МАНДРЫКИНОЙ ЖАННОЙ АНАТОЛЬЕВНОЙ на тему

На правах рукописи
МАНДРЫКИНА ЖАННА АНАТОЛЬЕВНА
РАННИЕ ЭМБРИОНАЛЬНЫЕ ПОТЕРИ.
ВОЗМОЖНЫЕ ЭТИОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ.
14.01.01 – акушерство и гинекология
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва - 2010
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего
профессионального образования «Российский государственный медицинский
университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному
развитию»
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор
Доброхотова Юлия Эдуардовна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор
Тихомиров Александр Леонидович
доктор медицинских наук, профессор
Демидова Елена Михайловна
Ведущее учреждение:
ГУЗ
«Московский
областной
научно-исследовательский
институт
акушерства и гинекологии» Министерства здравоохранения Московской
области.
Защита состоится «____»____________2010 года в _______часов на
заседании диссертационного совета Д 208.041.06 при ГОУ ВПО
«Московский государственный медико-стоматологический университет
Росздрава» по адресу: 127473, Москва, ул. Делегатская, д.20/1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского
государственного медико-стоматологического университета по адресу
127206, Москва, ул. Вучетича, д.10а.
Автореферат разослан «____»_________________2010 года.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор
2
М. М. Умаханова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Согласно данным литературы, невынашивание
рассматривается не только как важнейшая составляющая и неотъемлемый
элемент естественного отбора, но и как первое проявление серьёзных
патологических изменений, которые в 30% наблюдений являются причиной
последующего привычного невынашивания беременности (Сидельникова
В.М., 2003). Чрезвычайно важным представляется тот факт, что 75–80%
потерь происходит в сроки до 12 недель (Агаджанова А.А., 2003). При
цитогенетическом исследовании абортусов в 50-65% случаев выявляются
хромосомные аномалии, а ранние потери беременности можно считать
своеобразным инструментом естественного отбора, направленным на
устранение хромосомных мутаций (Грон Е.А., 2004). В последние годы
одной из важных причин самопроизвольного прерывания беременности
являются
иммунологические
проявляются
патологическими
факторы,
которые
изменениями
на
в
40–50%
случаев
различных
уровнях
иммунной системы (Агаджанова А.А., 2003; Газазян М.Г., 2003). В I
триместре гестации, среди иммунологических факторов приводящих к
потере беременности выделяют: аллоиммунные, при которых иммунный
ответ матери, направлен против клеток и тканей наполовину чужеродного
плода и аутоиммунные, при которых иммунный ответ матери, направлен
против
собственных
клеток
и
тканей.
В
эту
группу
включают
антифосфолипидный синдром, и выработку аутоантител к гормонам. В
случаях
выраженной
сенсибилизации
к
гормонам
(антитела
к
хорионическому гонадотропину человека (ХГЧ), прогестерону (ПГ)), которая
выявляется в 10% случаях, согласно данным Сидельниковой В.М. (2007),
использование натурального ПГ нецелесообразно. Полученные результаты
требуют разработки дополнительных диагностических критериев для
дифференцированного и патогенетически обоснованного подхода в выборе
гестагенов, используемых как основное звено в коррекции осложнений
течения беременности.
3
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: улучшение результатов ведения беременных с
патологическим течением I триместра гестации с учётом аутоиммунных
процессов.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:
1. Оценить вклад хромосомных нарушений в формировании анэмбрионии,
неразвивающейся беременности и самопроизвольного аборта в
I
триместре гестации.
2. Изучить влияние антител к прогестерону, хорионическому гонадотропину
человека, тиреоидной пероксидазе и тиреоглобулину на течение I
триместра беременности.
3. Оценить влияние гестагенов на уровень прогестерона и аутоантител к
прогестерону, а также клинические проявления угрозы прерывания
беременности у пациенток с антипрогестероновыми аутоантителами при
патологическом течении I триместра.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:
1. У пациенток с нормальным кариотипом супругов при самопроизвольном
прерывании беременности до 7-8 недель с клиническими вариантами –
анэмбриония, неразвивающаяся беременность – хромосомные нарушения
эмбриона преимущественно количественные аберрации, выявлены в 50%
случаев. При самопроизвольном аборте хромосомные нарушения эмбриона
выявлены только у 20% обследованных.
2. Для пациенток со спорадическим самопроизвольным прерыванием
беременности и нормальным хромосомным набором эмбриона, при угрозе
прерывания
беременности,
антипрогестероновых
антипрогестероновых
антител
антител
характерно
в
являются
прогнозе пролонгирования беременности.
4
наличие
сыворотке
наиболее
и
крови.
повышение
Уровень
информативным
в
3. У пациенток с угрозой прерывания в I триместре беременности и
антипрогестероновыми антителами в комплексе лечебных мероприятий
возможно использование как дидрогестерона, так и микронизированного
прогестерона,
что
не
сопровождается
изменением
титра
антипрогестероновых антител.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
В результате комплексного анализа уровней аутоантител к ПГ, ХГЧ,
тиреоидной пероксидазе (ТПО) и тиреоглобулину (ТГ) в сыворотке крови
получены новые данные, связанные с диагностикой этиологических факторов
невынашивания беременности аутоиммунного генеза в I триместре гестации.
Впервые изучены и определены критические значения уровней
аутоантител к ПГ для прогноза пролонгирования беременности в I триместре
гестации, а также проведена оценка возможности использования гестагенов у
пациенток с антипрогестероновыми антителами в комплексе лечебных
мероприятий, направленных на пролонгирование беременности.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ
Полученные данные о наличии содержания аутоантител к ПГ, ХГЧ, ТПО, ТГ
в сыворотке крови у пациенток с патологическим течением I триместра
гестации обуславливают необходимость определения антипрогестероновых
антител, антител к ХГЧ, ТПО, ТГ с целью профилактики возможных
осложнений, связанных с уровнем антител к данным гормонам.
Уточнены схемы и дозы гестагенов в зависимости от уровней антител к
ПГ. Критические значения уровней аутоантител к ПГ могут являться
критериями для прогноза течения беременности и определять объём
необходимых лечебных мероприятий, направленных на пролонгирование
беременности.
5
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ
Результаты исследования внедрены в работу гинекологического отделения
городской клинической больницы №1 им. Н.И. Пирогова, родильного дома
№5 департамента г. Москвы, а так же используются для обучения студентов,
интернов, ординаторов, аспирантов и слушателей ФУВ.
ПУБЛИКАЦИИ
По теме диссертации опубликовано 17 научных работ, отражающих её
основное содержание, из них 4 в журналах рекомендованных ВАК
Минобрнауки РФ.
ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА
Автором лично было проведено обследование и лечение 120 пациенток
репродуктивного возраста с патологическим течением I триместра гестации и
с физиологическим течением гестационного процесса, обратившиеся в
клинику по поводу артифициального аборта. Выбор методов исследования,
планирование и проведение различных исследований, выполнение расчётов,
статистическая обработка полученных клинико – инструментальных данных,
обсуждение
результатов,
оформление
диссертации
и
автореферата
выполнены автором самостоятельно. Автором лично написано 17 печатных
работ, в том числе 4 работы в журналах, рекомендованных ВАК
Минобрнауки России.
АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ состоялась на объединенной научнопрактической конференции сотрудников кафедры акушерства и гинекологии
московского
факультета
ГОУ
ВПО
«Российского
Государственного
Медицинского Университета» Росздрава и сотрудников гинекологического
отделения городской клинической больницы №1 им. Н.И. Пирогова 19 мая
2009 г. Материалы диссертации доложены на VI Европейском Конгрессе по
Репродуктивной Иммунологии (Москва, 30 июня – 3 июля 2008 г.).
6
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ
Работа изложена на 135 листах машинописного текста, содержит 16 таблиц,
15 рисунков и 3 фотографии. Библиографический указатель включает 233
источника, из них 116 – на русском и 117 – на иностранных языках. Состоит
из введения; 4 глав, посвященных обзору литературы, материалам и методам
исследования, результатам, полученным в ходе выполнения работы, а также
из
обсуждения
полученных
результатов;
выводов;
практических
рекомендаций и списка литературы.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Общая характеристика обследованных и методы исследования
Проведено
клинико-лабораторное
обследование
90
пациенток
с
патологическим течением I триместра гестации и 30 пациенток с
физиологическим течением гестационного процесса (контрольная группа,
средний возраст – 25,8±4,5 лет), обратившиеся в клинику по поводу
артифициального аборта. В исследуемые группы были включены пациентки
в возрасте 20 – 35 лет с учётом влияния возрастного фактора на овогенез
(Кулаков В.И., 2005, Сидельникова В.М., 2005).
На момент включения в исследуемые группы критериями отбора
явились:
1) Срок беременности от 4 до 8 недель, на основании данных литературы о
роли
гормональных
и
генетических
изменений
в
данном
сроке
(Сидельникова В.М., 2007).
2) Патологическое течение I триместра беременности с клиническими
вариантами:
 самопроизвольное
прерывание
беременности
–
неразвивающаяся
беременность, анэмбриония, самопроизвольный аборт;
 угроза прерывания беременности и начавшийся выкидыш.
3) Физиологически протекающая беременность в I триместре гестации.
Из обследования исключались женщины с тяжелой соматической
патологией, с
пороками
развития
половых
7
органов,
беременные
с
гиперандрогенией,
миомой
матки,
эндометриозом,
НЛФ,
а
также
принимающие гормональную терапию (микронизированный прогестерон или
дидрогестерон) до включения в исследование для пролонгирования
беременности.
Все пациентки с патологическим течением I триместра беременности
были распределены в две группы: I – 60 пациенток с прервавшейся
беременностью в сроках до 7-8 недель (средний возраст 26,8±4,7 лет); II – 30
пациенток с угрозой прерывания беременности и начавшимся выкидышем
(средний возраст – 28,2±4,1 лет).
Все обследованные пациентки были сопоставимы между собой по
возрасту, основным данным анамнеза, менструальной, репродуктивной
функции и сопутствующей экстрагенитальной патологии.
Для изучения генетических факторов, как одной из возможных причин
патологического течения I триместра беременности и оценки результатов
цитогенетического метода исследования, на основании клинической картины
в I группе выделены три подгруппы:
Iа – 20 пациенток с анэмбрионией;
Iб – 20 пациенток с неразвивающейся беременностью;
Iв – 20 пациенток с самопроизвольным абортом.
Для оптимизации комплексного подхода и оценки эффективности
проводимой терапии, направленной на пролонгирование беременности с
использованием гестагенотерапии в программе лечебных мероприятий в I
триместре гестации всех пациенток с угрозой прерывания беременности и
начавшимся выкидышем, составивших вторую группу, распределили в две
подгруппы:
IIа – получающие микронизированный прогестерон – 15 беременных;
IIб – получающие дидрогестерон – 15 беременных.
Для определения показаний к гестагенотерапии ориентировались на уровни
антител к ПГ.
8
Методы исследования. Клинико – лабораторное обследование включало:
сбор
анамнестических
данных,
общий
осмотр,
гинекологическое
исследование, ультразвуковое исследование.
Исследование
гормонального
профиля
проводилось с определением
следующих показателей: β-ХГЧ тестостерона, прогестерона, эстрадиола,
ТТГ,
Т3,
Т4,
ДГА-С,
17-ОП
на
базе
лаборатории
OOO
«Медсервис/Диагностика+» при ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова. Обследование
на инфекции передаваемые половым путём и условно–патогенную флору
включало:
молекулярно-биологические
методы
исследования
для
выявления ДНК следующих вирусных и бактериальных агентов: вируса
папилломы человека 16/18 типов (ВПЧ), вируса простого герпеса I и II типов
(ВПГ),
цитомегаловируса
(ЦМВ),
Chlamydia
trachomatis,
Ureaplasma
urealiticum, Micoplasma hominis, методом полимеразной цепной реакции
(ПЦР) и микробиологическое исследование для выявления условно–
патогенных
микроорганизмов
с
одновременным
определением
их
чувствительности к антибиотикам. Исследование системы гемостаза
состояло из определения концентрации фибриногена, активированного
времени рекальцификации (АВР), а также протромбинового индекса (ПТИ),
агрегационной активности тромбоцитов на АДФ и растворимых комплексов
фибрин-мономеров (РКМФ). Дополнительно исследовали волчаночный
антикоагулянт (ВА) в качестве маркёра уровней антифосфолипидных (АФА)
и антикардиолипиновых (АКЛ) антител и влияние его на состояние
гемостаза. Патоморфологическое исследование хориона проводилось на
базе патологоанатомического отделения ГКБ №1 им Н.И. Пирогова
заведующий отделением профессор, д.м.н. Ракша А.П. Ультразвуковое
исследование
всем
пациенткам
выполнялось
трансабдоминально и трансвагинально
двумя
методами
–
на аппарате «LОGIQ-3» (General
Electrics, США) с использованием трансвагинального датчика 4-8 мГц и
трансабдоминального 2-5 мГц.
9
Специальные методы исследования: определение уровня антител классов
IgG и IgM к β-ХГЧ и ПГ проводилось в лаборатории клинической
иммунологии "ФГУ НЦ АГ и П им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий"
(директор – академик РАМН, профессор, д.м.н. Сухих Г.Т.) методом
иммуноферментного анализа (ИФА) согласно методическим указаниям,
разработанным
в
данной
лаборатории.
Определение
антител
к
тиреоглобулину и тиреоидной пероксидазе в сыворотке крови проводилось
на базе лаборатории OOO «Медсервис/Диагностика+» при ГКБ №1 им. Н.И.
Пирогова по принципу непрямого, двухстадийного ИФА; цитогенетическая
диагностика тканей хориона (с помощью световой микроскопии в
проходящем
свете)
проводилась
на
базе
клинико–диагностической
лаборатории «ФертиЛаб».
Методы лечения. Всем пациенткам с самопроизвольным прерыванием
беременности (I группа – 60 обследованных) проводилось инструментальное
удаление хориона и плодного яйца, выскабливание слизистой стенок полости
матки, дополнительно назначались антимикотики, энзимы, дезагреганты,
антибиотики.
Назначение
антибактериальной
терапии
осуществлялось
препаратами широкого спектра действия с последующей коррекцией в
индивидуальном порядке с учетом чувствительности к основным видам
антибиотиков. В качестве дезагрегантов использовались по показаниям:
перорально
дипиридамол
(курантил)
в
дозе
75
мг
в
сутки
или
ацетилсалициловая кислота (тромбо-асс) 75-125 мг в сутки. Антимикотики –
флуконазол 150 мг однократно, энзимы – вобэнзим по 5 драже 3 раза в день в
течение 14 дней.
В группе пациенток с угрозой прерывания беременности (II группа – 30
обследованных) использована комплексная терапия для пролонгирования
беременности: спазмолитическая терапия – но-шпа 2 мл внутримышечно 2
раза в день; фолиевая кислота по 5 мг в сутки, йодомарин 200 мкг в сутки
гестагенотерапия: микронизированным прогестероном (IIа подгруппа – 15
(50%) беременных) по 400 – 600 мг в сутки и дидрогестероном (IIб подгруппа
10
– 15 (50%) обследованных), по 20 - 30 мг в сутки); а так же дезагрегантная
терапия по показаниям – дипиридамол (курантил) в дозе 75 мг в сутки.
СТАТИСТИЧЕСКАЯ ОБРАБОТКА
Все
анамнестические,
клинические
и
лабораторные
данные
были
подвергнуты анализу с использованием стандартных прикладных программ
для статистической обработки «Microsoft Excel–7,0» версия XP, раздел
«Анализ данных», подразделение «Описательная статистика» и пакета
прикладных программ «Statistika for Windows» 6,0.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Проблемы ранней диагностики врождённой и наследственной патологии
находятся на стыке специальностей. По данным ряда авторов считается, что
причиной самопроизвольных выкидышей являются хромосомные нарушения
плода, которые составляют на долю зарегистрированных беременностей до
50% случаев (Остроухова Н.В., 1997, Бочков Н.П., 2006). В результате
проведённого цитогенетического исследования ворсин хориона, у пациенток
с самопроизвольным прерыванием беременности до 7-8 недель нами в 40%
случаев
диагностированы
количественные
аберрации
(анеуплоидии)
(рисунок 1), при этом, в кариотипе супружеских пар в 100% случаев не
диагностировано нарушений хромосомного набора.
патологии не
выявлено
триплоидия
60%
18,3%
16,7%
40%
тетраплоидия
5%
Рисунок 1 Анализ количественных аберраций
в исследуемом абортивном материале
11
трисомии по 16
хромосоме
У пациенток контрольной группы не обнаружено хромосомных изменений
эмбриона ни в одном случае. Количественные аберрации в исследуемом
абортивном материале преимущественно были представлены трисомиями по
16 хромосоме и тетраплоидиями и лишь в 5% – триплоидиями (рисунок 1).
Анализ сопоставления результатов цитогенетического исследования
ворсин хориона с клиническими вариантами самопроизвольного прерывания
беременности показал, что у пациенток с анэмбрионией и самопроизвольным
абортом в большем проценте случаев диагностирована трисомия по 16
хромосоме – 30% и 15% соответственно, а тетраплоидия была выявлена
преимущественно у пациенток с неразвивающейся беременностью в 35%
случаев (таблица 1).
Таблица 1
Результаты цитогенетического исследования
абортивного материала обследованных в I триместре гестации
числовые изменения хромосом
анэмбриония
n = 20
абс.
6
1
3
не
изменён
46 XX
46 XY
10
%
30
5
15
50
неразвивающаяся
беременность
n = 20
самопроизвольный
аборт
n = 20
медицинский
аборт
n = 30
абс.
2
1
7
10
%
10
5
35
50
абс.
3
1
-
16
%
15
5
-
80
абс.
-
-
-
30
%
-
-
-
100
группы
трисомии
47 XX+16
триплоидии
69 XXY(X)
тетраплоидии
92 XXXX
Врождённая патология эмбриона может развиваться и при нормальном его
кариотипе. Таким образом, наряду с хромосомными изменениями имеют
значение и другие этиологические факторы, что требует детального
обследования данной категории беременных.
12
Согласно данным литературы, беременность вызывает обострение
аутоиммунных заболеваний щитовидной железы (Варламова Т.М., 2001).
При этом установлено, что все пациентки с выявленными хромосомными
аберрациями, антител к исследуемым гормонам не имели.
Анализ содержания антител в сыворотке крови к ТПО и ТГ показал,
что имеются некоторые различия у пациенток с физиологическим течением
беременности
группами
с
патологическим
течением
триместра
I
беременности. Всего у 16,3% беременных с угрозой прерывания и у 15,7% с
прервавшейся беременностью обнаружены антитела к ТГ и у 29,9% и 22,9%
соответственно к ТПО (рисунок 2).
а/т к ТПО
а/т к ТГ
МЕ/мл
30
20
15,7
22,9
29,9
16,3
10,3
20
10
а/т к ТГ
а/т к ТПО
0
I группа
II группа
контроль
Рисунок 2 Уровни аутоантител к ТПО и ТГ у пациенток исследуемых групп
Имеются сведения о роли антител к гормонам, как возможном факторе
нарушения репродуктивной функции (Абдулхабирова Ф.М., 2006). Согласно
данным литературы, поддерживают жизнедеятельность жёлтого тела два
основных гормона, имеющих гомологичную структуру – лютеинизирующий
гормон и ХГЧ (Тихомиров А.Л., 2007). Однако в настоящее время имеется
недостаточно сведений о влиянии антителообразования на содержание и
функцию стероидных гормонов, в том числе и на ПГ.
В связи с этим проведён анализ содержания уровня ПГ и антител к
нему в сыворотке крови у пациенток, исследуемых групп. Нами установлено,
что класс IgG антител определялся в наибольшем проценте случаев в
13
контрольной группе – 26,7%, что различалось по сравнению с уровнем
антител к ПГ в группах пациенток с угрозой прерывания – 13,3% и с
прервавшейся беременностью – 10%, и, вероятно, объясняется паритетом
пациенток, составивших контрольную группу (рисунок 3).
Нами выявлено, что наибольшее количество сочетания классов IgM и
IgG антител, а также изолированно IgM антител диагностированы в группах
пациенток с патологическим течением I триместра беременности: 21,7% и
6,7% соответственно в I группе; 40% и 6,7% соответственно во II группе.
Причем процент сочетания IgM и IgG было достоверно выше по сравнению с
группой с патологическим течением I триместра беременности и группой
контроля (рисунок 3).
100%
IgM
80
IgG
60
40*
6,7
20
0
13,3
10
I группа
IgM и
IgG
26,7
21,7
40
6,7
3,3
II группа
10
контроль
* - p<0,05 по сравнению с I группой и контролем
Рисунок 3 Содержание антител к прогестерону в сыворотке крови
у пациенток исследуемых групп
В результате проведённого исследования содержания различных
классов антител в сыворотке крови к ХГЧ установлены некоторые различия в
содержании IgG антител в контрольной группе – 6,7% по сравнению с
группами
с
патологическим
течением
беременности
1,7%
и
3,3%,
соответственно в I и во II группах. Изолированно класс IgM антител
определялся в наибольшем проценте случаев у пациенток с угрозой
прерывания беременности – 13,3%, более низком проценте случаев в группе
с прервавшейся беременностью 6,7%, что несколько различалось с
14
контрольной группой – 3,3%. Наибольшее количество сочетания классов IgM
и IgG антител диагностировано у пациенток в группе с прервавшейся
беременностью – 6,7% (рисунок 4).
%
30
IgM
20
IgG
13,3
6,7
10
6,7
3,3
1,7
0
6,7
3,3
I группа
II группа
3,3
IgM и
IgG
3,3
контроль
Рисунок 4 Содержание антител к ХГЧ в сыворотке крови
у пациенток исследуемых групп
Наиболее высокие средние численные значения классов IgM и IgG
антител к ПГ диагностированы в группе с прервавшейся беременностью –
38,3±1,8 Ед/мл; 38,7±1,2 Ед/мл соответственно, и достоверно ниже в группе с
угрозой прерывания – 30,8±1,8 Ед/мл; 33,4±1,9 Ед/мл и физиологической
беременностью – 25,8±1,3 Ед/мл; 23,2±1,8 Ед/мл, соответственно (рисунок 5).
70
Ед/мл
■– IgM
60
50
40
положительные
38,3**
38,7**
30,8
30
20
■ – IgG
33,4
25,8*
слабоположительные
23,2*
10
0
I группа
II группа
контроль
* - p<0,05 по сравнению с I и II группами
** - p<0,05 по сравнению со II группой
Рисунок 5 Содержание аутоантител Ig M и Ig G к прогестерону у пациенток с
патологическим и физиологическим течением I триместра
15
Таким образом, в нашем исследовании показано, что неблагоприятным
для пролонгирования беременности, являются титры IgM и IgG антител к ПГ,
соответствующие более 30 Ед/мл, а критическими – 38,0 Ед/мл и более
(рисунок 5).
Наиболее высокие средние численные значения IgM и IgG антител к
ХГЧ диагностированы в группе с прервавшейся беременностью – 35,0±1,7
Ед/мл; 33,0±1,2 Ед/мл соответственно, и несколько ниже в группе с угрозой
прерывания – 26,0±1,4 Ед/мл; 29,0±1,0 Ед/мл и достоверно ниже по
сравнению с физиологической беременностью – 19,5±1,7 Ед/мл; 20,0±1,6
Ед/мл соответственно.
Комплексная оценка частоты встречаемости антител к гормонам у
пациенток
исследуемых
групп,
показала,
что
наибольший
процент
выявленных антител – это антитела к ПГ. У пациенток с угрозой прерывания
беременности наряду с антителами к ПГ выявлено различное сочетание
антител, что также характерно для пациенток с прервавшейся беременностью
(рисунок 6).
антитела к прогестерону
43,3
46,7
13,3
контроль
антитела к ХГЧ
60
20
3,3
6,7
10
II группа
антитела к ТПО
38,4
15
6,6
10
30
антитела к ТГ
I группа
0%
20%
40%
60%
80%
100%
антитела не выявлены
Рисунок 6 Комплексная оценка частоты встречаемости аутоантител
к гормонам у пациенток исследуемых групп
Анализ сочетания различных антител к гормонам у пациенток исследуемых
групп показал, что у пациенток с физиологической беременностью
16
обнаружено содержание антител только к ПГ и ХГЧ. В группе с угрозой
прерывания беременности наряду с сочетанием антител к ПГ и ХГЧ
диагностированы другие различные сочетания антител в равном проценте
случаев. В группе с прервавшейся беременностью выявлено наибольшее
разнообразие антител к исследуемым гормонам (рисунок 7).
ПГ+ХГЧ
контроль
43,3
ПГ+ТГ
ПГ+ТПО+ТГ
II группа
16,7
3,3
3,3
ПГ+ТПО+ТГ+ХГЧ
ТПО+ТГ
I группа
8,3
0%
20%
1,7
40%
1,7
60%
3,3
80%
1,7
ТПО+ТГ+ХГЧ
100%
Рисунок 7 Анализ сочетания различных антител к гормонам
у пациенток исследуемых групп
Согласно
данным
литературы
(Сидельникова
В.М.,
2007),
гормональные метаболические процессы, происходящие в организме с
наступлением беременности, оказывают существенное влияние на функцию
щитовидной железы. Дополнительное исследование структуры и функции
щитовидной железы не выявило достоверных различий изменений объёма,
структуры и эхогенности щитовидной железы, вне зависимости от наличия,
или отсутствия антител к ТГ и ТПО у всех обследованных по данным
ультразвукового исследования. Показатели гормонов щитовидной железы в
сыворотке крови соответствовали нормативным значениям и не различались
в исследуемых группах (таблица 2).
17
Таблица 2
Структура и функция щитовидной железы у обследованных
группы
показатели
структуры и
функции
щитовидной железы
ТТГ 0,200 – 3,500 мкМЕд/мл
I группа
(n=60)
II группа
(n=30)
контроль
(n=30)
1,407±0,4
1,471±0,4
1,473±0,5
Т3 св 2,11 – 4,20 пг/мл
2,65±0,3
2,63±0,2
2,58±0,2
Т4 св 0,7 – 2 нг/дл
1,47±0,1
1,43±0,1
1,47±0,1
13,7±5,1
13,5±5,4
13,0±5,0
средняя
средняя
средняя
однородная
однородная
однородная
контуры ровные
четкие
контуры ровные
четкие
контуры ровные
четкие
ЭХО-признаки и
нормативные значения
объем М±m 4,55 – 19,32см3
эхогенность
структура
контуры
Учитывая использование гестагенов, в составе комплексной терапии,
направленной на пролонгирование беременности, а также выявленное
снижение уровня ПГ и диагностированные антитела к этому гормону,
целесообразным является изучение наиболее оптимальных схем применения
этих препаратов. Пациенткам с низким титром антител к ПГ, с явлениями
угрозы прерывания беременности и при отсутствии других показаний к
гестагенотерапии назначались только спазмолитическая терапия (но-шпа 2
мл в/м 2 раза в день, свечи с папаверином – 1 свеча на ночь per rectum).
Пациенткам с титром антител к ПГ 30,0 Ед\мл назначалось дополнение к
спазмолитической терапии гестагены в средней терапевтической дозе
(микронизированный прогестерон 300 мг в сутки, дидрогестерон 20 мг в
сутки). Пациенткам с признаками угрозы прерывания беременности и
высокими титрами антител к ПГ 38,0 Ед/мл назначались гестагены в
максимальной терапевтической дозировке (микронизированный прогестерон
600 мг в сутки, дидрогестерон – 30 мг в сутки).
18
В связи с этим беременные с угрозой прерывания и выявленными
антителами к ПГ, распределены на две подгруппы с учётом используемых
препаратов. По содержанию IgM и IgG антител к ПГ у пациенток IIа и IIб
подгрупп достоверных различий не было. Отмечен положительный эффект в
клинической картине, который выражался в изменении характера кровяных
выделений из половых путей до полного их прекращения у всех
обследованных, использующих как микронизированный прогестерон, так и
дидрогестерон в комплексом лечении угрозы прерывания беременности, а
также в уменьшении болевого синдрома, до полного его прекращения к 7-14
дню от начала проводимого лечения (таблица 3).
Таблица 3
Клинические показатели у пациенток с угрозой прерывания беременности в
процессе гестагенотерапии
подгруппы
показатели
кровяные
выделения из
половых путей:
- отсутствуют
- скудные
- умеренные
- обильные
боли в нижних
отделах живота:
- отсутствуют
- интенсивные
- тянущие
IIа n=15
до лечения
через 14 дней
абс.
%
абс.
%
IIб n=15
до лечения
через 14 дней
абс.
%
абс.
%
8
7
-
53,3
46,7
-
15
-
100
-
6
9
-
40
60
-
15
-
100
-
6
9
40
60
15
-
100
-
6
9
40
60
15
-
100
-
Положительный эффект от проводимого лечения объективно был
подтверждён
ультразвуковом
данными
инструментального
исследовании
отмечалось
обследования.
сокращение
объёма
При
ранее
диагностированной ретрохориальной гематомы, отсутствие гипертонуса
миометрия у большинства обследованных. В процессе гестагенотерапии
диагностировано увеличение размеров жёлтого тела в яичниках и в случаях
диагностированной кисты жёлтого тела до лечения, сокращение её объёмов
(таблица 4).
19
Таблица 4
Результаты ультразвукового исследования органов репродуктивной системы
у пациенток с угрозой прерывания беременности
в процессе гестагенотерапии
подгруппы
данные УЗИ
РЕТРОХОРИАЛЬНАЯ
ГЕМАТОМА
- сокращение объёма
ГИПЕРТОНУС
МИОМЕТРИЯ
- отсутствие
РАЗМЕРЫ ЖЕЛТОГО
ТЕЛА
- отсутствие динамики
- увеличение размера
- уменьшение размера
(до 10-13мм)
КИСТА ЖЕЛТОГО
ТЕЛА (более 40мм)
- уменьшение
размеров кисты
IIа подгруппа n=15
до лечения через 14 дней
абс
%
абс
%
IIб подгруппа n=15
до лечения
через 14 дней
абс
%
абс
%
4
-
26,7
-
3
20
7
-
46,7
-
5
33,3
10
5
66,7
33,3
1
14
6,7
93,3
12
3
80
20
1
14
6,7
93,3
-
-
12
80
-
-
13
86,7
-
-
-
-
-
-
-
-
3
20
-
-
2
13,3
-
-
-
-
3
0
-
-
2
13,3
Комплексная оценка лабораторных показателей выявила: возрастание
средних значений ПГ как на фоне терапии микронизированным ПГ, так и при
использовании
дидрогестерона:
39,7±1,2
нмоль/л
и
38,5±1,7нмоль/л
соответственно. Однако не отмечено изменений показателей уровня антител
к ПГ в исследуемых подгруппах на фоне проводимого лечения (таблица 5).
Таблица 5
Лабораторные показатели у пациенток с угрозой прерывания беременности в
процессе гестагенотерапии
подгруппы
лабораторные
показатели
IIа n=15
до лечения
через 14 дней
ПРОГЕСТЕРОН
M±m (нмоль/л)
27,7±1,6
39,7±1,2*
АНТИТЕЛА К
ПРОГЕСТЕРОНУ
IgM
32,1±0,9
31,6±0,5
IgG
34,8±1,2
32,7±0,9
*- p<0,05 по сравнению с показателями до лечения
20
IIб n=15
до лечения
через 14 дней
25,8±1,1
38,5±0,7*
29,9±1,2
32,6±1,7
28,4±0,9
30,1±1,2
Таким образом, при оценке эффективности комплексной терапии
направленной
на
пролонгирование
беременности
с
использованием
гестагенотерапии не выявлено достоверных различий в изменении уровня
антипрогестероновых антител при использовании как дидрогестерона, так и
микронизированного ПГ у пациенток с угрозой прерывания беременности.
ВЫВОДЫ
1. У пациенток с самопроизвольным абортом на ранних сроках хромосомные
изменения эмбриона как причина невынашивания беременности выявлены
только в 20% наблюдений, что требует более детального обследования
данной категории пациенток для проведения своевременных лечебно –
профилактических мероприятий. При других формах самопроизвольного
прерывания беременности (неразвивающаяся беременность и анэмбриония)
цитогенетические нарушения являются причиной невынашивания в 50%
случаев.
2.
У
пациенток
с
самопроизвольным
выкидышем
в
I
триместре
беременности, аутоантитела к ПГ выявлены в 38,4% случаев, а при угрозе
прерывания беременности – у 60% обследованных. Для пролонгирования
беременности неблагоприятным являются титры IgM и IgG антител к ПГ
превышающие 30,0 Ед/мл, а критическими – более 38,0 Ед/мл.
3. Результаты проведённого исследования позволяют предположить, что
микронизированный прогестерон, так же как и дидрогестерон, в связи с их
синтетическим происхождением, можно рекомендовать для использования в
комплексной терапии направленной на пролонгирование беременности в том
числе и у пациенток с наличием аутоантител к прогестерону.
21
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1.
При самопроизвольном прерывании беременности у пациенток с
невынашиванием беременности в анамнезе и нормальным кариотипом
супружеской пары необходимо проводить цитогенетическое обследование
абортивного материала
с целью диагностики патологических изменений
эмбриона, как одной из возможных причин самопроизвольного выкидыша.
2.
У
пациенток
с
явлениями
угрозы
прерывания
беременности
целесообразным является исследование антител к прогестерону, с целью
оптимизации патогенетически обоснованной терапии, направленной на
пролонгирование беременности в I триместре гестации. Определение
повышенных значений аутоантител к ПГ у беременных с угрозой
прерывания, является основанием для увеличения доз гестагенов в
комплексном лечении угрозы выкидыша. Пациенткам с титром антител к ПГ
30 Ед/мл и более в комплексе терапии целесообразно включить гестагены в
средней терапевтической дозе (микронизированный прогестерон 300 мг в
сутки, дидрогестерон 20 мг в сутки). Пациенткам с признаками угрозы
прерывания беременности и высокими титрами антител к ПГ 38 Ед/мл и
выше целесообразно назначение гестагенов в максимальной терапевтической
дозировке (микронизированный прогестерон 600 мг в сутки, дидрогестерон
30 мг в сутки).
3.
В комплексе лечебных мероприятий у беременных с выявленными
аутоантителами, в качестве терапии гестагенами, возможно использование
препаратов или микронизированого прогестерона или дидрогестерона.
22
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1.
Мандрыкина Ж.А. Акушерство и гинекология: современность и
традиции. Под ред. Проф. Доброхотовой Ю.Э. // Генетические и
иммунологические аспекты этиопатогенеза эмбриональных потерь в I
триместре гестации. Вестник РГМУ, М., 2008. с. 195-200.
2.
Доброхотова Ю.Э., Озерова Р.И, Мандрыкина Ж.А., Рора Л.С. Роль
хромосомных аберраций в развитии осложнений I триместра гестации. //
Материалы IX Всероссийского научного форума «МАТЬ И ДИТЯ», М., 2007.
с. 67
3.
Доброхотова Ю.Э., Озерова Р.И, Мандрыкина Ж.А., Рора Л.С. Роль
хромосомных аберраций при спорадических самопроизвольных прерываниях
беременности I триместра гестации. // Сборник научных трудов. 3-й
Международный Научный Конгресс «Новые технологии в акушерстве и
гинекологии» С-Пб., 2007. с. 53
4.
Доброхотова Ю.Э., Озерова Р.И, Мандрыкина Ж.А., Рора Л.С.
Частота хромосомных аберраций при спорадическом самопроизвольном
прерывании беременности в сроке до 7 недель. // Материалы IV Съезда
акушеров-гинекологов России, М., 2008. с. 159
5.
Доброхотова Ю.Э., Озерова Р.И., Мандрыкина Ж.А., Рора Л.С.
Некоторые аспекты этиологии и патогенеза эмбриональных потерь в I
триместре гестации. // Российский вестник Акушера-Гинеколога М.,
2008, №5, с. 15-18.
6.
Доброхотова Ю.Э., Озерова Р.И., Мандрыкина Ж.А., Рора Л.С.
Генетические факторы в проблеме невынашивания беременности в I
триместре гестации. // Вестник РУДН, сер. Медицина. М., 2008, №5 с.113119.
7.
Доброхотова Ю.Э., Озерова Р.И., Рора Л.С., Демура Т.А.,
Файзуллин
Л.З.,
Карнаухов
В.Н.,
Мандрыкина
Ж.А.
Роль
прогестеронзависимой иммуномодуляции и рецептивности эндометрия в
23
невынашивании беременности. // Проблемы репродукции. М., 2009, №5,
с. 59-62
8.
Крюкова
И.Г.,
Мандрыкина
Ж.А.,
Озерова
Р.И.,
Рора
Л.С.
Иммунологические аспекты невынашивания беременности. Клиническое
значение
аутосенсибилизации
Международной
к
Пироговской
прогестерону.
студенческой
//
Материалы
научной
III
медицинской
конференции. // М., 20 марта 2008. с. 159-160.
9.
Мандрыкина Ж.А., Доброхотова Ю.Э., Озерова Р.И., Рора Л.С.
Хромосомные аберрации и их частота при спорадических самопроизвольных
прерываниях беременности I триместра гестации. // Материалы III
Международного конгресса по репродуктивной медицине, М., 2009. С. 98
10.
Мандрыкина Ж.А., Менжинская И.В., Доброхотова Ю.Э., Сухих Г.Т.,
Озерова Р.И., Рора Л.С. Частота встречаемости антител к прогестерону у
пациенток при спорадическом самопроизвольном прерывании беременности
до 7 недель. // Материалы III Международного конгресса по репродуктивной
медицине, М., 2009. с. 99
11.
Рора Л.С., Доброхотова Ю.Э., Сухих Г.Т., Озерова Р.И., Файзуллин
Л.З., Мандрыкина Ж.А. Экспрессия генов рецепторов прогестерона и
эстрогенов
при
беременности.
//
спорадическом
Материалы
III
самопроизвольном
Международного
прерывании
конгресса
по
репродуктивной медицине, М., 2009. С. 115
12.
Л.З.,
Рора Л.С., Доброхотова Ю.Э., Сухих Г.Т., Озерова Р.И., Файзуллин
Мандрыкина
Ж.А.
Экспрессия
индуцированного
блокирующего
самопроизвольном
прерывании
гена
ПИБФ
фактора)
при
беременности.
//
(прогестерон
спорадическом
Материалы
III
Международного конгресса по репродуктивной медицине, М., 2009., с. 116
13.
Мандрыкина Ж.А., Менжинская И.В., Озерова Р.И., Рора Л.С.,
Доброхотова Ю.Э., Сухих Г.Т. Аутосенсибилизация к гормонам при
невынашивании беременности. // Акушерство и гинекология. М., 2009,
№6, с.14-16
24
14.
Сухих Г.Т., Доброхотова Ю.Э., Озерова Р.И., Мандрыкина Ж.А, Рора
Л.С. Роль антител к прогестерону в I триместре гестации. // Материалы IX
Всероссийского научного форума «МАТЬ И ДИТЯ», М., 2007., с. 68
15.
Сухих Г.Т., Доброхотова Ю.Э., Озерова Р.И., Мандрыкина Ж.А, Рора
Л.С. Частота встречаемости аутосенсибилизации к прогестерону в I
триместре гестации. // Сборник научных трудов 3-го Международного
Научного Конгресса «Новые технологии в акушерстве и гинекологии» С-Пб
2007., с. 54.
16.
Сухих Г.Т., Доброхотова Ю.Э., Озерова Р.И., Мандрыкина Ж.А, Рора
Л.С. Антитела к прогестерону при спорадическом самопроизвольном
прерывании беременности. // Материалы IV Съезд акушеров-гинекологов
России М., 2008., с. 158
17.
Menzhinskaya I.V., Mandrykina G.A., Ozerova R.I., Rora L.S.,
Dobrokhotova U.E., Sukhikh G.T. Autoantibodies to progesterone in women with
threatened and spontaneous abortion (Аутоантитела к прогестерону у женщин с
угрозой прерывания беременности и спонтанными абортами) // VI th
European Congress of Reproductive Immunology. Москва, 2008г. P. 56
25