ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ «РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР имени Н.Н. БЛОХИНА»
advertisement
ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ «РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР имени Н.Н. БЛОХИНА» РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК На правах рукописи ЗАМОГИЛЬНАЯ Янна Александровна СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ЛУЧЕВОЙ ДИАГНОСТИКИ В ОЦЕНКЕ ЭФФЕКТА ПРЕДОПЕРАЦИОННОЙ ХИМИОТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ С САРКОМАМИ МЯГКИХ ТКАНЕЙ КОНЕЧНОСТЕЙ 14.01.12 – онкология, 14.01.13 – лучевая диагностика, лучевая терапия. ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научные руководители: доктор медицинских наук КОЧЕРГИНА Наталия Васильевна кандидат медицинских наук БОХЯН Бениамин Юрикович Москва 2014 2 ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ______________________________________________________________________ 3 ОЦЕНКА ЭФФЕКТА ПРЕДОПЕРАЦИОННОГО ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ У БОЛЬНЫХ С САРКОМАМИ МЯГКИХ ТКАНЕЙ КОНЕЧНОСТЕЙ МЕТОДАМИ ЛУЧЕВОЙ ДИАГНОСТИКИ. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ВОПРОСА 9 1.1. Морфологическая оценка степени лечебного патоморфоза сарком мягких тканей __ 12 1.2. Критерии оценки эффекта предоперационной терапии на основе методов лучевой диагностики ____________________________________________________________________ 15 1.3. Рентгенологические методы (рентгенография, рентгеновская ангиография, рентгеновская компьютерная томография) ________________________________________ 18 1.4. Магнитно-резонансная томография, методика магнитно-резонансной томографии с динамическим контрастированием, методика диффузионно-взвешенной магнитнорезонансной томографии _________________________________________________________ 21 1.5. УЗИ с допплерографией ______________________________________________________ 29 1.6. Методы ядерной медицины ___________________________________________________ 31 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ, МЕТОДОВ ОБЛЕДОВАНИЯ И СТАТИСТИЧЕСКОГО АНАЛИЗА ________________________________________________ 42 2.1. Общая характеристика больных ______________________________________________ 42 2.2. Гистологическое исследование ________________________________________________ 44 2.3. Магнитно-резонансная томография ____________________________________________ 47 2.4. Методика магнитно-резонансной томографии с динамическим контрастированием (МРТ-ДК) ______________________________________________________________________ 51 2.5. Методика диффузионно-взвешенной МРТ (ДВ-МРТ) ____________________________ 55 2.6. УЗИ с допплерографией (УЗДГ) _______________________________________________ 56 2.7. Методы ядерной медицины ___________________________________________________ 58 2.8. Методы статистического анализа ______________________________________________ 61 РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ ________________________________________________ 64 3.1. Информативность магнитно-резонансной томографии в оценке эффекта лечения больных с саркомами мягких тканей конечностей __________________________________ 64 3.2. Информативность оценки изменения размеров и объема опухоли в оценке эффекта лечения больных с саркомами мягких тканей конечностей __________________________ 71 3.3. Информативность методики магнитно-резонансной томографии с динамическим контрастированием (МРТ-ДК) в оценке эффекта лечения больных с саркомами мягких тканей конечностей _____________________________________________________________ 84 3.4. Диагностическая ценность методики диффузионно-взвешенной магнитно-резонансной томографии (ДВ-МРТ) в оценке эффекта лечения больных с саркомами мягких тканей конечностей ____________________________________________________________________ 96 3.5. Диагностическая ценность ультразвукового исследования с допплерографией в оценке эффекта лечения больных с саркомами мягких тканей конечностей __________ 100 3.6. Информативность трехфазной сцинтиграфии в оценке эффекта лечения больных с саркомами мягких тканей конечностей ___________________________________________ 103 СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИНФОРМАТИВНОСТИ МЕТОДОВ ЛУЧЕВОЙ ДИАГНОСТИКИ В ОЦЕНКЕ ЭФФЕКТА ПРЕДОПЕРАЦИОННОЙ ХИМИОТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ С СМТ КОНЕЧНОСТЕЙ И РАЗРАБОТКА АЛГОРИТМА ОБСЛЕДОВАНИЯ _____________________________________________________________ 108 ВЫВОДЫ _____________________________________________________________________ 116 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ___________________________________________ 118 ЗАКЛЮЧЕНИЕ ________________________________________________________________ 120 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ______________________________________________________ 130 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ _______________________________________________________ 131 3 ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы Саркомы мягких тканей (СМТ) представляют собой группу редких злокачественных новообразований, отличающихся чрезвычайным разнообразием морфологического строения, локализацией и клиническим течением болезни, объединенных общим происхождением из мезодермальных тканей. По данным различных авторов [1] СМТ составляют менее 1% всех злокачественных опухолей у взрослых. В 2009 году в России количество больных с первичными злокачественными опухолями мягких тканей у взрослых составило 2,4 случая на 100 000 населения. [2]. При этом СМТ наиболее часто поражали лиц старше 45 лет, достигая максимума (10,3 случая на 100 000 населения) в возрастной группе старше 75 лет. СМТ по особенностям роста, клиническому течению и прогнозу относятся к числу наиболее злокачественных опухолей человека. Они представлены большой группой злокачественных новообразований разнообразного гистогенеза, отличающихся пестрой клинической картиной, частым рецидивированием, ранним появлением отдаленных гематогенных метастазов и, как правило, плохим прогнозом [3]. Выживаемость пациентов с саркомами мягких тканей зависит от адекватно и своевременно проведенного лечения. Последние десятилетия были ознаменованы достижениями биохимии, иммуногистохимии, молекулярной биологии, внедрение которых в клиническую практику лечения СМТ способствовало разработке новых методик терапии с учетом факторов прогноза заболевания [4]. Стандартов лечения СМТ высокой степени злокачественности не существует, однако все исследования указывают на необходимость применения многокомпонентной терапии, включающей неоадъювантую (предоперационную) химиотерапию, хирургическое лечение и адъювантную химио- или химиолучевую терапию, адаптированную к степени лечебного патоморфоза удаленной опухоли [5]. Применение индукционной 4 (предоперационной)химиотерапии имеет определенные преимущества. Во- первых, ее циторедуктивный эффект позволяет уменьшить объем хирургического вмешательства, увеличивая количество органосохраняющих операций. Вовторых, индукционная химиотерапия в определенных случаях способна воздействовать на скрытые метастазы СМТ, предотвращая их дальнейший рост. В-третьих, предоперационная химиотерапия является своего рода тестом чувствительности опухоли к проводимому лечению и, в случае объективного ответа, может обосновать повторное проведение лекарственного лечения в послеоперационном периоде. По различным данным применение неоадъювантной химиотерапии позволяет достичь общей 5-летней выживаемости в 59%-65% [6, 7]. «Золотым стандартом» оценки терапевтического лечения считается гистологическое определение степени лечебного патоморфоза опухоли (СЛПО). Наиболее точная оценка ответа опухоли на проводимую терапию возможна только на оперированном материале после всех курсов предоперационной химиотерапии. Для более точного определения лечебного патоморфоза необходимо исследовать как можно больше образцов из различных участков удаленной опухоли. Данная система диагностики не лишена недостатков субъективного характера, как в момент отбора материала, так и при интерпретации данных [31]. На сегодняшний день не менее важной задачей является определение ответа опухоли после первых 2-3 курсов предоперационной химиотерапии. В такой ситуации оценка эффекта проводимой химиотерапии на основании методов лучевой диагностики становится актуальной. Ранняя и точная оценка ответа опухоли способствует улучшению непосредственных результатов за счет выявления опухолей слабо реагирующих на первоначальную схему лечения, прогнозированию локального контроля, планированию хирургического этапа лечения и целесообразности применения послеоперационной химио- или химиолучевой терапии. 5 На сегодняшний день в мире активно занимаются как усовершенствованием методов лучевой диагностики, так и разработкой критериев оценки эффекта индукционной химиотерапии у больных с СМТ. Наряду с традиционными методами лучевой диагностики, такими как УЗИ, ангиография [8], РКТ и МРТ-исследования [9], с этой целью стали применять УЗИ с ЦДК и контрастным усилением [10], сцинтиграфию с 99m Tc-MIBI [11], динамическую МРТ с контрастным усилением [12], ПЭТ [13] и ПЭТ/КТ [14]. Некоторыми авторами были предложены МР-спектроскопия [15] и диффузно-взвешенная МРТ [16] как методы оценки эффекта предоперационной химиотерапии СМТ. На сегодняшний день, помимо ПЭТ с 18 F-ФДГ, наиболее перспективным методом считается динамическая МРТ с контрастным усилением и последующим построением кривых накопления/выведения контрастного вещества (КВ), которые в наибольшей степени отражают наличие высоковаскуляризованных участков в опухолевом узле, коррелирующих с наличием «живой» опухолевой ткани при патоморфологическом исследовании. Обширность и противоречивость публикуемых данных об оценке эффекта терапевтического лечения СМТ свидетельствует об актуальности и нерешенности этой проблемы. Сохраняется необходимость продолжения поиска методов лучевой диагностики, способствующих улучшению этой оценки. Цель и задачи исследования Цель исследования. Повышение информативности методов лучевой диагностики в оценке эффекта предоперационной химиотерапии у больных с саркомами мягких тканей конечностей. Для решения поставленной цели были определены следующие задачи: 1. Разработать методику магнитно-резонансной томографии с динамическим контрастированием для оценки эффекта предоперационной химиотерапии у больных с саркомами мягких тканей конечностей. 6 Разработать признаки различных методов лучевой диагностики для 2. оценки эффекта предоперационной химиотерапии у больных с саркомами мягких тканей конечностей. Определить 3. показатели информативности лучевых методов диагностики в оценке эффекта предоперационной химиотерапии у больных с саркомами мягких тканей конечностей на различных этапах обследования. Провести сравнительный анализ информативности лучевых методов 4. диагностики в оценке эффекта предоперационной химиотерапии у больных с саркомами мягких тканей конечностей. Разработать алгоритм применения методов лучевой диагностики для 5. оценки эффекта предоперационной химиотерапии у больных с саркомами мягких тканей конечностей. Научная новизна и практическая значимость исследования Впервые в России разработана и внедрена методика магнитно-резонансной томографии с динамическим контрастированием с использованием ультрабыстрых (не более 1,5 с) протоколов исследования для оценки эффекта предоперационной ХТ у больных с саркомами мягких тканей конечностей. Впервые на основании многофакторного анализа разработаны «решающие правила», основанные на совокупности признаков с их весовыми коэффициентами информативности (ВКИ), полученных с использованием различных методов лучевой диагностики для оценки эффекта предоперационной ХТ больных с саркомами мягких тканей конечностей. Впервые проведен сравнительный анализ информативности различных методов лучевой диагностики с использованием разработанных «решающих правил» для оценки эффекта химиотерапевтического лечения. Впервые на основании разработанных «решающих правил» обоснованы оптимальные алгоритмы обследования больных с саркомами мягких тканей конечностей на различных этапах обследования в процессе проведения предоперационной ХТ. 7 Разработанные «решающие правила», основанные на совокупности ВКИ признаков различных методов лучевой диагностики, повысят качество оценки эффектахимиотерапевтического лечения, так как могут быть использованы как в обучающем процессе последипломного образования, так и в практической деятельности врачей. Разработанные оптимальные алгоритмы обследования больных с саркомами мягких тканей конечностей для мониторинга предоперационной ХТ улучшат качество оценки эффекта неоадьювантной ХТ, сократят время исследования и уменьшат его стоимость. Основные положения, выносимые на защиту 1. На основании проведенного анализа данных, полученных при применении методов лучевой диагностики для оценки эффекта предоперационной ХТ у больных с саркомами мягких тканей конечностей, разработаны «решающие правила», при помощи которых разграничиваются группы больных ответивших (с III-IV степенью лечебного патоморфоза) и не ответивших (с I-II степенью лечебного патоморфоза) на проведенное лечение. 2. Разработанные «решающие правила» представлены совокупностью различных признаков с их весовыми коэффициентами информативности (ВКИ). Совокупность признаков с их ВКИ позволяют более объективно оценивать изменения в опухоли в процессе проведения предоперационной ХТ. 3. Сравнительный анализ информативности «решающих правил» различных методов лучевой диагностики позволил обосновать алгоритмы обследования больных с саркомами мягких тканей конечностей для оценки эффекта предоперационной ХТ. В алгоритме обследования больных в процессе предоперационной ХТ наивысшей информативностью обладает сочетание анатомо-топографического и функционального метода, а именно стандартной МРТ, дополненной методикой МРТ с динамическим контрастированием, отражающее как качественные, так и количественные признаки, а также применение отдельно трехфазной сцинтиграфии. Альтернативным алгоритмом 8 обследования может служить использование стандартной МРТ с оценкой качественных признаков и изменений максимального размера опухоли. Внедрение результатов исследования. Фрагменты работы неоднократно докладывались: на съездах лучевых диагностов и научно-практических конференциях в России и Австрии. Разработанные алгоритмы обследования и признаки, прогнозирующие ответ опухоли на проводимую ХТ, используются в процессе мониторинга больных с саркомами мягких тканей врачами НИИ КО «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН. Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедры лучевой диагностики, лучевой терапии и медицинской физики РМАПО. Публикации: По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ в журналах рекомендованных ВАК РФ, 3 тезисов, сделано 4 устных и 2 постерных доклада на научных конференциях. Личный вклад автора. Дизайн исследования, постановка цели и задач диссертационной работы, а также методический подход для их осуществления разработаны автором лично. Весь проспективный материал (92%) с 2010 по 2013 годы, представленный в диссертации, кроме данных трехфазной сцинтиграфии, получен, обработан и проанализирован лично автором. Ретроспективный материал с 2004 по 2009 годы и данные трехфазной сцинтиграфии проанализированы автором лично. Объем и структура работы Диссертационная работа изложена на 148 страницах машинописного текста, иллюстрирована 21 таблицей и 16 рисунками. Состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 11 отечественных и 150 зарубежных источников. 9 Глава 1 ОЦЕНКА ЭФФЕКТА ПРЕДОПЕРАЦИОННОГО ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ У БОЛЬНЫХ С САРКОМАМИ МЯГКИХ ТКАНЕЙ КОНЕЧНОСТЕЙ МЕТОДАМИ ЛУЧЕВОЙ ДИАГНОСТИКИ. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ВОПРОСА Саркомы мягких тканей (СМТ) по особенностям роста, клиническому течению и прогнозу относятся к числу наиболее злокачественных опухолей человека. Они представлены большой группой злокачественных новообразований различного гистогенеза, отличающихся пестрой клинической картиной, частым рецидивированием, ранним появлением отдаленных гематогенных метастазов и, как правило, плохим прогнозом [3, 17]. В 2009 г. абсолютное число заболевших СМТ в России составило 3413 человек, что составляет 0,69% от всех злокачественных опухолей у мужчин и 0,66% у женщин [2]. Лечение больных СМТ до настоящего времени является недостаточно эффективным. До 1970-х гг. хирургический метод лечения являлся основным. В1940-1950 гг. при применении хирургического метода более чем у трети больных отмечалось местное рецидивирование, что привело к тому, что калечащая операция стала стандартом лечения в те годы [18, 19]. Данный подход был продиктован принципами онкологического радикализма. Тем не менее, уровень местного рецидивирования в эти годы достигал 47% [20]. При этом при соблюдении радикальности хирургического удаления опухоли и отсутствии местного рецидива, у 40-50% пациентов с большими глубоко расположенными, высокозлокачественными СМТ в различные сроки выявлялись отдаленные метастазы[4].Определенные успехи в лечении СМТ, достигнутые в 1970-1990 гг., были обусловлены усовершенствованием гистологической оценки и стадирования опухоли, использованием лучевой терапии в качестве дополнительного метода 10 лечения и внедрением доксорубицина и ифосфамида в арсенал лекарственной терапии[5]. Последующие 1990-2000 гг. ознаменованы достижениями биохимии, иммуногистохимии и молекулярной биологии, внедрение которых в практику лечения СМТ способствовало разработке новых методик терапии с учетом факторов прогноза заболевания [5, 21]. Тем не менее, на сегодняшний день отсутствуют единые стандарты лечения СМТ. Основным методом лечения СМТ остается хирургический, однако большинством авторов подчеркивается необходимость многокомпонентной терапии первичных и рецидивных злокачественных СМТ [4, 7, 22-26]. Применение предоперационной (неоадъювантной) химиотерапии (ХТ) имеет определенные преимущества. Во-первых, ее циторедуктивный эффект позволяет уменьшить размеры удаляемой опухоли и соответственно объем хирургического вмешательства, увеличивая количество органосохраняющих операций. Во-вторых, неоадъювантная химиотерапия способна воздействовать на скрытые метастазы СМТ, предотвращая их дальнейший рост. В-третьих, предоперационная химиотерапия является своего рода тестом чувствительности опухоли к проводимому лечению и, в случае объективного ответа, может обосновать повторное проведение адекватного лекарственного лечения в послеоперационном периоде. По различным данным применение неоадъювантной химиотерапии позволяет достичь общей 5-летней выживаемости в 59%-65% [6, 7]. В ретроспективном исследовании Pezzi и соавт. [27] предоперационная ХТ цитостатическими препаратами доксорубицином, циклофосфамидом и дакарбазином вызвала полную, частичную или минимальную регрессию опухоли в 40% случаев.Помимо традиционно используемых доксорубицини доксорубицин-ифосфамид содержащих режимов, перспективным направлением в лечении СМТ является применение таргетных препаратов. Трабектидин оказался достаточно эффективным при саркомах мягких тканей, особенно при миксоидных липосаркомах и лейомиосаркомах. Сорафениб продемонстрировал объективные эффекты при лейомиосаркомах и ангиосаркомах. При применении Сунитиниба 11 была отмечена активность воздействия в отношении таких химио-резистивных сарком, как светлоклеточная и альвеолярная саркома мягких тканей [28]. Сокращение размеров опухоли в процессе предоперационного лечения, а также увеличение продолжительности жизни больных с СМТ и повышение требований к ее качеству стало предпосылками к развитию органосохраняющей хирургии с сохранением радикальности проводимых операций, которые не сопровождались увеличением частоты местных рецидивов. В связи с чем, одной из главных задач, решением которой занимается врач онкологического учреждения, является динамическое наблюдение за больными, которые получают предоперационную ХТ. Цель мониторинга проводимой ХТ заключается в разграничении групп больных, на тех, которые отвечают на проводимое лечение и тех, кто резистентны к нему, что в свою очередь предопределяет прогноз и способствует более корректной разработке послеоперационной ХТ. Критерием оценки эффекта проведенной ХТ является определение степени лечебного патоморфоза (СЛП) опухоли, основанного на определении процентной доли сохраняющихся «живых» опухолевых клеток. Однако нужно подчеркнуть недостатки самого гистологического исследования. Во-первых, время, необходимое на подготовку материала для гистологического исследования (от нескольких дней до недель) затягивает начало проведения послеоперационной ХТ. Во-вторых, в рутинной практике не производится исследования всего объема опухоли, а лишь отдельных ее частей. Зачастую материал в минимальном объеме берется субъективно хаотически из различных участков опухолевого узла, что должным образом не отражает произошедшие в нем изменения. Также нужно подчеркнуть, что определенный контингент больных не подвергается оперативному лечению по причине отказа от операции или нецелесообразности проведения тяжелых калечащих операций. Наиболее важной задачей является необходимость выявления группы больных резистентных или слабо реагирующих на проводимую ХТ на самых ранних этапах (после 2-3 курсов), когда гистологический анализ не применяется. Это 12 способствует улучшению непосредственных результатов лечения, прогнозированию локального контроля и планированию хирургического этапа лечения, а также целесообразности применения послеоперационной химио- или химиолучевой терапии. Немаловажная роль принадлежит самой методике оценки гистологического ответа. По мнению ряда морфологов, оценка СЛП сарком мягких тканей субъективна как в момент отбора материала, так и при интерпретации данных [31]. В такой ситуации методы лучевой диагностики и ядерной медицины приобретают особую значимость в локальном контроле. В связи с чем, в настоящее время в мире ведется активный поиск диагностических методов, позволяющих наиболее объективно оценить результаты лечения с целью разработки дальнейшей тактики клинического ведения и наблюдения за больными СМТ на этапе, предшествующему гистологическому исследованию. Лучевая диагностика может отражать васкуляризацию, объемные и структурные изменения в опухоли, которые определяются различными методами с применением или без контрастного усиления: рентгенографией, рентгеновской ангиографией, рентгеновской компьютерной томографией, ультразвуковым исследованием и магнитно-резонансной томографией с различными методиками. Методы ядерной медицины, такие как трехфазная сцинтиграфия и позитронноэмиссионная томография, помимо васкуляризации позволяют оценивать еще и метаболические изменения в опухоли. 1.1. Морфологическая оценка степени лечебного патоморфоза сарком мягких тканей Несмотря на разнообразный гистогенез СМТ, гистологические признаки лечебного патоморфоза для всех их форм универсальны. Морфологические изменения в ткани опухоли в ответ на лечение проходят ряд стадий, а именно некроз опухолевых клеток, резорбция очагов некроза макрофагами (скопления 13 ксантомных клеток на периферии очагов некроза) и замещение очагов резорбции грануляционной, фиброзной тканью, гиалином, гемосидерином и клетками воспалительного инфильтрата [36]. Лечение в разной степени действует на разные клетки опухоли, что зависит от гистологического типа опухоли и от степени ее васкуляризации. Помимо этого зоны некроза чаще затрагивают центральные зоны опухолевого узла, тогда как на периферии чаще остается клеточный компонент опухоли. Таким образом, в опухоли, подвергшейся предоперационному лечению, возможно одновременно увидеть различные виды морфологических изменений, отражающие лечебный патоморфоз – некроз, резорбцию и фиброз, однако какойто из них преобладает в данный момент времени. По мере удлинения сроков ПХТ и количества проведенных курсов, в ткани опухоли нарастает замещение очагов некроза грануляционной, фиброзной тканью, воспалительными, ксантомными клетками, гиалином и гемосидерином. В морфологии нет единой точки зрения, что считать морфологическим субстратом лечебного патоморфоза – опухолевые клетки, подвергшиеся гибели (некрозу) или «живые» опухолевые клетки. В зависимости от ответа на этот вопрос все количественные системы оценки гистологической степени лечебного патоморфоза разделены на две группы. Системы первой группы учитывают процентную долю некроза опухолевых клеток, второй – процентную долю, которую занимают пригодные к идентификации опухолевые клетки. При этом каждая система должна иметь прогностическую ценность, а именно иметь статистически значимую связь с клиническими исходами заболевания – общей (или безрецидивной) выживаемостью и продолжительностью безрецидивного периода. Исторически первой системой, которую использовали для количественной оценки СЛП, была четырехуровневая система Huvos (1977, 1982 гг.) [32]. Она была разработана для оценки лечебного патоморфоза в остеосаркомах и учитывает процентную долю некроза опухоли. В работах Huvos [32] и Hegyi [33], было доказано, что доля некроза 90% и более в удаленной опухоли является наиболее достоверным критерием эффекта проведенного предоперационного 14 лечения, а также фактором прогноза, характеризующим показатели выживаемости и безрецидивного периода у больных с остеосаркомами. Лечебный патоморфоз в данном случае оценивался в одном срезе опухоли в плоскости максимального ее размера. Срез опухоли разделяли на отдельные сегменты, в каждом из которых определялась процентная доля некроза клеток опухоли с последующим суммарным подсчетом и усреднением данного показателя во всем срезе. Дополнительно для исследования выборочно брали материал из различных участков опухолевого узла, как правило, с зоны периферии. Таким образом, по результатам исследования данных образцов опухоли делалось заключение о степени лечебного патоморфоза во всем опухолевом узле. Система Huvos имеет два достоинства: высокая воспроизводимость результатов у разных патологов, так как очаги некроза безошибочно распознаются в опухоли, а также возможность сопоставления данных с результатами РКТ и МРТ исследований, при которых также возможна визуализация зон некроза. Принцип, который положен в основу системы Huvos был распространен на саркомы мягких тканей. В работе Eilber и соавт. [29] было выявлено, что для группы пациентов, ответивших на лечение характерно не менее 95% некроза в опухолевом узле, а в исследовании Casper и соавт. [34] – не менее 90% некроза, что в обоих случаях коррелировало с показателями выживаемости и продолжительности безрецидивного периода. Позже появились работы [35], которые показали, что процентная доля некроза в опухоли после неоадъювантной ПХТ не имеет прогностической ценности в показателях выживаемости пациентов с СМТ. Стадийность происходящих в опухоли гистологических изменений в ответ на проводимую терапию, характеризующаяся наличием в опухолевом узле наряду с некротическими изменениями, зон фиброзной ткани, кровоизлияний, скоплений гиалина, гемосидерина и ксантомных клеток, а также дегенеративных изменений в виде кист [36] создало предпосылки к разработке системы критериев оценки СЛПО на основе процентной доли «живых» опухолевых клеток. В исследованиях Schmidt R.A. [37] и Kraybill W.G. [26] впервые предлагалось 15 использовать процентную долю «живых» опухолевых клеток как критерий оценки эффекта выживаемости предоперационной и терапии, продолжительностью связанный безрецидивного с показателями периода. Однако пороговые значения 15%и 25%, соответственно, в разграничении больных ответивших и не ответивших на лечение не нашло широкого применения. В 2008 году группой американских авторов [31] данная система была уточнена, пороговым значением в разграничении групп больных ответивших и не ответивших на лечение было принято 5% и менее живых опухолевых клеток. В соответствии с этой системой при I СЛП в опухоли определяется ≥ 50% опухолевых клеток, при II – 6-49%, при III СЛП – ≤ 5%, при IV СЛП «живые» опухолевые клетки не обнаруживаются. Выраженный лечебный патоморфоз рассматривается как важный прогностический фактор, коррелирующий с выживаемостью пациентов и меньшим риском развития локального рецидива, а также как критерий, определяющий дальнейшую схему адъювантной (послеоперационной) ПХТ [29, 30]. 1.2. Критерии оценки эффекта предоперационной терапии на основе методов лучевой диагностики Первая система критериев оценки эффекта предоперационного лечения с использованием методов лучевой диагностики была предложена ВОЗ в 1979 году[38]. Система произведения двух критериев размеров ВОЗ в предусматривала одной проекции оценку – изменений максимального и перпендикулярного к нему. Были выделены четыре степени ответа опухоли на проводимое лечение, регистрируемые не менее, чем через 4 недели от начала лечения: полный ответ (CR – complete response), предусматривающий полное исчезновение опухоли, частичный ответ (PR – partial response)при уменьшении размеров ≥ 50%, прогрессирование заболевания (PD – progressive disease) при увеличении размеров на ≥ 25% и отсутствие изменений (NC– no change) при изменении размеров опухоли не отвечающих критериям PR и PD. Однако данная 16 система оказалась неприемлемой в основном из-за отсутствия четких рекомендаций в измерении размеров опухоли и выборе контролируемых узлов [39]. В 2000 г. Система критериев ВОЗ была пересмотрена и представлена как критерии оценки ответа солидных опухолей (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors — RECIST 1.0) [40]. Согласно системе RECIST 1.0 лечебный эффект оценивают по изменениям одного максимального размера опухолевого узла/суммы максимальных размеров опухолевых узлов в процессе терапии. Данная система включает в себя четыре степени ответа опухоли, однако от системы ВОЗ отличается пороговыми значениями для PR(уменьшение максимального размера опухоли на ≥ 30%) и для PD (увеличение максимального размера опухоли на ≥ 20%). Пересмотр системы RECIST 1.0 в 2009 году затронул в основном критерии оценки общей распространенности опухолевого процесса, однако критерии оценки первичной опухоли в обновленной системе RECIST 1.1 остались прежними [41]. Несмотря на то, что система RECIST 1.0 достаточно широко применялась в течение 9 лет, некоторые ее недостатки так и не были полностью решены даже в RECIST 1.1. В RECIST 1.1 по-прежнему предлагается ориентироваться на изменения максимального размера опухоли. Однако применение цитостатических химиотерапевтических препаратов в лечении сарком, действие которых основано на приостановлении процесса образования новых и на разрушении уже существующих патологических сосудов в опухоли, не вызывает скорого уменьшения размеров опухолевого узла, являющегося признаком ответа на проводимое лечение с учетом критериев ВОЗ, RECIST1.0 и RECIST 1.1 [44, 45]. При использовании данных схем лечения размеры опухоли при эффективной химиотерапии могут оставаться прежними в течение длительного времени (до 4-6 месяцев от начала лечения), а также увеличиваться за счет зон кровоизлияний, некроза и зон кистозной дегенерации [46, 47]. Данный факт послужил предпосылкой к разработке новых критериев оценки эффекта лечения на основе новых функциональных методов лучевой диагностики (динамическая контрастная МРТ, РКТ-перфузия и ПЭТ с 18F-ФДГ). Их отсутствие 17 в RECIST 1.1 объясняется неразработанными едиными стандартами проведения и оценки данных методов исследования. Наряду с этим в литературе имеются данные о том, что обе версии системы RECIST не позволяют предсказать гистологический ответ СМТ на предоперационную терапию и не коррелирует с показателями выживаемости [42, 43]. В 2004 году группой американских авторов во главе с Choi [47] была предложена своя система критериев оценки предоперационного лечения на основе РКТ с контрастированием. Данная система была разработана для гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО) также выделяет четыре степени ответа опухоли (CR, PR, SD и PD) и включает в себя одновременную оценку изменений максимального размера опухоли и ее плотности в единицах Хаунсфилда до и после лечения. По системе Choi 10%-ное уменьшение максимального размера или 15%-ное снижение плотности опухоли является критерием PR на проведенное лечение, а прогрессирование заболевания (PD) констатируют при увеличении максимального размера опухоли на 10% и более или плотности опухоли на 15% и более. Соответственно при стабилизации заболевания выявляются критерии не соответствующие PR иPD. В 2009 г. исследовании Stacchiotti с соавт. данная система была адаптирована для МРисследования с контрастированием с анализом изменения сигнала от опухоли и применена в оценке эффекта лечения больных с саркомами мягких тканей [48]. Согласно данному исследованию чувствительность (предсказание группы больных, ответивших на лечение) критерия частичного ответа (PR) системы Choi в сравнении с системой RECIST составила 88% и 32%, соответственно, для группы с III СЛП, и 82% и 41%, соответственно, для группы с IV СЛП. Специфичность (предсказание группы больных, не ответивших на лечение) данного критерия составила 100% для обеих систем для исключения III СЛП, и 27% и 91%, соответственно, для исключения IV СЛП. В 2009 г. Wahl и соавт. [44] была разработана система критериев PERCIST(PET Evaluation Response Criteria in Solid Tumors) на основе ПЭТ с 18F- 18 ФДГ, которая также предусматривает четыре степени метаболического ответа опухоли на проведенное лечение. Применение ее на практике изучается. 1.3. Рентгенологические методы (рентгенография, рентгеновская ангиография, рентгеновская компьютерная томография) Рентгенография является традиционным методом лучевой диагностики, наряду с ультразвуковым диагностическом этапе исследованием использующемся на первом СМТ. Рентгенологическое исследование позволяет сделать предположительный вывод о характере опухолевого процесса, однако имеет ограниченное применение в оценке эффекта предоперационной терапии СМТ. Этот метод иногда позволяет визуализировать «тень» опухоли, её контуры, примерные размеры, наличие включений, соответствующих жировой ткани и участков минерализации (оссификатов) в очаге, а также периостальную реакцию кости, участки костной деструкции и остеопороз [49-53]. Применяя рентгенографию в оценке эффекта лечения СМТ возможно лишь косвенно оценить изменение размеров опухоли, ее структуры и изменения прилежащей кости (зоны деструкции, периостальная реакция). В настоящее время применение рентгеновской ангиографии (АГ) в оценке эффекта лечения сарком ограничено в связи с инвазивностью, субъективной качественной оценкой признаков, невозможностью корректной оценки при низкои аваскулярных опухолях, а также высокой лучевой нагрузкой [54]. Рентгеновская АГ используется в качестве метода мониторинга только при применении региональной химиотерапии у больных с саркомами мягких тканей и костей. В исследовании Olieman с соавт. [8] было отмечено, что снижение васкуляризации до нормального уровня, фиксируемое после курса регионарной перфузии наблюдалось у всех 18 больных, ответивших на лечение, однако из 7 пациентов с сохранившимся или увеличившимся уровнем васкуляризации,5 больных по данным гистологического исследования были отнесены к группе ответивших на лечение. Таким образом, чувствительность рентгеновской АГ в данном 19 исследовании составила 78%, а специфичность 100%. В другом исследовании [55] в 10% наблюдений после первого курса описана парадоксальная реакция на региональную ХТ, когда отмечалось увеличение васкуляризации опухоли, не коррелирущее с положительным клиническим ответом, проявляющемся уменьшением боли и припухлости. А неполное исчезновение васкуляризации в 10% случаев с наличием сохраняющихся участков васкуляризации в опухоли приводили к ложноотрицательному результату, поскольку гистологически выявлялся 100% некроз опухоли. Несмотря на широкое применение в мониторинге предоперационной химиотерапии неинвазивных методов лучевой диагностики и ядерной медицины, рентгеновская АГ не теряет своей актуальности и по сей день, так как непосредственно отражает один из наиболее важных критериев – характер васкуляризации опухоли и его изменение в процессе проводимого лечения [8, 56, 57]. Помимо этого, данный метод позволяет определить локализацию взаимоотношение с опухоли, окружающими её приблизительные структурами, степень размеры вовлечения в патологический процесс магистральных сосудов, что оказывается весьма важным при планировании хирургического вмешательства [49, 51, 58]. Рентгеновская компьютерная томография (РКТ) благодаря методу послойного получения изображений и высокой разрешающей способности с большой точностью позволяет оценивать изменения размеров опухоли, ее структуры (изменение плотности, отражающих зоны некроза, кистозной дегенерации и «свежих» кровоизлияний), а также границ/контуров опухоли в процессе предоперационного лечения. Также как и рентгенография РКТ позволяет выявить участки минерализации в опухолевом узле, а также изменения в прилежащей к опухоли кости (периостальная реакция, краевая деструкция) [59]. Однако в диагностике и оценке эффекта лечения СМТ РКТ имеет ограниченное применение в виду своей меньшей по сравнению с МРТ тканевой специфичности [60]. Применение внутривенного контрастирования при РКТ исследовании, как и 20 при рентгеновской АГ позволяет оценить васкуляризацию опухоли, однако в отличие от последней обладает несколькими преимуществами: – минимальной инвазивностью – внутривенное введение КВ при РКТ ангиографии несравнимо безопаснее артериального контрастирования, применяемого при рентгеновской АГ; – исследование может выполняться амбулаторным пациентам и сразу же после исследования пациент может покинуть клинику. Какой-либо специальной подготовки к РКТ-ангиографии не требуется; – РКТ ангиография позволяет оценить не только просвет сосуда, но и взаимоотношения сосудов с окружающими тканями и образованиями, благодаря объемной реконструкции изображения. Исследование проводится в течение 30-40 секунд с момента быстрого внутривенного введения контрастного вещества. Применение РКТ-ангиографии с оценкой изменений не только размеров, но и плотности опухолевого узла широко распространено в оценке эффекта лечения гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО) [45, 47, 61,62].В лечении данного вида сарком используются новейшие таргетные химиотерапевтические препараты, а эффект от проведенного лечения не всегда выражается в уменьшении размеров опухоли. В исследовании Choi было показано, что уменьшение максимального размера опухоли ≥ 10% или снижение ее плотности ≥ 15% при исследовании с контрастном усилением в 83% коррелирует с группой пациентов ответивших на проведенное лечение, у которых отмечался более длительный безрецидивный период (time to tumor progression – TTP). Сходные результаты были получены в исследовании 15 пациентов с миксоидными липосаркомами Grosso и соавт. [63]. Однако применение РКТангиографии в оценке эффекта лечения СМТ конечностей не нашло широкого распространения, встречаются лишь применения данной методики [64]. некоторые публикации, касающиеся 21 1.4. Магнитно-резонансная томография, методика магнитно- резонансной томографии с динамическим контрастированием, методика диффузионно-взвешенной магнитно-резонансной томографии Перспектива применения МР-исследования для оценки эффекта предоперационной ХТ казалась поначалу многообещающей [9, 65]. Однако анализ большого количества данных магнитно-резонансной томографии в оценке эффекта лечения сарком в сопоставлении с данными гистотопографических срезов выявил ограниченность этого метода [69, 70, 71]. В процессе клинического применения оказалось, что отталкиваясь от характеристики сигнала на Т2 ВИ невозможно отчетливо дифференцировать «живую» и подвергшуюся некрозу опухолевую ткань, отек и кровоизлияния [66]. Применение дополнительного протокола жироподавления STIR (short time inversion recovery) переоценивало объемы живой опухолевой ткани, ошибочно определяя ее в зонах, где гистологически обнаруживалась неопухолевая реактивная ткань [67, 68]. Применение статических постконтрастных изображений после предоперационной ХТ также не несет достоверной диагностической информации в разграничении больных ответивших и не ответивших на лечение. Было доказано, что гистологически СМТ отвечают на предоперационное лечение формированием зон некроза, которые впоследствии организуются и замещаются грануляционной, фиброзной тканью, а также участками скопления гиалина [36]. В данном случае дифференциальный диагноз между остаточной опухолью, грануляционной тканью и воспалительными изменениями затруднителен, так как последние также накапливают контрастное вещество (КВ) при контрастном усилении [67, 72]. Появление новой методики магнитно-резонансной томографии с динамическим контрастированием (МРТ-ДК), продемонстрировало перспективу оценки эффекта проводимого лечения с высокой точностью [69, 73]. Данная методика позволяет косвенным образом оценивать характер васкуляризации в различных участках опухоли, что коррелирует с наличием живой опухолевой ткани при патоморфологическом исследовании [74, 75]. МРТ-ДК 22 предусматривает применение ультрабыстрых протоколов сразу же после болюсного внутривенного введения контрастного вещества (КВ), что позволяет проследить его межклеточном изначальное пространстве. распределение в Физиологические капиллярном основы русле и в динамического контрастирования определяются характером кровоснабжения опухоли и зависят от количества, сопротивляемости и проницаемости стенки капилляров, а также от объема и состава межклеточного пространства [76]. Фармакокинетически динамика обмена КВ между сосудами и тканью опухоли может быть условно разделена на фазы, отображаемые на графике в виде «кривой» накопления/выведения КВ, где ось х отражает время исследования, а ось y – интенсивность получаемого сигнала (Рисунок 1). Различные графические кривые отражают характер контрастирования опухоли в целом и различных ее участков в сравнении с магистральными сосудами, мышечной тканью и любыми другими тканями в зоне исследования. Наибольшее значение имеет анализ быстро и интенсивно контрастируемых зон опухоли в сопоставлении с магистральной артерией. При попадании КВ в сосудистое русло и диффузии его через стенку сосуда в межклеточное пространство («перфузионная» фаза) форма кривых зависит от уровня васкуляризации (перфузии в ткани), а также от степени сопротивляемости и проницаемости капилляров. Таким образом, чем выше значения перфузии сопротивляемость, и тем проницаемости будет отмечено капилляров более и раннее чем и ниже их интенсивное контрастирование. На данном этапе в неизмененных тканях на единицу объема в среднем до 50% контрастного препарата перераспределяется из капилляров в межклеточное пространство, в то время как в опухолевой ткани аналогичного объема этот показатель выше, может приближаться к 100% [77]. Такой интенсивный обмен происходит, прежде всего, из-за высокой плотности капилляров на единицу объема ткани и их пониженной сопротивляемости, и в меньшей степени благодаря их повышенной проницаемости [75]. Графически этот 23 процесс отображается быстрым подъемом «кривой» с достижением пика, где наклон или «крутизна кривой» отражает интенсивность накопления. Рисунок 1 а-г. Отображение физиологического процесса контрастирования тканей. На рисунках схематично представлены процессы распределения КВ, происходящие в капиллярах и в межклеточном пространстве, а также их отображение в виде графиков соотношения сигнал/время при динамической контрастной МРТ (а-г).а. Период от момента внутривенного введения КВ до момента его появления в капиллярах опухоли: зависит от скорости введения КВ, частоты сердечных сокращений, локализации опухоли. б. Первая фаза перфузии с отображением распределения КВ: определяется количеством капилляров на единицу площади (васкуляризация ткани), сопротивляемостью капилляров (перфузия ткани) и проницаемостью капилляров. Как показано на графике: ткани с высокой васкуляризацией, пониженной сопротивляемостью и повышенной проницаемостью капилляров (Х) начинают контрастироваться раньше и интенсивнее, чем ткани с более низкой васкуляризацией, повышенной сопротивляемостью и пониженной проницаемостью капилляров (Y).в. После первой фазы интенсивность сигнала (SI) увеличивается до момента пока концентрация КВ не станет равной в сосудистом русле и в межклеточном пространстве. В тканях с малым объемом межклеточного пространства (S) равенство концентрации наступает быстрее, чем в тканях с большим (L). г. По мере снижения концентрации КВ в сосудистом русле, начинает происходит его обратное возвращение из межклеточного пространства, что характеризуется появлением фазы вымывания (wash-out). Наступление этой фазы быстрее происходит у тканей с малым объемом межклеточного пространства (S), чем у ткани с большим (L). Verstrate K.L., Bloem J.L. in Imaging of Soft Tissue Tumors. Springer. 2006, ch. 6, p. 74. Дальнейшее распределение КВ характеризуется сначала выравниванием его концентрации в сосудистом русле и в интерстициальном пространстве (фаза «равенства»), а затем обратным поступлением в сосуд (фаза «вымывания»). В фазах «равенства» и «вымывания» форма кривой зависит от объема и состава 24 межклеточного пространства. Чем больше объем интерстициального пространства, тем дольше будет накапливаться и вымываться КВ, что так же отражается и на «крутизне» кривой. Графически фаза «равенства» отображается в виде появления «плато», либо в виде постепенного дальнейшего нарастания контрастирования [78]. Только интенсивно васкуляризованные ткани с пониженной сопротивляемостью и повышенной проницаемостью капилляров, а также малым объемом межклеточного пространства сопровождаются короткими фазами «перфузии» и «равенства» с быстрым наступлением фазы «вымывания». Было доказано, что степень «крутизны» и тип кривой накопления/выведения КВ у пациентов, ответивших на лечение заметно различаются при сравнении исследований в динамике [79]. В процессе лечения снижение степени васкуляризации опухоли с уменьшением плотности капилляров на единицу площади вследствие некроза клеточного компонента и увеличения доли межклеточного пространства приводит к снижению интенсивности накопления КВ, и как следствие к изменению формы кривой накопления/выведения на более пологую, а также увеличением времени начала контрастирования относительно магистральной артерии. Первое успешное применение этой методики было предпринято больным с саркомами костей [57, 76, 80], что обусловлено тем, что после предоперационной ХТ, опухоль удаляется единым блоком и представляет собой подходящий образец для анализа корректности данной методики. Полученный гистологический материал топографически возможно сопоставить с данными МР-исследования. Отработка этой методики на пациентах с саркомами костей предоставила возможность в дальнейшем использовать ее как основополагающую для применения у больных с саркомами мягких тканей. Впервые в клинической практике эту методику стал использовать Erlemann и соавт. в 1989 году [81]. Он выявил, что зоны неопухолевой ткани в процессе динамического исследования контрастируются значительно медленнее и менее интенсивно, чем 25 высоковаскуляризованная опухолевая ткань. При анализе этой методики проводили сравнение графических кривых накопления и выведения КВ опухолью и различными ее участками, а критерием оценки являлась «крутизна» кривой при первичном распределении КВ в %/мин. В 1992 году, Fletcher и соавт. [82] опубликовал данные более ранних независимых исследований, когда авторы аналогичным методом оценивали несколько интересующих зон в опухоли. В 1995-2000 годах группа исследователей во главе с Van der Woude [57, 80, 83-85] стали применять ультрабыстрые протоколы исследования, а также разработали свою методику качественного и количественного анализа получаемых данных. Процесс накопления и выведения КВ опухолью исследователи разделили на три последовательные фазы: фазу первого «прохождения» (wash-in), фазу «равенства» или «эквилибриума» (equilibration) и фазу «вымывания» (wash-out). При сопоставлении данных МРТ-ДК и гистотопографических срезов было показано, что живая опухолевая ткань начинает контрастироваться в пределах 3-6 секунд (не позднее 6 секунды) от начала появления КВ в рядом расположенной магистральной артерии. Этот критерий позволял дифференцировать сохраняющуюся «живую» опухолевую ткань от реактивной ткани, зон отека, некроза и кровоизлияний. Данная методика, а также выявленные критерии, характеризующие опухолевую ткань впоследствии стали широко использоваться в диагностике и оценке эффекта лечения СМТ [12, 75,76, 86-89]. Использование методики МРТ-ДК в оценке эффекта лечения сарком позволило достигнуть точности в разделении групп больных ответивших и не ответивших на проведенное лечение в 87,5-100% [78, 90-93]. Ложноположительные результаты в данных исследованиях были обусловлены зонами сохраняющейся живой опухолевой ткани в небольших по размерам участках (менее 3 мм2), диффузно разбросанных по всему опухолевому узлу. Такие участки вследствие ограниченной разрешающей способности методики могли не определяться. Причиной ложноотрицательных результатов обычно является наличие участков «несозревшей» васкуляризованной грануляционной ткани, которая может быть 26 принята за остаточную опухолевую ткань на этапе, когда исследование проводится в ранние сроки после завершения ХТ [94]. Помимо этого, на этапе количественного анализа при помощи специального программного обеспечения возможно вычисление различных коэффициентов, которые отражают распределения КВ в опухолевом узле на основе фармакокинетических моделей. Данная методика была впервые предложена Tofts, Brix и Larsson [74]. Для понимания распределения КВ с точки зрения фармакокинетического процесса принята упрощенная модель строения тканей, а также распределения КВ между сосудистым руслом и межклеточным пространством. Данная модель включает три-четыре составляющих, каждая из которых представлена совокупностью тканей с их характеристиками [95]: внутрисосудистое русло, межклеточное (внеклеточное и внесосудистое пространство, EES – extravascular-extracellular space), а также внутриклеточное пространство. Четвертой составляющей является совокупность всех остальных микроскопических компонентов, таких как мембраны клеток и т.д. Метод МРТДК не позволяет оценить каждое из составляющих в отдельности, однако позволяет охарактеризовать их в совокупности. Здесь нужно учесть, что все используемые МР-контрастные вещества благодаря размерам, инертности и липофобности их молекул, не проходят во внутриклеточное пространство. Таким образом, обмен КВ происходит только между внутрисосудистым и межклеточным пространствами, что характеризуется константой Ktrans. Данный параметр зависит от общей площади поверхности и проницаемости стенок капилляров на единицу объема ткани, а также от скорости кровотока. Таким образом, учитывая то, что распределение КВ в тканях в фазе «перфузии» зависит от скорости кровотока, проницаемости капилляров, состава и объема межклеточного пространства, а также тот факт, что данные показатели в опухоли выше, нежели в окружающих тканях наиболее важными параметрами для анализа являются [74, 95]: 27 ve – коэффициент, отражающий объем КВ в межклеточном пространстве (во внесосудистом и внеклеточном пространстве); vp – коэффициент, отражающий объем КВ во внутрисосудистом пространстве Ktrans – коэффициент, характеризующий перераспределение КВ между ve и vp Уменьшение значений данных показателей, в особенности Ktrans, в процессе предоперационной полихимиотерапии, является признаком ответа опухоли на проводимое лечение. ve+ vp + vi = 1 vp = (1-Hct)vb vi – коэффициент, отражающий объем внутриклеточного пространства vb – коэффициент, отражающий объем КВ во всем сосудистом русле (во всем объеме крови) Hct – гематокрит (обычно 0,4) За пятнадцать лет было проведено множество исследований, которые доказали эффект методики МРТ-ДК в оценке эффекта предоперационной ХТ. Преимущество этой методики заключается в том, что она позволяет оценивать изменения в опухоли одновременно анатомически и функционально, используя как качественные, так и количественные параметры [46]. На сегодняшний день это одна из самых точных методик в определении сохраняющейся живой опухолевой ткани, разрешающая способность которой позволяет выявлять участки размером до 3-5 мм2. Не менее обещающей методикой в оценке эффекта предоперационной ХТ по данным литературы является диффузионно-взвешенная МРТ (ДВ-МРТ). Данная методика, физические принципы которой были описаны в 1965 году Е.О. Stejskal и J.E. Tanner [96], основана на регистрации изменений характера броуновского движения молекул воды при различных патологических процессах. Сигнал ДВ-МРТ складывается из движения молекул воды во внеклеточном, 28 внутриклеточном и внутрисосудистом пространствах [97]. Было замечено, что ограниченная диффузия характерна для опухолевой ткани, характеризующейся высокой клеточностью, ограничивающей движение молекул воды. Таким образом, ДВ-МРТ позволяет косвенно судить о клеточном составе ткани и целостности клеточных мембран [16, 98]. Сначала ДВ-МРТ применялась для диагностики заболеваний головного мозга, однако впоследствии данная методика стала применяться в диагностике и оценке эффекта предоперационного лечения в том числе и опухолей опорно-двигательного аппарата с целью определения наличия зон некроза, обусловленных проведенной терапией [16, 99-103]. Появление в опухоли зон некроза при ДВ-МРТ характеризуется участками с повышенной подвижностью молекул воды, контрастирующих с зонами резидуальной опухолевой ткани с высокой клеточностью и ограниченной диффузией [104]. Степень диффузии молекул воды при применении ДВ-МРТ измеряется при помощи градиентов диффузии. Чувствительность методики в определении степени диффузии молекул воды варьирует в зависимости от длительности и амплитуды диффузионных градиентов, а также времени задержки между этими градиентами и задается пропорциональным им параметром b (b value). Единицей измерения b является с/мм2. Изображения, полученные при ДВМРТ интерпретируются с помощью измерения уменьшения интенсивности сигнала, которое пропорционально свободному движению молекул воды. При малых значениях b (50-100 с/мм2) сигнал теряют молекулы воды с высокой скоростью движения (к примеру, в просвете сосудов), так как к моменту приложения рефазирующего градиента они не успевают восстановить свои начальные характеристики. И наоборот, в тканях, богатых клетками, молекулы воды успевают восстановить свой сигнал и выглядят яркими даже при высоких значениях b (500-1000 с/мм2). Для характеристики диффузионного движения протонов в сложной среде и для количественного анализа ДВ-МРТ автоматически строятся карты истинного коэффициента диффузии (ИКД, apparent diffusion coefficient – ADC). ИКД представляет собой градиент кривой, которая строится 29 при сопоставлении значений фактора диффузии b по оси х и логарифма относительной интенсивности сигнала ткани по оси у. Значение ИКД можно определить автоматически, обведя на ИКД-карте область интереса. Для построения ИКД-карт используются как минимум два показателя параметра b. На ИКД-картах области с высокой клеточностью и ограниченной диффузией (опухолевая ткань) имеют низкий сигнал и как следствие низкий ИКД, в то время как зоны с малой клеточностью и неограниченной диффузий молекул воды имеют высокие показатели ИКД и на ИКД-картах представляют собой участки, имеющие высокий сигнал. Применение методики ДВ-МРТ в оценке эффекта предоперационного лечения СМТ должно основываться на количественном анализе полученных данных изменения ИКД. По данным литературных источников [16, 100, 103, 105, 106], изменения значений ИКД в процессе лечения коррелирует с изменением объема опухоли и ответом на проводимое лечение, при этом в группе пациентов, ответивших на предоперационную терапию отмечают заметное повышение значения ИКД за счет появляющихся и увеличивающихся зон некроза. В основном в исследованиях с целью обнаружения зон лекарственного некроза оценивались средние значения ИКД во всей опухоли, однако, в исследовании Oka с соавт. [107] было показано, что минимальный ИКД лучше коррелирует со степенью ответа опухоли на проводимое лечение. Таким образом, на сегодняшний день нет четких данных о том, какие значения ИКД стоит использовать в оценке предоперационной терапии. 1.5. УЗИ с допплерографией УЗИ считается недорогим, неинвазивным и удобным в использовании методом, который наряду с рентгенографией применяется на первом диагностическом этапе при СМТ с целью обнаружения, а также навигации при проведении биопсии опухоли. Однако использование УЗИ с оценкой изменений размеров опухоли является неприемлемым ввиду того, что данный метод является оператор-зависимым и связан с субъективизмом фиксируемых результатов, а 30 сами результаты исследования в последствии не могут быть пересмотрены независимым экспертом даже при наличии полной видео записи исследования [41]. Однако дополнительное применение допплеровских методик (цветовое допплеровское картирование (ЦДК)) расширяет возможности УЗИ в оценке эффекта лечения, так как данный метод позволяет визуализировать характер кровотока в опухоли, а также особенности ее кровоснабжения. По данным различных авторов чувствительность и специфичность УЗИ с ЦДК колеблется от 71% до 100% [108-110]. В исследовании Lassau и соавт. [10] в оценке эффекта изолированной артериальной перфузии сарком мягких тканей конечностей в дополнение к УЗИ с ЦДК применялось контрастное усиление, что в свою очередь позволило достичь показателей чувствительности и специфичности в 80% и 92% соответственно. В ранних статьях, посвященных роли УЗИ с ЦДК в комплексной оценке эффекта предоперационной ХТ сарком, обсуждается роль методов, которые позволяют оценивать васкуляризацию опухоли. К таким методам относят рентгеновскую АГ, трехфазную сцинтиграфию и МРТ-ДК. Недостатками рентгеновской АГ считаются инвазивность метода и использование только качественных характеристик для оценки эффекта лечения. В отличие от рентгеновской ангиографии, УЗИ с ЦДК является неинвазивным методом, который позволяет оценивать как качественные, так и количественные показатели. УЗИ с ЦДК позволяет качественно оценивать характер васкуляризации опухоли и его изменение в процессе терапии. На основании данных, полученных разными авторами, были выделены четыре степени васкуляризации опухоли [111, 112]: отсутствие сосудов внутри опухоли; умеренная васкуляризация – наличие отдельных рассеянных «пятен» кровотока внутри; средняя степень васкуляризации – наличие ободка пульсирующего кровотока вокруг узла и/или небольшой кровоток в его центральной части; высокая степень васкуляризации – диффузный кровоток в опухоли. Полное исчезновение кровотока внутри опухоли является признаком, ассоциирующимся с ответом на проведенную терапию, в то время как сохранение кровотока 31 характеризует отсутствие эффекта от лечения [113]. Помимо этого не менее важным является анализ количественных характеристик кровотока в артерии, питающей опухоль. Эти данные обычно сравниваются с данными кровотока с контралатеральной стороны. В исследовании Van der Woude и соавт. [108] использовались коэффициент пиковой систолической скорости, который рассчитывался как отношение данного показателя в питающей опухоль артерии к показателю с контралатеральной стороны, а также коэффициент индекса резистентности, рассчитанный таким же образом. В данном исследовании было отмечено, что больные, слабо или не реагирующие на лечение, характеризуются снижением или сохранением индекса резистентности в питающих опухоль артериях и высокими показателями пиковой систолической скорости. Соответственно коэффициент пиковой систолической скорости сохранялся на прежнем уровне, а коэффициент индекса резистентности либо оставался без изменений, либо снижался. С другой стороны, увеличение индекса резистентности и снижение пиковой систолической скорости в артериях, питающих опухоль, коррелировало с группой больных, для которых проводимое лечение сопровождается положительным эффектом. Соответственно отмечалось уменьшение значения коэффициента пиковой систолической скорости и увеличение показателя коэффициента индекса резистентности. Однако, для УЗИ характерна ошибочная оценка эффекта лечения низковаскуляризованных опухолей, составляющих до 4%, а также сарком, отличающихся выраженной неоднородностью структуры. По мнению Van der Wood et al. [108] и Bramer et al. [110] на современном этапе УЗИ с допплерографией необходимо использовать в качестве дополнительного метода, альтернативного методике МРТ-ДК. 1.6. Методы ядерной медицины Базовым принципом радиоизотопной диагностики (РИД) в онкологии является функциональная количественная оценка уровня биологической активности опухолевых очагов, за счет того, что радионуклиды и меченые им 32 соединения после внутривенного введения пациенту включаются в биологические процессы организма. Такой подход обеспечивает возможность не только выявления первичной опухоли, её метастазов и рецидивов, но и позволяет оценивать эффект противоопухолевого лечения и даже прогнозировать течение заболевания [114, 115]. До 1990-х годов, методы ядерной медицины имели ограниченное применение в диагностике опухолей мягких тканей, что объяснялось рядом причин. Во-первых, редкостью данной патологии, во-вторых, применение данного метода визуализации неудовлетворительным проведения в результатам исследования, а прошлом ввиду также при СМТ приводило неразработанных недоступности к стандартов соответствующих радиофармпрепаратов (РФП) [116]. В настоящее время РИД динамично развивающийся метод диагностики, который широко используется в диагностике и динамическом контроле различных заболеваний. В литературных источниках [116-147] наиболее часто встречаются данные об использовании 67 201 Т1-хлорида, Ga-цитрата и 99mТс-MIBI (зарубежный аналог 99mТс-технетрила). 201 Т1-хлорид обладает практически полным биологическим сходством с калием (К+) [58, 117]. Механизм его поступления в клетки опухоли связан с активно функционирующей Na-K-АТФ-азной ферментной системой, активность которой в злокачественных опухолях значительно выше, чем в доброкачественных новообразованиях и нормальных тканях. Соответственно внутриклеточное накопление 201 Т1-хлорида отражает наличие жизнеспособных клеток опухоли [117]. Помимо этого, к факторам, определяющим повышенную аккумуляцию 201 Т1-хлорида, относится достаточно развитый кровоток, обеспечивающий доставку РФП непосредственно к клеткам. Проведенные работы по изучению возможностей 201Tl-хлорида для оценки эффекта предоперационного лечения показали, что уровень накопления РФП коррелирует со степенью ответа опухоли на проведенную терапию [118, 119]. Maini и соавт. [120] установили, что уровень аккумуляции 201Tl-хлорида коррелирует со степенью некроза у больных с 33 рабдомиосаркомой. Nadel и соавт. [121] показал, что сцинтиграфия с 201 Tl- хлоридом обладает 100% чувствительностью в диагностике саркомы Юинга у детей и может успешно применяться для оценки эффекта предоперационной ХТ, а также выявления рецидива заболевания и остаточной опухоли. В исследовании Menendez и соавт. [122] 201 применение Tl-хлорида в оценке эффекта предоперационного лечения сарком показало чувствительность равную 100%, а специфичность – 86%. Сходные результаты были получены Choong и соавт. в оценке предоперационной лучевой терапии СМТ [123]. Коллективом авторов во главе с Kostakoglu [124] был проведен ретроспективный анализ информативности сцинтиграфии с 201 Tl-хлоридом в сравнении с другими методами визуализации (МРТ, РКТ и рентгеновской АГ) в дифференциальной диагностике рецидивов/остаточной опухоли и посттерапевтических изменений у больных с саркомами костей и мягких тканей. В данном исследовании показатели чувствительности, специфичности и точности сцинтиграфии с 201 Tl-хлоридом превышали таковые для других методов исследований – 100%, 87,5% и 96,5% против 95%, 50% и 82,7% соответственно. При сравнении эффекта различных РФП (201Т1-хлорида, 67 Ga-цитрата и 99m Тс- MDP) в оценке эффекта предоперационной ХТ сарком костей в работе Ramanna и соавт. было показано, что201Т1-хлорид в большей степени коррелирует со степенью ответа опухоли на проведенное лечение [125]. Однако, в настоящее время массовое применение 201 Tl-хлорида в ядерной медицине ограничено из-за его дороговизны, высокой энергии излучения и трудности доставки. В основе патофизиологического механизма накопления лежит повышенная проницаемость кровеносных 67 сосудов Ga-цитрата опухоли. Сцинтиграфическое исследование с этим РФП широко использовалось для диагностики злокачественных опухолей опорно-двигательного аппарата несколько десятилетий назад [126, 127]. До сих пор не установлено точного механизма избирательного накопления 67 Ga-цитрата в злокачественной, гранулематозной и воспалительной ткани. Считается, что механизм его 34 накопления в опухолях комплексный. 67 Ga-цитрат связывается с плазменными белками (трансферрином, гаптоглобином, альбумином), а затем поступает в ткани, имеющие к нему сродство, соответственно на повышение уровня аккумуляции РФП опухолевыми клетками влияет тканевая гипоксия, которая способствует связи 67Ga-цитрата с трансферрином [128]. Поведение 67Ga-цитрата в биологических системах аналогично поведению иона железа [129]. Трансферрин переносит 67 Ga-цитрат от места введения до места накопления. Внутри клеток он накапливается в лизосомах и лизосомоподобных гранулах, а также в митохондриях и микросомах ядер клеток живых тканей. Получение ложноположительных обусловлено результатов неспецифическим при исследовании механизмом 67 с егонакопления Ga-цитратом в участках воспалительного процесса в зоне с повышенной проницаемостью стенок сосудов [130, 131]. В исследовании Estes и соавт. [132] была показана возможность сцинтиграфии с 67 Ga-цитратом в оценки эффекта лечения больных с саркомой Юинга. У всех включенных в исследование пациентов в процессе лечения наблюдалось снижение уровня аккумуляции РФП в опухоли при контрольном исследовании, тогда как остеосцинтиграфия показала худшие результаты. Главным ограничением использования сцинтиграфии с 67 в Ga-цитратом клинической практике является его высокая стоимость, длинный период полураспада (78 часов) и, как следствие, высокая лучевая нагрузка. Одной из самой многочисленных групп РФП являются препараты, меченные 99mTc, что обусловлено его коротким периодом полураспада (6,02 часа), что дает невысокие лучевые нагрузки на пациентов. Механизм визуализации мягкотканой опухоли с помощью 99m Tc- пертехнетата также основан на усиленной васкуляризации последней. Точный механизм поглощения препарата опухолевыми клетками на сегодняшний день изучен недостаточно. Считается, что 90% препарата концентрируется в митохондриях и на мембране клеток [133]. Taki и соав. [11] сравнили возможности 201Tl-хлорида и 99mТс-MIBI в оценке эффекта предоперационной ХТ 35 у больных с саркомами костей и мягких тканей. При количественном анализе коэффициентов накопления РФП были получены сходные данные для обоих индикаторов, было отмечено заметное снижение их накопления при ответе опухоли на проведенное лечение. В дополнение к этому оценивались данные трехфазной сцинтиграфии с 99m Тс-MIBI, данные которой также коррелировали со степенью ответа опухоли на лечение (r=0.80). Сходные результаты были получены Nagaraj в оценке эффекта сарком костей и мягких тканей с применением сцинтиграфии с 99m Тс-MIBI [134]. Moustafa и соавт. изучив диагностические возможности сцинтиграфии с 99m Tc-MIBI в оценке эффекта лечения опухолей костей и мягких тканей конечностей, установили, что 99m Tc- MIBI является хорошим индикатором опухолевого ответа на проводимое лечение. Так уровень аккумуляции РФП в опухоли напрямую зависел от степени её некроза (r=0.77) [135]. Soderlund V. и соавт. показали зависимость между уровнем снижения аккумуляции 99mTc-MIBI остеосаркомой и степенью её некроза [136]. Кроме того, исследования in vitro [137] и in vivo [138] определили возможности 99m Тс-MIBI как индикатора мультилекарственной устойчивости (МЛУ). МЛУ связана с повышенной экспрессией гена ABCB1, ответственного за гиперпродукцию Р-гликопротеина, с которым связано вымывание цитостатических химиотерапевтических препаратов [139]. По данным литературы 99m Тс-MIBI также выводится с помощью Р-гликопротеина. Таким образом, механизм резистентности опухоли к ХТ отражается в снижении уровня захвата РФП, а уровень его «вымывания» из этих опухолей напрямую коррелирует с уровнем экспрессии Р-гликопротеина на поверхности клетки [140, 141]. Burak Z. и соавторы [142] оценили связь степени «вымывания» 99m Тс-MIBI из опухолевых клеток остеосаркомы с уровнем экспрессии этой опухолью Pглипротеина и обнаружили между ними прямую корреляционную зависимость. Они также полагают, что сцинтиграфия с 99m Тс-MIBI может быть использована с целью выявления МЛУ опухоли и, следовательно, прогнозирования эффекта предстоящего лечения. Ряд других авторов также поддерживает мнение о 36 существовании связи между уровнем «вымывания» 99m Тс-MIBIиз клетки и экспрессией Р-гликопротеина различными опухолями [11, 143-145]. Однако в работе Bar-Sever и соавт. [146] не было отмечено прямой корреляции между уровнем накопления РФП и уровнем экспрессии Р-гликопротеина у больных с саркомой Юинга, и авторами был сделан вывод о бесперспективности применения данной методики в оценке эффекта предоперационной ХТ. В литературе крайне скудно представлены сравнительные данные об информативности результатов сканирования с различными РФП, и данные их противоречивы. Так одни авторы доказывают преимущество применения MIBI по сравнению с остеосцинтиграфией и сцинитиграфией с 201 99m Тс- Tl-хлоридом для оценки эффекта лечения [147, 148], другие утверждают, что применение 201 хлорида повышает качество оценки по сравнению с остеосцинтиграфией и 67 цитратом [125], третьи высказываются об одинаковой эффективности Tl- Ga- 99m Тс-MIBI и 201Tl-хлорида [11]. В последнее время большой интерес привлекает метод позитронноэмиссионной томографии (ПЭТ),основанный на использовании различных агентов меченных позитрон-излучающими радиоизотопами (моносахаридов, жирных кислот, аминокислот, гормонов, антител, пептидов, и т.д.), тропных к тем или иным органам, системам или процессам. Усиленная в отличие от нормальных клеток утилизация глюкозы пролиферирующими опухолевыми клетками лежит в основе использования ПЭТ с 18 F-фтордеоксиглюкозой (18F-ФДГ) в качестве радионуклидной методики дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных опухолей в целом и опухолей опорно-двигательного аппарата в частности [149]. Поэтому в настоящее время 18 F-ФДГ является наиболее популярным РФП для ПЭТ. Было доказано, что уровень пролиферации опухолевых клеток пропорционален уровню аккумуляции 18 F-ФДГ в них, что позволяет определять не только степень клеточности и дифференцировки СМТ, но и оценивать эффект проведенной ХТ [58, 150]. За последнее десятилетие перспектива использования ПЭТ с 18F-ФДГ в оценке эффекта предоперационного 37 лечения была неоднократно показана в различных исследованиях [13, 151-153]. Авторами предложено ориентироваться на пороговые значения среднего или максимального стандартизированного уровня накопления (standardized uptake 18 value – SUV) F-ФДГ и процентного изменения накопления в динамике для разграничения групп пациентов с различной степенью ответа на проведенное лечение. В работах Garcia и соавт. [154] и Dehtashti и соавт. [155] было показано, что среднее значение SUV менее, чем 1,9-2,9 характерно для доброкачественных образований, тогда, как среднее значениеSUV выше 2,0-3,0 встречается преимущественно в злокачественных опухолях. Bredella и соавт. [152] в своей работе для разграничения зон остаточной опухолевой ткани и посттерапевтичских изменений использовали пороговое значение среднего SUV равное 2,0 и выявили, что данные ПЭТ коррелировали с гистологическим ответом опухоли на проведенное лечение и дополняли данные МРТ при обследовании пациентов с СМТ и саркомами костей в процессе предоперационного лечения.Garcia и соавт. [154] использовал пороговое значение среднего SUV равное 3,0 и также показал корреляцию между изменением уровня накопления 18 F-ФДГ и гистологическим ответом опухоли. В сравнительном анализе двух методик ПЭТ с ОФЭКТ с 18 F-ФДГ и 99m Tc-MIBI в данном исследовании ПЭТ имела более высокие показатели чувствительности в оценке эффекта предоперационного лечения сарком опорно-двигательного аппарата. Sсhuetze и соавт. [156] для выявления групп больных с различной степенью ответа на проведенную терапию предлагают ориентироваться на пороговое значение максимального SUV равному 6,0 18 (р=0,001) и 40% уменьшение накопления лечения.40% и более снижение накопления 18 F-ФДГ (р=0,05) в процессе F-ФДГ также коррелировало с ответом на предоперационную ХТ в исследовании Kasper и соавт. [157]. Benz и соавт. [158] выявили статистически значимую разницу в процентном изменении показателя SUV для групп ответивших (уменьшение на 70-78%) и не ответивших (уменьшение на 27-40%) на лечение, а также отметили, что как средний, так и максимальный показатели SUV с одинаковой точностью могут быть использованы 38 в оценке эффекта неоадъювантной терапии. В данном исследовании также проводился анализ объема опухоли, изменения которого в процессе терапии не оказались статистически значимыми в разграничении групп больных ответивших и не ответивших на лечение. Evilevitch и соавт. [153] сравнивал возможности оценки изменений метаболической размеров активности СМТ с по помощью системе ПЭТ и RECIST с 18 изменений в F-ФДГ процессе предоперационного лечения. Автором было показано, что 60% и более снижение накопления 18 F-ФДГ при ПЭТ имеет 100% чувствительность и специфичность равную 71%, тогда как изменения размеров опухоли по системе RECIST наоборот отличались низкими показателями чувствительности – 25% и высокими специфичности – 100%. Сходные данные были получены Dimitrakopoulou-Strauss и соавт. [159] при оценке эффекта химиотерапии у больных с метастазами СМТ. Процентное изменение SUV в участках максимального накопления РФП в процессе терапии имело показатели чувствительности и специфичности равные 100% и 60%, а использование средних значений SUVво всей опухоли– 60% и 93,3%, соответственно. Jones и соавт. [151] описали характер изменения уровня накопления 18 F-ФДГ в процессе неоадъювантного лечения сарком опорно- двигательного аппарата в зависимости от вида предоперационной терапии. При использовании лучевой терапии с гипертермией отмечалось неоднородное снижение уровня накопления РФП опухолью, тогда как на фоне ХТ снижение накопления имело однородный характер. Авторы также подчеркивают недостатки ПЭТ с 18F-ФДГ у некоторых пациентов. Так, не смотря на 100% некроз в опухоли, накопление 18F-ФДГ у этих больных сохранялось в зонах реактивных изменений, индуцированных ХТ, где отмечался повышенный уровень гликолиза. Сходные данные получили Iaguru и соавт. [14], их исследование выявило, что при сопоставлении данных ПЭТ с 18 F-ФДГ и патоморфологического исследования корреляция выявления остаточной опухолевой ткани, имела место только в 57.1% случаев. В последнее время появились данные применения 11 С-холина как перспективного РФП для ПЭТ. Группой японских ученых [160] были выявлены 39 более высокие показатели чувствительности, специфичности и точности в дифференциальной диагностике доброкачественных и злокачественных опухолей опорно-двигательного аппарата при применении 11С-холина при сравнении с 18FФДГ – 92,3%, 90% и 90,9% против 84,6%, 80% и 81,8%, соответственно. Данный препарат предполагается как перспективный и в использовании при оценке предоперационного лечения, однако требуется его дальнейшее изучение. Отдельно стоит отметить методику ПЭТ/КТ в режиме исследования всего тела, которая представляет тандем двух методов: анатомо-топографического и функционального. В отличие от ПЭТ, этот метод в оценке эффекта локального ответа расценивается как высокоточный и сопоставимый с МРТ-ДК [14]. Преимущество ПЭТ/КТ заключается в том, что это исследование позволяет оценивать не только зону опухолевого поражения, но и распространенность процесса во всем организме, что делает этот метод весьма перспективным. Недостатками ПЭT/КТ на сегодняшний день являются малая доступность, длительность и дороговизна исследования. ПЭТ/КТ относят в группу «методов, находящихся в процессе активной разработки». Полученные результаты ПЭТ/КТ требуют дальнейшего изучения на проспективном анализе большой группы пациентов в сопоставлении с другими методами лучевой диагностики для корректного определения его возможностей в оценке эффекта неоадъювантной ХТ. Обобщая литературные сведения, следует отметить следующие положения. Внедрение в клиническую практику неоадъювантной ХТ увеличило выживаемость больных с СМТ и позволило в большинстве случаев производить органосохраняющие операции. В связи с этим особую актуальность приобретает корректность оценки эффекта проводимой предоперационной ХТ, что непосредственно предоставляет возможность предсказывать прогноз, выявлять группу больных, не отвечающих на лечение, и подбирать наиболее оптимальную схему адъювантной ХТ. Особое место занимает группа больных не 40 подвергающаяся оперативному лечению. В такой ситуации методы лучевой диагностики и ядерной медицины остаются единственными способами мониторинга локального контроля. Проведенный анализ литературного обзора заставляет обратить особое внимание на ряд вопросов. Во-первых, крайняя противоречивость мнений исследователей, изучающих информативность различных методов лучевой диагностики и ядерной медицины в оценке эффекта предоперационной ХТ, что отражается в широком разбросе показателей чувствительности и специфичности. Во-вторых, стоит отметить отсутствие четких общемировых алгоритмов и стандартов обследования больных с СМТ на этапе предоперационной ХТ. В-третьих, отмечается немногочисленное количество статей, где проводится комплексный анализ сравнения различных методов лучевой диагностики и ядерной медицины, в то время как большинство статей посвящено одному методу и его роли в оценке эффекта предоперационной ХТ. Наибольшее количество наблюдений приведены в статьях, посвященных методикам МРТ. Доказано, что рентгенография и РКТ без контрастного усиления не имеют самостоятельного значения в оценке эффекта предоперационной ХТ, а в основном отражают лишь изменения прилежащих к опухоли костных структур. Рентгеновская АГ имеет ограничения по сравнению с другими рентгенологическими методами, поскольку является инвазивной, и используется только для оценки эффекта лечения у больных с региональной химиотерапией. Публикации, посвященные методам ядерной медицины, отличаются разбросом информативности сцинтиграфии с использованием различных РФП и ПЭТ. Ультразвуковое исследование, дополненное допплерографией, самостоятельного значения не имеет и рекомендуется в качестве метода дополнения при невозможности использования других методов лучевой диагностики. С момента внедрения в клиническую практику МРТ возросли возможности анализа различных изменений в опухоли в процессе проведения ХТ, что, поначалу, казалось весьма многообещающим. Однако по мере накопления клинических 41 наблюдений выявились трудности разграничения остаточной «живой» опухолевой ткани, реактивной ткани, а также зон некротических изменений и отека, которые могут присутствовать в опухолевом узле до начала лечения, а также появляться в процессе ХТ. Для решения этой задачи разработали методику МРТ-ДК, которая продемонстрировала наиболее высокую точность в выявления остаточной «живой» опухолевой ткани. В настоящее время эта методика является методом выбора для мониторинга предоперационной ХТ, однако, также как и остальные методы не лишена ряда недостатков. Среди последних работ достаточно много внимания уделяется позитронно-эмиссионной томографии, особенно совмещенной с РКТ (ПЭТ-РКТ), которая представляет тандем метода ядерной медицины и лучевой диагностики, позволяющий проводить не только локальный контроль, но и оценивать изменения во всем теле. Однако из-за недостаточно большого количества клинических наблюдений однозначно судить о недостатках или преимуществах этого метода в сравнение с вышеописанными на данный момент затруднительно. Несомненным остается тот факт, что оценка эффекта предоперационной химиотерапии на сегодняшний день остается актуальной и не до конца решенной задачей, требующей дальнейшего изучения. 42 Глава 2 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ, МЕТОДОВ ОБЛЕДОВАНИЯ И СТАТИСТИЧЕСКОГО АНАЛИЗА 2.1. Общая характеристика больных В базу данных были включены сведения о 76 больных, из которых 70 пациентов (92%) представлены проспективным материалом за 2010-2013 гг., и 6 пациентов (8%) ретроспективным с 2004-2009 гг. Все пациенты были обследованы в отделе лучевой диагностики и интервенционной радиологии, а также в лаборатории радиоизотопной диагностики НИИ КО «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН. Незначительно преобладали пациенты женского пола в соотношении 1:0,9, их количество составило 40 пациентов, мужского пола–36 пациентов (Рисунок 2). РАСПРЕДЕЛЕНИЕ БОЛЬНЫХ ПО ПОЛУ 53% 47% Мужчины - 36 больных Женщины - 40 больных Рисунок 2. Распределение больных с учетом пола. 43 Возраст больных варьировал в пределах от 14 до 75 лет. В изучаемой группе преобладали больные в возрасте 41-50 лет (Рисунок 3). Среднее значение данного показателя составило 45 лет. 9 8 РАСПРЕДЕЛЕНИЕ БОЛЬНЫХ ПО ВОЗРАСТУ 7 6 5 4 3 2 1 0 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60 62 64 66 68 70 72 74 76 78 80 Рисунок 3. Распределение больных с учетом возраста. (По оси Х – возрастные группы, по оси Y – количество наблюдений). У большинства пациентов опухоль располагалась в мягких тканях бедра в 38 случаях (50%), затем следовали мягкие ткани голени – 13 случаев (17%), плеча – 8 (11%), пояса верхних и нижних конечностей – по 7 случаев (по 9%). У 3 больных (4%) опухоль располагалась в мягких тканях предплечья (Рисунок 4). 44 7 (9%) 8 (11%) 3 (4%) 7 (9%) 38 (50%) 13 (17%) Рисунок 4. Распределение больных с учетом локализации опухоли. У 43 пациентов (57%) опухоль была первичной, у 33 больных (43%) рецидивной. 2.2. Гистологическое исследование С целью верификации диагноза выполнялись трепан или открытая биопсия опухоли. При гистологическом исследовании самым частым видом опухоли была липосаркома (ЛСА) – 18 случаев (23%), в которой преобладал миксоидный вариант – 13 случаев (72%), затем следовал плеоморфный вариант – 4 случая (22%) и 1 случай (6%) дедифференцированной липосаркомы. Затем следовали: плеоморфная злокачественная фиброзная гистиоцитома/недифференцированная плеоморфная саркома (ПЗФГ/НПСА) и синовиальная саркома (ССА) – по 16 случаев (по 22%), лейомиосаркома 8 (11%) (ЛМСА), опухоли семейства саркомы Юинга/PNET (ОССЮ/PNET) 7 (9%), злокачественные опухоли из оболочек периферических нервов (ЗООПН) и миксофибросаркома (МФСА) по 3 случая (4%). Самые малочисленные группы составили: больные с эмбриональной рабдомиосаркомой (ЭРМСА) 2 наблюдения (3%) и по 1 случаю светлоклеточной 45 саркомы (СвСА) (1%), гемангиоперицитомы (ГП) (1%) и внескелетной остеосаркомы (ВОСА) (1%) (Таблица 1). Большинство опухолей, 59 случаев (77%), представляли собой высокозлокачественные опухоли (Grade 3), 15 случаев (20%) относились к опухолям 2 степени злокачественности (Grade 2), 2 случая (3%) – Grade 1 опухоли. Таблица 1 Количество больных с учетом гистологического типа опухоли Гистологический тип опухоли Количество случаев Липосаркома, из которой: 18 (23%) - миксоидный вариант: 13 (72%) - плеоморфный вариант: 4 (22%) - дедифференцированный вариант: 1 (6%) Плеоморфная злокачественная фиброзная гистиоцитома/недифференцированная плеоморфная саркома Синовиальная саркома Лейомиосаркома Опухоли семейства саркомы Юинга/PNET Злокачественная опухоль из оболочек периферических нервов Миксофибросаркома Эмбриональная рабдомиосаркома Светлоклеточная саркома Гемангиоперицитома Внескелетная остеосаркома ИТОГО Из 76 больных 74 (97%) 16 (22%) 16 (20%) 8 (11%) 7 (9%) 3 (4%) 3 (4%) 2 (3%) 1 (1%) 1 (1%) 1 (1%) 76 (100%) была проведена предоперационная полихимиотерапия, количество курсов которой варьировало от 2 до 8, 58 больным – по схеме AI (доксорубицин-ифосфамид), 16 – по той же схеме в высокодозном режиме (HDAI). Двум из 74 больных в комплекс лечения был включен также курс лучевой терапии, у 1 пациентки – курс гипертермии. 2 пациентам (3%) из 76 больных была проведена регионарная артериальная перфузия мелфоланом и фактором некроза опухоли. Все больные подверглись хирургическому лечению, большинство из них – 69 (95%), в виде органосохраняющей операции и 7 больных (5%) – в виде ампутации. После проведения предоперационного лечения и радикальной операции резецированная опухоль исследовалась с целью установления степени лечебного 46 патоморфоза (СЛП) (Таблица 2). Для этого из опухоли вырезался один срез толщиной 1-1,5 см в плоскости максимального размера с учетом данных МРТ с последующим разделением его на отдельные сегменты. В каждом сегменте определяли соотношение резидуальных «живых» клеток опухоли, миксоматозных и фиброзных изменений, а также изменений, возникающих на фоне лечения (очаги некроза, зоны кистозных изменений, поля ксантомных клеток, зоны фиброзных изменений, скопления гиалина, гемосидерина), в последующем этот показатель подсчитывался суммарно во всем срезе и вычислялся усредненный показатель СЛП. Дополнительно для исследования выборочно брали материал из различных участков опухолевого узла, как правило, с зоны периферии (Рисунок 5). Таблица 2 Классификация степени патоморфоза сарком мягких тканей [31] Степень Процент резидуальных опухолевых клеток ≥ 50% I 6-49 % II ≤ 5% III Полное отсутствие резидуальной опухолевой ткани IV Рисунок 5 (а, б). Срез удаленной опухоли в плоскости максимального ее размера (а), в дальнейшем разделенный на отдельные фрагменты (б). 47 Лечебный патоморфоз I-II степени расценивался как отсутствие эффекта на проведенную ХТ, количество больных данной группы преобладало над больными с III-IV СЛП и составило 59 (78%) и 17 (22%) случаев, соответственно. I степень лечебного патоморфоза определялась у 40 больных (53%), II степень – у 19 больных (25%), 8 больных (10%) с III степенью и 9 (12%) с IV степенью лечебного патоморфоза (Таблица 3). Таблица 3 Распределение количества случаев по степени патоморфоза Степень патоморфоза Количество случаев 40 (53%) I 19 (25%) II 8 (10%) III 9 (12%) IV ИТОГО 76 (100%) 2.3. Магнитно-резонансная томография В исследовании были использованы стандартная магнитно-резонансная томография, а также методика магнитно-резонансной томографии с динамическим контрастированием (МРТ-ДК) и диффузионно-взвешенная МРТ (ДВ-МРТ). Все исследования выполнялись на магнитно-резонансном томографе SIEMENS MAGNETOМ AVANTO 1,5T cиспользованием катушек для тела (body coil). Стандартная методика предусматривала применение различных протоколов и проекций в зависимости от размеров и расположения опухоли и обязательно включала импульсную последовательность спин-эхо (spin-echo – SE) со взвешенными изображениями (ВИ) в T1, T2 и режиме с подавлением жира в T2 или Pd (proton density), а также STIR (short time inversion recovery). Стандартно применялись пять типов протоколов: в прямой/боковой проекции – T2 ВИ и Рd ВИ с подавлением жира, в поперечной проекции – T2 ВИ, T1 ВИ и STIR. Толщина среза составляла 3-5 мм, разрешение от 384х384 до 512х512. Поле зрения от 250 до 450 мм2. Из 76 пациентов в исследование были включены данные 74 пациентов, у которых оценивались качественные МРТ-признаки и их изменение в процессе лечения. У 2 не включенных в исследование пациентов было лишь одно МР- 48 исследование, проведенное перед операцией. Основную группу составили больные с ЛСА – 18 случаев (23%), далее по частоте следовала ССА – 16 больных (22%), 14 больных (19%) с ПЗФГ/НПСА, по 8 случаев с ЛМСА (11%) и с ОССЮ/PNET (11%), по 3 случая со ЗООПН (4%)и МФСА (4%), 2 случая (3%) ЭРМСА и по 1 случаю СвСА (1%), ГП (1%) и ВОСА (1%). МР-исследование проводилось на начальном, промежуточном и конечном этапах. При этом 34 больных были обследованы на всех трех этапах: до, в процессе и после предоперационной ХТ. На двух этапах: до и после предоперационной ХТ – 13 больных, до и в процессе лечения – 25 пациентов, в процессе лечения и после предоперационной ХТ – 2 больных (Таблица 4). Таблица 4 Распределение количества случаев МР-исследований на различных этапах обследования Этапы исследования Количество больных (I-II СЛП + III-IV СЛП) На всех трех этапах обследования (1-2-3) 34 (24+10) Начальный и конечный этапы (1-3) 13 (8+5) Начальный и промежуточной этапы (1-2) 25 (24+1) Промежуточный и конечный (2-3) 2 (1+1) ИТОГО 74 (57+17) Признаки сравнивались в процессе проведения предоперационного лечения: первый раз – на промежуточном этапе и второй раз – перед операцией после завершения неоадъювантной ХТ. На основании стандартного МР-исследования для анализа были отобраны следующие качественные признаки магнитно-резонансной томографии: Изменение характера сигнала опухоли Динамика компонента с изоинтенсивным сигналом (предполагаемого солидного компонента опухоли) Динамика изменения кистозного компонента опухоли Характер содержимого кистозного компонента Динамика изменений зон кровоизлияний в опухоли Оценка контуров опухоли Динамика изменений контуров опухоли 49 Динамика изменений толщины псевдокапсулы опухоли Динамика изменения отека окружающих мягких тканей Динамика изменения отграничивающей жировой прослойки между опухолью и окружающими тканями При врастании опухоли в кость динамика изменения площади врастания Динамика отека костного мозга кости при прилежании опухоли к кости или при ее врастании в кость Кроме качественных признаков при МР-исследовании определялись количественные параметры изменения объема и наибольшего размера опухоли/суммы наибольших размеров опухолевых узлов в абсолютных и относительных значениях: 1. Изменение наибольшего размера опухоли/суммы наибольших размеров опухолевых узлов, измеренного вне зависимости от плоскости исследования. 2. Изменение наибольших наибольшего поперечных поперечного размера опухолевых узлов, размеров опухоли/суммы измеренного по аксиальным срезам. 3. Изменение объема всей опухоли. Объем опухоли рассчитывался по стандартной методике как произведение трех максимальных размеров, определяемых на МР-исследованиях, умноженных на коэффициент 0,52 для опухолей сферической и неправильной формы и 0,78 – для опухолей цилиндрической формы (Рисунок 6а). Помимо этого измерялся наибольший размер опухоли (вне зависимости от плоскости) или сумма наибольших размеров при наличии нескольких рядом расположенных опухолевых узлов. Отдельно измерялся наибольший поперечный размер опухолевого узла/сумма наибольших поперечных размеров опухолевых узлов в аксиальной плоскости (Рисунок 6б). 50 В Б A Рисунок 6а. Оценка размеров всей опухоли с помощью МРТ: А – длина, Б – ширина, В – глубина. Б A Рисунок6б. Оценка максимальных размеров опухоли с помощью МРТ: А – максимальный размер опухоли, Б – максимальный поперечный размер опухоли. Анализировались количественные параметры изменения объема и максимального размера опухоли/суммы наибольших размеров опухолевых узлов (как вне зависимости от плоскости, так и по аксиальным срезам) у 74 больных. Помимо этого, у 3 больных (2 с ССА, 1 с ПЗФГ/НПСА), у которых наибольший объем опухоли был представлен кистозным компонентом, отдельно были измерены размеры предполагаемого солидного компонента, таким образом, количество случаев было принято за 77 (Таблица 5). 51 Таблица 5 Распределение количества случаев измерения объема и максимального размера опухоли на различных этапах обследования Этапы исследования Количество случаев (I-II СЛП+III-IV СЛП) На всех трех этапах обследования (1-2-3) 34+3=37 (25+12) Начальный и конечный этапы (1-3) 13(8+5) Начальный и промежуточной этапы (1-2) 25 (24+1) Промежуточной и конечный этапы (2-3) 2(1+1) ИТОГО 74+3=77 (58+19) 2.4. Методика магнитно-резонансной томографии с динамическим контрастированием (МРТ-ДК) У 37 больных со стандартным МР-исследованием дополнительно применялась методика МРТ-ДК с применением водорастворимого контрастного вещества на основе хелата гадолиния (Gd), что позволяло оценивать перфузию различных зон опухоли. Большую часть составили больные с ССА – 11 (30%), 7 случаев ПЗФГ/НПСА (19%), 6 пациентов с ЛСА (16%), по 3 случая с ОССЮ/PNET (8%), МФСА (8%) и ЛМСА (8%), 2 – ЗООПН (5%), и по 1 случаю с ЭРМСА (3%) и СвСА (3%). Исследования проводились на начальном, промежуточном и конечном этапах. На двух этапах: до и после лечения – у 18 больных, до и в процессе лечения – у 8 больных; на одном этапе: в процессе лечения – у 1 больного и у 10 больных – только после проведения всех курсов ХТ. Исследования с применением МРТ-ДК с контрастированием проводились дважды (до лечения и на промежуточном/конечном этапе) в 26 случаях (70%). Одно исследование перед операцией проведено 11 больным (30%) (Таблица 6). Таблица 6 Распределение количества случаев МР-ДК-исследования на различных этапах обследования Этапы исследования Количество больных (I-II СЛП + III-IV СЛП) Начальный и конечный этапы (1-3) 18 (15+3) Начальный и промежуточной этапы (1-2) 8 (8+0) На промежуточном этапе (2) 1 (1+0) На конечном этапе (3) 10 (8+2) ИТОГО 37 (32+5) 52 В качестве протокола МРТ-ДК применялся двумерный FLASH 2D (fast low-angle shot) в T1 ВИ со 100-200 повторяющимися ультрабыстрыми сериями. Каждая серия длилась 1,5-3 с и включала односрезовый протокол импульсной последовательности градиентного эха (GRE – gradient echo). Толщина среза составляла 15 мм, разрешение– 256х256 при поле зрения 350-400 мм2. Проекция исследования зависела от расположения опухоли и подбиралась при преконтрастном МР-исследовании таким образом, чтобы можно было оценивать наибольший объем опухоли в поле зрения и участок ближайшей магистральной артерии. Как правило, использовалась продольная проекция (корональная, сагиттальная или косая), в одном случае –аксиальная проекция. Срез старались подбирать таким образом, чтобы он в наибольшей степени мог соответствовать срезу опухоли при патоморфологическом исследовании послеоперационного материала. В качестве КВ применялся препарат «Омнискан» 0,5 (Nycomed) в дозировке 15 мл. КВ вводилось внутривенно болюсно после третьей серии со скоростью 3-5 мл/с при помощи инжекторной системы MEDRAD SPECTRIS SOLARISE или ручным способом посредством 20-мл шприца и системы проводников. Введение КВ дополнялось инфузией 15-20 мл физиологического раствора после основного болюса, что позволяло направить в венозную систему остающийся объем КВ в системе проводников. Исследование проводилось два раза – перед началом предоперационной ХТ и перед операцией. Параметры проводимых исследований, а также их проекции были идентичными. После проведения исследования осуществлялась постпроцессинговая обработка данных в приложении «Mean Curve» программного обеспечения консоли аппарата SIEMENS MAGNETOМ AVANTO 1,5T. Выбиралась наиболее показательная серия динамического контрастирования, на которой выделялись для сравнения различные зоны интереса (ROI-region of interest): магистральная артерия (ROI1), вся опухоль (ROI2), наиболее интенсивно контрастируемый фрагмент опухоли характеризуется (ROI3) четырьмя и мышечная параметрами: ткань площадью (ROI4). в Каждый мм2, ROI показателем 53 наибольшей (Max), наименьшей (Min) и средней (Mean) интенсивности сигнала. Таким образом, на первом постпроцессинговом этапе проводился качественный анализ получаемых изображений, при помощи которого оценивали характер накопления/выведения КВ и его изменение после проведенного лечения. На втором этапе полуколичественного анализа определяли изменение интенсивности сигнала во времени с построением графических кривых накопления/выведения КВ в выбранных зонах интереса. Нами, помимо общепринятых пяти типов кривых накопления/выведения КВ (Рисунок 7), был выделен еще один тип кривой, схожий с «артериальным» (IVа тип), но отличающийся от него более замедленной фазой вымывания КВ (фазой wash-out) – IVb (Рисунок 8). Рисунок 7. Различные типы графических кривых накопления/выведения КВ, выделенные Verstraete et al. [76]. Рисунок 8. Различные типы графических кривых накопления/выведения КВ. Ось X отражает время исследования (Т), ось Y – интенсивность сигнала (SI – signal intensity). Тип I – отсутствие накопления и выведения КВ; Тип II – «мышечный тип»; Тип IVа, IVb– «артериальный тип»; Тип III и V – характерны для различных тканей. На заключительном этапе, на основании изменения интенсивности сигнала по времени, проводился количественный анализ полученных данных с определением ряда параметров: времени начала контрастирования интересующей зоны (Tstart) в сопоставлении с появлением контрастного препарата в ближайшей магистральной артерии и скорости нарастания интенсивности сигнала по времени в начальной «перфузионной» фазе, которая графически отображается в виде 54 степени наклона («крутизны») графической кривой Steepest Slope (SS) и рассчитывается в %/с по формуле (Рисунок 9). Рисунок 9. Графическое изображение крутизны кривой (Steepest Slope) накопления/выведения КВ и формула ее расчета в %/с. SIbaseline – интенсивность сигнала до момента поступления контрастного вещества, рассчитывается как среднее значение интенсивности сигнала трех первых серий до поступления КВ. SIprior – интенсивность сигнала в момент наиболее «резкого» изменения показателя интенсивности сигнала на начальных этапах контрастирования в момент Тprior. SIend – интенсивность сигнала, аналогичная SIprior только на этапе последующего контрастирования в момент Tend.T – абсолютная величина, отражающая разницу между Tend иТprior[94]. Для анализа методики МРТ-ДК были отобраны следующие качественные, полуколичественные и количественные признаки: Характер накопления КВ: диффузный (равномерный, неравномерный), лобулярный (в виде отдельных узлов) или контрастирование множественных перегородок, а также преимущественно по периферии Динамика изменения характера накопления КВ Динамика изменения площади накопления КВ в опухоли Тип графической кривой накопления/выведения КВ всего объема опухоли Тип графической кривой накопления/выведения КВ наиболее интенсивно контрастируемого фрагмента опухоли Начало контрастирования опухоли в сравнении с ближайшей магистральной артерией 55 «Крутизна» графической кривой накопления/выведения КВ (Steepest Slope (SS)) всего объема опухоли «Крутизна» графической кривой накопления/выведения КВ (Steepest Slope (SS)) наиболее интенсивно контрастируемого фрагмента опухоли Показатель средней интенсивности (Mean) всего объема опухоли Показатель средней интенсивности (Mean) наиболее контрастируемого участка 2.5. Методика диффузионно-взвешенной МРТ (ДВ-МРТ) У 27 больных со стандартным МР-исследованием до введения КВ дополнительно применялась методика ДВ-МРТ. Исследование проводилось с использованием многосрезового протокола сверхбыстрой эхопланарной импульсной последовательности спин-эхо (SE-EPI – spin-echo echo-planar) в аксиальной проекции с использованием трех значений параметра b (b value), равных 50, 600 и 800 с/мм2. Толщина среза составляла 6 мм, разрешение 192х192 при поле зрения 360 мм2. Значение TE (echo time) составляло 91, TR (repetition time) – 5000. Для количественного анализа диффузионно-взвешенных изображений (ДВИ) автоматически строились карты истинного коэффициента диффузии (ИКД, ADC – apparent diffusion coefficient), который определялся при выделении на карте области интереса (ROI) в мм2/с. Для анализа методики ДВМРТ использовались количественные показатели ИКД, измеренные на ИКДкартах, до начала лечения, на промежуточном этапе (в процессе ХТ), и на конечном этапе (перед операцией). В исследование были включены данные 27 больных. Большую часть составили больные с ССА – 11 (41%), 4 случая с ЛМСА (15%), по 3 случая с ПЗФГ/НПСА (11%), ОССЮ/PNET (11%) и МФСА (11%), 2 случая со ЗООПН (7%) и 1 – с ЛСА (4%). МР-исследование проводилось на начальном (до ХТ), промежуточном (в процессе ХТ) и конечном этапах (после ХТ). При этом 6 больных были 56 обследованы трижды. У 12 больных ДВ-МРТ проводилось на начальном и конечном этапах, у 8 больных – на начальном и промежуточном этапах, у 1 больного – на промежуточном и конечном (Таблица 7). Таблица 7 Распределение количества случаев ДВ-МРТ исследования на различных этапах обследования Этапы исследования Количество больных (I-II СЛП+III-IV СЛП) На всех трех этапах обследования (1-2-3) 6 (5+1) Начальный и конечный этапы (1-3) 12 (10+2) Начальный и промежуточной этапы (1-2) 8 (8+0) Промежуточный и конечный этапы (2-3) 1 (0+1) ИТОГО 27 (23+4) 2.6. УЗИ с допплерографией (УЗДГ) У 20 пациентов была использована стандартная методика ультразвукового исследования на аппарате SIEMENS с использованием мультичастотных датчиков с диапазоном рабочих частот 5-10 МГц. Датчик располагали перпендикулярно к исследуемой области для последовательного получения томографических срезов в поперечной, продольной и косых плоскостях, что позволяло точно определить локализацию и размеры поражения. Осмотр мягких тканей выполнялся по передне-задней и боковым поверхностям. Исследование в В-режиме использовалось для оценки структуры опухоли и ее локализации, для выявления степени и характера васкуляризации опухоли, а также количественных параметров кровотока в магистральных артериях использовался режим цветового допплеровского картирования (ЦДК). Продолжительность каждого исследования составляла 20-40 минут. Используя цветовое отображение визуализируемых сосудов оценивалось наличие сосудов в опухоли, их количество, сосудистый рисунок и характер кровотока. На основании литературных данных [111, 112] все опухоли по степени васкуляризации были распределены следующим образом: 0 степень (бессосудистые) – отсутствие сосудов внутри опухоли; 57 I степень (слабо васкуляризованные) – наличие отдельных рассеянных «пятен» кровотока внутри; II степень (средняя степень васкуляризации) – наличие ободка пульсирующего кровотока вокруг узла без/с небольшим кровотоком в его центральной части; III степень (высокая степень васкуляризации) – диффузный кровоток в опухоли (Рисунок 10). Рисунок 10. Степени васкуляризации опухоли по данным УЗДГ. 0 степень (а), Iстепень (б), II степень (в), III степень (г). При наличии кровотока внутри опухоли определялись зоны с наибольшим сдвигом допплеровской частоты, в которых измерялись количественные параметры кровотока: пиковая систолическая скорость кровотока (ПСС), конечная диастолическая скорость кровотока (ДС), пульсационный индекс (ПИ), индекс резистивности (ИР) и систоло-диастолическое отношение (СДО). Помимо этого, эти же количественные характеристики кровотока измерялись в магистральной артерии, питающей опухоль, а полученные данные сравнивались с контралатеральной данными «здоровой» кровотока стороны. в магистральной Перед артерии проведением с данного исследования пациенту предлагалось в течение 10 минут полежать в покое с целью исключения влияния движений на характер кровотока. Когда опухоль располагалась в мягких тканях голени, измерения проводились в подколенной артерии в области подколенной ямки, при расположении опухоли на бедре – в бедренной артерии в области паховой складки, на 2 см выше бифуркации, при расположении опухоли в мягких тканях плеча – в подключичной артерии. Измерения параметров кровотока производились при угле между осью вектора кровотока и направлением ультразвуковых волн равным не более 60. В каждом 58 случае высчитывались коэффициенты пиковой систолической скорости (КПСС) и индекса резистентности (КИР), которые рассчитывались как отношение этих показателей в питающей опухоль артерии к показателю с контралатеральной стороны. Все измеренные количественные параметры кровотока в магистральных и опухолевых сосудах, а также степень васкуляризации опухоли сравнивались перед началом лечения и перед операцией. Из 20 пациентов на начальном и конечном этапе были обследованы 13 пациентов, 7 пациентам перед операцией было проведено только 2-3 курса ХТ, после которых они были прооперированы (Таблица 8). Учитывая то, что у одного пациента со ПЗФГ/НПСА было обнаружено два опухолевых узла, которые располагались практически симметрично в мягких тканях обеих голеней, общее количество случаев было принято за 21. Основную группу составили пациенты с ССА – 8 случаев (38%), далее следовали ЛМСА (14%), МФСА (14%) и ПЗФГ/НПСА (14%)– по 3 случая, 2 случая с ОССЮ/PNET (10%), и по 1 случаю со ЗООПН (5%) и ЭРМС (5%). Таблица 8 Распределение количества случаев УЗИ на различных этапах обследования Этапы исследования Количество случаев (I-II СЛП + III-IV СЛП) Начальный и конечный этапы (1-3) 14 (12+2) Начальный и промежуточной этапы (1-2) 7 (7+0) ИТОГО 21 (19+2) 2.7. Методы ядерной медицины В исследовании была использована методика трехфазной (динамической) сцинтиграфии. В качестве индикатора использовался РФП99mTc-технетрил (отечественный аналог 99m Tc-MIBI). 99m Тс-технетрил вводили внутривенно (в локтевую вену) в контрлатеральную по отношению к очагу поражения руку. Вводимая активность составляла 370-740 МБк в зависимости от массы тела пациента. Исследования проводились на двухдетекторной гамма-камере фирмы SIEMENS (E.CAM или SYMBIA) c использованием программы 3 PHASE BONE и 59 EXAMPLE STATIC. РФП вводили внутривенно под жгутом, когда больной находился в аппарате. С момента снятия жгута начинали регистрацию. Первая (динамическая) фаза исследования (перфузионная) с разрешением матрицы 64х64 включала 60 последовательных кадров длительностью в 2 с, затем через 15 минут следовала статическая ранняя отсроченная фаза с разрешением матрицы 128х128, длительностью от 3 до 10 минут в зависимости от скорости набора импульсов. Через 3 часа после внутривенного введения РФП в течение 3-10 минут проводилась третья фаза (поздняя отсроченная) с такими же характеристиками. В процессе анализа изображений всех фаз исследования на этапе полуколичественного анализа (без забора проб крови пациента с последующей радиометрией) уровня накопления РФП в патологическом очаге выбирались две зоны интереса. Первая зона интереса соответствовала патологическому очагу, а вторая отмечалась на симметричном участке в проекции здоровых тканей. Обработка данных проходила с использованием программы REGIONRATIO. Рассчитывали относительное накопление (ОНср) РФП в очаге по сравнению с симметричной «здоровой» областью после определения средних уровней накопления РФП в очаге (УНср.очаг) и в «здоровой» области (УНср.фон): (программный алгоритм) (1) У больных без очаговой гиперфиксации индикатора в опухоли ОН ср принималось за 100 %. Аналогично рассчитывался показатель ОНmax в зоне максимального накопления РФП в очаге по сравнению с симметричной зоной с контралатеральной стороны, выраженный в процентах. При однородном накоплении РФП опухолью за ОНmax принимался показатель ОНср. По данным первой перфузионной фазы (0-120 секунд после внутривенного введения РФП) определялся уровень кровотока в зоне интереса по сравнению с симметричной зоной на контралатеральной стороне. Обработка данных и построение кривых накопления РФП в эту фазу осуществлялась с помощью 60 программы 3 PHASEBONE, входящей в пакет программ для радиоизотопных исследований. Ранняя отсроченная фаза характеризовала пик накопления 99m Тс- технетрила, который приходится 15-20-ю минуту, после внутривенного введения РФП. Показатели относительного накопления в эту фазу вместе с показателями накопления в позднюю отсроченную фазу использовались в расчете уровня «вымывания» РФП (УВ) по следующей формуле [135]: УВ ОН РФП в раннюю отсроченную фазу ОН РФП в позднюю отсроченную фазу х ОН РФП в раннюю отсроченную фазу (2) В процессе последующих исследований количественные показатели сравнивались в динамике для выявления абсолютного и относительного изменения уровня фиксации РФП в очаге поражения. В исследование были включены данные 28 больных. Большую часть составили больные с ССА – 8 (29%), далее следовали 5 случаев с ПЗФГ/НПСА (18%), по 3 случая с ЛСА (11%), ОССЮ/PNET (11%), и МФСА (11%), по 2 пациента с ЛМСА (7%) и ЗООПН (7%), и по 1 случаю с ЭРМСА (3%) и СвСА (3%). Исследования проводились на начальном (до ХТ), промежуточном (в процессе ХТ) и конечном (после ХТ) этапах. При этом у 16 больных сцинтиграфия проводилась на начальном и конечном этапах, у 6 – на начальном и промежуточном этапах, у 1 – только на промежуточном и у 5 – только на конечном этапе перед операцией. Итого трехфазная сцинтиграфия проводилась дважды (до лечения и на промежуточном/конечном этапе) в 22 случаях (79%). Одно исследование перед операцией проведено 6 больным (21%) (Таблица 9). Таблица 9 Распределение количества случаев трехфазной сцинтиграфии на различных этапах обследования Этапы исследования Количество больных (I-II СЛП + III-IV СЛП) Начальный и конечный этапы (1-3) 16 (11+4) Начальный и промежуточной этапы (1-2) 6 (6+0) Промежуточный этап (2) 1 (1+0) Конечный этап (3) 5 (4+1) ИТОГО 28 (23+5) 61 2.8. Методы статистического анализа Для решения статистических задач использованы программы STATISTICA (версия 7.0, Statsoft Inc. США) и пакет статистических программ «АСТА», который был создан в лаборатории медицинской кибернетики НИ КО «РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН» для обработки медико-биологических данных. Различия между рядами непрерывных значений оценивали с помощью непараметрического U теста Mann-Whitney. Для анализа корреляционных связей между непрерывными переменными использовали коэффициент Pearson, при анализе дискретных переменных – коэффициент ранговой корреляции Spearmen, который относится к непараметрическим критериям. Поиск стратификационных границ по подгруппам осуществляли с помощью оптимизирующего алгоритма BASSEL [161]. Достоверность различия в распределении больных по изучаемым признакам оценивалась по критерию хи-квадрат (χ2) с учетом поправки Гейтса при альтернативном варьировании: (3, 4) где 0 – фактическое количество больных Е – ожидаемое количество больных, исходя из общего распределения 0,5 – поправка на непрерывность (Гейтиса) Вычисленные значения χ2 сравнивали с табличными – для соответствующего n =(k – 1)(m – 1) числа степеней свободы (n). где k – число строк, m – число столбцов таблицы сопряженности Если сравнивались использовался критерий частоты Pearson. значений в Критерий χ2 трех и более рассчитывали, группах, если в анализируемых группах было не менее пяти наблюдений. Для оценки достоверности различий между частотами изучаемых признаков у больных использовали критерий Стьюдента (t) с предварительным арксинус преобразованием частот по Фишеру. 62 (5, 6) где d – доля соответствующего признака, φ – преобразованная доля n1, n 2 – числа больных в сравниваемых группах При t> 1,96 принимали р< 0,05; при t> 2,58 принимали р < 0,01. Средние значения (М), ошибки средних (Sм) и среднеквадратические отклонения (s) для количественных признаков вычисляли по формулам: (7, 8, 9) Достоверность различий между средними значениями в сравниваемых группах оценивали по критерию Стьюдента: (10) Многофакторный анализ проводился программой «АСТА», которая помимо различных математические статистических методики, программ основанные на использует теоремах вероятностные Байеса [161]. При многофакторном анализе каждый статистически достоверный признак приобретал «весовой коэффициент информативности», который определялся частотой встречаемости данного признака в группах больных с I-II и с III-IV СЛП. В последующем на основании совокупности признаков с их ВКИ создавалось «решающее правило» для каждого метода исследования в группах больных с I-II и с III-IV СЛП. Таким образом, «решающие правила» (по методу Байеса) создавались с использованием различных наборов признаков сих ВКИ. Диагностическую точность критерия оценивали с помощью чувствительности и специфичности, прогностической ценности положительного 63 (ПЦПР) и отрицательного (ПЦОР) результатов, а также их доверительных интервалов. Чувствительность в контексте данного исследования – это способность метода предсказывать группу с III-IV СЛП. (11) (ИОР – истиноотрицательные результаты, ИПР – истиноположительные результаты, ЛОР – ложноотрицательные результаты, ЛПР – ложноположительные результаты) Специфичность в контексте данного исследования – это способность метода предсказывать группу с I-II СЛП. (12) Прогностическая ценность положительного результата (ПЦПР): (13) Прогностическая ценность отрицательного результата (ПЦОР): (14) 64 Глава 3 РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ 3.1. Информативность магнитно-резонансной томографии в оценке эффекта лечения больных с саркомами мягких тканей конечностей Для разработки семиотики стандартной МРТ были проанализированы данные у 74 больных, из которых на трех этапах: до, в процессе и после предоперационной ХТ обследованы 34 больных. На двух этапах: до и после предоперационной ХТ – 13 больных, до и в процессе лечения – 25 пациентов, в процессе лечения и после предоперационной ХТ – 2 больных. Для создания «решающего правила» в «обучающую выборку» были включены данные конечного этапа обследования (после ХТ) 34 больных, у которых МРисследование проводилось трижды (до, в процессе и по окончании предоперационной ХТ). Нами были отобраны наиболее информативные признаки, на основе которых было сформировано «решающее правило». Пороговое значение разграничения групп больных с I-II и III-IV СЛП составило 0. Признаки, характерные для группы больных с III-IV СЛП, имеют значение меньше порогового (0), а для группы больных с I-II СЛП больше или равно пороговому (≥0). 65 Таблица 10 Качественные признаки стандартной МРТ с их ВКИ III-IV СЛП Признак I-II СЛП ВКИ ВКИ Оценка предполагаемого солидного компонента опухоли* -139 отсутствие без динамики +106 увеличение или появление новых солидных узлов +40 -264 уменьшение или исчезновение Оценка кистозного компонента опухоли* -18 без динамики увеличение или появление +125 -69 уменьшение или исчезновение Оценка зон кровоизлияний в опухоли* -58 нет кровоизлияний без динамики +109 увеличение или появление +91 Оценка контуров опухоли* преимущественно четкий контур +69 -81 четкий контур на всем протяжении преимущественно нечеткий контур +92 Толщина псевдокапсулы* без динамики +36 -92 увеличение толщины, появление псевдокапсулы Отек окружающих мягких тканей* -69 нет отека без динамики +110 появление или увеличение +69 -58 исчезновение или уменьшение Пороговое значение 0. * р< 0,05. Как показано в таблице 10 для группы больных с III-IV СЛП наибольшей информативностью обладал признак уменьшение или исчезновение предполагаемого солидного компонента с ВКИ (-264). Далее в порядке убывания информативности следуют признаки: отсутствие предполагаемого солидного компонента (-139), появление псевдокапсулы, увеличение ее толщины (-92), наличие четкого контура на всем протяжении опухолевого узла (-81), одинаковыми ВКИ (-69) обладают признаки уменьшение или исчезновение кистозного компонента опухоли и отсутствие отека окружающих мягких тканей, ВКИ (-58) имеют также два признака отсутствие кровоизлияний в опухоли и исчезновение или уменьшение отека окружающих мягких тканей. Наименьшим 66 ВКИ (-18) обладает признак отсутствие динамики кистозного компонента (Рисунок 11). Для группы больных с I-II СЛП наивысшей информативностью обладал признак: увеличение или появление кистозного компонента с ВКИ (+125). Далее в порядке убывания информативности следовали: сохраняющийся на прежнем уровне отек окружающих мягких тканей (+110), отсутствие динамики в зонах кровоизлияний (+109), и предполагаемого солидного компонента (+106), преимущественно нечеткий контур опухоли (+92), увеличение или появление зон кровоизлияний (+91), одинаковыми ВКИ (+69) обладали признаки наличие преимущественно четкого контура опухоли и появление или увеличение отека окружающих мягких тканей. Наименьшими ВКИ обладали признаки увеличение зон предполагаемого солидного компонента и появление новых узлов, а также сохраняющаяся толщина псевдокапсулы без динамики – (+40) и (+36), соответственно. Для уточнения информативности «решающего правила» на различных этапах обследования больных в процессе мониторинга предоперационной ХТ сформированы две «экзаменационные выборки». Первую выборку составили 59 этапов обследования, проведенных в процессе ХТ (34 этапа из группы больных, обследованных трижды, и 25 этапов из группы больных, обследованных дважды – до и в процессе ХТ). Вторая «экзаменационная выборка» составлена из 15 конечных этапов обследования, проведенных по окончании ХТ (13 этапов из группы больных, обследованных до и после ХТ, и 2 этапа из группы больных, обследованных дважды – в процессе и после ХТ). Полученные показатели представлены в таблице 11. 67 Таблица 11 Показатели информативности стандартного МР-исследования Степень лечебного патоморфоза опухоли Предполагаемая степень лечебного патоморфоза опухоли по данным качественных признаков стандартного МР-исследования I-II III-IV ОБУЧАЮЩАЯ ВЫБОРКА III-IV степень лечебного патоморфоза 2 8 I-II степень лечебного патоморфоза 23 1 Количество этапов обследования 25 9 ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ИПР/ИПР+ЛОР=8/10 Доверительный интервал ПЦПР ИПР/ИПР+ЛПР=8/9 Доверительный интервал СПЕЦИФИЧНОСТЬ ИОР/ИОР+ЛПР=23/24 Доверительный интервал ПЦОР ИОР/ИОР+ЛОР=23/25 Доверительный интервал В ПРОЦЕССЕ ХИМИОТЕРАПИИ (ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ЭТАП) III-IV степень лечебного патоморфоза 3 8 I-II степень лечебного патоморфоза 42 6 Количество этапов обследования 45 14 ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ИПР/ИПР+ЛОР=8/11 Доверительный интервал ПЦПР ИПР/ИПР+ЛПР=8/14 Доверительный интервал СПЕЦИФИЧНОСТЬ ИОР/ИОР+ЛПР=42/48 Доверительный интервал ПЦОР ИОР/ИОР+ЛОР=42/45 Доверительный интервал ПОСЛЕ ХИМИОТЕРАПИИ (КОНЕЧНЫЙ ЭТАП) III-IV степень лечебного патоморфоза 3 3 I-II степень лечебного патоморфоза 7 2 Количество этапов обследования 10 5 ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ИПР/ИПР+ЛОР=3/6 Доверительный интервал ПЦПР ИПР/ИПР+ЛПР=3/5 Доверительный интервал СПЕЦИФИЧНОСТЬ ИОР/ИОР+ЛПР=7/9 Доверительный интервал ПЦОР ИОР/ИОР+ЛОР=7/10 Доверительный интервал НА ДВУХ ЭТАПАХ III-IV степень лечебного патоморфоза 6 11 I-II степень лечебного патоморфоза 49 8 Количество этапов обследования 55 19 ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ИПР/ИПР+ЛОР=11/17 Доверительный интервал ПЦПР ИПР/ИПР+ЛПР=11/19 Доверительный интервал СПЕЦИФИЧНОСТЬ ИОР/ИОР+ЛПР=49/57 Доверительный интервал ПЦОР ИОР/ИОР+ЛОР=49/55 Доверительный интервал Кол-во этапов обследовани я 10 24 34 80% 67,3 – 92,7 88,9% 78,4 – 99,5 95,8% 91,8 – 99,8 92% 86,7 – 97,3 11 48 59 72,7% 59,3 – 86,1 57,1% 55,4 – 58,8 87,5% 83 – 92 93,3% 89,8 – 96,8 6 9 15 50% 28,8 – 71,2 60% 36,7 – 83,3 77,8% 63,9 – 91,8 70% 55,5 – 84,5 17 57 74 64,7% 53,4 – 76,1 57,9% 46,8 – 69 86% 81,6 – 90,4 89% 85 – 93 68 Как показано в таблице 11 в «обучающей выборке» больные из группы с III и с III-IV СЛП составили 24 и 10 человек соответственно. Чувствительность составила 80%, прогностическая ценность положительного результата 89%. Показатель специфичности был выше чувствительности и составил 96%, прогностическая ценность отрицательного результата равнялась 92%. Проверка разработанного «решающего правила» на двух «экзаменационных выборках» показала следующие результаты. В процессе ХТ (на промежуточном этапе) использование «решающего правила» в 8 из 11 случаев позволило точно предсказать больных из группы с III-IV СЛП, т.е. чувствительность составила 73%. Применение «решающего правила» для предсказания больных из группы с I-II СЛП в 42 из 48 случаев дало положительный результат, специфичность составила 88%. После ХТ (на конечном этапе обследования больных) использование «решающего правила» в половине случаев позволило точно предсказать больных из группы с III-IV СЛП, т.е. чувствительность «решающего правила» составила 50%. Предсказание больных из группы с I-II СЛП использование «решающего правила» дало положительный результат в 7 из 9 случаев, т.е. специфичность составила 78%. Совокупно на двух этапах обследования (в процессе ХТ и перед операцией) использование «решающего правила» в 11 из 17 случаев позволило точно предсказать больных из группы с III-IV СЛП, т.е. чувствительность «решающего правила» составила 65%.Применение «решающего правила» для предсказания больных из группы с I-II СЛП в 49 из 57 случаев дало положительный результат, специфичность составила 86%. В процессе предоперационной ХТ и по ее окончании отмечаются более низкие показатели чувствительности при сравнении со специфичностью, что указывает на более высокую точность в выявлении группы больных, не отвечающих на проводимое лечение. При этом нужно отметить, что показатели, 69 как чувствительности, так и специфичности на конечном этапе обследования снижаются с 73% до 50% и с 88% до 78%, соответственно. Разработанная совокупность качественных признаков стандартной МРТ для разграничения групп больных с различной степенью ответа опухоли на проведенное лечение выявил высокую информативность следующих признаков. Для группы больных с III-IV СЛП наиболее информативны: уменьшение или исчезновение предполагаемого солидного компонента, отсутствие предполагаемого солидного компонента и появление псевдокапсулы или увеличение ее толщины. Для группы больных с I-II СЛП характерно увеличение или появление кистозного компонента, сохраняющийся на прежнем уровне отек окружающих мягких тканей, сохранение зон кровоизлияний и предполагаемого солидного компонента, а также преимущественно нечеткий контур опухолевого узла и увеличение или появление зон кровоизлияний. При этом показатели информативности разработанного «решающего правила» наиболее высокие на промежуточном этапе обследования (в процессе химиотерапии). При сравнении с литературными данными следует отметить, что семиотика признаков магнитно-резонансной томографии для оценки эффекта химиотерапии не разработана. Имеются лишь упоминание о значимости отдельных признаков, характерных для группы больных, отвечающий на лечение, таких как уменьшение перитуморального отека и увеличение зон с высоким сигналом в Т2 ВИ и Т2 FS ВИ (предполагаемых зон некроза) в работах Vanel и Siegel [9, 65]. Однако анализ большого количества данных магнитно-резонансной томографии в оценке эффекта лечения сарком в сопоставлении с данными гистотопографических срезов выявил ограниченность этого метода [69, 70, 71]. 70 Рисунок 11 (а-м). Больной Г.,50 лет. Злокачественная фиброзная гистиоцитома мягких тканей верхней трети правой голени. IV степень лечебного патоморфоза (резидуальные опухолевые клетки не обнаружены). Магнитно-резонансная томография без контрастного усиления до (а-г), в процессе (д-з) и после проведения ХТ (и-м). а-г: до начала ХТ. В мягких тканях передне-наружной поверхности верхней трети правой голени определяется опухоль неоднородной солидной структуры. В структуре опухоли определяются единичные участки, которые по характеристикам сигнала соответствуют жидкости (некроз? миксоидно измененная ткань?). Опухоль имеет преимущественно четкие неровные контуры, на отдельных участках окружена псевдокапсулой. д-з: после 3 курсов ПХТ. При сравнении с исследованием до ПХТ отмечается уменьшение доли предполагаемого солидного компонента в узле (-264),контуры опухоли стали четкими на всем протяжении (-81), увеличилась толщина псевдокапсулы опухоли (-92), однако появился отек окружающих мягких тканей (+69). В опухоли, как и при исследовании до ПХТ, отсутствуют зоны кровоизлияний (-58). Сумма ВКИ «решающего правила» на промежуточном этапе обследования составила (-426). и-м: после 6 курсов ПХТ, перед операцией. После проведения предоперационной ХТ отмечается исчезновение предполагаемого солидного компонента в узле (-264), контуры опухоли остаются четкими на всем протяжении (-81), дальнейшее увеличение толщины псевдокапсулы (-92), а также уменьшение отека окружающих мягких тканей (-58). Зоны кровоизлияний в опухоли по-прежнему не определяются (-58). Сумма ВКИ «решающего правила» составила (-553). По данным результатов обследования на обоих этапах и сумм ВКИ данный пациент относится к группе с III-IV СЛП. Данный случай является истиноположительным результатом как на промежуточном, так и на конечном этапе обследования. 71 3.2. Информативность оценки изменения размеров и объема опухоли в оценке эффекта лечения больных с саркомами мягких тканей конечностей Оценка эффекта лечения СМТ начинается с осмотра и измерения окружности конечности на уровне поражения. При уменьшении объема опухоли снижается давление на окружающие ткани, уменьшается их отек, снимается болевая контрактура, поэтому улучшается или полностью восстанавливается функция конечности. Клиническая оценка эффекта лечения больных с СМТ основана на изменении триады симптомов: боли, размеров и функции конечности. При частичном эффекте уменьшаются боль и размеры опухоли, а также улучшается функция конечности. Выраженный частичный эффект характеризуется исчезновением боли, полным или частичным восстановлением функции конечности и сохраняющейся пальпируемой плотной опухолью. При полном эффекте исчезает боль, восстанавливается функция конечности и перестает отчетливо пальпироваться опухоль. Однако клинические признаки оценки эффекта лечения приводят к ошибочной трактовке в следующих ситуациях. Во-первых, клиническая регрессия разной степени выраженности может быть связана с уменьшением перифокального отека, а не только опухоли, что приводит к ложноположительным заключениям. Во-вторых, увеличение объема опухоли может возникнуть в результате обширного некроза, сопровождающимся появлением массивных кист, что в результате ошибочно расценивается как прогрессирование процесса. Кроме того, сложно оценить эффект лечения при небольших размерах опухоли. В этих ситуациях лучевая диагностика является единственным способом объективной оценки изменения объема и размеров опухоли в процессе мониторинга предоперационной ХТ. Для разработки количественных параметров изменения объема и максимальных размеров опухоли/суммы максимальных размеров опухолевых узлов, измеренных вне зависимости от плоскости исследования и отдельно по аксиальным срезам, анализировались данные 74 больных. Помимо этого, у 3 больных, у которых наибольший объем опухоли был представлен кистозным 72 компонентом, отдельно были измерены размеры предполагаемого солидного компонента, таким образом, количество случаев было принято за 77. Из них, группу с I-II СЛП составили 58 больных (75%), c III-IV степенью –19 (25%). Основную группу составили больные с ССА и ЛСА – по 18 случаев, а также 15 больных с ПЗФГ/НПСА. На всех этапах обследования вычисление объема опухоли и измерение максимальных размеров проводилось по данным стандартного МРТ. При этом в 37 случаях обследование проводилось трижды: до, в процессе и после лечения. На двух этапах: до и после предоперационной ХТ – 13 больных, до и в процессе лечения – 25 пациентов, в процессе лечения и после предоперационной ХТ – 2 больных. Для разработки «решающего правила» формировалась «обучающая выборка», в которую внесены данные количественных показателей объема и максимальных размеров опухоли до и после лечения. Эта группа создана из данных 37 больных, обследованных трижды, и 13 больных с двумя этапами: до и после ХТ. На «обучающей выборке» с использованием многофакторного анализа высчитывались ВКИ количественных параметров, разграничивающих группы больных с I-II и III-IV СЛП. Из различных наборов ВКИ количественных параметров стандартной МРТ разработано и отобрано наиболее информативное «решающего правило» (Таблица 12). В таблице 12 представлены данные объема и максимального размера опухоли/суммы максимальных размеров опухолевых узлов, измеренных вне зависимости от плоскости и отдельно по аксиальным срезам до и после лечения, а также их изменение в динамике в абсолютных и относительных величинах. 73 Таблица 12 Количественные показатели объема и максимального размера опухоли/суммы максимальных размеров опухолевых узлов (как вне зависимости от плоскости, так и по аксиальным срезам) III-IV СЛП Признак I-II СЛП ВКИ ВКИ Максимальный размер опухоли после лечения* -150 < 6 см ≥ 6 см +189 Изменение максимального размера опухоли в абсолютных единицах* уменьшение ≤ 3 см +157 -140 уменьшение > 3 см любая степень увеличения +106 Изменение максимального размера опухоли в относительных единицах* уменьшение ≤ 30% +192 -172 уменьшение > 30% любая степень увеличения +114 Максимальный поперечный размер опухоли после лечения* -76 <6 см ≥ 6 см +171 Изменение максимального поперечного размера опухоли в абсолютных единицах* уменьшение ≤ 2 см +192 -103 уменьшение > 2 см любая степень увеличения +69 Изменение максимального поперечного размера опухоли в относительных единицах* уменьшение ≤ 30% +249 -160 уменьшение > 30% любая степень увеличения +98 Изменение объема опухоли в абсолютных единицах* уменьшение ≤ 150 см3 +129 3 -81 уменьшение > 150 см любая степень увеличения +127 Изменение объема опухоли в относительных единицах* уменьшение ≤ 70% +175 -162 уменьшение > 70% любая степень увеличения +79 Пороговое значение «решающего правила» разграничения больных с различным ответом опухоли на проводимое лечение составило 0. Количественные параметры ниже порогового значения (<0) относятся к группе больных с III-IV СЛП, соответственно выше или равно пороговому (≥0) – к группе больных с I-II СЛП.* р< 0,05. Как показано в таблице 12, наивысшие показатели ВКИ для предсказания группы больных с III-IV СЛП выявлены для признаков относительного уменьшения максимального размера опухоли > 30% (-172), измеренного вне 74 зависимости от плоскости исследования, объема опухоли > 70% (-162) и максимального поперечного размера > 30% (-160). Также высоким ВКИ (-150) обладает признак «максимальный размер опухоли после лечения меньше 6 см». Чуть меньшую информативность имеют признаки уменьшения максимального размера (ВКИ -140) и максимального поперечного размера (-103) в абсолютных единицах. Нужно отметить, что при сравнении ВКИ признаков, отвечающих за уменьшение размеров опухоли как относительных, так и абсолютных, более высокие значения имеют признаки, оценивающие изменения максимального размера, измеренного вне зависимости от плоскости исследования, нежели чем максимального поперечного размера. Наименьшими ВКИ обладают признаки уменьшение объема в абсолютных единицах (-81) и «максимальный поперечный размер опухоли после лечения<6 см» (-76) (Рисунок 12). Для группы больных с I-II СЛП наивысшие показатели ВКИ выявлены для признака «максимальный размер опухоли после лечения больше или равен 6 см» (+189) и «максимальный размер опухоли после лечения, измеренный в аксиальной плоскости ≥ 6 см» (+171). В противоположность группе с III-IV СЛП, при уменьшении опухоли, для группы с I-II СЛП более информативными признаками были уменьшение поперечного максимального диаметра как в абсолютных(≤ 2 см) с ВКИ (+192), таки в относительных единицах (≤ 30%) с ВКИ (+249). Уменьшение максимального размера опухоли, измеренного вне зависимости от плоскости исследования имеют меньшие значения ВКИ, в относительных единицах – (+192), в абсолютных – (+157). При этом ВКИ признаков уменьшения объема опухоли имеют относительно невысокие показатели ВКИ, (+175) для относительного уменьшения и (+129) для абсолютного. Любое увеличение опухоли также являлось признаком группы с I-II СЛП ВКИ признаков составили: при увеличении максимального размера опухоли в абсолютных единицах (+106), в относительных – (+114), максимального поперечного размера опухоли – (+69) и (+98), соответственно, а объема опухоли – (+127) и (+79), соответственно. 75 Увеличение размеров опухоли с ВКИ (+106) для абсолютного и (+114) для относительного увеличения максимального размера, (+69) для абсолютного и (+98) для относительного увеличения максимального поперечного размера, и (+127) для абсолютного и (+79) для относительного увеличения объема опухоли) вне зависимости от его степени в подавляющем большинстве случаев было признаком группы с I-II СЛП. Исключением был один больной с ПЗФГ/НПСА, у которого наибольший объем опухоли был представлен кистозным компонентом, который увеличился в процессе лечения, при этом на промежуточном этапе отмечалось уменьшение, а на конечном – исчезновение предполагаемого солидного компонента. Информативность разработанного на «обучающей выборке» «решающего правила», основанного на ВКИ параметров изменения объема и максимального размера опухоли/суммы максимальных размеров опухолевых узлов проверено на двух «экзаменационных выборках». Первая «экзаменационная выборка» составлена из 62 промежуточных этапов обследования, проведенных в процессе ХТ (37 этапов из группы больных, обследованных трижды и 25 этапов из группы больных, обследованных дважды – до и в процессе ХТ). Вторая «экзаменационная выборка» составлена из 39 конечных этапов обследования, проведенных по окончании ХТ (37 этапов из группы больных, обследованных трижды и 2 этапа из группы больных, обследованных дважды – в процессе и после ХТ). Информативность «решающего правила» «обучающей выборки» и результаты его проверки на двух «экзаменационных выборках» показаны в таблице 13. 76 Таблица 13 Показатели информативности изменения объема и максимальных размеров опухоли Степень лечебного патоморфоза опухоли Предполагаемая степень Кол-во этапов лечебного патоморфоза опухоли обследования по данным изменений объема и максимальных размеров опухоли I-II III-IV ОБУЧАЮЩАЯ ВЫБОРКА III-IV степень лечебного патоморфоза 2 15 17 I-II степень лечебного патоморфоза 30 3 33 Количество этапов обследования 32 19 50 ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ИПР/ИПР+ЛОР=15/17 88,2% Доверительный интервал 80,5 – 95,9 ПЦПР ИПР/ИПР+ЛПР=15/19 78,9% Доверительный интервал 69,8 – 88 СПЕЦИФИЧНОСТЬ ИОР/ИОР+ЛПР=30/33 90,9% Доверительный интервал 86,1 – 95,7 ПЦОР ИОР/ИОР+ЛОР=30/32 93,8% Доверительный интервал 89,8 – 97,8 В ПРОЦЕССЕ ХИМИОТЕРАПИИ (ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ЭТАП) III-IV степень лечебного патоморфоза 3 10 13 I-II степень лечебного патоморфоза 48 1 49 Количество этапов обследования 51 11 62 ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ИПР/ИПР+ЛОР=10/13 76,9% Доверительный интервал 65,3 – 88,5 ПЦПР ИПР/ИПР+ЛПР=10/11 90,9% Доверительный интервал 82,3 – 99,5 СПЕЦИФИЧНОСТЬ ИОР/ИОР+ЛПР=48/49 97,9% Доверительный интервал 96-99,9 ПЦОР ИОР/ИОР+ЛОР=48/51 94,1% Доверительный интервал 90,8-97,2 ПОСЛЕ ХИМИОТЕРАПИИ (КОНЕЧНЫЙ ЭТАП) III-IV степень лечебного патоморфоза 10 3 13 I-II степень лечебного патоморфоза 26 0 26 Количество этапов обследования 36 3 39 ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ИПР/ИПР+ЛОР=3/13 23% Доверительный интервал 11,5 – 34,5 ПЦПР ИПР/ИПР+ЛПР=3/3 100% СПЕЦИФИЧНОСТЬ ИОР/ИОР+ЛПР=26/26 100% ПЦОР ИОР/ИОР+ЛОР=26/36 72,2% Доверительный интервал 65,1-79,3 НА ДВУХ ЭТАПАХ III-IV степень лечебного патоморфоза 13 13 26 I-II степень лечебного патоморфоза 74 1 75 Количество этапов обследования 87 14 101 ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ИПР/ИПР+ЛОР=13/26 50% Доверительный интервал 40,5 – 59,5 ПЦПР ИПР/ИПР+ЛПР=13/14 92,9% Доверительный интервал 86,1 – 99,7 СПЕЦИФИЧНОСТЬ ИОР/ИОР+ЛПР=74/75 98,7% Доверительный интервал 97,4 – 99,9 ПЦОР ИОР/ИОР+ЛОР=74/87 85% Доверительный интервал 81,4 – 88,6 77 Как представлено в таблице 13 в «обучающей выборке» больные из группы с I-II и с III-IV СЛП составили 33 и 17 человек соответственно. Чувствительность составила 88%, прогностическая ценность положительного результата 79%. Показатель специфичности превышал чувствительность и составил 91%, прогностическая ценность отрицательного результата равнялась 94%. Проверка «экзаменационных разработанного выборках» «решающего показала правила» следующие на результаты. двух На промежуточном этапе использование «решающего правила» в 10 из 13 случаев позволило точно предсказать больных из группы с III-IV СЛП, т.е. чувствительность составила 77%. Применение «решающего правила» для предсказания больных из группы с I-II СЛП в 48 из 49 случаев дало положительный результат, специфичность составила 98%. На конечном этапе обследования больных использование «решающего правила» лишь в 3 из 13 случаев позволило точно предсказать больных из группы с III-IV СЛП, т.е. чувствительность «решающего правила» составила 23%. Предсказание больных из группы с I-II СЛП использование «решающего правила» дало положительный результат во всех 26 случаях, т.е. специфичность составила 100%. Совокупно на двух этапах обследования (в процессе ХТ и перед операцией) использование «решающего правила» в 13 из 26 случаев позволило точно предсказать больных из группы с III-IV СЛП, т.е. чувствительность составила 50%. Применение «решающего правила» для предсказания больных из группы с I-II СЛП в 74 из 75 случаев дало положительный результат, специфичность составила 99%. При сравнении показателей информативности «решающего правила» «промежуточного и конечного этапов» отмечается повышение специфичности и снижение чувствительности на конечном этапе обследования больных после завершения предоперационной ХТ. При этом на всех этапах обследования 78 сохраняется тенденция более высокого показателя специфичности как на этапе в процессе проведения лечения, так и после его окончания, что указывает на более высокую точность предсказания группы больных с I-II СЛП. Учитывая громоздкость разработанного «решающего правила», основанного на совокупности ВКИ изменений в процессе лечения всех количественных параметров: максимального размера опухоли, измеренного как вне зависимости от плоскости исследования, так и по аксиальным срезам, а также объема опухоли проведен сравнительный анализ информативности каждого параметра и различных их комбинаций. Наибольшей информативностью, сопоставимой с полным «решающим правилом» обладала оценка изменения только максимального размера опухоли/суммы максимальных размеров опухоли, измеренного вне зависимости от плоскости исследования, в относительных единицах. ВКИ этого признака составили: -172 – при уменьшении опухоли на проводимую терапию > 30%, +192 – при уменьшении ≤ 30% и +114 – при любой степени увеличения. Показатели информативности этого признака представлены в таблице 14. 79 Таблица 14 Показатели информативности изменения максимального размера опухоли Степень лечебного патоморфоза Предполагаемая степень Кол-во этапов опухоли лечебного патоморфоза обследования опухоли по данным изменений максимального размера опухоли I-II III-IV ОБУЧАЮЩАЯ ВЫБОРКА III-IV степень лечебного патоморфоза 2 15 17 I-II степень лечебного патоморфоза 30 3 33 Количество этапов обследования 32 18 50 ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ИПР/ИПР+ЛОР=15/17 88,2% Доверительный интервал 80,5 – 95,9 ПЦПР ИПР/ИПР+ЛПР=15/18 83,3% Доверительный интервал 74,7 – 91,9 СПЕЦИФИЧНОСТЬ ИОР/ИОР+ЛПР=30/33 90,9% Доверительный интервал 86,1 – 95,7 ПЦОР ИОР/ИОР+ЛОР=30/32 93,8% Доверительный интервал 89,8 – 97,8 В ПРОЦЕССЕ ХИМИОТЕРАПИИ (ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ЭТАП) III-IV степень лечебного патоморфоза 4 9 13 I-II степень лечебного патоморфоза 49 0 49 Количество этапов обследования 51 11 62 ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ИПР/ИПР+ЛОР=9/13 69,2% Доверительный интервал 56,5 – 81,9 ПЦПР ИПР/ИПР+ЛПР=9/11 81,8% Доверительный интервал 70 – 93,6 СПЕЦИФИЧНОСТЬ ИОР/ИОР+ЛПР=49/49 100% ПЦОР ИОР/ИОР+ЛОР=49/51 96% Доверительный интервал 93,4 – 98,6 ПОСЛЕ ХИМИОТЕРАПИИ (КОНЕЧНЫЙ ЭТАП) III-IV степень лечебного патоморфоза 9 4 13 I-II степень лечебного патоморфоза 26 0 26 Количество этапов обследования 35 4 39 ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ИПР/ИПР+ЛОР=4/13 30,8% Доверительный интервал 18,1 – 43,5 ПЦПР ИПР/ИПР+ЛПР=4/4 100% СПЕЦИФИЧНОСТЬ ИОР/ИОР+ЛПР=26/26 100% ПЦОР ИОР/ИОР+ЛОР=26/35 74,3% Доверительный интервал 67,3 – 81,3 НА ДВУХ ЭТАПАХ III-IV степень лечебного патоморфоза 13 13 26 I-II степень лечебного патоморфоза 75 0 75 Количество этапов обследования 88 13 101 ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ИПР/ИПР+ЛОР=13/26 50% Доверительный интервал 40,5 – 59,5 ПЦПР ИПР/ИПР+ЛПР=13/13 100% СПЕЦИФИЧНОСТЬ ИОР/ИОР+ЛПР=75/75 100% ПЦОР ИОР/ИОР+ЛОР=75/88 85,2% Доверительный интервал 81,6 – 88,8 80 Как показано в таблице 14, использование только ВКИ изменений максимального размера опухоли/суммы максимальных размеров опухолевых узлов имеет показатели информативности сходные с информативностью совокупности всех признаков «решающего правила» или превышающие их. Таким образом, исключая трудоемкий процесс измерения всех параметров «решающего правила», возможна оценка изменений только одного максимального размера опухоли. Сравнивая литературных представленные источников, следует выше результаты указать на со сведениями следующее. из Уменьшение максимального размера опухоли/суммы максимальных размеров опухолевых узлов > 30% в предсказании группы с III-IV СЛП сопоставимо с градациями систем RECIST для «частичного ответа» (PR) на проведенную терапию. Измерение максимального размера опухоли при МРТ в данном случае нужно проводить вне зависимости от плоскости исследования, т.к. именно уменьшение истинного максимального размера опухоли в лучшей степени отражает группу больных, ответивших на лечение. Градация систем RECIST «стабилизация заболевания» (SD) при уменьшении наибольшего размера менее, чем на 30% и увеличении не более, чем на 20%, по результатам нашего исследования ассоциировалось с группой с I-II СЛП. В литературе имеются противоречивые сведения относительно систем критериев RECIST, разработанных для оценки эффекта лечения солидных опухолей. Авторы систем RECIST 1.0 и RECIST 1.1 показали корреляцию между градациями степени ответа и показателями выживаемости, и продолжительности безрецидивного периода [41], однако, с другой стороны, имеется ряд публикаций, в которых указывается на отсутствие связи между степенью ответа опухоли по системе RECIST со степенью лечебного патоморфоза, а также с показателями выживаемости [42, 43]. При сравнении двух систем критериев оценки эффекта предоперационного лечения (Choi и RECIST 1.0) Stacchiotti с соавт. получили сходные с нашим исследованием показатели чувствительности и специфичности 81 системы RECIST, 32% и 100% (для III СЛП) и 41%, и 91% (для IV СЛП), соответственно. В нашем исследовании на всех этапах обследования показатели специфичности также превышали показатели чувствительности. При этом на конечном этапе обследования больных при сравнении с промежуточным отмечалось повышение показателя специфичности и снижение чувствительности. Данные результаты указывают на то, что с помощью оценки изменений объема и максимального размера/суммы максимальных размеров опухолевых узлов в процессе предоперационного лечения на всех этапах обследования с более высокой точностью возможно предсказать группу больных с I-II СЛП. Снижение показателя чувствительности, вероятнее всего, связано с тем, что большинство опухолей при ответе на проводимое лечение значительно уменьшаются в своих размерах после первых 2-3 курсов ПХТ. В дальнейшем в большинстве наблюдений изменение размеров не столь значительное. Что позволяет сделать вывод о том, что наиболее точно предсказать группу с III-IV СЛП по результатам изменения размеров и объема опухоли можно только на промежуточном этапе. В литературе неоднократно встречаются публикации о том, что применение цитостатических химиотерапевтических препаратов не вызывает скорого уменьшения размеров опухоли, а в некоторых случаях наоборот, приводит к ее увеличению при ответе не проводимое лечение за счет увеличивающихся зон некроза, кровоизлияний или кистозной дегенерации [46, 47]. В нашем исследовании увеличение размеров опухоли практически у всех пациентов было признаком группы с I-II СЛП. Исключением был один больной с ПЗФГ/НПСА, у которого наибольший объем опухоли был изначально представлен кистозным компонентом, который увеличился в процессе лечения, при этом на промежуточном этапе отмечалось уменьшение, а на конечном – исчезновение предполагаемого солидного компонента. Однако отдельно оценка изменений размеров и объема только предполагаемого солидного компонента у этого пациента позволила правильно прогнозировать ответ опухоли на предоперационную ХТ. 82 Полученные результаты указывают на то, что большинство ответивших на лечение опухолей значительно уменьшилось в размерах (> 30% уменьшение максимального размера и > 70% уменьшение объема опухоли), что коррелировало со степенью лечебного патоморфоза при гистологическом исследовании. В основном уменьшение размеров опухоли при ответе на лечение происходило на промежуточном этапе обследования после 2-3 курсов ХТ. Таким образом, оценка изменений объема и максимального размера опухоли по системе RECIST с наиболее высокой точностью (94%) позволяло разграничивать группы больных ответивших и не ответивших на лечение на промежуточном этапе обследования. При этом оценка изменений только максимального размера опухоли в процессе лечения по информативности не уступает «решающему правилу», а, следовательно, может быть использована отдельно, исключая трудоемкий процесс измерения всех параметров. 83 Рисунок 12 (а-е). Больная Б.,45 лет. Лейомиосаркома мягких тканей левой ягодичной области, III степень лечебного патоморфоза. Магнитно-резонансная томография в корональной и аксиальной проекциях, Т2 ВИ до (а-б), в процессе (в-г) и после проведения ХТ (д-е). а-б: до начала ХТ. В мягких тканях левой ягодичной области определяется опухоль максимальный размер которой составляет 14,3 см (а), максимальный поперечный размер – 13,8 см (б), объем опухоли – 1221 см3. в-г: после 3 курсов ПХТ. Максимальный размер опухоли уменьшился > 3 см (-140) в абсолютных единицах, в относительных – > 30% (-172) и составляет > 6 см (+189). Максимальный поперечный размер опухоли уменьшился > 2 см (-103) в абсолютных единицах, в относительных – > 30% (-160) и составляет > 6 см (+171). Объем опухоли составляет 174 см3, отмечается его уменьшение > 150 см3 (-81) в абсолютных единицах и > 70% в относительных (-162). Сумма ВКИ «решающего правила» составляет (-800). Оценка только изменения максимального размера опухоли в относительных единицах: максимальный размер опухоли уменьшился> 30% (-172). д-е: после 8 курсов ПХТ, перед операцией. Максимальный размер опухоли уменьшился ≤ 3 см (+157) в абсолютных единицах, в относительных – > 30% (-172) и составляет < 6 см (-150). Максимальный поперечный размер опухоли уменьшился > 2 см (-103) в абсолютных единицах, в относительных – > 30% (-160) и составляет < 6 см (-76). Объем опухоли составляет 79 см3, отмечается его уменьшение < 150 см3 (+129) в абсолютных единицах и < 70% в относительных (+175). Сумма ВКИ «решающего правила» составляет (500). Оценка только изменения максимального размера опухоли в относительных единицах: максимальный размер опухоли уменьшился > 30% (-172). По данным результатов обследования на обоих этапах и сумм всех ВКИ «решающего правила», а также при оценке изменений лишь относительного изменения максимального размера опухоли данный пациент относится к группе с III-IV СЛП. Данный случай является истиноположительным результатом, как на промежуточном, так и на конечном этапе обследования. 84 3.3. Информативность методики магнитно-резонансной томографии с динамическим контрастированием (МРТ-ДК) в оценке эффекта лечения больных с саркомами мягких тканей конечностей Учитывая малое количество материала, нами были объединены группы больных, проходивших обследование на промежуточном этапе (после 2-3 курса ХТ), после которого следовал хирургический этап лечения, с больными, обследованными на конечном этапе. Исследования с применением динамической МРТ с контрастированием проводились дважды (до лечения и на промежуточном/конечном этапе) в 26 случаях (70%). Одно исследование перед операцией проведено 11 больным (30%). Основную группу составили больные с ССА 11 (30%). Оценивались качественные, полуколичественные и количественные признаки. Вычислены ВКИ качественных и полуколичественных признаков с пороговым значением равным нолю. Для предсказания группы с IIIIV степенью лечебного патоморфоза ВКИ признака должен иметь значение менее ноля (0), для группы с I-II СЛП – более или равно нолю (≥0). Качественные и полуколичественные признаки с их ВКИ представлены в таблице 15. 85 Таблица 15 III-IV СЛП ВКИ Признаки методики МРТ-ДК сих ВКИ Признак I-II СЛП ВКИ Характер накопления КВ на конечном этапе* -250 Нет накопления/единичная перегородка/контрастирование сопоставимо с мышцей Диффузный равномерный +128 Диффузный неравномерный +160 Лобулярный в виде отдельных участков +25 или узлов, а также множественных перегородок, их сочетание -109 Накопление преимущественно по периферии Оценка изменения характера накопления КВ опухолью на конечном этапе* -220 Исчезновение накопления (единичная перегородка/контрастирование сопоставимо с мышцей) «Усиление» накопления (по периферии +58 или лобулярный на диффузный) Оценка изменения площади накопления в опухолевом узле* -190 Исчезновение накопления (единичная перегородка/контрастирование сопоставимо с мышцей) Без динамики +109 Увеличение площади накопления +25 Тип графической кривой накопления и выведения КВ всего объема опухоли на конечном этапе* -211 II тип IVb тип +41 V тип +173 Тип графической кривой накопления и выведения КВ наиболее интенсивно контрастируемого участка опухоли на конечном этапе* III тип +41 IVa тип +97 IVb тип +64 -95 V тип *р< 0,05. Как показано в таблице 15, для группы больных с III-IV СЛП после лечения характерны следующие качественные признаки МРТ-ДК: отсутствие контрастирования, накопление КВ единичной перегородкой или контрастирование, сопоставимое с контрастированием мышечной ткани (-250), контрастирование опухоли по периферии (-109). При этом при исследовании в динамике для них характерно исчезновение накопления КВ, как в оценке 86 изменений характера накопления (-220), так и площади контрастирования (-190) (Рисунок 13). В группе с I-II СЛП опухоли имеют диффузный равномерный (+28) или неравномерный (+160), или лобулярный (+25) характер накопления КВ опухолью в виде отдельных узлов, а также множественных перегородок. При этом для них характерно «усиление» характера накопления КВ в виде замены лобулярного контарстирования или накопления КВ по периферии на диффузное (+58), а также сохранение площади накопления КВ в опухоли без динамики (+109), либо ее увеличение (+25). Второй признак МРТ-ДК отражает форму графической кривой накопления/выведения КВ. Этот признак является полуколичественным, т.к. графическая кривая строится на основании изменения показателя интенсивности сигнала по времени. Графическая кривая I типа, которая характеризуется отсутствием накопления КВ и наиболее типична для зон некротических изменений или тканей, не накапливающих КВ (корковый слой кости, плотная фиброзная ткань). Графическая кривая II типа отражает постепенное медленное и возрастающее накопление КВ и его очень позднее выведение, которое в течение пяти минут динамического исследования не наблюдается. Этот тип кривой наиболее характерен для мышечной ткани. Графическая кривая IV типа была разделена нами на два подтипа. Подтип IVа классически обозначается как «артериальная кривая» и типичен для прохождения КВ в артерии, а также в высоковаскуляризованных тканях с высокой плотностью клеток и капилляров на единицу площади, их повышенной проницаемостью, а также малым объемом межклеточного пространства, что способствуют быстрому возвращению КВ обратно из тканей в сосудистое русло. Этот тип кривой, как правило, ассоциируется с участками «живой» опухолевой ткани в злокачественных опухолях. Подтип IVb также как и IVа характерен для высоковаскуляризированных тканей, однако отличается более замедленным вымыванием КВ, что отражает наличие большего объема межклеточного пространства. При смене IVа типа на IVb тип кривой можно косвенно судить об 87 ответе опухоли на проведенное лечение, однако данные изменения в нашем исследовании не показали, что они достаточны для прогнозированияIII-IV СЛП. Графическая кривая III типа, сопровождающаяся быстрым и интенсивным накоплением КВ, которое сменяется фазой «плато». Такой тип графической кривой встречается в тканях с высокой плотностью капилляров на единицу площади, их повышенной проницаемостью и большим объемом межклеточного пространства, которое постепенно заполняет КВ. Графическая кривая V типа аналогична кривой III типа, однако быстрое интенсивное накопление КВ сменяется его Графические медленным, кривые III и постепенно V типов продолжающимся наиболее нарастанием. неоднозначны в своей интерпретации. Они могут быть характерны как для сохраняющейся «живой» опухолевой ткани с участками некротических изменений или без них, так и для реактивной соединительной ткани, замещающей зоны опухолевой ткани, подвергшихся некрозу. Такая реактивная соединительная ткань может сопровождаться высокой степенью васкуляризации, особенно на самых ранних этапах ее формирования. Данный признак анализировался для всей опухоли и в ее наиболее интенсивно контрастируемых ее фрагментах. Графическая кривая II типа (-211) для всей опухоли и V типа (-95) для ее участка ассоциированы с группой больных с III-IV СЛП (Рисунок 13). Для группы с I-II СЛП характерны V (+173), IVb (+41) типы и III (+41), IVa (+97), IVb (+64) типы для всей опухоли и ее участка, соответственно. Однако нужно отметить, что сохранение в опухоли фрагментов, отражающих наличие резидуальной опухолевой ткани и имеющих невысокий показатель в процентном отношении (не более 5%) ко всему объему опухоли, может быть ассоциировано с III-IV СЛП. На наш взгляд наиболее корректно в таком случае ориентироваться на признак, отражающий характер графической кривой накопления и выведения КВ всей опухолью. Информативность решающего правила МРТ-ДК, основанного на качественных и полуколичественных признаках с их ВКИ, проверенная на группе из 37 больных, обследованных перед операцией представлена в таблице 16. 88 Таблица 16 Показатели информативности качественных и полуколичественных признаков МРТ-ДК Степень лечебного патоморфоза Предполагаемая степень Кол-во этапов опухоли лечебного патоморфоза обследования опухоли по данным МРТ-ДК I-II III-IV ПОСЛЕ ХИМИОТЕРАПИИ III-IV степень лечебного 0 5 5 патоморфоза I-II степень лечебного патоморфоза 27 5 32 Количество этапов обследования 27 9 37 ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ИПР/ИПР+ЛОР=5/5 100% ПЦПР ИПР/ИПР+ЛПР=5/9 55,6% Доверительный интервал 38,9 – 72,3 СПЕЦИФИЧНОСТЬ ИОР/ИОР+ЛПР=27/32 84% Доверительный интервал 77,8 – 90,2 ПЦОР ИОР/ИОР+ЛОР=27/27 100% Верно предсказана группа с III-IV СЛП у всех пациентов (чувствительность составила 100%), I-II СЛП – у 27 пациентов из 32 (специфичность – 84%). Прогностическая ценность положительного и отрицательного результатов составили 56% и 100% соответственно. Количественные признаки МРТ-ДК вычислены на группе из 37 больных, из которых у 26 пациентов исследование проводилось до и после предоперационной терапии. У оставшихся 11 больных до лечения исследование не проводилось, анализировались данные, полученные после ХТ. Усредненные количественные показатели 5 параметров вычислены в группе, состоящей из 37 больных, которые были обследованы после химиотерапии, из которых у 5 определена III-IV СЛП опухоли и у 32 больного – I-II степень. Учитывая усредненные показатели, определены следующие количественные параметры, разграничивающие больных с разной СЛП на проводимое лечение. Для группы больных с III-IV СЛП опухоли, характерны следующие показатели: – время начала контрастировния опухоли ≥ 4 с после появления КВ в магистральной артерии; –SS кривой накопления и выведения КВ всей опухолью ≤ 3 %/с (p<0,001); –SS кривой накопления и выведения КВ наиболее контрастируемого ее фрагмента ≤ 24 %/c; 89 – средняя интенсивность сигнала от опухоли после контрастирования ≤31 единиц (p=0,02); – средняя интенсивность сигнала от наиболее контрастируемого фрагмента опухоли после контрастирования ≤ 54 единиц (p=0,04). Соответственно для группы больных с I-II СЛП опухоли характерно: – время начала контрастирования опухоли < 4 с после появления КВ в магистральной артерии; –SS кривой накопления и выведения КВ всей опухолью > 3 %/с (p<0,001); –SS кривой накопления и выведения КВ наиболее контрастируемого ее фрагмента > 24 %/c; – средняя интенсивность сигнала от опухоли после контрастирования > 31 единиц (p=0,02); – средняя интенсивность сигнала от наиболее контрастируемого фрагмента опухоли после контрастирования > 54 единиц (p=0,04). Полученные показатели информативности этих пяти количественных параметров МРТ-ДК продемонстрированы в таблице 17 для каждого больного и сопоставлены со степенью лечебного патоморфоза опухоли. В данной таблице показана чувствительность и специфичность каждого параметра для всей группы и для группы из 26 больных, у которых анализировались количественные показатели в динамике до и после проведения всех курсов ХТ. Количество больных с динамическим контролем с I-II СЛП составило 23 случая, с III-IV СЛП – 3 случая. Получены следующие показатели информативности для количественных признаков МРТ-ДК в группах с динамическим контролем и без него. 90 Таблица 17 Показатели чувствительности и специфичности количественных признаков МРТ-ДК № СЛП Среднее значение показателей для групп с различным прогнозом *1 *2 *3 4* *5 *6 *7 *8 ≥4 ≤3 ≤24 ≤31 Исследования в динамике до и после химиотерапии пациентов с III-IV степенью лечебного патоморфоза 1 больной 3 ст. 2 2 4,82 0,99 8,06 3,89 20,5 30,3 2 больной 4 ст. 1 9 8,64 2,48 11,95 2,17 35,8 18,8 3 больной 4 ст. 3 4 7,21 1,90 16,34 2,50 50,6 24,8 ИПР/ИПР+ЛОР 2/3 3/3 3/3 2/3 Чувствительность признака с динамическим контролем 67% 100% 100% 67% Исследования после химиотерапии пациентов с III-IV степенью лечебного патоморфоза 4 больной 4 ст. 3 0,15 5,75 23,5 5 больной 3 ст. 4 1,62 23,03 11,7 ИПР/ИПР+ЛОР 4/5 5/5 5/5 5/5 Чувствительность признака без динамического контроля 80% 100% 100% 100% Исследования в динамике до ПХТ и после ПХТ пациентов с I-II степенью лечебного патоморфоза СЛП *1 *2 *3 4* *5 *6 *7 *8 <4 >3 > 24 > 31 1 больной 1 ст. 5 4 4,45 6,82 6,77 9,96 40,6 37,9 2 больной 1 ст. 5 12 9,60 3,63 15,20 3,70 45,5 18,2 3 больной 2 ст. 0 22 26,16 2,37 52,94 10,32 49,4 40,3 4 больной 1 ст. 3 5 6,00 5,70 62,23 12,0 33,2 30,2 5 больной 2 ст. 2 3 20,69 6,78 36,27 16,55 57,9 52,7 6 больной 2 ст. 0 0 4,41 4,74 26,87 23,63 24,9 27,0 7 больной 1 ст. 3 3 9,97 6,12 27,33 9,95 27,7 34,5 8 больной 2 ст. 2 2 2,79 6,18 18,32 18,32 17,3 17,6 9 больной 1 ст. 5 3 13,28 10,37 25,42 40,00 18,8 20,3 10 больной 1 ст. 4 3 4,98 4,71 12,99 7,98 39,5 37,9 11 больной 2 ст. 2 5 6,50 6,84 37,70 16,32 29,4 22,5 12 больной 1 ст. 2 4 4,94 6,48 9,95 9,67 53,9 51,9 13 больной 1 ст. 4 4 3,89 2,44 22,57 16,37 23,7 21,6 *9 *10 ≤54 50,8 47,4 54,0 53,6 15,8 25,4 2/3 67% - 16,6 *9 75,0 65,6 67,0 48,4 69,0 42,0 49,0 43,8 22,8 49,8 51,0 62,2 34,6 13,6 5/5 100% *10 > 54 73,8 23,6 52,0 58,4 74,2 39,0 60,4 28,6 23,4 46,2 37,0 67,8 49,4 91 Продолжение таблицы 17 14 больной 1 ст. 3 3 9,06 6,09 21,55 23,99 24,8 15 больной 1 ст. 4 9 16 больной 2 ст. 4 4 34,99 20,22 38,68 17,20 47,9 17 больной 2 ст. 13 3 1,72 4,09 6,74 10,39 41,2 18 больной 1 ст. 6 7 1,85 1,38 3,73 4,84 21,6 19 больной 1 ст. 4 0 12,37 16,15 57,97 47,27 40,0 20 больной 1 ст. 0 6 33,08 29,15 77,83 38,00 40,0 21 больной 1 ст. 3 3 8,11 21,69 18,51 49,59 51,6 22 больной 1 ст. 4 0 4,16 8,22 11,97 29,29 42,7 23 больной 1 ст. 2 0 11,19 4,08 25,88 28,20 36,4 ИОР/ИОР+ЛПР 14/23 12/23 10/23 Специфичность признака с динамическим контролем 60% 52% 44% Исследования после химиотерапии пациентов с I-II степенью лечебного патоморфоза 24 больной 1 ст. 6 2,09 2,91 25 больной 1 ст. 6 1,52 4,06 26 больной 1 ст. 4 7,08 12,69 27 больной 2 ст. 4 5,58 8,30 28 больной 1 ст. 6 2,60 5,19 29 больной 2 ст. 6 8,87 18,97 30 больной 1 ст. 0 2,54 13,10 31 больной 1 ст. 0 0,92 3,43 32 больной 2 ст. 12 0,93 3,08 ИОР/ИОР+ЛПР 15/32 24/32 15/32 Специфичность признака без динамического контроля 47% 75% 47% CЛП – степень лечебного патоморфоза *1 начало контрастирования опухоли до ХТ *2 начало контрастирования опухоли после ХТ *3 крутизна кривой опухоли до ХТ *4 крутизна кривой опухоли после ХТ *5 крутизна кривой фрагмента опухоли до ХТ *6 крутизна кривой фрагмента опухоли после ХТ *7 средняя интенсивность накопления КВ в опухоли до ХТ *8 средняя интенсивность накопления КВ в опухоли после ХТ *9 средняя интенсивность накопления КВ во фрагменте опухоли до ХТ *10 средняя интенсивность накопления КВ во фрагменте опухоли после ХТ 22,3 51,7 59,2 20,7 54,0 31,8 57,6 57,1 20,4 10/23 44% 34,6 58,6 63,6 35,4 63,8 32,4 71,6 59,4 46,2 39,2 67,6 79,0 37,3 85,6 43,0 85,8 89,2 27,0 15/23 65% 35,2 26,4 31,0 39,5 37,0 31,5 15,3 21,1 27,8 19/32 59% - 53,4 35,6 37,8 51,4 75,2 55,8 24,8 56,4 44,6 15/32 47% 92 Как показано в таблице 17 при динамическом контроле после химиотерапии в группе больных с III-IV СЛП удлинение времени контрастирования опухоли по сравнению с магистральной артерией наблюдалось у 2 из 3 больных, т.е. чувствительность этого признака составила 67%. У одного пациента время контрастирования оставалось без динамики, и не превысило порогового значения в 4 секунды, поэтому он был отнесен ложноотрицательному результату по данным этого признака. показатели чувствительности (100%) крутизны кривой (SS). У всех к Наивысшие выявлены при снижении показателя больных из группы с III-IV СЛП после ХТ отмечалось снижение этого показателя, как во всей опухоли, так и в ее наиболее контрастируемом участке, а значения данных критериев не превышало пороговых. Средняя интенсивность накопления КВ в опухоли и в ее наиболее контрастируемом фрагменте понизилась также у 2 из 3 больных (чувствительность составила 67%). При этом у всех больных показатель этих критериев не превышал пороговых значений. Несколько другие показатели получены во всей группе из 5 пациентов с III-IV СЛП, чувствительность показателя начала контрастирования опухоли составила 80%, остальные критерии обладали 100% чувствительностью. В отличие от высоких показателей чувствительности количественных параметров, специфичность, ассоциированная с группой больных с I-II СЛП, имела более низкие значения от 44-75%. Наивысшие показатели специфичности выявлены для критериев: SS всей опухоли, превышающая 3 %/c – 75%, а также повышение интенсивности сигнала (65%) и уменьшение времени начала контрастирования опухоли при сравнении с магистральной артерией в динамике (60%). При сравнении с литературными данными, нами были получены схожие результаты. Выделенные качественные и полуколичественные критерии, характерные для группы больных ответивших на лечение совпадают с критериями, полученными в работах Van der Woude и соавт. [57, 80, 83-85] при 93 оценке эффекта лечения сарком костей, которые впоследствии стали применятся и при саркомах мягких тканей [12, 75,76, 86-89]. Несколько отличаются количественные критерии, так пороговыми значениями в разграничении «живой» опухолевой ткани от посттерапевтических изменений классически по данным Van der Woude считались начало контрастирования в пределах 6 секунд от появления КВ в магистральной артерии, а показатель крутизны кривой > 45%/с. Различия в пороговых значениях крутизны кривой могут быть обусловлены различными параметрами сканирования в нашем исследовании и исследованиях указанных авторов. Однако увеличение времени начала контрастирования опухоли по сравнению с артерией и снижение показателя крутизны кривой также характеризовали ответ опухоли на лечение. 94 95 Рисунок 13 (I-III). Больной Г.,50 лет. Злокачественная фиброзная гистиоцитома мягких тканей правой голени. IV степень лечебного патоморфоза, «живые» опухолевые клетки не обнаружены. I. Магнитно-резонансная томография с динамическим контрастированием до (аж) и после проведения химиотерапии (з-о). I (а): До начала ХТ. МР-исследование правого коленного сустава в корональной проекции, Т2 ВИ. В мягких тканях передне-наружной поверхности верхней трети правой голени определяется опухоль неоднородной солидной структуры. В структуре опухоли определяются единичные участки, которые по характеристикам сигнала соответствуют жидкости (некроз? миксоидно измененная ткань?). Опухоль имеет преимущественно четкие неровные контуры, на отдельных участках окружена псевдокапсулой. I (б-ж): До начала ХТ. Повторяющиеся серии динамического исследования с субтракцией (вычитание первой серии из последующих), Т1 ВИ. Представлено пять последовательных субтракционных серий динамической магнитно-резонансной томографии, где отображаются только те ткани, которые накапливают контрастное вещество. Исследование выполнено в косой проекции с длительностью каждой серии по 1,5 с. Отмечается раннее контрастирование опухоли в пределах до 4 сот начала появления контрастного вещества (КВ) в подколенной артерии. Опухоль характеризуется интенсивным диффузным неравномерным накоплением КВ, которое хорошо визуализируется на 80 с исследования. II (а,б): До начала ХТ. Графические кривые накопления/выведения КВ. В поле зрения отмечены 4 интересующие зоны накопления/выведения КВ: 1 –магистральная (подколенная) артерия (IVa тип кривой), 2 – вся опухоль (IVb тип кривой), 3 – участок в опухоли (VIa тип кривой), наиболее интенсивно накапливающий КВ, 4 – мышечная ткань для сравнения (II тип кривой). I (з). После проведения ХТ. МР-исследование правого коленного сустава в корональной проекции, Т2 ВИ. Ранее определяемая опухоль в мягких тканях уменьшилась в размерах и при настоящем исследовании представляет собой тяж, состоящий из ткани, которая по характеристикам сигнала в большей степени соответствует фиброзной. I (ж-о). После проведения ХТ. Повторяющиеся субтракционные серии динамического исследования, Т1 ВИ. После проведения предоперационной химиотерапии в зоне опухолевого поражения отмечается накопление КВ, сходное с окружающей мышечной тканью (ж).Начало контрастирования данной зоны наблюдается в период > 4 с от начала появления контрастного вещества (КВ) в подколенной артерии. II (в,г). После проведения ХТ. Графические кривые накопления/выведения КВ. Отмечается резкое снижение накопления/выведения КВ всей опухолью и ее отдельным участком. Графические кривые накопления/выведения КВ сменились на V тип. III. Макропрепарат. На разрезе в толще скелетной мышцы определяется участок уплотнения, который при микроскопическом исследовании был представлен плотной фиброзной и гиалинизированной тканью с ангиоматозом, без достоверных признаков остаточной опухоли. Сумма ВКИ «решающего правила» составила (-482) что позволяет отнести данного пациента в группу с III-IV СЛП. Данный случай является истиноположительным результатом. 96 3.4. Диагностическая ценность методики диффузионно-взвешенной магнитно-резонансной томографии (ДВ-МРТ) в оценке эффекта лечения больных с саркомами мягких тканей конечностей В исследование были включены данные 27 больных, при этом 6 больных были обследованы трижды: до, в процессе и после ХТ. На двух этапах: до и после предоперационной ХТ – 12 больных, до и в процессе лечения – 8 пациентов, в процессе лечения и после предоперационной ХТ – 1 больной. Группу с I-II СЛП составили 23 больных, с III-IV СЛП – 4 пациента. Нами не было выявлено статистически значимых различий между показателями ИКД для групп с I-II и с III-IV СЛП при ДВ-МРТ. Все опухоли имели достаточно большой разброс в показателях ИКД как до начала лечения, так и в процессе ХТ, при этом было отмечено, что вне зависимости от результата проведенного лечения ИКД может, как повышаться, так и понижаться. Средние показатели ИКД для группы с I-II СЛП составили до лечения 1329 ± 79 мм2/c, на промежуточном этапе 1679 ± 114 мм2/c, на конечном этапе 1541 ± 147 мм2/c. Для группы с III-IV СЛП: до лечения 1278 ± 401 мм2/c, на промежуточном этапе 1811 ± 77 мм2/c, на конечном этапе 1383 ± 410 мм2/c. В группе пациентов с III-IV СЛП на промежуточном этапе (после 2-3 курсов предоперационной ПХТ) у всех 3 больных было отмечено повышение ИКД, при этом у одного пациента отмечалось уменьшение компонента с изоинтенсивным сигналом (предполагаемая солидная часть) и увеличение кистозного компонента при МРТ. У остальных 2 больных при стандартном МРисследовании определялось увеличение зон, имеющих сигнал, характерный для жидкостного содержимого (некроз?). На конечном этапе из 6 больных у 2 пациентов было отмечено повышение ИКД, при этом при стандартном МРисследовании у них также определялось исчезновение компонента с изоинтенсивным сигналом (предполагаемая солидная часть) и сохранение кистозного компонента. У одного из этих пациентов исследование было дополнено МРТ-ДК, при котором не было обнаружено участков, характерных для 97 резидульной опухолевой ткани. При гистологическом исследовании операционного материала у этих пациентов были обнаружены толстостенные кисты, без признаков наличия опухолевой ткани. У 4 пациентов ИКД снизился, у 3 из них при стандартной МРТ резко сократились размеры опухоли, а ее ткань была представлена тяжами, имеющими низкий сигнал во всех режимах исследования (фиброзная ткань?). У 2 из этих 3 пациентов была применена методика МРТ-ДК, при которой зона остаточной опухоли не имела характеристик «живой» опухолевой ткани. При гистологическом исследовании операционного материала у этих пациентов в зоне опухолевого поражения была обнаружена фиброзная ткань. В группе пациентов с I-II СЛП на промежуточном этапе (после 2-3 курсов предоперационной ПХТ) из 14 больных у 4 было отмечено снижение ИКД, при этом размеры опухолевых узлов остались без динамики у 2 из них, а у остальных – увеличились. При дополнении ДВ-МРТ методикой МРТ-ДК у всех 4 пациентов было отмечено наличие признаков, ассоциированных с I-II СЛП. У 10 из 14 пациентов ИКД повысился, при этом у всех изменения размеров опухоли было ассоциировано с I-II СЛП. У 4 из них исследование было дополнено МРТ-ДК, при котором у всех также были выявлены признаки I-II СЛП. На конечном этапе из 15 пациентов у 7 отмечалось снижение ИКД, лишь у 1 пациента из них было отмечено уменьшение размеров опухоли, ассоциированное с III-IV СЛП, однако при применении методики МРТ-ДК у него и еще у 5 пациентов определялись признаки I-II СЛП. У пациента с ложноположительным результатом по данным МРТ-ДК отмечалось увеличение размеров опухоли. У 8 из 15 пациентов ИКД повысился, при этом у всех изменения размеров опухоли ассоциировалось с I-II СЛП, 7 пациентам была проведена МРТ-ДК, при которой отмечались признаки III СЛП. Полученные результаты можно объяснить, учитывая физические основы методики ДВ-МРТ, заключающиеся в регистрации изменений характера броуновского движения молекул воды во внеклеточном, внутриклеточном и внутрисосудистом пространствах, различающееся в различных тканях. Нами 98 были исследованы различные гистологические типы сарком мягких тканей, имеющих гетерогенное строение, как до начала терапии, так во время, и после проведенного предоперационного лечения. Наличие кистозного компонента, зон миксоидно измененной ткани, а также участков некроза ассоциировано с повышенными значениями ИКД, тогда как нарастание в опухоли солидного компонента (подтвержденного как при применении методики МРТ-ДК, так и гистологически) или появление фиброзных изменений ведут к их снижению. Наличие «стадийности» в изменении значений ИКД в группе с III-IV СЛП (повышение на промежуточном этапе и снижение на конечном), прослеженное на 2 больных, может отражать изменения, происходящие в опухоли на фоне проводимого лечения – фазы первичных некротических изменений, с их последующей организацией и замещением фиброзной тканью. Полученные в исследовании результаты имеют некоторые расхождения с литературными данными. Нами, как и большинством авторов, отмечено гетерогенное строение сарком мягких тканей, отражающееся в выраженном ранжире значений ИКД на всех этапах обследования [62, 105]. Однако, в отличие от литературных источников, нами не было выявлено четкой тенденции в повышении ИКД в ответ на проведенное лечение. В нашем исследовании ИКД в группе больных, ответивших на патоморфологическом исследовании лечение, как повышался, что при соответствовало замещению солидного компонента опухоли на кистозный, так и резко понижался в случаях, когда опухолевая ткань полностью замещалась фиброзной. В двух случаях нам удалось проследить стадийность изменений, происходящих в опухоли под воздействием ХТ. После 3 курса ХТ показатель ИКД у этих пациентов повысился, что, вероятнее всего, соответствовало нарастающим зонам некроза в опухоли, а по окончании 6 курса ХТ ИКД снизился ниже первоначального уровня, отмеченного до начала лечения. В обоих случаях живые опухолевые клетки не были обнаружены, а зона опухолевого поражения представляла собой фиброзный рубец (Рисунок 14). 99 Рисунок 14 (а-ж). Больной Г., 50 лет. Злокачественная фиброзная гистиоцитома мягких тканей верхней трети правой голени. IV степень лечебного патоморфоза (резидуальные опухолевые клетки не обнаружены). а-в: Магнитно-резонансная томография без контрастного усиления до (а), в процессе (б) и после проведения ХТ (в), Т2 ВИ в аксиальной проекции. г-е: Диффузионно-взвешенные изображения (ИКД-карты) до (г), в процессе (д) и после проведения ХТ (е). До лечения в мягких тканях правой голени определяется опухоль неоднородной солидной структуры (а), средний ИКД составляет 882 мм2/с (г). В процессе лечения, после 3 курсов ПХТ, размеры опухоли уменьшились, в ее структуре увеличилась доля участков, которые по характеристикам сигнала могут соответствовать жидкостному содержимому (некроз?) (б), при этом на ДВИ отмечается увеличение ИКД до 1732 мм2/с (д). После лечения опухоль в мягких тканях правой голени представляет собой тяж, состоящий из ткани, которая по характеристикам сигнала в большей степени соответствует фиброзной (в), при этом на ДВИ отмечается снижение показателя ИКД до 380 мм2/с. ж: макропрепарат удаленной опухоли, представленной участком уплотнения в скелетной мышце, который при микроскопическом исследовании состоит из плотной фиброзной и гиалинизированной ткани с ангиоматозом, без достоверных признаков остаточной 100 3.5. Диагностическая ценность ультразвукового исследования с допплерографией в оценке эффекта лечения больных с саркомами мягких тканей конечностей В исследование были включены данные 20 больных, при этом обследование проводилось на двух этапах до начала ХТ и перед операцией: на начальном (до ХТ) и промежуточном (в процессе ХТ) – у 7 больных, на начальном и конечном этапе (после всех курсов ХТ) – у 13 больных. Из 20 больных группу с I-II СЛП составили 19 пациентов, с III-IV СЛП – 1 больной, у которого было обнаружено два опухолевых узла. Учитывая то, что опухолевые узлы у данного больного располагались практически симметрично в мягких тканях обеих голеней, нам не удалось провести сравнительный анализ количественных параметров кровотока в магистральных сосудах. При сравнении качественных параметров характера васкуляризации обоих опухолевых узлов было отмечено, что до лечения они имели высокую степень васкуляризуции с наличием диффузного внутриопухолевого кровотока и васкуляризованной капсулы по периферии. После проведения предоперационной ХТ в обоих опухолевых узлах кровоток не был обнаружен, а также исчезла васкуляризованная капсула по периферии. Что нами было расценено как признаки III-IV степени лечебного патоморфоза. Из 19 пациентов с I-II СЛП количество резидуальных опухолевых клеток при гистологическом исследовании удаленной опухоли варьировало от 25% до 90%. Однако, нам не удалось выявить статистически значимые различия отдельно между группами с I СЛП (более 50% «живых» опухолевых клеток) и II СЛП (от 49% до 6% «живых» опухолевых клеток). Причиной этому было то, что у большинства пациентов процентная доля «живых» опухолевых клеток находилась в «пограничной» зоне между I и II СЛП. До лечения у 2 из 19 пациентов была выявлена II степень васкуляризации опухолевых узлов с наличием отдельных рассеянных «пятен» кровотока внутри, у 8 – III степень васкуляризации опухолевых узлов с наличием ободка 101 пульсирующего кровотока вокруг узла без/с небольшим кровотоком в его центральной части и у 11 пациентов в опухоли был обнаружен диффузный кровоток. После лечения у 9 пациентов характер васкуляризации остался без динамики, у 6 отмечалась усиление степени васкуляризации, а у 4 – снижение. При этом у обоих пациентов, у которых до лечения определялась II степень васкуляризации, после лечения характер васкуляризации остался без динамики. Из 8 больных с III степенью васкуляризации, без динамики характер васкуляризации остался у 5, у 2 пациентов было отмечено снижение, а у 1 – усиление внутриопухолевой васкуляризации. Из 9 пациентов с диффузным типом васкуляризации, сохранение степени васкуляризации отмечено у 4, усиление – у 3 и снижение – у 2 больных. Ни в одном из случаев после лечения снижение степени васкуляризации не достигало нулевой (аваскулярная опухоль). Средние значения количественных параметров кровотока в опухолевых сосудах у этих пациентов до лечения были следующие: пиковая систолическая скорость кровотока (ПСС) – 31,4 ± 3,11 см/c, конечная диастолическая скорость кровотока (ДС) – 11,3 ± 1,36 см/c, пульсационный индекс (ПИ) – 1,9 ± 0,36, индекс резистивности (ИР) – 0,6 ± 0,06, и систоло-диастолическое отношение (СДО) – 4,1 ± 1. После проведения предоперационной ХТ средние значения данных параметров составили – 46,2 ± 4,13 см/c, 15,8 ± 4,11 см/c, 2,1 ± 0,28, 0,7 ± 0,06 и 4,9 ± 0,9, соответственно. Средние значения количественных параметров кровотока в магистральной артерии, питающей опухоль до лечения были следующие: ПСС – 58,8 ± 4,81 см/c, ДС – 15,2 ± 3,62 см/c, ПИ – 2,6 ± 0,29, ИР – 0,7 ± 0,06, СДО – 10,1 ± 3,57. После проведения предоперационной ХТ средние значения данных параметров составили – 63,6 ± 7 см/c, 12,5 ± 2,36 см/c, 2,6 ± 0,28, 0,8 ± 0,05 и 12,0 ± 5,79, соответственно. Средние значения количественных параметров кровотока в магистральной артерии c контралатеральной «здоровой» стороны до лечения были следующие: ПСС – 57,6 ± 6,15 см/c, ДС – 9,3 СДО – 10,8 ± 1,45 см/c, ПИ – 2,9 ± 0,26, ИР – 0,8 ± 0,04, ± 3,56. После проведения предоперационной ХТ средние 102 значения данных параметров составили – 75,7 ± 9,71 см/c, 10,8 ± 2,52 см/c, 3,4 ± 0,27, 0,9 ± 0,02 и 13,3 ± 3,66, соответственно. Средние показатели коэффициентов пиковой систолической скорости (КПСС) и индекса резистентности (КИР) у этих больных до лечения составили 1,2 ± 0,15 и 0,9 ± 0,08, соответственно, а после лечения – 0,9 ± 0,08 и 0,9 ± 0,06, соответственно. Сравнивая полученные результаты с данными литературы можно отметить следующее. Группа больных слабо или не реагирующих на лечение с I-II СЛП, как и в работе Van der Wood et al. [108], характеризовалась снижением или сохранением индекса резистентности и высокими показателями пиковой систолической скорости в питающих опухоль артериях, и, соответственно, сохранением на прежнем уровне коэффициента пиковой систолической скорости и коэффициента индекса резистентности. Специфичность УЗДГ в данном исследовании составила 66,6%. В нашем исследовании лишь у одного пациента была обнаружена III-IV СЛП в обеих опухолях, которые располагались симметрично в мягких тканях обеих голеней. По данным УЗДГ в обеих опухолевых узлах отмечалось исчезновение внутриопухолевого кровотока, однако в связи с расположением узлов невозможно было провести анализ данных кровотока питающих опухоль магистральных сосудов. В исследовании Van der Wood et al. [108] резкое снижение васкуляризации или исчезновение опухолевого кровотока в сочетании с возрастанием показателя коэффициента индекса резистентности наблюдалось у пяти из семи больных, таким образом, чувствительность УЗДГ составила 71,4%. 103 3.6. Информативность трехфазной сцинтиграфии в оценке эффекта лечения больных с саркомами мягких тканей конечностей В исследование включены данные 28 больных, которым проведена трехфазная сцинтиграфия (ТФСГ) с радиофармпрепаратом (РФП) 99mTcтехнетрилом. Данные сцинтиграфии до и после ХТ проанализированы у 16 больных, до и в процессе ХТ – у 6 больных, только в процессе ХТ – у 1 и только после всех курсов ХТ, после всех курсов ХТ – у 5 больных. Учитывая малое количество материала, нами были объединены группы больных, проходивших обследование на промежуточном этапе (после 2-3 курса ХТ), после которого следовал хирургический этап лечения, с больными, обследованными на конечном этапе. Анализировались количественные параметры относительного накопления РФП полученные в перфузионную, раннюю и позднюю отсроченные фазы исследования во всей опухоли (ОНср) и во фрагменте с самым высоким уровнем фиксации РФП (ОНmax) по сравнению с неизмененной контралатеральной областью. Наиболее информативные признаки с их ВКИ представлены в таблице 18, пороговое значение которых в разграничении групп больных с различной степенью ответа на лечение было равно нолю. Для предсказания группы с III-IV СЛП опухоли, ВКИ признака должен иметь значение менее ноля (0), для группы с I-II СЛП – более или равно нолю (≥0). 104 Таблица 18 III-IV СЛП ВКИ -200 -150 -200 -130 -200 -130 Признаки методики трехфазной сцинтиграфии сих ВКИ Признак I-II СЛП ВКИ ПЕРФУЗИОННАЯ ФАЗА Показатель ОНmax после ХТ* ≤ 120 % > 120 % +115 Уменьшение ОНmax в относительных единицах* ≥ 50 % < 50 % +110 РАННЯЯ ОТСРОЧЕННАЯ ФАЗА (15 мин) Показатель ОНmax после ХТ* ≤ 125 % > 125 % +120 Уменьшение ОНmax в относительных единицах* ≥ 40 % < 40 % +120 ПОЗДНЯЯ ОТСРОЧЕННАЯ ФАЗА (3 часа) Показатель ОНmax после ХТ* ≤ 120 % > 120 % +110 Уменьшение ОНmax в относительных единицах* ≥ 30 % < 30 % +120 *р< 0,05. Как показано в таблице 18, для группы больных с III-IV СЛП после лечения характерны следующие количественные признаки трехфазной сцинтиграфии: наиболее высокими ВКИ (-200) обладают признаки показателя ОНmax после проведения ХТ, в перфузионную фазу – ≤ 120 %, в раннюю отсроченную – ≤ 125 %, в позднюю отсроченную – ≤ 120 %. При сравнении данного показателя в динамике наибольшее значение имеет его снижение в перфузионную фазу ≥ 50 %, данный признак имеет ВКИ (-150), снижение ОНmax в раннюю и позднюю отсроченные фазы на ≥ 40 % и на ≥ 30 %, соответственно имеют значения ВКИ (-130) (Рисунок 15). Для группы больных с I-II СЛП после проведения ХТ характерны показатели ОНmax> 120 %, > 125 %, > 120 % в перфузионную, раннюю и позднюю отсроченные фазы, соответственно, с ВКИ равными (+115) для перфузионной фазы, (+120) для ранней отсроченной фазы и (+110) для поздней. В динамике при сравнении исследований до и после проведения предоперационной ХТ 105 отмечалось как повышение, так и снижение показателя ОНmax, при этом любое повышение всегда ассоциировалось только с группой больных с I-II СЛП. Снижение показателя ОНmax было признаком I-II СЛП при его уменьшении менее, чем на 50% в перфузионную фазу, менее чем на 40% и 30% в раннюю и позднюю отсроченные фазы, соответственно. ВКИ данных признаков имели показатели (+110) в перфузионную фазу, (+120) – в обе отсроченные фазы. Снижение показателя ОНmaxу данной группы больных после проведения предоперационной химиотерапии в перфузионной и ранней отсроченной фазе происходило в основном у пациентов со II СЛП. Информативность решающего правила трехфазной сцинтиграфии, основанного на количественных признаках с их ВКИ, проверенная на 28 больных, обследованных перед операцией представлена в таблице 19. Таблица 19 Показатели информативности трехфазной сцинтиграфии Степень лечебного патоморфоза Предполагаемая степень Кол-во опухоли лечебного патоморфоза опухоли этапов по данным МРТ-ДК обследовани я I-II III-IV ПОСЛЕ ХИМИОТЕРАПИИ III-IV степень лечебного 0 5 5 патоморфоза I-II степень лечебного патоморфоза 20 3 23 Количество этапов обследования 20 8 28 ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ИПР/ИПР+ЛОР=5/5 100% ПЦПР ИПР/ИПР+ЛПР=5/8 62,5% Доверительный интервал 45 – 80 СПЕЦИФИЧНОСТЬ ИОР/ИОР+ЛПР=20/23 87% Доверительный интервал 80,2 – 93,8 ПЦОР ИОР/ИОР+ЛОР=20/20 100% Как показано в таблице 19, верно предсказана группа с III-IV СЛП у всех пациентов (чувствительность составила 100%), I-II СЛП – у 20 пациентов из 23 (специфичность – 87%). Прогностическая ценность положительного и отрицательного результатов составили 63% и 100% соответственно. Ложноположительные результаты были получены у двух пациентов с миксоидной липосаркомой. Накопление РФП в опухоли в данных случаях не отличалось от такового с контралатеральной здоровой стороны. Еще один 106 ложноположительный результат был получен у пациента с ОССЮ/PNET, у которого при МРТ исследовании практически вся опухоль была представлена тканью, которая по характеристикам сигнала в большей степени соответствовала фиброзной. При гистологическом исследовании в опухоли было обнаружено 40% «живых» опухолевых клеток, остальные 60% были представлены фиброзной тканью, отложениями гемосидерина и мелкими очагами некроза. Анализ показателя уровня вымывания (УВ) РФП, который по данным литературы [11, 143-145] коррелирует с уровнем экспрессии Р-гликопротеина на поверхности клетки, гиперпродукция которого приводит к резистентности опухоли к ХТ, что выражается в повышенном УВ РФП, показал следующие результаты. Средние показатели УВ РФП в нашем исследовании до лечения в группе больных с I-II СЛП были выше, нежели чем для группы с III-IV СЛП – 25,45 ± 6,53 и 16,7 ± 4,99, соответственно. Однако данная разница не была статистически достоверной. Полученные нами показатели трехфазной остеосцинтиграфии чувствительности и специфичности соотносятся с данными, полученными в литературных источниках. Показатели чувствительности во всех работах превышали показатели чувствительности и варьировали у различных авторов от 81,6% до 91%, а специфичности от 38%до 80% [11, 135, 154]. Так в работе Moustafa и соавт. по исследованию диагностической ценности перфузии опухоли с использованием 99m Tc-MIBI у 28 больных с саркомами опорно-двигательного аппарата получены показатели чувствительности и специфичности метода равные 83% и 69%, соответственно. В работе Ozcan и соавт. для мониторинга предоперационной химиотерапии рекомендуют использовать перфузионную фазу, точность которой составила по их данным 88%. только 107 Рисунок 15 (а-б). Больной Г., 50 лет. Злокачественная фиброзная гистиоцитома мягких тканей правой и левой голени, IV степень лечебного патоморфоза. Трехфазная сцинтиграфия с 740 МБк 99mTc-технетрилом. а: до начала ХТ. В мягких тканях передне-наружной поверхности верхней трети правой голени и передне-наружной поверхности средней трети левой голени отмечаются очаги интенсивного равномерного накопления радиофармпрепарата (РФП) 99mTc-технетрила в перфузионную, раннюю и позднюю отсроченные фазы. Учитывая равномерное накопление РФП опухолью показатель ОНср был принят за равный ОНmax. Накопление РФП в перфузионную стадию (0-120 секунд после внутривенного введения РФП) в опухоли в мягких тканях правой голени составило 206%, левой голени – 342% по сравнению с контралатеральной стороной. Накопление РФП в раннюю отсроченную фазу (через 15 минут после внутривенного введения РФП) в опухоли в мягких тканях правой голени составило 197%, левой голени – 188% по сравнению с контралатеральной стороной. Накопление РФП в позднюю отсроченную фазу (через 3 часа после внутривенного введения РФП) в опухоли в мягких тканях правой голени составило 168%, левой голени – 154% по сравнению с контралатеральной стороной. б:после 6 курса ХТ, перед операцией. На момент исследования данных за наличие активной патологической ткани не получено. На сцинтиграммах обеих голеней определяется равномерное симметричное распределение РФП в мягких тканях. При динамическом исследовании гиперваскулярных очагов не выявлено. ОНср=ОНmax в зонах обоих ранее выявляемых очагов было принято за 100% во все фазы исследования. Относительное снижение ОНmax во все фазы было ниже пороговых значений. Сумма ВКИ «решающего правила» составила (-1010) для обеих опухолей. Таким образом, пациент был отнесен к группе с III-IV СЛП. При гистологическом исследовании удаленных опухолей резидуальные опухолевые клетки не были обнаружены. Данный случай является истиноположительным результатом. 108 Глава 4 СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИНФОРМАТИВНОСТИ МЕТОДОВ ЛУЧЕВОЙ ДИАГНОСТИКИ В ОЦЕНКЕ ЭФФЕКТА ПРЕДОПЕРАЦИОННОЙ ХИМИОТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ С СМТ КОНЕЧНОСТЕЙ И РАЗРАБОТКА АЛГОРИТМА ОБСЛЕДОВАНИЯ Для обоснования алгоритмов обследования больных с саркомами мягких тканей с целью оценки эффекта предоперационной химиотерапии анализировались данные 76 больных, основную долю среди которых составляли липосаркомы (23%), плеоморфная злокачественная фиброзная гистиоцитома/недифференцированная плеоморфная саркома и синовиальная саркома – по 22%. Самая многочисленная группа представлена данными стандартной МРТ – 74 наблюдения из 76 (97%). Далее по многочисленности групп в порядке убывания следовали: методика МРТ-ДК – 37 больных (49%), трехфазная сцинтиграфия – 28 больных (37%), методика ДВ-МРТ – 27 больных (36%), ультразвуковое исследование с допплерографией – 20 больных (26%). У всех 74 больных, обследованных с помощью стандартной МРТ, оценивался объем, максимальный размер опухоли/сумма максимальных размеров и максимальный поперечный размер/сумма максимальных поперечных размеров опухолевых узлов. У 3 больных, у которых наибольший объем опухоли был представлен кистозным компонентом, отдельно были измерены размеры предполагаемого солидного компонента, таким образом, количество случаев, у которых оценивались размеры и объем опухоли, было принято за 77. Вычислялась информативность каждого метода лучевой диагностики на основании таких показателей как чувствительность, специфичность, прогностическая ценность положительного и отрицательного результатов. Чувствительность определялась как критерий предсказания группы больных с III-IV СЛП, специфичность – 109 группы больных с I-II СЛП. Показатели информативности различных методов лучевой диагностики вычислены на основании разработанных «решающих правил», которые представлены совокупностью признаков с их ВКИ, которые были получены на основании многофакторного анализа этих признаков. ВКИ качественных признаков стандартной МРТ и методики МРТ-ДК вычислялись на различных этапах предоперационной химиотерапии. Также определялись ВКИ для количественных признаков изменения объема и максимальных размеров опухоли по данным стандартной МРТ и количественных параметров накопления РФП по данным трехфазной сцинтиграфии. Использование разработанных «решающих правил» для различных методов лучевой диагностики позволило вычислить информативность каждого метода в процессе и после химиотерапии, данные которых представлены в предыдущей главе. Для обоснования алгоритмов применения различных методов и методик лучевой диагностики или их сочетаний проведен сравнительный анализ чувствительности и специфичности на различных этапах обследования: для качественных признаков МРТ и количественных признаков изменения объема и максимальных размеров опухоли суммарно на двух этапах обследования (в процессе и после ХТ), стандартной МРТ, дополненной МРТ-ДК и трехфазной сцинтиграфии на этапе перед операцией (Таблица 20). 110 Таблица 20 Сравнительная характеристика показателей информативности лучевых методов диагностики в прогнозировании степени лечебного патоморфоза опухоли Методы диагностики Информативность метода Чувствительность Специфичность КАЧЕСТВЕННЫЕ ПРИЗНАКИ 65% (11/17) 86% (49/57) 100% (5/5) 84% (27/32) КОЛИЧЕСТВЕННЫЕ ПРИЗНАКИ Трехфазная сцинтиграфия 100% (5/5) 87% (20/23) Объем и максимальные 50% (13/26) 99% (74/75) размеры опухоли (со всеми ВКИ «решающего правила») Оценка максимального размера 50% (13/26) 100% (75/75) опухоли Количественные параметры методики МРТ-ДК Время начала контрастирования 80% (4/5) 47% (15/32) опухоли Удлинение времени начала 67% (2/3) 33% (1/3) контрастирования опухоли Укорочение времени начала 39% (9/23) 61% (14/23) контрастирования SS* всей опухоли после 100% (5/5) 75% (24/32) лечения Снижение SS* всей опухоли 100% (3/3) 0% (0/3) после лечения Повышение SS* всей опухоли 48% (11/23) 52% (12/23) после лечения SS* наиболее контрастируемого 100% (5/5) 47% (15/32) участка опухоли после лечения Стандартная МРТ Методика МРТ-ДК Снижение SS* наиболее контрастируемого участка опухоли после лечения Повышение SS* наиболее контрастируемого участка опухоли после лечения Средняя интенсивность накопления КВ в опухоли Снижение средней интенсивности накопления КВ в опухоли Повышение средней интенсивность накопления КВ в опухоли Средняя интенсивность накопления КВ в наиболее контрастируемом участке опухоли 100% (3/3) 0% (0/3) 56% (13/23) 44% (10/23) 100% (5/5) 59% (19/32) 67% (2/3) 33% (1/3) 56% (13/23) 44% (10/23) 100% (5/5) 47% (15/32) 111 Продолжение таблицы 20 Снижение средней 67% (2/3) 33% (1/3) интенсивности накопления КВ в наиболее контрастируемом участке опухоли Повышение средней 35% (8/23) 65% (15/23) интенсивности накопления КВ в наиболее контрастируемом участке опухоли SS* (Steepest Slope) - степень наклона графической кривой накопления и выведения КВ Сравнительная характеристика методов лучевой диагностики, представленная в таблице 20, выявила следующую закономерность. Стандартная МРТ с оценкой качественных признаков, отражающих структурные изменения в опухоли, а также количественные изменения максимального размера опухоли по данным этого метода исследования имеют показатели специфичности выше показателей чувствительности, а, следовательно, в лучшей степени выявляют остаточную опухоль. При этом оценка качественных изменений в структуре опухоли имеет более низкие показатели специфичности, нежели, чем оценка изменений максимального размера опухоли и составляет 86% и 100%, соответственно. Чувствительность «решающего правила» оценки изменения максимального размера опухоли не превышает 50%, а качественных изменений – 65%. Обратная закономерность выявлена при сравнительной характеристике информативности методов, отражающих функциональные изменения в опухоли. К данным методам относятся методика МРТ-ДК, а также трехфазная сцинтиграфия, которые определяют характер и степень васкуляризации опухоли. Применение «решающих правил», основанных на ВКИ функциональных методов имеют высокие показатели чувствительности по сравнению с показателями специфичности, которые достигают 100%. 100% чувствительностью обладали «решающие правила» для качественных и полуколичественных признаков МРТДК, значений всех количественных признаков МРТ-ДК на конечном этапе, кроме времени начала контрастирования опухоли, снижения крутизны кривой всей опухоли и отдельного наиболее контрастируемого участка в ней; а также трехфазная сцинтиграфия с оценкой количественных параметров максимальных 112 показателей относительного накопления РФП в перфузионную, раннюю и позднюю отсроченные фазы и их относительное изменение. Наименьшими показателем чувствительности обладал признак времени начала контрастирования не превышающий 4 секунды от появления КВ в артерии – 67%. При этом специфичность «решающего правила» для качественных и полуколичественных признаков МРТ-ДК составила 84%, а ранжир показателей специфичности количественных признаков МРТ-ДК – 44-75%. Специфичность трехфазной сцинтиграфии имела наивысший показатель среди функциональных методов, который составил 87%. Учитывая выявленные закономерности, полученные при сравнительной характеристике информативности «решающих правил», для обоснования алгоритмов обследования больных в процессе предоперационной ХТ нами была сформирована группа из пациентов, которым применялись как анатомотопографический метод МРТ, так и функциональные методы (стандартная МРТ, дополненная методикой МРТ-ДК и трехфазная сцинтиграфия). Полученные результаты показаны в таблице 21. 113 Таблица 21 Сравнительная характеристика информативности анатомо-топографических и функциональных методов обследования больных с СМТ конечностей и их сочетаний для оценки эффекта предоперационной химиотерапии Методы диагностики Информативность методов Чувствительность Специфичность Качественные признаки МРТ 2/3=67% 16/18=89% Оценка максимального размера 0/3=0% опухоли Качественные признаки МРТ + 2/3=67% Оценка максимального размера опухоли МРТ-ДК в динамике + Качественные 3/3=100% признаки МРТ + Оценка максимального размера опухоли МРТ-ДК в динамике + Качественные 3/3=100% признаки МРТ МРТ-ДК в динамике + Оценка 3/3=100% максимального размера опухоли ТФСГ в динамике 3/3=100% ТФСГ в динамике + Качественные 2/3=67% признаки МРТ + Оценка максимального размера опухоли ТФСГ в динамике + Качественные 3/3=100% признаки МРТ ТФСГ в динамике + Оценка 3/3=100% максимального размера опухоли ТФСГ в динамике +МРТ-ДК в 3/3=100% динамике + Качественные признаки МРТ + Оценка максимального размера опухоли МРТ-ДК* - методика МРТ с динамическим контрастированием ТФСГ* - трехфазная сцинтиграфия 18/18=100% 17/18=94% 17/18=94% 17/18=94% 17/18=94% 17/18=94% 17/18=94% 16/18=89% 17/18=94% 16/18=89% Как показано в таблице 21 в группе больных, состоящей из 21 пациента, наивысшими показателями информативности обладали отдельно ТФСГ в динамике и стандартная МРТ, дополненная методикой МРТ-ДК, в динамике с показателями чувствительности и специфичности равными 100% и 94%, соответственно. При сопоставлении показателей информативности различных сочетаний ТФСГ с качественными признаками стандартной МРТ и оценкой изменений максимального размера опухоли наивысшей чувствительностью и специфичностью обладало совместное применение ТФСГ и оценки изменений максимального размера опухоли, однако данные показатели не отличались от 114 таковых при применении только ТФСГ. Применение только стандартной МРТ с оценкой, как качественных признаков, так и изменений максимального размера опухоли обладало 67% чувствительностью и 94% специфичностью. Полученные результаты позволяют обосновать алгоритмы мониторинга больных с саркомами мягких тканей в процессе неоадьювантной ХТ (Рисунок 16). Для наиболее корректной оценки эффекта предоперационной ХТ в процессе лечения возможно использование двух альтернативных алгоритмов: либо применение ТФСГ с оценкой количественных параметров накопления РФП в динамике, либо стандартной МРТ, дополненной методикой МРТ-ДК с оценкой как качественных, так и полуколичественных признаков. Как показано в таблице 5, при различных комбинациях совместной оценки качественных признаков МРТ, изменений максимального размера опухоли и параметров МРТ-ДК получены одинаковые показатели информативности. Поэтому возможно отказаться от анализа качественных признаков МРТ, связанных с субъективизмом оценки и выполнением дополнительных протоколов, что удлиняет время обследования пациента. Таким образом, на наш взгляд наиболее обоснованным является применение количественного анализа изменения максимального размера опухоли совместно с оценкой качественных и полуколичественных признаков МРТ-ДК. При отсутствии возможности проведения ТФСГ и стандартной МРТ, дополненной методикой МРТ-ДК, возможно использование только стандартной МРТ, с оценкой, как качественных признаков, так и изменений максимального размера опухоли (чувствительность и специфичность при этом составляют 67% и 94%, соответственно). Однако учитывая то, что максимальное уменьшение размеров опухоли при III-IV степени лечебного патоморфоза происходит после первых 2-3 курсов ХТ и в меньшей степени на последующие курсы, оценка изменений максимального размера опухоли обладает наибольшей информативностью в процессе ХТ. Поэтому при отсутствии исследования до начала лечения, и при сравнении двух исследований в процессе и по окончании ХТ рекомендуется ориентироваться только на качественные признаки стандартной МРТ, поскольку стабилизация максимального размера опухоли или 115 уменьшение его на 30% и менее может привести к ложноотрицательному результату. 116 ВЫВОДЫ 1. Для оценки эффекта лечения больных с саркомами мягких тканей конечностей разработана и внедрена методика магнитно-резонансной томографии с динамическим контрастированием (МРТ-ДК), включающая анализ качественных, полуколичественных и количественных признаков. 2. Сформированные «решающие правила», основанные на весовых коэффициентах информативности (ВКИ) стандартной МРТ, МРТ-ДК и трехфазной сцинтиграфии, позволили уточнить и сравнить информативность каждого метода и методики в отдельности и при различных их сочетаниях. 3. В процессе лечения чувствительность «решающего правила» качественных признаков стандартной МРТ составила 73%, специфичность – 88%; оценки максимального размера опухоли – 69% и 100%, соответственно. После всех курсов предоперационной терапии перед операцией показатели информативности качественных признаков МРТ, снизились до 50% и 78% соответственно; при чувствительность оценке снизилась до максимального 31%, размера специфичность опухоли сохранялась наивысшей – 100%. 4. Показатели информативности «решающих правил» методик МРТ-ДК и трехфазной сцинтиграфии в предсказании лечебного патоморфоза опухоли оценены после лечения перед операцией. Чувствительность «решающего правила» МРТ-ДК с оценкой качественных и полуколичественных признаков составила 100%, специфичность 84%. Чувствительность «решающего правила» трехфазной сцинтиграфии, основанного на количественных параметрах, составила – 100%, специфичность – 87%. 5. Сравнительный анализ информативности стандартной МРТ, стандартной МРТ, дополненной методикой МРТ-ДК и трехфазной сцинтиграфии в оценке эффекта предоперационного лечения выявил следующие закономерности. Стандартная МРТ имеет показатели специфичности, 117 выше чувствительности, а, следовательно, в лучшей степени предсказывает I-II степень лечебного патоморфоза опухоли. Обратная закономерность выявлена сцинтиграфии, которые для методики имеют МРТ-ДК более и высокие трехфазной показатели чувствительности, и лучше предсказывают III-IV степень лечебного патоморфоза опухоли. При этом показатели их специфичности не уступают таковым стандартной МРТ. Выявленные закономерности позволили обосновать алгоритмы обследования больных для предсказания лечебного патоморфоза сарком мягких тканей конечностей. 6. Методика диффузионно-взвешенной МРТ не может быть самостоятельно использована в оценке эффекта предоперационной химиотерапии и должна дополняться либо стандартной МРТ с оценкой изменений качественных признаков и максимального размера опухоли, либо методикой МРТ-ДК. 7. Оценка качественных признаков внутриопухолевого кровотока по данным УЗИ, дополненная допплеровского количественными картирования, является параметрами трудоемким цветового субьективным процессом, требует сравнения с контрлатеральной неизмененной артерией. Данную методику возможно применять при отсутствии противопоказаниях к применению МРТ или трехфазной сцинтиграфии. или 118 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Для улучшения оценки эффекта предоперационной химиотерапии у больных с саркомами мягких тканей конечностей нами были разработаны три альтернативных алгоритма обследования, представленные на рисунке 16. Наибольшей информативностью обладают алгоритмы применения ТФСГ с оценкой количественных параметров накопления РФП в динамике, либо стандартной МРТ, дополненной методикой МРТ-ДК с оценкой как качественных, так и полуколичественных признаков. Как показано в таблице 21, при различных комбинациях совместной оценки качественных признаков МРТ, изменений максимального размера опухоли и параметров МРТ-ДК получены одинаковые показатели информативности. качественных признаков Поэтому возможно МРТ, связанных с отказаться субъективизмом от анализа оценки и выполнением дополнительных протоколов, что удлиняет время обследования пациента. Таким образом, на наш взгляд наиболее обоснованным является применение количественного анализа изменения максимального размера опухоли совместно с оценкой качественных и полуколичественных признаков МРТ-ДК. При отсутствии возможности проведения ТФСГ и стандартной МРТ, дополненной методикой МРТ-ДК, возможно использование только стандартной МРТ, с оценкой, как качественных признаков, так и изменений максимального размера опухоли (чувствительность и специфичность при этом составляют 67% и 94%, соответственно). Однако учитывая то, что уменьшение размеров опухоли при ответе на лечение происходит после первых 2-3 курсов ХТ, оценка максимального размера опухоли обладает наибольшей информативностью на этапе в процессе ХТ. Таким образом, при отсутствии исследования до начала лечения, и при сравнении двух исследований в процессе и по окончании ХТ рекомендуется ориентироваться только на качественные признаки стандартной МРТ. 119 АЛГОРИТМЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ Рисунок 16. Алгоритмы обследования больных с саркомами мягких тканей конечностей, применяемые с целью оценки эффекта химиотерапевтического лечения. 120 ЗАКЛЮЧЕНИЕ Первичные злокачественные опухоли мягких тканей опорно-двигательного аппарата составляют не более 1% среди всех злокачественных опухолей у взрослых и выявляются в 2-2,4 случаях на 100 000 населения. Саркомы мягких тканей по особенностям роста, клиническому течению и прогнозу относятся к числу наиболее злокачественных опухолей человека, отличающихся не только агрессивным локальным ростом, частым рецидивированием, но и ранним появлением отдаленных гематогенных метастазов, и, следовательно, как правило, плохим прогнозом. Успехи лечения данных опухолей, прежде всего, связаны с разработкой и применением химиотерапевтического и лучевого лечения. На современном этапе проведение предоперационной химиотерапии, затем хирургического лечения и адъювантной химиотерапии или лучевой терапии, адаптированных к степени лечебного патоморфоза удаленной опухоли, является общепризнанной тактикой лечения высокозлокачественных сарком мягких тканей. Применение неоадьвантной химиотерапии позволяет осуществить как раннее воздействие на скрытые метастазы, предотвращая их дальнейший рост, так и уменьшить размеры первичной опухоли, что позволяет уменьшить объем хирургического вмешательства. Такой подход в лечении сарком мягких тканей конечностей позволил достичь общей пятилетней выживаемости в 59%-65% и в большинстве случаев выполнить органосохраняющие операции [6, 7, 27]. «Золотым стандартом» оценки терапевтического лечения считается гистологическое определение степени лечебного патоморфоза удаленной опухоли после всех курсов предоперационной химиотерапии. Степень лечебного патоморфоза характеризует объем сохраняющейся «живой» опухолевой ткани и определяет тактику дальнейшего послеоперационного лечения [29, 30]. Однако, во-первых, для уточнения степени лечебного патоморфоза необходимо исследовать как можно больше образцов из различных участков удаленной опухоли, что зачастую может не проводиться. Во-вторых, определенный 121 контингент больных не подвергается оперативному лечению по причине отказа от операции или нецелесообразности проведения тяжелых калечащих операций. Втретьих, наиболее важной задачей является необходимость выявления группы больных резистентных или слабо реагирующих на проводимую ХТ на самых ранних этапах (после 2-3 курсов), когда гистологический анализ не применяется. Выявление опухолей, которые слабо или не реагируют на первоначальную схему лечения, необходимо для планирования хирургического этапа лечения и прогнозирования локальных рецидивов, а также целесообразности применения послеоперационной лучевой терапии или химиотерапии. В связи с вышеизложенным, поиск альтернативных методов оценки эффекта лечения, которые по диагностической точности сопоставимы с гистологическим исследованием, является весьма актуальным направлением. В такой ситуации методы лучевой диагностики и ядерной медицины остаются единственными способами мониторинга локального контроля. Анализ литературных данных показал следующее. Сохраняется низкая точность оценки предоперационного лечения сарком, которая основана на изменении размеров опухоли. При высоких показателях специфичности, ранжир которых составляет от 91% до 100%, чувствительность оценки изменений размеров по системе RECIST и объема опухоли сохраняется на достаточно низком уровне – от 25% до 41% [12, 48, 153]. Более перспективной представляется внедряемая в настоящее время система критериев Choi[47], которая наряду с оценкой изменений размеров опухоли оценивает степень ее контрастирования. Однако на сегодняшний день возможности применения этой системы в мониторинге больных с опухолями мягких тканей только обсуждаются [48]. С момента начала использования в лечении СМТ предоперационного лечения, в мире активно занимаются изучением и усовершенствованием методов лучевой диагностики для улучшения оценки эффекта терапии у больных с саркомами мягких тканей. Предсказание лечебного патоморфоза с помощью методов лучевой диагностики основывается на двух способах оценки изменений в 122 процессе лечения. Первый способ включает анатомо-топографические методы, отражающие изменение структуры опухоли в процессе лечения (рентгенография, РКТ, стандартная МРТ [9, 65]). Второй способ включает методы, отражающие функциональные изменения в опухоли (рентгеновская АГ [8, 56, 57], РКТангиография [9, 65], УЗДГ [108, 111-113], методика МРТ-ДК [12, 75, 76, 86-89], методика ДВ-МРТ [16, 99-103,105, 106], трехфазная сцинтиграфия с использованием различных РФП [11, 135, 154] и позитронно-эмиссионная томография [14, 151, 153, 154]). Эти методы помимо качественных характеристик позволяют оценить количественные показатели, отражающие васкуляризацию, глюкозный и другие типы обмена веществ в опухоли и окружающих ее структурах. Применение бесконтрастных рентгенологических методов (рентгенографии и РКТ) в оценке эффекта предоперационного лечения сарком мягких тканей ограничено. С помощью рентгенографии возможно лишь косвенно оценить изменения размеров опухоли, ее структуры и изменения прилежащей кости (зоны деструкции, периостальная реакция). Метод РКТ в лучшей степени позволяет оценить данные изменения, однако значительно уступает методу МРТ, обладающему более высокой тканевой специфичностью, благодаря которой в лучшей степени можно оценить структурные изменения опухоли, а также ее границы. Ограничение рентгеновской АГ обусловлено тем, что метод является инвазивным и обладает высокой лучевой нагрузкой, и используется в последнее время при лечении больных с помощью региональной артериальной перфузии. С появлением УЗИ с допплерографией, с началом использования КВ при РКТисследованиях, внедрением стандартной МРТ, методики МРТ с динамическим контрастированием и диффузионно-взвешенной МРТ начались исследования, определяющие преимущества допплерографией использовании считается методом, что и недостатки недорогим, каждого неинвазивным представляет особенную метода. и УЗИ с удобным в значимость при исследовании детей [110]. Однако при УЗИ анализ характера васкуляризации опухоли носит субъективный характер, а оценка параметров кровотока в 123 питающей опухоль магистральной артерии является достаточно трудоемким процессом. При этом оценка размеров опухоли с помощью УЗИ является неприемлемой ввиду того, что данный метод является оператор-зависимым и связан с субъективизмом фиксируемых результатов [41]. По мнению Van der Wood et al. [108] и Bramer et al. [110] на современном этапе УЗИ с допплерографией необходимо использовать в качестве дополнительного метода, альтернативного методике МРТ-ДК. РКТ-ангиография достаточно широко используется в оценке эффекта лечения гастроинтестинальных стромальных опухолей с оценкой изменений не только размеров, но и плотности опухоли при контрастном усилении [45, 47, 61,62].Однако применение РКТ-ангиографии в оценке эффекта лечения СМТ конечностей не нашло широкого распространения, встречаются лишь некоторые публикации, касающиеся применения данной методики [64]. С момента внедрения в клиническую практику МРТ возросли возможности анализа различных изменений в опухоли в процессе проведения ХТ, что, поначалу, казалось весьма многообещающим. Однако по мере накопления клинических наблюдений выявились трудности разграничения остаточной «живой» опухолевой ткани, реактивной ткани, а также зон некротических изменений и отека, которые могут присутствовать в опухолевом узле до начала лечения, а также появляться в процессе ХТ. Для решения этой задачи разработали методику МРТ-ДК, которая продемонстрировала наиболее высокую точность в выявления остаточной «живой» опухолевой ткани. Эта методика также как и остальные не лишена ряда недостатков, однако в настоящее время, является методом выбора для мониторинга предоперационной ХТ. Применение методики ДВ-МРТ также выглядит многообещающей, ориентируясь на показатели ИКД, многими авторами показана возможность разграничения групп больных отвечающих и не отвечающих на предоперационное лечение [16,100, 103, 105, 106]. Публикации, посвященные методам ядерной медицины, отличаются разбросом информативности сцинтиграфии с использованием различных РФП и 124 ПЭТ. Однако во всех исследованиях сохраняется тенденция более высоких показателей чувствительности, характеризующих группу с III-IV СЛП, в отличие от специфичности, ассоциированной с группой с I-II СЛП. В России нет публикаций, в которых на собственном материале проведена сравнительная оценка информативности методов, основанных на изучении признаков структурных и функциональных изменений в опухоли на различных этапах химиотерапии у больных с саркомами мягких тканей. Таким образом, проблема оценки эффекта лечения сарком мягких тканей конечностей различными методами лучевой диагностики не решена. Помимо разногласий различных исследователей, касаемых чувствительности и специфичности тех или иных методов, отмечается немногочисленное количество статей, где проводится комплексный анализ сравнения различных методов лучевой диагностики и ядерной медицины, в то время как большинство статей посвящено одному методу и его роли в оценке эффекта предоперационной ХТ.В связи с чем, невозможно четко определиться какой из применяемых в мире методов или совокупность методов лучевой диагностики наилучшим образом прогнозирует степень лечебного патоморфоза опухоли при саркомах мягких тканей. На основании литературных данных наиболее информативными методами в оценке эффекта предоперационной ХТ у больных с СМТ является ПЭТ-РКТ и стандартная МРТ, дополненная методикой МРТ-ДК. Однако отсутствие достаточного количества сравнительных работ, определяющих преимущества и недостатки данных методов и методик не позволяет сделать однозначный вывод. Таким образом, информативности целью методов проведенной лучевой работы диагностики в было оценке повышение эффекта предоперационной химиотерапии и разработки алгоритма обследования у больных с СМТ конечностей. Для решения поставленной цели были определены следующие задачи: 1. Разработать методику магнитно-резонансной томографии с динамическим контрастированием для оценки эффекта предоперационной химиотерапии у больных с саркомами мягких тканей конечностей. 125 2. Разработать признаки различных методов лучевой диагностики для оценки эффекта предоперационной химиотерапии у больных с саркомами мягких тканей конечностей. 3. Определить показатели информативности лучевых методов диагностики в оценке эффекта предоперационной химиотерапии у больных с саркомами мягких тканей конечностей на различных этапах обследования. 4. Провести сравнительный анализ информативности лучевых методов диагностики в оценке эффекта предоперационной химиотерапии у больных с саркомами мягких тканей конечностей. 5. Разработать алгоритм применения методов лучевой диагностики для оценки эффекта предоперационной химиотерапии у больных с саркомами мягких тканей конечностей. Для решения поставленных задач получены и проанализированы данные 76 больных с саркомами мягких тканей конечностей, основную долю среди которых фиброзная составляли липосаркомы (23%), плеоморфная гистиоцитома/недифференцированная злокачественная плеоморфная саркома и синовиальная саркома – по 22%. Количество больных с I-IIСЛП преобладало над больными с III-IV СЛП и составило 59 (78%) и 17 (22%) случаев, соответственно. В работе анализировались качественные и количественные признаки, полученные на основании стандартной МРТ, методик МРТ-ДК и ДВ-МРТ, УЗДГ и трехфазной сцинтиграфии. Отдельно анализировалось изменение объема и максимальных размеров опухоли по данным стандартной МРТ. Для разработки и проверки «решающего правила», основанного на сумме ВКИ качественных признаков стандартной МРТ, использованы данные 74 больных, которым исследование проведено на различных этапах предоперационной химиотерапии. Весовые коэффициенты информативности вычислялись на «обучающей выборке», в которую были включены данные конечного этапа обследования 34 больных. 126 Затем с помощью «решающего правила» определена информативность качественных признаков МРТ на двух «экзаменационных выборках». В процессе химиотерапии чувствительность качественных признаков стандартной МРТ составила 73%, а специфичность – 88%. По окончании химиотерапии показатель чувствительности снизился до 50%, а специфичности до 78%. При этом значение показателя специфичности на всех этапах обследования превышало значение показателя чувствительности. На обоих этапах обследования показатели информативности, основанные на изменении количественных параметров стандартной МРТ по данным изменения только максимального размера опухоли/максимальных размеров опухолевых узлов подобно системе критериев RECIST были сопоставимы с показателями информативности всего «решающего правила» с оценкой изменений максимального размера, максимального поперечного размера опухоли и ее объема. Показатель чувствительности при оценке максимального размера опухоли на промежуточном этапе составил 69%, специфичности – 100%. После химиотерапии показатель чувствительности снизился до 31%, специфичности – сохранился на прежнем уровне (100%). На конечном этапе, после проведения всех курсов предоперационной химиотерапии, чувствительность «решающего правила» методики магнитнорезонансной качественных томографии и с динамическим полуколичественных контратированием признаков составила с оценкой 100%, а специфичность была равна84%. На конечном этапе наивысшие показатели чувствительности (100%) МРТДК при оценке количественных признаков получены при значении степени крутизны кривой накопления и выведения КВ всей опухолью и ее наиболее констрастируемом участком равным ≤ 3 %/cи ≤24 %/c, соответственно, и их снижении в процессе лечения. При этом специфичность данных признаков составила 52%, 44%, 75% и 47%, соответственно.100% чувствительностью также обладали признаки снижения интенсивности сигнала в опухоли и ее наиболее констрастируемом, их специфичность составила 59% и 47%, соответственно. 127 Показатели чувствительности остальных количественных параметров методики МРТ-ДК, таких как время начала контрастирования опухоли в сравнении с ближайшей магистральной артерией и его динамика, средняя интенсивность сигнала в опухоли и ее наиболее констрастируемом участке после введения КВ, колебались в пределах 67%-80%, а специфичности – 44%-65%. На конечном этапе, после проведения всех курсов предоперационной химиотерапии, чувствительность трехфазной сцинтиграфии составила 100%, специфичность – 87%. Сравнительная характеристика информативности всех представленных выше методов количественных и методик параметров лучевой изменения диагностики: стандартной максимального размера МРТ, опухоли, стандартной МРТ, дополненной методикой МРТ-ДК, а также трехфазной сцинтиграфии, выявило следующие закономерности. Стандартная МРТ с оценкой как качественных, так и количественных признаков (изменений максимального размера опухоли) на всех этапах обследования имеет показатели специфичности, выше чувствительности, а, следовательно, в лучшей степени предсказывает I-II степень лечебного патоморфоза опухоли. Обратная закономерность выявлена для методики МРТ-ДК и трехфазной сцинтиграфии, которые имеют более высокие показатели чувствительности, и лучше предсказывают III-IV степень лечебного патоморфоза опухоли. Учитывая данные закономерности, нами проведен сравнительный анализ информативности данных методов. Проведенный анализ на группе пациентов, которым были выполнены стандартная МРТ, стандартная МРТ, дополненная методикой МРТ-ДК и трехфазная сцинтиграфия, выявил, что показатели специфичности функциональных методов не уступают таковым оценке качественных и количественных параметров стандартной МРТ. Выявленные закономерности позволили обосновать алгоритмы обследования больных для предсказания лечебного патоморфоза сарком мягких тканей конечностей. Для наиболее корректной оценки эффекта предоперационной ХТ в процессе лечения возможно использование двух альтернативных алгоритмов: либо применение ТФСГ с 128 оценкой количественных параметров накопления РФП в динамике, либо стандартной МРТ, дополненной методикой МРТ-ДК с оценкой как качественных, так и полуколичественных признаков. Учитывая то, что при различных комбинациях совместной оценки качественных признаков МРТ, изменений максимального размера опухоли и параметров МРТ-ДК получены одинаковые показатели информативности. качественных признаков Поэтому возможно МРТ, связанных с отказаться субъективизмом от анализа оценки и выполнением дополнительных протоколов, что удлиняет время обследования пациента. Таким образом, на наш взгляд наиболее обоснованным является применение количественного анализа изменения максимального размера опухоли совместно с оценкой качественных и полуколичественных признаков МРТ-ДК. При отсутствии возможности проведения ТФСГ и стандартной МРТ, дополненной методикой МРТ-ДК, возможно использование только стандартной МРТ, с оценкой, как качественных признаков, так и изменений максимального размера опухоли (чувствительность и специфичность при этом составляют 67% и 94%, соответственно). Однако учитывая то, что уменьшение размеров опухоли при ответе на лечение происходит после первых 2-3 курсов ХТ, оценка максимального размера опухоли обладает наибольшей информативностью на этапе в процессе ХТ. Таким образом, при отсутствии исследования до начала лечения, и при сравнении двух исследований в процессе и по окончании ХТ рекомендуется ориентироваться только на качественные признаки стандартной МРТ. Полученные результаты при обследовании больных с помощью методики ДВ-МРТ показали следующее. Данная методика отражает гетерогенную структуру опухоли, как до начала терапии, так и во время, и после проведенного предоперационного лечения. Однако ранжир данных показателей ИКД не позволяет выявить какой-либо закономерности его изменения в процессе ХТ. Данная методика не может быть самостоятельно использована в оценке эффекта неоадъювантной терапии и должна дополняться либо стандартной МРТ, либо методикой МРТ-ДК. 129 Оценка качественных признаков внутриопухолевого кровотока по данным УЗИ, дополненная количественными параметрами цветового допплеровского картирования, является трудоемким субьективным процессом, требует сравнения с контрлатеральной неизмененной артерией. Нам не удалось провести статистический анализ групп больных, обследованных с помощью УЗДГ, что было обусловлено малым количеством пациентов и тем, что численность группы с I-IIСЛП значительно превалировала над численностью группы больных с IIIIVСЛП. Однако анализ данных, полученных у группы пациентов с I-II СЛП, показал сходные результаты с литературными данными [108]. Данную методику возможно применять при отсутствии или противопоказаниях к применению МРТ или трехфазной сцинтиграфии. 130 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ВИ – взвешенное изображение ВКИ – весовой коэффициент информативности ВОСА – внескелетная остеосаркома ГП – гемангиоперицитома ЗООПН – злокачественная опухоль из оболочек периферических нервов ИОР – истиноотрицательные результаты ИПР – истиноположительные результаты КВ – контрастное вещество ЛМСА – лейомиосаркома ЛОР – ложноотрицательные результаты ЛПР – ложноположительные результаты ЛСА - липосаркома МРТ – магнитно-резонансная томография МРТ-ДК – магнитно-резонансная томография с динамическим контрастированием МФСА – миксофибросаркома ОССЮ/PNET – опухоль семейства саркомы Юинга/PNET (primitiveneuroectodermaltumor – примитивная нейроэктодермальная опухоль) ПЗФГ/НПСА – плеоморфная злокачественная фиброзная гистиоцитома/недифференцированная плеоморфная саркома ПХТ – полиохимиотерапия ПЭТ – позиторнно-эмиссионная томография ПЭТ/КТ – позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с рентгеновской компьютерной томографией РКТ – рентгеновская компьютерноая томография РИД – радиоизотопная диагностика РФП – радиофармпрепарат СвСА – светлоклеточная саркома СЛПО – степень лечебногопатоморфоза опухоли СМТ – саркома мягких тканей ССА – синовиальная саркома ТФСГ – трехфазная сцинтиграфия УЗДГ – ультразвуковая допплерография УЗИ – ультразвуковое исследование ЭРМСА – эмбриональная рабдомиосаркома 18 F-ФДГ – 18-фтор-деоксиглюкоза 67 Ga-цитрат – галлий-67-цитрат 99m Тс – технеций-99 99m Тс-MDP - технеций-99-метилендифосфонат 99m Тс-MIBI - технеций-99-гекса-2-метоксиизобутилизонитрил 201 Tl-хлорид – таллий-201-хлорид 131 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Fletcher, C.D.M. WHO Classification of Tumors: Pathology and Genetics of Tumors of Soft Tissue and Bone / C.D.M. Fletcher. – Lyon: IARC Press, 2002. – 312p. 2. Давыдов, М.И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2009г. / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель // Вестник РОНЦ. – 2011. – Т. 22, № 3. – прил. 1. – С. 54-92. 3. Putnam, J.B. Metastases from Sarcoma American Cancer Society Atlas of Clinical Oncology: Soft Tissue Sarcomas / J.B. Putnam. – Hamiliton - Ontario: BC Decker Inc, 2002. – P.266-278. 4. Бохян, Б.Ю. Возможности лекарственного лечения локализованных сарком мягких тканей / Б.Ю. Бохян // Практ. онкология. – 2004. – Т.5, N4. – С. 264267. 5. Алиев, М.Д. Современные подходы к лечению сарком мягких тканей / М.Д. Алиев // Практическая онкология. – 2004. – Т.5, №4. – С. 250-255. 6. Pisters, P.W.T. Preoperative chemotherapy for stage IIIB extremity soft tissue sarcoma: long term results from single institution / P.W.T. Pisters, S.R. Patel, D.G.K. Varma et al. // J. Clin.Oncol. – 1997. – Vol. 15. – P. 3481-3487. 7. Gortzak, E. A randomized phase II study on neo-adjuvant chemotherapy for ‘high-risk’ adult soft-tissue sarcoma / E. Gortzak, A. Azzarelli, J. Buesa et al. // Europ. J. Cacer. – 2001. – Vol. 37. – P.1096-1103. 8. Olieman, A.F. Angiographic response of locally advanced soft-tissue sarcoma following hyperthermic isolated limb perfusion with tumor necrosis factor / A.F. Olieman, van R.J.Ginkel, H.J. Hoekstra et al. // Ann. Surg. Oncol. – 1997. – Vol.4, N 1. – Р.64-69. 9. Vanel, D. Musculoskeletal tumors: follow-up with MR imaging after treatment with surgery and radiation therapy / D. Vanel, M.J. Lacombe, D. Couanet et al. // Radiology. – 1987. – Vol. 164, N 1. – Р.243-245. 132 10.Lassau, N. Doppler US with perfusion software and contrast medium injection in the early evaluation of isolated limb perfusion of limb sarcomas: prospective study of 49 cases / N. Lassau, M. Lamurglia, D. Vanel et al. // Ann. Oncol. – 2005. – Vol. 16. – P.1054-1060. 11.Taki, J. Evaluating benign and malignant bone and soft-tissue lesions with technetium-99m-MIBI scintigraphy / J. Taki, H. Sumiya, H. Tsuchiya et al. // J. Nucl. Med. – 1997. – Vol. 38, N 4. – Р.501-506. 12.Van Rijswijk, C.S. Dynamic contrast-enhanced MR imaging in monitoring response to isolated limb perfusion in high-grade soft tissue sarcoma: initial results / Van C.S. Rijswijk, M.J. Geirnaerdt, P.C. Hogendoorn et al. // Eur. Radiol. – 2003. – Vol. 13. N 8. – Р.1849-1858. 13.Vernon, C.B. FDG PET imaging guided re-evaluation of histopathological response in a patient with high-grade sarcoma / C.B. Vernon, J.F. Eary, B.P. Rubin et al. // Skeletal. Radiol. – 2003. – Vol. 32, N 3. – Р.139-142. 14.Iagaru, A. F-18 FDG PET and PET/CT evaluation of response to chemotherapy in bone and soft tissue sarcomas // A. Iagaru, R. Masamed, S.P. Chawla // Clin. Nucl. Med. – 2008. – Vol. 33, N 1. – P.8-13. 15.Wang, C.K. Characterization of bone and soft-tissue tumors with in vivo 1H MR Spectroscopy: Initial Results / C.K. Wang, C.W. Li, T.J. Hsieh et al. // Radiology. – 2004. – Vol. 232. – P. 599-605. 16.Dudeck, O. Diffusion-weighted magnetic resonance imaging allows monitoring of anticancer treatment effects in patients with soft-tissue sarcomas / O. Dudeck, M. Zeile, D. Pink et al. // J. Magn. Reson. Imaging. – 2008. –Vol. 27, N5. – Р.1109-1113. 17.Singer, S. New diagnostic modalities in soft tissue sarcoma / S. Singer // Semin. Surg. Oncol. – 1999. – Vol. 17. – P. 11-22. 18.Mazanet, R. Sarcomas of soft tissues and bone / R. Mazanet, K. Antman // Cancer. – 1991. – Vol. 68. – P. 463-473. 19.Bowden, L. The principle and techniques of resection of soft parts of sarcoma / L. Bowden, R.J. Booher // Surgery. – 1958. – Vol. 44. – P. 963-977. 133 20.Firth, L.A. The relative roles of surgery and radiotherapy in the management of soft tissue sarcomas of adults / L.A. Firth // Clin. Radiol. – 1979. –Vol.30. – P. 155-159. 21.Borden, E.C. Soft tissue sarcomas of adults. State of the traditional science / E.C. Borden, L.H. Baker, R.S. Bell et al. // Clin. Cancer Res. – 1956. – Vol. 9. – P.194. 22.Frezza, G. Surgery and radiation therapy in the treatment of soft tissue sarcomas of extremities / G. Frezza, E. Barbieri, I. Ammendolia et al. // Ann. Oncol. – 1992. –Vol. 3. – P. 93-95. 23.Makhita E. Preoperative multidisciplinary treatment with hyperthermia for soft tissue sarcoma / E. Makhita, M. Kuroda, A. Kawai et al. // Acta Med. Ocoyama. – 1997. – Vol. 51, N 2. – Р. 93-99. 24.Robinson, M.H. Treatment of extremity soft tissue sarcomas with surgery and radiotherapy / M.H. Robinson, L. Barr, C. Fisher et al. // Radiother. Oncol. – 1990. – Vol.18. – P. 221-233. 25.Бохян Б.Ю. Предоперационная внутриартериальная инфузионная химиотерапия в лечении сарком мягких тканей: Автореф. дис. … канд. мед. наук. / Б.Ю. Бохян. – М., 1994. – 26c. 26.Kraybill, W.G. Phase II study of neoadjuvant chemotherapy and radiation therapy in the management of high-risk, high-grade, soft tissue sarcomas of the extremities and body wall: Radiation Therapy Oncology Group Trial 9514 / W.G. Kraybill, J. Harris, I.J. Spiro et al. // J. Clin. Oncol. – 2006. – Vol.24. – P.619625. 27.Pezzi, C.M. Preoperative chemotherapy for soft tissue sarcomas of the extremities / C.M. Pezzi, R.E. Pollock, H.L. Evans et al. // Ann. Surg. – 1990. – Vol. 211. – P. 476. 28.Феденко, А.А. Саркомы мягких тканей / А.А. Феденко, В.А. Горбунова // Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. – 2011. – N 4. – С. 3-11. 29.Eilber, F.C. Treatment-induced pathologic necrosis: a predictor of local recurrence and survival in patients receiving neoadjuvant therapy for high-grade 134 extremity soft tissue sarcomas / F.C. Eilber, G. Rosen, J. Eckardt et al. // J. Clin. Oncol. – 2001. – Vol. 19, N 13. – Р.3203–3209. 30.Picci, P. Chemotherapy-induced tumor necrosis as a prognostic factor in localized Ewing’s sarcoma of the extremities / P. Picci, T. Bohling, G. Bacci et al. // J. Clin. Oncol. – 1997. – Vol. 15. – P.1553-1559. 31.Lucas D.R. Histologic alterations from neoadjuvant chemotherapy in high-grade extremity soft tissue sarcoma: clinicopathological correlation / D.R. Lucas, M.P. Kshirsagar, J.S. Biermann et al. // Oncologist. – 2008. – Vol. 13, N 4. – Р.451458. 32.Rosen, G. Preoperative chemotherapy for osteogenic sarcoma: selection of postoperative adjuvant chemotherapy based on the response of primary tumor to preoperative chemotherapy / G. Rosen, B. Caparros, A.G. Huvos et al. // Cancer. – 1982. – Vol. 49. – P.1221-1230. 33.Hegyi, M. Good prognosis of localized osteosarcoma in young patients treated with limb-salvage surgery and chemotherapy / M. Hegyi, A.F. Semsei, Z. Jakab et al. // Pediatr. Blood. Cancer. – 2011. – Vol. 57, N3. – Р. 415-422. 34.Casper, E.S. Preoperative and postoperative adjuvant combination chemotherapy for adults with high grade soft tissue sarcoma / E.S. Casper, J.J. Gaynor, L.B. Harrison et al. // Cancer. – 1994. –Vol. 73. – P.1644-1651. 35.Menendez, L.R. Tumor necrosis has no prognostic value in neoadjuvant chemotherapy for soft tissue sarcoma / L.R. Menendez, E.R. Ahlmann, K. Savage et al. // Clin. Orthop. Relat. Res. – 2007. – Vol. 455. – P.219-224. 36.Roberge, D. Radiological and pathological response following pre-operative radiotherapy for soft-tissue sarcoma / D. Roberge, T. Skamene, A. Nahal et al. // Radiother. Oncol. – 2010. – Vol.97, N3. – Р.404-407. 37.Schmidt, R.A. Measurement and prediction of the short-term response of soft tissue sarcomas to chemotherapy / R.A. Schmidt, E.U.C. Ill, C. Collins et al. // Cancer. – 1993. – Vol. 72, N 9. – Р. 2593-2601. 38.WHO Handbook for reporting results of cancer treatment // WHO Publication, Geneva. – 1979. – N 48. – P. 1-45. 135 39.Park, J.O. Measuring response in solid tumors: comparision of RECIST and WHO response criteria / J.O.Park, S.I. Lee, S.Y. Song et al. // Jpn. J. Clin. Oncol. – 2003. – Vol. 33. – P. 533-537. 40.Therasse, P. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors (RECIST guidelines) / P. Therasse, S.G. Arbuck, E.A. Eisenhauer et al. // J. Natl. Cancer Inst. – 2000. – Vol.92. – P.205-216. 41.Eisenhauer, E.A. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1) / E.A. Eisenhauer, P. Therasse, J. Bogaerts et al. // Eur. J. Cancer. – 2009. – Vol.45. – P.228-247. 42.Tuma, R.S. Sometimes size doesn’t matter: reevaluating RECIST and tumor response end points / R.S. Tuma // J. Natl. Cancer Inst. – 2006. –Vol. 98. – P. 1272-1274. 43.Gehan, E.A. Will there be resistance to the RECIST (tumor Response Criteria in Solid Tumors) / E.A. Gehan, M.C. Tefft // J. Natl. Cancer Inst. – 2000. – Vol. 92. – P.179-181. 44.Wahl, R.L. From RECIST to PERCIST: evolving considerations for PET response criteria in solid tumors / R.L. Wahl, H. Jacene, Y. Kasamon, M.A. Lodge // J. Nucl. Med. – 2009. –Vol. 50, Suppl 1 – P.122S-150S. 45.Choi, H. CT evaluation of the response of gastrointestinal stromal tumors after imatinibmesylate treatment: a quantitative analysis correlated with FDG PET findings / H. Choi, C. Charnsangavej, de S. Castro Faria et al. // AJR. – 2004. – Vol. 183. – P.1619-1628. 46.Carl Jaffe C. Response assistment in clinical trials: Implications for sarcoma clinical trial design / C. Carl Jaffe // Oncologist. – 2008. – Vol.13, suppl. 2, P.1418. 47.Choi H. Response evaluation of gastrointestinal stromal tumors / H. Choi // Oncologist. – 2008. – Vol. 13, suppl.2. – P.4-7. 48.Stacchiotti, S. High-grade soft-tissue sarcomas: tumor response assessment – pilot study to assess the correlation between radiologic and pathologic response 136 by using RECIST and Choi criteria / S. Stacchiotti, P. Collini, A. Messina et al. // Radiology. – 2009. – Vol. 251. – P.447-456. 49.Барышева Е.В. Лучевая оценка анатомических и функциональных параметров опухолевых поражений костей и мягких тканей: дис. … канд. мед. наук. / Е.В. Барышева – Томск, 2000. – 216с. 50.Кац Д.С., Мас К.Р., Гроскин С.А. Секреты рентгенологии / Д.С. Кац, К.Р. Мас, С.А. Гроскин; под ред. И.И.Семёнова. – М.: БИНОМ – СПб.: ДИАЛЕКТ, 2003. – С.366-368. 51.Клиническая рентгено-радиология / под ред. Г.А. Зедгенидзе. – т.4. Радионуклидная диагностика. – М.: Медицина, 1985. – 365с. 52.Gartner, L. The role of the plain radiograph in the characterization of soft tissue tumors / L. Gartner, C.J. Pearce, A. Saifuddin // Skeletal. Radiol. – 2009. – Vol. 38. – P. 549-558. 53.Shapeero, L.G. An algorithm for soft tissue tumors: current perspectives / L.G. Shapeero // Sem. Musculoskeletal. Radiol. – 1999. – Vol.3, N2. – P.207-210. 54.Carrasco, C.H. Osteosarcoma: angiographic assessment of response to preoperative chemotherapy / C.H. Carrasco, C. Charnsangavej A.K., Raymond at al. // Radiology. – 1989. – Vol. 170. – P.839-842. 55.Chuang, V.P. Radiographic and angiographic changes in osteosarcoma after intraarterial chemotherapy / V.P. Chuang, R. Benjamin, N. Jaffe et al. // AJR. – 1982. – Vol.1. – P.1039-1065. 56.Cullen, J.V.V. The value of serial arteriography in osteosarcoma delivery of chemotherapy duration, and prediction of necrosis / J.V.V. Cullen, B.A. Jamroz, S.L. Stevens at al. // J. Vasc. Inter. Radiol. – 2005. – Vol.16, N8. Р.1107-1119. 57.Van der Woude, H.J. Preoperative evaluation and monitoring chemotherapy in patients with high-grade osteogenic and Ewing’s sarcoma: review of current imaging modalities / H.J.Van der Woude, J.L. Bloem, P.C.W. Hogendoorn // Skeletal. Radiol. – 1998. – Vol.27. – P.57-71. 58.Schepper, A.M. De Imaging of soft tissue tumors, third edition / A.M. Schepper, 2005. – P. 46-60. 137 59.Panicek, D.M. CT and MR imaging in the local staging of primary malignant musculoskeletal neoplasms: report of the Radiology Diagnostic Oncology Group / D.M. Panicek, C. Gatsonis, D.I. Rosenthal et al. // Radiology. – 1997. – Vol.20, N2. – P.237-246. 60.Schaefer-Prokop, C. Опорно-двигательная система. Спиральная и многослойная компьютерная томография / C. Schaefer-Prokop, U.V. Smekal, A.J. Van der Molen. – М. Прокоп, М. Галански; пер. с англ. – М.: МЕДпрессинформ., 2007. – 623с. 61.Benjamin, R.S. We should desist using RECIST, at least in GIST / R.S. Benjamin, H. Choi, H.A. Macapinlac et al. // J. Clin. Oncol. – 2007. –Vol. 25. – N 13. – Р.1760-1764. 62.Schuetze, S.M. Selection of response criteria for clinical trials of sarcoma treatment / S.M. Schuetze, L.H. Baker, R.S. Benjamin, R. Canetta Oncologist. – 2008. – Vol. 13, suppl 2. – P.32-40. 63.Grosso, F. Patterns of tumor response to trabectedin (ET743) in myxoid liposarcomas / F. Grosso, G.D. Demetri, J.Y. Blay et al. // J. Clin. Oncol. –2006. – Vol. 24, N 18S. – abstr. 9511. 64.Yamamoto, T. Contrast-enhanced three-dimensional helical CT for soft tissue tumors in the extremities / T. Yamamoto, M. Kurosaka, T. Soejima et al. // Skeletal. Radiol. – 2001. – Vol. 30. – P.384-387. 65.Siegel, M.J. Magnetic resonance imaging of musculoskeletal soft tissue masses / M.J. Siegel // Radiol.Clin. North. Am. – 2001. – Vol.39, N4. –P.701-720. 66.Sanchez R.B. Musculoskeletal neoplasms after intraarterial chemotherapy: correlation of MR images with pathologic specimens / R.B. Sanchez, S.F. Quinn, A. Walling et al. // Radiology. – 1990. – Vol. 174. – P. 237-240. 67.Erlemann, R. Response of osteosarcoma and Ewing sarcoma to preoperative chemotherapy: assessment with dynamic and static MR imaging and skeletal scintigraphy / R. Erlemann, J. Sciuk, A. Bosse et al. // Radiology. – 1990. – Vol. 175. – P.791-796. 138 68.Glazer, H.S. Radiation fibrosis: differentiation from recurrent tumor by MR imaging / H.S. Glazer, K.T. J. Lee, R.G. Levitt et al. // Radiology. – 1985. – Vol. 156. – P. 721-726. 69.Fletcher, B.D. Dynamic MR imaging of musculoskeletal neoplasm / B.D. Fletcher, W.E. Reddick, J.S. Taylor // Radiology. – 1997. – Vol. 200. – P.869872. 70.Biondetti, P.R. Soft-tissue sarcomas: use of textural patterns in skeletal muscle as a diagnostic feature in postoperative MR imaging / P.R. Biondetti, R.L. Ehman // Radiology. – 1992. – Vol. 183, N 3. – Р.845-848. 71.Wang, X. Therapeutic Response in Musculoskeletal Soft Tissue Sarcomas: Evaluation by Magnetic Resonance Imaging / X. Wang, M. Jacobs, L. Fayad // NMR Biomed. – 2011. – Vol. 24, N 6. – P.750-763. 72.Einarsdottir, H. Pre-operative radiotherapy in soft tissue tumors. Assessment of response by static post-contrast MRI compared with histopathology / H. Einarsdottir, J. Wejde, H. Bauer //Acta Radiol. – 2001. –Vol. 42, N1. –Р.1-4. 73.Shapeero, L.G. Dynamic contrast-enhanced MRI for soft tissue sarcomas / L.G. Shapeero, D. Vanel, K.L Verstraete // Semin. Musculoskeletal. Radiol. – 1999. – Vol. 3, N 2. – P.101-113. 74.Hayes, C. Assessing changes in tumor vascular function using dynamic contrastenhanced magnetic resonance imaging / C. Hayes, A.R. Padhani, M.O. Leach et al. // NMR Biomed. – 2002. – Vol.15. – P.154-163. 75.Verstraete, K.L. Benign and malignant musculoskeletal lesions: dynamic contrast-enhanced MRI – parametric “firstpass” images depict tissue vascularization and perfusion / K.L. Verstraete, Y. De Deene, H. Roels, et al. // Radiology. – 1994. – Vol. 192. – P.835-843. 76.Verstraete, K.L. Dynamic contrast-enhanced MR imaging of musculoskeletal tumors: basic principles and clinical applications / K.L. Verstraete, H.J. van der Woude, P.C.W. Hogendoorn et al. // J. Magn. Reson. Imaging. – 1996. – Vol. 6. – P. 311-321. 139 77.Brasch, R.C. New directions in the development of MR imaging contrast-media / R.C. Brasch // Radiology. – 1992. – Vol. 183. – P.1-11. 78.Debaere, T. Osteosarcoma after chemotherapy – evaluation with contrast material enhanced subtraction MR imaging / T. Debaere, D. Vanel, L.G. Shapeero et al. // Radiology. – 1992. – Vol. 185. – P.587-592. 79.Debaere, T. Imaging assessment of the response of bone tumors to preoperative chemotherapy / T. Debaere, D. Vanel, L.G. Shapeero et al. // Clin. Orthop. Relat. Res. – 1997. – Vol. 337. – P. 216-225. 80.Van der Woude, H.J. Osteosarcoma and Ewing’s sarcoma after neoadjuvant chemotherapy: value of dynamic MRI in detecting viable tumor before surgery / H.J. Van der Woude, J.L. Bloem, K.L. Verstreate et al. // AJR. – 1995. – Vol. 165. – P.593-598. 81.Erlemann, R. Musculoskeletal neoplasms: static and dynamic Gd-DTPAenhanced MR imaging / R. Erlemann, M.F. Reiser, P.E. Peters et al. // Radiology. – 1989. – Vol. 171. – P. 767-773. 82.Fletcher, BD. Pediatric musculoskeletal tumors: use of dynamic contrastenhanced MR imaging to monitor response to chemotherapy / B.D. Fletcher, S.L. Hanna, D.L. Fairclough, S.A. Gronemeyer // Radiology. – 1992. – Vol. 184. – P. 243-248. 83.Van der Woude, H.J. Fast dynamic contrast-enhanced MR imaging in characterization and follow-up of patients with musculoskeletal tumors / H.J. Van der Woude, K.L. Verstraete, P.C.W. Hogendoorn, A.H.M. Taminau // Radiology. – 1995. – Vol. 197. – P. 463. 84.Van der Woude, H.J. Magnetic resonance imaging of the musculoskeletal system, part 9. Primary tumors / H.J. Van der Woude, J.L. Bloem, T.L. Jr. Pope // Clin. Orthop. – 1998. – Vol. 347. – P. 272-286. 85.Van der Woude, H.J. Contrast enhanced magnetic resonance imaging of bone marrow / H.J. Van der Woude, M. Egmont-Petersen // Semin Musculoskelet Radiol. – 2001. – Vol. 5. – P. 21-33. 140 86.Verstraete, K.L. Static, dynamic and first-pass MRI of musculoskeletal lesions using gadodiamide injection / K.L. Verstraete, B. Vanzieleghem, Y. De Deene et al. // Acta Radiol. – 1995. – Vol. 36, N 1. – P. 27-36. 87.Shapeero, L.G. MR imaging in the folow-up evaluation of aggressive soft tissue tumors / L.G. Shapeero, D. Vanel // Sem. Musculoskeletal. Radiol. –1999. – Vol. 3, N 2. – P. 197-205. 88.Van der Woude, H.J. Musculoskeletal tumors: does fast contrast-enhanced subtraction MR imaging contribute to the characterization? / H.J. Van der Woude, K.L. Verstraete, P.C.W. Hogendoorn et al. // Radiology. – 1998. – Vol. 208. – P. 821-828. 89.Van Rijswijk, C.S. Soft-tissue tumors: value of static and dynamic gadopentetatedimeglumine-enhanced MRI in prediction of malignancy / C.S. Van Rijswijk, M.J. Geirnaerdt, P.C. Hogendoorn et al. // Radiology. – 2004. – Vol. 233. – P. 493-502. 90.Hanna, S.L. Assessment of osteosarcoma response to preoperative chemotherapy using dynamic flash gadolinium-DTPA-enhanced magnetic-resonance mapping / S.L Hanna, D.M. Parham, D.L. Fairclough et al. // Invest. Radiol. – 1992. – Vol. 27. – P. 367-373. 91.Bonnerot, V. Factor-analysis of dynamic magnetic-resonanceimaging in predicting the response of osteosarcoma to chemotherapy / V. Bonnerot, A. Charpentier, F. Frouin et al. // Invest. Radiol. – 1992. – Vol. 27. – P. 847-855. 92.Erlemann, R. Dynamic gadolinium-enhanced MR imaging to monitor tumor response to chemotherapy / R. Erlemann // Radiology. – 1993. – Vol. 186. – P. 904. 93.Erlemann, R. Dynamic MR tomography in diagnosis of inflammatory and tumorous spaceoccupying growths of the musculoskeletal system / R. Erlemann, J. Sciuk, P. Wuisman et al. // Rofo Fortschr. Geb. Rontgenstr. Neuen Bildgeb. Verfahr. – 1992. – Vol. 156. – P. 353-359. 141 94.Verstraete, K.L. Dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging. Imaging of soft tissue tumors / K.L. Verstraete, J.L. Bloem; ed. De A.M. Schepper. – 3-rd. – Berlin etc.: Springer, 2006. – P. 73-92. 95.Baert, A.L. Dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging in oncology / A.L. Baert, K. Sartor. – Berlin etc.: Springer, 2005. – N. 6. – P. 81-92. 96.Stejskal, E.O.T. Diffusion mesaurements: spin echoes in the presence of timedependent field gradient / E.O.T. Stejskal, J.E. Spin // J. Chemical. Physics. – 1965. – Vol. 42. – P. 5. 97.Szafer, A. Theoretical model for water diffusion in tissues / A. Szafer, J. Zhong, J.C. Gore // Magn. Reson. Med. – 1995. – Vol. 33, N5. – P. 697-712. 98.Baur, A. Diffusion-weighted imaging of tumor recurrences and posttherapeutical soft-tissue changes in humans / A. Baur, A. Huber, S. Arbogast et al. // Eur Radiol. – 2001. – Vol. 11, N 5. – P. 828-833. 99.Chenevert, T.L. Diffusion MRI: a new strategy for assessment of cancer therapeutic efficacy / T.L. Chenevert, C.R. Meyer, B.A. Moffat et al. // Mol. Imaging. – 2002. – Vol. 1, N4. – P. 336-343. 100. De Keyzer, F. Dynamic contrast enhanced and diffusion-weighted MRI for early detection of tumoral changes in single-dose and fractionated radiotherapy: evaluation in a rat rhabdomyosarcoma model / F. De Keyzer, V. Vandecaveye, H. Thoney et al. // Eur. Radiol. – 2009. – Vol. 19, N 11. – P. 2663-2671. 101. Ross, B.D. Evaluation of cancer therapy using diffusion magnetic resonance imaging / B.D. Ross, B.A. Moffat, T.S. Lawrence et al. // Mol. Cancer Ther. –2003. – Vol. 2, N 6. – P. 581-587. 102. Schnapauff, D. Diffusion-weighted echo-planar magnetic resonance imaging for assessment of tumor cellularity in patients with soft-tissue sarcomas / D. Schnapauff, M. Zeile, M.B. Niederhagen et al. // J. Magn. Reson. Imaging. – 2009. –Vol. 29, N6. – P. 1355-1359. 103. Uhl, M. Evaluation of tumor necrosis during chemotherapy with diffusion- weighted MR-imaging: preliminary results in osteosarcomas / M. Uhl, U. 142 Saueressig, G. Koehler et al. // Pediatr. Radiol. – 2006. – Vol. 36, N 12. – P. 1306-1311. 104. Le Bihan, D. Diffusion MR imaging: clinical applications / D. Le Bihan, R. Turner, P. Douek, N. Patronas // AJR. – 1992. – Vol. 159, N 3. – P. 591-599. 105. Einarsdottir, H. Diffusion-weighted MRI of soft tissue tumors / H. Einarsdottir, M. Karlsson, J. Wejde, H.C. Bauer // Eur Radiol. – 2004. – Vol. 14, N 6. – P. 336-343. 106. Vossen, J.A. Role of functional magnetic resonance imaging in assessing metastatic leiomyosarcoma response to chemoembolization / J.A. Vossen, I.R. Kamel, M. Buijs et al. // J. Comput. Assist. Tomogr. – 2008. – Vol. 32, N 3. –P. 347-352. 107. Oka, K. The value of diffusion-weighted imaging for monitoring the chemotherapeutic response of osteosarcoma: a comparison between average apparent diffusion coefficient and minimum apparent diffusion coefficient / J.A. Vossen, I.R. Kamel, M. Buijs et al. // Skeletal. Radiol. – 2010. – Vol. 39, N 2. – P. 141-146. 108. Van der Woude, H.J. Changes in tumour perfusion induced by chemotherapy in bone sarcomas: color Doppler flow imaging compared with contrast enhanced MR imaging and three-phase bone scintigraphy / H.J. Van der Woude, J.L. Bloem, J. Schipper et al. // Radiology. – 1994. – Vol. 191. – P. 421431. 109. Bramer, J.A. Color Doppler ultrasound as a prognostic factor in osteosarcoma / J.A. Bramer, F.M. Gubler, M. Maas et al. // Sarcoma. – 2002. – Vol. 6. – P. 51. 110. Bramer, J.A. Colour Doppler ultrasound predicts chemotherapy response, but not survival in paediatric osteosarcoma / J.A. Bramer, F.M. Gubler, M. Maas et al. // Pediatr. Radiol. – 2004. – Vol. 34, N 8. – P. 614-619. 111. Adler, R.S. Evaluation of soft-tissue masses using segmented color Doppler velocity images: preliminary observations / R.S. Adler, D.S Bell., J.C. Bamber et al. // AJR. – 1999. – Vol. 172. – P. 781-788. 143 112. Van der Woude, H.J. Treatment of high-grade bone sarcomas with neoadjuvant chemotherapy: the utility of sequential color Doppler sonography in predicting final histologic response / H.J. Van der Woude, J.I. Bloem, J.A. Van Oostayen et al. // AJR. – 1995. – Vol. 165. – P. 125-133. 113. Van der Woude H.J., Vanderschueren G. Ultrasound in musculoskeletal tumors with emphasis on its role in tumor follow-up / H.J. Van der Woude, G. Vanderschueren // Radiol. Clin. North. Am. – 1999. – Vol. 37. – P. 753-766. 114. Ширяев, С.В. Ядерная медицина в онкологии // Энциклопедия клинической онкологии: Основные средства и методы диагностики и лечения злокачественных новообразований / С.В. Ширяев; гл. ред. М.И. Давыдов. – М.: ООО «РЛС-2004», 2004. – С. 117-125. 115. Hicks, R.J. Functional imaging techniques for evaluation ofsarcomas / R.J. Hicks // Cancer Imaging. – 2005. – Vol. 5. – P. 58-65. 116. Lepanto, P.B. Gallium-67 scans in children with solid tumours / P.B. Lepanto, J. Rosenstock, P. Littman et al. // AJR. – 1976. – Vol. 126. – P. 176186. 117. Britton, J. Tallium activation of the (Na +-K+) activated ATP-ase of rabbit kidney / J. Britton, M. Blank // Biochem. Biophys. Acta. – 1968. – Vol. 159. – P. 160-166. 118. Lin, J. Quantitative evaluation of thallium-201 uptake in predicting chemotherapeutic response of osteosarcoma / J. Lin, W.T. Leung, S.K. Ho et al. // Eur. J. Nucl. Med. – 1995. – Vol. 22. – P. 553-555. 119. Ohtomo, K. Thallium-201 scintigraphy to assess effect of chemotherapy in osteosarcoma / K. Ohtomo, S. Terui, R. Yokoyama et al. // J. Nucl. Med. – 1996. – Vol.37. – P. 1444-1448. 120. Maini, C.L. Thallium-201 scintigraphy and chemotherapeutic response in rhabdomyosarcoma / C.L. Maini, A. Tofani, R. Sciuto et al. // Clin. Nucl. Med. – 1994. – Vol. 19. – P. 607-610. 121. Nadel, H.R. Thallium-201 for oncological imaging in children / H.R. Nadel // Semin. Nucl. Med – 1993. – Vol. 23, N 3. – P.243-254. 144 122. Menendez, L.R. Thallium-201 scanning for the evaluation of osteosarcoma and soft-tissue sarcoma. A study of the evaluation and predictability of the histological response to chemotherapy / L.R. Menendez, B.M. Fideler, J. Mirra // J. Bone. Joint. Surg. Am. – 1993. – Vol. 75, N 12. – P. 1880-1881. 123. Choong, P.F. Thallium-201 scintigraphy- a predictor of tumour necrosis in soft tissue sarcoma following preoperative radiotherapy / P.F. Choong, I. Nizam, S.Y. Ngan et al. // Eur. J. Surg. Oncol. – 2003. – Vol. 29. – P.908-915. 124. Kostakoglu, L. Correlation of the findings of thallium-201 chloride scans with those of other imaging modalities and histology following therapy in patients with bone and soft tissue sarcomas / L. Kostakoglu, D.M. Panicek, C.R. Divgi et al. // Eur. J. Nucl. Med. – 1996. – Vol. 23, N11. – P. 1558. 125. Ramanna, L. Thallium-201 scinigraphy in bone sarcoma: comparison with gallium-67 and technetium-MDP in the evaluation of chemotherapeutic response / L. Ramanna, A. Waxman, G. Binney et al. // J. Nucl. Med. – 1990. – Vol. 31. P. 567-572. 126. Southee, A.E. Gallium imaging in metastatic and recurrent soft-tissue sarcoma / A.E. Southee, W.D. Kaplan, M.S. Jochelson et al. // J. Nucl. Med. – 1992. – Vol. 33, N 9. – P.1594-1599. 127. Tsan, M.F. Mechanism of gallium-67 accumulation in tumors / M.F. Tsan, U. Scheffel // J. Nucl. Med. – 1986. – Vol. 27. – P. 1215-1219. 128. Kinuya, S. Hypoxia as a factor for 67Ga accumulation in tumour cells / S. Kinuya, X.F. Li, K. Yokoyama et al. // Nucl. Med. Commun. – 2004. – Vol.25, N1. – P.49-53. 129. Anghileri, L.J. On the mechanism of accumulation of 67-gallium by tumors / L.J. Anghileri, M. Heidbreder // Oncology. – 1977. – Vol.34. – P. 74-77. 130. Misaki, T. Fever of unknown origin: re-evaluation of 67Ga scintigraphy in detecting causes of fever / T. Misaki, A. Matsui, F. Tanaka et al. // Nippon. Igaku. Hoshasen. Gakkai. Zasshi. – 1990. – Vol.50, N6. – P.655-660. 145 131. Basu, S. Functional imaging of inflammatory diseases using nuclear medicine techniques / S. Basu, H. Zhuang, D.A. Torigian et al. // Semin. Nucl. Med. – 2009. – Vol. 39, N2. – P.124-145. 132. Estes, D.N. Primary Ewing sarcoma: follow-up with Ga-67 scintigraphy / D.N. Estes, H.L. Magill, E.I. Thompson et al. // Radiology. – 1990. – Vol. 177, N 2. – P.449-53. 133. Bernard, B.F. 99mTc-MIBI, 99mTc-tetrofosmin and 99mTc-Q12 in vitro and in vivo / B.F.Bernard, E.P. Krenning, W.A. Breeman et al. // Nucl. Med. Biol. – 1998. – Vol. 25, N 3. – P. 233-240. 134. Nagaraj, N. Clinical usefulness of serial Tc99m sestamibiscintigraphy in evaluating tumor response to preop chemotherapy in patients with bone and soft tissue sarcomas / N. Nagaraj, G. Ashok, A. Waxman et al. // J. Nucl. Med. – 1995. – Vol. 36, N 5. – Р. 129P abstr. 135. Moustafa, H. 99m Tc-MIBI in the assessment of response to chemotherapy and detection of recurrences in bone soft tissue tumours of the extremities / H. Moustafa, R. Riad, W. Omar et al. // QJ. Nucl. Med. – 2003. – Vol. 47. – P. 5157. 136. Soderhmd, V. Comparison of technetium-99m-tetrofosmin uptake by musculoskeletal sarcomas / V. Soderhmd, С. Jonsson, H.C. Bauer et al. // J. Nucl. Med. – 1997. – Vol. 38, N 5. – P. 682-686. 137. Bender, H. Detection of multidrug resistance with Tc-99m sestamibi / H. Bender, E. Friedrich, P.O. Zamora, H.J. Biersack // J. Nucl. Med. – 1995. –Vol. 36, N 5. – Р. 129P abstr. 138. Ciarmiello, A. Tc-99m-sestamibi efflux and P-glycoprotein expression in human breast carcinoma / A. Ciarmiello, S. Del Vecchio, M.I. Potena et al. // J. Nucl. Med. – 1995. – Vol. 36, N 5. – Р. 129P abstr. 139. Kaye, S.B. The multidrug resistance phenotype / S.B. Kaye // Br. J. Cancer. – 1988. – Vol. 58. – P.691-694. 146 140. Cardon, C.C. Expression of multidrug-resistance gene product(p- glycoprotein) in human normal and tumor tissues / C.C. Cardon, J.B. O'Brien, J. Boccia et al. // J. Histochem. Cytochem. – 1990. – Vol. 38. – P. 1144-1150. 141. Del Vecchio, S. In vivo detection of multidrug-resistant (MDR1) phenotype by 99m-Tc sestamibi scan in untreated breast cancer patients / S. Del Vecchio, A. Ciarmiello, M.I. Potena et al. // Eur. J. Nucl.Med. – 1997. – Vol. 37. – P. 286 -289. 142. Burak, Z. 99mTc-MIBI imaging as a predictor of therapy response in osteosarcoma compared with multidrug resistance-associated protein and Pglycoprotein expression / Z. Burak, J.L. Moretti, O. Ersoy et al. // J. Nucl. Med. – 2003. – Vol. 44, N 9. – P.1394-1401. 143. Oda, Y. Expression of MDR1/p-glycoprotein and multidrug resistance- associated protein in childhood solid tumours / Y. Oda, I. Röse, K. Radig et al. // Virchows Arch. – 1997. – Vol. 30, N 2. – P. 99-105. 144. Oda, Y. Expression of multidrug-resistance-associated protein gene in human soft-tissue sarcomas / Y. Oda, R. Schneider-Stock, J. Ryś et al. // J. Cancer. Res. Clin. Oncol. – 1996. – Vol. 122, N 3. – P. 161-168. 145. Vergote, J. Comparison of the kinetics of active efflux of 99mTc-MIBI in cells with P-glycoprotein-mediated and multidrug-resistance protein-associated multidrug-resistance phenotypes / Y. Oda, R. Schneider-Stock, J. Ryś et al. // Eur. J. Biochem. – 1998. – Vol.252, N1. – P.140-146. 146. Bar-Sever, Z. Tc-99m MIBI to evaluate children with Ewing’s sarcoma / Z. Bar-Sever, I.J. Cohen, L.P. Connolly et al. // Clin. Nucl. Med. – 2000. – Vol. 25, N 6. – P. 410-413. 147. Caner, B. Technetium-99m-MIBI uptake in benign and malignant bone lesions: a comparative study with technetium-99m-MDP / B. Caner, M. Kitapcl, M. Unlu et al. // J. Nucl. Med. – 1992. – Vol. 33. – P. 319-324. 148. Schomacker, K. Use of myocardial imaging agents for tumor diagnosis a success story? / K. Schomacker, H. Schicha // Eur. J. Nucl. Med. – 2000. –Vol. 27. – P. 1845-1865. 147 149. Knapp, E.L. Diagnostic imaging update: soft tissue sarcomas / E.L. Knapp, M.J. Kransdorf, G.D. Letson // Cancer control. – 2005. – Vol.12, N1. – P.22-26. 150. Dimitrakopoulou-Strauss, A. Positron emission tomography (PET) with F- 18-deoxyglucose (FDG) in soft tissue sarcomas / A. Dimitrakopoulou-Strauss, M. Shwarzbach, F. Willeke et al. // Eur. J. Nucl. Med. – 2000. – Vol. 27, N. 8. – P.1182. 151. Jones, D.N. Monitoring of neoadjuvant therapy resрonse of soft-tissue and musculoskeletal sarcoma using fluorine-18-FDG PET / D.N. Jones, G.B. McCowage, H.D. Sostman et al. // J. Nucl. Med. – 1996. – Vol. 37, N 9. – Р. 1438-1444. 152. Bredella, M.A. Caputo G.R., Steinbach L.S. Value of FDG positron emission tomography in conjunction with MR imaging for evaluating therapy response in patients with musculoskeletal sarcomas / M.A. Bredella // AJR. – 2002. –Vol. 179. – P. 1145-1150. 153. Evilevitch, V. Reduction of glucose metabolic activity is more accurate than change in size at predicting histopathologic response to neoadjuvant therapy in high-grade soft-tissue sarcomas / V. Evilevitch, W.A. Weber, W.D. Tap et al. // Clin. Cancer Res. – 2008. – Vol. 14, N 3. Р. 715-720. 154. Garcia, R. Compraison of fluotine-18-FDG PET and technetium-99m-MIBI SPECT in evaluation of musculoskeletal sarcomas / R. Garcia, E.E. Kim, F.C. Wong, et al. // J. Nucl. Med. – 1996. – Vol. 37. – P. 1476-1479. 155. Dehtashti, F. Benign versus malignant intraosseous lesions: discrimination by means of PET with 2-[F-18] fluoro-2-deoxy-D-glucose / F. Dehtashti, B.A. Siegel, L.K. Griffeth et al. // Radiology. – 1996. – Vol. 200. – P. 243-247. 156. Schuetze, S.M. Use of positron emission tomography in localized soft tissue sarcoma treated with neoadjuvant chemotherapy / S.M. Schuetze, B.P. Rubin, C. Vernon et al. // Cancer. – 2005. – Vol. 103. – P. 339-348. 157. Kasper, B. The use of positron emission tomography in soft tissue sarcoma patients under therapy with trabectedin / B. Kasper, T. Schmitt, P. Wuchter et al. // Mar Drugs. – 2009. – Vol. 7. – P. 331-340. 148 158. Benz, M.R. Combined assessment of metabolic and volumetric changes for assessment of tumor response in patients with soft-tissue sarcomas / M.R. Benz, M.S. Allen-Auerbach, F.C. Eilber et al. // J. Nucl. Med. – 2008. – Vol. 49. – P. 1579-1584. 159. Dimitrakopoulou-Strauss, A. Prediction of chemotherapy outcome in patients with metastatic soft tissue sarcomas based on dynamic FDG PET (dPET) and a multiparameter analysis / A. Dimitrakopoulou-Strauss, L.G. Strauss, G. Egerer et al. // Eur. J. Nucl. Mol. Imaging. – 2010. – Vol. 37. – P. 1481-1489. 160. Yanagawa, T. Carbon-11 choline positron emission tomography in musculoskeletal tumors: comparison with fluorine-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography / Yanagawa T., Watanabe H., Inoue T. et al. // J. Comput. Tomogr. – 2003. – Vol. 27, N 2. – P. 175-182. 161. Глазкова, Т.Г. Оценка качества методов диагностики и прогноза в медицине / Т.Г. Глазкова // Вестник ОНЦ АМН России. – 1994. – №2. – С. 311.