Автореферат - Российский государственный медицинский
advertisement
На правах рукописи МАКАРОВА Светлана Викторовна Клинико-инструментальная характеристика стресс-индуцированной артериальной гипертензии и оценка эффективности терапии эпросартаном и карведилолом. 14.00.06 кардиология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва 2006 г. 2 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию». Научный руководитель: Доктор медицинских наук, профессор О.П. Шевченко Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор В.А. Люсов Доктор медицинских наук, профессор И.Г. Фомина Ведущая организация: Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины МЗ РФ Защита состоится «26» марта 2007 г. в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.08 при Российском государственном медицинском университете по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1. Автореферат разослан «17» ноября 2006 г. Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор А.К. Рылова 3 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ АГ Артериальная гипертония АД Артериальное давление АТ II Ангиотензин II ВНС Вегетативная нервная система ВСР Вариабельность сердечного ритма Вт Ватт ВЭМ Велоэргометрия ГТР АД Гипертензивный тип реакции артериального давления ДАД Диастолическое артериальное давление ИЗО Изометрическая проба ИР Индекс Робинсона кл. Клиническое макс. Максимальное ОМС Общая мощность спектра САД Систолическое артериальное давление САС Симпатоадреналовая система СИАГ Стресс-индуцированная артериальная гипертония СМАД Суточное мониторирование артериального давления СНС Симпатическая нервная система ПТ Психоментальный тест УП Утренний подъем ХП Холодовая проба ЧСС Частота сердечных сокращений ЭКГ Электрокардиографическое исследование Эхо-КГ Эхокардиографическое исследование САД Прирост систолического артериального давления 4 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ. Актуальность темы. Стресс-индуцированная артериальная гипертония (СИАГ) – характеризуется повышением АД под воздействием психоэмоциональных факторов на фоне нормального или стабильно повышенного его уровня. Клиническими проявлениями такой формы гипертензии являются «гипертония на рабочем месте» и «гипертония белого халата». Частота СИАГ в контингенте больных с АГ может составлять 20% и более в форме «гипертонии белого халата» [Pickering TG 1996] и около 20% в форме «рабочей гипертонии» [Staessen JA 2000, Работа, стресс и артериальная гипертензия 2001]. Высокая частота поражения органов мишеней и соответственно высокая частота развития сердечно-сосудистых осложнений у больных со СИАГ отмечена многими исследователями. У лиц с «гипертонией белого халата» по сравнению со здоровыми лицами выявляются повышение частоты встречаемости микроальбуминурии, гипертрофии миокарда, атеросклероза коронарных артерий, церебральных инсультов и бессимптомных лакунарных инфарктов мозга [Kario K 1996, Pickering TG 1998]. Существенное повышение АД в стрессовых условиях возникает на фоне повышения активности САС, и в частности, симпатического отдела вегетативной нервной системы (ВНС) [Mancia G 1999, Pierdomenico SD 2000, Шляхто Е.В. 2003]. Поэтому у пациентов со СИАГ при использовании современных методов исследования в значительной части случаев выявляются признаки симпатикотонии. Коррекция стресс-индуцированной реакции АД вероятно должна осуществляться с помощью лекарственных препаратов, влияющих на активность СНС [Кобалава Ж.Д. 2002, Шевченко О.П. 2004]. Препарат карведилол сочетает в себе эффекты неселективной блокады САС на 5 уровне -адренорецепторов ₁-блокирующую и активность, обуславливающую дополнительный вазодилатационный эффект, влияние на эндотелиальную дисфункцию и потенцирование высвобождения вазодилатирующих веществ (простагландинов, оксида азота, предсердного натрийуретического фактора и др.) [Dunn CJ 1997, Frishman WH 1998, Moser M 1998б Book WM 2002, Чазова И.Е. 2005]. Особое место среди антагонистов рецепторов АТ II занимает препарат эпросартан, который блокирует рецепторы к АТ II не только на уровне сосудистой стенки, но и на пресинаптических окончаниях симпатического нерва, что препятствует проявлению эффектов АТ II и подавляет выделение норадреналина. Таким образом, эпросартан оказывает ингибирующее влияние на две системы, участвующие в патогенезе АГ: ренин-ангиотензин-альдостероновую и симпатоадреналовую [Ohstein EH 1997, Weber M. 1999, Преображенский Д.В. 2000, 2002, Леонова М.В. 2003, Лебедева Н.В. 2003]. Предполагается, что применение указанных препаратов значительно снизит гипертензивные стресс-индуцированные реакции АД и позволит оптимизировать терапию у больных со СИАГ. Цель исследования. Выявить клинические проявления СИАГ у больных с пограничным и умеренным повышением среднесуточного АД и оценить антигипертензивную эффективность эпросартана и карведилола при стресс-индуцированной АГ. Задачи исследования. 1. Изучить особенности реакции АД в условиях стресс- тестирования, включающего психоментальный тест, ВЭМ, изометрическую и холодовую пробы, у больных со СИАГ. 2. Изучить особенности вегетативного профиля у больных со СИАГ по данным временного и спектрального анализа суточной вариабельности сердечного ритма (ВСР). 3. Изучить влияние эпросартана на параметры, отражающие клинический и среднесуточный уровень АД, утреннее повышение АД, 6 реакцию АД в условиях стресс-тестирования и изменения САС, у больных со СИАГ. Изучить влияние карведилола на параметры, отражающие 4. клинический и среднесуточный уровень АД, утреннее повышение АД, реакцию АД в условиях стресс-тестирования и изменения САС, у больных со СИАГ. Научная новизна. Впервые категория лиц с пограничным уровнем среднесуточного АД 130-139/80-89 мм рт. ст. была прицельно обследована на наличие стресс-индуцированной реакции АД. Полученные данные свидетельствуют о высокой частоте выявления СИАГ у лиц данной категории. При этом лица со СИАГ сопоставлялись с больными АГ, не имеющими стресс-индуцированной реакции АД. СИАГ определялась по наличию гипертензивной реакции АД в условиях психоментального теста. Впервые эффективность антигипертензивной терапии СИАГ оценивалась с позиции снижения индуцированной реакции АД в симпатического тонуса. Неселективный у лиц со гипертензивной сопоставлении с блокатор стресс- изменениями - и ₁- адренорецепторов карведилол и антагонист рецепторов AT II эпросартан показали себя препаратами выбора в терапии больных со СИАГ, т.к. эффективно снижали стресс-индуцированную реакцию АД и симпатическую активность ВНС у больных со СИАГ. Практическая значимость. Формирование критериев диагностики СИАГ при использовании психоментального теста позволяет выявлять лиц данной формы АГ среди всех больных с повышением АД. Применение методики стресс-тестирования у пациентов со СИАГ позволяет определять выраженность стресс-индуцированной реакции АД и адекватно оценивать эффективность терапевтического вмешательства. Применение рекомендованных антигипертензивных препаратов снижает выраженность гипертензивной реакции АД и оптимизирует вегетативный профиль 7 пациентов со СИАГ, что имеет большое значение в улучшении качества жизни и прогноза у больных со СИАГ. Внедрение. Результаты исследования внедрены в клиническую практику Клинической больницы Управления делами Президента РФ г. Москвы. Публикации. По теме диссертации опубликовано 13 научных работ. Апробация работы. Материалы диссертации доложены на научнопрактической конференции «Артериальная гипертония: возрастные аспекты», г. Иваново, 2003 г.; Российском национальном конгрессе кардиологов, г. Москва, 2003 г., конференции Московской ассоциации кардиологов, г. Москва, 2005 г., конференции Всероссийского общества артериальной гипертонии, г. Ярославль, 2004, 2005 гг. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на конференции кафедры кардиологии ФУВ РГМУ 02 сентября 2004 г. Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики больных и методов исследования, глав, содержащих описание результатов исследования, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 49 отечественных и 82 зарубежных источников. Работа изложена на 122 страницах, иллюстрирована 27 таблицами и 25 рисунками. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Клиническая характеристика больных. Работа основана на анализе результатов, полученных при обследовании 197 пациентов, среди которых были больные АГ (n=167) и практически здоровые лица (n=30). В исследование проявлениями не ишемической недостаточности, почечной включались болезни пациенты сердца, недостаточности, с клиническими застойной сахарного сердечной диабета, 8 бронхиальной астмы, имеющие острое и преходящее нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда в анамнезе. При наличии антигипертензивной терапии, последняя отменялась не менее чем на 14 дней до обследования. Пациенты с АГ имели уровень САД от 140 до 190 мм рт. ст. и уровень ДАД от 90 до 120 мм рт. ст. Из них были выделены 116 пациентов, имеющих уровень среднесуточного САД от 130 до 139 мм рт. ст. или ДАД – от 80 до 89 мм рт. ст. Характеристика обследованных лиц представлена в таблице 1. Таблица 1. Общая характеристика обследованных больных. Характеристика больных Количество больных % Общее количество больных 197 - Мужчины/женщины 128/69 65/35 Средний возраст 49 8 - Практически здоровые 30 - Больные АГ 167 100 3,8 2,1 - <130/80 мм рт. ст. 32 19 130-139/80-89 мм рт. ст. 116 70 140/90 мм рт. ст. 19 11 Длительность АГ Среднесуточный уровень АД Среди лиц со среднесуточным уровнем АД от 130/80 до 139/89 мм рт. ст. 58 пациентов имели гипертензивный тип реакции АД в условиях психоментального теста и составили группу больных со СИАГ. Всем больным последовательно (велоэргометрическая и проводились изометрическая), нагрузочные с холодом, пробы суточное мониторирование АД. После проведения обследования пациенты со СИАГ путем рандомизации были разделены на 2 группы. Больные первой группы принимали препарат эпросартан (Теветен, Solvay Pharma), начальная доза составила 600 мг/сутки утром натощак однократно в течение 4 недель, затем 1200 мг/сутки в течение 8 недель. Больные второй группы 9 принимали карведилол (Акридилол, Акрихин), начальная доза составила 50 мг/сутки в течение 4 недель, затем 75 мг/сутки в течение 4 недель. Методы исследования. Общее клиническое обследование больного включало клиническую оценку состояния (опрос, осмотр), измерение АД и ЧСС, ЭКГ в 12 отведениях, Эхо-КГ. Определение среднесуточного АД проводилось по данным СМАД (CardioTens-01, Mediteck, Венгрия) в рабочие дни пациента исходно и на фоне терапии, через 3-4 часа после приема очередной дозы препарата по стандартной методике. Средняя продолжительность мониторирования составила 240,5 часов. Одновременно оценивались среднедневное АД, средненочное АД, среднесуточная, среднедневная, средненочная ЧСС в рамках СМАД. Стресс-тестирование проводилось с целью определения характера изменений АД в стрессовых условиях, при отсутствии противопоказаний к проведению нагрузочной проб [Fletcher GF 2001, Аронов Д.М. 2002]. Исследование производилось в утренние часы, после легкого завтрака, в помещении при температуре +20˚C, в спокойной обстановке, в положении лежа (кроме психоэмоционального теста), исходно и на фоне терапии, через 3-4 часа после приема очередной дозы препарата. Последовательность тестов определялась протоколом: проба лежа, изометрическая, холодовая пробы, психоментальный тест, ВЭМ. До проведения проб пациент в течение 15 минут находился в положении лежа, перерыв между пробами составлял не менее 30 минут. Измерение АД производилось на левой руке пациента. ЭКГ регистрировалось на протяжении всех проб. Критериями гипертензивного типа реакции АД в условиях стресстестирования служили: прирост САД в условиях психоментального теста – 15 мм рт. ст. и более, в условиях изометрической пробы – более 56 мм рт. 10 ст., в условиях холодовой пробы более 17 мм рт. ст. Расчет производился с учетом верхней границы референтных значений прироста САД группы здоровых лиц. При ВЭМ гипертензивным типом реакции АД считали повышение его более 200/100 мм рт. ст. при нагрузке 100 Ватт и/или превышение предела 140/90 мм рт. ст. на 5-ой минуте восстановительного периода [Аронов Д.М. 2002]. Выявление типа реакции АД при стрессовом воздействии психоментальной нагрузки проводилось в условиях психоментального теста, основанного на моделировании отрицательных эмоций при публичном чтении незнакомого текста по методике, разработанной Georgiades A. (2000). АД регистрировалось исходно и не менее 2-х раз после прочтения и ответов на вопросы. Одновременно оценивались максимальное САД, ДАД, ЧСС и прирост САД как разница между максимальным и исходным уровнем САД. Выявление типа реакции АД при стрессовом воздействии динамической физической нагрузки проводилось в условиях ВЭМ пробы в положении лежа. Пробу начинали с нагрузки 25 Вт, мощность нагрузки повышали на 25 Вт с интервалом 3 минуты до нагрузки мощностью 100 Вт включительно. АД регистрировалось исходно и на каждой минуте нагрузки и в течение 10 минут после прекращения нагрузки. Одновременно оценивались САД, ДАД, ЧСС в покое, на каждой ступени нагрузки. Выявление типа реакции АД при стрессовом воздействии статической физической нагрузки проводили в условиях изометрической пробы путем сжатия кистевого динамометра с силой, составляющей 30% от максимальной, в течение 3 минут. Одновременно оценивались максимальное САД, ДАД, ЧСС и прирост САД как разница между максимальным и исходным значением САД. 11 Выявление типа реакции АД при воздействии холода проводилось в условиях холодовой пробы. Кисть правой руки пациента опускалась в воду с температурой +4˚C на 1 минуту [Вейн А.М. 2000]. АД и ЧСС регистрировались исходно и дважды во время пробы. Одновременно оценивались максимальное САД, ДАД, ЧСС и прирост САД. Величина утреннего подъема АД (УП АД) определялась по данным СМАД и рассчитывалась как разница утреннего АД (среднее значение за 2-х часовой период после пробуждения) и ночного АД (среднее арифметическое значение минимального АД за ночь и 2-х соседних измерений). Измерение показателей вариабельности сердечного ритма (ВСР) проводилось с помощью СМАД за период 24-часового мониторирования ЧСС, оценивались следующие показатели: SDRR (SDNN) - стандартное отклонение величин интервалов R-R (или интервалов N-N, нормальных интервалов R-R). RMSSD - квадратный корень из среднего квадратов разностей величин последовательных пар интервалов NN. TP - общая мощность спектра – это мощность в диапазоне от 0,003 до 0,40 Гц. LF - низкочастотные колебания в диапазоне частот 0,04 – 0,15 Гц. HF - высокочастотные колебания при частоте 0,15 – 0,40 Гц. LF/HF - коэффициент, отражающий процентный вклад низкочастотных и высокочастотных колебаний в общий спектр мощности. Статистическая обработка результатов. Результаты обрабатывались с использованием пакета прикладных программ Biostat. Достоверность различий параметров количественных переменных определялась по t-критерию Стьюдента, различия параметров 12 количественных переменных двух и более групп пациентов определялись с использованием однофакторного дисперсионного анализа ANOVA. Референтные значения исследуемого параметра при доверительном интервале 95% рассчитывались как интервал значений от M-2m до M+2m, где M – среднее значение, m – стандартная ошибка среднего значения. Стандартная ошибка среднего значения рассчитывалась, как m=/n, где – стандартное отклонение среднего значения, n – количество пациентов [Власов В.В. 2001]. Анализ чувствительности и специфичности диагностического теста проводился по следующим формулам: Чувствительность = D/(B+D); Специфичность = A/(A+C); Прогностичность положительного результата = D/(C+D); Прогностичность отрицательного результата = A/(A+B), где значения A – истинноотрицательные случаи, когда истинное отсутствие заболевания совпало с отрицательным результатом теста, B – ложноотрицательные случаи, когда у больного получен отрицательный результат, C – ложноположительные случаи, когда истинное отсутствие заболевания совпадает с положительным результатом теста, D – истинноположительные случаи, когда истинная болезнь совпадает с положительным результатом теста [Власов В.В. 2001]. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Характеристика лиц со СИАГ Диагностические критерии СИАГ. Психоментальный тест был выбран определяющим для верификации СИАГ и диагностики стрессиндуцированной реакции АД, поскольку АД в условиях психологической нагрузки не снижается в результате последовательных регулярных повторений вследствие приобретения тренированности, как это 13 наблюдается при физической нагрузке, в связи с чем, стресс в условиях психоментального теста воспроизводится при каждом тестировании. При тестировании лиц со СИАГ в условиях психоментального теста САД составило в среднем – 21.456.76 мм рт. ст., от 15 до 32 мм рт. ст. (разница в группах больных СИАГ и здоровых лиц достоверна, F=40, p=0.0001), рисунок 1. Прирост САД, мм рт. ст. 30 p=0,0001 25 21,45; 6,76 20 15 12,8; 4,4 10 5 0 СИАГ Здоровые Рис. 1. Прирост САД в условиях ПТ у больных со СИАГ и здоровых. САД максимальное было 16215 мм рт. ст. (по сравнению со здоровыми различия достоверны, p=0.0001), ДАД максимальное 10216 мм рт. ст. (по сравнению со здоровыми различия достоверны, p=0.0001). Диагностическая ценность стресс-тестов у больных со СИАГ. Приведен анализ показателей чувствительности, специфичности и прогностичности результатов проб стресс-тестирования, таблица 2. Таблица 2. Диагностическая ценность стресс-тестов у больных со СИАГ. Показатель ИЗО ВЭМ ХП Чувствительность, % 91 100 45 Специфичность, % 78 55 45 84 73 50 88 100 40 Прогностичность положительного результата, % Прогностичность отрицательного результата, % 14 Примечание: ИЗО – изометрическая проба, ВЭМ – велоэргометрическая проба, ХП – холодовая проба. Высокие значения чувствительности и прогностичности отрицательного результата указывают на высокую информативность ВЭМ пробы у лиц со СИАГ. У всех больных со СИАГ был выявлен гипертензивный тип реакции АД, что указывает на сопоставимость результатов психоментального теста и ВЭМ пробы. При скрининговом обследовании отсутствие гипертензивного типа реакции АД свидетельствует об отсутствии СИАГ. При расчетах изометрическая проба показала себя информативной для исследования лиц со СИАГ вследствие высокой чувствительности и удовлетворительной специфичности. Холодовая проба показала себя низко-чувствительной и низко-специфичной пробой. Показатели стресс-тестирования у лиц со СИАГ и АГ. Группы пациентов со СИАГ и без стресс-индуцированной АГ не имели достоверных различий по длительности АГ, возрасту, курению. Выявленные достоверности в различии параметров тестирования у больных СИАГ и практически здоровых лиц указывают на корректность выбора референтных значений АД и критериев нормотензивного и гипертензивного типов реакции АД в условиях психоментального теста, изометрической и холодовой проб. При исследовании лиц с повышением АД и уровнем среднесуточного АД 130-139/80-89 мм у 50% пациентов выявлена СИАГ на основании наличия гипертензивного типа реакции АД в условиях психоментального теста. Результаты других тестов представлены в таблице 3. 15 Таблица 3. Распределение гипертензивного типа реакции АД у больных со СИАГ и АГ в условиях стресс-тестирования. Показатель Частота тестов с ГТР АД, % Лица с ГТР АД в 3-х тестах, % Лица с ГТР АД в 2-х тестах, % Лица с ГТР АД в 1-ом тесте, % Лица с отсутствием ГТР АД, % Лица с ГТР АД в усл. изометрической пробы, % Лица с ГТР АД в усл. ВЭМ пробы, % Лица с ГТР АД в усл. холодовой пробы, % СИАГ + СИАГ - 75 25 75 87,5 100 37,5 33 12,5 12,5 37,5 37,5 12,5 37,5 50 Примечание: ГТР АД – реакция АД по гипертензивному типу. Гипертензивный тип реакции АД при стресс-тестировании у больных со СИАГ выявляется в 75% тестах, что в 2,3 раза чаще, чем у больных АГ без стресс-индуцированной реакции АД. Отсутствие гипертензивного типа реакции АД в 3-х тестах одновременно наблюдается только среди больных АГ, не имеющих стресс-индуцированной реакции АД. Больные со СИАГ имеют гипертензивный тип реакции АД в 3-х и 2-х тестах одновременно, чаще при ВЭМ и изометрической пробе, у лиц без СИАГ преобладает гипертензивный тип реакции в 1-ом тесте, чаще всего – в условиях холодовой пробы, таблица 3. В условиях изометрической пробы гипертензивный тип реакции АД регистрировался у 87, 5% больных со СИАГ, что чаще, чем у больных без СИАГ – 12,5%. Отсутствие гипертензивного типа реакции АД при ВЭМ пробе встречается только у больных АГ без стресс-индуцированной реакции АД. Гипертензивный тип реакции АД при холодовой пробе чаще встречается у лиц без СИАГ. Результаты исследования показателей суточной ВСР у пациентов со СИАГ. Сравнительный анализ показателей АД и суточной ВСР пациентов со СИАГ представлен в таблице 4. 16 Таблица 4. Показатели АД и суточной ВСР у больных со СИАГ. Показатель САД лежа, мм рт. ст. ДАД лежа, мм рт. ст. САД среднесут., мм рт. ст. ДАД среднесут., мм рт. ст. Среднесуточное АД, мм рт. ст. <130/80 130-139/80-89 Здоровые АГ (2) СИАГ (3) (1) n=32 n=58 n=58 1138 1328 1347 (100 - 130) (110 – 146) (110 – 146) 674 835 834 (60 - 76) (80 – 90) (70 – 90) p 1-3 p 2-3 0.0001 н.д. 0.0001 н.д. 1166 1304 1378 0.0001 0.0001 695 825 864 0.0001 0.002 SDRR, мс 19446 19470 16350 0.005 0.007 RMSSD, мс 5016 3614 3213 0.0001 н.д. ТP, мс² 45032935 39481754 2449775 0.0001 0.0001 LF/HF 2.40.97 2.80.9 2.81.6 0.03 н.д. Примечание: - ANOVA. При исследовании параметров ВСР у больных СИАГ ВСР регистрировалась нормальной, активность СНС была повышенной за счет высокого уровня показателя SDANN (210102 мс), отражающего активность симпатической компоненты, и низкого уровня – TP, общей мощности спектра. Баланс симпатико-парасимпатических влияний ВНС компенсирован, т.к. уровень LF/HF регистрировался в пределах нормы. Как показано в таблице 4, больные СИАГ по сравнению со здоровыми лицами имеют более высокую активность САС, что выражалось в более низком значении показателей общей ВСР, SDRR и TP, более низком значении RMSSD, отражающем парасимпатическую активность, и более высоком значении коэффициента LF/HF. Это вероятно свидетельствовало о высокой активности САС в группе больных СИАГ, что сочеталось с более высоким уровнем АД по сравнению со здоровыми лицами. Больные СИАГ характеризовались низкими значениями коэффициентов общей вариабельности SDRR и TP по сравнению с 17 таковыми в группе больных без СИАГ. При этом уровень АД, измеренный в положении лежа после 10-минутного отдыха в обеих группах был сопоставим. У больных со СИАГ среднесуточный уровень АД отражал высокую частоту повышения АД на стрессовые воздействия в течение суток. Эти данные свидетельствует о том, что по сравнению с больными АГ без СИАГ больные со СИАГ имели более высокую активность СНС. Таким образом, выявляемая у пациентов со СИАГ повышенная частота гипертензивного типа реакции АД в условиях стресс-тестирования не связана с повышением АД и степенью АГ. В связи с этим наличие стресс-индуцированной реакции АД и СИАГ вероятно являлись отражением более высокого уровня активности САС. Было проведено изучение влияния антигипертензивных препаратов эпросартана, антагониста рецепторов ангиотензина II, и карведилола, неселективного бета-блокатора адренорецепторов, на стресс- индуцированную реакцию АД и параметры ВСР у больных со СИАГ. Результаты терапии эпросартаном у больных со СИАГ Эффективность терапии по данным клинического и среднесуточного измерения АД. На фоне терапии эпросартаном в условиях клинического измерения и СМАД выявилось статистически достоверное снижение АД, таблица 5. Таблица 5. Снижение клинического и среднесуточного АД на фоне терапии эпросартаном у больных со СИАГ. Показатель САД кл., мм рт. ст. ДАД кл., мм рт. ст. САД 24 ч., мм рт. ст. ДАД 24 ч., мм рт. ст. 600 мг/сут. (4 нед.) -21 8 **** -6 2 **** -11 4 **** -7 3 **** 1200 мг/сут. (8 нед.) -25 10 **** -15 6 **** -12 5 **** -7 4 **** 1200 мг/сут. (12 нед.) - 25 15 **** -18 7 **** -16 5 **** -10 4 **** Примечание: **** - p<0.0001 относительно исходных данных. Эпросартан в дозе 600 и 1200 мг/сутки показал себя как эффективный препарат для лечения больных со СИАГ. На фоне монотерапии в дозе 600 мг/сутки удалось достичь АД менее 140/90 мм рт. 18 ст. у 33% больных со СИАГ, в дозе 1200 мг/сутки на 8-ой неделе - у 83% и при дальнейшем наблюдении на 12 неделе терапии – у 100% больных. Отмечено снижение среднесуточного уровня АД на фоне терапии эпросартаном в дозе 600 и 1200 мг/сутки через 4, 8 и 12 недель. Снижение гипертензивной стресс-индуцированной реакции АД в условиях стресс-тестирования. В условиях психоментального теста отмечено выраженное снижение максимального АД и ЧСС на фоне терапии эпросартаном, таблица 6. Таблица 6. Снижение максимальных АД и ЧСС в условиях ПТ на фоне терапии эпросартаном у больных со СИАГ. Показатель САД макс., мм рт. ст. ДАД макс., мм рт. ст. ЧСС макс., уд. в мин. 600 мг/сут. (4 нед.) -23 9 * -5 1 -0.3 0.2 1200 мг/сут. (8 нед.) -23 10 * -9 3** -5 2 1200 мг/сут. (12 нед.) -28 11**** -15 5**** -6 2* Примечание: * - p<0.05, ** - p<0.01, **** - p<0.0001 относительно исходных данных. Отмечалось снижение частоты гипертензивного типа реакции АД (рис. 2). При этом гипертензивный тип реакции АД был устранен у 50% больных со СИАГ на фоне терапии эпросартаном через 12 недель. 100 100 Больные, % 75 80 67 50 50 25 0 Исходно 600 мг/сут. (4 нед.) 1200 мг/сут. (8 нед.) 1200 мг/сут. (12 нед.) Рис. 2. Частота гипертензивного типа реакции АД в условиях ПТ на фоне терапии эпросартаном у больных СИАГ. В условиях ВЭМ пробы отмечено выраженное снижение АД на фоне терапии эпросартаном, таблица 7. 19 Таблица 7. Снижение АД и ЧСС в условиях нагрузки 100 Вт при ВЭМ пробе на фоне терапии эпросартаном у больных со СИАГ. 600 мг/сут. (4 нед.) -5 3 -5 1 +2 2 Показатель САД, мм рт. ст. ДАД, мм рт. ст. ЧСС, уд. в мин. 1200 мг/сут. (8 нед.) -23 11 **** -5 3 -1 0.5 1200 мг/сут. (12 нед.) -36 13**** -12 4 ** -9 3 **** Примечание: * - p<0.05, ** - p<0.01, **** - p<0.0001 относительно исходных данных. Отмечено снижение частоты гипертензивного типа реакции АД, рисунок 3. При этом была устранена гипертензивная реакция АД у 60% лиц со СИАГ через 12 недель терапии эпросартаном. 100 100 Больные, % 75 80 50 60 40 25 0 Исходно 600 мг/сут. (4 нед.) 1200 мг/сут. (8 нед.) 1200 мг/сут. (12 нед.) Рис. 3. Частота гипертензивного типа реакции АД в условиях ВЭМ пробы на фоне терапии эпросартаном у больных СИАГ. В условиях изометрической пробы отмечено значительное снижение максимального АД и ЧСС на фоне терапии эпросартаном, таблица 8. Таблица 8. Снижение АД и ЧСС в условиях ИЗО на фоне терапии эпросартаном у больных со СИАГ. Показатель САД макс., мм рт. ст. ДАД макс., мм рт. ст. ЧСС макс., уд. в мин. 600 мг/сут. (4 нед.) -7 3 -8 3 -7 2 **** 1200 мг/сут. (8 нед.) -13 5 -10 4* -12 3 **** 1200 мг/сут. (12 нед.) -27 12**** -13 5 -12 4 **** Примечание: * - p<0.05, **** - p<0.0001 относительно исходных данных. В условиях холодовой пробы отмечено умеренное снижение АД и ЧСС на фоне терапии эпросартаном, таблица 9. 20 Таблица 9. Снижение АД и ЧСС в условиях ХП на фоне терапии эпросартаном у больных со СИАГ. Показатель САД макс., мм рт. ст. ДАД макс., мм рт. ст. ЧСС макс., уд в мин. Исходно 15016 9610 645 600 мг/сут. (4 нед.) 14714 9419 626 1200 мг/сут. (8 нед.) 14519 939 597 1200 мг/сут. (12 нед.) 13816 858 597 p 0.047 0.007 0.002 Примечание: ANOVA - по сравнению с исходными данными. Влияние эпросартана на показатели суточной ВСР. Выявлено достоверное снижение коэффициента симпато-вагального равновесия LF/HF на фоне терапии эпросартаном через 12 недель с 2,20,76 до 1,80,77 (p<0,01) на 18% или на 0,4 единицы от исходного уровня, что указывает на снижение симпатической активности ВНС больных со СИАГ. Отмечено снижение основных показателей суточной ВСР, рисунок 4. SDRR SDANN RMSSD TP/10 LF/HF*10 0 -4 -10 -4 мс / мс^2 -20 -30 -40 -50 -60 -41 -46 -57,3 -70 Примечание: - p<0.01 относительно исходных данных. Рис. 4. Изменение основных параметров суточной ВСР на фоне терапии эпросартаном. Отмечено достоверное снижение УП АД на фоне терапии эпросартаном через 12 недель у больных со СИАГ: УП САД снизился на 8 мм рт. ст. (p<0.05), УП ДАД – на 4 мм рт. ст. (p<0.05). 21 Эффективность терапии карведилолом у больных со СИАГ Эффективность терапии по данным клинического и среднесуточного измерения АД. На фоне терапии карведилолом в условиях клинического измерения и СМАД выявилось статистически достоверное снижение АД, таблица 10. Таблица 10. Снижение клинического и среднесуточного АД на фоне терапии карведилолом у больных со СИАГ. Показатель Карведилол 75 мг/сутки (8 нед.) САД кл., мм рт. ст. ДАД кл., мм рт. ст. САД 24 ч., мм рт. ст. ДАД 24 ч., мм рт. ст. -20 6 **** -22 7 **** -12 7 **** -10 5 **** Примечание: **** - p<0.0001 относительно исходных данных. На фоне монотерапии карведилолом в дозе 50 мг/сутки через 4 недели уровня АД менее 140/90 мм рт. ст. отмечено у 18% пациентов, а при увеличении дозы до 75 мг/сутки через 4 недели – у 68% больных со СИАГ. Снижение гипертензивной стресс-индуцированной реакции АД в условиях стресс-тестирования. При стресс-тестировании в условиях психоментального теста, ВЭМ, изометрической и холодовой проб отмечено выраженное снижение максимального АД и ЧСС на фоне терапии карведилолом, таблица 11. Таблица 11. Снижение АД и ЧСС в условиях стресс-тестирования фоне терапии карведилолом в дозе 75 мг/сутки через 8 недель у больных со СИАГ. Показатель ПТ САД макс., мм рт. ст. ДАД макс., мм рт. ст. ЧСС макс., уд. в мин. -23 9**** -12 7**** -8 3** ВЭМ -25 11* -9 4 -16 6 **** ИЗО -22 8 **** -12 5** -5 3 ХП -15 5** -13 4**** -6 2**** Примечание: * - p<0.05, ** - p<0.01, **** - p<0.0001 относительно исходных данных. При этом отмечено снижение частоты гипертензивного типа реакции АД в условиях психоментального теста и ВЭМ пробы, рисунок 5. 22 100 100 Больные, % 75 ПТ ВЭМ 50 32 25 25 0 Исходно 75 мг/сут. (8 нед.) Рис. 5. Частота гипертензивного типа реакции АД в условиях ПТ и ВЭМ пробы на фоне терапии карведилолом у больных СИАГ. На фоне терапии карведилолом в дозе 75 мг/сутки через 8 недель была устранена гипертензивная реакция АД у 75% и 68% больных со СИАГ в условиях психоментального теста и ВЭМ пробы соответственно. Влияние карведилола на показатели суточной ВСР. Выявлено достоверное снижение коэффициента симпато-вагального равновесия LF/HF на фоне терапии карведилолом с 4.42.2 до 2.41.1 (p<0,0001) на 45% или на 2 единицы от исходного уровня, рисунок 6. SDRR RMSSD мс/мс^2 40 20 28 LF/10 HF/10 19,9 20,2 LF/HF*10 57,4 80 60 TP/10 13 0 -20 -20 -40 Примечание: * - p<0.05, ** - p<0.01, **** - p<0.0001 относительно исходных данных. Рис. 6. Изменение основных параметров суточной ВСР на фоне терапии карведилолом. 23 При этом выявлено повышение общей ВСР, повышение мощности общего спектра, низко- и высокочастотных компонентов. Указанные изменения свидетельствуют о снижении симпатических влияний ВНС на сердечно-сосудистую систему больных со СИАГ. На фоне терапии карведилолом в дозе 75 мг/сутки через 8 недель повышение УП АД составило 8 и 7 мм рт. ст. для САД и ДАД соответственно. Отсутствие снижения данного показателя произошло за счет недостаточного снижения утреннего АД на фоне терапии по сравнению со снижением ночного АД. Возможно, это связано с рефлекторной активацией постели вследствие СНС в утренние часы после вставания с вазодилатационного эффекта карведилола. Недостаточное снижение утреннего АД вызвало отсутствие снижения показателя УП АД, что отражает рефлекторное кратковременное повышение активности САС, и не отражает симпатолитические свойства препарата в течение суток. ВЫВОДЫ 1. Стресс-индуцированную артериальную гипертензию (СИАГ) можно выявить в условиях ПТ: прирост САД, разница максимального и исходного САД, равный 15 мм рт. ст. и более характеризует гипертензивный тип реакции АД при СИАГ. 2. Больные со СИАГ при проведении ПТ, ИЗО, ВЭМ и ХП имеют гипертензивный тип реакции АД в 2,3 раза чаще, чем лица с АГ без стрессиндуцированной реакции АД. У пациентов со СИАГ отмечался гипертензивный тип реакции АД в 2-х или 3-х тестах, чаще при ВЭМ и ИЗО пробах, у лиц с АГ без СИАГ регистрировался гипертензивный тип реакции в одном из тестов, чаще всего при ХП. 3. У больных со СИАГ выявляются увеличение значений показателя стандартного отклонения средних интервалов SDANN, снижение значений показателя общей мощности спектра TP и нормальные значения 24 коэффициента симпатико-вагального равновесия LF/HF, что, вероятно, объясняется более высоким уровнем активности симпатического отдела ВНС. 4. Антагонист рецепторов AT II эпросартан эффективно снижает уровень клинического, среднесуточного и максимального АД при стресстестировании, устраняет гипертензивную стресс-индуцированную реакцию АД в условиях ПТ и ВЭМ пробы у 50% и 60% больных соответственно и оптимизирует вегетативный профиль больных СИАГ благодаря снижению суточного коэффициента симпато-вагального равновесия LF/HF на 18% от исходного и снижению УП АД. 5. Неселективный блокатор -адренергических рецепторов карведилол эффективно снижает уровень клинического, среднесуточного и максимального АД при стресс-тестировании, устраняет гипертензивную стресс-индуцированную реакцию АД в условиях ПТ и ВЭМ пробы у 75% и 68% больных и оптимизирует вегетативный профиль больных СИАГ благодаря снижению суточного коэффициента симпато-вагального равновесия LF/HF на 45% от исходного и повышению показателей SDRR, TP, RMSSD, LF и HF, отражающих общую вариабельность и парасимпатическую составляющую суточной ВСР. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Прирост САД в условиях ПТ равный 15 мм рт. ст. и более указывает на гипертензивный тип реакции АД и является критерием наличия СИАГ. При обследовании больных со СИАГ наряду с ПТ целесообразно использовать ИЗО и ВЭМ пробы исходно и на фоне терапии. 2. При наличии выраженного утреннего повышения АД пациентам со СИАГ рекомендуется применение эпросартана, что позволит эффективно уменьшить АД и снизить риск осложнений в утренние часы. 3. При наличии у больных со СИАГ выраженного повышения суточного показателя симпато-вагального равновесия LF/HF, что 25 свидетельствует о высокой активности симпатоадреналовой системы, рекомендуется назначение блокаторов -адренорецепторов, в частности, карведилола. СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ 1. Шевченко О.П., Праскурничий Е.А., Макарова С.В., Самарцев Г.А., Лапина Е.Я. Утренний подъем АД у больных артериальной гипертонией: связь с повышением АД при проведении стресс-тестов и эффективностью терапии эпросартаном. Кардиология, 2004, том 44, № 3, с.58-63. 2. Шевченко О.П., Праскурничий Е.А., Макарова С.В., Самарцев Г.А. Утренний подъем артериального давления у больных гипертонической болезнью: клиническое значение и влияние терапии антагонистом рецепторов ангиотензина II эпросартаном. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2004, том 3, № 2, с. 8-16. 3. Шевченко О.П., Праскурничий Е.А., Макарова С.В., Самарцев Г.А., Лапина Е.Я. Влияние терапии эпросартаном на выраженность гипертензивной реакции, развивающейся при проведении психологического тестирования и проб с физической нагрузкой у больных артериальной гипертензией и стресс-индуцированной реакцией. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2003, т. 2, №5, с. 14-19. 4. Праскурничий Е.А., Шевченко О.П., Макарова С.В. Влияние карведилола на выраженность гипертензивной реакции, возникающей в условиях стресстестирования у больных артериальной гипертензией. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004, том 3, №5, с. 10-17. 5. Праскурничий Е.А., Шевченко О.П., Макарова С.В., Жукова В.А. Антигипертензивная эффективность и влияние на показатели вариабельности ритма сердца -адреноблокаторов карведилола и метопролола. Кардиология, 2005, т. 45, №11, с. 17-23. 6. Саватеев К.Л., Шевченко О.П., Макарова С.В. Влияние возрастающих доз β-адреноблокаторов на уровень артериального давления в покое и при физической нагрузке. Материалы научно-практической конференции «Человек и лекарство», г. Москва, 2003, стр. 324. 7. Шевченко О.П., Праскурничий Е.А., Макарова С.В. Эпросартан снижает гипертензивную реакцию артериального давления при психоэмоциональной и физической нагрузке у больных с артериальной гипертензией. Материалы IV 26 Всероссийской научно-практической конференции «Современные проблемы артериальной гипертонии.» г. Москва, 2003, с. 56. 8. Шевченко О.П., Праскурничий Е.А., Макарова С.В. Влияние эпросартана на среднесуточные показатели артериального давления и выраженность гипертензивной реакции в условиях тестирования у больных артериальной гипертензией и стрессиндуцированной реакцией. Материалы «Российского национального конгресса кардиологов». Г. Санкт-Петербург, 2003 г., с. 89-90. 9. Шевченко О.П., Праскурничий Е.А., Макарова С.В. Антигипертензивная эффективность эпросартана у больных артериальной гипертензией и стрессиндуцированной реакцией артериального давления. Материалы научно-практической конференции «Современные проблемы артериальной гипертензии». г. Москва, 2003, стр. 65. 10. Шевченко О.П., Макарова С.В., Праскурничий Е.А. Динамика утреннего подъема артериального давления у больных артериальной гипертензией. Материалы Российского национального конгресса кардиологов. Москва, 2003 г., с. 78. 11. Шевченко антигипертензивной мониторирования О.П., Макарова эффективности артериального С.В., Праскурничий акридилола давления и по результатам Е.А. данным Оценка суточного стресс-тестирования. Материалы научно-практической конференции «Артериальная гипертония: возрастные аспекты». г. Иваново, 2003, стр. 58. 12. Шевченко О.П., Макарова С.В., Праскурничий Е.А. Величина утреннего подъема артериального давления у больных артериальной гипертензией (индекс Карио) и его динамика на фоне терапии эпросартаном. Материалы научно-практической конференции «Артериальная гипертония: возрастные аспекты». г. Иваново, 2003, стр. 72. 13. Шевченко О.П., Макарова С.В., Праскурничий Е.А. Показатель утреннего подъема артериального давления при артериальной гипертензии и его динамика на фоне терапии эпросартаном. В Челябинск. 2003, декабрь. Материалы третьей Всероссийской конференции по профилактической кардиологии «Профилактика острых состояний в кардиологии». г. Челябинск, 2004 г., с. 38.