Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Санкт-Петербургский

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего
профессионального образования «Первый Санкт-Петербургский
государственный медицинский университет имени
акад. И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
На правах рукописи
Лалак Ирина Александровна
Пути улучшения результатов органосохраняющего лечения у больных
раком молочной железы
Специальность:
14.01.12 – Онкология
Диссертация
На соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Научный руководитель: заведующий
кафедрой
онкологии
Петербургского
Санкт-
государственного
медицинского Университета им. акад.
И.П.Павлова,
доктор
наук, В.В.Семиглазов
Санкт-Петербург
2015
1
медицинских
ОГЛАВЛЕНИЕ
Список используемых сокращений и терминов………………………………..3
Введение………….……..………………………………………………………4-6
Цель, задачи, научная новизна, научно-практическая значимость…………6-9
Глава 1. Обзор используемой литературы…………..…………………..10-36
- Общие данные……………………………………………………………………....10-13
- Клинические факторы риска развития МРР………………………………...14-17
- Патоморфологические факторы риска развития МРР…………………...17-25
- Биологические подтипы опухоли…………………………………………….….25-27
- Лучевая терапия……………………………………………………………………27-30
- Неоадъювантная системная терапия………………………………………..….30-36
Глава 2. Материалы и методы…………………………………….……....37-59
2.1 Общая характеристика больных………………………………………...37-41
2.2 Характеристика методов диагностики ………………………………...42-51
-
ультразвуковое
исследование,
маммографическое
исследование,
патоморфологическое исследование
2.3 Характеристики методов лечения………………………………………51-57
2.4 Методы статистической обработки…………………………………………57-58
Глава 3.
Результаты. Отдаленные результаты органосохраняющего
лечения……………………………………………………………………….59-67
Глава 4. Факторы риска развития МРР
клинико-морфологические ……………………………………………….…68-83
молекулярно-биологические факторы риска………………………………83-85
факторы, связанные с локальным и системным лечением………………..85-89
Глава 5. Неоадъювантное лечение больных с ОСО………………….. 90-98
Глава 6. Обсуждение результатов……….……………………………....99-107
Выводы………..…………………………………………………………...108-109
Практические рекомендации……………………………………………….110
Приложение ……………………………………………………………….......111
Список используемой литературы………....………………………….112-129
2
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ И ТЕРМИНОВ
EIC – Обширный внутрипротоковый компонент
HER2neu (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) – Рецептор
эпидермального фактора роста.
Ki67 – Ядерный антиген, экспрессируемый в пролиферативной фазе
клеточного цикла (фазы G1, S, G2, M) и отсутствующий в фазе G0.
Регуляторный белок.
NCCN (National Comprehensive Cancer Network) – Национальная всеобщая
онкологическая сеть (США)
pCR - Полный патоморфологический регресс
ГТ - Гормонотерапия
КТ – Компьютерная томография
ЛТ – Лучевая терапия
МГ - Маммография
МРР - Местно-регионарный рецидив
МРТ - Магнитно-резонансная томография
ОСО – Органосохраняющая операция
ПР – Прогестероновые рецепторы
РМЖ – Рак молочной железы
РМЭ – Радикальная мастэктомия
УЗИ - Ультразвуковое исследование
ХТ – Химиотерапия
ЭР – Эстрогеновые рецепторы
3
Введение.
Рак молочной железы (РМЖ) по показателям заболеваемости и
смертности
по-прежнему
занимает
ведущие
позиции
среди
всех
злокачественных новообразований. Ежегодно в мире выявляется более 1 млн.
300 тыс. новых случаев заболевания, из них более 60 тыс. регистрируется в
Российской Федерации.
Удельный вес больных с I-II стадиями заболевания в России составляет
63%, а с III-IV –36,1%. Основным методом лечения ранних стадий рака
молочной железы по-прежнему является хирургическое вмешательство.
Максимальный местный контроль обеспечивает мастэктомия. Однако
последние десятилетия при определенных показаниях все чаще применяются
различные
варианты
органосохраняющих
проспективные рандомизированные
операций.
Многочисленные
исследования показали, что при
минимальных и непальпируемых формах инвазивного
РМЖ общая
выживаемость после сохранных и расширенных операций практически
идентична
[9,
13,
63].
Частота
же
местных
рецидивов
при
органосохраняющих операциях выше, чем при мастэктомии. Максимальный
уровень безрецидивной выживаемости достигается только при размерах
опухолей, не более 1 см. При этом частота рецидивов по различным данным
не превышает 5%-10% в течение 10 лет (т.е. менее 1% в год). Увеличение
опухоли до 2 см сопровождается удвоением числа местных рецидивов.
В соответствии с рекомендациями НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова и
стандартами NCCN (США) проведение адъювантной лучевой терапии
позволяет снизить частоту местных рецидивов при сохранном лечении
больных с минимальными формами РМЖ. Системное адъювантное лечение,
включающее как эндокринотерапию, так и химиотерапию также приводит к
уменьшению числа местных рецидивов у данной категории пациентов.
Несколько сложнее дело обстоит у больных с местно-распространенными
опухолями молочной железы, локальное лечение которых сопровождается
наибольшим количеством местных рецидивов вне зависимости от объема
4
операции. Однако в целом ряде рандомизированных исследований уже
доказана эффективность неоадъювантного (предоперационного) лечения,
которое позволяет не только увеличить операбельность при первично
неоперабельных
формах
органосохраняющим
РМЖ,
операциям
но
при
и
расширить
показания
местно-распространенных,
к
но
операбельных формах РМЖ [120, 128]. Не меньший интерес представляет
изучение эффективности сохранного лечения при неинвазивном РМЖ
(карциноме in situ).
Несмотря
на благоприятный прогноз данного
заболевания, первоначальным результатом широкого применения сохранных
операций при карциноме in situ явился значительный рост частоты развития
местных рецидивов. Показатель рецидивирования возрос с 1-2% после
мастэктомии до 30-50% после органосохраняющего лечения. Причем около
половины
рецидивов
носили
инвазивный
характер
[92,
129].
Неудовлетворительные показатели безрецидивной выживаемости после
сохранных операций заставили исследователей искать факторы, влияющие
на риск развития рецидивов.
В настоящее время
известно, что
эффективность локального и системного лечения зависит от множества
факторов:
морфологической
структуры
опухоли,
степени
местного
распространения, биологических особенностей структуры и кинетики роста
опухоли, возраста пациенток и т.д.
Проанализировано множество факторов, среди которых наибольшее
прогностическое значение имели лишь несколько: степень гистологической
злокачественности,
размер опухоли,
ширина резекции и возраст [129].
Безусловно, что при различных формах РМЖ наряду со стандартными
факторами риска особую ценность могут иметь факторы, определяющие
биологические особенности роста опухоли у конкретных больных. В эту
группу входят как хорошо известные, так и еще недостаточно изученные с
точки зрения частоты местных рецидивов факторы: ЭР/ПР-статус, HER2/neuстатус, EGFR, Ki-67
и др. Несомненно, актуальным является изучение
прогностической ценности стандартных и поиск новых надежных факторов
5
риска рецидива. Это позволит
прогнозировать исход хирургических
вмешательств и поможет определить оптимальный вариант сохранной
операции и адъювантного лечения. Предполагается, что алгоритм лечения,
основанный на прогностических факторах, позволит снизить частоту местнорегиональных рецидивов. Такой подход необходим для индивидуализации
лечения.
Цель:
Улучшить
результаты
лечения
больных
ранними
(операбельными) стадиями РМЖ с помощью усовершенствования показания
и противопоказаний к выполнению органосохраняющих операций.
Задачи:
1. Изучить отдаленные результаты лечения у пациентов, подвергшихся
по поводу РМЖ органосохраняющим операциям и радикальным
мастэктомиям.
2. Определить
клинико-морфологические
и
биологические
прогностические и предсказывающие факторы, влияющие на риск
развития местного рецидива при органосохранных радикальных по
поводу РМЖ.
3. Изучить
прогностическую
роль
молекулярно-генетических
факторов и биологических подтипов при органосохраняющем
лечении РМЖ (HER2/neu, ER/PR).
4. Изучить отдаленные результаты органосохраняющего лечения у
больных, подвергшихся неоадъювантному системному лечению.
5. Оценить роль послеоперационной лучевой терапии, а также химиогормонотерапии у больных, подвергшихся сохранным операциям.
6. Обосновать
методологию
расчета
риска
развития
рецидивов при выполнении органосохраняющих операций.
6
местных
Научная новизна.
Исследование основано на анализе базы данных впервые созданного в
РФ канцер-регистра опухолей молочной железы (НИИ онкологии им. Н.Н.
Петрова МЗ РФ располагает данными более чем на 5000 пациентов РМЖ,
894 из которых проведено органосохраняющее лечение). Впервые в РФ
оценено влияние молекулярно-генетических факторов и биологических
подтипов РМЖ на частоту развития местных рецидивов при выполнении
органосохраняющих операций. Разработана, основанная на комплексном
анализе
клинико-морфологических
и биологических
прогностических
факторов, методология расчета риска развития местных рецидивов при
сохранном лечении больных РМЖ.
Научно-практическая значимость.
Полученные данные, касающиеся факторов риска местного рецидива,
позволят
усовершенствовать
показания
и
противопоказания
к
органосохраняющему лечению и, тем самым, улучшить ближайшие и
отдаленные результаты лечения РМЖ.
Реализация результатов работы
Результаты
работы
используются
в
практической
и
научно-
исследовательской работе ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова»
Минздрава России и внедрены в учебный процесс кафедры онкологии
ПСПбГМУ им. акад.И.П.Павлова.
Положения, выносимые на защиту
1.
При ранних стадиях РМЖ (I-IIА) объем хирургического вмешательства
(радикальная
мастэктомия
или
органосохраняющая
операция+ЛТ)
существенно не влияет на показатели 10-летней общей выживаемости, нет
достоверных
отличий
и
в
показателях
выживаемости.
7
5-летней
безрецидивной
2.
Факторами, влияющие на риск возникновения местно-регионарного
рецидива являются - возраста пациентов, ширина резекции, обширный
внутрипротоковый
компонент,
биологический
подтип
опухоли,
послеоперационная лучевая терапия.
3.
Лучевая терапия после органосохраняющих операций уменьшает риск
местно-регионарного рецидивирования и улучшает показатели 10-летней
безрецидивной выживаемости.
4.
Показатели общей выживаемости при неоадъювантном и адъювантном
лечении
больных,
подвергшихся
сохранным
операциям,
схожи.
Неоадъювантное системное лечение позволяет увеличить процент больных,
которым можно выполнить органосохраняющую операцию без ухудшения
показателей общей и безрецидивной выживаемостей.
Апробация диссертации
Основные результаты диссертации представлены на РоссийскоГерманском медицинском форуме: Женское здоровье, апрель 2012 года,
Берлин, на V международном молодѐжном медицинском конгрессе «СанктПетербургские научные чтения-2013», 5 декабря 2013 года; на LXXV
ежегодной
итоговой научно-практической
конференции студентов
и
молодых ученых «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической
медицины – 2014», 24 апреля 2014 года.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 6 в
журналах рекомендованных ВАК.
Личный вклад автора
Автором самостоятельно выполнен обзор отечественной и зарубежной
литературы, проанализирована информация о результатах лечения больных
раком молочной железы после органосохраняющего лечения за 10 лет.
8
Автором лично
выполнена органосохраняющая операция более чем 30
больным входящих в исследование.
Объем и структура диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и
методов, трѐх глав собственных исследований, обсуждения результатов,
выводов, практических рекомендаций, приложения и списка литературы.
Диссертация изложена на 128 страницах машинописного текста, включает
38 таблиц и 47 рисунков. Список литературы состоит из 156 источников, в
том числе 19 отечественных и 137 иностранных авторов.
9
Глава I.
Обзор литературы
Рак молочной железы (РМЖ) по показателям заболеваемости и
смертности
по-прежнему
занимает
ведущие
позиции
среди
всех
злокачественных новообразований. Благодаря внедрению в клиническую
практику новых методов диагностики и лечения, ежегодно в мире выявляется
более 1 млн. 300 тыс. новых случаев заболевания, из них более 60 тыс.
регистрируется в Российской Федерации [6].
Пик
заболеваемости
раком
молочной
железы
приходится
на
возрастную группу старше 50 лет. Однако в последнее время отмечается
тенденция к увеличению удельного веса молодых пациенток [19]. При этом
доля больных с I-II стадиями заболевания в России составляет 63%, а с III-IV
– 36,1%.
Основным методом лечения рака молочной железы ранних стадий попрежнему остаѐтся хирургическое вмешательство. Максимальный местный
контроль обеспечивает мастэктомия. Однако на сегодняшний день одной из
задач хирургического лечения рака молочной железы является уменьшение
объема оперативного вмешательства без нарушения радикализма лечения [4,
80, 94]. Если в начале 20 века господствовала идея расширения объема
хирургических операций при лечении рака молочной железы, то с середины
70 - х годов
прошлого столетия наиболее активно начала развиваться
«консервативная» хирургия РМЖ при начальных стадиях заболевания. До
этого времени мастэктомия по Холстеду являлась стандартной операцией
при раке молочной железы, в том числе и при опухолях небольших размеров.
Последние
десятилетия
в
связи
с
широким
внедрением
маммографического скрининга резко возросла частота выявления ранних
форм РМЖ, в т.ч. и карциномы in situ. В результате в настоящее время
растет число органосохраняющих операций.
Однако уменьшение объема
операции потенциально может сопровождаться ухудшением отдаленных
результатов лечения. В мире проведено несколько крупных проспективных
10
рандомизированных
исследований,
сравнивших
эффективность
органосохраняющих операций (ОСО) с мастэктомиями у больных с ранними
стадиями РМЖ
[28,
35,
51,
85,
96,
97,
117,
Показатели
144].
безметастатической и общей выживаемости в обеих группах больных
оказались схожими. Одно из наиболее крупных исследований было
проведено B.Fisher с соавт. в рамках протокола NSABP
B-06. В
исследование включены больные с I –II стадиями заболевания, размер
опухолей которых не превышал 4 см. Больные рандомизированы в 3 группы:
мастэктомия, лампэктомия, лампэктомия + лучевая терапия. Не отмечено
существенных отличий в показателях выживаемости во всех трех группах.
Оценить
влияние
адъювантного
системного
лечения
на
показатели
безрецидивной выживаемости по результатам данного исследования было
сложно, т.к. использовались препараты предыдущих поколений и только в
случае поражения регионарных лимфатических узлов.
Arriagada R с соавторами в 1996 году провели рандомизированное
исследование, в которое было включено 179 пациентов с опухолями менее 20
мм
в
диаметре:
88
пациентам
органосохраняющая
операция
+
модифицированная
радикальная
была
ЛТ,
а
выполнена
91
мастэктомия.
радикальная
пациентке
выполнена
Результаты
10-летнего
наблюдения за больными показали, что общая выживаемость была идентична
в обеих группах, а проведение лучевой терапии после ОСО снижает риск
местно-регионарного рецидива [28].
В Дании в 1992 году под руководством Blichert-Toft были оценены
результаты крупного рандомизированного исследования, включающего
анализ
выживаемости
1153
пациентов,
подвергшихся
радикальным
органосохраняющим операциям или модифицированным радикальным
мастэктомиям. Шестилетняя безрецидивная выживаемость составила 70% в
группе с органосохраняющей операцией
против 66% в группе с
мастэктомией. Цифры общей выживаемости составили 79% против 82%,
соответственно. Статистически достоверных отличий не выявлено [35].
11
Litière и соавторы в 2012 году проанализировали данные крупного
рандомизированного исследования, которое проводилось в восьми центрах
Великобритании, Бельгии, Нидерландах, Южной Африки в 1980-1986 гг. В
исследовании были включены пациентки с I-II стадиями рака молочной
железы: 448 женщинам была выполнена радикальная ОСО +/- ЛТ, 420 модифицированная радикальная мастэктомия. По данным 20-летнего
наблюдения общая выживаемость больных в обеих группах оказалась
схожей. Лучевая терапия после ОСО значительно уменьшала риск
возникновения местно-регионарного рецидива [97].
Poggi
и
соавт.
в
2003
году
проанализировали
данные
рандомизированного исследования, которое было проведено в рамках
протокола NCIRT.
В данном исследовании сравнивалась общая
и
безрецидивная выживаемости у больных с ранним раком молочной железы
после ОСО (116 больных) + ЛТ и МЭ (121 больная). При медиане
наблюдения 18,4 года также не было выявлено различий в общей
выживаемости в обеих группах, тем не менее безрецидивная выживаемость
была хуже в группе с ОСО [117].
Van Dongen и соавторы в 2000 году проанализировали данные
рандомизированного
многоцентрового
исследования,
проведенного
Европейской организацией по исследованию и лечению рака молочной
железы. В исследование были включены больные с размером опухоли до 5
см. Результаты 10-летней выживаемости были идентичны в обеих группах:
66% после МЭ и 65% после ОСО, а безрецидивная выживаемость была
статистически достоверно хуже в группе с ОСО. Частота возникновения
местно-регионарного рецидива при МЭ - 12%, после ОСО 20% [144].
EBCTCG (Early breast cancer trialists collaborative group) выполнила
мета-анализ
данных
семи
наиболее
крупных
рандомизированных
исследований с целью определения отличий в выживаемости и риске
местных рецидивов при мастэктомии и сохранном лечении. Не выявлено
существенных отличий в показателях общей выживаемости. Кроме того,
12
показатели
безрецидивной
выживаемости
(сравнение
с
сохранными
операциями + лучевая терапия) оказались схожими.
Во всех исследованиях объем операций практически не влиял на
показатели общей выживаемости. Однако риск развития местного рецидива у
больных, подвергшихся сохранным операциям (без послеоперационной
лучевой терапии) в подавляющем числе исследований оказался выше.
Хотя связь между местным рецидивом и общей выживаемостью пока
точно не ясна, локорегионарный контроль является одной из основных целей
многих исследований.
В настоящее время продолжаются исследования, целью которых
является поиск факторов, влияющих на риск местного рецидивирования
после органосохранных операций.
На основании анализа данных литературы можно выделить три группы
факторов, влияющих прогноз при органосохраняющем лечении РМЖ:
клинико-морфологические,
молекулярно-биологические факторы риска, а
также факторы связанные с локальным и системным лечением.
Клинические факторы риска развития МРР.
Возраст является одним из наиболее изученных факторов риска
возникновения местно-регионарного рецидива. Так в
трѐх крупных
исследованиях эффективности органосохраняющего лечения, риск развития
местного рецидива оказался выше более чем в два раза на протяжении 10 лет
у больных моложе 50 лет по сравнению со старшей возрастной группой
[118]. В исследованиях Clarke, Borger, Wazer также указывается на
повышенный риск возникновения местно-регионарных рецидивов (МРР)
после сохранных операций у молодых женщин с инвазивным раком
молочной железы
[36,
46,
Несколько
154].
гипотез,
объясняющих
повышенный риск развития МРР у молодых женщин, были предложены на
основании данных патоморфологического исследования операционного
материала. В частности Nixon с соавторами, проанализировав результаты
лечения 1398 больных РМЖ с I и II стадиями заболевания, установили, что у
13
женщин
моложе
35
патоморфологический
лет
опухоли
профиль
часто
(3
имеют
степень
агрессивный
гистологической
злокачественности, инвазия сосудов и отрицательный статус гормональных
рецепторов). Авторами делается вывод о худшем прогнозе в группе больных
молодого возраста по сравнению со старшей возрастной группой вследствие
различий
в
патоморфологических
характеристиках
опухоли.
При
исследовании молекулярного профиля опухолей у больных молодого
возраста
выявлено
преобладание
базально-подобного
и
HER2-
сверхэкспрессирующего подтипов РМЖ [24], которые с прогностической
точки зрения являются наименее благоприятными подтипами. Таким
образом, не сам возраст как таковой, а именно морфологические и
биологические характеристики опухоли определяют прогноз заболевания
[109]. В других исследованиях авторы сравнивали выживаемость у молодых
пациенток после органосохраняющего лечения и мастэктомии и пришли к
выводу, что молодой возраст независимо от объема операции ухудшает как
безрецидивную, так
и общую выживаемости [53, 121, 136, 146]. И,
соответственно, возраст не может использоваться, в качестве решающего
фактора при выборе объема операции. Однако по данным независимых
исследований van der Sangen и Poortmans риск развития местного рецидива
может быть уменьшен у молодых пациентов, за счет проведения более
современного системного лечения [118, 142, 143, 145]. В ряде работ
показано,
что
у
молодых больных
с
местным рецидивом
после
органосохраняющих операций отдаленные результаты могут быть лучше,
чем у аналогичных больных старшей возрастной группы за счет возможности
применения у молодых более агрессивных вариантов системного лечения
[25, 49, 138].
Большинство экспертов St. Gallen (2013) считают, что для пациенток
моложе 35 лет выполнение органосохраняющей операции с последующей
лучевой терапией является приемлемым вариантом лечения. Другая же часть
экспертов панели рассматривают данный фактор как относительное, но не
14
абсолютное противопоказание к выполнению органосохраняющей операции.
[12].
Наследственный рак. У части больных, особенно молодого возраста,
наследственный характер РМЖ играет определенную роль в развитии
местных рецидивов. Хорошо изученные мутации в генах BRCA1 или BRCA2
наблюдаются
в 20 - 30% семейных случаев РМЖ [3]. В ходе
многочисленных исследований выявлены другие мутации участвующие в
генезе РМЖ, приводящие к инактивации генов CHEK2, NBS1, PALB2 и т.д.
[111]. В частности, мутации CHEK2 выявляются не менее чем у 5 % больных
РМЖ с отягощенным семейным анамнезом по РМЖ [43].
Носители мутации BRCA1 или BRCA2 имеют более высокий риск
развития как контралатерального РМЖ, так и ипсилатерального рецидива
при проведении органосохраняющей операции и радиотерапии у больных, не
подвергающихся
овариоэктомии
[61].
Haffty
и
соавторы
в
своем
исследовании сообщили о более высоком уровне местнорегионарных
рецидивов при 12 летнем наблюдении за больными с мутациями
BRCA1/BRCA2 по сравнению с больными со спорадическим РМЖ (49%
против 21%; р = 0,007). Turner и соавторы выявили BRCA1/BRCA2 мутации
у 8 из 52 пациентов (15%) с местно-регионарным рецидивом, 6 из которых
были моложе 40 лет. При этом среднее время до рецидива у пациентов с
BRCA1/BRCA2 мутации составило 8,7 лет, а в группе спорадического РМЖ 4,3 года. Было высказано предположение о том, что у больных с BRCA
мутацией скорее всего
рецидивы не были истинными, а связаны с
возникновением второй первичной опухоли [78,139].
Pierce и соавторы
высказали опасения, что у пациентов молодого
возраста с BRCA1/BRCA2 мутациями лучевая терапия на оставшуюся ткань
молочной железы после органосохраняющей операции может обладать
канцерогенным действием [116].
По данным экспертов St-Gallen-2013 отягощѐнный семейный анамнез
не
считается
абсолютным противопоказанием
15
к органосохраняющей
операции. Однако часть экспертов полагает, что выявление BRCA1/BRCA2
мутаций может быть относительным противопоказанием к сохранному
лечению [12].
Локализация опухолевого узла в молочной железе. В 1992 году было
проведено большое рандомизированное исследование B.L. Fowble и соавт
[70]. Оно посвящено анализу выживаемости и частоты возникновения
рецидивов
после
органосохраняющего
лечения
в
зависимости
от
локализации опухолевого узла в молочной железе. На примере анализа
течения болезни у 886 больных РМЖ начальных стадий показано, что при
наружной локализации опухоли 5-летняя выживаемость составляет 93%, а
при внутренней локализации - 88%. Интересно, что при центральной и
субареолярной локализациях опухоли выживаемость составила 94 и 91%
соответственно. Авторы указывают на незначительную разницу в частоте
развития локальных рецидивов: 7% — при наружной локализации, 4% — при
внутренней, 5 и 8% при локализации опухоли в центральной и субареолярной
зонах соответственно.
По мнению экспертов St. Gallen (2013) расположение опухоли близко к
соску считается относительным, но не абсолютным противопоказанием к
выполнению органосохраняющих операций [12].
Патоморфологические факторы риска развития МРР.
Размер опухоли. Особое место среди среди факторов риска занимает
влияние размера опухоли на возникновение локорегионарных рецидивов.
Вероятность рецидивирования у больных РМЖ (pTIabN0M0) с размером
опухоли 1 см и менее в случаях выполнения только органосохраняющей
операции без дополнения ее различными вариантами адъювантного лечения
(химиогормонотерапия, облучение) составляет не более 10% за 10 лет и 12%
в течение 20 лет. С другой стороны, больные раком молочной железы
(pTIсN0M0) с размером опухоли от 1 см до 2 см имеют приблизительно 2530% кумулятивный риск развития местного рецидива в сохраненной
молочной железе в течение 10 лет, а при РМЖ pT2N0M0 (опухоль более 2
16
см, но не превышает 5 см) подобный риск достигает уже 30-35% [10].
Больные раком молочной железы размером 2 см или менее, имеют низкий
риск развития местных рецидивов в течение первых 5 лет после
органосохраняющей
операции
при
условии
использования
послеоперационной лучевой терапии и современного адъювантного лечения.
Так же анализ связи размера опухоли с риском рецидива проводился в
нескольких ретроспективных исследованиях [32, 52, 68, 71, 72, 90, 147, 150].
В одном из них была выявлена связь между размером опухоли и риском
развития местного рецидива [150]. В этой работе Veronesi и соавторы
проанализировали результаты лечения 2233 женщин, которым выполнялась
квадрантэктомия с подмышечной лимфодиссекцией и последующей лучевой
терапией. По результатам исследования ежегодный риск составил порядка
1% в течение первых 10 лет после операции. Было выявлено 119 местных
рецидивов, у 106 из них была информация о размере первичной опухоли.
Частота развития местного рецидива при размерах опухоли более 2 см, от 0.6
до 2.0 см и менее 0.5 см составила 6,5%, 4,9% и 4% соответственно. Как при
многофакторном, так и при однофакторном анализе при опухолях размером
более 2.0 см зарегистрирован более высокий риск развития местного
рецидива, чем при опухолях менее 0.5 см в диаметре (р=0,0183).
Края резекции. Определение статуса краев резекции является одной
из
наиболее
сложных
задач
морфологического
обусловлено отсутствием единого
объективной
исследованиях
оценке.
было
В
оценено
исследования,
методологического
нескольких
влияние
крупных
статуса
что
подхода к их
ретроспективных
краѐв
резекции
на
возникновение МРР и доказано, что наличие опухолевых клеток в краях
резекции резко увеличивает риск местного рецидива [26, 77, 95]. Так при
чистом крае резекции (т.е. при отсутствии опухолевых клеток в окрашенном
крае) частота местных рецидивов не превышает 2-10 %, в то время как при
положительном крае резекции частота местных рецидивов может достигать
10-20 % [112, 153].
17
Проспективные исследования Veronesi и соавт., Fisher и соавт. с 20летним периодом наблюдения показывают, что чем более широким является
«чистый» край резекции, тем частота рецидивов ниже. Veronesi показал, что
квадрантэктомия приводит к более низкой частоте местных рецидивов, чем
секторальная резекция [148], а при туморэктомиях процент ре-эксцизий
достигает 22-59% [40, 74, 110].
На сегодняшний момент вопрос о том, какое расстояние от края
резекции до опухоли считать безопасным, остаѐтся открытым. Около 75%
экспертов St-Gallen-2013
предложили считать край резекции негативным
при отсутствии инвазивных клеток в окрашенном крае. Остальные эксперты
к негативному краю относят ширину резекции не менее 1 мм [12]. В
некоторых исследованиях было показано, что при «близких» краях резекции
частота рецидива схожа с группой больных, у которых отмечались
«позитивные» края резекции [134]. Gurdal и соавт. обнаружили, что при
ширине резекции от 2 до 5 мм в 45% случаев при повторной резекции
выявлялась резидуальная опухоль.
Kathleen и соавторы проанализировав
более 20 работ по этому вопросу сделали вывод, что при расстоянии от края
резекции до опухоли ≤ 1 мм частота рецидива равнялась 6%-33%, в то время
как при расстоянии до 2 мм, частота рецидива оказалась ниже и составляла
2%-11% [87]. Dillon и соавторы предложили считать безопасной ширину
резекции не менее 10 мм [55]. Однако на сегодняшний день, многие
специалисты считают критерием «чистоты» - расстояние более 2 мм от
опухоли до края резекции [55, 74,130, 152].
Все исследователи сходятся во мнении, что для минимизации риска
локальных рецидивов крайне важно микроскопически определять, что края
чистые. Точность определения статуса краев зависит от количества срезов.
Чем больше их количество, тем больше вероятность выявления позитивного
края. Однако на сегодняшний день технические методы оценки краѐв
резекции основаны на их выборочном исследовании [23], а морфологи, как
правило, не подвергают микроскопическому исследованию препараты ткани
18
из всех краѐв резекции [104]. Пациенты, у которых в краях резекции
обнаружен даже одиночный микроскопически «позитивный» край, уже
имеют повышенный риск развития рецидива в дальнейшем, и данной
категории
больных
может
быть
рекомендовано
реиссечение
краев
послеоперационной раны [30]. В некоторых случаях, при низком риске
рецидива (например дольковый рак in situ в крае резекции), некоторые
исследователи предлагают не расширять объем операции [77].
Выраженный внутрипротоковый компонент. Больные с «чистыми»
хирургическими краями ассоциируются с более низким уровнем развития
рецидива в сохраненной молочной железе. Особенно это относится к
пациенткам, опухоль которых не содержит обширный внутрипротоковый
компонент - ЕIС(+). Ряд исследователей установил взаимосвязь между
размером эксцизии, ЕIС(+)-компонентом опухоли и последующим риском
развития рецидива в сохраненной молочной железе. У пациенток, опухоль
которых не содержала EIC-компонента, размер резекции существенно не
коррелировал с последующим риском развития рецидива, как для опухолей,
относящихся к категории Т1, так и Т2. В то же время было выявлено 3-4
кратное увеличение риска рецидива у женщин, имеющих ЕIС(+)-опухоли.
Таким образом, пациентки, имеющие ЕIС(+)-опухоли относятся к группе
риска развития рецидива в сохраненной молочной железе, особенно, когда
края резекции «неизвестные» (т.е. не изучены патоморфологом) [77,151].
На
сегодняшний
компонента
не
день
является
наличие
обширного
противопоказанием
внутрипротокового
к
выполнению
органосохраняющей операции, но влияет на тактику послеоперационного
лечения.
Мультицентричность и мультифокальность. Иногда в молочной
железе выявляют несколько опухолевых очагов. В частности при ЕIС(+) опухолях часто обнаруживают микроочаги рака в оставшейся ткани
молочной железы. При этом преимущественно выявляются неинвазивные
фокусы (т.е. carcinoma in situ) на большим расстоянием от первичного
19
опухолевого узла (в других квадрантах). Это говорит о мультицентричности
опухоли. При мультифокальном процессе очаги как правило располагаются в
одном квадранте или, по крайней мере, рядом с опухолью [91]. Нередко
дополнительные очаги не выявляются на этапе лучевой диагностики
(рентгеннегативные очаги). Наличие мультицентичного процесса является
по
данным некоторых
авторов
противопоказанием для
проведения
органосохраняющей операции [59].
R. Holland с соавт. (1985) при изучении операционного материала
больных,
подходящих
для
сохранных
операций,
но
подвергшихся
мастэктомии, обнаружил дополнительные фокусы опухоли на разном
расстоянии от первичного очага в 7-9% случаев [81, 82, 93]. Siponen и другие
исследователи
установили,
что
мультифокальность
опухоли,
не
обнаруженная на момент выполнения операции, является наиболее частой
причиной раннего рецидива, а рецидивы за пределами квадранта первичной
операции возникают, приблизительно также часто как и контралатеральный
рак молочной железы [31,131].
В то же время остаѐтся нерешенным вопрос, сохраняется ли
повышенный
риск
развития
рецидива
у
пациентов
с
оставшейся
«резидуальной опухолью» после проведения лучевой терапии, если все
клинические и маммографические очаги удалены [101].
Поражение
регионарных
лимфоузлов.
К
прогностическим
патоморфологическим фактором также относится наличие метастазов в
регионарных лимфатических узлах. Чем больше вовлечено лимфатических
узлов,
тем
ниже
выживаемость.
Лечение
(лучевая
терапия
или
химиотерапия), направленное на метастатически измененные лимфоузлы,
улучшает местный контроль лечения [67, 105]. Косвенное влияние такого
воздействия
предполагает
умеренный,
но
обычно
достоверный
положительный эффект на выживаемость [41]. Кроме того, достоверным
фактором риска, свидетельствующем о высокой вероятности обнаружения
остаточных опухолевых клеток в образцах, полученных в ходе проведения
20
ре-резекции,
либо
мастэктомии
является
наличие
метастатически
пораженных лимфатических узлов [156]. Данные результаты, в совокупности
с рядом исследований [31, 77, 96] позволяют расценивать нодальный статус
как существенный фактор риска при определении вероятности развития
местного рецидива.
Степень злокачественности опухоли. Важным прогностическим
фактором развития рецидива является степень злокачественности опухоли по
Bloom-Richardson. У женщин, имеющих степень злокачественности опухоли
I или II, местный рецидив развивается только у 5% в течение первых 5 лет по
сравнению с 10% женщин, имеющих III степень злокачественности опухоли.
Многие авторы указывают, что высокая степень злокачественности опухоли
связана с большей частотой рецидивирования при РМЖ [152]. В тоже время
в крупном исследовании Fredriksson и соавт., показали, что степень
гистологической злокачественности не может быть расценен как фактор,
определяющий риск развития рецидивов заболевания [73].
За последние годы существенно расширились представления об
особенностях развития рака молочной железы. Исследования последних лет
доказали, что
высокий индекс пролиферативной активности (Ki67),
гиперэкспрессия Her2/neu являются неблагоприятными прогностическими
признаками [1,5].
Ki-67. Ki-67 – ядерный антиген, экспрессируемый в пролиферативной
фазе клеточного цикла (фазы G1, S, G2, M) и отсутствующий в фазе G0.
Уровень его экспрессии можно определить в срезах из парафиновых блоков с
помощью моноклональных антител MIB-1. Установлена корреляция между
количеством клеток, экспрессирующих Ki-67, и степенью злокачественности
опухоли, а также митотическим индексом. По мнению большинства
экспертов на 12-й Международной конференции по раку молочной железы в
Сан-Галлене (2011), если надежное и достоверное определение индекса Ki-67
недоступно, как альтернатива ему может быть использована оценка
гистологической степени злокачественности [15]. Penault-Llorca и соавт.
21
установили, что пациенты, опухоли которых экспрессируют Ki-67 более чем
в 50% клеток имеют высокий риск развития рецидива заболевания. Однако в
настоящее время существуют проблемы с объективностью количественной
оценки Ki-67, которая может варьировать от лаборатории к лаборатории
[113].
HER-2/neu.
Гиперэкспрессия
Her2/neu
ассоциируется
с
более
агрессивным течением РМЖ, повышенным пролиферативным потенциалом
опухолевых клеток.
HER-2/neu – прото-онкоген, кодирующий рецептор 2 человеческого
эпидермального фактора роста (c-erbB-2). Относится к группе рецепторов
тирозин-киназы. Гиперэкспрессия этого онкогена наблюдается в 25-30%
случаев РМЖ и ассоциируется с плохим прогнозом как при наличии
регионарных метастазов [64, 132], так и при их отсутствии [21].
На ASCO в 2004 г. Sun
представил результаты ретроспективного
анализа результатов лечения 906 больных РМЖ без регионарных метастазов
при 6-летнем сроке наблюдения. При
мультивариантном регрессионном
анализе только Her-2/neu имел самостоятельное прогностическое значение
безотносительно размера опухоли и гормонально-рецепторного статуса. В
наибольшей степени прогностическое значение экспрессии Her-2/neu
проявлялось в группе со средним и высоким риском рецидива по СанГалленовской
классификации
[137].
По
данным
мета-анализа,
представленного Lowery A.J. и соавт., включившим анализ результатов
лечения 12592 больных РМЖ, показал достоверное увеличение частоты
локо-регионарных рецидивов как после органосохраняющих операций, так и
после мастэктомии при наличии сверэкспрессии HER2 [98].
Особый интерес представляет изучение прогностической значимости
HER-2/neu при раке in situ. В исследовании, проведенном в НИИ онкологии
им. проф. Н. Н. Петрова, включавшем 151 больную РМЖ in situ, частота
местных рецидивов инвазивного рака после органосберегающих операций
оказалась одинаковой у больных с HER-2/neu (+) и HER-2/neu (-) опухолями
22
(16% и 14% соответственно) [11]. Возможно, сверхэкспрессия HER-2/neu
при карциноме in situ, как и экспрессия рецепторов стероидных гормонов, не
определяет инвазивный потенциал этих опухолей и не обладает высокой
прогностической значимостью в этой фазе прогрессии рака
Гормональный
статус
опухоли.
В
работе
Aristei
(2010)
проанализированы факторы, влияющие на риск развития местных рецидивов
и отдаленных метастазов. При мультивариантном анализе одним из наиболее
прогностически значимых факторов оказался рецепторный статус, который
влиял на риск развития регионарных и отдаленных метастазов и не влиял на
риск местного рецидивирования. Частота рецидивов при ЭР/ПР-позитивных
опухолях исследований была ниже, чем при рецептор-негативных, что было
обусловлено положительным эффектом гормонотерапии [27, 50].
Метаанализ исследований, посвященных эффективности тамоксифена
при ранних стадиях РМЖ показал, что у больных с ЭР+ опухолями 5-летний
прием препарата приводит к значительному снижению частоты рецидивов и
смерти по сравнению с больными с ЭР-негативными опухолями. При этом
эффект коррелировал с уровнем ЭР: увеличение уровня экспрессии
рецепторов сопровождалось снижением частоты рецидивирования на 43%60%. При ЭР-негативных опухолях частота рецидивирования снизилась лишь
на 6% (EBCTCG, 1998). В клиническом исследовании NSABP B-24 при
внутрипротоковом раке in situ
прием тамоксифена привел к снижению
частоты как инвазивных, так и неинвазивных рецидивов. В большей степени
эти результаты касались больных ЭР-позитивными опухолями. Несколько
иные
данные
получены
в
исследовании, проведенном в
другом
аналогичном
мультицентровом
Великобритании, Австралии и Новой
Зеландии. Терапия тамоксифеном больных с раком in situ не привела к
снижению частоты инвазивных рецидивов, но показало достоверное
снижение частоты неинвазивных рецидивов.
В 2002 г.
B.Fisher представлены
данные рандомизированного
исследования касающиеся эффективности тамоксифена и лучевой терапии
23
после органосохраняющего лечения. В группе больных, получавших только
гормонотерапию зарегистрировано лишь незначительное снижение частоты
местных рецидивов. Максимальное же снижение частоты выявления
местных рецидивов отмечено в группе больных с ЭР/ПР-позитивными
опухолями при сочетании гормонотерапии и лучевой терапии [69].
Таким образом, в настоящее время к широкому клиническому
использованию
гистологическая
рекомендованы
степень
несколько
злокачественности,
маркеров
ЭР,
(Ki-67
ПР,
или
HER-2/neu),
характеризующих биологические особенности РМЖ.
Биологические
подтипы
опухоли. Рак молочной железы
—
гетерогенное заболевание. В настоящее время генетическое профилирование
позволяет разделить опухоли на 5 различных биологических подтипов [39,
114, 135]. При определении подтипов могут быть использована панель из
пяти биомаркеров: рецепторов эстрогенов (ЭР), прогестерона (ПР), HER-2,
цитокератины (CK) 5/6, и рецепторов эпидермального фактора роста
эндотелия сосудов (EGFR) [42, 106].
По данным Nguyen PL (2008) для определения подтипов и прогноза
заболевания при выполнении органосохраняющих операций может быть
использована упрощенная панель, включающая анализ экспрессии ЭР, ПР, и
HER-2 [107]. В тоже время упрощенная панель не всегда является
достаточной в рутинной практике. К примеру, в настоящее время считается,
что трижды-негативный фенотип (ТNP), т.е. ЭР-, ПР- и HER2- представляет
собой гетерогенную группу, состоящую из базально-подобного типа рака
молочной железы и других неклассифицированных типов рака молочной
железы, которые не отождествляться с базально-подобным фенотипом
опухоли [119]. Экспрессия основных маркеров необходима для более
точного определения этой группы опухолей. Об этом свидетельствуют
данные последних исследований: неблагоприятный прогноз триждынегативных опухолей (ТNP) ассоциировался с экспрессией факторов
базального фенотипа CK5/6 или EGFR [103].
24
В настоящее время
вопрос
влияния
подтипа РМЖ на риск
рецидивирования рассмотрен в нескольких исследованиях. Millaretal и соавт.
использовали панель из 5 ИГХ характеристик, чтобы подразделить на группы
495 больных РМЖ, которым были выполнены органосохраняющие операции
[42]. Авторами было обнаружено, что 5-летний риск местно-регионарного
рецидивирования HER2 экспрессирующих опухолей составляет 15%, а
Люминального А – всего 1%. Arvold и соавт. получили похожие результаты
и сообщили о достижении надѐжного местного контроля при люминальном
А подтипе опухоли [29]. Nguyen и соавт. оценили когорту из 793 больных
РМЖ, которым была выполнена органосохраняющая операция [107]. При
многофакторном анализе было обнаружено, что HER2-экспрессирующий и
трижды-негативный РМЖ ассоциированы с увеличенным риском местного
рецидива. Haffy и соавт. оценили частоту рецидивирования в группе 482
пациентов, которым были выполнены органосохраняющие операции [79].
Наблюдалась небольшая, но статистически достоверная разница в риске
регионарного редицива в TNP и не-TNP подгруппах (риск рецидива в
течение 5 лет 6% против 1% соответственно). Однако Dent и соавторы не
обнаружили существенной разницы в риске местного рецидивирования в
вышеназванный подгруппах в когорте, включающей 1601 больного [54].
B исследование Voduc с соавт. был представлен анализ факторов
местного и регионарного рецидивирования рака молочной железы [86].
Люминальный подтип А ассоциирован лишь с 8% риском местнорегионарного рецидивирования на протяжении 10 лет после выполнения
мастэктомии или органосохраняющей операции. Эти данные согласуются с
другими наблюдениями, подтвердившими благоприятный прогноз при
люминальном А подтипе [135, 145]. В этих работах люминальный А подтип
так же ассоциирован с более низким риском регионарного рецидивирования
(3%
на протяжении 10 лет после выполнения ОС операции или
мастэктомии).
25
Люминальный В – второй по частоте подтип (35%),
сопровождается
более
высоким
риском
местного
и
и он
регионарного
рецидивирования. Согласно консенсусу, принятому в Сан-Галлене для
дифференциальной диагностики люминального А и люминального В HER2+
подтипов используется критерий Ki 67%. Согласно данным Colleoni и соавт,
Ki67 является предиктором рецидива при опухолях размером до 1 см, без
поражения лимфатических узлов [48]. Elkhuizen и соавт обнаружили, что
высокая экспрессия Ki67 (маркер Люминального В подтипа) так же
ассоциирован с увеличением риска местного рецидива. В то время как Jager и
соавт. обнаружили, что bcl-2 экспрессия, маркер Люминального подтипа А,
ассоциирован с более низким риском рецидива [60, 88]. Больший риск
рецидива, ассоциированный с Люминальным-В фенотипом скорее всего
ограничен ранним послеоперационным периодом. В связи с тем, что
критерием люминального-В подтипа является пролиферативная активность
[108], не удивительно, что более высокий риск рецидива заболевания
наблюдается при этом подтипе только в течении первых 5 лет наблюдения, а
после 5 лет наблюдения такой разницы уже не выявляется [84].
Лучевая
терапия.
Эффективность
лучевой
терапии
при
органосохраняющем лечении РМЖ изучена в ряде рандомизированных
исследований. В многочисленных исследованиях еще в 70-80-х годах была
подтверждена
необходимость
применения
лучевой
терапии
как
обязательного компонента лечения в случае выполнения органосохраняющей
операции для предотвращения развития местного рецидива [45, 47, 126, 149].
По
данным Recht
A.
(1999),
10-летняя
частота
органосохраняющих операций составляет около 35%, а
рецидивов
после
при назначении
адъювантной лучевой терапией - 15% [122]. Согласно результатам метаанализа (20000 женщин), выполненного EBCTCG (Early Breast Cancer
Trialist’s Collaborative Group) (2000) частота рецидивов при 10-летнем сроке
наблюдения в группе больных, получавших адъювантную лучевую терапию
26
составила 8,8%, а в группе без лучевой терапии - 27,2% (log-rank<0.00001)
[57].
В одном из наиболее крупных клинических исследований - NSABP B06 (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-06 trial) больные
были
рандомизированы
в
3
органосохраняющая операция +
группы:
мастэктомия
(n=589),
лучевая терапия (n=628) и только
органосохраняющая операция (n=634) [68-70]. Согласно результатам данного
исследования за 20-летний период наблюдения риск местного рецидива
равнялся 14% в группе органосохраняющей операции и лучевой терапии
против 39% в группе только органосохраняющей операции [63]. При
стратификации по размеру отмечено явное нарастание частоты рецидивов
после органосохраняющих операций при опухолях размером более 2 см по
сравнению с меньшим размером (12% против 7%, p=0.02). Однако, в группе,
где проводилась послеоперационная лучевая терапия, не наблюдалось
зависимости частоты рецидивов от размера опухоли [66].
В клиническом исследовании Национального Института Рака (National
Cancer Institute trial) 237 пациентов были рандомизированы в две группы.
Больные первой группы подвергались мастэктомии (n=116), а второй органосохраняющей операции с последующей лучевой терапией (n=121) [39,
97]. После медианы наблюдения равной 10.1 годам, частота местного
рецидивирования составила 10% и 5% соответственно (р=0,17) [69]. Таким
образом, эффективность сохранной операции дополненной лучевой терапией
оказалась сравнимой с мастэктомией.
Вопрос
вмешательством
об
оптимальном
интервале
(органосохраняющей
между
операцией)
хирургическим
и
началом
послеоперационного облучения изучался в одном из исследований JCRT
(Joint Center for Radiation Therapy), в которое были включены только
пациентки с N0, не получавшие химиотерапию (673 больные). 5-летняя
частота локальных рецидивов составила 13%, если лучевая терапия
начиналась в пределах 4 недель, и 8% при более позднем облучении (5-8
27
недель). Многие авторы считают допустимым начинать облучение через 7-8
недель после органосохраняющей операции при локализованном (I-II стадии)
раке молочной железы [133].
В
1995-1998
был
проведен
мета-анализ
результатов
органосохраняющего лечения более чем 6 000 больных ранними стадиями
РМЖ. Пациенты были рандомизированы в группы с лучевой терапией и без
лучевой терапии. Выявлено, что послеоперационная лучевая терапия привела
к сокращению частоты "изолированных" местных рецидивов с 30% до 10%.
Улучшение местного контроля заболевания благодаря послеоперационной
лучевой терапии привело к увеличению абсолютных показателей 10-летней
безрецидивной выживаемости на 3.9% (76.9% против 73%). В группе
больных, подвергшихся органосохраняющим операциям и лучевой терапии,
отмечено улучшение показателей общей выживаемости на 3.1%
(73.2 %
против 70.1% в контроле, р=0.01) и пропорциональное сокращение
смертности на 11.4%. Улучшение безрецидивной и общей выживаемости
после органосохраняющего
лечения дополняемого
лучевой терапией
наблюдалось вне зависимости от размера первичной опухоли, статуса
регионарных лимфатических узлов и степени злокачественности опухоли.
В хорошо известном Миланском исследовании 2-х «сохранных»
стратегий - QUART (квадрантэктомия + дистанционная лучевая терапия) и
TART (туморэктомия + дистанционная лучевая терапия внутритканевая
«boost» терапия с имплантацией 192/Ir), получено достоверное (р<0,0001)
отличие частоты рецидивов в молочной железе через 10 лет наблюдения
(7,4% против 18,6%). Однако в исследованиях не выявлено значимых
отличий между группами с разным объемом и интенсивностью местного
лечения в частоте отдаленного метастазирования и показателях общей
выживаемости.
Дополнительное облучение ложа опухоли (boost) также играет
определенную
роль
органосохраняющего
в
оптимизации
лечения.
В
локального
исследовании
28
контроля
EORTC
после
22881–10882
Bartelink и соавт.
продемонстрировали снижение частоты местных
рецидивов у пациенток, которые получили дополнительное облучение ложа
опухоли после адъювантной лучевой терапии всей молочной железы (6,2%)
по сравнению с больными, получившими только облучение всей молочной
железы (10,2%) [33].
На сегодняшний день активно изучается вопрос о применение лучевой
терапии интраоперационно (ИОЛТ) с целью избежать побочных эффектов
дистанционной лучевой терапии (гиперпигментация кожи, фиброз ткани
молочной железы и др.) и главное уменьшить количество местнорегионарных рецидивов. Слонимская Е.М. и соавт. в своѐм исследовании
ИОЛТ в сочетании с ДГТ при органосохраняющем лечении больных РМЖ
T1-2N0-1M0 утверждают, что данный вид лечения позволяет уменьшить
число местных рецидивов до 2,3 %, добиться положительной тенденции к
повышению показателей трехлетней общей выживаемости, при этом
избежать серьезных лучевых осложнений и повреждений нормальных тканей
в оставшейся части молочной железы, получить хороший косметический
эффект [8, 17].
Рандомизированные
испытание
продемонстрировали
высокую
эффективность и безопастность интраоперационной лучевой терапии после
органосохраняющих операций при ранних стадиях рака (T1-2 N0M0) [17, 83,
124].
Но единой точки зрения в отношении выбора вида и дозы
интраоперационной лучевой терапии, характера осложнений, возможности ее
сочетания с адъювантной лучевой терапией до настоящего времени нет [123,
124].
Ряд
исследователей
продолжает
поиск
факторов,
позволяющих
определить группу больных (с низким риском развития рецидива), у которых
можно избежать проведения лучевой терапии. Прежде всего данные
исследования касаются больных с неинвазивными формами РМЖ. Кроме
того, по мнению экспертов St.Gallen (2013) лучевую терапию можно не
29
назначать пожилым (старше 70 лет) женщинам с небольшими ЭРположительным опухолями, которым проводится терапия тамоксифеном
[12]. Однако Siponen и соавт., и Grobmyer и соавт. наблюдали МРР довольно
часто у пациенток старше 70 лет, не получавших лучевую терапию [76, 131].
В результате анализ проведенных клинических испытаний пока не позволяет
определить ту подгруппу больных с особенно благоприятным прогнозом (не
исключая даже протоковую карциному in situ), где можно было бы безопасно
(с точки зрения качества местного контроля) отказаться от проведения
послеоперационной лучевой терапии.
Неоадъювантная системная терапия.
Неоадъювантное системное
лечение показано, прежде всего, больным с местно-распространенными
(неоперабельными) опухолями (T3-4N1-2; T2-3N2-3; T4N0-1M0), включая
воспалительный РМЖ, с целью «перевода» опухоли из неоперабельной в
операбельную. Вторая группа пациентов - кандидатов для неоадъювантной
терапии имеет в принципе операбельные опухоли категории T2-3N0-1M0,
подходящие для радикальной мастэктомии с последующим адъювантным
лечением. Неоадъювантное лечение назначается им с целью "снижения
стадии" рака для выполнения органосохраняющей операции вместо первично
показанной радикальной мастэктомии [14,20].
Кроме того,
неоадъювантный этап позволяет быстро
оценить
чувствительность опухоли к конкретному виду системного лечения и
вовремя
отказаться
от неэффективного
лечения
в
пользу более
эффективного с продолжением такой же терапии после операции в качестве
адъювантной терапии.
Первые исследования комбинированной химиотерапии при РМЖ на
предоперационном этапе начались в 1985-1990 гг. и доказали высокую ее
эффективность
в
отношении
объективных
ответов
при
местно-
распространенном РМЖ [16, 65].
C 1985-1989 гг. было проведено рандомизированное исследование в НИИ
онкологии им. проф. Н.Н. Петрова (271 больная) [128]. Первый промежуточный
30
анализ на 5 году наблюдения выявил достоверное увеличение показателей
безрецидивной выживаемости в группе неоадъювантной химиотерапии. Однако
при изучении 10-летних показателей не выявлено достоверных различий в
отношении как безрецидивной, так и общей выживаемости [18]. В этом
исследовании впервые была отмечена зависимость отдаленных результатов от
непосредственного
эффекта
лечения,
а
именно
достижения
полного
клинического и морфологического регресса, что позднее подтвердилось в
крупном проекте NSABP B-18.
В исследовании EORTC 10902 (European organization for research and
treatment of cancer) при участии НИИ онкологии им. проф. Н. Н. Петрова,
которое включало 698 больных, получавших 4 курса химиотерапии по схеме
FEC в неоадъювантном или адъювантном режиме, также не было получено
достоверных различий в показателях безрецидивной и общей выживаемости в
сравниваемых группах [141]. Полный морфологический регресс (pCR) был
получен
только
у
3.7%.
Значительно
увеличилось
количество
органосберегательных операций после неоадъювантной химиотерапии. Другое
крупное клиническое испытание, посвященное этой проблеме, - NSABP B-18
(National Surgical Breast and Bowel Project) - проведено через 4 года после
исследования в НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова [155]. В него было
включено 1523 больных. В работе произведено сравнение эффективности 4
курсов химиотерапии АС до и после операции. Объективный ответ первичной
опухоли
на
химиотерапии
лечение
составил
позволило
80%.
увеличить
Проведение
количество
неоадъювантной
органосохраняющих
операций (68% против 60% в группе больных, получавших адъювантную
химиотерапию). Однако достоверных различий в показателях безрецидивной и
общей выживаемости при 9-летнем сроке наблюдения обнаружено не было.
Тем не менее, при более позднем подгрупповом анализе было обнаружено, что
у пациенток моложе 49 лет достоверно лучше показатели безрецидивной и
общей выживаемости при проведении химиотерапии до операции. Наоборот, у
больных старше 50 лет выживаемость в этом случае хуже. Тем самым
31
подтвердились находки исследования НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова,
в которое также включались больные молодого возраста (моложе 55 лет). Это
дает
основание
предположить,
что
оптимальное
время
проведения
адъювантной химиотерапии может в какой-то степени определяться возрастом.
Очень важным наблюдением проекта NSABP B-18, также подтвердившим
результаты исследования НИИ онкологии им. проф. Н. Н. Петрова, был факт,
что
как безрецидивная, так и общая выживаемость значительно лучше у
больных с полным морфологическим регрессом после неоадъювантной
химиотерапии. Это наблюдение подтвердилось в ряде других проектов [44, 89,
125]. На этом основании частота полных морфологических регрессов служит
одним из основных критериев эффективности неоадъювантной терапии.
В клиническом исследовании NSABP В-27 [7, 34] 2411 больные с
операбельным РМЖ были рандомизированы в три группы:
первоначально
всем больным проведено 4 цикла АС, затем 1-я группа больных подверглась
хирургическому лечению, 2-я группа дополнительно получала еще 4 курса
доцетаксела
с последующей операцией, а 3-я группа подвергалась
хирургическому лечению и адъювантной терапии доцетакселом (4 цикла).
Наибольшая частота полных патоморфологических регрессов опухоли
отмечена во второй группе (pCR=26,1% при использовании доцетаксела,
pCR=13,7% при схемы АС).
В 2012 году был представлен анализ данных, полученных в
исследованиях NSABP B-18 и В-27 [100]. Десятилетняя частота местнорегионарных рецидивов составила 12,3% после мастэктомии (8,9% местных
и 3,4% регионарных) и 10,3% после органосохраняющей операций и лучевой
терапии на молочную железу (8,1% местных и 2,2% региональных).
Авторами определены факторы, влияющие на риск развития местнорегионарных рецидивов при различных объемах операции: при сохранных
операциях - возраст,
клинический статус
лимфоузлов до лечения,
патоморфологический статус опухоли и лимфатических узлов после
неоадъювантной химиотерапии; при мастэктомии - размер опухоли до
32
неоадъювантной
химиотерапии,
клинический статус
лимфоузлов
до
неоадъювантной химиотерапии, патоморфологический статус опухоли и
лимфатических узлов после неоадъювантной химиотерапии. Предполагается,
что анализ данных факторов позволит определить риск местно-регионарного
рецидива после хирургического лечения и индивидуализировать тактику
послеоперационного лечения.
В НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова в
2005-2008 гг. проведено
клиническое испытание эффективности доцектаксела
в неоадъювантном
режиме. Больные РМЖ с операбельными и относительно операбельными
формами РМЖ получали 4 курса таксансодержащей химиотерапии по схеме
ТАС. Вторая группа больных получали 4 курса химиотерапии по стандартной
схеме FАС. Полный патоморфологичекий регресс (pCR) опухоли наблюдался
достоверно чаще в группе больных, включавших таксаны
стандартной химиотерапией по схеме FAC (Р = 0.048).
в сравнении со
Органосохраняющие
операции также достоверно чаще выполнялись в первой группе пациентов
(30.5% против 19.3%, Р = 0.045).
Таким
образом,
проведенные
исследования
установили,
что
неоадьювантная химиотерапия сравнима по эффективности с адъювантной в
отношении отдаленных результатов. Однако, проведение химиотерапии именно
в
неоадъювантном
режиме
позволяет
увеличить
количество
органосохраняющих операций.
Имеются данные нескольких относительно небольших клинических
исследований, свидетельствующие о том, что высокие показатели различных
маркеров опухолевой пролиферации (высокий пролиферативный индекс, III
степень гистологической злокачественности, уровень экспрессии Ki-67 20%
и более) ассоциируются с большей вероятностью полного регресса опухоли
в ответ на неоадъювантную химиотерапию [62,
115].
исследованиях
злокачественности
высокая
степень
гистологической
Во
многих
ассоциировалась с большей частотой полных морфологических регрессов
(pCR) после различных режимов неоадъювантной химиотерапии [22].
33
В исследовании Untch (2003) включавшем 460 пациентов, проводилась
неоадъювантная
химиотерапия
эпирубицином
и
паклитакселом
в
стандартном и дозо-уплотненном варианте [113]. При ЭР(-) опухолях полный
морфологический регресс отмечен в 26% случаев, при ЭР(+) опухолях –
лишь в 8%. Подобное наблюдение имелось в исследовании Bottini (2003)
[37].
Большинство экспертов Сан – Галлена 2013 года считают, что
неоадъювантная цитотоксическая терапия является важной для возможного
выполнения органносохраняющих операций [12].
Buzdar и соавт. (2003) сообщили о данных ретроспективного анализа
результатов
лечения
большой
группы
пациентов
(1292),
которым
проводилась неоадъювантная химиотерапия в различных режимах [38].
Независимо от лечебного режима и продолжительности неоадъювантной
химиотерапии
полный
морфологический
регресс
достоверно
чаще
наблюдался у больных с ЭР(-) опухолями. Aвторы предполагают, что в
группе больных с
ЭР(+) опухолями
неоадъювантная химиотерапия,
возможно, не будет иметь преимуществ перед эндокринотерапией.
Mauriac с соавт. В 2002 г. представили результаты лечения 199 больных
50-70 лет, с ЭР+ опухолями. Больные в неоадъювантном режиме получали
тамоксифен. Удалось добиться клинически значимых ответов при опухолях
категории Т2-3 и Т4 в 44% и 48% случаев соответственно, а выполнить
органосраняющие операции в 53,6% случаев [102].
В
НИИ
онкологии
им.
Н.Н.Петрова
было
проведено
рандомизированное исследование эффективности эндокринотерапии по
сравнению с химиотерапией в неоадъювантном режиме. В исследование
было включено 239 постменопаузальных больных ЭР+ и/или ПР+ РМЖ
(T2N1-2, T3NO-1, T4NOMO), которые получали ингибиторы ароматазы
(анастразол
или экземестан)
или
химиотерапию
(доксорубицин,
паклитаксел, 4 цикла). Частота клинически значимых ответов (ЧР + ПР) в
обеих группах оказалась схожей (65,5% и 63,6% соответственно). Не
34
зарегистрировано существенной разницы между группами в отношении
частоты выявления местнорегионарных рецидивов и отдаленных метастазов
(8,2% и 7,6%; р = 0,99; 14,8% и 15,2%; р = 0,83 соответственно). Была
выявлена тенденция к увеличению частоты клинически значимых ответов и
частоты выполнения органосохраняюших операций при высокой экспрессией
ЭР в группе эндокринотерапии в сравнении с группой химиотерапии (43% и
24% соответственно; р = 0,054). Представленные исследования показали, что
неоадъювантная
эндокринотерапия
сравнима
химиотерапией,
но сопровождается
по
эффективности
с
меньшим количеством побочных
эффектов. В результате в настоящее время неоадъювантное эндокринное
лечение рассматривается как привлекательная альтернатива химиотерапии у
больных постменопаузального периода с ЭР+ и/или ПР+ опухолями [56,58].
При HER2-экспрессирующих опухолях в неоадъювантном режиме
возможно проведение таргетной терапии. В исследование NOAH были
включены
228 с HER2+ РМЖ. Пациенты были рандомизированы в две
группы: первая получала неоадъювантно трастузумаб и химиотерапию;
вторая
–
химиотерапию.
дополнительно
к
Выявлено,
химиотерапии
что
применение
трастузумаба
привело
практически
двукратному
увеличению частоты полного патоморфологического регресса опухоли (40%
и 20% соответственно). Кроме того, в первой группе органосохраняющие
операции выполнялись практически в 2 раза чаще, чем во второй, а частота
местного рецидивирования при сохранном лечении составила 0% и 21%
соответственно. В то время как частота местного рецидивирования после
мастэктомии в обеих группах оказалась схожей и не превысила 3%.
Величина сокращения риска рецидива заболевания в первой группе по
сравнению со второй составила 0,56 (95% д.и., 0,36 vs 0,85). В результате
добавление
трастузумаба к химиотерапии привело к сокращению риска
прогрессирования и смерти приблизительно на 44% [14, 75, 127].
Таким образом, приведенные данные крупных рандомизированных
исследований свидетельствуют о том, что органосохраняющее лечение РМЖ
35
(при соблюдении соответствующих правил отбора) не только не уступает по
эффективности более широким хирургическим вмешательствам (в частности
мастэктомии), но имеет очевидные преимущества перед ними, так как не
сопровождается столь выраженной психической травмой, функциональной
неполноценностью верхней конечности и эстетическими потерями. Однако
при выполнении
экономных операций и
проведении полноценного
адъювантного лечения все же сохраняется тенденция к более высокому по
сравнению
с
мастэктомией
риску
развития
местных
рецидивов.
Способствовать снижению такого риска поможет индивидуализация тактики
лечения, основанная на анализе тех факторов, которые потенциально могут
повлиять на прогноз заболевания. В литературе рассматривается множество
таких факторов, однако их прогностическая значимость варьирует от
исследования
к исследованию.
В
результате
пока
не
предложено
универсального алгоритма, позволяющего выделить кагорту пациентов с
максимально низким риском развития рецидива после органосохраняющей
операции.
36
Глава 2.
Материалы и методы исследования.
2.1 Общая характеристика больных
Исследование проводилось на базе ФГБУ
«НИИ онкологии им. Н.Н.
Петрова». В работе проанализирована база данных Ракового регистра
отделения опухолей молочной железы, которая включает информацию о
больных, получавших лечение в институте с 2000 по 2010 годы. В основу
работы были положены как проспективные, так и ретроспективные данные.
Источником их явились амбулаторные карты, истории болезни, протоколы
операций, а также вся информация, собранная в клинических отчетах.
Данные для расчета показателей безрецидивной и общей выживаемости
больных были получены посредством прямых телефонных контактов с
больными или их родственниками. В исследование включено 894 больные с
морфологически верифицированным диагнозом – рак молочной железы
(РМЖ),
которым
была
выполнена
радикальная
органосохраняющая
операция. В исследование не вошли пациенты с первично метастатическим
РМЖ (ТлюбаяNлюбаяM1); больные РМЖ, начавшие лечение в другом
лечебном учреждении, а также пациенты мужского пола.
Из 5102 больных, прошедших лечение за указанный период в стенах
института доля пациентов с органосохраняющем лечением составила 17,5 %.
В группу контроля включены 184 пациентки с I-II стадией рака
молочной железы, которым была выполнена радикальная мастэктомия (РМЭ)
с сохранением обеих грудных мышц в период с 2001 г.
контрольную группу
по 2003 г. В
не включены пациенты, которые начали лечение в
другом лечебном учреждении.
Всего в исследование включено 1078 пациентов. Средний возраст
больных в обеих группах на момент постановки диагноза составил 54 года.
Больным с сохранными операциями был выполнен разный объем
оперативного вмешательства: секторальная или центральная резекция с
37
лимфодиссекцией – 291 (33%), квадрантэктомия с лимфодиссекцией – 558
(62%), биквадранэктомия с лимфодиссекцией – 45 (5%).
В ходе исследования проводилось изучение клинико-морфологических
характеристик и отдаленных результатов лечения больных, подвергшихся
органосохраняющим операциям (основная группа). Полученные данные
сопоставлялись с характеристиками и отдаленными результатами лечения
больных, которым была выполнена операция в объѐме мастэктомии с
сохранением обеих грудных мышц (контрольная группа). Обе группы
пациентов были равномерно распределены по возрасту, менопаузальному
статусу и стадии заболевания в соответствии с принципами стратификации
(табл. 1-5).
Таблица 1.
Общая характеристика всех больных.
Параметр
О/С
МЭ
Всего
(контрольная
группа)
N
%
N
%
Число больных
894
83
184
17
Средний возраст
54
2
p
1078
N
%
100
54
Менопаузальный статус
Репродуктив.
275
31
56
Менопауза < 5 лет
189
21
40
Менопауза > 5 лет
430
48
88
38
31
331 31
22
47
0,048 0,98
229 21
518 48
Таблица 2.
Клинический размер опухоли.
Размер
Опухоль
Всего
%
ОС
1078
100
N - 894
%
N- 184
%
1
12
1
2
1
не 14
МЭ
пальпируется
До 1 см
51
5
44
5
7
4
1-2 см
639
59
552
62
87
48
2-3 см
287
26,5
231
26
56
30
3-4 см
62
6
36
4
26
14
4-5 см
20
2
15
1,5
5
2,5
Более 5 см
5
0,5
4
0,5
1
0,5
Таблица 3.
Клиническое определение регионарных лимфоузлов.
Л/у
Всего %
ОС
1078
Всего 894 больных
Всего 184 больных
N
%
N
%
100
МЭ
N0
852
79
729
81,5
123
80
N1
226
21
165
18,5
61
20
39
Таблица 4.
Стадии заболевания на момент первичного обнаружения опухоли.
Стадия
ОС
МЭ
TNM
N
%
N
%
0
TinsituN0M0
9
1
1
0,5
I
T1N0M0
503
56
86
47
T1N1M0
58
6,5
1
0,5
T2N0M0
213
24
86
47
T2N1M0
71
8
0
0
T3N0M0
2
0,2
1
0,5
T1N2M0
1
0,1
0
0
T2N2M0
12
1,5
4
2
T3N1M0
8
1
0
0
T3N2M0
7
0,7
1
0,5
T4N0M0
2
0,2
0
0
T4N1M0
5
0,5
2
1
T4N2M0
3
0,3
2
1
1078
894
100
184
100
IIa
IIb
IIIa
IIIb
Всего
40
Таблица 5.
Локализация опухоли в молочной железе.
Локализация
Всего %
опухоли
1078
в
О/С
МЭ
2
p
100 операция
молочной
N - 894 %
N -184
%
железе
Наружная
886
82
782
87,5 104
57
101
9
76
8,5
25
14
91
9
36
4
55
29
локализация
Внутренняя
локализация
Центральная
0,049
0,98
локализация
Все больные подвергались
комбинированному и комплексному
лечению в соответствии с мировыми стандартами. В послеоперационном
периоде больным проводилась химиотерапия и/или лучевая терапия, и/или
гормонотерапия.
Некоторым
больным
в
неоадъювантном
режиме
проводилась химиотерапия и/или гормонотерапия с целью выполнения в
дальнейшем органосохраняющих операций.
Для решения задач исследования было сформировано и изучено три
группу факторов, потенциально влияющих на риск развития рецидива при
выполнении органосохраняющих операций:
1. Клинико-морфологические факторы, характеризующие физические
параметры опухоли и организма;
2.
Молекулярные,
характеризующие биологические особенности
опухоли;
3. Лечебные, характеризующие эффективность локальных и системных
методов воздействия на опухоль.
41
2.2.Характеристика методов диагностики
При обследовании больных применялись стандартные методы лучевой
диагностики. В основном были использованы маммография и ультразвуковое
(УЗИ) исследование, а для исключения отдаленных метастазов – УЗИ
органов брюшной полости, изотопные исследования и рентгенологическое
исследование легких. При выявлении отдаленных метастазов больные
исключались из проспективной части исследования, а при их регистрации в
процессе исследования выполнялась компьютерная томография пораженных
зон.
Ультразвуковое исследование.
При УЗИ оценивались следующие характеристики опухоли: размер,
локализация, связь с окружающими тканями и статус регионарных
лимфатических узлов. Наиболее ценная информация была получена у
больных молодого возраста, при выраженном диффузном фиброаденоматозе,
интракистозном росте опухоли, а также при обследовании маммографически
недоступных
зон
молочной
железы
(например,
субмаммарная,
подключичная, подмышечная области).
Маммографическое исследование.
Маммография выполнялась практически всем больным старше 35-40
лет, а также пациенткам моложе 35 лет при подозрении на злокачественную
опухоль
в
случае
отсутствия
четких
эхографических
признаков
злокачественного роста.
При маммографии оценивались следующие характеристики опухоли:
локализация, размеры, плотность, контуры, наличие микрокальцинации,
связь с окружающими тканями и статус регионарных лимфатических узлов
[2]. При выявлении очагов микрокальцинации оценивались характер
микрокальцинации (локальная, диффузная) и общая площадь поражения.
Полученные при маммографии и УЗИ данные использованы при выборе
объема оперативного вмешательства.
В группе больных, получавших неоадъювантное лечение,
42
его
эффективность оценивалась на основании данных пальпации и результатов
инструментальных методов исследования: МГ, УЗИ, КТ или МРТ.
Клиническая оценка эффекта неоадъювантной системной терапии
проводилась согласно следующим критериям:
Полный регресс – полное исчезновение первичной опухоли в молочной
железе и регионарных лимфатических узлах.
Частичный регресс – уменьшение размеров опухоли на 50% и более.
Стабилизация – критерии недостаточные для достижения частичного
регресса или прогрессирования заболевания.
Прогрессирование заболевания – увеличение размеров опухоли более
чем на 25%.
Патоморфологическое исследование.
Практически
все
больные
подвергались
трепан
биопсии
для
верификации диагноза и определения тактики лечения. При планировании
неоадъювантной системной терапии помимо морфологического выполнялось
иммуногистохимическое
исследование
с
целью
определения
уровня
рецепторов эстрогенов и прогестерона, а также экспрессии HER2.
Во
время
операции
(после
удаления
препарата)
выполнялась
макроскопическая оценка опухоли и ширины резекции (расстояние от
границы опухоли до края резекции). При подозрении на наличие опухоли в
крае резекции производилось дополнительное удаление участка ткани
молочной железы в зоне соответствующей позитивному краю.
После хирургического этапа лечения весь удаленный препарат
отправлялся
в
лабораторию
патоморфологии,
где
проводилось
микроскопическое исследование первичной опухоли, окружающих ее тканей
и регионарных лимфатических узлов (табл. 6).
43
Таблица 6.
Патоморфологический размер опухоли.
ОС
МЭ
Всего
894 Всего
184 больных
больных
N
Опухоль
не 34
%
N
%
4
3
1,5
определяется
До 1 см
92
10
20
11
1-2 см
455
51
75
41
2-3 см
271
31
69
37,5
3-4 см
40
4
13
7
4-5 см
0
0
2
1
Более 5 см
0
0
2
1
При выполнении органосохраняющей операции крайне важным
являлась оценка статуса краев резекции. Край считался положительным
(позитивном) в случае обнаружения опухолевых клеток в окрашенных
участках линии резекции. В случае выявления позитивных краев оценивалась
площадь поражения, которая варьировала от отдельных фокусов до
обширного поражения (табл. 7). При позитивных краях ставился вопрос о
повторной операции.
Таблица 7.
Наличие опухоли в крае резекции при органосохраняющей операции.
Отдельные фокусы
Обширное
Всего 894
%
36
4
Всего – 45 (5%)
1
при О/С. При
поражение 9
44
(множественные
МЭ – 0 (0%).
элементы рака)
Чистые края резекции
849
95
При исследовании препарата, помимо морфологической структуры
опухоли (табл. 9) регистрировалось наличие обширного внутрипротокового
компонента (EIC+) (табл. 11), элементов рака in situ (табл. 10), а также очагов
инвазивного рака, не выявленных на предоперационном этапе (табл. 8). При
EIC+ определялась его морфологическая структура, а также отношение к
краям резекции.
На основании этих данных планировалось дальнейшее
локальное лечение: необходимость повторной операции, показания к
дополнительному облучению ложа опухоли (boost).
Таблица 8.
Мультицентричность и мультифокальность.
О/С
Параметр
МЭ
N - 894
%
N -184
%
6
0,7
19
10,4
Мультифокальный рост
16
1,8
3
1,6
Одиночный очаг
872
97,5
162
88
22
2,5
22
12
Мультицентричный
рост
Всего
больных
с
несколькими очага рака
45
Таблица 9.
Распределение больных в зависимости от гистотипа.
Гистотип
О/С
Всего 894 больных
N
%
Дольковый рак
36
4
Протоковый рак
795
89
Смешанный тип
27
3
Редкие виды
36
4
Таблица 10.
Наличие компонента in situ.
МЭ
O/C
Всего 894
%
Всего 184 %
Есть
97
11
8
4,5
Нет
797
89
176
95,5
Таблица 11.
Наличие обширного внутрипротокового компонента.
О/С
Всего
МЭ
894 %
Всего 184
%
больных
Обширный
56
6
11
6
741
83
156
85
в/протоковый
компонент
Умеренный
46
Отсутствует
97
11
17
9
В случае проведения неоадъювантного лечения помимо стандартных
морфологических
параметров
оценивалась
степень
лекарственного
патоморфоза по классификации I.D. Miller и S.Payne
В данной классификации выделено пять степеней патоморфоза
опухоли:
I степень — малозаметные изменения отдельных опухолевых клеток
без уменьшения их числа;
II степень — незначительное уменьшение количества опухолевых
клеток, но в целом клеточность опухоли остается высокой;
III степень — сокращение числа опухолевых клеток вплоть до 90%;
IV степень — на фоне выраженной (явной) регрессии опухоли
выявляются лишь единичные небольшие гнезда опухолевых клеток;
V степень — опухолевые клетки отсутствуют в первичной опухоли и
лимфатических узлах.
Пятая степень соответствует полному патоморфологический регрессу
опухоли (pCR).
В настоящее время лекарственный патоморфоз рассматривается в
качестве суррогатного маркера эффективности лечения. Полный патоморфоз
является индикатором краткосрочного благоприятного исхода для больных с
определенными биологическими подтипами РМЖ (трижды негативный,
HER2-экспрессирующий подтипы). В нашей работе проанализировано
влияние
данного
фактора
на
риск
развития
рецидива
при
органосохраняющем лечении.
Для определения биологического подтипа нами были использованы
морфологические и иммуногистохимические характеристики опухоли:
уровень эстрогеновых и прогестероновых рецепторов (табл. 13), экспрессия
HER2/neu и степень гистологической злокачественности (G).
Уровни рецепторов эстрогенов и прогестерона, а также экспрессия
47
HER2/neu были
определены иммуногистохимическим методом. При
регистрации уровня экспрессии HER2/neu 2+ дополнительно проводилось
определение амплификации гена HER2 методом FISH.
Некоторым пациентам уровень экспрессии рецепторов стероидных
гормонов (ЭР и ПР) определялся биохимическим методом по количеству
рецепторов
(фмоль/мг
белка
опухолевой
ткани).
Реакцию
считали
положительной при содержании ER – >10 фмоль/мг, PR – >20 фмоль/мг
белка.
Таблица 13.
Гормонально-рецепторный статус.
Параметр
ОС
МЭ
Всего 894 больных
Всего 184 больных
N
%
N
%
ЭР+
567
63
120
65
ЭР-
327
37
64
35
ПР+
513
57
107
58
ПР-
381
43
77
42
Всего
894
100
184
100
Исследование
Her-2/neu
проводилось
в
457
случаях
при
органосохраняющей операции (табл. 14,15). Из них гиперэкспрессия (3+)
наблюдалась в 44 случаях (9,5%). В остальных 413 случаях (90,5%) Her2
статус был негативным.
48
Таблица 14.
Уровни экспрессии HER2.
Статус Her2neu
О/С (у 437 (49%) статус Her2neu не определялся)
N - 457
%
0
245
53
1+
146
33
2+
22
5
3+++
44
9
Всего
457
100
Таблица 15.
Уровни экспрессии HER2.
Статус
Her2neu
О/С
Всего 457 больных
N
%
Her2neu (-)
413
90,5
Her2neu (+)
44
9,5
Всего
457
100
Определение степени гистологической злокачественности проводилось
по системе Scarff-Bloom-Richardson в модификации Elston-Ellis. Согласно
этой классификации оцениваются 3 параметра: формирование трубочек (т.е.
протоковой структуры), ядерный полиморфизм и число митозов. Каждый из
этих параметров оценивается в баллах от 1 до 3. Затем баллы суммируются и
вычисляется степень гистологической злокачественности (G).
3-5 баллов – опухоль G1 (высокодифференцированные)
6-7 баллов – опухоль G2 (умереннодифференцированные)
49
8-9 баллов – опухоль G3 (низкодифференцированные)
Степень злокачественности определялась у 762 (85%) из 894 больных после
органосохраняющей операции (табл. 16).
Таблица 16.
Распределение
больных
с
инвазивным
РМЖ
по
степени
злокачественности
Степень
О/С
злокачественности N
%
G1
23
3
G2
365
47
G3
377
50
Всего
762
100,0
В соответствии с данными молекулярного анализа, а также на
основании ИГХ в настоящее время выделяют пять подтипов РМЖ:
люминальный А, люминальный В (HER2+ и HER2-), HER2-позитивный и
базально-подобный (трижды негативный). Для отличия люминального А
подтипа от люминального В HER2-негативного, мы применяли значение
степени гистологической злокачественности (табл. 12).
Распределение больных на подтипы осуществлялось согласно следующим
критериям (табл.17):
1. Люминальный-А: положительные рецепторы эстрогенов (ER) (по
Allred) и рецепторы прогестерона (PR) (по Allred), отсутствие
экспрессии
HER2/neu.
Низкая(G1)
и
умеренная
(G2)
степень
злокачественности.
2а. Люминальный-В (HER2-негативный): положительные рецепторы
эстрогенов (ER) (по Allred) и/или рецепторы прогестерона (PR) (по
Allred) Высокой степени злокачественности (G3).
50
2в. Люминальный-В (HER2 – позитивный): положительные рецепторы
эстрогенов (ER) (по Allred) и рецепторы прогестерона (PR) (по Allred),
наличие сверхэкспрессии HER2 (3+)
РМЖ:
3. HER2-сверхэкспрессирующий
HER2/neu (3+) или амплификация
наличие
HER
сверхэкспрессии
(FISH) и отсутствие
определяемых ER, PR.
4. Трижды-негативный РМЖ: отсутствие определяемых рецепторов
стероидных гормонов (ER, PR), отсутствие экспрессии HER2/neu.
Таблица 17.
Биологические подтипы (Всего 457 больных).
Молекулярные
О/С
подтипы
N
%
Люминальный А
220
48
Люминальный В
119
26
- HER2-позитивный
32
7
- HER2-негативный
86
19
Трижды-негативный
107
23
HER2-позитивный
12
3
Всего
457
100,0
В настоящее время биологические подтипы используют для оценки
прогноза заболевания и определения тактики системного лечения (как
адъювантного, так и неоадъювантного). В нашем исследовании оценено
влияние биологических подтипов на риск развития местно-регионарных
рецидивов.
2.3. Характеристики методов лечения
Объем хирургического вмешательства включал в себя два типа
операций: органосохраняющие операции в основной группе и мастэктомии в
контрольной группе. Мастэктомии были представлены операциями ПейтиДайсона.
Вариант органосохраняющей операции зависел от локализации
51
опухоли, ее размера, а также размера молочной железы. В основном
выполнялись
секторальные
резекции,
центральные
резекции,
квадрантэктомии и биквадрантэктомии. Все операции сопровождались
подмышечной лимфаденэктомией (из одного или отдельных разрезов). У 78
больных в группе органосохраняющего лечения была выполнена биопсия
сигнальных лимфатических узлов. Интраоперационно у большинства
больных была оценена ширина резекции (если края опухоли хорошо
визуализировались).
Практически во всех случаях пытались достичь
ширины резекции не менее 10 мм.
Системное лечение проводилось практически всем больным как в
адъювантном, так и неоадъювантном режимах. За счет неоадъювантного
лечения ряду больных удалось выполнить органосохраняющие операции.
Неоадъювантное
лечение
проведено
92
больным,
что
позволило
впоследствии сохранить молочную железу 64 пациенткам (табл. 18-20). Вид
неоадъювантного
системного
лечения
зависел
от
биологических
и
морфологических характеристик опухоли.
Таблица 18.
Неоадъювантное лечение.
Вид лечения
Всего-92
%
ОС
МЭ
Всего 64 больных Всего 28 (15%)
больных
(7%)
N
Неоадъювантная 75
%
N
%
81,5 56
87,5
19
68
17,5 8
12,5
8
29
1
4,7
1
3
химиотерапия
Неоадъювантная 16
гормонотерапия
Неоадъювантная 4
3
52
ХТ
+
лучевая
терапия
Таблица 19.
Вид неоадъювантной химиотерапии.
О/С
МЭ
N – 56 больных
%
N - 19
%
CMF
1
1,8
0
0
FAC
26
46,5
16
84
TAC
21
37,5
3
16
14,2
0
0
Таксаны
в 8
монорежиме
Таблица 20.
Вид неоадъювантной гормонотерапии.
О/С
МЭ
Всего 8 больных
%
Всего
8 %
больных
Экземестан/ Аромазин 7
87,5
5
62,5
Летрозол
1
12,5
0
0
Тамоксифен
0
0
3
37,5
53
Адъювантное
лечение
было
рекомендовано
всем больным за
исключением пациентов, получивших предоперационное лечение в полном
объеме. В большинстве случаев послеоперационная химиотерапия включала
циклофосфан, 5-фторурацил, антрациклиновые антибиотики и таксаны (FAC,
FEC, AT, CMF). Эндокринотерапия включала прием тамоксифени или
ингибиторов ароматазы в течение 5 лет. В некоторых случаях больным в
репродуктивном периоде назначались аналоги гонадотропин-рилизинг
гормона либо в монотерапии или в сочетании с тамоксифеном (табл 21-26).
Большинство
больных
в
основной
группе
подвергались
послеоперационной лучевой терапии на гамма-терапевтическом аппарате
«Рокус А», а так же низкоэнергетическом линейном ускорителе электронов с
использованием классического фракционирования (2 Гр х 5 раз в неделю) в
суммарной очаговой дозе на оставшуюся молочную железу 50 Гр (табл. 2728). Лучевая терапия проводилось либо непосредственно после операции,
либо после 2-4 циклов химиотерапии.
Таблица 21.
Виды адъювантного лечения (О/С).
Вид
Из 894 больных
%
Химиотерапия
438
49 из 100%
Гормональное лечение
515
58 из 100%
Лучевая терапия
626
70 из 100%
Таргетная терапия
10
1 из 100%
Таблица 22.
Виды адъювантного лечения (МЭ).
Вид
Из 184 больных
%
Химиотерапия
119
64,5 из 100%
Гормональное лечение
109
59 из 100%
Лучевая терапия
76
41 из 100%
54
Таргетная терапия
5 из 100%
9
Таблица 23.
Виды адъювантной химиотерапии (О/С).
Схема лечения
Всего 438 больных
%
CMF
92
21
FAC/FEC
292
66
TAC
22
5
Таксаны в монорежиме
7
2
AC
20
5
Таксаны + Препараты 5
1
платины
Таблица 24.
Виды адъювантной химиотерапии (МЭ).
Схема лечения
Всего 119 больных
%
CMF
50
42
FAC/FEC
59
49,5
TAC
5
4,5
Таксаны в монорежиме
3
2,5
AC
2
1,5
Таксаны + Препараты 0
0
платины
Таблица 25.
Адъювантная гормонотерапия (О/С).
Вид ГТ
Всего 515 больных
%
Тамоксифен
440
85,2
55
Ингибиторы ароматазы
38
7,4
АРГЛГ
2
0,4
Тамоксифен+Ингибиторы 26
5
ароматазы
Тамоксифен+Золадекс
9
2
Таблица 26.
Адъювантная гормонотерапия (МЭ).
Вид ГТ
Всего 109 больных
%
Тамоксифен
89
81,5
Ингибиторы ароматазы
5
5,5
АРГЛГ
1
1
Тамоксифен+Ингибиторы 7
6,5
ароматазы
Тамоксифен+Золадекс
7
6,5
Таблица 27.
Адъювантная лучевая терапия (О/С).
СОД
Всего 626 больных
%
20-30 Гр
2
0,3
31-40 Гр
1
0,2
41-50 Гр
482
76,8
51-60 Гр
140
22,5
Более 60 Гр
1
0,2
Таблица 28.
Адъювантная лучевая терапия (МЭ).
СОД
Всего 76 больных
56
%
20-30 Гр
1
1,5
31-40 Гр
10
13
41-50 Гр
51
67
51-60 Гр
13
17
Более 60 Гр
1
1,5
Нами оценена эффективность локальных и системных методов лечения РМЖ
в группе больных, подвергшихся органосохраняющим операциям.
2.4. Методы статистической обработки
Статистическую обработку результатов исследования проводили на
персональном компьютере на основе специально созданной базы данных. В
качестве программного обеспечения использованы пакеты прикладных
программ Statistica for Windows 6.0, статистический пакет R и табличный
процессор Excel. Полученные результаты обрабатывали с использованием
методов
параметрической
и
непараметрической
статистики.
Многофакторный регрессионный анализ осуществлялся на основе модели
пропорциональных рисков Кокса, при этом до начала моделирования
выполнялась проверка соблюдения допущения о пропорциональности рисков
с помощью визуального анализа графиков выживаемости Каплана-Мейера
для
каждого
исследуемого
фактора
(считалось,
что
допущение
о
пропорциональности рисков соблюдается если кривые выживаемости как
минимум не пересекались).
Порядковые и количественные переменные
вводились в модель Кокса как количественные факторы (при этом модель
выдавала отношение рисков при изменении фактора на одну единицу),
номинальные переменные вводились как категориальные факторы (при этом
модель выдавала отношение рисков по отношению к заранее выбранной
референтной категории). Построение многофакторных моделей производили
методом пошагового включения факторов, начиная с фактора с наименьшим
значением p. Каждая модель строилась в трех вариантах: для риска
рецидивирования, метастазирования и смерти. Соответствие статистического
57
распределения
изучаемых
показателей
теоретическому
нормальному
распределению Гаусса оценивали с помощью критерия КолмогороваСмирнова и Шапиро-Уилкса. При малых объемах выборок распределение
оценивалось как близкое к нормальному при приблизительном равенстве
среднего арифметического и медианы, симметричности минимальных и
максимальных значений относительно среднего значения и при условии, что
стандартизованные коэффициенты асимметрии и эксцесса по абсолютной
величине значительно не превышали 2.
Методы
описательной
статистики
количественных
признаков
включали оценку среднего арифметического (M), среднего квадратического
отклонения ( ), ошибки среднего значения (m) для признаков, имеющих
нормальное распределение, медианы и интеквартильного размаха – в
остальных случаях. В зависимости от вида распределений изучаемых
выборочных
совокупностей
для
оценки
значимости
их
различий
использовали критерий Стьюдента или Манна – Уитни.
Статистический анализ качественных показателей проводился на
основе данных, сгруппированных в аналитические таблицы сопряженности, с
применением критерия согласия Пирсона χ2 и точного метода Фишера. Для
оценки тесноты взаимосвязи изучаемых номинативных показателей с типом
опухоли
вычислялся
скорректированный
сопряженности Ск, основанный на статистике
коэффициент
2
взаимной
(Медик В.А., Токмачев М.С.
Математическая статистика в медицине. – М.: Финансы и статистика, 2007. –
798 с.).
На основании расчетов показателей выживаемости
построены
графические изображения – кривые выживаемости, удобные для наглядного
представления информации (survival curves) по Kaplan-Meier.
Критический уровень значимости нулевой статистической гипотезы
принимался равным 0,05.
58
Глава 3.
Результаты
Последние
десятилетия
в
связи
с
широким
внедрением
маммографического скрининга резко возросла частота выявления ранних
форм РМЖ, в т.ч. и карциномы in situ. В результате в настоящее время
растет число органосохраняющих операций.
Однако уменьшение объема
операции потенциально может сопровождаться ухудшением отдаленных
результатов лечения. В мире проведено несколько крупных проспективных
рандомизированных
исследований,
сравнивших
эффективность
органосохраняющих операций с мастэктомиями у больных с ранними
стадиями РМЖ. Показатели безметастатической и общей выживаемости в
обеих группах больных оказались схожими. Однако риск развития местного
рецидива у больных, подвергшихся сохранным операциям оказался выше.
Хотя связь между местным рецидивом и общей выживаемостью пока точно
не ясна, локорегиональный контроль является одной из основных целей
многих исследований.
В настоящее время продолжаются исследования целью которых
является поиск факторов, влияющих на риск развития местного и местнорегионарного рецидива после сохранных операций.
В
ходе
исследования
нами выделено
три
группы
факторов,
потенциально влияющих на риск рецидива при сохранном лечении больных
РМЖ: 1. клинико-морфологические;
2. молекулярно-биологические
факторы риска, а также 3. факторы связанные с локальным и системным
лечением.
Отдаленные результаты лечения
больных раком молочной
железы в зависимости от объѐма операции.
Всего в исследование включено 1078 больных раком молочной железы:
894
(83%)
больных,
операции и 184
подвергшихся радикальной органосохраняющей
(17%) больных
после радикальной мастэктомии с
59
сохранением обеих грудных мышц. На первом этапе работы оценены
отдаленные результаты лечения (общая выживаемость) в зависимости от
объема операции. Не обнаружено достоверных отличий в показателях общей
выживаемости
между
группами
больных,
подвергшихся
сохранным
операциям или мастэктомиям (рис.1,2).
Рис.1 Общая выживаемость больных РМЖ в зависимости от вида оперативного лечения, p
= 0,79863 (анализ показателей 5-летней общей выживаемости: 96,2 % в группе с ОСО
(всего 894 больных), против 96,1 % в группе, с МЭ (всего 184 больных).
Рис.2 Общая выживаемость больных РМЖ в зависимости от вида оперативного лечения, p
= 0,61930 (анализ показателей 10-летней общей выживаемости: 85 % в группе с ОСО
(всего 894 больных), против 80,8 % в группе, с МЭ (всего 184 больных).
Увеличение
объема операций также не отразилось на показателях
безметастатической выживаемости. Однако частота выявления местных
60
рецидивов после сохранных операций оказалась практически в два раза
выше, чем после радикальной мастэктомии (рис.3-4). В группе пациентов с
органосохраняющими операциями, местно-регионарный рецидив возник у 63
(7%) больных из 894 (местный рецидив - 56, регионарный - 7 больных). В
группе
больных,
подвергшихся
радикальной
мастэктомии,
местно-
регионарный рецидив возник лишь у 7 (3,8%) больных из 184 (местный
рецидив-5, регионарный-2) (табл.29).
Таблица 29.
Частота рецидивов после различных видов хирургического лечения.
Тип
Всего
Количество Вид рецидива
операции
больных –
рецидивов
1078 (100%)
ОСО
894 (83%)
63 (7%)
Рецидив
в
области 56 (89%)
послеоперационного
рубца
Регионарный рецидив
МЭ
184 (17%)
7 (3,8%)
Рецидив
в
7 (11%)
области 5
послеоперационного
(71,5%)
рубца
Регионарный рецидив
2
(28,5%)
61
Рис.3 Безрецидивная выживаемость больных РМЖ в зависимости от вида оперативного
лечения, p =0,13871 (анализ показателей 10-летней безрецидивной выживаемости: 87,8 %
в группе с ОСО (всего 894 больных), против 96,1 % в группе, с МЭ (всего 184 больных).
Рис.4 Безрецидивная выживаемость больных РМЖ в зависимости от вида оперативного
лечения, p = 0,41403 (анализ показателей 5-летней безрецидивной выживаемости: 93,9 % в
группе с ОСО (всего 894 больных), против 96,1 % в группе, с МЭ (всего 184 больных).
Если сравнивать с данными литературы частота местно-регионарных
рецидивов как в группе пациентов, подвергавшихся органосохранным
операциям и лучевой терапии, так и радикальной мастэктомии оказалась
невысокой, но с тенденцией к уменьшению безрецидивной выживаемости
после сохранных операций.
62
Однако в группе больных, не получавших адъювантную лучевую
терапию после сохранного лечения частота местно-регионарных рецидивов
была достоверно выше по сравнению с больными, подвергшимися только
мастэктомии. Показатели безрецидивной выживаемости в данных группах
составили 83% и 96,1% соответственно (р=0,012) (рис.5).
Рис. 5 Безрецидивная выживаемость больных РМЖ в зависимости от вида
оперативного лечения, p = 0,012.
На отдаленные результаты лечения влиял факт возникновения местнорегионарного рецидива. При развитии рецидива общая выживаемость
составила 68,8%, в то время как при безрецидивном течении данный
показатель равнялся 87,1% (p<0,05) (рис.6). Показатели безметастатической
выживаемости составили 69,2% и 88,5% соответственно (p<0,05), т.е.
оказались закономерно схожими с общей выживаемостью (рис. 7).
63
Рис.6 Общая 10-летняя выживаемость больных РМЖ в группе с ОСО в зависимости от
того возник местно-регионарный рецидив или нет, (p<0,05).
Рис.7 Безметастатическая 10-летняя выживаемость больных РМЖ в группе с ОСО в
зависимости от того возник местно-регионарный рецидив или нет, (p<0,05).
Как указано выше, в 56 случаях выявлены только локальные рецидивы
(в области послеоперационного рубца). Показатели общей выживаемости у
данных больных оказались достоверно ниже, чем у больных без локальных
рецидивов и составили 75% и 87,1% соответственно (р=0,035) (рис.8).
64
Рис. 8 Общая выживаемость больных РМЖ в зависимости от наличия местного рецидива.
Кроме того, на выживаемость влиял характер рецидива. Так при
местном рецидиве 10-летняя общая выживаемость равнялась 88,7%, в то
время как при местно-регионарном рецидиве ни один из больных не пережил
10-летний срок (рис.9).
Рис.9 Общая выживаемость больных РМЖ в группе с ОСО в зависимости от характера
местного рецидива, p = 0,76163.
65
Выявление повторного рецидива после любого типа оперативного
вмешательства не влияло на показатели общей выживаемости (р=0,3)
(рис.10).
Рис.10 Общая выживаемость больных РМЖ в группе с ОСО в зависимости от того,
возник повторный местно-регионарный рецидив или нет, p = 0,3.
При анализе показателей выживаемости после органосохраняющих
операций зарегистрировано два периода, характеризующихся наивысшей
частотой развития рецидивов. Первый пик приходится на период до 2-х лет
после лечения (38%), а второй - 6-8 лет после окончания лечения (14%)
(рис.11).
66
25
20
15
10
5
0
Рис. 11. Периоды, характеризующиеся наивысшей частотой развития рецидивов после
органосохраняющей операции .
Общая
выживаемость
достоверно
коррелировала
со
сроками
возникновения местных рецидивов. При раннем развитии рецидива (до 2-х
лет) данный показатель составил 61%, в то время как при позднем рецидиве
(более 5 лет) – 92% (р=0,046) (рис.12 ).
Рис.12 Общая выживаемость больных РМЖ в зависимости от того когда возник местный
рецидив, p = 0,04665 (анализ показателей 10-летней общей выживаемости: 92 % в группе
только с поздним рецидивом, против 61 % в группе, с ранним рецидивов.
67
Глава 4
Факторы риска развития местно-регионарных рецидивов
Клинико-морфологические факторы. В соответствии с международным
стандартом ВОЗ и реферативным центром биостатистики больные были
разделены на 2 группы: условно репродуктивная
и менопаузальная.
Показатели безрецидивной выживаемости в данных группах равнялись 85%
и 90,5% соответственно (р=0,0078) (рис.13). При проведении однофакторного
анализа в модели Кокса репродуктивный статус больной статистически
значимо влиял на частоту возникновения местно-регионарного рецидива в
группе с ОСО, но при включении данной переменной в построение полной
модели
пропорциональных
рисков
его
значимость
снижалась.
Существенного влияния на общую выживаемость репродуктивный статус не
оказал (р=0,6).
Рис.13 Безрецидивная 10-летняя выживаемость больных РМЖ в группе с ОСО в
зависимости от менопаузального статуса больных, (р=0,0078).
При анализе влияния возраста выявлены достоверные отличия в
показателях выживаемости в двух возрастных группах: моложе 40 лет и
старше 40. Безрецидивная выживаемость в младшей возрастной группе
68
оказалась достоверно хуже, чем в старшей (75,2% и 88,7% соответственно,
p<0,05) (рис. 14).
Рис.14 Безрецидивная выживаемость больных РМЖ с органосохраняющей операцией в
зависимости от возраста больных, p=0,00345.
Показатели общей выживаемости также оказались ниже у пациенток моложе
40 лет, чем в старшей возрастной группе (73,4% и 89,5% соответственно,
p<0,005).
Рис.15 Общая выживаемость больных РМЖ с органосохраняющей операцией в
зависимости от возраста больных, p = 0,00096.
По клиническому размеру опухоли в соответствии с классификацией
TNM больные в группе с ОСО были разделены на 2 группы: 1-я группа Т1
69
(до 2 см в диаметре) – 607 больных (68%), Т2 (от 2 см до 5 см) – 267 больных
(30%).
Показатели 10-летней общей выживаемости при Т1 оказались
достоверно выше, чем при Т2 и составили 90% и 80% соответственно (p =
0,02414),
(рис.16).
Однако
показатели
безрецидивной
выживаемости
оказались схожими и равнялись 88,3% и 86% соответственно (p = 0,71736),
(рис.17).
Рис.16 Общая выживаемость больных РМЖ в группе с ОСО в зависимости от размера
опухоли, (p = 0,02414).
70
Рис.17 Безрецидивная выживаемость больных РМЖ в группе с ОСО в зависимости от
размера опухоли, (p = 0,71736).
Оценено влияние варианта органосохраняющей операции на прогноз
РМЖ. Секторальная резекция + подмышечная лимфаденэктомия была
выполнена – 292 больным (33%), а квадрантэктомия (биквадрантэктомия) +
подмышечная лимфаденэктомия – 602 больным (67%) (рис.18).
Увеличение объема сохранной операции от секторальной резекции до
квадрантэктомии в группе больных с идентичным размером опухоли
сопровождалось снижением риска рецидивирования на 56%.
Рис.18 Безрецидивная выживаемость больных РМЖ в группе с ОСО в зависимости от
типа ОСО, (p = 0,00003).
Рецидив в области послеоперационного рубца возник у 56 больных, в
зоне
регионарных
аксиллярных
лимфоузлов
у
7
больных.
После
секторальной резекции местный и регионарный рецидив возник у – 35
больных (12 %), а после квадрантэктомии (биквадрантэктомии) у 28 больных
(4,65%).
По ширине резекции больные на две группы: <1 см и > 1 см. При
сравнении однородных групп больных, подвергшихся различным вариантам
71
органосохраняющих операций, показатели безрецидивной выживаемости
оказались достоверно выше при ширине резекции > 1 см, чем при ширине
менее 1 см и составили 90,8% и 80,5% соответственно (р=0,00003) (рис.16).
При этом не выявлено существенных отличий в показателях общей
выживаемости,
которые
равнялись
81,5%
и
83,3%
соответственно
(p=0,23636) (рис.19).
Рис.19 Общая выживаемость больных РМЖ в группе с ОСО в зависимости от типа ОСО,
(p=0,23636).
Проведен анализ влияния расположения первичного очага в молочной
железе
на
результаты
лечения.
Выявлено достоверное
уменьшение
показателей 10-летней безрецидивной выживаемости при центральной
локализации опухоли (70,6%, р=0,032), при этом показатели безрецидивной
выживаемости при внутренней и наружной локализациях оказались схожими
(88,7% и 88,4% соответственно) (рис.20,21).
72
Рис.20 Безрецидивная выживаемость больных РМЖ в группе с ОСО в зависимости от
локализации опухолевого узла в молочной железе, (p=0,032) (анализ показателей 10летней безрецидивной выживаемости).
Рис.21 Безрецидивная выживаемость больных РМЖ в группе с ОСО в зависимости от
локализации опухолевого узла в молочной железе (p = 0,04972).
При дальнейшем анализе обнаружено, что полученные результаты
могут быть связаны, как с анатомическими особенностями распространения
опухоли в центральном отделе молочной железы, так и с объемом операции
(шириной резекции), которая коррелировал с локализацией первичного
очага. При центральном расположении в 75% случаев выполнялась
ограниченная резекция с шириной края в пределах 1 см, в то время как при
73
наружной и внутренней локализациях преобладали операции с шириной края
более 1-2 см (71,8% и 42% соответственно) (табл.30).
Таблица 30.
Соотношение локализации опухолевого узла в молочной железе с
объѐмом ОСО.
Локализация
Число
первичного очага
больных,
всего 894
Объѐм операции
Секторальная
резекция
Квадрантэктомия
с (биквадрантэктомия) с
лимфодиссекцией лимфодиссекцией
(ширина
резекции
(ширина резекции > 1
в см)
пределах 1 см)
Наружная
782
локализация
(87,5%)
Внутренняя
221 (28,2%)
561 (71,8%)
76 (8,5%)
44 (58%)
32 (42%)
36 (4%)
27 (75%)
9 (25%)
локализация
Центральная
локализация
Основной интерес представляет прогностическая значимость статуса
краев резекции. В большинстве работ патоморфологический статус краев
резекции является независимым прогностическим фактором в отношении
отдаленных результатов лечения. Частота рецидивов при положительных
краях, т.е. при обнаружении инвазивных опухолевых клеток в окрашенных
краях, по различным данным достигает 20%, в то время как при негативных –
2-10%. Частота выявления положительных краев зависит от ширины
74
резекции. В среднем ширина резекции по данным литературы должна
составлять не менее 2 мм. В нашем исследовании (в группе ОСО) она
колеблется от 10 до 25 мм, при этом инвазивные опухолевые клетки при
патоморфологическом исследовании в краях резекции были обнаружены у 45
(5%) больных: отдельные фокусы опухолевых клеток в краях резекции
встречались у 36 больных (4%), а множественные фокусы опухолевых клеток
у 9 больных (1%) (рис.22).
Отдельные
фокусы
опухолевых
клеток в краях
резекции
4%
Множественны
е фокусы
опухолевых
клеток
1%
Чистые края
резекции
95%
Рис.22 Распределение больных в зависимости от краѐв резекции.
Наличие
опухолевых
клеток
в
краях резекции не оказало
существенного влияния на безметастатическую (р=0,61) и общую (р=0,44)
выживаемость больных (рис.23,24). Безрецидивная выживаемость в данной
группе больных оказалась достаточно высокой. Только у 2 из 45 больных с
позитивным краем развился местный рецидив спустя 2 и 3 года
соответственно. Обе пациентки были молодого возраста (до 40 лет), без
отягощенного
семейного
онкологического
анамнеза,
с
наружной
локализацией опухоли, наличием обширного внутрипротокового компонента
и ранним раком молочной железы (T1N0M0, T1N1M0).
75
Рис.23 Общая выживаемость больных РМЖ в группе с ОСО в зависимости от статуса
краѐв резекции, (p=0,44) (анализ показателей 10-летней общей выживаемости: 85 % в
группе с чистыми краями резекции (всего 849 больных), против 86 % в группе, с
опухолевыми клетками в краях резекции (всего 45 больных).
Рис.24 Безметастатическая выживаемость больных РМЖ в группе с ОСО в зависимости
от статуса краѐв резекции, (p=0,61) (анализ показателей 10-летней безметастатической
выживаемости: 83 % в группе с чистыми краями резекции (всего 849 больных), против 86
% в группе, с опухолевыми клетками в краях резекции (всего 45 больных).
76
В нашем исследовании низкая частота местных рецидивов при
позитивных краях резекции связана с выполнением повторных резекций (10
пациентов) с удалением резидуальных опухолей, а также проведением
адъювантной лучевой терапией с дополнительным облучением ложа опухоли
(у 37 из 45 больных). В контрольной группе при выполнении МЭ опухолевых
клеток в краях резекции обнаружено не было.
Как в пределах первичной опухоли, так и вблизи от нее нередко
выявляется
обширный внутрипротоковый компонент
(EIC),
который
потенциально может снижать радикальность органосохраняющей операции.
В нашем исследовании выявление EIC увеличило частоту местного
рецидивирования в 4 раз. Из 56 больных с обширным внутрипротоковым
компонентом у 12 (21,4%) зарегистрированы местные рецидивы. У 97 (11%)
пациентов EIC отсутствовал, а частота местного рецидивирования равнялась
лишь 5,15% (р=0,00423) (рис.25,26). Необходимо отметить, что у 5 (8%)
больных из 63 после лечения первичного рецидива зарегистрирован
повторный местный рецидив. У всех 5 больных был инвазивный протоковый
рак с обширным внутрипротоковым компонентом. У остальных больных
внутрипротоковый компонент был умеренно или слабо выражен. Не
выявлено влияния EIC на показатели общей выживаемости (р=0,7) (рис. 27).
Рис.25 Безрецидивная выживаемость больных РМЖ в группе с ОСО в зависимости от
наличия внутрипротокового компонента (p = 0,00011)
безрецидивной выживаемости).
77
(анализ показателей 10-летней
Рис.26 Безрецидивная выживаемость больных РМЖ в группе с ОСО в зависимости от
наличия внутрипротокового компонента (p = 0,00669) (анализ показателей 10-летней
безрецидивной выживаемости: 93,1 % в группе, где внутрипротоковый компонент
отсутствовал (всего 97 больных), против 74,3 % в группе, с обширным внутрипротоковым
компонентом (всего 56 больных).
Рис.27 Общая выживаемость больных РМЖ в группе с ОСО в зависимости от
внутрипротокового компонента (p = 0,7)
(анализ показателей 10-летней Общей
выживаемости).
Обнаружено, что частота местного рецидивирования коррелировала с
морфологическим типом внутрипротокового компонента. Наиболее высокие
показатели зарегистрированы при комедо и солидном типах (6,5% и 8,7%
соответственно), а самые низкие при криброзном типе (3%). При остальных
78
формах, которые встречались крайне редко, в большинстве случаев
рецидивов не выявлено.
При сопоставлении
данных
клинического
и морфологического
обследований выявлено, что при наличии на маммограммах диффузных или
локальных
очагов
микрокальцинации
у
87%
пациентов
при
патоморфологическом исследовании операционного материала выявляют
обширный
внутрипротоковый
компонент.
При
сочетании
EIC+
и
микрокальцинатов безрецидивная выживаемость равнялась 72,7%, в то время
как при отсутствии данных признаков показатель оказался значительно выше
и составил 93,7% (р=0,007).
Оценено влияние статуса регионарных лимфатических узлов на
отдаленные результаты лечения. При проведении однофакторного анализа
в модели Кокса выявлено, что поражение регионарных лимфоузлов, а также
их количество не влияет на частоту локальных рецидивов, как в группе с
ОСО (р=0,88) (рис.30), так и в группе МЭ (р=0,40). Однако общая
выживаемость
достоверно
коррелировала
со
статусом
регионарных
лимфатических узлов (рис.28,29).
Рис.28 Общая выживаемость больных РМЖ в группе с ОСО в зависимости от статуса
регионарных л/узлов, (p<0,05) (анализ показателей 10-летней общей выживаемости: 90,5
79
% в группе с (p) N- (всего 683 больных), против 74,1 % в группе, с (р)N+ (всего 211
больных).
Рис.29 Общая выживаемость больных РМЖ в группе с МЭ в зависимости от статуса
регионарных л/узлов, (p = 0,04534) (анализ показателей 10-летней общей выживаемости:
82 % в группе с (p) N- (всего 152 больных), против 64,3 % в группе, с (р)N+ (всего 32
больных).
Рис.30 Безрецидивная выживаемость больных РМЖ в группе с ОСО в зависимости от
статуса регионарных л/узлов, (p=0,88) (анализ показателей 10-летней безрецидивной
выживаемости: 88% в группе с (p) N- (всего 683 больных), против 89 % в группе, с (р)N+
(всего 211 больных).
80
При их метастатическом поражении показатель составил 74,1%, а при
отсутствии метастазов – 90,5% (p<0,05). Кроме того, общая выживаемость
зависела от количества пораженных узлов и составила при pN1 и pN2 –
72,9% и 61,9% соответственно (р=0,04) (рис. 31). Подобные показатели
получены и в группе больных, подвергшихся МЭ (р=0,03). Таким образом,
наличие pN+, а также увеличение числа пораженных лимфатических узлов
ухудшают показатели общей выживаемости вне зависимости от объема
операции.
Рис.31 Общая выживаемость больных РМЖ в группе с ОСО в зависимости от количества
пораженных л/узлов, (p=0,04).
При сравнении отдаленных результатов органосохраняющего лечения
больных с протоковой и дольковой формами РМЖ выявлена тенденция к
увеличению частоты выявления
местных рецидивов при дольковом
инвазивном раке (4,5% и 9,8% соответственно). Более частое выявление
местных рецидивов при дольковом раке обусловлено отсутствием четких
лучевых и пальпаторных данных степени местного распространения
опухоли, что не позволило объективно оценить адекватную ширину
резекции.
Молекулярно-биологические факторы. Биологический подтип опухоли
был определен у 457 (51,1%) больных из 894 на основании данных
иммуногистохимического исследования препаратов. Нами оценен уровень
81
экспрессии ЭР и ПР, экспрессия HER2 neu. Люминальный А и люминальный
В
HER2-
дифференцировались
на
основании
определения
степени
злокачественности G (табл.31).
Таблица 31
Распределение больных по биологическим подтипам в группе с ОСО.
Биологические
О/С
подтипы
N
%
Люминальный А
220
48
Люминальный В
119
26
- HER2-позитивный
32
7
- HER2-негативный
87
19
Трижды-негативный
106
23
HER2-позитивный
12
3
Всего
457
100,0
Показатели общей выживаемости при HER 2 neu (-) закономерно
оказались выше, чем при HER 2 neu (+), составив: 81,9 %
и 71,5 %
соответственно (p=0,00062) (рис.32,33), в то время как достоверных отличий
в показателях безрецидивной выживаемости не выявлено (p=0,93651)
(рис.31).
82
Рис.32 Общая выживаемость больных РМЖ в группе с ОСО в зависимости от HER2neu –
статуса, (p=0,00062).
Рис.33 Безрецидивная выживаемость больных РМЖ в группе с ОСО в зависимости от
HER2neu – статуса, (p=0,93651).
При
анализе
зарегистрировано
показатели
результатов
достоверное
выживаемости.
влияние
Наибольшая
органосохраняющего
биологических
частота
лечения
подтипов
местных
на
рецидивов
зарегистрирована при трижды-негативном подтипе (9,3%), в то время как при
люминальных формах (А и В) она равнялась 1,8% и 5,9% соответственно
(рис. 35). Показатели 10-летней общей выживаемости также коррелировали с
биологическими подтипами. Наиболее высокие показатели отмечены при
83
люминальной А форме (98%), наиболее низкие – при трижды- негативном
раке (64%, р=0,012) (рис.34).
Рис.34 Общая выживаемость больных РМЖ в группе с ОСО в зависимости от
молекулярного подтипа опухоли, (p=0,012) (анализ показателей 10-летней общей
выживаемости: 98 % в группе с люминальным А подтипом (всего 220 больных), в группе
с люминальным В подтипом (всего 119 больных: 83% HER2neu отр – 87 больных, 77%
HER2neu пол (3+) – 32 больных), 64% в группе с трижды-негативным подтипом (всего 106
больных), 83% в группе с Erb-B2 сверхэкспрессирующим подтипом (всего 12 больных).
Рис. 35 Безрецидивная выживаемость больных РМЖ в группе с ОСО в зависимости от
молекулярного подтипа опухоли, (p=0,10163) (анализ показателей 10-летней общей
выживаемости).
84
Отмечено достоверное влияние биологического подтипа на сроки
выявления отдаленных метастазов. Медиана времени до развития рецидива
оказалась максимальной при люминальном А и люминальном В HER2
негативном подтипах (39 мес. и 52 мес. соответственно) и минимальной при
HER2-сверхэксперссирующием,
люминальном
В
HER2-позитивном
и
трижды-негативном подтипах (20 мес, 26 мес и 26 мес соответственно).
Изучение влияния адъювантного лечения на показатели общей и
безрецидивной выживаемости.
При изучении ближайших и отдаленных результатов лечения после
органосохраняющих операций немалый интерес представляет влияние
адъювантных (послеоперационных) методов лечения на исход заболевания.
В работе оценено влияние схемы адъювантной химиотерапии на локальный
контроль. Отмечено явное улучшение результатов лечения при переходе от
схемы CMF к антрациклин и таксан-содержащим режимам терапии.
Показатели безрецидивной выживаемости увеличились с 76,5% до 91,5%
(р=0,0086) (рис.36).
Рис. 36 Безрецидивная выживаемость больных РМЖ в группе с ОСО в зависимости вида
адъювантной ХТ, (р=0,0086) (анализ показателей 10-летней общей выживаемости).
Послеоперационная лучевая терапия была проведена у 626 (70%)
пациентов. 482 (77%) больных получили ЛТ в суммарной очаговой дозе 50
85
Гр, 144 пациента (23%) получили ЛТ в СОД более 50 Гр из-за
дополнительного облучения «ложа» опухоли (boost). В группе больных,
получавших лучевую терапию, 10-летняя безрецидивная выживаемость
равнялась 89%, в то время как в группе без лучевой терапии – 83% (р=0,039)
(рис.37).
При дальнейшем
наблюдении
(более
10
лет)
показатели
безрецидивной выживаемости постепенно выравниваются. На общую
выживаемость лучевая терапия не повлияла (87% и 84% соответственно,
р>0,05) (рис.38). При анализе влияния факторов риска на прогноз
заболевания выявлено, что наибольший эффект лучевая терапия оказала в
группе больных моложе 50 лет, а также при ширине резекции более 1 см.
Рис.37 Безрецидивная выживаемость больных РМЖ в группе с ОСО в зависимости от
того, получали они адъювантную лучевую терапию или нет, (р=0,039) (анализ показателей
10-летней безрецидивной выживаемости: 89% в группе с ЛТ (всего 626 больных), против
83 % в группе, без ЛТ (всего 268 больных).
86
Рис.38 Общая выживаемость больных РМЖ в группе с ОСО в зависимости от того,
получали они адъювантную лучевую терапию или нет, (р>0,05) (анализ показателей 10летней общей выживаемости: 87% в группе с ЛТ (всего 626 больных), против 84 % в
группе, без ЛТ (всего 268 больных).
Как указано выше при сравнении результатов лечения в зависимости от
объема операции отмечено уменьшение частоты местных рецидивов при
проведении лучевой терапии после сохранного лечения.
При этом не
выявлено достоверных отличий в показателях безерецидивной выживаемости
при
различных
объемах
операции.
Однако
при
отсутствии
послеоперационной лучевой терапии безрецидивная выживаемость пос ле
сохранных операции оказалась достоверно ниже, чем после мастэкмий (83%
и 96,1% соответственно, р=0,012) (рис.39).
87
Рис. 39 Безрецидивная выживаемость больных РМЖ в зависимости от вида оперативного
лечения, p = 0,01206.
Кроме того, нами оценены характеристики больных с рецидивом
РМЖ после лучевой терапии. Выявлено, что более половины этих больных
(51,5%) подвергались экономным операциям с шириной резекции не более 10
мм. Кроме того, рецидивы преобладали у женщин репродуктивного возраста,
а также при ЭР-негативных и HER2-негативных опухолях. При анализе
уровня рецидивирования в соответствии с биологическим подтипом
наиболее часто рецидивы зарегистрированы при трижды-негативном РМЖ
(6,25%), несколько реже при Люминальном В (5,5%) и Люминальном А
подтипах (2,5%).
Из
590 больных, у которых был определен, положительный
гормональный статус опухоли, послеоперационная гормональная терапия
была проведена 515 больным. В группе больных, получавших гормональную
терапию, 10-летняя безрецидивная выживаемость равнялась 91%, в то время
как в группе без гормональной терапии – 88% (р=0,10186) (рис.37). На
общую выживаемость гормональная терапия не повлияла (89% и 87%
соответственно, р>0,05) (рис.40). При анализе влияния факторов риска на
прогноз заболевания выявлено, что наибольший эффект гормонотерапия
88
терапия оказала в группе больных моложе 50 лет, а также при ширине
резекции менее 1 см. Кроме того отмечена тенденция к уменьшению частоты
рецидивов в группе больных с обширным внутрипротоковым компонентом.
Рис.40 Безрецидивная выживаемость больных РМЖ в группе с ОСО (ЭР и/или ПР +
опухоли, всего 590 больных) в зависимости от того, получали они адъювантную
гормональную терапию или нет, (р=0,10186).
Рис.41 Общая выживаемость больных РМЖ в группе с ОСО (ЭР и/или ПР + опухоли,
всего 590 больных) в зависимости от того, получали они адъювантную гормональную
терапию или нет, (p = 0,41079).
89
Глава 5
Неоадъювантное лечение больных с ОСО.
В целом ряде рандомизированных исследований уже доказана
эффективность неоадъювантного (предоперационного) лечения, которое
позволяет
не
только
неоперабельных
формах
органосохраняющим
увеличить
РМЖ,
операциям
операбельность
но
при
и
расширить
при
первично
показания
местно-распространенных,
к
но
операбельных формах РМЖ.
В нашем исследовании 63 (7%) больным из 894 было проведено
неоадъювантное системное лечение. В большинстве случаев это были
больные с местно-распространенной формой рака молочной железы (T2-4N13M0) – 52 человека (83%) (табл.32).
Таблица 32.
Распределение больных с неоадъювантной системной терапией по
стадиям заболевания.
Стадия
ОСО
заболевания
N
%
0
0
0
I
3
4,5
IIa
8
13
IIb
17
27
IIIa
25
40
IIIb
10
15,5
всего
63
100,0
В табл. 33, 34 отражены виды неоадъювантного лечения. Оценка
клинической
эффективности
неоадъювантного
90
лечения
на
предоперационном этапе производилась на основании данных пальпации и
лучевых методов диагностики (МГ, УЗИ, КТ,МРТ).
Таблица 33.
Виды неоадъювантного лечения.
Вид лечения
ОСО
Всего 63 (7%) больных
N
%
Неоадъювантная 55
87,5
химиотерапия
Неоадъювантная 8
12,5
гормонотерапия
Неоадъювантная 3
ХТ
+
4,7
лучевая
терапия
Таблица 34.
Виды неоадъювантной химиотерапии.
О/С
N – 55 больных
%
CMF
1
1,8
FAC
25
46,5
TAC
21
37,5
Таксаны в монорежиме
8
14,2
В табл. 35 и 36 отражена частота объективных клинических ответов на
проведение неоадъювантного системного лечения (рис.39).
91
Таблица 35.
Частота объективных клинических ответов после неоадъювантной
химиотерапии.
Результат
О/С
N - 55
%
Полный клинический регресс
17
31
Частичная ремиссия
34
62
Стабилизация
4
7
Прогрессирование
0
0
Таблица 36.
Частота объективных клинических ответов после неоадъювантной
гормонотерапии.
Результат
О/С
Всего 8 больных
%
Полный клинический регресс
0
0
Частичная ремиссия
7
87,5
Стабилизация
1
12,5
Прогрессирование
0
0
Отмечается тенденция к большей эффективности и улучшения
результатов общей и безрецидивной выживаемости таксан-содержащих схем
по отношению к антрациклиновым (рис.42), однако данные различия не
92
достигают статистической достоверности в связи с небольшим количеством
больных в каждой группе (рис. 43,44).
Рис.42 Общая выживаемость больных РМЖ в группе с ОСО после неоадъювантной
химиотерапии в зависимости от объективного клинического ответа (всего 55 больных) (p=
0,72422) (анализ показателей 10-летней общей выживаемости).
Рис.43 Общая выживаемость больных РМЖ в группе с ОСО после неоадъювантной
химиотерапии в зависимости от вида ХТ (p = 0,84682) (анализ показателей 10-летней
общей выживаемости: 88% в группе с таксансодержащей ХТ (всего 29 больных), против
81 % в группе с антрациклинсодержащей ХТ (всего 25 больных).
93
Рис.44
Безрецидивная выживаемость больных РМЖ в
группе с ОСО
после
неоадъювантной химиотерапии в зависимости от вида ХТ (p = 0,98765) (анализ
показателей 10-летней безрецидивной выживаемости: 96,2 % в группе с таксансодержащей ХТ (всего 29 больных), против 73,2 % в группе с антрациклинсодержащей
ХТ (всего 25 больных).
Важнейшим критерием эффективности неоадъювантного лечения
является достижение полного патоморфологического регресса (5-я степень
регресса по Miller-Payne). Среди 55 больных, получивших неоадъювантную
химиотерапию, полного патоморфологического регресса удалось достичь в
17 случаях (табл.37), таким образом, частота полного патоморфологического
регресса (pCR) равняется 31 % безотносительно подтипа заболевания.
Таблица 37.
Вид ХТ
О/С
N – 55
%
больных
pCR
–
17
%
случаев
CMF
1
1,8
0
0
FAC
25
45,5
8
47
Tаксансодержащие
29
52,7
9
53
схемы
94
У 40 (73%) из 55 больных был определен биологический подтип
опухоли: антрациклин-содержащие схемы у 18 больных, таксан-содержащие
у 22 больных. Из 40 больных полный патоморфологический регресс был у 14
(35%) больных, у 26 (65%) больных был частичный патоморфологический
регресс (рис.45-46). Наиболее чувствительным к действию неоадъювантной
химиотерапии оказался трижды – негативный биологический подтип
опухоли: из 19 больных у 9 (47%) больных удалось достичь полного
патоморфологического регресса и у 10 (53%) больных патоморфологический
регресс
был
3-4
ст.
по
Miller-Payne.
У
2
больных
с
HER2-
сверхэкспрессирующим подтипом опухоли полный патоморфологический
регресс был у 1 (50%) больной, у второй больной был частичный
патоморфологический регресс (50%).
Рис.45 Безрецидивная выживаемость больных РМЖ в зависимости от степени
патоморфологического регресса, p = 0,19.
95
Рис.46
Общая
выживаемость
больных
РМЖ
в
зависимости
от
степени
патоморфологического регресса, p = 0,066 (анализ показателей 10-летней безрецидивной
выживаемости: 100 % в группе с полный патоморф. регрессом, против 76 % в группе, с
неполным патоморф. регрессом.
Семь больных в адъювантном режиме получали таргетную терапию
трастузумабом до года: 4 больных с люминальном-В HER2-положительном
РМЖ в комбинации сначала с химиотерапией, затем – гормонотерапией и 3
больных
с
HER2-сверхэкспрессирующим
РМЖ
в
комбинации
с
химиотерапией .
Рис.47 Общая выживаемость больных РМЖ в зависимости от того, получали больные с
люминальном-В
HER2-положительным
и
96
с
HER2-сверхэкспрессирующим
РМЖ
Герцептин или нет, p =0,80791 (анализ показателей 5-летней общей выживаемости: 82 %
в группе с Герцептином, против 72 % в группе, без Герцептина.
Показатель 5-летней общей выживаемости больных, получавших в схеме
адъювантной химиотерапии терапии таргетную (анти-HER2) терапию
оказались выше, чем у пациентов, получавших одну химиотерапию. Однако
результаты оказались не достоверными из-за малого числа больных,
получавших Герцептин (рис.47).
Таким образом, системное лечение позволяет не только улучшить
показатели отдаленной выживаемости, но и снизить риск местного рецидива.
Особенно это касается больных с неблагоприятными прогностическими
факторами:
молодой
возраст,
сверэкспрессирующий и т.д.
агрессивное
лечение,
трижды-негативный
рак,
HER2-
Данные пациенты получали максимально
включающее
таргетную терапию и лучевую терапию.
97
химиотерапию+гормонотерапию,
Глава 6.
Обсуждение результатов.
Основным
методом
лечения
РМЖ
является
хирургическое
вмешательство, золотым стандартом которого считается мастэктомия,
обеспечивающая оптимальный местный контроль. Однако последние
десятилетия отмечена тенденция к увеличению числа органосохраняющих
операций, которые выполняются не только при непальпируемых (или
минимальных), но и условно операбельных формах РМЖ. Такие тенденции
связаны
с
широким
внедрением
маммографического
скрининга,
современных методов лучевой диагностики, популяризацией программ
самообследования и применением эффективных методов системной терапии
в неоадъювантном режиме. В ряде рандомизированных исследований, как
указано в обзоре литературы, не выявлено достоверного ухудшения
показателей общей выживаемости при уменьшении объема оперативного
вмешательства при РМЖ, однако зарегистрировано явное нарастание
частоты местно-регионарных рецидивов.
Такие результаты послужили
толчком к поиску факторов, влияющих на риск развития рецидива после
органосохраняющего лечения. В настоящее время предложено множество
таких факторов, однако их прогностическая значимость широко варьирует в
различных исследованиях и различных популяциях. Пока не предложено
методологии, позволяющей достоверно предсказать риск развития рецидива
после органосохраняющего лечения.
В данном исследовании мы оценили прогностическую значимость ряда
факторов,
потенциально
влияющих
на
отдаленные
результаты
органосохраняющего лечения РМЖ. Помимо традиционных факторов
проанализирована прогностическая ценность биологических подтипов. Для
удобства исследования сформированы три условных группы факторов риска:
клинико-морфологическая, молекулярно-биологическая и лечебная.
На первом этапе работы необходимо было подтвердить безопасность
уменьшения объема операции в отношении общей выживаемости больных.
98
Проанализированы отдаленные результаты лечения 1078 больных, которые
подвергались
органосохраняющей
операции
(894)
или
радикальной
мастэктомии с сохранением обеих грудных мышц. Больные были равномерно
распределены в две группы по возрастным и клинико-морфологическим
характеристикам. В исследуемых группах не обнаружено достоверных
отличий в показателях 5-летней общей выживаемости (96,2% и 96,1%
соответственно).
Эти
результаты
соответствуют
данным
крупных
рандомизированных исследований NSABP B-06, EORTC 10801, а также
данным мета-анализа EBCTCG.
В представленных исследованиях зарегистрирована либо тенденция,
либо
достоверное
увеличение
частоты
местно-регионарного
рецидивирования после органосохраняющих операций.
В нашей работе
также отмечена лишь тенденция к уменьшению показателей безрецидивной
выживаемости при сохранных операциях дополненных лучевой терапией по
сравнению с мастэктомией (87,8% и 96,1% соответственно). Однако в группе
больных не получавших лучевую терапию безрецидивная выживаемость
после сохранных операций оказалась достоверно ниже, чем в группе
больных, подвергшихся мастэктомии (85% и 96,1% соответственно, р=0,012).
Кроме того, на отдаленные результаты лечения влиял характер рецидива и
время
его
возникновения.
При
регистрации
рецидива
в
области
послеоперационного рубца 10-летняя общая выживаемость составила 88,7%,
а при местно-регионарном рецидиве ни один из больных не пережил 10летний срок. Наиболее часто рецидивы регистрировались в первые 2 года, а
также через 6-8 лет после лечения. Большинство исследователей полагает,
что в ранние сроки после лечения возникают истинные рецидивы. Однако в
настоящее время нет однозначного решения вопроса, касающегося причины
развития позднего рецидива. По-видимому, такая отсрочка появления
рецидива связана с эффектом адъювантного лечения, в частности с лучевой
терапией. Кроме того, возможно развитие второй опухоли «de novo», не
исключен поздний рост очагов при мультицентричном процессе. В нашем
99
исследовании
показатели
выживаемости
возникновения
рецидива.
При раннем
коррелировали
рецидиве
со
сроками
показатели
общей
выживаемости оказались значительно хуже, чем при позднем и составили
61% и 92% соответственно (р=0,046).
На следующем этапе работы нами проанализированы прогностическая
значимость факторов риска развития местно-регионарных рецидивов. Нами
оценено влияние репродуктивного статуса на риск возникновения рецидива.
При проведении однофакторного анализа выявлено достоверное уменьшение
показателей безрецидивной выживаемости у больных репродуктивного
периода по сравнению с менопаузальной группой (90,5%
соответственно,
р=0,0078).
Однако
и 85%
при мультивариантном анализе
прогностическая значимость репродуктивного статуса
снижалась. При
оценке влияния возраста выявлены достоверные отличия в показателях как
безрецидивной, так и общей выживаемости в двух возрастных группах:
моложе 40 лет и старше 40. Показатели безрецидивная выживаемости в
первой группе оказалась достоверно хуже, чем во второй и составили 75,2%
и 88,7% соответственно (p<0,05), а показатели общей выживаемости также в
первой группе оказалась хуже и равнялась 73,4% и 89,5% соответственно,
p<0,005.
Результаты мультивариантного анализа ряда исследований показали,
что
у больных старшей возрастной группы достоверно снижается
вероятность развития местного рецидива. Некоторые исследования, в
частности касающиеся лечения неинвазивных форм РМЖ, показали, что
молодой возраст является критерием риска рецидива. Однако в отношении
его
прогностической
значимости
при
лечении
инвазивных
форм
однозначного мнения нет. У молодых женщин чаще встречаются опухоли,
обладающие прогностически неблагоприятными характеристиками: высокая
степень злокачественности, HER2+, ЭР -, N+, лимфоваскулярная инвазия и
т.д.. Эти параметры вне зависимости от возраста могут ухудшать течение
заболевания.
100
Размер первичной опухоли является одним из прогностических
критериев риска местного рецидива. В ряде исследований обнаружена
достоверная корреляция
данного параметра с частотой рецидивов –
увеличение размера опухоли сопровождалось ростом риска развития
местного рецидива. Однако в нашем исследовании при оценке размера
опухоли не обнаружено существенного влияния параметра на безрецидивную
выживаемость, что наиболее вероятно было связано с эффектом лучевой
терапии. В большей степени размер первичной опухоли достоверно влиял на
общую выживаемость.
При выполнении органосохраняющих операций важное значение
придается ширине резекции, т.е. расстоянию от края резекции до опухоли.
Согласно
заключению
неблагоприятным
экспертов
прогностическим
Сан-Галлен
фактором
2013
при
единственным
выполнении
органосохраняющего лечения является наличие опухолевых клеток в
окрашенном крае резекции, а не ширина резекции. Тем не менее в
исследовании Kathleen C. и других работах зарегистрировано практически
трехкратное
снижение
частоты
выявления
местных рецидивов
при
увеличении ширины резекции от 1 мм до 2 мм. В результате ряд авторов
считает, что оптимальная ширина резекции должна быть не менее 2 мм.
Нами также
выявлено влияние ширины резекции на частоту местного
рецидивирования. При анализе данного параметра обнаружены достоверные
отличия в показателях безрецидивной выживаемости при ширине резекции
менее 10 мм и более 10 мм (80,5% и 90,8% соответственно, p<0,05), однако
влияния данного показателя на общую выживаемость не обнаружено. С
шириной резекции тесно связан другой прогностический фактор – статус
краев резекции. При позитивном крае, т.е. при наличии опухолевых клеток в
окрашенном крае, частота местных рецидивов по данным литературы может
достигать 10-20%. В настоящее время статус краев резекции является одним
из важных прогностических признаков. Однако на точность определения
состояния краев резекции влияет ряд методологических факторов: тип
101
сохранной операции (единым блоком или множественными фрагментами),
метод исследования краев, скрупулѐзность морфологического исследования
и т.д. При выполнении сохранной операции желательно знать объективный
статус краев резекции, так как при позитивном крае может меняться тактика
лечения. В ряде исследований выявлен явный рост частоты местных
рецидивов как при позитивных, так и неизвестных краях. В нашем
исследовании позитивные края выявлены лишь у 5% больных, подвергшихся
органосохраняющим операциям. Оценить влияние данного фактора на риск
местного рецидивирования мы не смогли, так как все больные с
множественными фокусами опухолевых клеток в крае резекции подвергались
повторной резекции, а пациентки с единичным фокусом – лучевой терапии.
В целом частота выявления позитивного края в нашем исследовании в 1,5-2
раза ниже, чем в зарубежных исследованиях, что по-видимому связано с
выполнением в большинстве случаев сохранных операций с шириной
резекции 10 мм и более.
При оценке влияния локализации первичного очага на риск рецидива
выявлено достоверное уменьшение показателей 10-летней безрецидивной
выживаемости при центральной локализации опухоли (70,6%, р=0,032) по
сравнению с внутренней и наружной локализациях (88,7% и 88,4%
соответственно). Возможно, у части больных такие отличия связаны с
преимущественно меньшим объемом органосохраняющих операций при
центральной локализации опухоли.
Вероятность развития рецидива возрастает в несколько раз при
выявлении при трепан-биопсии или в послеоперационном препарате
элементов внутрипротокового рака, который при наличии инвазивного рака
интерпретируется как обширный внутрипротоковый компонент (EIC). В
нашем исследовании наличие EIC привело практически к 4-кратному
увеличению частоты рецидивирования (EIC+ 21,4%, EIC – 5,15%). Наиболее
часто рецидивы регистрировались при комедо и солидном типе EIC. Кроме
того, у всех больных, подвергшихся повторным операциям по поводу
102
повторного
рецидива
(5)
опухоли
были
EIC-позитивными.
При
сопоставлении клинических и морфологических данных выявлено, что у
больных с рентгенологическими признаками микрокальцинации в 87%
случаев регистрируется обширный внутрипротоковый компонент. Сама по
себе микрокальцинация не ухудшает отдаленные результаты лечения, однако
при сочетании данного признака с EIC риск рецидива возрастает. Учитывая
высокий риск рецидива при EIC – позитивных опухолях, при выборе объема
оперативного
вмешательства
необходимо
учитывать
характер
микрокальцинации.
Выявлено влияние морфологической структуры первичной опухоли на
риск рецидива. Отмечена тенденция к увеличению частоты выявления
рецидивов при сохранных операциях при дольковом раке по сравнению с
протоковым (неклассифицируемым) раком (9% и 4,5% соответственно).
Такой результат обусловлен отсутствием при минимальных формах
долькового рака четких клинических и рентгенологических данных о степени
местного распространения опухоли.
Нами оценено влияние биологических характеристик на отдаленные
результаты органосохраняющего лечения РМЖ. В настоящее время
выделяют
пять
основных
биологических
подтипов
РМЖ,
которые
отличаются по течению, прогнозу и ответу на системное лечение. В
большинстве работ особое внимание уделяется эффективности системного
лечения и общей выживаемости при различных подтипах РМЖ. В нашей
работе мы оценили их влияние на вероятность развития местного рецидива.
На основании иммуногистохимических данных об уровнях экспрессии HER2,
ЭР/ПР и данных о степени гистологической злокачественности больные
подвергшиеся
сохранным операциям распределены
на
5
подтипов.
Наибольшая частота местных рецидивов зарегистрирована при триждынегативном подтипе -9,3%, несколько ниже при люминальном В подтипе 5,9% и минимальное число рецидивов выявлено при люминальном А
подтипе – 1,8%. В большей степени биологические подтипы влияли на
103
показатели общей выживаемости, которые оказались закономерно лучше при
люминальном А подтипе (98%) и значительно ниже при трижды-негативном
(64%, р=0,012).
Практически все больные после органосохраняющих операций для
профилактики рецидива подвергались адъювантному лечению. Мы оценили
эффективность схемы CMF, а также широко рекомендованных в настоящее
время
антрациклин
и
таксан-содержащих
режимов
химиотерапии.
Безрецидивная выживаемость оказалась достоверно лучше при включение в
схему лечения антрациклиновых антибиотиков и/или таксанов по сравнению
со схемой CMF (91,6% и 76,5% соответственно, р=0,0086). Часть больных
(7%) с условно операбельными опухолями подвергалась неоадъювантному
лечению. Выявлена тенденция к улучшению показателей безрецидивной
выживаемости при терапии таксан-содержащими схемами по сравнению с
антрациклин-содержащими схемами. У всех больных была оценена степень
лекарственного
патоморфоза.
Наилучший
эффект
получен
при
неоадъювантной химиотерапии в группе больных с трижды-негативным
РМЖ и HER2-позитивном. При люминальных формах полный патоморфоз
не зарегистрирован.
Больным
с
ЭР/ПР-позитивными
опухолями
проводилась
эндокринотерапия (в том числе как компонент комбинированного лечения).
Выявлена лишь тенденция к увеличению безрецидивной выживаемости в
группе больных подвергавшихся гормонотерапии. Наибольший эффект был
достигнут в группах больных моложе 40 лет, при ширине края резекции
менее 1 см, а также при наличии обширного внутрипротокового компонента.
Хороший эффект в группе моложе 40 лет по-видимому обусловлен более
частым сочетанием эндокринотерапии с химиотерапией, которая реже
проводилась у больных в постменопаузальном периоде.
Одним из важных компонентов консервативного лечения больных
раком молочной железы является лучевая терапия. В многочисленных
исследованиях доказано, что послеоперационная лучевая терапия улучшает
104
показатели безрецидивной выживаемости. РМЖ является гетерогенным
заболеванием, что объясняет различную чувствительность опухолей к тем
или иным видам лечения, в том числе к лучевой терапии. Есть группа
больных, у которых лучевая терапия после сохранного лечения приводит к
существенному снижению риска рецидива, но есть больные у которых
эффективность такого лечения не столь очевидна. Однако в настоящее время
не определены те благоприятные признаки, которые позволили бы отказаться
от проведения лучевой терапии.
В нашем исследовании большинство
больных получали в послеоперационном периоде дистанционную лучевую
терапию. Выявлено достоверное увеличение безрецидивной выживаемости у
данной группы больных по сравнению с больными, не получавшими такое
лечение (89%
и 83%
соответственно, р=0,039).
Наиболее высокая
эффективность лучевой терапии зарегистрирована в группе пациенток
моложе 40 лет, а также при ширине резекции менее 10 мм.
В результате исследования выявлен ряд факторов, в той или иной мере
влияющих на риск развития местного рецидива после органосохраняющего
лечения. Сочетание неблагоприятных факторов практически в два раза
увеличивает вероятность рецидива по сравнению с благоприятными
факторами прогноза. На основании оценки риска по каждому из факторов
разработана
бальная
система
расчета риска
развития
риска
после
органосохраняющего лечения. В данну систему включено 7 факторов: 6 из
них в нашем исследовании статистически значимо влияли на возникновение
местно-регионарного рецидива (возраст, центральная локализация первичной
опухоли в молочной железе, наличие обширного внутрипротокового
компонента, молекулярный тип опухоли, недостаточная ширина рецекции,
проведение послеоперационной лучевой терапии), один фактор, который мы
также включили в нашу таблицу в нашем исследовании не значимо повлиял
на риск возникновения рецидива (края резекции), но по данным литературы
он имеет важное прогностическое значение (табл.38).
105
Таблица 38
Фактор риска
1. Возраст больной
Баллы
Баллы
До 40 лет
2
Более 40 лет
1
Центральная
2
Наружная/
1
(р<0,05)
2. Локализация
первичной опухоли
внутренняя
(р<0,05)
3. Внутрипротоковый
Есть
2
Нет
1
<2 см
2
2 см и более
1
Опухолевые
2
Чистые
1
2
ЛюминальныйА
1
2
Проводилась
1
компонент
(р<0,001)
4. Ширина резекции
(р<0,001)
5. Края резекции
(р=0,63)
клетки в краях
резекции
6. Биологический
Все остальные
подтип опухоли
(р<0,001)
7. Послеоперационная Не проводилась
лучевая терапия
(р<0,05)
На основании подсчета количества баллов по всем факторам риска
можно будет определить относится больная к группе высокого риска местно регионарного рецидива или нет. Так, если сумма факторов риска от 7-10
баллов, то у пациентки сведен к минимому риск возникновения местнорегионарного рецидива, если сумма баллов от 11 до 14 баллов, то риск
значительно возрастает.
572 (64%) больных из 894 имели от 7 до 10 баллов, у 30
(5,3%)
развился местно-регионарный рецидив, 322 (36%) больных имели от 11 до
106
14 баллов, у 33 (10,5%) больных развился местно-регионарный рецидив
(рис.47).
Рис.47 Безрецидивная выживаемость больных РМЖ в зависимости от количества баллов,
p = 0,00059 (анализ показателей 10-летней безрецидивной выживаемости: 90,1 % в группе
с 7-10 баллов, против 82 % в группе, с 11-14 баллами.
Нами получены данные о тенденции к увеличению риска развития
местно-регионарного
рецидива
при
наличии
хотя
бы
одного
их
неблагоприятных факторов и значительное увеличение риска при сочетании
таких факторов. Определение прогноза заболевания на основании бальной
оценки
риска
позволит
корректировать
тактику
лечения
больных,
подвергшихся сохранному лечению, а также позволил сформировать группу
пациентов нуждающихся в более тщательном динамическом наблюдении.
Представленные результаты являются предварительными, т.к. получены на
основании оценки ретроспективных и проспективных данных. В дальнейшем
необходимо проспективное исследование на отдельной группе больных с
целью более точного формирования групп риска.
107
Выводы.
1. При ранних стадиях РМЖ (I-IIА) объем хирургического вмешательства
(радикальная мастэктомия или органосохраняющая операция + ЛТ)
существенно не влияет на показатели 10-летней общей выживаемости
(80,1% и 85 % соответственно, р˃ 0,05). Нет достоверных отличий и в
показателях 5-летней безрецидивной выживаемости (96,1% и 93,9%
соответственно р=0,41).
2. Отказ
от
послеоперационной
лучевой
терапии
после
органосохраняющих операций увеличивает риск местно-регионарного
рецидивирования и ухудшает показатели 10-летней безрецидивной
выживаемости (83% в группе органосохраняющего лечения без ЛТ
против 96,1% после мастэктомии, р=0.012).
3. Риск развития местного рецидива при органосохраняющей операции
возрастает при ширине резекции менее 1 см, наличии обширного
внутрипротокового компонента, трижды-негативном биологический
подтипе опухоли, отсутствии лучевой терапии и молодом возрасте
больных (моложе 40 лет). Частота местно-регионарных рецидивов при
сочетании
неблагоприятных
факторов
составляет
10,5%,
а
благоприятных -5,3%.
4. Молекулярный подтип РМЖ влияет на отдаленные результаты лечения
при органосохраняющих операциях. Наибольшая частота местных
рецидивов зарегистрирована при трижды-негативном подтипе – 9,3%,
минимальная при люминальном А подтипе – 1,8%.
5. Показатели общей выживаемости при неоадъювантном и адъювантном
лечении больных, подвергшихся сохранным операциям, схожи.
Неоадъювантное системное лечение позволяет увеличить процент
108
больных, которым можно выполнить органосохраняющую операцию
без ухудшения показателей общей и безрецидивной выживаемостей.
При неоадъювантном лечении отмечается тенденция к улучшению
показателей безрецидивной выживаемости при полном лекарственном
патоморфозе (pCR) по сравнению с частичным (100% и 76%
соответственно). Наибольшая частота pCR зарегистрирована при
трижды-негативном подтипе РМЖ (33%).
6. В группе больных, получавших послеоперационную лучевую терапию,
10-летняя безрецидивная выживаемость равнялась 89%, в то время как
в группе без лучевой терапии – 83% (р=0,039). При дальнейшем
наблюдении (более 10 лет) показатели безрецидивной выживаемости
постепенно выравниваются. На общую выживаемость лучевая терапия
не повлияла (87% и 84% соответственно, р>0,05). Лучевая терапия
наиболее эффективна в группе женщин моложе 40 лет, а также при
ширине резекции менее 1 см
7. Проведение адъювантной химиотерапии, включающей антрациклины и
таксаны у больных с органосохранными операциями достоверно
улучшает показатели 10-летней безрецидивной выживаемости по
сравнению со схемой
CMF
(91,5%
против
76,5%, р<0,05).
Адъювантная гормонотерапия приводит к достоверному снижению
частоты местно-регионарных рецидивов в группе женщин моложе 40
лет, при ширине резекции менее 1 см, а также при наличии обширного
внутрипротокового компонента.
109
Практические рекомендации.
Для решения вопроса об объеме операции при раке молочной железы
необходимо определить факторы, влияющие на риск рецидива. На
предоперационном этапе можно оценить возраст, биологический подтип,
клинический статус регионарных лимфатических узлов, комбинацию
внутрипротокового компонента и микрокальцинатов, клинический ответ
(если
проводилось
неоадъювантное
лечение).
При
сочетании
неблагоприятных факторов может быть рекомендовано более широкое
иссечение опухоли или выполнение мастэктомии.
В послеоперационном периоде помимо вышеперечисленных факторов
можно оценить статус краев резекции, ширину резекции, степень лечебного
патоморфоза, статус регионарных лимфатических узлов. При сочетании
неблагоприятных факторов может быть предложена повторная операция
(сохранная или мастэктомия) и/или дополнительное облучение ложа опухоли
(boost).
110
Приложение 1
Алгоритм адъювантного лечения после органосохраняющей операции.
Оценка факторов риска
7-10 баллов
11-14 баллов
Наблюдение
При
Лучевая терапия
невозможности
Лучевая
выполнения
терапия + boost
мастэктомия
111
ЛТ
-
Приложение 2
Алгоритм предоперационной оценки.
Предоперационная оценка.
1. Стадия заболевания
2. Биологический подтип по результатам трепан-биопсии
3. Оценка клинического регресса после неоадъювантного лечения
4. Оценка
мультифокальности/мультицентричности,
микрокальцинатов по данным МГ и/или УЗИ
5. Оценка соотношения размера МЖ и опухоли
6. Оценка возможности проведения ЛТ после операции
Мастэктомия
Органосохраняющая
операция
1. Размер опухолевого узла – более 2 см
2. Статус регионарных л/узлов – N+
3. Люминальный В (HER2neu – пол),
трижды-негативный подтип опухоли,
HER2neu
–
сверхэкспрессирующий
биологический подтип опухоли
4. Неполный
патоморфологический
регресс опухоли после неоадъюватного
лечения
5. Мультицентричность
6. Обширные
микрокальцинаты
по
данным МГ
7. Сочетание инвазивного протокового
112
рака и рака in situ
1. Размер опухолевого узла – 1-2 см
2. Статус регионарных л/узлов – N0
3. Люминальный
А
или
Люминальный В (HER2neu – отр)
биологический подтип опухоли
4. Полный
регресс
патоморфологический
опухоли
после
неоадъюватного лечения
Список используемой литературы.
1.
Волченко Н. Н. Морфологические факторы прогноза при раке
молочной железы: Автореф. дис. . доктора мед. наук / Н. Н. Волченко. М.,
1998. - 23 с.
2.
Зикиряходжаев А.Д., Летягин В.П., Зикиряходжаев Д.З., Сангинов
Д.Р. Значение маммографии в диагностике рака молочной железы у молодых
женщин. // Доклады Академии Наук Республики Таджикистан. – Душанбе,
2006. – 9 – 49 – С. 873-879.
3.
Имянитов Е.Н. Наследственный рак молочной железы // Практическая
онкология 2010. Т. 11. № 4. С. 258–64.
4.
Летягин В.П. Опухоли молочной железы (клиника, диагностика,
лечение, прогноз). Москва 2000.-С 263-266.
5.
Лукашина М. И., Глухова Е. И., Жукова Л. Г. с соавт. Экспрессия Her-
2/neu, Ki-67 и плоидность при раке молочной железы. II Архив патол. 2003. Том 65, №5.-С. 25-29.
6.
Мерабишвили В.М. Эпидемиология и выживаемость больных раком
молочной железы // Вопр. онкологии 2013. Т. 59. № 3. C. 314–19.
113
7.
Моисеенко ВМ,
Семиглазов ВФ, Тюляндин СА. Современное
лекарственное лечение местно-распротсраненного и метастатического рака
молочной железы.// СПб, «Грифон».- 1997.-254 с.
8.
Мусабаева Л.И., Жогина Ж.А., Лисин В.А, Слонимская Е.М.,
Дорошенко А.В. Интраоперационная электронная и дис- танционная гамматерапия в органосохраняющем лечении больных раком молочной железы.
Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2010; 55(5): 42-47.
9.
Портной С.М., Лактионов К.П., Барканов А.И.И др. Эффективность
органосохраняющих операций при раке молочной железы T1-2NM0.
Вопр.Онкологии. 1998.N4. С439-442.
10.
Семиглазов В. Ф. Хирургическое лечение ранних стадий рака
молочной железы / В. Ф. Семиглазов, В. В. Семиглазов, А. Е. Клецель и
соавт. // Неинвазивные и инвазивные опухоли молочной железы. СПб., 2006.
- С. 147.
11.
Семиглазов В.В. Клиническая характеристика и лечение неинвазивных
и минимальных инвазивных форм рака молочной железы.//
СПб.,
«Эскулап».-2004.-47 с.
12.
Семиглазов В.Ф. Новые подходы к лечению рака молочной железы. //
Вопросы онкологии. — 2013. — № 3. — С. 288–291.
13.
Семиглазов
В.Ф.,
Канаев
С.В.,
Пожарисский
К.М.
и
др.
Органосохраняющее лечение ранних стадий инвазивного рака молочной
железы (pT1-2NOMO). – Методические указания. СПб, 2001. – 13 c
14.
Семиглазов В.Ф., Манихас А.Г., Семиглазова Т.Ю., Бессонов А.А.,
Семиглазов В.В.. Неоадъювантная системная терапия рака молочной железы.
Руководство для врачей. СПб.: Аграф. 2012-112с.
15.
Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Дашян Г., Семиглазова Т., Манихас
А. Стратегия лечения рака молочной железы, основанная на выделении
биологических подтипов Врач, 2011.-N 12.-С.28-34.
114
16.
Семиглазов
В.Ф.,
Топузов
Э.Э.,
Бавли
Я.Л.
Неоадъювантная
химиотерапия в комплексном лечении рака молочной железы // Вопр.
онкологии. - 1992. - №.4. - С. 27-36.
17.
Слонимская Е.М., Мусабаева Л.И., Лисин В.А., Дорошенко А.В.
Результаты органосохраняющих операций с интраоперационной электронной
и дистанционной гамма-терапией у больных раком молочной T1-2NО-1MО
Онкохирургия 2012 № 4 стр 33-36
18.
Топузов Э.Э.: Пути оптимизации хирургического, комбинированного
лечения
рака
молочной
железы
и
реабилитации
больных
в
послеоперационном периоде.// Автореферат дисс. д-ра мед наук.- 2004.- 43 С.
19.
Чиссов В.И., Старински В.В.,
Петрова Г.В. (Злокачественные
новообразования в России в 2010 году, с.138, Москва 2012).
20.
Aas T, Geisler S, Eide GE et al.: Predictive value of tumor cell
proliferation in locally advanced breast cancer treated with neoadjuvant
chemotherapy.// Eur J Cancer .-2003.-39(4).-P. 438-446.
21.
Allred DC, Clark GM, Tandon AK et al.: Her-2/neu in node-negative
breast cancer:
prognostic significance of overexpression influenced by the
presence of in situ carcinoma.// J Clin Oncol.-1992.- 10.-P. 599-605.
22.
Amat S., 2002, Petit T, Wilt M, Velten M et al: Comparative value of
tumor grade, hormonal receptors, Ki-67, HER-2 and topoisomerase II alpha status
as predictive markers in breast cancer patients treated with neoadjuvant
anthracycline-based chemotherapy.// Eur J Cancer.-2004.- 40(2).-P. 205-211.
23.
Ananthakrishnan P., Balci F.L., Crowe J.P. Optimizing surgical margins in
breast conservation. // Int J Surg Oncol. — 2012. — Vol.2012. — Р. 585–670.
Epub 2012 Dec 9.
24.
Anders CK, Fan C, Parker JS, et al. Breast carcinomas arising at a young
age: unique biology or a surrogate for aggressive intrinsic subtypes?. J Clin
Oncol. 2011 ;29(1 ):e 18-e20
115
25.
Anderson SJ, Wapnir I, Dignam JJ, et al. Prognosis after ipsilateral breast
tumor recurrence and locoregional recurrences in patients treated by breastconserving therapy in five National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project
protocols of node-negative breast cancer .J Clin Oncol. 2009;27(15):2466-2473
26.
Anscher M, Jones P, Prosnitz L, et al.: Local failure and margin status in
early-stage breast carcinoma treated with conservation surgery and radiation
therapy. Ann Surg 1993; 218:22 – 28.
27.
Aristei C1, Leonardi C, Stracci F, Palumbo I, Luini A, Viale G, Cristallini
EG, Cavaliere A, Orecchia R. Risk factors for relapse after conservative treatment
in T1-T2 breast cancer with one to three positive axillary nodes: results of an
observational study. Ann Oncol. 2011 Apr;22(4):842-7.
28.
Arriagada R, Le ˆ MG, Rochard F, et al. Conservative treatment versus
mastectomy in early breast cancer: Patterns of failure with 15 years of follow-up
data. Institut Gustave- Roussy Breast Cancer Group. J Clin Oncol 1996;14:1558–
1564.
29.
Arvold ND, Taghian AG, Nicmierko A, et al. Age, breast cancer sub- type
approximation, and local recurrence after breast-conserving ther apy. J Clin Oncol
2001;29:3885-91.
30.
Aziz D, Rawlinson E, Narod SA, et al. The role of reexcision for positive
margins in optimizing local disease control after breastconserving surgery for
cancer. Breast J 2006; 12 (4): 331–7.
31.
Bani MR, Lux MP, Heusinger K, et al. Factors correlating with reexcision
after breast-conserving therapy. Eur J Surg Oncol 2009; 35:32-7.
32.
Bartelink H, Borger JH, van Dongen JA, Peterse JL. The impact of tumor
size and histology on local control after breast-conser- ving therapy.Radiother
Oncol 1988, 11, 297–303.
33.
Bartelink H, Horiot JC, Poortmans PM, Struikmans H, Van den Bogaert
W, Fourquet A, Jager JJ, Hoogenraad WJ, Oei SB, Wárlám-Rodenhuis CC, Pierart
M,Collette L. Impact of a higher radiation dose on local control and survival in
breast-conserving therapy of early breast cancer: 10-year results of the randomized
116
boost versus no boost EORTC 22881-10882 trial. J Clin Oncol. 2007 Aug
1;25(22):3259-65. Epub 2007 Jun 18.
34.
Bear HD, Anderson S, Brown A et al. The effect on tumor response of
adding sequential preoperative docetaxel to preoperative doxorubicin and
cyclophosphamide: Preliminary results from the National Surgical Adjuvant Breast
and Bowel Project protocol B-27. J Clin Oncol 2003; 21: 4165–74.
35.
Blichert-Toft M, Rose C, Anderson JA, et al. Danish ran- domized trial
comparing breast conservation therapy with mastectomy: Six years of life-table
analysis. Danish Breast Cancer Cooperative Group. J Natl Cancer Inst Monogr
1992;11:19–25.
36.
Borger J, Kemperman H, Hart A, et al. Risk factors in breast-conservation
therapy. J Clin Oncol 1994; 12:653-660.
37.
Bottini A, Berruti A, Brizzi MP et al.: Single agent epirubicin versus the
combination epirubicin plus tamoxifen as primary chemotherapy in breast cancer
patients. A single institution phase III trial.// Proc Am Soc Clin Oncol.-2003.- 22
(abstract 80).
38.
Buzdar AU, Valero V, Theriault RL et al.: Pathological complete response
to chemotherapy is related to hormone receptor status.// San Antonio Breast
Cancer Symposium.- 2003 ( abstract 302).
39.
Carey LA, Perou CM, Livasy CA, et al: Race, breast cancer subtypes and
survival in the Carolina breast cancer study. JAMA 295:2492-2502, 2006.
40.
Chagpar A, Yen T, Sahin A, et al.: Intraoperative margin assessment
reduces reexcision rates in patients with ductal carcinoma in situ treated with
breast-conserving surgery. Am J Surg 2003;186:371 – 377.
41.
Chang, J. Survival of patients with metastatic breast carcinoma: importance
of prognostic markers of the primary tumor / J. Chang, G. M. Clark, D. C. Allred et
al. // Cancer. 2003. - Vol. 97. - P. 545-553.
42.
Cheang MC, Voduc D, Bajdik C, et al: Basal- like breast cancer defined by
five biomarkers has superior prognostic value than triple-negative phenotype. Clin
Cancer Res 14:1368-1376, 2008.
117
43.
Chekmariova E.V., Sokolenko A.P., Buslov K.G., Iyevleva A.G., Ulibina
Y.M., Rozanov M.E., Mitiushkina N.V., Togo A.V., Matsko D.E., Voskresenskiy
D.A., Chagunava O.L., Devilee P., Cornelisse C., Semiglazov V.F., Imyanitov
E.N. CHEK2 1100delC mutation is frequent among Russian breast cancer patients.
Breast Cancer Res Treat, 2006, 100, 99-102.
44.
Chollet P, Amat S, Cure H et al: Prognostic significance of a complete
pathological response after induction chemotherapy in operable breast cancer.// Br
J Cancer.-2002.- 86(7).- P. 1041-1046.
45.
Clark R. M., Wilkinson R. H., Miceli P. N. et al. Breast cancer: experiences
with conservative therapy // Amer. J. Clinical Oncology-1987-Vol. 10.-P. 461-468.
46.
Clarke DH, Le MG, Sarrazin D, et al. Analysis of local-regional relapses in
patients with early breast cancers treated by excision and radiotherapy: experience
of the Institut Gustave-Roussy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1985; 11:137-145.
47.
Clarke M, Collins R, Darby S, et al.: Effects of radiotherapy and the
differences in the extent of surgery for early breast cancer on local recurrence and
15-year survival: An overview of the randomized trials. Lancet
2005;
366:2087 – 2106.
48.
Colleoni M, Rotmensz N, Peruzzotti G, et al: Minimal and small size
invasive breast cancer with no axillary lymph node involvement: The need for
tailored adjuvant therapies. Ann Oncol 15:1633- 1639, 2004.
49.
Courdi A, Doyen J, Gal J, Chamorey E. Local recurrence after breast cancer
affects specific survival differently according to patient age. Oncology. 2010;79(56):349—354
50.
Crowe Jr JP, Gordon NH, Hubay CA et al.: Estrogen receptor determination
and long term survival of patients with carcinoma of the breast.// Surg Gynecol
Obstet.- 1991.-173.-P. 273-278.
51.
Curran D, van Dongen JP, Aaronson NK, et al.: Quality of life of early-
stage breast cancer patients treated with radical mastectomy or breast-conserving
procedures: results of EORTC Trial 10801. The European Organization for
118
Research and Treatment of Cancer (EORTC), Breast Cancer Co-operative Group
(BCCG). Eur J Cancer 34 (3): 307-14, 1998
52.
Dalberg K, Mattsson A, Rutqvist LE, Johansson U, Riddez L, Sandelin K.
Breast conserving surgery for invasive breast cancer: risk factors for ipsilateral
breast tumor recurrences. Breast Can- cerResTreat1997,43,73–86.
53.
De la Rochefordiere A, Asselain B, Campana F, et al. Age as prognostic
factor in premenopausal breast carcinoma. Lancet 1993;341:1039–1042.
54.
Dent R, Trudeau M, Pritchard KI, et al: Triple- negative breast cancer:
Clinical features and pat- terns of recurrence. Clin Cancer Res 13:4429-4434, 2007
55.
Dillon M, Hill C, McDermott E, et al.: A pathologic assessment of adequate
margin status in breast-conserving therapy. Ann SurgOncol
56.
2006;13:333 – 339.
Dixon JM, Anderson TJ, Miller WR. Neoadjuvant endocrine therapy of
breast cancer: a surgical perspective. Eur J Cancer 2002;38:2214-21.
57.
Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Favorable and
unfavorable effects on long-term survival of radiotherapy for early breast cancer:
an overview of the randomized trials. // Lancet. 2000. №355(9217). Р. 1757-1770.
58.
Eiermann W, Paepke S, Appfelstaedt L, et al. Preoperative treatment of
postmenopausal breast cancer patients with letrozole: a randomized double-blind
multicenter study. Ann Oncol 2001; 12(11): 1505-6.
59.
Eirmann, W. European cooperative trial in operable breast cancer (ECTO) /
W. Eirmann, L. Gianni, V. Semiglazov et al. // Proc am soc clin oncol. 2003. - Vol.
22.-P. 37.
60.
Elkhuizen PH, Voogd AC, van den Broek LC, et al: Risk factors for local
recurrence after breast- conserving therapy for invasive carcinomas: A casecontrol study of histological factors and alterations in oncogene expression. Int J
RadiatOncolBiolPhys 45:73-83, 1999
61.
Evans D.G., Lalloo F., Hopwood P. et al. Surgical decisions made by 158
women with hereditary breast cancer aged <50 years // Eur. J. Surg. Oncol. 2005.
Vol. 31. P. 1112–1118.
119
62.
Faneyte JF, Schrama JG, Peterse JL et al.: Breast cancer response to
neoadjuvant chemotherapy: predictive markers and relation with outcome.// Br J
Cancer.- 2003.- 10.- 88(3).-P. 406-412.
63.
Fisher B, Anderson S, Bryant J, et al. Twenty-year follow-up of a
randomized trial comparing total mastectomy, lumpectomy, and lumpectomy plus
irradiation for the treatment of invasive breast cancer. N Engl J Med 2002, 347,
1233–1241.
64.
Fisher B, Anderson S, Redmond CK, et al. Reanalysis and Results after 12
years of follow-up in a randomized clinical trial comparing total mastectomy with
lumpectomy with or without irradiation in the treatment of breast cancer. N Engl J
Med 1995, 333, 1456–1461.
65.
Fisher B, Bryant J, Wolmark N et al.: Effect of preoperative chemotherapy
on the outcome of women with operable breast cancer.// J Clin Oncol.-1998.-16.P.2672-2685.
66.
Fisher ER, Sass R, Fisher B, Gregorio R, Brown R, Wickerham L.
Pathologic Findings from the National Surgical Adjuvant Breast Project (Procotol
6). Cancer 1986, 57, 1717–1724.
67.
Fisher, B. Lumpectomy for breast cancer: An update of the NSABP
experience / B. Fisher, C. Redmond // J natl cancer i. 1992. - Vol. 41. - P. 7 - 13.
68.
Fourquet A, Campana F, Zafrani B, et al. Prognostic factors of breast
recurrence in the conservative management of early breast cancer: a 25-year
follow-up. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989, 17, 719–725.
69.
Fowble B, Solin LJ, Schultz DJ, et al. Breast recurrence following
conservative surgery and radiation: patterns of failure, prognosis, and pathologic
findings from mastectomy specimens with implications for treatment. Int J Radiat
Oncol Biol Phys 1990;19:833–842.
70.
Fowble B., Solin L.J., Schultz D.J., Weiss M.C. Breast recurrence and
survival related to primary tumor location in patients undergoing conservative
surgery and radiation for early-stage breast cancer. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol.
Physiol. 1992;23:933-939.
120
71.
Fowble BL, Solin LJ, Schultz DJ, Goodman RL. Ten year results of
conservative surgery and irradiation for stage I and II breast cancer. Int J Radiat
Oncol Biol Phys 1991, 21, 269–277.
72.
Fredriksson I, Liljegren G, Arnesson L-G, et al. Time trends in the results of
breast conservation in 4694 women. Eur J Cancer 2001, 37, 1537–1544.
73.
Fredriksson I., Liljegren G., Palm-Sjovall M. et al. Risk factors for local
recurrence after breast-conserving surgery // Br. J. Surg. 2003. Vol. 90. P. 1093–
1102.
74.
Freedman G, Fowble B, Hanlon A, et al.: Patients with early stage invasive
cancer with close of positive margins treated with conservative surgery and
radiation have an increased risk of breast recurrence that is delayed by adjuvant
systemic therapy. Int J Radiat Onc Biol Phys 1999;44:1005 – 1015
75.
Gianni L. Neoadjuvant pertuzumab (P) and trastuzumab (H): Antitumor and
safety analysis of a randomized phase II study ('NeoSphere'). //Presented at the San
Antonio Breast Cancer Symposium. San Antonio: Texas, 8-12 December 2010.(Abstr. 1000).
76.
Grobmyer S., Cowner M., Growe J. Optimizing clinical management of
surgical margins in breast conserving therapy for breast cancer. // ASCO Education
Book. — 2013. — Р. 66–71.
77.
Gurdal S.O., Karanlik H., Cabioglu N. et al. Positive or close margins in
breast conserving surgery: Is re-excision always necessary? EJSO
.
2012; 38:
399-406
78. Haffty BG, Harrold E, Khan AJ, et al. Outcome of conservatively managed
early-onset breast cancer by BRCA1/2 status. Lancet 2002; 359:1471-1477.
79.
Haffty BG, Yang Q, Reiss M, et al: Locore- gional relapse and distant
metastasis in conserva- tively managed triple negative early-stage breast cancer. J
ClinOncol 24:5652-5657, 2006
80.
Hansen n., Morrow M. Breast disease //Medic. Clin. North Amer. 1998. -
Vol. 82, N2.-P. 203-222.
121
81.
Holland R,Veling S,Mravunac M, et al.: Histologic multifocality of Tis, T
1-2 breast carcinomas: Implications for clinical trials of breast conserving surgery.
Cancer
82.
1985; 56: 979
Holland, R. The presence of an extensive intraductal component following a
limited excision correlates with prominent residual disease in the remainder of the
breast / R. Holland, I. L. Connolly, R. Gelman // J clin oncol. 1990. - Vol. 8. - P.
113-118.
83.
Holmes D.R., Baum M., Joseph D. The TARGIT trial: targeted
intraoperative radiation therapy versus conventional postoperative whole-breast
radiotherapy after breast-conserving surgery for the management of early-stage
invasive breast cancer (a trial update) // Am. J. Surg. 2007. Vol. 194, № 4. P. 507–
510.
84.
Ignatiadis M, Bedard P, Haibe-Kains B, Singhl S, Loi S, Criscitiello C,
Desmedt C, Bontempi G, Piccart M, Sotiriou C. A meta-analysis of gene
expression profiling studies identifies clinically relevant oncogenic pathways in
basal-like breast cancer [abstract] Cancer Res. 2009. – Vol.69. – P.S106
85.
Jacobson J.A., Danforth D.N., Cowan K.H., et.al. Ten-year results of a
comparison of conservation with mastectomy in the treatmetnt of stage I and II
breast cancer. New England Journal of Medicine 332(14):907-911,1995.
86.
K. David Voduc et al: Breast Cancer Subtypes and Risk of Local and
regional relapse. JCO vol. 28 num. 10 p.1684-1691
87.
Kathleen C. Horst,1 Melanie C. Smitt,1 Don R. Goffinet,1 Robert W.
Carlson2 Predictors of Local Recurrence After Breast-Conservation Therapy
Clinical Breast Cancer, Vol. 5, No. 6, 425-438
88.
Koukourakis MI, Giatromanolaki A, Galazios G, et al: Molecular analysis of
local relapse in high- risk breast cancer patients: Can radiotherapy fractionation
and time factors make a difference? Br J Cancer 88:711-717, 2003.
89.
Kuerer HM, Newman LA, Smith TL et al: Clinical course of breast
cancer patients with complete pathologic primary tumor and axillary lymph node
122
response to doxorubicin-based neoadjuvant chemotherapy.// J Clin Oncol.-1999.17(2).-P. 441-444.
90.
Kurtz JM, Jacquemier J, Amalric R, et al. Risk factors for breast recurrence
in premenopausal and postmenopausal patients with ductal cancers treated by
conservation therapy. Cancer 1990, 65, 1867–1878.
91.
Kurtz, J. M. The prognostic significance of late local recurrences after
breast-conserving therapy / J. M. Kurtz, J. Spitalier, R. Amalric // Int j radiat oncol
biol phys.- 1990.-Vol. 18.-P. 87-93.
92.
Lagios M.D. Heterogeneity of ductal carcinoma in situ: Relationship of
grade and subtype analysis to local recurrence and risk of invasive
transformation//Cancer Letters. – 1995. – Vol. 90. – P. 97-102.
93.
Lagios, M. D. The concept and implications of multicentricity in breast
carcinoma / M. D. Lagios, P. R. Westdahl, M. R. Rose // Pathol ann. 1981. - Vol.
16.-P. 83-102.
94.
Landheer ML, Klinkenbijl JH, Pasker-de Jong PC, Wobbes T. Residual
disease after excision of non-palpable breast tumours: analysis of tumour
characteristics. Eur./ Surg Oncol 2004;30:824-8.
95.
Leong C, Boyages J, Javasinghe U, et al.: Effect of margins on ipsilateral
breast tumor recurrence after breast conservation therapy for lymph node negative
breast carcinoma. Cancer 2004; 100: 1823 – 1832.
96.
Lichter AS, Lippman ME, Danforth DN Jr, et al. Mastectomy versus breast-
conserving therapy in the treatment of stage I and II carcinoma of the breast: a
randomized trial at the National Cancer Institute. J Clin Oncol 1992, 10, 976–983.
97.
Litière S, Werutsky G, Fentiman IS, et al.: Breast conserving therapy versus
mastectomy for stage I-II breast cancer: 20 year follow-up of the EORTC 10801
phase 3 randomised trial. Lancet Oncol 13 (4): 412-9, 2012.
98.
Lowery AJ, Kell MR, Glynn RW, Kerin MJ, Sweeney KJ. Locoregional
recurrence after breast cancer surgery: a systematic review by receptor phenotype.
Breast Cancer Res Treat. 2012 Jun;133(3):831-41. doi: 10.1007/s10549-011-18916. Epub 2011 Dec 7.
123
99.
Mamounas E, Tang G, Bryant J: Association between the 21-gene
recurrence score assay (RS) and risk of locoregional failure in node-negative, ERpositive breast cancer: Results from NSABP B-14 and NSABP B-20. 28th Annual
San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, De- cember 8-11, 2005
(abstr 29).
100. Mamounas EP, Anderson SJ, Dignam JJ, et al.: Predictors of locoregional
recurrence after neoadjuvant chemotherapy: results from combined analysis of
National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-18 and B-27. J Clin Oncol
30 (32): 3960-6, 2012.
101. Mariani, L. Ten year results of a randomized trial comparing two
conservative treatment strategies for small size breast cancer / L. Mariani, B.
Salvadori, V. Veronesi et al. // Breast dis. 1999. - Vol. 10, № 1. - P. 94-95.
102. Mauriac L, Debled M, Durand M, Floquet A, Boulanger V, Dagada С
Neoadjuvant tamoxifen for hormone-sensitive non-metastatic breast carcinomas in
early postmenopausal women. Ann Oncol 2002; 13:293-8.
103. Millar EK, Graham PH, O’Toole SA, et al: Prediction of local recurrence,
distant metastases, and death after breast-conserving therapy in early- stage
invasive breast cancer using a five-biomarker panel. J ClinOncol 27:4701-4708,
2009.
104. Morrow M. Breast conservation and negative margins: how much is
enough? // Breast. 2009. — Vol. 3. — S. 84–86.
105. Mouridsen, H. T. Classical prognostic factors in node-negative breast
cancer: The DBCG experience / H. T. Mouridsen, J. Andersen, K. W. Andersen // J
natl cancer i.- 1992.-Vol. 11.-P. 163-166.
106.
Neilsen TO, Hsu FD, Jensen K, et al: Immunohistochemical and clinical
characterization of the basal-like subtype of invasive breast cancer. Clin Cancer
Res 10:5367-5374, 2004.
107.
Nguyen PL, Taghian AG, Katz MS, et al: Breast cancer subtype
approximated by estrogen receptor, progesterone receptor, and HER-2 is associated
124
with local and distant recurrence after breast- conserving therapy. J ClinOncol
26:2373-2378, 2008.
108. Nishimura R, Arima N. Clinical significance of proliferative activity
evaluated by MIB-1 in the treatment and postoperative follow-up of early breast
cancer [abstract] J Clin Oncol.2007. – Vol. 18S. – P.20154
109. Nixon A, Neuberg D, Hayes D, et al.: Relationship of patients age to
pathologic features of the tumor and prognosis for patients with stage I or II
breast cancer. J Clin Oncol1994;12:888 – 894.
110.
Obedian E, Haffty B: Negative margin status improves local control in
conservatively managed breast cancer patients. Cancer J Sci
Am
2000; 6:28 –
33.
111. Oldenburg R.A., MeijersHeijboer H., Cornelisse C.J., Devilee P. Genetic
susceptibility for breast cancer: how many more genes to be found? Crit Rev Oncol
Hematol, 2007, 63, 125-149.
112. Park C, Mitsumori M, Nixon A, et al.: Outcome at 8 years after breast
conserving surgery and radiation therapy for invasive breast cancer: Influence of
margin status and systemic therapy on local recurrence. J Clin Oncol 2000;
18:1668 – 1675.
113. Penault-Llorca F, Cayre A, Bouchet Mishellany F et al.: Induction
chemotherapy for breast carcinoma: predictive markers and relation with
outcome.// Int J Oncol.-2003.- 22 (6).-P. 1319-1325.
114. Perou CM, Sorlie T, Eisen MB, et al: Molecular portraits of human breast
tumors. Nature 406: 747-752, 2000.
115. Petit T, Wilt M, Velten M et al: Comparative value of tumor grade,
hormonal receptors, Ki-67, HER-2 and topoisomerase II alpha status as predictive
markers in breast cancer patients treated with neoadjuvant anthracycline-based
chemotherapy.// Eur J Cancer.-2004.- 40(2).-P. 205-211.
116. Pierce LJ, Strawderman M, Narod SA, et al. Effect of radiotherapy after
breast-conserving treatment in women with breast cancer and germline BRCA1/2
mutations. J Clin Oncol 2000; 18:3360-3369.
125
117. Poggi MM, Danforth DN, Sciuto LC, et al. Eighteen-year results in the
treatment of early breast carcinoma with mastectomy versus breast conservation
therapy: The National Cancer Institute Randomized Trial. Cancer 2003; 98:697–
702.
118. Portmans P, Aznar M, Bartelink H. Quality indicators for breast cancer:
revisiting historical evidence in the context of technology changes. Semin Radiat
Oncol. 2012;22( 1 ):29-39 .
119. Rakha EA, Reis-Filho JS, Ellis IO: Basal-like breast cancer: A critical
review. J ClinOncol 26: 2568-2581, 2008.
120. Rastogi P, Andcrson SJ, Bear HD, et al. Preoperative chemotherapy: updates
of National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocols В-18 and B-27.
/ Clin Oncol. 2008. vol.26.-pp.778-785.
121. Recht A, Connolly JL, Schnitt SJ, et al. The effect of young age on tumor
recurrence in the treated breast after con- servative surgery and radiotherapy. Int J
Radiat Oncol Biol Phys 1988;14:3–10.
122. Recht A., Gray R., Davidson N.E., et al. Locoregional failure 10 years after
mastectomy and adjuvant chemotherapy with or without tamoxifen without
irradiation: experience of Eastern Cooperative Oncology Group. // J Cln Oncol.
1999. №17(6). P. 1689-1700.
123. Reitsamer R., Sedlmayer F., Kopp M. et al. Concepts and techniques of
intraoperative radiotherapy (IORT) for breast cancer // Breast Cancer. 2008. Vol.
15, № 1. P. 40–46.
124.
Sacchini V., Beal K., Goldberg J. et al. Study of quadrant highdose
intraoperative radiation therapy for early-stage breast cancer // Br. J. Surg. 2008.
Vol. 95, № 9. P. 1105–1110.
125. Sataloff
DM, Mason BA, Prestipino AJ et al: Pathologic response to
induction chemotherapy in locally advanced carcinoma of the breast: a determinant
of outcome.// J Am Coll Surg.-1995.- 180(3).-P. 297-306б.
126
126. Schnitt S. J., Connolly J. L., Harris V. R. et al. Pathologic predictors of early
local recurrence in stage I and II breast cancer treated by primary radiation therapy
// Cancer.-1984.-Vol. 53.- P. 1049-1057
127. Semiglazov V.F., Semiglazov V.V., Neoadjuvant systemic therapy in breast
cancer. Charter 1. In book. Neoadjuvant chemotherapy – current appeications in
clinical
practice.
Ed.
Oliver
F.
Bathe.
In
Tech.
Croatia.-2012.-
www.intechopen.com. p. 1-22
128. Semiglazov V.F., Topuzov E.E., Bavli Y.L. et al: Primary (neoadjuvant)
chemotherapy and radiotherapy compared with primary radiotherapy alone in stage
IIb-IIIa breast cancer. //Ann Oncol .-1994.-5.-P. 591-595.
129. Silverstein M.J., Lagios M.D., Craig P.H., et al: The Van Nuys Prognostic
Index for ductal carcinoma in situ // Breast J.-1996.-Vol. 2.-P. 38-40.
130. Singletary S.E. Surgical margins in patients with early-stage breast cancer
treated with breast conservation therapy. Am J Surg. 2002; 184:383–393.
131. Siponen E.T., Vaalavirta L., Joensuu H. et al. Ipsilateral breast recurrence
after breast conserving surgery in patients with small (≤ 2cm) breast cancer treated
with modern adjuvant therapies. // Eur J Surg Oncol. — 2011. — Vol. 37. — Р.
25–31.
132. Slamon DJ, Clark GM, Wong SG et al.: Human breast cancer: correlation of
relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene.// Science.1987.- 235 P. 177-182.
133. Slotman B.J., Meyer O.W.M., Njo K.H., Karim A.B.M.F. Importance of
timing of radiotherapy in breast conserving treatment for early stage breast cancer//
Radiother Oncol. – 1994. – Vol. 30. – P. 206.
134. Smitt M.C., Nowels K.W., Zdeblick M.J. et al. The importance of the
lumpectomy surgical margin status in long-term results of breast conservation. —
Cancer. — 1995. — Vol. 76. — Р. 259–267.
135.
Sorlie T, Perou CM, Tibshirani R, et al: Gene expression patterns of
breast carcinomas distin- guish tumor subclasses with clinical implications.
ProcNatlAcadSci U S A 98:10869-10874, 2001.
127
136. Stotter A, Atkinson EN, Fairston BA, et al. Survival following locoregional
recurrence after breast conservation therapy for cancer. Ann Surg 1990;212:166–
172.
137. Sun JM, Han W, Kim DW et al. Clinical relevance of Her-2 expression in
node-negative breast cancer patients. Proc Am Soc Clin Oncol 2004; 23: (abstract
598)
138. Tanis E, van de Velde CJ, Bartelink H, van de Vijver MJ, Putter H, van der
Hage JA. Locoregional recurrence after breast-conserving therapy remains an
independent prognostic factor even after an event free interval of 10 years in early
stage breast cancer. Eur J Cancer. 2012;48( 12): 1751-1756
139. Turner BC, Harrold E, Matloff E, et al. BRCA1/BRCA2 germline mutations
in locally recurrent breast cancer patients after lumpectomy and radiation therapy:
implications for breast-conserving management in patients with BRCA1/BRCA2
mutations. J Clin Oncol 1999; 17:3017-3024.
140.
Untch M, Kahlert S, Moebus V et al.: Negative steroid receptors are a
good predictor for response to preoperative chemotherapy in breast cancer (BC) –
results of a randomized trial.// Proc Am Soc Oncol.-2003.- 22 (abstract 35).
141. van der Hage JA, van der Velde, Julien JP et al: Preoperative chemotherapy
in primary operable breast cancer : Results from the European Organization for
Research and Treatment of Cancer trial 10902. //J Clin Oncol.-2001.- 19.-P.42244237.
142. van der Sangen MJ, van de Wiel FM, Poortmans PM, et al. Are breast
conservation and mastectomy equally effective in the treatment of young women
with early breast cancer? Long-term results of a population-based cohort of 1,451
patients aged <40 years. Breast Cancer Res Treat. 2011; 127(1 ):207-215
143. van der Sangen MJ, van de Wiel FM, Poortmans PM, et al. Prognosis
following local reccurence after breast conserving treatment in young women with
early breast cancer EJSCO 2013. – vol.39 – p 892-898
144. van Dongen JA, Voogd AC, Fentiman IS, et al.: Long-term results of a
randomized trial comparing breast-conserving therapy with mastectomy: European
128
Organization for Research and Treatment of Cancer 10801 trial. J Natl Cancer Inst
92 (14): 1143-50, 2000.
145. van’t Veer LJ, Dai H, van de Vijver MJ, et al: Gene expression profiling
predicts clinical outcome of breast cancer. Nature 415:530-536, 2002].
146. Veronesi U, Cascinelli N, Mariani L, et al. Twenty-year fol- low-up of a
randomized study comparing breast-conserving surgery with radical mastectomy
for early breast cancer. N Engl J Med 2002;347:1227–1232
147. Veronesi U, Marubini E, Del Vecchio M, et al. Localrecurrences and distant
metastases after conservative breast cancer treatments: partly independent events. J
Natl Cancer Inst 1995, 87, 19–27. 38.
148. Veronesi U, Volterani F, Luini A, et al.: Quadrantectomy versus
lumpectomy for small size breast cancer. Eur J Cancer 1990;26: 671 – 673
149. Veronesi U., Banfi A., Del Vecio M. et al. Comparison of Halsted
mastectomy with guadrantectomy, axillary dissection and radiotherapy in early
breast cancer: long -term results // Eur. J. Cancer Clin. Oncol.-1986.-Vol. 22.-P.
1985-1089
150. VeronesiU, MarubiniE, DelVecchioM, et al. Localrecurrences and distant
metastases after conservative breast cancer treat- ments: partly independent events.
J Natl Cancer Inst 1995, 87, 19–27.
151.
Vicini FA, Eberlein TJ, Connolly JL, et al. The optimal extent of re-
section for patients with stages 1 or II breast cancer treated with conservative
surgery and radiotherapy. Ann Surg 1991;214:200-5.
152. Voogd AC, Peterse J, Crommelin M, et al.: Histologic determinants for
different types of local recurrence after breast- conserving therapy of invasive
breast cancer. Dutch Study Group on local recurrence after breast conservation
(BORST). Eur J Cancer1999; 35:1828 – 1837.
153. Wazer D, Jabro G, Ruthazer R, et al.: Extent of margins positivity as a
predictor for local recurrence after breast conserving irradiation.
Invest 1999;7:11 – 117.
129
Radiat Oncol
154. Wazer DE, Schmidt-Ullrich RK, Ruthazer R, et al. Factors determining
outcome for breast-conserving irradiation with margin-directed dose escalation to
the tumor bed. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 40:851-858.
155. Wolmark N, Wang J, Mamounas E et al: Preoperative chemotherapy in
patients with operable breast cancer: Nine year results from National Surgical
Breast and Bowel Project B-18.// J Natl cancer Inst Monogr .-2001.-30.-P. 96-102.
156. Zellars RC, Hilsenbeck SG, Clark GM, et al: Prognostic value of p53 for
local failure in mastectomy-treated breast cancer patients. J ClinOncol 18:19061913, 2000.
130