На правах рукописи - Российский государственный медицинский

На правах рукописи
ЛУКНА НИНА НИКОЛАЕВНА
ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ И ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ
ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПЛАЦЕНТАРНОГО α1- МИКРОГЛОБУЛИНА
(ПАМГ) У БЕРЕМЕННЫХ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ И ИХ
НОВОРОЖДЕННЫХ
14.00.01 – акушерство и гинекология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2006
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего
профессионального образования «Российский Государственный Медицинский
Университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному
развитию»
Научный руководитель
доктор медицинских наук, профессор
О.В.МАКАРОВ
Научный консультант
доктор биологических наук, доцент
М.Н.БОЛТОВСКАЯ
Официальные оппоненты
доктор медицинских наук, профессор
Р.И. ШАЛИНА
доктор медицинских наук, профессор
С.Г. ЦАХИЛОВА
Ведущее учреждение
Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и
гинекологии (МОНИИАГ) МЗ РФ
Защита состоится «22» января 2007 г. в 14.00 часов на заседании
диссертационного совета К 208.072.02 при Российском Государственном
Медицинском Университете (117997, г. Москва,
ул. Островитянова, 1).
С диссертацией можно ознакомиться в
Государственного Медицинского Университета
библиотеке
Российского
Автореферат разослан «___»________2006 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета
кандидат медицинских наук, доцент
Л.В. САПЕЛКИНА
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ. Рост заболеваемости сахарным диабетом и
наметившаяся тенденция к его «омоложению» сделали особо актуальной
проблему ведения беременности и родов у больных диабетом женщин и
выхаживания их новорожденных детей.
Частота выраженных нарушений развития плода при СД матери
приближается к 100%. Они приводят к высокой перинатальной смертности,
в ряде регионов России достигающей до 40%. Серьезной проблемой
является заболеваемость новорожденных и детей первых лет жизни,
матери которых во время беременности болели СД.
Особую проблему представляют своевременное выявление женщин с
гестационным сахарным диабетом (ГСД), разработка эффективного
скрининга путем выделения и обследования групп повышенного риска.
Хотя
для
гестационного
диабета
характерно
нерезкое
нарушение
углеводного обмена, тем не менее, даже незначительная гипергликемия
может
негативно
отразиться
на
состоянии
здоровья
плода
и
новорожденного.
Плацента человека в процессе беременности секретирует различные
биологически активные вещества в кровоток матери. Определение уровня
протеинов, гормонов и стероидов широко используется для диагностики
патологических отклонений при беременности. Одним из маркеров
материнской части плаценты является плацентарный α1- микроглобулин
ПАМГ, (синонимы РР12, α1- РЕG, ЕР-14) – основной секреторный белок
дифференцированных
децидуальных
клеток,
впервые
идентифицированный в 1977г. Д.Д. Петруниным и соавторами. Долгое
время ПАМГ изучали как специфический белок, функции которого
ограничены женской репродуктивной системой. Интерес к исследованию
ПАМГ возрос в последнее десятилетие, когда было показано, что он
является одним из 6 белков, связывающих инсулиноподобные факторы
4
роста (ИФР-1 и II). В настоящее время ПАМГ отводится две основные
роли в нормальной физиологии человека. Как «эндокринный фактор»,
вырабатываемый печенью, он регулирует биоактивность ИФР. Как
аутокринно-паракринный фактор ПАМГ играет важнейшую роль в
репродуктивной системе женщины, в частности в процессах, связанных с
овуляцией, имплантацией и развитием плода.
Возможность количественного определения ПАМГ открывает новые
подходы к оценке состояния фетоплацентарного комплекса, а уровень
ПАМГ в сыворотке крови беременной может быть клинически значимым
биохимическим маркером неблагополучного развития плода.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.
Целью настоящего исследования явилось
оценка клинической
значимости определения ПАМГ в крови беременных с сахарным диабетом
1 типа, гестационным сахарным диабетом
и их потомства для
прогнозирования и диагностики акушерских осложнений и перинатальной
патологии.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Определить
сывороточные
уровни
ПАМГ
физиологической
беременности у здоровых женщин в динамике и их потомства.

Определить сывороточный уровень ПАМГ у беременных с СД 1 типа и
у беременных с гестационным сахарным диабетом (ГСД) и их потомства в
динамике.

Изучить особенности гормонального профиля фетоплацентарного
комплекса с учетом сывороточного уровня ПАМГ у беременных
исследуемых групп.

Выявить диагностическое и прогностическое значение показателей
ПАМГ в сыворотке пуповинной крови новорожденных при перинатальной
патологии.
5

Разработать критерии оценки эффективности лечения плацентарной
недостаточности у беременных с сахарным диабетом с учетом показателей
ПАМГ в сыворотке крови.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА.
Впервые в акушерской практике проведено изучение сывороточных
показателей ПАМГ у беременных с сахарным диабетом (СД 1 типа и ГСД)
и их потомства, установлено диагностическое и прогностическое значение
количественного определения ПАМГ для выявления, как акушерских
осложнений, так и перинатальной патологии. Полученные результаты
работы существенно расширяют представления о возможности развития
плацентарной недостаточности у беременных с СД 1 типа и ГСД.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.
Проведенные исследования позволили на основании полученных
критериев
выработать
профилактике и
эффективные
и
своевременные
меры
по
коррекции выявленных нарушений в системе «мать-
плацента-плод» при сахарном диабете, которые, в свою очередь,
способствуют снижению акушерских осложнений у этого контингента
женщин, а также снижению перинатальных потерь.
ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.
1.
Высокий уровень ПАМГ выявляется в 2 раза чаще у беременных с
инсулинопотребным ГСД, чем у беременных с СД 1 типа и с
неинсулинопотребным ГСД.
2.
Низкий уровень ПАМГ в пуповинной крови у потомства беременных
с СД является маркером диабетической фетопатии и осложненного течения
неонатального периода, особенно у новорожденных от матерей с
инсулинопотребным ГСД. Определение ПАМГ при рождении у потомства
больных СД матерей позволит уточнить, как тяжесть ДФ, так и выявить
группу максимального риска по перинатальным осложнениям, провести их
своевременную профилактику.
6
3.
Имеется достоверная зависимость между тяжелыми формами гестоза
и повышением уровня ПАМГ у беременных с различными формами СД.
4.
Скрининговое определение уровня ПАМГ в сыворотке крови у
беременных с ГСД с 24-й недели беременности является прогностическим
тестом развития хронической гипоксии плода и диабетической фетопатии.
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.
Разработанные объективные критерии степени риска перинатальных
повреждений (осложнений) у потомства больных СД 1 типа и ГСД
матерей, требующих проведения своевременной профилактики и терапии
акушерских осложнений, используются в работе специализированного по
сахарному диабету родильного отделения ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.
Диссертационная работа апробирована на совместной научнопрактической
конференции
гинекологии
лечебного
сотрудников
кафедры
факультета,
акушерства
лаборатории
и
клеточной
иммунопатологии и биотехнологии ГУНИИ Морфологии человека РАМН,
врачей акушерского отделения Городской клинической больницы №1
им. Н.И. Пирогова Департамента здравоохранения г. Москвы.
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ.
Диссертационная работа изложена на 160 страницах машинописного
текста и состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических
рекомендаций и указателя литературы. В работе использовано 14 таблиц,
9 рисунков. Указатель используемой литературы включает 168 источников,
из них 42 отечественных и 126 зарубежных.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. Для выполнения
поставленных задач обследовано в динамике 130 беременных. Основную
группу
составили
100
беременных
с
сахарным
новорожденные: из них 60 беременных, больных
диабетом
и
их
сахарным диабетом
7
1 типа (СД 1 типа) различной степени тяжести, длительностью заболевания
от 1 до 25 лет и 40 беременных с гестационным сахарным диабетом (ГСД).
В контрольную группу были включены 30 беременных с физиологическим
течением беременности и 30 новорожденных от пациенток контрольной
группы.
60 беременных с СД 1 типа были разделены на 2 подгруппы по
степени тяжести и компенсации заболевания. 40 беременных с ГСД
разделены на 2 подгруппы в зависимости от необходимости терапии
инсулином. Наблюдение и взятие крови для количественного определения
уровня ПАМГ проводили в 1-ом, 2-ом, 3-ем триместрах беременности (812 нед., 24-26 нед., 36-40 нед. соответственно) и у всех новорожденных
при рождении.
Всем беременным с СД 1 типа и инсулинопотребным ГСД проведена
«интенсифицированная»
инсулинотерапия
высокоочищенными
генноинженерными инсулинами человека («Актрапид НМ», «Протафан
НМ», Nova Nordisk, Дания; «Humulin R», «Humulin NPН», Lilly, Франция).
Дозы вводимого инсулина рассчитывали по триместрам беременности в
зависимости от массы тела женщины: в 1-ом триместре - 0,6-0,7 ЕД на кг
веса, во 2-ом триместре - 0,8-0,9 ЕД на кг веса, в 3-ем триместре - 0,9-1,2
ЕД на кг веса.
В группе обследованных беременных с сахарным диабетом 1 типа
отягощенная наследственность по СД выявлена у 18(30,0%) женщин, а
также у 15(37,5%) беременных с диагностированным ГСД. Сосудистые
осложнения различной степени тяжести имелись у 29(48,3%) пациенток.
Из вредных привычек отмечалось курение до беременности и во время
беременности у 6(10,0%) женщин. Обучение в «Школе диабета» до
наступления беременности проходили 34(56,6%) больных.
Сопутствующая экстрагенитальная патология была обнаружена у 57
(95,0%) пациенток. Неблагоприятное течение беременности отмечено у 58
8
(96,7%) женщин (угроза прерывания, токсикозы первой половины
беременности, анемия, гестоз и др.).
В исследуемой группе беременных с СД 1 типа произошло 37(61,6%)
своевременных родов, преимущественно, путем операции кесарева сечения
– 28(75,7%), через естественные родовые пути – 9(24,3%), и 23(38,3%)
преждевременных родов в сроки от 31 недель до 36 недель, включительно,
в основном, путем операции кесарева сечения – 21(91,4%) и 2(8,6%) –
через естественные родовые пути. Все дети родились живыми.
В родах в 10(47,6%) случаях встречались различные осложнения
такие, как преждевременное излитие околоплодных вод – 2(20,0%),
аномалии родовой деятельности – 5(50,0%), острая гипоксия плода –
2(20,0%), предлежание плаценты – 1(10,0%).
По массе тела и гестационному возрасту (ГВ) дети распределены
следующим образом: 37(61,7%) новорожденных при ГВ от 37 до 40 недель
имели массу тела от 2626 до 4550г (средняя масса тела 3464±50г), из них
2(5,4%) массу тела более 4000г и 6(16,2%) – менее 3000г; 18(30,0%)
новорожденных родились при ГВ 34 - 36 недель имели массу тела от 2180г
до 4560г (средняя масса тела 3095±95г), из них 2(11,1%) с массой более
4000г; и 5(8,3%) детей имели ГВ 31 - 33 недели и массу тела от 1530г до
2350г (средняя масса тела 1826± 110г). У 46 (76,7%) отмечались признаки
диабетической фетопатии различной степени выраженности.
При рождении состояние оценено, как тяжелое у 10(16,6%) детей,
средней тяжести – у 17(28,3%), удовлетворительное – у 33 (55,0%)
новорожденных.
В раннем неонатальном периоде тяжесть состояния новорожденных
была обусловлена, как отдельными синдромами дезадаптации, так и их
сочетаниями.
Всем детям проведена комплексная посиндромная терапия в условиях
специализированного родильного дома. Все новорожденные, родившиеся в
тяжелом состоянии, в раннем неонатальном периоде, нуждались в
9
длительной интенсивной терапии, включавшей искусственную вентиляцию
легких
(ИВЛ),
инфузионную,
антибактериальную
терапию,
поддерживающую и заместительную терапию глюкокортикоидными
гормонами.
В
исследуемой
группе
женщин
с
ГСД
родоразрешение,
преимущественно, путем операции кесарева сечения – 29(72,5%), как при
доношенной беременности – 19(67,8%), так и при преждевременных родах
(от 34 до 36 недель) – 10(83,3%). Через естественные родовые пути
проведено 11(27,5%) родов, из них 9(32,2%) своевременных и 2(16,7%)
преждевременных.
В 13(32,5%) случаях встречались такие осложнения в родах, как
преждевременное излитие вод – 3(23,2%), слабость родовой деятельности –
7(53,8%), острая гипоксия плода – 2(15,3%), преждевременная отслойка
низко расположенной плаценты – 1(7,7%).
При своевременных родах (ГВ от 37 до 40 недель) родилось 10(35,7%)
детей с массой более 4000г и 2(7,1%) с массой менее 3000г, в среднем,
масса новорожденных составила 3550±770г. При преждевременных родах
(34 – 36 недель) масса новорожденных в среднем составила 3360±580г,
причем, 2(16,7%) с массой более 4000г и 4(33,3%) с массой менее 3000г. У
32(80,0%) отмечались признаки диабетической фетопатии.
фетопатии.
При рождении состояние оценено, как тяжелое у 10(25,0%) детей,
средней тяжести – у 10(25,0%), удовлетворительное – у 20 (50,0%)
новорожденных.
Среди
беременных
контрольной
группы
отягощенности
в
наследственности по сахарному диабету не выявлено.
Все беременные родоразрешены в сроки 39-40 недель, 25 (83,3%) – без
осложнений через естественные родовые пути, 5 (16,7%) – путем операции
кесарева сечения по акушерским показаниям (узкий таз, рубец на матке,
аномалии родовой деятельности).
10
Все дети родились в удовлетворительном состоянии с оценкой по
шкале Апгар 7-9 баллов, с массой тела 3398±121г. К груди новорожденные
были приложены на 1-2 сутки, ранний неонатальный период протекал без
осложнений.
Обследование беременных проводили по общепринятой методике:
-
изучали общий, акушерский и диабетический анамнез;
-
проводили общее и специальное акушерское обследование;
-
исследовали клинический анализ крови, общий анализ мочи, анализы
мочи по Зимницкому и Нечипоренко, определяли суточную протеинурию,
биохимический анализ крови, кровь на реакцию Вассермана и антитела к
ВИЧ и HCV, HBS-Ag, определяли группу крови и резус принадлежность,
гемостазиограмму; исследовали мазки из влагалища на микрофлору и
степень
чистоты,
чувствительность
посев
к
содержимого
антибиотикам,
цервикального
исследование
канала
на
на
наличие
урогенитальной инфекции, ЭКГ матери;
-
проводили неоднократное консультирование обследуемых беременных
эндокринологом, офтальмологом, терапевтом, невропатологом;
-
ежедневно проводили исследования гликемического профиля (у
беременных с СД 1типа 8 раз в сутки, у беременных с ГСД 4 раза в сутки, а
у беременных, находящихся на инсулинотерапии – 8 раз в сутки). Чаще
всего использовали приборы домашнего пользования One Touch Basic и
Profile (Johnson and Johnson, США) и Glucotrend I и II (Roche, Швейцария),
в
отдельных
случаях
Глюкохром
М
(ГосНИИ
Биологического
приборостроения, Россия);
-
1 раз в два месяца определяли уровень гликированного гемоглобина
(HbA1c) методом ингибиции латексной агглютинации с помощью
лабораторного анализатора DCA 2000 («Bayer», Германия);
-
у беременных контрольной группы в сроки 24-26 недель беременности
проводи ГТТ с 75г глюкозы ортотолуидиновым методом на анализаторе
глюкозы «Hemo Cue» (Швеция);
11
-
эхографические акушерские исследования проводили с помощью
конвексного двухчастотного датчика 13,5 и 5 МГц на аппарате AU 4 "Idea"
(Esaote S.p.A., Италия), работающего в реальном масштабе времени.
Наряду
с
этим
проводили
доплерографическое
исследование
с
использованием цветового доплеровского картирования;
-
кардиотокографию (КТГ) проводили на фетальном мониторе серии
Sonicaid,
модификации
TeamCare
фирмы
"Oxford
Instrument"
(Великобритания) и в родах на аппарате «Hewlett Packard, (США)»;
-
после рождения проводили осмотр новорожденных с целью
установления доношенности, степени зрелости, наличия диабетической
фетопатии и степени ее выраженности;
-
неврологический статус оценивали синдромологически в соответствии
с классификацией, предложенной сотрудниками «Отдела клинической
неврологии Московского научно-исследовательского института педиатрии
и детской хирургии МЗ РФ»;
-
у новорожденных гликемия определяли через 2 часа и через 6 часов
после рождения,
в 1-2-ые сутки жизни и далее по показаниям на
анализаторе глюкозы «Hemo Cue» (Швеция);
-
по показаниям проводили определение кислотно-щелочного состояния
(КЩС) крови, уровня гемоглобина и гематокрита, электролитного состава
сыворотки крови, биохимические исследования сыворотки крови с целью
определения уровня билирубина и его фракций, общего белка, мочевины;
-
определение эстриола, плацентарного лактогена, прогестерона в
сыворотке крови беременных осуществляли методами ИФА и РИА с
использованием стандартных наборов (в динамике беременности);
-
гистологическое исследование плаценты;
-
ПАМГ определяли в сыворотке крови у беременных всех обследуемых
групп (контрольная и основная) в динамике беременности (12 -14, 24-28,
36-40 недель) и в сыворотке пуповинной крови у их потомства при
рождении
методом
твердофазного
иммуноферментного
анализа
в
12
лаборатории клеточной иммунопатологии и биотехнологии ГУНИИ
Морфологии человека РАМН.
СТАТИСТИЧЕСКАЯ ОБРАБОТКА ИССЛЕДОВАНИЯ.
Полученные в процессе исследования данные обработаны и сведены в
таблицы.
В ряде случаев необходимо было выяснить, есть ли различие по
изучаемому признаку между отдельными группами больных. С этой целью
определяли достоверность различия между средними по tф – критерию
Стьюдента. Дополнительную статистическую обработку количественных
результатов проводили с использованием программы SPSS/PC
на
компьютере Pentium 400.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.
Причины,
способствующие
формированию
перинатальных
повреждений у потомства больных СД матерей многофакторны, но при
этом их условно можно разделить на материнские, плацентарные и
плодовые.
Нами проведен анализ показателей углеводного обмена у больных СД
1 типа, ГСД и здоровых беременных в динамике беременности.
Анализируя показатели углеводного обмена у здоровых и больных СД и
ГСД женщин, нами выявлено: в течение беременности уровни гликемии
натощак, среднесуточной гликемии и гликированного гемоглобина,
находятся в пределах нормальных значений (ГН 3,3-5,5 ммоль/л, СГ – 6,5
ммоль/л, HbA1c - до 6,5%) как у здоровых, так и у беременных с ГСД
неинсулинопотребным. Однако, следует отметить, что у здоровых
беременных ко II и III триместрам уровень ГН повышается (р<0,05), по
сравнению с первым триместром, что связано с большей выработкой
контринсулярных гормонов (например, таких как плацентарный лактоген,
кортизол) к концу беременности.
Содержание HbA1c не зависит от срока беременности у женщин всех
исследуемых групп. У беременных с СД 1 типа независимо от тяжести
13
течения и степени компенсации уровень ГН, СГ и HbA1c достоверно не
зависит (р>0,05) от срока беременности. У беременных с ГСД, независимо
от потребности в инсулине, показатели ГН, СГ и HbA1c достоверно не
зависят от срока беременности.
Нами проведен анализ показателей ПАМГ у беременных контрольной
и основных групп.
При
физиологическом
развитии
беременности
происходит
постепенное повышение концентрации ПАМГ в сыворотке крови (с
«пиком» во втором триместре) вплоть до конца беременности (рис.1).
Рисунок 1. Сравнительный анализ ПАМГ у беременных с СД 1 типа и
здоровых беременных.
45
40
35
нг/мл
30
25
20
15
10
5
0
8-12 нед.
23-25 нед.
37-40 нед.
Срок беременности
Беременные с СД 1 типа средней тяжести n=30 (23,1%)
Беременные с СД 1 типа тяжелого течения n=30 (23,1%)
Здоровые беременные n=30 (23%)
При анализе показателей ПАМГ у беременных с СД 1 типа средней
тяжести по сравнению с контрольной группой во все сроки беременности
статистически не отличаясь от нормальных показателей, хотя имеет место
14
тенденция к увеличению значения ПАМГ в 23-25 недель на 5нг\мл
(р>0,05), а в 37-40 недель - на 12 нг/мл (р>0,05).
Таким образом, видно, что ПАМГ во всех группах с СД 1 типа в
первом триместре беременности не выходит за пределы нормальных
показателей. Однако имеет место тенденция к повышению уровня
значений ПАМГ.
Анализируя полученные результаты, очевидно, что ПАМГ в группе с
СД 1 типа тяжелого течения в 23-25 нед. беременности превышают норму,
но достоверно (р>0,05) не отличаются от показателей здоровой группы, и
лишь в 37-40 недель ПАМГ имеет статистически достоверную разницу,
превышая показатели на 50% в здоровой группе (р<0,05).
Таким образом, можно сделать вывод, что степень компенсации
заболевания, наличие и тяжесть сосудистых осложнений влияют на
нарушение функции плаценты и определяют высокий уровень ПАМГ в
сыворотке крови у беременных с СД 1 типа тяжелого течения.
У беременных с неинсулинопотребным ГСД показатели ПАМГ в
динамике беременности достоверно не отличаются от показателей
здоровой группы (рис.2).
Однако, у беременных с инсулинопотребным ГСД показатели ПАМГ
в 23-25 недель беременности (44,53±10,01нг/мл) практически в 2 раза
превышают показатели контрольной группы (27,08±0,11нг/мл) (р<0,05), а в
сроке 37-40 недель уровень ПАМГ (72,33±7,04 нг/мл) в 3 раза больше
нормы (26,28±6,01нг/мл) (р<0,05).
У женщин с инсулинопотребным ГСД отмечается также достоверное
увеличение среднего уровня ПАМГ в динамике беременности на 50%
(р<0,05).
15
Рисунок 2. Сравнительный анализ ПАМГ у беременных с ГСД и
здоровых беременных.
80
70
60
нг/мл
50
40
30
20
10
0
23-25 нед.
37-40 нед.
Срок беременности
Беременные с неинсулинопотребным ГСД n=20 (15,4%)
Беременные с инсулинопотребным ГСД n=20 (15,4%)
Здоровые беременные n=30 (23%)
Исходя из полученных данных, становится очевидным, что ПАМГ
является белком, связывающим инсулиноподобные факторы роста,
которые играют значительную роль в метаболизме глюкозы у больных с
СД 1 типа, а также у беременных с инсулинопотребным ГСД.
Тяжесть перинатальных повреждений плода при диабете матери также
связана с акушерскими осложнениями, прежде всего с гестозами.
Максимальная частота встречаемости тяжелых форм гестоза наблюдается у
беременных
СД
1
типа
тяжелого
течения
и
у
беременных
с
инсулинопотребным ГСД, что подтверждается данными современных
авторов.
Учитывая полученные данные, мы сравнили уровень ПАМГ и степень
выраженности гестоза в динамике беременности у исследуемых групп. У
беременных с СД 1 типа тяжелого течения и инсулинопотребным ГСД по
16
сравнению с беременными с
неинсулинопотребным ГСД имеется
достоверная зависимость между тяжелыми формами гестоза и повышением
уровней ПАМГ (р<0,05).
Мы получили данные, указывающие на наибольший уровень ПАМГ у
беременных с инсулинопотребным ГСД и с СД 1 типа тяжелого течения с
тяжелыми формами гестоза.
Так, у беременных с СД 1 типа тяжелого течения и нефропатией I-II
ПАМГ средний показатель составил 34,18±2,02нг/мл, с нефропатией III ПАМГ составил 42,32±1,04нг/мл (р>0,05).
У беременных с инсулинопотребным ГСД и нефропатией I-II средний
показатель ПАМГ составил 43,92± 8,04нг/мл, а с нефропатией III 72,33±7,41нг/мл (р<0,05).
Таким образом, было выявлено достоверное увеличение ПАМГ при
нарастании тяжести гестоза у беременных с инсулинопотребным ГСД.
Также отмечается достоверное увеличение содержания ПАМГ при
тяжелых формах гестоза у беременных с инсулинопотребным ГСД и СД 1
типа тяжелого течения.
Полученные
данные
дают
возможность
выделить
группу
максимального риска по перинатальным повреждениям у потомства,
которую составляют беременные с СД 1 типа тяжелого течения и
инсулинопотребным ГСД.
Значительное увеличение в крови концентрации плацентарных белков
может свидетельствовать о нарушении естественного биологического
барьера, существующего между фетоплацентарным комплексом и кровью
матери. Нельзя исключить, что в таком случае происходит поступление в
кровь беременной не только ПАМГ, но и других компонентов
фетоплацентарного комплекса, не проникающих через этот барьер при
неосложненной беременности.
Анализируя полученные данные,
мы получили, что основными
факторами риска развития перинатальных повреждений у потомства от
17
матерей с СД 1 типа по сравнению с контрольной группой являются:
сосудистые осложнения диабета - 100%, отягощенный по СД анамнез –
30,2%, наличие тяжелых форм гестоза - 64,3%, декомпенсация заболевания
- 50,0%, плацентарная недостаточность - 60,7%, возраст беременной
(старше 29±0,5 лет) - 71,4%, а у беременных с ГСД: ожирение - 95,6%,
возраст старше 29 лет - 89,7%, перенесенные детские инфекции - 63,4%,
плацентарная недостаточность – 55,0%, наследственность по СД – 37,6%,
отягощенный акушерский анамнез – 52,0%.
Нами были исследованы в динамике гестации следующие гормоны:
плацентарный лактоген, эстриол, прогестерон. Содержание гормонов у
всех обследованных беременных находилось в пределах нормативных
значений для срока гестации. При этом в контрольной группе отмечалось
прогрессирующее содержание эстриола, прогестерона и плацентарного
лактогена в динамике беременности. У беременных с ГСД концентрация
гормонов,
отражающая
становление
и
функционирование
фето-
плацентарного комплекса в динамике также увеличивалось, но уровни
гормонов были ниже, чем в контрольной группе (табл.1).
Результаты наших исследований показали достоверное снижение
уровня
эстриола
в
23-25
недель
беременности
в
группе
с
инсулинопотребным ГСД, средний показатель составил 1,45±0,7нг/мл
(35,2 перцентиля), в сравнении с контрольной группой и группой с
неинсулинопотребным ГСД 3,8±0,8нг/мл и 3,01±0,8 нг/мл соответственно
(р<0,05). В 33-35 недель беременности уровень эстриола также оставался
достоверно
ниже
популяционного
показателя
3,84±1,2нг/мл
(34,9 перцентиль) в группе с инсулинопотребным ГСД и 9,32±1,4нг/мл в
контрольной группе беременных (р<0,05). В 38 - 40 недель беременности
достоверных различий уровня эстриола в трех группах мы не выявили.
18
Таблица 1. Содержание фетоплацентарных гормонов у беременных
обследуемых групп.
Срок
гестации
(недели)
Контрольная ГСД
ГСД
группа
неинсулинопотребный инсулинопотребный
(n=30; 23%) (n=20; 15,4%)
(n=20; 15,4%)
Эстриол (нг/мл)
23-25
3,80 ± 0,8
3,01 ± 0,8
1,45 ± 0,7*
33-35
9,32 ± 1,4
7,52 ±1,2
3,84 ± 1,2*
38-40
28,17 ± 2,3
26,59 ± 2,2
22,51 ±2,3
Плацентарный лактоген (нмоль/л)
23-25
35,48 ± 5,5
28,43 ± 5,3
22,51 ± 5,2
33-35
94,87 ± 6,2
87,72 ± 6,4
112,53 ± 6,1*#
38-40
198,0 ± 11,4
179,44 ± 10,5
165,16 ± 11,2*
Прогестерон
(нмоль/л)
23-25
41,41 ± 5,1
73,76 ± 5,4
67,39 ± 5,5
33-35
123,15± 10,2
116,64 ± 10,8
105,3 ± 10,4
38-40
357,34± 38,2
338,26 ± 39,4
208,93 ± 40,3*#
Степень достоверности сравниваемых показателей в основных группах и
контрольной группе * - р<0.05; в основных группах # - р<0,05.
При сравнении уровня плацентарного лактогена у беременных в
группе с инсулинопотребным ГСД с контролем и неинсулинопотребным
ГСД мы получили следующие результаты: тенденция к снижению уровня
гормона по сравнению с контрольной группой в 23-25 недель гестации,
средние
показатели
35,48±5,5нмоль/л;
соответственно
достоверное
составили
превышение
22,51±5,2нмоль/л
показателей
и
гормона
19
в 33-35 недель беременности по сравнению с показателями контрольной
группы и групп с неинсулинопотребным ГСД, средний показатель
плацентарного лактогена в группе с инсулинопотребным ГСД составил
112,5±6,1нмоль/л, в контрольной - 94,87±6,2нмоль/л, а в группе с
неинсулинопотребным ГСД - 87,72±6,4нмоль (р<0,05). В 38-40 недель
беременности количество плацентарного лактогена в группе беременных с
инсулинопотребным ГСД было достоверно снижено в сравнении с
контрольной
группой
165,16±11,2нмоль/л
и
198,0±11,4нмоль/л,
соответственно (р<0,05).
В 38-40 недель беременности мы выявили достоверное снижение
секреции прогестерона в группе с инсулинопотребным ГСД, как по
сравнению с группой неинсулинопотребным ГСД, так и с контрольной
группой,
средние
208,93±40,3
показатели
нмоль/л
(35,8
составили
перцентиль),
соответственно
338,26±39,4нмоль/л
и
357,34±38,2нмоль/л (р<0,05).
По
нашим
данным,
наиболее
достоверным
диагностическим
критерием развития плацентарной недостаточности, можно считать
изменение уровня эстриола и плацентарного лактогена в динамике
гестации у беременных с инсулинопотребным ГСД. Это подтверждается
сопоставлением
с
клиническими
проявлениями
фетоплацентарной
недостаточности и с данными морфологического исследования.
Плацентарная недостаточность при ГСД подтверждается при изучении
ее морфологии в постнатальном периоде. Наблюдаемые патологические
изменения плаценты при ГСД характеризуются нарушением созревания
(замедленное или преждевременное).
Во всех случаях исследования последов у пациенток с ГСД были
выявлены патологические изменения, являющиеся морфологическими
критериями различных форм плацентарной недостаточности.
20
Аномалии формы плаценты встречались в 39,5% случаев у пациенток
с
инсулинопотребным
ГСД,
достоверно
чаще,
чем
в
группе
с
неинсулинопотребным ГСД (13,8%) и контрольной группе беременных
(6,3%) (р<0,05). У пациенток с инсулинопотребным ГСД чаще встречались
истинные инфаркты плаценты и ретроплацентарные гематомы.
В результате микроскопического исследования ворсинчатого дерева
выявлены
различные
морфологические
критерии
проявления
плацентарной недостаточности у беременных ГСД.
Патологическая незрелость плаценты была отмечена у пациенток с
инсулинопотребным ГСД в 39,5% случаев, что достоверно превышает
показатели как в группе с неинсулинопотребным ГСД, так и в контрольной
группе беременных (р<0,05). Вариант промежуточных незрелых ворсин
наблюдался в 18,4% наблюдений у пациенток с инсулинопотребным ГСД,
вариант промежуточных ворсин дифференцированных ворсин – в 21,1%
случаев.
По
данным
многих
авторов
сахарный
диабет
у
матери
неблагоприятно влияя на плод, приводит к формированию у плода
симптомокомплекса под названием диабетическая фетопатия (ДФ),
который
проявляется
хронической
функциональной
незрелостью
метаболическими
изменениями
внутриутробной
органов
и,
и
прежде
гипоксией,
систем,
гормонально-
всего,
относительной
инсулиновой недостаточностью.
Неблагоприятный предгравидарный фон, высокая частота осложнений
беременности, а также осложненное течение родов оказали влияние на
внутриутробное развитие плода, адаптацию новорожденных в условиях
родового стресса. В исследуемых группах перинатальных потерь не было.
Учитывая тесную функциональную взаимосвязь матери и плода, мы
проанализировали уровни ПАМГ у новорожденных от матерей исследуемых
групп (рис.3).
21
Рисунок 3. Сравнительный анализ показателей ПАМГ у беременных и
новорожденных исследуемых групп.
80
70
60
Контрольная группа(n=30;23%)
ГСД без инсулина(n=20;15,%)
ГСД с инсулином(n=20;15,4%)
СД 1т ср.тяжести(n=30;23,1%)
СД 1т тяж.течения(n=30;23,1%)
50
нг/мл 40
30
20
10
0
Беременные
Новорожденные
Сравнительный анализ ПАМГ у матерей с сахарным диабетом и их
потомства выявил, что у 20 (15,4%) новорожденных от матерей с
неинсулинопотребным
ГСД
средние
показатели
ПАМГ
практически
соответствовали норме: ПАМГ мать-29,02±4,45нг/мл, дети - 28,01±9,29нг/мл.
Полученные результаты полностью соответствовали данным
здоровых
матерей и их детей (мать-26,28±6,01нг/мл, дети-27,08±0,11нг/мл). Средние
показатели ПАМГ у 20 (15,4%) матерей с инсулинопотребным ГСД
составили 72,33±7,04 нг/мл, у детей 22,53±10,01нг/мл (р<0,05).
Показатели ПАМГ у матерей с СД 1 типа средней тяжести (n =30; 23,1%)
составили 38,24±4,51 нг/мл, у детей - 31,14±1,23 нг/мл.
Показатели у матерей с СД 1 типа тяжелого течения: ПАМГ42,32±1,04нг/мл, дети - ПАМГ 24,67±2,91нг/мл (р<0,05).
Полученные данные свидетельствуют о том, что в крови детей от
здоровых матерей, матерей с неинсулинопотребным ГСД и СД 1 типа
средней тяжести уровень ПАМГ в пределах нормы.
22
Полученные
результаты
указывают,
что
у
женщин
с
инсулинопотребным ГСД и с СД 1типа тяжелого течения с высоким уровнем
ПАМГ в сыворотке крови дети имеют низкий уровень ПАМГ в крови у
матерей ПАМГ-72,33±7,04нг/мл (ГСД) и 42,32±1,04нг/мл (СД 1 типа), у
детей
22,53±10,01нг/мл и
24,67±2,9нг/мл соответственно (р<0,05), что
свидетельствует о нарушении функции плацента-плод.
Выявление ПАМГ у детей от матерей с инсулинопотребным ГСД
указывает на возможную их проходимость через плацентарный барьер.
Полученные
данные
диктуют
необходимость
динамического
наблюдения женщин с инсулинопотребным ГСД, имеющих высокий
уровень ПАМГ для своевременного доклинического выявления (по данным
УЗИ) ДФ, разработки схем инсулинотерапии, терапии фетоплацентарного
недостаточности.
Исходя из вышеуказанного, женщины, имеющие высокий уровень
ПАМГ, требуют проведения терапии, направленной на стабилизацию
течения ГСД с целью снижения риска перинатальных повреждений.
Учитывая полученные данные, мы проанализировали степень тяжести
ДФ и показатели ПАМГ в пуповинной крови новорожденных от матерей
исследуемых групп. У новорожденных от матерей с физиологически
протекающей
беременностью
средний
уровень
ПАМГ
составил
27,08±0,11нг/мл.
При легкой степени фетопатии у 6 (30%) детей от матерей с
неинсулинопотребным ГСД ПАМГ составил 28,01±9,29нг/мл. Других
степеней
тяжести
наблюдалось.
По
фетопатии
в
сравнению
с
этой
группе
показателями
новорожденных
у
не
новорожденных
статистически достоверных различий нет.
От матерей с инсулинопотребным ГСД родилось 2 ребенка (10%) с
легкой степенью фетопатии (ПАМГ 28,12±7,03нг/мл); 10 (50%) детей с
умеренной фетопатией, уровень ПАМГ составил 24,05±6,25нг/мл, 8 детей
(40%) с тяжелой фетопатией, ПАМГ 15,51±2,35нг/мл. Таким образом, в
23
данной группе имеет место статистически достоверные различия (р<0,05),
между показателями ПАМГ у новорожденных с тяжелой фетопатией и
показателями ПАМГ как у новорожденных контрольной группы, так и
имеющих признаки легкой и умеренно выраженной ДФ.
У матерей СД 1 типа средней тяжести 12 (40%) детей родилось с
легкой степенью ДФ, показатели ПАМГ 32,28±1,10нг/мл; 8 детей (26,7%) с
умеренной
ДФ
показатели
ПАМГ
30,14±1,23нг/мл,
10
(33,3%)
новорожденных родились без признаков фетопатии.
От матерей СД 1 типа тяжелого течения родилось 6 (20%) детей с
легкой
степенью
27,04±1,24нг/мл;
ДФ,
у
при
14(46,7%)
этом
детей
показатели
с
ПАМГ
умеренной
составили
фетопатией
-
25,02±4,24нг/мл; а у 10(33,3%) детей с тяжелой степенью фетопатии 22,32±2,91нг/мл. Из приведенных данных видно, что статистически
достоверных различий показателей ПАМГ у новорожденных с различными
проявлениями ДФ как в самих группах, так и у новорожденных
контрольной группы нет (р>0,05). Однако прослеживается тенденция к
снижению показателя ПАМГ у новорожденных с более выраженными
признаками ДФ.
Сравнительный анализ полученных данных показал, что имеется
тесная достоверная обратная связь между уровнем ПАМГ и степенью
выраженности ДФ у новорожденных от матерей с инсулинопотребным
ГСД (таб.2).
Нами проведен анализ состояния новорожденных от матерей с
неинсулинопотребным ГСД, инсулинопотребным ГСД в сравнении с
контрольной группой.
По
массо-ростовым
показателям
новорожденных
достоверных
различий в группах не обнаружено, средняя масса тела составила
3398±121г, 3304±131г, 3439±203г, соответственно, в контрольной группе, в
группе с неинсулинопотребным ГСД и у пациенток с инсулинопотребным
ГСД.
24
Таблица 2. Степень тяжести диабетической фетопатии и уровень ПАМГ (M±m) в пуповинной крови
новорожденных.
Дети от матерей с
неинсулинопотребным ГСД
n=20 (15,4%)
Группы
Степень
тяж.
ДФ
n(%)
ПАМГ
(нг/мл)
Дети от матерей с
инсулинопотребным ГСД
n=20 (15,4%)
Дети от матерей с СД 1 типа
средней тяжести
n=30 (23,1%)
Дети от матерей с СД 1 типа
тяжелого течения
n=30 (23,1%)
легкая
умеренная
тяжелая
легкая
умеренная
тяжелая
легкая
умеренная
тяжелая
легкая
умеренная
тяжелая
30%
---
---
10%
50%
40%
40%
26,7%
---
20%
46,7%
33,3%
28,01±
9,29
---
---
28,12±
7,03*
24,05±
6,25*
15,51±
2,35*
32,28±
1,10
30,14±
1,23
---
27,04±
1,24
25,02±
4,24
22,32±
2,91
*- различия статистически достоверны (р0,05). Параметры в группах см. далее в тексте.
--- - данных степеней тяжести фетопатии не выявлено
25
Однако, у беременных с инсулинопотребным ГСД чаще имело место
рождение детей с массой тела, превышающих 95 перцентиль для срока
гестации – 30%, и детей с асимметричной макросомией (ИС>1,2)- 20%,
тогда как в группе с неинсулинопотребным ГСД эти показатели составили
15% и 5%. Количество новорожденных, имеющих массу тела ниже 5
перцентиля для срока гестации, во всех трех группах достоверно не
отличалось.
Оценка состояния новорожденных по шкале Апгар осуществлялась
сразу после рождения и через 5 минут. В контрольной группе беременных
большинство новорожденных – 91,7% не имели признаков гипоксии,
средняя оценка по шкале Апгар составила 8,8±0,34 баллов.
Показатели
состояния
новорожденных
в
группе
с
неинсулинопотребным ГСД отличалась наличием большего числа детей,
состояние которых было оценено 6 – 7 баллов, средняя оценка по Апгар
была 7,5±0,19 балла, что достоверно ниже, чем в контрольной группе
(р<0,05).
Хроническая внутриутробная гипоксия плода, осложненное течение
беременности
и
родов,
привело
к
рождению
в
76,3%
случаях
новорожденных у матерей с инсулинопотребным ГСД в той или иной
степени гипоксии. Средняя оценка по шкале Апгар составила 6,65±0,30
баллов, что отличается от показателей и контрольной группы и группы с
неинсулинопотребным ГСД (р<0,05).
Таким образом, наши исследования подтверждают мнение о том,
что происходящие изменения в системе матка – плацента при
хронической гипоксии плода, неблагоприятно влияют на состояние
новорожденного.
Результаты наших исследований свидетельствуют о высоком уровне
перинатальной заболеваемости у новорожденных основных групп.
26
Все вышеизложенное указывает на необходимость дальнейшего
изучения этой патологии с целью своевременной диагностики нарушенных
состояний фетоплацентарного комплекса, проведения
патогенетической терапии и перинатальной охраны плода.
комплексной
27
ВЫВОДЫ
1.
Сывороточные уровни ПАМГ у здоровых беременных и их
потомства в динамике беременности находятся в пределах от 20,02±6,35 до
26,28±6,01 нг/мл.
2.
Уровень ПАМГ у беременных с инсулинопотребным ГСД в 2 раза
выше, чем у беременных с СД 1 типа и неинсулинопотребным ГСД, что
указывает на возможную избирательную активацию аутоиммунных
процессов и гетерогенность ГСД.
3.
Повышение уровня ПАМГ в сыворотке крови у беременных с
инсулинопотребным
доклиническим
ГСД
маркером
(44,53±10,01нг/мл)
диабетической
является
фетопатии,
что
ранним
диктует
необходимость дифференцированного подхода к инсулинотерапии у этого
контингента беременных.
4.
В развитии плацентарной недостаточности при инсулинопотребном
ГСД прогностически неблагоприятным признаком является одновременное
повышение ПАМГ в сыворотке крови, начиная с 23-25 недели
беременности
и
снижение
уровня
плацентарного
лактогена
(35,48±5,5нмоль) в эти же сроки беременности.
5.
Использование ультразвукового эффекта Допплера и параллельное
определение уровня плацентарных белков в сыворотке крови беременных с
СД 1 типа и ГСД позволяет улучшить диагностику хронической гипоксии
плода, независимо от ее причины.
28
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1.
Беременные с инсулинопотребным ГСД и уровнем ПАМГ равном
44,53±10,01 нг/мл входят в максимальную группу риска по акушерским и
перинатальным осложнениям требуют определение плацентарных белков
в динамике беременности.
2.
Беременным с ГСД показано определение ПАМГ в сочетании со
стандартными методами оценки фетоплацентарного комплекса для
прогнозирования развития диабетической фетопатии.
3.
Определение
уровня
ПАМГ
у
беременных
с
СД
может
использоваться как дополнительный критерий тяжести сочетанного гестоза
(для беременных с инсулинопотребным ГСД ПАМГ - 43,92±8,04 нг/мл, для
беременных с СД 1 типа ПАМГ - 34,18±2,02 нг/мл).
4.
Потомство от матерей с инсулинопотребным ГСД с уровнем ПАМГ
22,53 ± 10,01нг/л составляет группу высокого риска по манифестации СД в
будущем.
29
СПИСОК РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1.
Т.В. Себко, Л.Х. Хейдар, Н.Н. Лукина, Н.А. Митрофанова,
А.П. Кинтя, Е.С. Платова. Прогнозирование диабетической фетопатии у
потомства матерей больных сахарным диабетом 1 типа. Тезисы I
Российского диабетологического конгресса. Москва, 1998г. С.272.
2.
О.В. Макаров, Т.В. Себко, Л.Х. Хейдар, Н.Н. Лукина,
Н.А. Митрофанова, Е.А. Кильдюшова. Оценка программы обучения и
лечения беременных с сахарным диабетом 1 типа. Тезисы I Российского
диабетологического конгресса. Москва, 1998г. С.203.
3.
Е.А.
Бояр,
Л.Х.
Хейдар,
Т.В.
Себко,
Н.Н.
Лукина,
Н.А. Митрофанова. Принципы прогнозирования и доклинической
диагностики перинатальных повреждений мозга у потомства матерей,
больных сахарным диабетом 1 типа. Сборник научных трудов
«Актуальные вопросы акушерства и гинекологии». Москва, 2004г. С.100105.
4.
Ю.Э. Доброхотова, Л.Х. Хейдар,
Е.А. Бояр, Н.Н. Лукина,
Н.В. Сергеева, С.А. Хейдар, М.В. Юшина. Использование препарата
«ГЕКСИКОН»
для
профилактики
и
лечения
инфекционно-
воспалительных заболеваний у беременных с гестационным сахарным
диабетом. Материалы VII Всероссийского научного форума «Мать и
дитя». Москва, 2005г. С.134.
5.
Н.А. Митрофанова, Л.Х. Хейдар, Е.А. Бояр, Н.Н. Лукина,
Л.А. Филатова, М.В. Юшина. Значение антител к пероксидазе тироцитов
в развитии тяжелых форм гестоза у беременных с сахарным диабетом 1
типа. Материалы ХIII Российского национального конгресса «Человек и
лекарство». Москва, 2006г. С.216.
6.
С.В.
Н.Н. Лукина, М.Н. Болтовская, Л.Х. Хейдар, Е.А. Бояр,
Назимова.
Диагностическое
и
прогностическое
значение
определения ПАМГ у беременных с гестационным сахарным диабетом.
30
Сборник научных трудов «Актуальные вопросы морфологии в норме и
патологии». Москва, 2006г. С.41-43.
7.
Н.Н. Лукина, М.Н. Болтовская, Л.Х. Хейдар, Е.А. Бояр, Т.А.
Иванова, М.В. Евланова, Л. И. Ибрагимова. Диагностическое и
прогностическое
гестационным
значение
сахарным
определения
диабетом.
ПАМГ
Тезисы
у
беременных
материалов
с
VIII
Всероссийского научного форума «Мать и дитя». Москва, 2006г. С.141.
8.
Ю.Э.
Доброхотова,
А.П.
Милованов,
Л.Х.
Хейдар,
М.В. Юшина, Н.Н. Лукина. Состояние фетоплацентарного комплекса у
беременных с гестационным сахарным диабетом. «Вестник Российской
ассоциации акушеров-гинекологов». №5. Москва, 2006г.С.16-17.