Экспериментальная часть
Материалы
Синтез алкоксиаминов 1b, 4b, 5a, 7b, 8b, 11a и 11b представлен в работе 8, 2b, 3a, 5a, 6a и
9b описан в работе 3
Исследование механизма реакции переноса атома водорода
Метод изучения реакции переноса атома водорода аналогичен подходу, предложенному
Георгсом и колл.4 Для исследования механизма реакции Н-переноса проводился термолиз
0.02 М раствора алкоксиаминов в бензоле-Д6 или FSol в присутствии и в отсутствии
ловушки алкильных радикалов/восстановителя НР. В качестве донора атомов водорода
был выбран тиофенол (PhSH). Тиофенол имеет высокие константы скорости реакции с
углеродцентрированными, kPhSH((CH3)3C•) = 1.47 108 М-1с-1 и нитроксильными радикалами
kPhSH(R1R2NO•) ≈ 100 М-1с-1, кроме того, сигнал протона SH-группы в 1Н ЯМР спектре (3,1
м.д.) не перекрывается с сигналами алкильных и винильных протонов алкоксиаминов и
продуктов термолиза. При проведении термолиза в присутствии ловушки использовался
5-20 кратный избыток тиофенола. Образец дегазировался перемораживанием с
последующей откачкой, затем запаивался в вакууме в стандартной ЯМР ампуле. Образцы
помещались в нагретый датчик ЯМР спектрометра (Bruker Avance 200 с термоприставкой
BVT-2000), после чего осуществлялась запись массива
определенные
интервалы
времени.
Эксперименты
1
Н ЯМР спектров через
проводились
при
различной
температуре 70-1050С. Длительность эксперимента варьировалась в зависимости от
молекулы алкоксиамина от 1 часа до 60 часов. Для получения температурной зависимости
констант скорости kd, kdD и kcD эксперименты по термолизу алкоксиаминов проводили в
смеси трифтор-трихлор-замешенных бензолов (C6F3Cl3) при различных температурах.
Полимеризация
Алкоксиамина 11b (72.7 мг) растворяли в 5 мл ММА Реакционная смесь барбатировалась
аргоном в течение 15 мин для удаления растворенного кислорода и помещалась в
нагретую до 80 ºС масляную баню. Температура контролировалась с точностью ±1ºС.
Образцы реакционной смеси отбирались через различные промежутки времени после
начала реакции. Анализ конверсии мономера проводили методом ЯМР для раствора 50
мкл реакционной смеси в 550 мкл CDCl3. Молекулярный вес (Mn) и полидисперсность
(PDI) определялись методом гель проникающей хроматографии на хроматографе AgilentLC 1200 с колонкой PL-gel Mixed C (Polymer Laboratories), калиброванной стандартными
образцами полистирола (Polymer Laboratories). ТГФ использовался в качестве элюэнта с
потоком 1 мл/мин.
Результаты и их обсуждение
Определение механизма константы скорости реакции переноса атома водорода
Общий подход к определению механизма реакции Н-переноса можно рассмотреть на
примере алкоксиамина 1b на основе пирролидинового НР. На рисунке 2b представлены
спектры
1
Н ЯМР зарегистрированные до и после термолиза алкоксиамина 1b в
присутствии избытка тиофенола при 70оС. Основными продуктами реакции в этом случае
являются соответствующий алкан bН и гидроксиламин, что говорит о протекании реакции
гомолиза связи С-О алкоксиамина с последующей реакций НР и алкильного радикала с
тиофенолом. Сигналы протонов алкена b(-H) также присутствуют в спектре после
термолиза.
Это
говорит
о
протекании
реакции
переноса
атома
водорода
по
внутримолекулярному механизму. Интегрирование сигналов винильных протонов алкена
позволяет оценить относительный вклад реакции переноса атома водорода. Для
алкоксиамина 1b количество алкена составило 0.5% по отношению к количеству
разложившегося алкоксиамина. Кинетика гомолиза алкоксиамина в этом случае является
моноэкспоненциальной с параметром kobs = kd + kdD , где kd – константа скорости гомолиза
связи С-О алкоксиамина, а kdD – константа скорости реакции переноса атома водорода по
внутримолекулярному механизму. Исходя из соотношения продуктов термолиза алкана
bH и алкена b(-H), можно определить константы скорость kd и kdD.
При проведении термолиза алкоксиамина 1b в отсутствии тиофенола основными
продуктами реакции были соответствующий алкен b(-H) и гидроксиламин 1Н (Рис. 2а),
которые являются продуктами реакции переноса атома водорода. Таким образом, для
алкоксиамина 1b реакция переноса атома водорода протекает как по радикальному, так и
по внутримолекулярному
пути. Кинетика гомолиза в данном случае является
моноэкспоненциальной
параметром
с
kobs ' = kd f D = kd
kcD
,
kc + kcD
где
fD
–
фактор
диспропорционирования, kcD – константа скорости переноса атома водорода по
радикальному мезанизму, kc – константа скорости рекомбинации нитроксильного и
алкильного радикала.8
Рисунок 2. 1Н ЯМР спектры, зарегистрированные до и после термолиза алкоксиамина 1б в
отсутствии (а) и в присутствии (б) тиофенола при 70 ºС.
Этот подход был использован для анализа продуктов и определения механизма реакции
переноса атома водорода для остальных исследуемых алкоксиаминов. Результаты
суммированы в Таблице 1. Для алкоксиаминов 2b, 6а, 7b, 8b наблюдался перенос атома
водорода как по внутримолекулярному, так и по радикальному механизму. Для
алкоксиаминов 3а, 4b, 5а, 9b, 10а и 11b наблюдалась только реакция переноса атома
водорода по радикальному механизму.
Таблица 1. Константы скорости гомолиза алкоксиаминов (kd) и разложения в
отсутствии ловушки (k’obs), а также значение констант скорости реакцииН- переноса по
радикальному (kcD) и внутримолекулярному механизму(kdD).
T,
kobs·104,
kd·104,
Ea,
kdD·104,
fdD,b
k’obs·104,
fD,
kc·10-7,
kcD·10-7,
0
c-1
c1
кДж/моль
с-1
%
с-1
%
M-1с-1
M-1с-1
70
2.31
2.3
118.5
0.01
0.4
0.09
3.9
10
0.4 c
80
12.06
12.0
0.06
0.5
-
-
-
95
60.6
60.0
0.6
1.0
-
-
-
105
92.5
90.0
2.5
2.8
-
-
-
2b
70
3.0
3.0
117.5
0
0
0.045
1.5
0.5
0.076
3b
100
8.5
7.0
125.5
1.5
21.4
2.2
10.0
78
8.7
4a
95
35.0
35.0
118.6
0
0
1.2
3.4
34
1.2
5a
70
17.0
17.0
111.0
0
0
0.22
1.3
14
0.18
95
210.0
210
113.1
0
0
15.0
7.1
6a
95
17.0
13.0
121.6
4.0
30.8
6.0
15.4
63
10
7b
95
0.65
0.52
131.5
0.13
25.0
0.25
23.1
50
15 a
8b
95
0.84
0.76
130.3
0.08
10.5
0.20
15.8
30
5a
9b
70
0.49
0.49
122.7
0
0
0.03
6.1
12
0.8
10b
70
2.6
2.6
118.0
0
0
0.035
1.3
10
0.1
11b
70
6.0
6.0
115.5
0
0
0.17
0.28
8
0
11a
60
4.4
4.4 b
113.0
0
0
0.65
1.4
8
+c
70
15.0
15.0
0
0
0.95
0.6
C
1b
1.1
+c
Как следует из таблицы 1, константа скорости переноса атома водорода по
внутримолекулярному механизму уменьшается с ростом стерической затрудненности
нитроксильного фрагмента алкоксиамина. В литературе описано,5 что для этой реакции
структура переходного состояния является циклической. Таким образом, объемные
заместители в положении 2 и 5 нитроксильного фрагмента алкоксиамина делают
циклическую структуру маловероятной. Это приводит к снижению вероятности
протекания реакции Н-переноса по внутримолекулярному механизму. Представленные
данные подтверждают (Таблица 1), что константа скорости переноса атома водорода
уменьшается в ряду 6c > 7b > 8b, что соответствует увеличению стерической
затрудненности нитроксильного фрагмента алкокиамина.
Согласно литературным данным, реакция переноса атома водорода по радикальному
механизму
протекает
через
линейное
переходное
состояние.6
Исходя
из
экспериментальных данных, изученные нитроксильные радикалы можно разбить на две
категории: 1, 3, 5, 9, 10, 11 (kcD < 3 107 M-1с-1) и 2, 6, 7, 8 (kcD>3 107 M-1с-1). Значение
константы скорости переноса атома водорода по радикальному механизму снижается от
108 M-1с-1 до 8 106 M-1с-1 при переходе от нитроксильного радикала 6 к 9. Это
соответствует увеличению стерической затрудненности положений 2 и 5 нитроксильного
радикала. Для данных нитроксильных радикалов существует две параллельные реакции:
рекомбинация с алкильных радикалом с образованием исходного алкоксиамина и реакция
переноса атома водорода.
Рисунок 2. (а) Диаграмма Фишера для полимеризации метил метакрилата при 353 К,
инициированная алкоксиамином 11б; (б) Зависимость молекулярной массы Mn и
полидисперсности (PDI) от конверсии мономера.
В работе Фишера было показано, что реакция переноса атома водорода не влияет на
кинетику контролируемой полимеризации, если вклад реакции переноса атома водорода
меньше 0.7%.7 Таким образом, для всех рассмотренных алкоксиаминов, за исключением
11b прогнозируется неконтролируемый режим полимеризации метакриловых мономеров.
Отсутствие реакции переноса атома водорода при термолизе алкоксиамина 11b позволяет
говорить о потенциальной применимости этого алкоксиамина для полимеризации ММА.
Для предсказания характера полимеризации был использован метод диаграмм Фишера
(см. 8) Согласно диаграмме Фишера (Рисунок 2а) были выбраны следующие условия для
полимеризации ММА в присутствии 11b: температура 353 К, концентрация инициатора 9b
- 3 10-2 М. График зависимости молекулярной массы Mn полимера и полидисперсности
(PDI) от конверсии мономера представлен на рисунке 2b. Как следует из рисунка 2b рост
Mn протекает линейно до конверсии 40%, что говорит о контролируемом режиме
полимеризации. Однако при больших конверсиях значение молекулярной массы начинает
отличаться от расчетного, что говорит о протекании дополнительных побочных реакций в
системе. Изучение термической стабильности нитроксильного радикала 11 показало, что
при нагревании происходит его распад c соответствующего нитрона и трет-бутильного
радикала.
Заключение
В работе представлено изучение механизма реакции переноса атома водорода для серии
алкоксиаминов на основе НР имидазолинового и имидазолидинового ряда. Измерены
константы скорости реакции Н-переноса. Показано, что вклад реакции переноса атома
водорода снижается при увеличении стерической затрудненности нитроксильного
фрагмента. Показано отсутствие реакции переноса атома водорода для алкоксиамина на
основе
имидазолинового
НР.
При
использовании
его
в
качестве
инициатора
полимеризации метилметакрилата получен контролируемый режим полимеризации до
40% конверсии мономера. Однако за счет протекания дополнительной реакции термолиза
НР полимеризация выходит из контролируемого режима.
Благодарности
Работа
выполнена
при
финансовой
поддержке
Программы
фундаментальных
исследований отдела химии и наук о материалах РАН (проект 5.1.1), научной школы
(НШ-3604.2008.3),
гранта
РФФИ
№08-03-00432a
и
Федерального
агентства
по
образованию (ГК № 1144).
Литература
1
Paul F. Holmes, Mike Bohrer and Joachim Kohn, Progress in Polymer Science, Volume 33, Issue 8, August 2008,
Pages 787-796
2
McHale, R.; Aldabbagh, F.; Zetterlund, P. B. J Polym Sci Part A: Polym Chem 2007, 45, 2194–2203.
3
Bagryanskaya E., Bertin D., Gigmes D., Kirilyuk I., Marque S.R.A., Reznikov V., Roshchupkina G., Zhurko I.,
Zubenko D. Macromol.Chem.Phys. 2008, 209, 1345-1357.
4
Li L.C., Hamer G.K., Georges M.K., Macromolecules 2006, 39, 9201-9207.
5
Ananchenko, G. S.; Fischer, H. J Polym Sci Part A: Polym Chem 2001, 39, 3604–3621.
6
Komaromi, I.; Tronchet, J. M. J. J Phys Chem A 1997, 101, 3554–3560.
7
Souaille M., Fischer H. Macromolecules 2001, 34, 2830-2838.
8
Edeleva, M. V., Kirilyuk, I. A., Zubenko, D. P., Zhurko, I. F., Marque, S.R.A., Gigmes, D., Guillaneuf, Y.,
Bagryanskaya, E.G., J. Polym. Sci. Part A Polym. Chem. 2009, 47, 6579-6595.
Синтез и кристаллические свойства эфиров глицерина и глицидола
 ценных предшественников хиральных лекарств
Файзуллин Р.Р., Елисеенкова Р.М., Пашагин А.В., Бредихина З.А., Захарычев Д.В.,
Губайдуллин А.Т., Бредихин А.А.
Учреждение Российской Академии наук Институт органической и физической
химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра РАН, 420088 Казань, ул. Арбузова, 8
E-mail: 990077@mail.ru
Предпринята попытка поиска конгломератов и изучения кристаллизации в
рядах предшественников блокаторов β-адренорецепторов сопоставлением
данных ИК-спектроскопии, ДСК и РСА для кристаллических образцов в
гомохиральном и рацемическом виде.
Введение
Проблемы
химии
хиральных
соединений
можно
свести
к
стереодискриминации
и
получению
хиральных веществ в нерацемическом виде.
Наиболее выражено стереодискриминация
проявляется
в
твёрдом
состоянии.
Существуют лишь три фундаментальных
типа
кристаллических
рацематов
[1]:
рацемическое соединение, псевдорацемат и
конгломерат. Последний представляет собой
механическую
смесь
монокристаллов,
каждый из которых образован молекулами
только одного энантиомера; и уникален
способностью
к
самопроизвольному
расщеплению на энантиомеры, что позволяет
разделять рацематы, не прибегая к
вспомогательным расщепляющим реагентам,
хиральным фазам и т.п. [1]. Конгломераты редкая форма рацематов (общая их доля
среди рацематов не превышает 5-10%); а
псевдорацематы крайне редки. Поиск
конгломератов и изучение кристаллизации
хиральных соединений – важная область
экспериментальной стереохимии. Тем более
это касается рядов структурно подобных
соединений, лекарственных субстанций и их
синтетических предшественников.
NH
NH
NH
OH
OH
OH
O
O
O
N
S
N
1
2
N
H
N
3
O
В работе исследована кристаллизация
в рядах предшественников блокаторов β-адренорецепторов: пропранолола 1, пиндолола 2
и тимолола 3. Руководствуясь принципами
отбора,
основанными
на
свойствах
конгломератов
[значительная
разница
температур плавления скалемата и рацемата
(Tscal-Trac≥15oC) и наличие структурного
фрагмента, встречающегося у заведомых
конгломератов], с одной стороны, и
огромным значением эфиров глицерина и
глицидола, как предшественников в синтезе
β-адреноблокаторов, с другой стороны, были
отобраны четыре перспективных соединения:
3-(1-нафтилокси)-пропан-1,2-диол 4, 3-(4-индолилокси)-пропан-1,2-диол 5, 3-(4-N-морфолино-1,2,5-тиадиазол-3-илокси)-пропан-1,2диол 6 и 1,2-эпокси-3-(4-N-морфолино-1,2,5тиадиазол-3-илокси)-пропан 7.
O
OH
4
S
N
S
N
O
6
OH
OH
OH
OH
5
N
O
N
O
HN
OH
N
O
N
O
O
7
Результаты и их обсуждение
Соединения 4-7 синтезированы по
ниже приведённой схеме 1. При синтезе
скалемических образцов использовались
нерацемические 3-хлорпропан-1,2-диол и
эпихлоргидрин,
которые
получали
в
соответствии с методикой кинетического
гидролиза rac-эпихлоргидрина по Якобсену
[2].
i (4), ii (5), iii (6)
R
R
OH
Cl
O
OH
OH
OH
R
iv
Cl
HO
OH
R
4, 5, 6
v
O
R
O
O
O
O
OH
OH
6
O
R
vi
R
OH
R
vii
O
Cl
OH
Cl
R=
или
HN
4
O
7
O
или
O
N
S N
N
5
O
6, 7
Схема. 1. Условия: (i) NaOH, EtOH, Δ; (ii) K2CO3,
CH3CN, Δ; (iii) NaH, ДМФА, 95-100oC; (iv)
(CH3)3COK, ДМФА, 110оС; (v) HCl, H2O, 80oC;
(vi) пиперидин, 65-70оС; (vii) (CH3)3COK, ТГФ,
0оС.
Известным признаком образования
хиральным
веществом
рацемического
соединения
является
несовпадение
колебательных спектров твёрдых rac- и scalобразцов. Мы сопоставили ИК-спектры
подобных пар для соединений 4-7.
Оказалось, что ИК-спектры для пары
образцов 4 не совпадают, а для пар 5, 6 и 7 практически идентичны.
Известно, что внешний вид бинарных
фазовых диаграмм свидетельствует о типе
кристаллического рацемата: W-образная
кривая свидетельствует о формировании
рацемического
соединении,
V-образная
кривая свидетельствует о конгломерате, а
прямая линия (иногда с отрицательным и
положительным отклонением) свидетельствует в пользу псевдорацемата. Используя
уравнения Пригожина-Дефе и Шредера-ванЛаара [1] можно рассчитать (в случае
конгломерата и рацемического соединения)
по экспериментальным данным (температура
и энтальпия плавления для rac и scal-соединений) теоретическую фазовую диаграмму
плавления.
Фазовые
диаграммы
для
соединений 4, 5 и 7 представлены на рис. 1.
Видно, что тип фазовой диаграммы для 4
соответствует рацемическому соединению,
для 5 – конгломерату, а для 7 –
псевдорацемату.
По
предварительным
данным для соединения 6 формирование
конгломерата
осложнено
ограниченной
взаимной растворимостью фаз, поэтому
фазовая
диаграмма
не
строилась.
Рис. 1. Экспериментальные (точки) и рассчитанные (линии) бинарные фазовые диаграммы для 4, 5, 7
соответственно.
Исследование
микроокружения
хиральных молекул в кристаллической
решётке методами РСА достаточно, чтобы
точно определить тип рацемата. На рис. 2
продемонстрирована упаковка молекул rac-4,
а на рис. 3 упаковка молекул (S)-4, на
основании чего можно утверждать, что 4 –
рацемическое соединение.
Рис. 2. Упаковки молекул в кристаллах rac-4
Рис. 3. Упаковки молекул в кристаллах (S)-4
На рис. 4 приведена упаковка (R)-6 в
кристалле.
Поскольку
порошковая
дифрактограмма rac-6 и рассчитанная
дифрактограмма для (R)-6 идентичны (рис.
5), то можно утверждать, что диол rac-6
кристаллизуется в виде конгломерата.
Рис. 4. Упаковка молекул в кристалле (R)-6.
Рис. 5. Порошковая дифрактограмма rac-6
(верхняя) и рассчитанная дифрактограмма для
(R)-6 (нижняя).
Экспериментальная часть
Спектры ЯМР зарегистрированы на
спектрометре Bruker Avance-600 (600.13 МГц
для 1H; 150.864 МГц для 13C) в CDCl3 и
ДМСО-d6, с сигналами растворителя в
качестве внутреннего стандарта. ИК-спектры
получили в таблетках KBr на Bruker IFS-66v
Fourier-transform спектрометре. Оптическое
вращение измерено на поляриметре PerkinElmer 341. Температура плавления измерена
на столике Boëtius. Анализ энантиомерного
состава проводили методом ВЭЖХ на
хроматографе Shimadzu LC-20AD с УФ
детектором (λ=275 нм). Кривые плавления
образцов
регистрировали
на
дифференциальном
сканирующем
калориметре Perkin-Elmer Diamond DSC в
алюминиевой ячейке со скоростью нагрева
10оС
мин-1.
Масс–спектры
MALDI
регистрировались на масс-спектрометре
ULTRAFLEX III.
rac-3-(1-Нафтилокси)-пропан-1,2-диол, rac4. Получен в соответствии с методикой [3]
Выход: 78 %, т.пл. 98-100oC (гексан);
{Лит.[2] т.пл. 99-101} oC. 1Н ЯМР (CDCl3) δ:
2.00 (ш.с, 2H, ОН), 3.88 (д.д, J = 11.6, 5.3 Гц,
1Н, CH2O), 3.97 (д.д, J = 11.6, 3.2 Гц, 1Н,
CH2O), 4.26-4.33 (м, 3Н, CH2O, CH), 6.87 (д, J
= 7.5 Гц, 1H, C2ArH), 7.39 (д.д, J = 7.9, 8.2 Гц,
1H, C3ArH), 7.47-7.53 (м, 3Н, C4,6,7ArH), 7.83 (д,
J = 8.0 Гц, 1H, C5ArH), 8.24 (д, J = 8.0 Гц, 1H,
C8ArH). 13C ЯМР (CDCl3) δ: 63.77 (СН2ОН),
69.28 (ОСН2), 70.56 (СН); 105.09, 120.84,
121.52, 125.26, 125.46, 125.65, 126.37, 127.49,
134.48, 154.04 (нафтил). ИК-спектр, ν: 3300,
1620, 1590, 1580, 1510 см-1.
(S)-3-(1-Нафтилокси)-пропан-1,2-диол, (S)4. Выход: 73 %, т.пл. 111-113 oC (гексан);
[α]D20 = +7.5 (c 1.0, MeOH) {Лит.[4] т.пл. 110112 oC; [α]D25 = + 7.6 (c 1.0, MeOH)}; [α]D20 =
-8.5 (c 0.4, MTBE).; ee = 99.6 % [ВЭЖХ;
Daicel Chiralcel AD-RH (0.46 x 25 см)
колонка; температура колонки
40 оС;
элюент: вода-изопропанол = 3/1; скорость 1.0
мл/мин tR (минор.) = 16.1 мин, tR(основ.) =
25.8 мин].
rac-3-(4-Индолилокси)-пропан-1,2-диол,
rac-5
получен
по
аналогии
с
опубликованным
методом
[5].
К
перемешивающейся суспензии 1.3 г (9.39
ммоль) K2CO3 в 6 мл CH3CN при 10°C по
каплям добавлен раствор 0.250 г (1.88 ммоль)
4-гидроксииндола в 3 мл CH3CN в течение 10
мин, после чего реакционная смесь
кипятилась 2 ч при перемешивании. Затем
0.243 г (2.2 ммоль) rac-3-хлорпропан-1,2диола по каплям добавлено к реакционной
смеси. Последняя кипятилась ещё 16 ч.
После удаления осадка и концентрации
фильтрата было выделено коричневое масло,
в результате хроматографирования которого
на колонке (силикагель, элюент: ацетонгексан, 3/6-9/1) получен продукт с выходом
0.268 г (69 %); т.пл. 95-97 oC (ацетон-гексан,
7/3) (Лит.[6] т.пл. 96-98 oC); 1H ЯМР (ДМСОd6) δ: 3.49-3.52 (м, 2H), 3.82-3.88 (м, 1H), 3.96
(д.д, J = 9.9, 5.9 Гц, 1H), 4.08 (д.д, J = 9.6, 4.5
Гц, 1H), 4.63 (ш.с, 1H), 4.91 (ш.с, 1H), 6.43–
6.48 (м, 2H), 6.95-6.98 (м, 2H), 7.19 (тр, J =
2.7 Гц, 1H), 11.0 (ш.с., 1H, NH). ИК-спектр, ν:
3413, 3392, 3264, 2933 см-1.
(R)-3-(4-Индолилокси)-пропан-1,2-диол,
(R)-5 Выход 82 %; т.пл. 122-123оС (ацетонгексан, 7/3); [α]D20 = -5.2 (c 1.5, MeOH); ee =
95 % [ВЭЖХ; Daicel Chiralcel AD (0.46 x 25
cм) колонка; температура колонки 30оС;
элюент: гексан-изопропанол = 9/1; скорость
1.0 мл/мин, tR = 10.1 мин (основ.), tR = 14.4
мин (минор.)] {Лит.[6] для (S)-5: т.пл. 119120 oC; [α]D20 = + 5.1 (c 1.47, MeOH)}.
rac-3-(4-N-Морфолино-1,2,5-тиадиазол-3илокси)-пропан-1,2-диол, rac-6.
Метод 1. К перемешивающейся суспензии
0.84 г (35 ммоль) NaH в 10 мл ДМФА по
каплям добавлен раствор 3.74 г (19.98 ммоль)
3-гидрокси-4-N-морфолино-1,2,5-тиадиазола [7] в 15 мл ДМФА в течение 15 мин.
Реакционную смесь кипятили 2 ч при 95oC.
После охлаждения до 40-50°C, раствор 2.4 г
(21.71 ммоль) свежеперегнанного rac-3хлорпропан-1,2-диола в 8 мл ДМФА по
каплям добавили к реакционной смеси и
реакционная смесь нагревали 14 ч при 95100oC.
После
охлаждения
осадок
отфильтровывали
и
фильтрат
концентрировали при пониженном давлении.
К полученному в остатке жёлтому маслу
добавили 100 мл H2O и проэкстрагировали
раствор хлористым метиленом (3 x 60 мл).
Объединённые
органические
вытяжки
сушили над MgSO4. После удаления
растворителя при пониженном давлении
получили белый твёрдый продукт с выходом
3.32 г (64 %) т.пл. 91oC (EtOAc-гексан, 7/3);
(Лит.[7] т.пл. 95 – 96oC); ИК-спектр, ν: 3379,
3267, 1529 см-1; 1H ЯМР (CDCl3) δ: 3.49-3.55
(м, 4H), 3.67 (д.д, J = 5.6, 11.4 Гц, 1H), 3.78
(д.д, J = 4.0, 11.4 Гц, 1H), 3.79-3.85 (м, 4H),
4.12 (д.д, J = 4.7, 6.0 Гц, 1H), 4.49 (дд, J = 6.0,
11.4 Гц, 1H), 4.53 (д.д, J = 4.7, 11.4 Гц, 1H).
13
C ЯМР (CDCl3) δ: 48.00, 63.40, 66.44, 70.27,
71.69, 149.82, 153.84. MALDI масс-спектр
C9H15N2O4S: [M]+ 260.50, [MH]+ 261.54, [M H]+ 259.52, [M + Na]+ 283.59, [M + K]+ 299.67.
Метод 2. rac-6 Получен в соответствии с
методикой [8]. Сырой продукт очищался
хроматографией
(силикагель,
CH2Cl2).
Получен белый кристаллический продукт с
выходом 46%; т.пл. 98 - 100oC.
(R)-3-(4-N-Морфолино-1,2,5-тиадиазол-3илокси)-пропан-1,2-диол, (R)-6. получен по
методике 1. Выход 63 %; т.пл. 120 oC; [α]D20 =
-17.9 (c 0.9, 95% EtOH); {Лит.[3] т.пл. 118120 oC; [α]D20 = -18.2 (c 0.9, 95 % EtOH)}; ee
= 99.4 % [ВЭЖХ; Chiralcel OD колонка;
температура колонки 40 оС; гексан-пропан-2ол = 19/1; скорость 1.0 мл/мин tR = 45.3 мин
(основ.), tR = 49.6 мин (минор.)].
rac-1,2-Эпокси-3-(4-N-морфолино-1,2,5тиадиазол-3-илокси)-пропан, rac-7 получен
по аналогии с опубликованным методом [9].
2.15 г (9.2 ммоль) трет-Бутилата калия при
0оС добавлено к перемешивающемуся
раствору 2.69 г (9.6 ммоль) 1-хлор-3-[(4морфолин-4-ил-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-окси]пропан-2-ола [9] в сухом ТГФ (40 мл).
Реакционную смесь перемешивали 1 ч при
0оС. Затем добавляли
80 мл H2O и
экстрагировали диэтиловым эфиром (3 x 80
мл). Объединённые органические вытяжки
сушили над MgSO4. Растворитель удалили
при пониженном давлении и выделили белый
кристаллический продукт. Выход: 1.08 g (46
%); т.пл. 103-104 oC (CH2Cl2-гексан, 1/2)
{Лит.[10] т.пл. 97-99 oC}. ИК-спектр, ν: 2979,
2910, 2864, 1497, 1117, 905, 856, 644, 538 см-1.
1
H ЯМР (CDCl3) δ: 2.72 (д.д, J = 2.6, 4.7 Гц,
1H), 2.91 (д.д, J = 4.2, 4.7 Гц, 1H), 3.53-3.57
(м, 4H), 3.81-3.85 (м, 4H), 4.26 (д.д, J = 2.5,
11.7 Гц, 1H), 4.75 (д.д, J = 6.4, 11.7 Гц, 1H).
(S)-1,2-Эпокси-3-(4-N-морфолино-1,2,5тиадиазол-3-илокси)-пропан, (S)-7.
Выход 46%; т.пл. 114-115 oC, [α]D20 = +16.7 (c
1, CHCl3), ee = 99.9 % [ВЭЖХ; Chiralcel ADRH колонка; температура колонки 27 оС;
вода-пропан-2-ол = 3/1; скорость 0.4 мл/мин,
tR = 51.6 мин (минор.), tR = 55.6 мин (основ.)].
{Лит.[10] т.пл. 113-114 oC}.
Заключение
Таким
образом,
исследование
колебательных спектров, термодинамических
характеристик и микроокружения хиральных
молекул в кристаллической решётке (РСА)
показало, что соединение 4 представляет
собой рацемическое соединение, 5 и 6 –
конгломераты (возможно 6 осложнено
ограниченной растворимостью), а 7 –
псевдорацемат.
Обнаружение
новых
конгломератов позволит расширить сферу
применения
спонтанного
расщепления
рацематов на индивидуальные энантиомеры,
что потенциально может быть использовано
в
синтезе
лекарственных
препаратов
пиндолола 2 и тимолола 3 в энантиочистом
виде.
Образование
конгломератов
и
псевдорацематов – редкое явление, имеющее
большое
значение
в
понимании
стереодискриминации.
Библиографический список
1. Jacques, J.; Collet, A.; Wilen, S.H. Enantiomers,
Racemates and Resolutions; Krieger Publishing
Company: Malabar, Florida, 1994, 447 рр.
2. Schaus, S.E.; Brandes, B.D.; Larrow, J.F.;
Tokunaga, M.; Hansen, K.B.; Gould, A.E.; Furrow,
M.E.; Jacobsen, E.N. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124,
1307-1315.
3. Bredikhina, Z.А.; Savel'ev, D.V.; Bredikhin,
A.A.; Rus. J. Org. Chem. 2002, 38; 2; 213 – 219.
4. Chen, J.; Shum, W.A. Tetrahedron Lett. 1995,
36, 2379-2380.
5. Sasai, H.; Yamada, Y.M.A.; Suzuki, T.;
Shibasaki, M. Tetrahedron: Asymmetry, 1994, 50,
12313-12318.
6. Iriuchijima, Sh.; Kojima, N. Agric. Biol. Chem.
1982, 46, 1153-1158.
7. Weinstock, L.M.; Mulvey, D.M.; Tull, R. J.
Org. Chem. 1976, 41, 3121-3124.
8. Belanger, P.C. Can. J. Chem. 1978, 56, 722-724.
9. Tosi, G.; Zironi, F.; Caselli, E.; Forni, A.; Prati,
F. Synthesis; 2004, 10; 1625 – 1628.
10. McClure, D.E.; Engelhardt, E.L.; Mensler,
K.; King, S.; Saari, W.S. J. Org. Chem. 1979, 44,
1826 -1628.
IN VITRO BIODEGRADATION OF SILICA NANOCARRIERS FOR
TARGETED DRUG DELIVERY
Galagudza M. M.1,2, Korolev D. V.1,2, Evreinova N. V.1,3, Fedorov D. V.2, Postnov V. N.1,4,
Kirpicheva E. B.1,4
1
V. A. Almazov Federal Heart, Blood and Endocrinology Centre
2
I. P. Pavlov Federal Medical University
3
Saint-Petersburg State Institute of Technology
4
Saint-Petersburg State University, Chemical Faculty
Introduction
Targeted drug delivery into the damaged tissue with use of silica nanoparticles (SNP)
results in increased effective drug concentration in the target organ and, furthermore, minimizes
putative side effects of the drug occurring after its systemic distribution [1].
It has been shown previously that intravenous administration of SNP to the rats is not
associated with acute toxicity and hemodynamic impairment [2]. However, the data on
biodegradation of silica materials are very controversial.
Slowing et al. [3] showed that SNP are characterized by appropriate biocompatibility and
biodegradability. In contrast, other authors reported poor biodegradation of SNP with diameters
of 20 and 80 nm [4]. At one month after SNP administration histological examination of the
mouse liver demonstrated focal necrosis of hepatocytes and mononuclear infiltration of hepatic
tissue in the vicinity of portal vein [4].
Fig. 1. Proposed algorithm of silica nanoparticle biodegradation.
1
When designing the experiments, we speculated that SNP are undergoing biodegradation
due to gradual erosion of their surface resultant in the formation of water-soluble salts of silicic
acid which are excreted from the organism by the kidney (fig. 1).
Methods
The suspension of Aerosil A380 (mean particle diameter 7 nm) in Krebs-Henseleit buffer
having electrolyte composition similar to that of blood plasma (see Table 1) with final
concentration of SNP 2 mg/ml and pH=7,4 was used for investigation of SNP biodegradation in
vitro. The experiments were performed in the settings of continuous stirring in the polymer 100
ml glass. The temperature of the media was maintained at 37°C by means of water jacketing.
The samples were continuously gassed with carbogen (95% О2 and 5% СО2). The samples were
taken according to the protocol shown on fig. 2, frozen at -20°С and sent for analysis of silicate
content.
Table 1 — Composition of modified Krebs-Henseleit buffer.
№
Component
MW
mM/L
g/1L
1
NaCl
58,44
118,50
6,93
2
NaHCO3
84,01
25,00
2,10
3
KCl
74,55
4,70
0,35
4
KH2PO4
136,09
1,20
0,16
5
MgSO4/7H2O
246,48
1,20
0,30
6
CaCl2
111,00
1,50
0,167
7
Glucose
180,17
11,10
1,982
Fig. 2. Experimental design and sampling protocol.
2
Analytical methods
The samples were thawed and analyzed for the content of silicate spectrophotometrically
after reaction with molybdenum blue [5]. The aliquot (2 ml) was placed in the polyethylene vial
and diluted up to 25 ml. The pH was adjusted to the value of 1,1±0,1 by sulfur acid with
subsequent addition of 5 ml of ammonium heptamolybdate. Then the pH was established at
1,3±0,1 and the samples were incubated for 10 min. 5 ml of complexing agent was added
afterwards, the samples were mixed, and 2 ml of reducing agent were added. The samples were
then left for 20 min. After development of staining, the relative optical density of the solution
was measured on spectrophotometer at a wavelength of 815 nm in the 1 cm-layer cuvettes.
Results and discussion
Relative optical density
The results of sample analyses are shown on fig. 3.
Fig. 3. The relationship between silicate concentration and time.
As a rule, physical or chemical processes of this kind (e. g., material aging, changes in
relative surface area, dissolution, etc.) are asymptotic and might be adequately described by the
following inverse polynom of the second degree
D = a+b/(T + 1) + c/(T + 1)2,
(1)
where D — relative optical density; T — time (days); a, b, c — coefficients of the polynom.
Since the relative optical density in the analytical method applied is linearly correlated
with the concentration of silicate ion [5], the changes of the latter could be also described by the
3
equation (1).
In this case, the changes in the silicate concentration with time in the investigated
samples might be described by the equation (1) with the following coefficients
a = 0,0224195;
b = -0,0479528;
c = 0,0255494.
Coefficient a equals to theoretically possible maximal relative optical density in this
process and hence is proportional to the maximal concentration of silicate. With use of inverse
recomputation according to the equation (1) it is possible to derive the value which corresponds
to 95% biodegradation of silica and equals to 41 day.
Conclusions
According to the in vitro biodegradation experiments, 95% of silica nanoparticles is
degraded within 41 day which corresponds well to the proposed algorithm of silica
biodegradation.
References
1. Targeted drug delivery – recent developments and perspectives / Galagudza М. М.,
Korolev D. V., Sonin D. L. et al. // Nanotechnology ecology manufacturing, 2010, № 1. — P.
132—138 (In Russian).
2. Targeted drug delivery into reversibly injured myocardium with silica nanoparticles:
surface functionalization, natural biodistribution, and biocompatibility/ Galagudza M.,
Korolev D., Sonin D. et al // International Journal of Nanomedicine, 2010.— P. 231—237.
3. Slowing I.I., Vivero-Escoto J.L., Wu C.W. et al. // Advanced Drug Delivery Reviews,
2008, V. 60, № 11.— P. 1278—1288.
4. Guangping Xie, Jiao Sun, Gaoren Zhong, Liyi Shi, Dawei Zhang // Arch Toxicol,
2010, V.84.— P. 83—190.
5. Uilliams U. J. Detection of anions: Guide. Transl. from Engl. — М.: Chemistry,
1982.— P. 199—200.
4
Использование каликс[4]аренов как платформы для синтеза
сульфанилмочевин
Шатунова Д.В., Гейде И.В., Моржерин Ю.Ю.
Уральский федеральный университет, 620002, г.Екатеринбург, Мира, 19,
schatunowa.darya@yandex.ru
Каликс[4]арены в последнии два десятилетия широко используются в качестве
строительных блоков для супрамолекулярной химии и применяются в конструировании
молекулярных контейнеров - полости, (хемо)-карцеранды, капсулы и синтетические
нанотрубки.
Также известно, что каликсарены, модифицированные по верхнему ободу
уреидными функциями образуют в неполярных растворителях супрамолекулярные
архитектуры – капсулу, состоящие из двух молекул каликсарена, связанных между собой
водороднами связями за счет мочевиновых фрагментов.
O
N
S
1
OO
S
N
O
N
S
O
O
O
1
R
HN
S
S
B
O
O O O O
1
1 R
1
R
R
1
O
O
A
R
N
O
2
R
O
O
O
1
R R
C
O
O
O
2
R
HN
O
OO
S
R
NH HN
S
2
O
S
O
O
O O O O
1
R R1
2
O
1
O O O O
1
R R1
1
R R
4
3
D
O
H2 N
S
H2 N
O
OO
S
NH2H N
2
S
O
S
O
O
O
1
+
2
R
O
N
O O O O
1
1
R R1
R R
2
R1 = H (a), CH2CO2Et (b), Bu (c)
Ранее в литературе описаны примеры синтеза соединений данного типа по пути CD. Мы предлагаем использовать в качестве основы для подобных капсул каликсарены,
модифицированные
по
верхнему
ободу
сульфонилмочевинными
фрагментами.
Дополнительное введение фрагмента сульфогруппы в молекулу позволяет геометрически
увеличить размер полости каликсарена и суммарный положительный заряд, что улучшает
способность соединений связывать крупные анионы неорганических соединений.
Рассмотренные нами методики получения изоцианата включают использование
оксалилхлорида, изоцианата натрия или трифенилфосфина.
O
(COCl)2
NaNCO
1
R
O
N
S O
O
NH
S O 2
O
O
N
S O
O
O
1
O
1
R
R
PPh3
O
N
S O
O
Э
O
1
R
кспер
Экспериментальные данные:
На основании проанализированных литературных данных и результатов ряда
экспериментов, мы подобрали оптимальные условия получения изоцианатов и мочевин на
основе каликс[4]аренов.
O
O
SO2NH2
O
Cl
O
N
O
S
O
N
O H
HN
S
R
NH2R
Cl
O
м-ксилол
Толуол
4
4
OH
OH
1
2
4
OH
3
Также, мы получили ряд соединений, имеющих фрагмент мочевины или
тиомочевины по нижнему ободу в молекуле каликс[4]арена.
4
KSCN + H2NR
Ацетонитрил
(COCl)2
Хлористый
метилен
4
O
O
OH
O
4
O
O
Cl
O
X=O,S
4
5
NH
X
N
H
R
6
При взаимодействии хлорангидридов сульфоновых кислот каликсаренов с водным
аммиаком или алифатическими
сульфамиды
аминами
были синтезированы соответствующие
SO2Cl SO Cl
2
ClSO2
O
H2N
S
O
H2N
SO2Cl
OO
S
O
NH2
S
O
O
O
NH4OH
R
O O O O
R
R
R
R
7
NH2
S
O O O O
R
R
R
8
R = H (a), CH2CO2Et (b), Bu (c)
Следует отметить, что реакция протекает легко с хорошим выходом – 60%.
1
В спектре ЯМР
Н наблюдается кроме сигналов протонов замещенного
каликсарена уширенный синглет водородов аминогруппы в области 6,9-7,0 м.д.
При обработке аминосульфонилкаликсарена 8b 20-кратным избытком оксалил
реакции. В спектре ЯМР 1Н которого
хлорида в хлороформе был выделен продукт
наблюдали уширенные сигналы ароматических (2Н, в области 7,35 м.д.), эфирных (в
области 1,28 (3Н), 4,18 (2Н) и 4,87 (2Н) м.д.) и амидных (в области 6,60, 6,75 и 7,20м.д.)
протонов каликсарена, при этом мостиковые метиленовые протоны наблюдались в виде
двух дублетов при 3,25 и 3,68 м.д. Такие сигналы характерны для образования димеров
мочевинопроизводных каликсарена.
В ИК спектре выделенного соединения наблюдали
полосы поглощения NH-
группы при 3291 см-1 и 1509 см-1, полосу поглощения С=О при 1644 см-1. В области 2000 –
2300 см-1 не наблюдалось никаких полос поглощения.
H2N
NH2
H2N
O
O
O
H2N
S
H2N
O
OO
S
NH2
S
O
O
NH2
S
O
O
O
N
O
O
S
(COCl)2
N
O
N
S
R
8b
N
HN
O
O
OO
S
NH2
NH HN
S
O
S
O
O
O
S
O
O
O O O O
O
O
O
EtO
O
OEt OEt
EtO
HN
S
OO
S
O
O
O
O O
O O O O
O
O
O
EtO
O
OEt OEt
EtO
O O O O
R R
R
9b
10b
На основания спектральных данных нами был сделан вывод о том, что в ходе
реакции
вероятно
происходит
гидролиз
первоначально
образующегося
сульфонилизоцианата с получением соответствующего уреидосульфонилкаликсарена 10b.
Библиографический список:
1. Emerging host-guest chemistry of synthetic nanotubes./ Voltaire G.Organo, Dmitry
M.Rudkevich/ Chem.Commun., 2007, 3891-3899.
2. Notropinyl-Arylsulfonylureas as Novel,Reversible Inhibitors of Human Steroid
Sulfatase./Peter Nussbaumer, Dieter Geyl, Amarylla Horvath /Bioorganic and Medicinal
Chemistry Letters 13 (2003) 3673-3677
3. The Reactions of Sulfonamides with Oxalyl Chloride. J.E.Franz, C.Osuch. J.Org Chem.,
29, 2592 (1964)
4. Dimerization and Self-sorting of Tetraurea Calix[4]arenes. Valentyn Rudzevich, Yuliya
Rudzevich, Volker Bohmer. Synlett 12 (2009), 1887-1904.
5. Fine-Tuning the dimerization of Tetraureacalix[4]arenas. Valentyn Rudzevich, Yuliya
Rudzevich, Volker Bohmer. Chem. Eur.J. 16 (2010), 4541-4549/
6. O. Mogch, V. Bohmer and W. Vogt, Tetrahedron 52, 8489-8496 (1996)
7. J.E.Franz, C.Osuch. The Reactions of Sulfonamides with Oxalyl Chloride. //J.Org Chem.,
29, 1964, 2592 pp.
8. Valentyn Rudzevich, Yuliya Rudzevich, Volker Bohmer. Dimerization and Self-sorting
of Tetraurea Calix[4]arenes. //Synlett 12, 2009, 1887-1904 pp.
9. Valentyn Rudzevich, Yuliya Rudzevich, Volker Bohmer. Fine-Tuning the dimerization
of Tetraureacalix[4]arenas. //Chem. Eur.J. 16, 2010, 4541-4549 pp.
Повышенное сопряжение в продуктах электрофильного замещения 1,8дипирролидинонафталина
Шевчук Д.А., Озерянский В.А., Пожарский А.Ф.
Кафедра органической химии, Южный Федеральный Университет, Зорге 7, 344090 Ростовна-Дону, Российская Федерация, shevchukd@hotbox.ru
Развивая недавние [1] наблюдения относительно повышенной электронодонорной
способности атомов азота в пирролидиновой "протонной губке" (1), исследовано поведение
этого вещества в реакциях электрофильного замещения. При обработке 2 экв. реагента
Вильсмайера при –15 оС соединение 1 образует с умеренным выходом смесь 4,5- 2 и 2,5диальдегидов 3 в соотношении 5:1.
Для пери-диальдегида 2 проведены рентгеноструктурные (Рис. 1) и спектральные
исследования, подтвердившие ярко-выраженный "пуш-пульный" характер этого соединения.
Кристаллическая структура 2 образована двумя независимыми молекулами с сильно
искаженным нафталиновым ядром (торсионный угол С(2)–С(3)–С(7)–С(8), составляет 23–
25о). Эффективность сопряжения в молекуле 2 достигается за счет специфической
ориентации обеих пар пери-заместителей и увеличения расстояния между ними, что
обеспечивает большую копланарность с π-системой. Так, расстояние N…N равно 3.03–3.04
Å (максимальная величина среди всех известных нафталиновых "протонных губок"), а
поворот уплощенных пирролидиновых колец относительно нафталиновой системы – всего
14–15о (в самой "протонной губке" NMe2 группы повернуты на ~40o, а в ее 4,5-диальдегиде 4
– на 20о).
Рис. 1. Общий вид и особенности упаковки диальдегида 2 в кристалле (120 K).
Ниже приведены величины химических сдвигов (в CDCl3) протонов нафталинового
кольца, а также константы 3J2,3 для диальдегидов 2 и 4, а также 1,8-бис(диметиламино)-4,5динитронафталина. Они подтверждают больший донорный эффект пирролидино групп в
сравнении с NMe2 группами в случае диальдегидов; в то же время сопряжение в перидинитросоединении
более
значительно,
чем
в
диальдегидах,
благодаря
большей
электроноакцепторности NO2 групп [2].
Реакция диамина 1 с 1 экв. нитрующей смеси протекает легко даже при низкой
температуре и дает смесь соединений 5–7 с суммарным выходом 45% и значительным
преобладанием 4-нитропроизводного 5. Как и в случае 1,8-бис(диметиламино)-нафталина,
4,5-динитропроизводное в этих условиях получить не удается. Образование продуктов 6 и 7
можно объяснить присутствием в кислой среде нейтрального основания 1, а не его
монопротонированной формы.
Свидетельством очень сильного π-взаимодействия амино- и нитрогрупп в соединении 5
является повышенная константа ССВ 3J2,3 в спектре ЯМР 1Н. Она составляет 9.5 Гц в CDCl3
и 9.6 Гц в ДМСО-d6. Очевидно, вклад в резонансный гибрид структуры 5a при переходе к
более полярному растворителю возрастает.
Работа выполнялась в рамках проекта РФФИ № 08-03-00028.
[1] V.A. Ozeryanskii, D.A. Shevchuk, A.F. Pozharskii, O.N. Kazheva, A.N. Chekhlov, and O.A.
Dyachenko, J. Mol. Struct., 2008, 892, 63–67.
[2] V.A. Ozeryanskii, A.F. Pozharskii, A.K. Artaryan, N.V. Vistorobskii, and Z.A. Starikova, Eur.
J. Org. Chem., 2009, 1241–1248.
СИНТЕЗ И НЕКОТОРЫЕ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
МЕТАЛЛОКОМПЛЕКСОВ ХИТОЗАНА BOMBYX MORI
Вохидова Н.Р., Пирниязов К.К., Юнусов М.Ю., Милушева Р.Ю., Рашидова С.Ш.
Институт химии и физики полимеров Академии наук Республики Узбекистан
100128, г. Ташкент, ул. А. Кадыри, 7б, e-mail: noira_vokhidova@yahoo.de
Исследования комплексообразования хитозана с ионами металлов переходного ряда
представляет интерес для создания полимерных систем, обладающих медико-биологической
активностью.
Ранее нами были синтезированы полимерметаллокомплексы, которые были испытаны
для капсулирования семян хлопчатника, что способствовало увеличению всхожести,
количества коробочек и, соответственно, урожайности [1,2].
Анализ литературных данных показывает, что, несмотря на значительное число работ,
посвященных изучению взаимодействия металлов с хитозаном и его производными в
растворе, многие закономерности этого процесса остаются дискуссионными. Этот аспект
химии хитозана представляет интерес в научном отношении [3].
В связи с этим, весьма актуальным является разработка полимерметаллокомплексов,
содержащих различные металлы, где в качестве макромолекулярных носителей применяются
полимеры с высоким уровнем биологической и экологической безвредности, такие как
хитозан и его производные.
Синтез хитина (ХТ) и хитозана (ХЗ) с разными молекулярными характеристиками
осуществлен из куколок шелкопряда Bombyx mori, согласно технологии разработанной в
Институте химии и физики полимеров АН РУз [3].
Степень деацетилирования (СДА) исходного хитозана рассчитывали из соотношения
содержания общего [N]общ и аминного азота [N]ам. Содержание [N]ам определяли методом
кондуктометрического титрования.
Содержание [N]общ определяли по методу Дюма. Определение характеристической
вязкости растворов хитозана проводили в ацетатном буфере при 25 оС.
1
Таблица 1
Некоторые физико-химические характеристики ХТ и ХЗ,
полученного из Bombyx mori
№
Название
[N]общ ,
Влажн
Золь-
Нерастворим
СДА,
[η],
Мn ,
образца
%
ость ,
ность,
ый остаток в
%
дл/г
kDa
%
%
2%-ном
СН3СООН
1
ХТ
6,12
10,01
1,08
-
-
-
-
2
ХЗ-1
7,35
9,16
0,08
0,75
76,2
0,55
22
3
ХЗ-2
8,54
15,85
0,1
1,089
85
0,52
20
На основе охарактеризованных образцов ХЗ синтезированы полимерметаллокомплексы
(ПМК) с кобальтом.
С целью регулирования содержанию металла в комплексах нами исследовано влияние
соотношении и концентрации макролиганда, а также иона металла на комплексообразование.
Состав полимерметаллокомплексов определяли по результатам элементного анализа.
Результаты показывают, что увеличение содержание кобальта в реакционной смеси,
приводит к повышению содержание Со+2 в комплексах. С увеличением концентрации Со+2 в
растворе, повышается вероятность сшивания макроцепей ХЗ с ионами кобальта. Возможно,
при этом образуются межмолекулярные металлокомплексы хитозана.
Полученные полимерметаллокомплексы идентифицированы методом РСА, элементным
анализом, ИК-спектроскопией, ПЭМ, методом кондуктометрического титрования и
сорбцией.
Исследование сорбционных свойств образцов хитина, хитозана и металлокомплексов
хитозана с ионами Со2+ проводили по методике [4]. Полученные результаты представлены в
виде зависимости сорбцию паров воды от относительной влажности на рис.1.
2
25
сорбция,%
20
15
10
5
0
0
50
100
отн.влажность,%
СoCI2x6H2O
ПМК(w (Co2+)=5,1%)
ХЗ
ПМК(w (Co2+)=5,74%)
ПМК(w (Co2+)=2,5%)
ХТ
Рис.1.Изотермы сорбции паров воды образцами ХТ, ХЗ и ПМК на их основе при 25 °С
Выявлено, что с увеличением относительной влажности, сорбция паров воды в
образцах происходит по-разному. Образец ХТ сорбирует воду весьма в малой степени, что
обусловлено плотной кристаллической структурой данного полисахарида. ХЗ, полученный
из данного хитина, характеризуется аморфной структурой, поэтому сорбция паров воды этим
полимерам происходит в повышенной степени. Это подтверждается изотермами сорбции. В
случае металлокомплексов ХЗ с Со2+ сорбционная способность увеличивается. Данный
эффект обусловлен увеличением пористости ПМК из-за стереохимического строения, т.е.
упаковка полимерметаллокомплекса образует сравнительно большой эффективный объем,
чем молекулы ХЗ. В результате сорбция паров воды в их объеме разная, т.е. с увеличением
содержания Со2+ эффективный объем ПМК растет. Такая особенность ПМК наглядно
демонстрируется на рис.1. В то же время известно, что молекулы СоCI2 также активно
сорбируют воду, причем в значительно большой степени по сравнению с ХЗ.
Таким образом, результаты исследования сорбционных свойств ХТ, ХЗ и ПМК на их
основе показывают, что в зависимости от влажности среды, образцы ХЗ, его ПМК с Со2+
сравнительно большой степени сорбируют воду. Этот эффект обусловлен, прежде всего,
объемными характеристиками образцов, т.е. объем ПМК в зависимости от увеличения
содержания Со2+ растет. Однако, не менее важным фактором в данном исследовании
является сорбционная активность Со2+, которая способствует повышению сорбции ХЗ.
Следует отметить, что при сорбции паров воды образцами ПМК наблюдается суммарный
эффект.
Полученные
результаты
свидетельствует
также
о
возможности
образовании
межмолекулярных металлокомплексов за счет сшивания макромолекул ХЗ с ионами
3
кобальта. При этом образуются пористые структуры, что способствует большему
проникновению паров воды в рыхлую упаковку комплекса.
Таким образом, определены условия синтеза металлокомплексов ХЗ с кобальтом.
Установлено,
что,
варьируя
условия
реакции
можно
синтезировать
полимерметаллокомплексы с регулируемым содержанием кобальта.
Полученные комплексы хитозана с кобальтом представляют интерес для их
использования в медицине и сельском хозяйстве.
ЛИТЕРАТУРА
1. Рашидова
С.Ш.,
Арипова
Т.У.,
Милушева
Р.Ю.,
Пулатова
С.Р.
и
др.
Иммунокоррегирующая активность полимерметаллокомплексов хитозана. 8-Межд.
конф. "Современные перспективы в исследовании хитина и хитозана", Казань, 12-17
июня 2006 г.
2. Рашидова С.Ш., Милушева Р.Ю. Хитин и хитозан Bombyx mori. Синтез, свойства и
применение. Т., Изд-во «Фан», 2009, 246 с.
3. Комова
Е.П. Координационные взаимодействия глюкозамина, хитозана и их
гидрохлоридов с ионами d-металлов в водных растворах. Авт. дисс. канд. хим. наук.
Н.Новгород, 2008, 26 стр.
4. Грег С., Синг К. Адсорбция, удельная поверхность, пористость. Под ред. Чмутова
К.М., М. «Мир», 1970 , 108 с.
4