паранеопластическиесиндромы –междисциплинарная проблема
advertisement
Черногорова Марина Викторовна д.м.н., профессор кафедры гастроэнтерологии ФУВ ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского, главный врач ГБУЗ МО Подольская городская клиническая больница №3 ПАРАНЕОПЛАСТИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ – МЕЖДИСЦИПЛИНАРНАЯ ПРОБЛЕМА 1 Около 150 лет назад появились первые сообщения о связи синдромов и опухоли (Trosseau, 1861; Herba, 1868) На настоящий момент описано более 60 видов паранеопластического синдрома 2 Паранеопластический синдром– результат дистанционного воздействия опухоли, не связанный с прямой инвазией или компрессией опухоли или метастазами Паранеопластический синдром– этиопатологический симптомокомплекс, патогенетически связанный со злокачественными новообразованиями, но прямо не зависящий от объема или стадии опухоли, от объема или распространенности метастазов 3 Паранеопластический синдром развивается у каждого 10 больного с онкологическим заболеванием Наиболее часто при раке легкого и пищеварительного тракта Реже – при раке матки, молочной и предстательной железы 4 Основные патогенетические механизмы развития паранеопластического синдрома Теория «губки» Теория блокированной дифференциации Теория «ловушки» Теория «запрещенного контакта» Вирусная теория Измененная иммунная реактивность- повышенная продукция антител Иммуносупрессия Нарушение функции сегментоядероных нейтрофилов Изменения в системе ПОЛ Генетическая обусловленность 5 Паранеопластический синдром- это неспецифические проявления, которые реализуются через иммунные механизмы. Опухоль источник антигенов: вызывают продукцию антител, с образованием либо ЦИК иммунные комплексы формируются «на месте» (in situ) и откладываются в тканях, к которым тропен опухолевый антиген 6 Теория « губки» - выброс содержимого опухолевой клетки при ее гибели запускает синтез биологически активных молекул 7 Теория блокированной дифференциации Паранео- Синтез гормонов, гормоно подобных веществ: Остановка дифференциа ции клетки опухоли пластический синдром Апудомы кортикотропный, Антидиуретичес кий гормоны Плоскоклеточные карциномы – паратгормон 8 Теория ловушки Билогически неактивные гормоны, Образование эктопических рецепторов которые продуцирует опухоль Торможение синтеза естественных гормонов Торможение синтеза инсулина Диабет 9 Теории, связанные с иммунитетом: 1.Теория «запрещенного контакта». 2.Теория иммунной реактивности. 3. Нарушения функионирования иммунной системы сопровождающиеся иммуносупрессией. 4. Генетически обусловленная восприимчивость к развитию аутоиммунных процессов 10 Высказано предположение: об участии Т-лимфотропных вирусов человека I типа, а также вируса Эпштейна—Барр в регуляции клеточной пролиферации и апоптоза (на примере системных васкулитов как ПНС). 11 Время появления паранеопластического синдрома Клинические симптомы опухоли отсутствуют Появление первых симптомов опухолевого процесса После постановки диагноза рака ПНС ПНС ПНС 12 Критерии паранеопластичесого синдрома Сосуществование ПНС и опухоли Их параллельное развитие Склонность к рецидивированию (рецидивирующая узловатая эритема, мигрирующие тромбофлебиты) Неспецифичность клинико-лабораторных данных Отсутствие параллелизма с местными симптомами опухоли Резистентность к лечению (антикоагулянты, ГКС, НПВС и др.) Ослабление или появление ПНС после хирургического, химиотерапевтического, лучевого лечения Возобновление ПНС при рецидиве опухоли или метастазировании 13 Общие ПНС Кожные ПНС Костно-суставные и мышечные ПНС Офтальмологические ПНС ПНС в кардиологии Нефрологические ПНС Эндокринологические ПНС Желудочно-кишечные ПНС Неврологические ПНС Гематологические ПНС Метаболические ПНС 14 Общие паранеопластические синдромы: Лихорадка Отмечается у 21-59% онкологических пациентов: Рак толстой и прямой кишки – 66%, Опухоли печени – 44%, Рак желудка – 41%, Опухоли почек – 2% (при почечной карциноме у половины больных) Течение: • Отдельные приступы -14%, • Интермиттирующее течение – 31% (лихорадка Пеля-Эбштейна при болезни Ходжкина и неходжкинских лимфомах - лихорадка 8-10 дней постоянно, далее безлихорадочный период 10-14 дней) • Перманентное течение – 55% (почечно-клеточный рак – от субфебрилитета до высоких цифр при общем удовлетворительном состоянии пациента, иногда эпизоды лихорадки сопровождаются ощущением эмоционального и 15 физического подъема, эйфории) Причины развития лихорадки у онкологических больных Инфекции • При наличии нейтропении больше вероятность инфекции • Только в 20% случаев лихорадки с нормальным уровнем нейтрофилов может быть инфекция Распад опухоли, реакция продуктов крови, аутоиммунные заболевания • Опухоль продуцирует цитокины, которые повышают температуру • Эндогенные пирогены: • ИЛ-1 (увеличивает количество нейтрофилов и кортизола, связан с острой фазой ответа), • ФНО, • ИЛ-6, • интерферон 16 Особенности паранеопластической лихорадки 1. 2. 3. • Отсутствие четкой связи с распадом опухоли • Нерегулярность (асимметрия) гипертермии • Умеренный положительный эффект от НПВС (можно ex uvantibus) • Могут быть эффективны кортикостероиды 17 Гематологические ПНС Анемии Эритроцитозы Тромбоцитозы Тромбоцитопении (аутоиммунные) Ускоренное СОЭ Лейкемоидные реакции (диф. диагноз с лейкозом) Лимфоаденопатии Коагулопатии Гипокоагуляция Плазмоцитоз Гранулоцитоз Эозинофилия 18 Причины анемий у онкологических больных 1. • Кровотечение из опухоли 2. • Геморрагический синдром на фоне гипокоагуляции и тромбоцитопении 3. • Нарушение эритропоэза вследствие поражения костного мозга 4. • Аутоиммунные анемии (гемолитическая) 19 Коагулопатии Опухоль поглощает фибриноген Стимулируется синтез фибриногена в печени Высокий уровень фибриногена в крови Выброс в кровь гепарина, активаторов фибринолиза Опухоль поглощает глюкозу Липолиз Повышение в крови жирных кислот Ускорение свертывания крови Тромбоцитоз Истощение противосвертывающей системы Мигрирующий паранеопластический тромбофлебит (синдром Труссо) 20 Кожные паранеопластические синдромы – «облигатные» (всегда сочетаются с опухолью) Синдромы Локализация опухоли Злокачественный черный акантоз Желудок, панкреатодуоденальная зона, прямая кишка, легкие и др. Эритема Гаммеля Верхние дыхательные пути, желудок и др. Приобретенная пушковая волосатость Желчный пузырь, легкие, толстый кишечник и др. Болезнь Боуэна Легкие, ЖКТ, щитовидная железа, мочевая система и др. Эритематозная пузырчатка Легкие , печень и др. Акрокератоз Базекса Легкие, пищевод 21 Черный акантоз характерен для рака ЖКТ, метастазов в брюшную полость при другой локализации 22 Эритема Гаммеля может быть при всех формах рака внутренних органов (чаще желудок, пищевод, легкие) 23 Акрокератоз Базекса наблюдается при раке легких, пищевода и др. 24 Кожные паранеопластические синдромы – «факультативные» (часто сочетаются со злокачественной опухолью) Синдромы Локализация опухоли Эритема Дарье Различные Приобретенный ихтиоз Легкие, и др. Кожный зуд (у 50% больных с опухолями) Легкие, ЖКТ и др. Дерматомиозит Различные Эксфолиативная эритродермия Легкие, ЖКТ и др. Грибовидный микоз Легкие идр. Кератодермия ладоней Язык, желудок, легкие и др. Круглый лишай Легкие, пищевод, желудок и др. 25 Болезнь Дарье 26 Кожные паранеопластические синдромы – «вероятные» (иногда сочетаются со злокачественной опухолью) Синдромы Локализация опухоли «Вельветовые ладони» Различные Мышьяковый кератоз Различные Витилиго Различные 27 Костно-суставные и мышечные паранеопластические синдромы Синдромы Локализация опухоли Гипертрофическая остеоартропатия Легкие, плевра, пищевод, кишечник Псевдоревматоидный артрит (повыш. альфа-глобулин, ЩФ, крупные суставы) Легкие, ЖКТ Васкулит Легкие, почки СКВ Легкие, плевра, желудок Дерматомиозит (10-30% ПНС) Легкие, ЖКТ Полимиозит (15-20%, у пожилых 50% ПНС) Легкие, ЖКТ Склеродермия Легкие, ЖКТ 28 Гипертрофическая остеоартропатия (Синдром Бамбергера-Мари) рак легких, плевры, пищевода, кишечника и др. Ранний симптом. Развивается быстро, в отсутствие хронических заболеваний легких. Сопровождается резкими болями в конечностях. 29 Офтальмологические паранеопластические синдромы Синдромы Локализация опухоли Опсоклонус Легкие, ЖКТ Канцерассоциированная ретинопатия Легкие, ЖКТ, поджелудочная железа Офтальмопарез Легкие, щитовидная железа Орбитальный миозит Лимфома Оптическая нейропатия Легкие 30 Нефрологические паранеопластические синдромы Синдромы Локализация опухоли Гломерулопатии Легкие, ЖКТ, почки Амилоидоз Почки и др. Канальцевые нарушения Легкие, ЖКТ, миеломная болезнь 31 Гастроэнтерологические паранеопластические синдромы Синдромы Локализация опухоли Синдром анорексии-кахексии Любая локализация Белок-теряющая энтеропатия ЖКТ, саркома Капоши, лимфомы Синдром Штауфена Почечно-клеточный рак 32 Синдром Штауфена при почечно-клеточном раке Повышение уровня непрямого билирубина Повышение активности щелочной фосфатазы Удлинение протромбинового времени Диспротеинемия: повышение альфа-2 и гамма- глобулинов 33 Эндокринологические паранеопластические синдромы Синдромы Локализация опухоли Синдром Иценко-Кушинга Легкие, поджелудочная железа, почки и др. Гирсутизм Легкие Гинекомастия Легкие, желудок и др. Галакторея Легкие, почки Гипо- и гипертиреоз Желудок, легкие и др. Гипер- и гипопаратиреоз Легкие, ЖКТ, почки Синдром Шварца-Барттера Легкие, ЖКТ Синдром Золлингера-Эллисона ЖКТ Сахарный диабет Кишечник, легкие и др. Легкие, почки Остеопатии Легкие, почки Атипичный карциноидный синдром Легкие, ЖКТ 34 Неврологические паранеопластические синдромы Синдромы Локализация опухоли Головной мозг Дегенерация сетчатки фоторецепторов Легкие Подострая дегенерация мозжечка Легкие Подкорковая дегенерация Легкие, желудок и др. Лимбический энцефалит Легкие, почки и др. Стволовой энцефалит Легкие и др. Спинной мозг Некротизирующая миелопатия Легкие, лимфома Подострая моторная невропатия Неходжкинская лимфома Мышцы Полимиозит Легкие Некротизирующая миопатия Легкие, бронхи 35 Неврологические паранеопластические синдромы (продолжение) Синдромы Локализация опухоли Периферические нервы Подострая сенсорная невропатия (Денни-Брауна) Легкие Острый демиелинизирующий неврит (Гийена-Барре) Лимфогрануломатоз Хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия Легкие, желудок и др. Невропатия с парапротеинемией Остеосклеротическая миелома Сенсорная невропатия Легкие и др. Синаптический аппарат Миастенический синдром ЛамбертаИтона Легкие, желудок и др. Миастения Тимома 36 терапевт ревматолог хирург офтальмолог дерматолог ПНС невролог гематолог кардиолог нефролог гастроэнтеро лог эндокринолог 37 Онокомаркеры 38 Онкомаркеры: что это? Онкомаркеры – это вещества разной природы: антигены, гормоны, фермент ы, гликопротеиды, липиды, бе лки, метаболиты, которые синтезируются раковой клеткой. 39 Онкомаркеры используемые для скрининга (раннего обнаружения) злокачественных опухолей Рекомендации Национальной академии клинической биохимии США по использованию онкомаркеров Рак предстательной железы Рак печени Рак яичников • • • • ПСА Связанный ПСА Свободный ПСА Совместно с данными пальцевого ректального исследования • АФП в группах повышенного риска • СА 125 • Только в комбинации с трасвагинальным УЗИ 40 Онкомаркеры используемые для диагностики злокачественных опухолей Рекомендации Национальной академии клинической биохимии США по использованию онкомаркеров Рак предстательной железы Рак печени Рак яичников Рак поджелудочной железы Рак шейки матки Меланома • ПСА • Связанный ПСА • Свободный ПСА ( Совместно с данными пальцевого ректального исследования) • АФП • СА 125 (только у женщин в постменопаузе) • СА-19-9 (только совместно с данными КТ или УЗИ) • SCC ( при плоскоклеточной карциономе) • ЛДГ, ТА90-IC 41 Значение онкомаркеров в клинической практике Имеют ограниченное значение для скрининга и диагностики рака Использование онкомаркеров: Мониторинг течения заболевания Оценка эффективности проводимого лечения Раннее обнаружение метастазирования по контролю за динамикой уровня онкомаркеров 42 Схема использования онкомаркеров в клинической практике 1. Выявление патологии или локализации 2. 3. 4. 5. клиническими методами . Исследование онкомаркеров перед началом лечения После операции - через 2-3 недели . После химиотерапии – через 2 недели. Далее через каждые 4-6 месяцев. 43 Впервые выявленные онкологические заболевания в стационаре Подольской ГКБ №3. Данные за 3 года – 107 пациентов. Неврология 4 Ревматология 8 Терапия 16 Гастроэнтерология 79 44 Локализация опухоли 1 1111 2 14 16 2 1 3 2 6 8 34 9 глотка пищевод поджелудочная железа желчный пузырь МТС из неустановленного источника ГЦК почка гинекология легкие кишечник мочевой пузырь желудок кости предстател ьная железа молочная железа бронхи 45 Паранеопластические синдромы, которые были выявлены у 107 пациентов синдромы количество проценты Кахексия 29 27% Лихорадка 26 24% Асцит 14 13% Лимфоаденопатия 10 9% Боли в суставах 8 7% Перикардит 1 1% Изменения на коже 1 1% 46 Гематологические синдромы, которые были выявлены у 107 пациентов синдромы количество проценты Повышенное СОЭ 65 61% Анемия 50 47% Лейкоцитоз 29 27% Тромбоцитоз 22 21% СРБ 17 16% Гипоальбуминемия 8 8% Эритроцитоз 2 2% Гипопротеинемия 3 3% Тромбоцитопения 1 1% Фибриноген 1 (редко определяли) 1% 47 ЗАКЛЮЧЕНИЕ: ЗНАНИЕ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ ПАРАНЕОПЛАСТИЧЕСКИХ СИНДРОМОВ ПОЗВОЛЯЕТ ИСПОЛЬЗОВАТЬ ИХ ДЛЯ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 48 ЗНАНИЯ РАСКРЫВАЮТ НАМ ДВЕРИ, НО ВОЙТИ В НИХ МЫ ДОЛЖНЫ САМИДмитрий Сергеевич Лихачев 49
